JPH07506100A

JPH07506100A - 新規な環状アミノ酸およびその誘導体

Info

Publication number: JPH07506100A
Application number: JP5518656A
Authority: JP
Inventors: ベイリン，ウラジミル; チヨン，ホワイ・クー; ゲール，オウム・プラカーシユ; マーラツト，マーク・ユージーン; トツプリス，ジヨン・ゴードン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1992-04-22
Filing date: 1993-04-16
Publication date: 1995-07-06
Anticipated expiration: 2017-04-22
Also published as: EP0637305A1; SK128694A3; FI944906A0; NO944014D0; KR100269758B1; CA2133089A1; US5380925A; AU672209B2; CA2133089C; SK282479B6; RU2111206C1; CZ256894A3; JP3276960B2; KR100270305B1; FI944906A; NO944014L; NO304828B1; KR950701331A; KR100270306B1; AU4290393A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬剤として有用な生物学的に活性なペプチドを製造するのに使用する新規な環状アミノ酸並びに該アミノ酸およびその誘導体のＤおよびＬ−エナンチオマーの製造方法に関する。

従来、治療剤としてのペプチドの開発は、前記種類の化合物の作用期間が短いことおよび経口活性が欠けることのために促進されなかった。従って、高められた効力および代謝安定性を有する類似体を製造するために天然アミノ酸の代わりに非天然アミノ酸が使用されてきた。ある場合には、これらの同族体は経口活性であった。

ノ酸置換分を含有していて、強力な生物活性を有する一連の黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体が開示されている。Ｎｅ５ｔｏｒ、　Ｊｒ、。

Ｊ、Ｊ、ｅｔ　ａｔ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌｕｍｅ　２５゜ｐａｇｅｓ　７９５〜８０１　（１９８２）には６−位に種々の疎水性非天然アミノ酸置換分を含有していて、強力な生物活性を有する一連の黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体が開示されている。

米国特許第４．７６６、１０９号には抗高血圧活性を有する一連の疎水性ペプチドが開示されている。ある場合には該ペプチドは疎水性非天然アミノ酸としてラセ・ミ体の３．３−ジフェニルアラニンを含有した。

１１ｓｉｅｈ、　Ｋ−１１，ｅｔ　ａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３２　：　８９３〜９０３（１９８９）には８−位のフェニルアラニンがラセミ体の３．３−ジーアンギオテンシン■類似体が開示されている。著者等はラセミ体の３．３−ジフェニルアラニンを使用したが、それはブタ腎臓アシラーゼおよびカルボキシペプチダーゼを用いて該アミノ酸を分割することができなかったからである。ラセミ体の３．３−ジフェニルアラニンを含有するオクタペプチドジアステレオマー混合物を引続き向流分配により分離することによりＬ−およびＤ−ジアステレオマーペプチドが得られた。著者等は、８−位にＬ−フェニルアラニンの代りにＬ−３，３−ジフェニルアラニンを含有するペプチドジアステレオマーが活性を２倍増加させることを報告した。

Ｊｏｓｉｅｎ、　Ｉ＋、、　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｅｔｒａｈｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３２　：　６４４７〜６５５０（１９９１）にはスルタム誘導されたグリシンイミンからのＬ−（＋）−３，３−ジフェニルアラニンの不斉合成が開示された。しかし、この不斉合成は長い反応時間を必要とし、しかも全収率はたった４６％でありそして９５％のジアステレオマー過剰である。

同時係属中の米国特許出願第０７／８２８．３９９号には、薬剤として有用な生物学的に活性なペプチドを製造するのに使用するＤ（−）およびＬ（＋）−３，３−ジフェニルアラニン並びにＤ（−）およびＬ（＋）−置換３．３−ジフェニルアラニン並びにそれらの誘導体の製造方法が開示された。

Ｒｙａｂｏｉ、　Ｖ、　Ｉ、およびＧｉｎｚｂｕｒｇ、　Ｏ，Ｆ、、　Ｚｈｕｒｎａｌ　ＯｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｊ　１　：　２０６９〜２０７１（１９６５）にはキサントヒドリルグリシン（ＤＬ−α−アミノ−９１１−キサンチン−９−酢酸）の合成が開示された。

本発明の目的は配座的に制御された疎水性環状アミノ酸を製造することである。

予想外にも本発明者等は一連の架橋された３、３−ジフェニルアラニンが種々の生物学的に活性なペプチド類似体の製造に有用であることを見出した。さらに本発明者等はこれら一連の架橋された３、３−ジフェニルアラニンが、（−）シンコニジンヲ用いてＤおよびＬエナンチオマーに分割されうろことを見出した。

発明の要約従って、本発明の第１の特徴は式Ｉ〔式中、Ｚは一〇− −３（０）。−（ここでｎは０または１もしくは２の整数である）、ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ３（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）である）、 −（ＣＨ□）ｌｌ−（ここでｍは１．２．３または４の整数である）、（ＣＨｚ）ｎ−ＣＩｌ＝ＣＩ−（Ｃ１１２）ｎ−（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、−（Ｃ１ｌｚ）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＬ）ｎ（ここでｎは前述の定義を有する）でありニーＣＩ＋−（ここでＲ３は前述の定義を有する）および■ ＯＲ’ ■ Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、２．４−ジブロモ、２．４−ジクロロおよび２．４−ジフルオロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチルであり；Ｒ２は水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシ〔但しＺが−０−：Ｒが水素：Ｒ１が水素、Ｒ２が水素；そしてＣでの立体化学がＤＬである式■の化合物は除外する〕またはその医薬上許容しつる塩である。

本発明の第２の特徴は式Ｉ −５（Ｏ）。−（ここでｎは０または１もしくは２の整数である）、ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ３（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）である）、（ＣＨｚ）ｍ−（ここでｍは１．２．３または４の整数である）、−（ＣＦ１２）、−ＣＩＩ＝Ｃ１１−（ＣＩ＋２）ｎ−（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、−（ＣＩＬ２）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（Ｃｌｌｚ）ｎ（ここでｎは前述の定義を有する）であり；−Ｃ−１Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、２，４−ジブロモ、２，４−ジクロロおよび２，４−ジフルオロであり；そしてＲ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチルである〕で表される化合物のＤおよびＬエナンチオマーまたはその医薬上許容しうる塩の製造方法である。その方法は工程（ａ）一式■ ■ （式中、Ｒ４は低級アルキル、ｃＸ、（ここでＸは水素もしく（ま］＼ロゲンである）またはアリールでありそしてＲ，Ｒ’およびＺ１１前述の定義を有する〕のラセミ化合物を溶媒中にお０て（＝）シンコニジンで処理して式■ ■ （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）のラセミ化合物を得、工程（ｂ）二式■（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）の化合物を分別品出により分割してＤおよびＬエナンチオマー−１１１ｇ０　Ｒ’ ＩＩ　１を得、工程（Ｃ）：式Ｄ−１［Ｉａまたは式Ｌ−ｍｂ（ここでＲ，Ｒ’、Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）の化合物を溶媒中において酸で処理して式Ｄ−ＩＩａまたは式Ｌ−Ｉ［ｂの化合物を得、工程（ｄ）：式ｐ−ｎａまたは式Ｌ−１１ｂ（ここでＲ，Ｒ’、Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）の化合物を酸とともに加熱して式ＩのＤ−ＩａまたはＬ− Ｉｂエナンチオマーを得、工程（ｅ）：次いで所望により式Ｄ−１ａまたは式Ｌ −１ｂの化合物を慣用手法で対応する医薬上許容しうる塩に変換し、そして所望により、対応する医薬上許容しつる塩を慣用手法で式Ｄ−Ｉａまたは式Ｌ−Ｉｂの化合物に変換することからなる。

本発明の第３の特徴はＲ１−Ｃ−ＨＮ−Ｃ−ＣＯ，Ｈ −３（０）。−（ここでｎは０または１もしくは２の整数である）、−Ｎ−（ここでＲ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シフ０アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ３（ここてＸはノーロゲンまたはアリールである）である）、（Ｃ１ｂ）ｍ−（ここでｍは１．２．３または４の整数である）、−（ＣＬ）ｎ −Ｃ！ｌ＝Ｃ１ｌ−（Ｃ１１２）ｎ−（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでｎは前述の定義を有する）、 −（ＣＬ）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ１１２）ｎ（ここでｎは前述の定義を有する）であり：（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、２．４−ジブロモ、２，４−ジクロロおよび２．４−ジフルオロであり：そしてＲ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチルでありｔそしてＲ１は低級アルキル、ＣＸ３（ここでＸは水素もしくは）＼ロゲンである）またはアリールである〕からなる群より選択される新規中間体である。

発明の詳細な説明式Ｉの化合物において「アルキル」の用語は０１〜ＣＩ２の直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル等およびそのようなものを挙げることができる。

［アルケニルｊの用語はＣ２〜ＣＩ２の直鎖または分枝鎖状不飽和炭化水素基を意味し、その例としてはエチニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−ヘキセニル、３−へブテニル、１−オクテニル、１ −ノネニル、１−デセニル、■−ウンデセニル、■−ドデセニルおよびそのようなものを挙げることができる。

「アルキニルｊの用語は０２〜ＣＩ２の直鎖または分枝鎖状三重結合不飽和炭化水素基を意味し、その例としてはエチニル、２−プロピニル、■−ブチニル、２ −ブチニル、３−ブチニル、ニーペンチニル、３−ペンチニル、１−へキンニル、２−へキンニル、３−へキシニル、３−へブチニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、１−デシニル、■−デシニル、２−ランデシニル、３−ランデシニル、３−ドデシニルおよびそのようなものを挙げることができる。

「シクロアルキル」の用語は０３〜ＣＩ２の飽和炭化水素環を意味し、その例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびそのようなものを挙げることができる。

「シクロアルキルアルキル」の用語はアルキル基が前述の定義を有する該基に結合した飽和炭化水素環を意味する。該飽和炭化水素環はＣ３〜Ｃ＋Ｚを有する。

該基の例としてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルおよびそのようなものを挙げることができる。

「アルコキシ」および「チオアルコキシ」の用語はアルキルが前述の定義を有するＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。

「アリール」の用語はフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピレニル基、アントラセニル基またはフルオレニル基等であって、それらは置換されていないかまたは前述の定義を有するアルキル、前述の定義を有するアルコキシ、前述の定義を有するチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ２．ハロゲン、アミノ、−ＮＨＣＯ−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を有する）、−Ｃ００−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を有する）、−ＣＯ−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を有する）またはアリールから選択される置換基１〜４個で置換されている芳香族基を意味する。

「アリールアルキル」の用語はアルキル基に結合した芳香族基を意味し、ここでアリールおよびアルキルは前述の定義を有する。例えばベンジル、フルオレニルメチルおよびそのようなものがある。

「ヘテロアリール」の用語は２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−１４−または５−イミダゾリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１４−または５−チアゾリル、３−１４−または５− イソチアゾリル、２−１４−または５−オキサジノル、３−１４−または５−イソキサゾリル、３−または５−１．２．４−トリアゾリル、４−または５−１．２．３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−１３−または４−ピリジニル、３− １４−または５−ピリダンニル、２−ピラジニル、２−１４−または５−ピリミンニル、２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、１−１３ −１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、２−１３−１４−５− １６−または７−インドリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルまたは２−１４−１５−１６−または７−ベンゾキサゾリル、２ −１４−１５−１６−または７−ベンズイミダゾリル、２−１４−１５−１６− または７−ベンゾチアゾリルであって、それらが置換されていないかまたは前述の定義を有するアルキル、前述の定義を有するアリール、前述の定義を有するアルコキシ、前述の定義を有するチオアルコキン、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、／Ｓロゲン、ホルミル、アミパーＮｌＩＣ０−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を有スる）、−０００−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を有する）　、−ＣＯ−アルキル（ここでアルキルは前述の定義を有する）またはフェニルから選択される置換基１または２個で置換されているヘテロ芳香族基を意味する。

「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

以下に、本発明で使用する略記およびその定義を表により記載する。

一但Ｌ　アミノ酸＾ｓｐ　アスパラギン酸Ｂｈｇ　１０．１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ−［ａ、ｄ）−（シクロへブテン−５−イル）グリシンまたは α−アミノ−１０，１１−ジヒド０−５ｎ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン −５−酢酸Ｂｚｌ　ベンジルＢｏｃｔｃｒｔ−ブチルオキシカルボニルＦｏｒ　ホルミル２　ベンジルオキシカルボニル溶媒および試薬ｌ０ＡＣ酢酸Ｃｌ１３ＣＮ　アセトニトリルＤＣ）Ｉ　ジクロロメタンＤＣＣＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＩＰＥＡ　Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンＤＭＦ　ジメチルホルムアミド＋ｔ（Ｊ　塩酸ＫＯｒｌ　水酸化カリウムＮａＯＲ水酸化ナトリウムＫｌ（％ＯＳ　カリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＦＡ　）リフルオロ酢酸ＰＡＩＩ　Ｒｅ５ｉｎ　４−　（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル引脂本アミノ酸の配置がＬ（Ｓ）以外である場合、アミノ酸または略記は適当な配置Ｄ（Ｒ）またはＤＬ（Ｒ３）が先行する。

式Ｄ−Ｉａおよび式Ｌ−１ｂの化合物は医薬上許容しうる酸付加塩および／または塩基塩の両方を形成することができる。式Ｄ−ｎａおよびＬ−Ｉ［ｂの化合物は医薬上許容しつる塩基付加塩を形成することができる。これら形態の全ては本発明の範囲内にある。

式Ｄ−Ｉａおよび式Ｌ−１ｂの化合物の医薬上許容しつる酸付加塩としては無毒性無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩並びに無毒性有機酸例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカリ土類、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩がある。すなわち、このような塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セパチン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等がある。さらにまたアミノ酸の塩例えばアルギネート等およびグルコネート、ガラクトウロネートも考慮される〔例えばＢｅｒｇｅ、　Ｓ、　Ｍ、、　ｅｔ　ａｔ、。

“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ、”　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ。

６６・１〜１９（１９７７）参照〕。

該塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を塩の製造に十分な量の所望の酸と慣用手法で接触させることにより調製される。該遊離塩基形態は慣用手法でその塩形態を塩基と接触させ次いでその遊離塩基を単離することにより再生させることができる。遊離塩基形態は例えば極性溶媒中での溶解度のようなある種の物理学的性質において幾分か、それら各々の塩形態とは異なるが、しかしその他の点では鎖環は本発明の目的においてそれら各々の遊離塩基と同等である。

医薬上許容しつる塩基付加塩は金属またはアミン例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。陽イオンとして使用される金属の例にはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等がある。適当なアミンの例にはＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインがある〔例えば、Ｂｅｒｇｅ、　Ｓ、Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　６６　：　１〜１９（１９７７）参照〕。

該酸性化合物の塩基付加塩は、慣用手法で遊離酸形態を塩製造に十分な量の所望塩基と接触させることにより調製される。遊離酸形態は慣用手法で塩形態を酸と接触させ次いで遊離酸を単離することにより再生されうる。遊離酸形態は例えば極性溶媒中での溶解度のようなある種の物理学的性質において幾分か、それら各々の塩形態とは異なるが、しかしその他の点では鎖環は本発明の目的においてそれら各々の遊離塩基と同等である。

式Ｉａ、Ｉ［ａまたはｍａの化合物は、ＤまたはＲのいずれかとしてそして式ｘｂ、ｎｂまたはｍｂの化合物は、ＬまたはＳのいずれかとしてそれぞれ示すことができる。

ある種の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形態例えば水和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態例えば水和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含する。

前述のように、式Ｄ−Ｉａおよび式Ｌ−Ｉｂの化合物は高められた効力および／または代謝安定性を有する生物学的に活性なペプチドを製造するための疎水性非天然アミノ酸代替物として有用である。

好ましい式Ｉの化合物は式中Ｚが一〇−１ −Ｓ−１（ＣｒＬｚ）ｍ−（ここでｍは１．２．３または４の整数である）そして−（（Ｊ１２）ｎ−ＣＩ’（＝Ｃｎ−（Ｃ１１２）ｎ−（ここでｎは０または１の整数である）であり：Ｒが水素であり；Ｒ１が水素であり：Ｒ２が水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、−１−アダマンチルオキシカルボニルおよび２ −アダマンチルオキシカルボニルである、化合物である。

より好ましい式Ｉの化合物は式中Ｚが一〇−１−Ｓ−１−Ｎ−（ここでＲ３は水素またはアルキルである）　、−Ｃｆｌ、−ＣＩｌｚ−および−ＣＩＩ＝Ｃ１１ −である化合物である。

特に価値ある化合物は下記のとおりである。

Ｄ−α−アミノ−９１１−キサンチン−９−酢酸；Ｌ−α−アミノ−９１トキサンテンー９−酢酸；Ｄ−α−アミノ−９■−チオキサンチン−９−酢酸；Ｌ−α −アミノ−９Ｈ−チオキサンチン−９−酢酸；ＤＬ−α−アミノ−９１１−チオキサンチン−９−酢酸：Ｄ−ａ−アミノ−ｔｏ、ｔｔ−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）−シクロへブテン−５−酢酸：Ｌ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄｌシクロへブテン−５−酢酸；ＤＬ−ａ−アミノ−１ｏ、１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５−酢酸：Ｄ−α−７’ミノ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸：Ｌ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ〕シクロへブテン−５−酢酸；およびＤＬ−α−アミノ−５＋１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸。

例えばスキームＩに略記されているように、式Ｘのアルコール〔式中、Ｚは一〇 −１ −３（０）ｎ−（ここでｎはＯまたは１もしくは２の整数である）、ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ、（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）である）、（Ｃ■、）ｍ−（ここでｍは１．２．３または４の整数である）、−（Ｃ１１！＞　ｎ−Ｃ１１＝ＣＩ　−（ＣＩ　！　）ｎ　−（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、（ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）であり：そしてＲは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フ、ルオロ、ヨード、２．４−ジブロモ、２．４ −ジクロロおよび２．４−ジフルオロである〕のアルコールをＲｙａｂｏｉ、　Ｖ、　１．およびＧｉｎｚｂｕｒｇ、　０．　Ｆ、、　Ｚｈｕｒｎａｌ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｓｋｏｉ　Ｋｈｉｍｉｉ　１　：　２０６９〜２０７１（１９６５）により開示された手法を用いてニトロ酢酸エチルとともに約り００℃〜約１１０℃に加熱すると式■（ここでＺおよびＲは前述の定義を有する）の化合物が得られる。式■のニトロエステルを溶媒例えばエタノール等および酸例えば塩酸中において触媒例えばＰｄ／炭素の存在下、水素ガスで還元すると式■の化合物が得られる。

式■（ここでＺは不飽和部分を示す）の化合物においてニトロ基を塩化コバルト等の存在下で溶媒例えばメタノール等中において水素化金属例えば水素化ホウ素ナトリウムで選択的に還元すると式■（ここでＺは不飽和部分でありモしてＲは前述の定義を有する）の化合物が得られる。

別法として、式■（ここでＺおよびＲは前述の定義を有する）の化合物は式■（ここでＺおよびＲは前述の定義を有する）の化合物をエチルグリシネートのベンゾフェノンイミンと反応させて式■（ここでＺおよびＲは前述の定義を有する）の化合物を得ることにより得られる。式■の化合物は引続き０°Ｄｏｎｎｅ１１．　Ｍ、　Ｊ、およびＥｃｋｒｉｃｈ。

Ｔ、　Ｍ、　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　：　４６２５〜４６２ｇ（１９７８）　：　Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ、　Ｍ。

Ｊ、およびＰｏ１ｔ、　ＲｌＬ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４７　：　２６６３〜２６６６　（１９８２）およびＯ’Ｄｏｎｎｅ１１．　Ｍ、Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅ＋ｗｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｍ　：　２３５３〜２３５５（１９８９）に記載の手法を用いて式■の化合物に変換される。

式Ｖ（ここでＺ、ＲおよびＲ１は前述の定義を有する）の化合物は式■の化合物から慣用のアルキル化法によって得られる。式■（ここでＺ、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）の化合物は式Ｖの化合物から、窒素保護基導入のための慣用手法を用いて得られる。

式１ｅ、ＩｆおよびＩｇ（ここでＺＳＲＳＲｌおよびＲ２は前述の定義を有する）の化合物はそれぞれ式■、■および■の化合物から慣用の加水分解法を用いて得られる。式１ｅ’（ここでＺ、ＲおよびＲ１は前述の定義を有する）の化合物は、式Ｖの化合物から式■の化合物を製造するのに用いた手法を使用して得られる。

本発明の第２の特徴は式Ｉの化合物をＤおよびＬエナンチオマーに分割するための新規で経済的かつ商業的に適当な方法である。この第２特徴における本発明方法はスキーム■に概略されるとおりである。

スキーム　■ ＬＩ ■ スキーム■続き ↓ ■ ルＤ−１１１ａ　Ｌ−ｍｂすなわち、アミノ酸塩酸塩としての、異性体のラセミ混合物である式ＤＬＩの化合物を約ｐｉ　ｉｏにおいて式（Ｒ’ｃｏ−）、ｏの化合物でアセチル化すると式■の化合物が得られる。異性体のラセミ混合物である式■の化合物を溶媒例えばアルコール例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール等、好ましくはメタノール中で約り０℃〜約１００℃において（−）シンコニジンで処理すると式■の（−）シンコニジン塩が得られる。式■の化合物の溶液を一り０ ℃〜約２５℃に冷却し、分別晶出すると式Ｄ−ｍａの化合物および式Ｌ−ｍｂの化合物が得られる。好ましくは、この反応は式■の化合物をメタノール中において（−）シンコニジンとともに還流することにより実施され、約２℃に冷却して分別品出するとエナンチオマーが分離される。

式Ｄ−ｍａまたは式Ｌ−１ｎｂの化合物を溶媒例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等中で約り℃〜約６０℃において酸例えば塩酸等で処理すると式Ｄ−ｎａまたは式Ｌ−１１ｂの化合物が得られる。好ましくはこの反応は約室温において酢酸エチル中で塩酸を用いて実施される。式Ｄ−１１ａまたは式Ｌ−ＩＩｂの化合物を酸例えば塩酸、硫酸、１）−）ルエンスルホン酸等とともに加熱すると式Ｄ−Ｉａまたは式Ｌ−１ｂの化合物が酸付加塩として得られる。好ましくほこの反応は塩酸中での還流により実施される。

式Ｄ−Ｉａまたは式Ｉ、−Ｉｂの化合物の酸付加塩を塩基例えば水酸化アンモニウムで処理するとそれぞれに式Ｄ−１ａまたは式Ｌ−Ｉｂの化合物が遊離アミノ酸として得られる。別法として、式り−Ｉａまたは式Ｌ−Ｉｂの化合物の酸付加塩を５ｃｈｏｌｌｋｏｐｆ、　Ｕ、、　ｅｔレンオキシドで処理するとそれぞれに式Ｄ−Ｉａまたは式Ｌ−Ｉｂの化合物が遊離アミノ酸として得られる。

式Ｄ−１ａまたは式Ｌ−１ｂの化合物のＮ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体（式Ｄ−ＩｃおよびＬ−Ｉｄ）は、米国特許第４．７６６、１０９号に開示されたＢｏｃ　ＤＬ　−３，３−ジフェニルアラニンの製造に用いた方法によって式Ｄ−１ａまたは式Ｌ−１ｂの化合物から製造される。また該Ｂｏｃ誘導体は本技術分野で知られたその他の慣用手法によっても製造できる。式Ｉ（ここでＲ２は前述の定義を有するが、Ｒ２が水素である場合を除外する）の化合物の他のＮ−保護された誘導体は慣用手法を用いて式Ｄ−ＩａまたはＬ −Ｉｂの化合物から製造することができる。

式１ａまたは式１ｂの化合物の配置はスキーム■および■に概説されているように、Ｅｖａｎｓ、Ｄ、＾、、　ｅｔ　ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡ＋ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　１１２　：　４０１１〜４０３０（１９９０）およびＥｖａｎｓ。

Ｄ、Ａ、、ｅｔ　ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａａ＋ｅｒｊｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　１１１　：１０６３〜１０７２（１９８９）に開示された方法を用いたＤ−およびＩ、−Ｂｈｇのキラル合成により決定される。

すなわち、スキーム■に概説されているように、ジベンゾスベロール（ＸＶＩ）をマロン酸とともに約１６０℃に加熱すると１０．１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸（ＸＶ）が得られる。この酸（ＸＶ）を塩基例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の存在下で溶媒例えばエチレングリコールジメチルエーテル等中に溶解した溶液をピバロイルクロリドと反応させるとその反応系中において混合無水物（ＸＩＶ）が得られる。

溶媒例えばエタノール等中に溶解した２、４．６−）リイソプロビルベンゼンスルホニルクロリド（Ｘ■）の溶液にナトリウムアジドを加えるとアジド（ＸＸｎ）が得られる。（Ｉｓ、　２Ｒ）−ノルエフェドリン（ＸＸ）を塩基例えば炭酸カリウムの存在下においてジエチルカルボネートで処理すると（４Ｒ，５Ｓ）　 −４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（ＸＩＸ）が得られる。前記混合無水物（ＸＩＶ）を溶媒例えばエチレングリコールジメチルエーテル等中に溶解した溶液を、溶媒例えばテトラヒドロフラン等中におけるリチウム化オキサゾリジノン溶液（該リチウム化オキサゾリジノンは式Ｘ■の化合物をｎ−ブチルリチウムで処理することにより製造される）に加えるとアシルオキサゾリジノン（ＸＩ［ｒ）が得られる。Ｘ■を溶媒例えばテトラヒドロフラン等中においてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＩＩＭＤＳ）で処理することにより脱プロトン化し、次に溶媒例えばテトラヒドロフラン等中に溶解したアジド（Ｘ■）の溶液を加えそして酸例えば酢酸等を用いて反応を迅速に停止させるとアジドオキサゾリジノン（ＸＩ）が得られる。このアジドオキサゾリジノン（ＸＩ）を過酸化水素中において水酸化リチウムで加水分解するとアジド酸（ＸＩ）が得られる。アジド酸（Ｘ［）をテトラヒドロフランおよびＩＮ塩酸中で触媒例えばＰｄ／炭素等の存在下において水素で処理すると（Ｒ）−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩（Ｒ−１ｈ）が得られる。

スキーム■で概説されているように（Ｓ）−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ −５■−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸塩酸塩（Ｓ−Ｉｉ）は、（Ｒ）−ａ−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩を製造するのに用いたのと同じ手法で、（４Ｒ，５Ｓ）　−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（ｘｐｃ）の代りに（４Ｓ、　５Ｒ）　−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（ＸＩＸａ）を置き換えることによって製造される。

Ｄ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン−５−酢酸（Ｒ−１３）の合成はスキームＶに概説されており、スキーム■で概説したのと同様の手法に従う。アジド酸（ＸＸＩ）の還元は、接触水添条件下で起り得る二重結合の還元を避けるために溶媒例えばメタノール中で例えば塩化第１スズを用いて化学的に最もよ（成就される。

スキーム■で概説されているように１７−α−アミノ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸（Ｓ−１ｋ）は、スキーム■に概説されたのと同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ）　−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（ＸＩＸ）の代りに（４Ｓ、　５Ｒ）　−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（ＸＩＸａ）を置き換えることにより製造される。

以下に、実施例により本発明方法、出発物質の製造および本発明方法で得られた α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン −５−酢酸をアセチル−Ｄ−Ｂｈｇ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐの製造に使用することを示すために説明するが、それらの実施例は本発明を限定するものではない。このアセチル−Ｄ−Ｂｈｇ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐは高血圧、心筋梗塞、代謝、内分泌および神経学的な各疾徹、うっ血性心不全、内毒素ショック、蜘蛛膜下出血、不整脈、喘息、急性腎不全、子痴前症および糖尿病の治療に有用なエンドセリンのアンタゴニストであって、本出願と同時に出願された同時係属中の米国特許出願中に開示されている。

スキーム　■ スキーム　■ ↓ 実施例　１ α−アミノ−９Ｈ−キサンチン−９−酢酸工程Ａ：エチルα−ニトロ−９■−キサンチン−９−アセテートの製造９−ヒドロキシキサンチン（９，９９，５０ｍｍｏｌ）およびニトロ酢酸エチｋ　（６，１＠ｅ、５５ｍｏｌ）を混合し、１００℃（油浴）で１．５時間加熱する。

冷却後ワックス状混合物を無水アルコール４０ｍ１中に懸濁し、１．２５Ｍのエタノール性水酸化カリウム溶液４９ｍ１を加える。この溶液を室温で４５分間撹拌し、エタノールを留去する。残留固形物を水中に懸濁し、次いでジエチルエーテルで抽出する。水性部分を８５％リン酸でｐＨ２〜３の酸性にして白色懸濁液を得、それを−夜冷却する。沈殿を濾過により集め、真空オーブン中で５０℃において乾燥する。これにより標記化合物９．１８ｇが白色固形物として得られる。■ｐ８９〜９１℃。

工程Ｂ：エチルα−アミノー９■−キサンチン−９−アセテート塩酸塩の製造エチルα−ニトロ−９■−キサンチン−９−アセテート（７，５９，２４■ｍｏｌ）をエタノール１５０ｍ／および濃塩酸２ｍｌ中に溶解し、２ｏ％Ｐｄ／炭素１．０９で水素化する（５３時間、５１ポンド／平方インチ（ｐｓｉ））。濾過した溶液から溶媒を除去し、その溶液をジクロロメタンで洗浄する。

これにより標記化合物４．８３９が得られる。さらに別の収穫物０．６１　ｑが冷却およびジクロロメタン洗浄の後に得られる。これらの収穫物は合一して、次の工程で使用する。

工程Ｃ：α−アミノ−９■−キサンチン−９＝酢酸塩酸塩の製造エチルα−アミノ−９Ｈ−キサンチン−９−アセテート塩酸塩（５，３３９，１７ｍ！５ｏｌ）を無水エタノール４ｈｌおよび１．２５Ｍ！タノール性水酸化カリウム溶液（２当量）　２７１１／と合一する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル（Ｓｉｎ、）、ヘキサン：２−プロパツール／３ニア、酢酸１％含有）によりモニターする。さらに２当量の水酸化カリウム溶液（３回に分けて）を加えてから１３時間後に出発物質の大部分は使い尽される。エタノールを留去し、残留物を水１００票／中に取り、次いでジエチルエーテルで抽出する。水性部分を０．５Ｎ塩酸（約１０（ｂｌ）でｐｔ１２の酸性にし、−夜冷却する。

白色沈殿を濾過により集め、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し次いで５０℃／　ｌｏｍｌｌｌｌｇで乾燥する。これにより標記化合物３．１８９が得られる。

ｍｐ　２５４〜２６９°（分解）。

工程Ｄ：α−アミノー９Ｈ−キサンチン−９−酢酸の製造α−アミノ−９１１− キサンチン−９−酢酸塩酸塩を水中に溶解し、その溶液のｐｌ＋を希水酸化アンモニウム溶液で調整してｐ１１９にする。

沈殿を濾過により集め、水洗し、短時間水とともに煮沸し、室温に冷却し次いで集めて、標記化合物が得られる。

実施例　２ α−アミノ−９１１−チオキサンチン−９−酢酸工程Ａ：９−ヒドロキシチオキサンチンの製造（Ｐｒｉｃｅ、　Ｌ、　Ｌ、、　ｅｔａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　８５：２２７８チオキサンチン−９−オン（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）をメタノール１５Ｔｏｉ’中に溶解し、水浴で冷却し次いで水素化ホウ素ナトリウム５．０９　（１３２ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて加える。水浴を除去し、混合物を反応が完了するまで室温でさらに１５分間撹拌させる。メタノールを真空下で除去し、残留固形物をジエチルエーテルで洗浄する。これにより標記化合物９．５８　ｇが得られ、それはそれ以上精製しないで次工程で使用する。

工程Ｂ：エチルα−ニトロー９■−チオキサンチン−９−アセテートの製造粗９−ヒドロキシチオキサンチン（９，５８９，４５ｍｍｏｌ）をニトロ酢酸エチル（５，５ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で１時間加熱する。ＴＩ −Ｃ（Ｓｉ０２、ヘキサン：２−プロパツール／３　：　１）は４５分後に出発物質を全（示さない。冷却した反応混合物をエタノール１００ｍｊ’および１、２５Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液３９■ｌで処理する。エタノールを留去し、残留物を水中に取り、次いでジエチルエーテルで抽出する。水性層を８５％リン酸溶液で酸性化してｐＨ２〜３にし、次いで一夜冷蔵する。結晶性固形物を濾過により集め、５０℃／ｌｈｍＨｇで乾燥する。全量８．４ｇの標記化合物は３個の収穫物で集められる。卵１１１〜１１５℃。

工程Ｃ：エチルα−アミノ−９■−チオキサンチン−９−アセテート塩酸塩の製造エチルα−ニトロ−９１１−チオキサンチン−９−アセテート（４，４ｑ、１３、４ｍｍｏｌ　）をエタノール２００＠／および濃塩酸１３．５ｍｌ中において２０％Ｐｄ／炭素１．０ｇを用いて水素化する（５１ｐｓｉ、２８時間）。濾過した溶液から溶媒を除去し、残留固形物をジクロロメタンで洗浄し、４５℃／２ｍｍＨｇで乾燥する。これにより標記化合物３．６６９が得られる。１９２３８〜２４０℃。さらに別の収穫物（０，４１ｇ）が母液の冷却後に得られる。ａｌｐ　２３３〜２３６℃。

工程Ｄ：α−アミノー９Ｈ−チオキサンチン−９−酢酸塩酸塩の製造エチルα−アミノ−９Ｈ−チオキサンチン−９−アセテート塩酸塩（３，５９、ｌＱｍｍｏｌ）を無水エタノール３０ｍ１中に溶解し、１．２５Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液（４当量）　３３＋＋１を加える。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、その時ＴＬＣ（Ｓｉｎ２、ヘキサし：２−プロパツール／３　：　１）は出発物質を全く示さない。エタノールを真空蒸留し、残留物を水１５ａｌ中に取り、ジエチルエーテルで抽出した。水性溶液をＩＮ塩酸で酸性化してｐ１１７にし、沈殿を濾過により集め、水洗し、五酸化リン（ＰｚＯｓ）で４５℃／２！ｌｌｌ■ｇにおいて乾燥する。これにより標記化合物１．６５９が得られる。ｍｐ　２４４〜２４６℃。母液を濃縮し、＋３℃で冷却して、第２収穫物（０，５７９）の標記化合物が塩酸塩不含の塩基混合物として得られる。前記の各固形物を水５Ｑｍｌ中で合一し、ＩＮ塩酸で処理してｐＨｌにする。混合物を真空下で蒸留し、残留物を５０℃／２ｍｓＦ１ｇで乾燥して標記化合物が得られる。

ａｐ　２６９〜２７３℃（分解）。

工程Ｅ：α−アミノー９１１−チオキサンチン−９−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がα−アミノ−９１′Ｉ−チオキサンチン−９ −酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　３ α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ、　ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸方法Ａ工程Δ：エチルα−〔（ジフェニルメチレン）アミノ］−１０，１１−ノヒドロー５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−アセテートエチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（１２９，４５ｎｓｏｌ）および５−クロロジベンゾスベラン（１２，３２ｑ、５４＋ｕ＋ｏＬ）をジクロロメタン２５０ｍ／中に溶解し、テトラブチルアンモニウムプロミド（１７，６９，５５ｎｓｏｌ　）および５０％水酸化ナトリウム溶液４ｂ／を加え、その混合物を室温で４時間機械的に撹拌する。次いでそれをジクロロメタン７５ｍ１および水で希釈し、各層を分離する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで真空蒸留して茶〜橙色油状物を得る。この油状物をジエチルエーテル２５０ｍ１および水１００！中に取る。

ジエチルエーテル溶液をさらに水洗し、乾燥しく硫酸マグネシウム）次いで蒸留して赤〜橙色の粘着性油状残留物（約２１９）を得、それは精製せずに次工程で使用する。

工程Ｂ：α−アミノー１０．１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩の製造粗エチルα−〔（ジフェニルメチレン）アミノ］−１０，１１−ジヒドロ−５■ −ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−アセテートを６Ｎ塩酸溶液２５０■ ｌと混合し、還流下で２時間加熱する。室温に冷却後、固形物を濾過により集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、風乾し次いで５０℃／２ｍｄｇで乾燥する。これにより標記化合物６．４３９が得られる。層ｐ＞２８０℃。

工程Ｃ：α−アミノー１０．１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が２−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−イル酢酸塩酸塩から製造される。

方法Ｂ：工程Ａ：エチルα−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−アセテート塩酸塩の製造エチルα−ニトロ−５■−ジベンゾ［ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−アセテート（１３ｇ、４０＋ｕａｏｌ）（実施例４、工程Ａ）をエタノール１５０ｍ／、水４０ｍ１および濃塩酸３．５ｍ／中に溶解し、２０％Ｐｄ／炭素２．０ｇで水素化する（５２ｐｓｉ、３０時間）。濾過した溶液を蒸留し、白色固形物をジエチルエーテルで洗浄し、５０℃／　２ｗ１１ｇで乾燥する。粗生成物はそのままで次工程で使用する。

工程Ｂ：α−アミノー１ｏ、１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩の製造エチルα−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−アセテート塩酸塩（１３ｇ、３９ｎｓｏｌ）を室温で一夜ＩＭエタノール性水酸化カリウム溶液４０ｈｌとともに撹拌する。エタノールを、蒸留し、固形物を水中に取り、ジエチルエーテルで抽出し次いでＩＮ塩酸で酸性化してｐＨｌにする。沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで水洗し、５０℃／２ＩＩＩ＋１■ｇで乾燥して標記化合物８．８１９が得られる。ｍｐ　＞２８５ ℃。

工程Ｃ：α−アミノ−ｔｏ、ｔｔ−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が２−アミノ−１０，１１−ジヒドｏ−５１１−ンベンゾ（ａ、　ｄ）シクロヘプンンー５−イルー酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　４ α−アミノ−５■−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン−５−酢酸工程Ａ　：エチルα−ニトロー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−アセテートの製造ジベンゾスベレノール（４２９，０，２ｗｏｌ）をニトロ酢酸エチル（２５譚Ｌ　０．２３ｍｏｌ）と合一し、混合物を融解するまで１２０℃（油浴）に加熱し次いで１１０℃で２．５時間保持する。油浴を除去し、冷却した反応混合物をメタノール５０ｍ１中に溶解し、沸騰ジエチルエーテル３５０＠７！中に取る。黒ずんだ溶液を木炭で処理し、濾過し次いで一夜冷却した。沈殿を濾過により集め、ヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥して標記化合物２６．７９が得られる。ａｌｐ　１０１〜１０３℃。

工捏Ｂ：エチルα−アミノー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄｌシクロへブテン−５−アセテート塩酸塩の製造エチルα−ニトロ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−アセテート（１９，３，４ｍ＋＊ｏｌ）および塩化コバルト・６■ｚＯ（１，６ｇ、６．８１１１ｍｏｌ）を無水エタノール２０ｍｅ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１，２８９，３４ｎｓｏｌ）をいくつかに分けて２０分で加える。さらに別のエタノール１５ｍ１を用いて溶液中の水素化ホウ素ナトリウム全てを洗浄し、１時間撹拌を続ける。３Ｎ塩酸３０１１１を加え、その溶液を紫色になるまで撹拌する。反応混合物の不溶性部分を濾過し、エタノールを回転蒸発器で留去する。水溶液を濾過して青〜白色固形物を得、それを徹底的に６Ｎ塩酸で洗浄し次いで最後にジエチルエーテルで洗浄する。白色固形物を５０°Ｃ／　２　ｍｍ１１ｇで乾燥して標記化合物０．６５９が得られる。ｍｐ　２５３〜２５６°（分解）。

工程Ｃ：α−アミノ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩の製造無水エタノールｌＱ＠ｊ！中に溶解したエチルα−アミノ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−アセテート塩酸塩（０，２１９，０，６ｍｍｏｌ）をＴＬＣ（Ｓｉｎ２、ヘキサン＝２−プロパツール／３　：　１）が出発物質を全く示さなくなるまで（２時間）　１．２５Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液３ｍｌとともに撹拌する。溶媒を蒸留し、残留固形物を水中に取り次いでジクロロメタンで抽出する。水性層を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ１にし、次に蒸留乾固させる。残留物を沸騰水５ｍＮで処理し、室温に冷却し次いで一夜冷蔵する。

固形物を集め、ジエチルエーテル（０，０５ｑ　）で洗浄する。ｍｐ　２２５℃ （分解）。

工程Ｄ：α−アミノー５■−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がα−アミノ−５■−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　５Ｄ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸工程Ａ：α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ。

ｄ］シクロへブテン−５−酢酸の製造 α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン −５−酢酸塩酸塩（５，０９，１６，５ｍ＋ｍｏｌ）をＩＮ水酸化ナトリウム（７０ｍｌ）　オヨヒ水５０ｉ＋ｒ中１．：溶解し、水浴中で冷却し、ｐｉを１０ −１０．５に保持しながら無水酢酸（２，３ｍｌ、２５１１１１１０１）で処理する。混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで濃塩酸でｐｌ＋を３〜４に調整する。沈殿を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し次いで真空オーブン中で乾燥する（５０℃／　１０ｍｍＨｇ）。乾燥した固形物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標記化合物２．４１９が得られる。ｍｐ　２２０〜２２３℃。

工程Ｂ：α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸シンコニジニウム塩の製造 α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ〕シクロへブテン−５−酢酸（２，２５９，７，３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｗ１中に溶解し、沸騰メタノール１５ｍ１中に溶解した（−）−シンコニジン（２，３６９，８＋ｕｗｏｌ）の溶液と合一する。混合物を室温に冷却し、冷蔵庫（＋２℃）中に入れる。沈殿の２個の収穫物（０，７７９、〔α）、　＝　−３８゜および０．２７　ｑ、〔α〕。＝−４１０）を合一し、Ｄ−エナンチオマーの製造に用いる。

母液から溶媒を除去して残留物を得、それをメタノールから再結晶する。母液の蒸留後に得られたシンコニジニウム塩２．４ｇ、〔α〕。

＝　−７４，５’をＬ−エナンチオマーの製造に用いる。

工程Ｃ０Ｄ−α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５−酢酸り一α−アセチルアミノー１０．１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５−酢酸、シンコニジニウム塩（０，３２ｇ、０．５園■ｏｌ）を酢酸エチル６ｍｌおよびＩＮ塩酸２窮ｌと合一し、室温で１時間撹拌する。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。濾過した溶液から溶媒を除去して標記化合物０．１３９を得、それはそのまま次工程で使用する。

工程Ｄ：Ｄ−ａ−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、ｄｌシクロへブテン−５−酢酸塩酸塩の製造り一α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５＝酢酸０．１３９を６Ｎ塩酸１０ｍ１とともに還流下で６時間加熱する。冷却後、沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して（５０℃／　１０＋ｗｍｌ１ｇ）標記化合物０．０９９が得られる。〔α〕。＝−４７’±１°（メタノール中で１％）、＋ｓｐ≧２８０ ℃。

工程Ｅ：Ｄ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がＤ−α−アミノ−１０，１１ −ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　６Ｌ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸工程Ａ　：　Ｌ−α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例５からのし一α−アセチルアミノー１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄｌシクロへブテン −５−酢酸シンコニジニウム塩（２９，３，３１１１１１１０１）を酢酸エチル４５ｍ１およびＩＮ塩酸１６ｍ１と合一し、混合物を室温で１時間撹拌する。実施例５に記載のように後処理した後に、固形物０．２７　ｑを濾過により集める。母液を蒸留して標記化合物０７７ｇを得、それはそのままでＬ−エナンチオマーの製造に使用する。

工程Ｂ：富化したし一α−アミノー１０．１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩の製造Ｌ−α−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸０．７５９を６Ｎ塩酸３Ｑｍｌと合一し、混合物を還流下で６時間加熱する。冷却した反応混合物を一夜冷蔵する。

固形物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して（５０℃／１０ｍｍＨｇ）標記化合物０５７ｇが得られる。〔α〕。＝　＋　３６’　（メタノール中の１％）。

工程Ｃ：Ｌ、−ａ−アミノ−１０，１１−ジヒドｏ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物がＬ−α−アミノ−ｉｏ、＋ｉミージヒドロ−５１１−ジベンゾａ、　ｄｌシクロへブテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　７（Ｒ）　−ａ−アミノ−１０，１１−ジヒドｏ−５Ｒ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５−酢酸工程Ａ：１０．１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン−５ −酢酸の製造蒸留装置を具備した丸底フラスコにジベンゾスベロール（２５，０９，０、１１９ｍｏｌ）およびマロン酸（６１，９ｇ、０．５９５＋５ｏｌ）を入れる。混合物を１６０℃油浴中で加熱する。固形物を融解する。ガス気泡が形成し、水および酢酸を冷却器で蒸留する。３０分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に溶解する。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して灰色がかった白色固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチル／１：１から再結晶して標記化合物２８．８９が白色結晶として得られる。１９１６４〜１６５℃。

工程Ｂ　：　（４Ｒ−シス）　−３−［（１０，１１−ジヒドｏ−５１−ジベンゾ［ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）アセチル〕−４−メチルー５−フェニル−２−・オキサゾリジノンの製造無水エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（６０＋＋Ａ’）中に溶解した１０．１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸（１２，０９，４７，５６ｎｍｏｌ　）の溶液を窒素下−２０℃に冷却し、新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン（９，ｈ／、　５７．０７ｍ冒ｏ１）を加え、次いでピバロイルクロリドＣ６，ｈｌ、　５２．３２ｍ■ｏｌ）を徐々に加える。

得られた乳白色スラリーを一２０℃で３０分間撹拌する。白色固形物を濾過し、ＤＭＥ（１０ｍ／）で洗浄する。混合無水物の濾液を窒素雰囲気下で一７８℃に冷却する。分液フラスコ中で（４Ｒ）−メチル−（５Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン（９，３９，５２，３２ｍｍｏｌ）（実施例Ａ）を新しく蒸留したテトラヒドロフラン（ｌｏｏ＋＋１’）中に溶解し次いでアルゴン下−７８℃に冷却する。いくつかのトリフェニルメタン結晶をインジケーターとして加える。

この溶液にｎ−ブチルリチウム（３４，３ｍｌ、５４、９３■ｗｏｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を加える。赤色溶液を一７８℃で５分間撹拌し、前述のようにして製造される混合無水物の溶液をカニユーレにより加える。生成する淡黄色溶液を一７８℃で１５分間撹拌し、次いで２時間かけて室温に加温する。この反応を塩化アンモニウム水溶液の添加により停止させる。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（３Ｘ　２００＋ｔ’）で抽出する。

有機抽出物を合一し、引続き炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮する。

生成する黄色固形物をヘキサン−酢酸エチル／４：１から再結晶して標記化合物１６．２９が白色固形物として得られる。１９１３３〜１３４℃。

〔α）、＝＋１４．０’（ｃ＝１．０、クロロホルム）。

工程Ｃ：　［４Ｒ−（３（Ｒ＊）、　４α、５α））−３−（アジド−（１０，１１−ジヒドロ−５１−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）アセチル］−４−メチルー５−フェニル−２−オキサゾリジノンの製造アルゴン下、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（５０５ｍｌ）中に溶解した（４Ｒ−シス）−３−（（１０，１１−ジヒドｏ−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン−５−イル）アセチル〕−４−メチルー５−フェニル〜２−オキサゾリジノン（１５，６９，３７，９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリルン中の０．５Ｍ溶液）に滴加する。この黄色溶液を一７８℃で１時間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ　Ｑｍ／）中に溶解した２，４．６４リイソブロピルベンゼンスルホニルアジド（実施例Ｂ　）（１５．　３　９　、４９．　３ ■ｍｏｌ　）の溶液を加える。−７８℃で１０分経過後に酢酸（９．１友１，　１５９．２■−ｏｆ）を迅速に加え、混合物を直ちに蒸気浴上で３０℃に加熱し、次いで室温で２時間撹拌する。混合物は乳白色になる。テトラヒドロフランを真空中で除去し、得られた灰色がかった白色ペーストをジクロロメタン（６００１１）中に溶解し、半飽和ブラインおよび半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。

真空中で溶媒を蒸発して灰色がかった白色固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチル／１．５：１から再結晶して標記化合物１４．　３　ｙが白色結晶として得られる。＋＋ｐ　１７１℃：〔α〕。＝−１７８．　５°（ｃ＝１．０、クロロホルム）。

工程Ｄ：（Ｒ）−ａ−アジド−１０．１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ，　ｄ）シクロへブテン−５＝酢酸の製造窒素下、０℃での４＝１テトラヒドロフラン−水（３００．１）中に溶解した（４Ｒ−　［３（Ｒ車）、４α．５α））−３−［アジド−（１０．　１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ，　ｄ）シクロへブテン−５−イル）アセチル］ー４ーメチルー５ーフェニル−２−オキサゾリジノン（１３．　７　９、３０．　２７ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（１７．２ｍｅ，　１５１．３５＋１１１１１０１）　、３０％水溶液）中に溶解した水酸化リチウム（２．５９、６０．　５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。

乳白色混合物を０℃で１時間撹拌する。亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加える。テトラヒドロフランの大部分を真空中で蒸発させる。水溶液を水浴中で冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化してｐ■１にする。

白色固形物をジクロロメタン（５×）で抽出し、次いで乾燥する（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸／１００：５０：１）により精製して標記化合物８．３９が白色固形物として得られる。ｍｐ　１０１〜１０２℃、〔α〕。＝　−　３８．　７°（ｃ＝１、０、メタノール）。キラルの副生成物（（４Ｒ）−メチル−（５Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン）５．　２　ｑが白色固形物として回収される。

Ｉｌ＋）　１２０〜１２２℃。

工程Ｅ：（Ｒ）−α−アミノ−１０．１１−ジヒドｏ−５１−ジベンゾ［ａ．　ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸塩酸塩の製造テトラヒドロフラン（７５１１り、水（　１ｆｂ１）および濃塩酸（　１．　ｍ６）中に溶解した（Ｒ）−α−アジド−１０．１１−ジヒドｏ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ〕ジクロロブテン−５−酢酸（３．　５　ｑ、１．９開ｏ１）の溶液にＰｄ／炭素（０．５９、２０％）を加える。混合物を５２ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の水素下で２５℃において６時間振盪する。固形物を濾過する。濾液を真空中で濃縮して淡緑色固形物を得、それを３Ｎ塩酸中で（活性木炭を用いて）再結晶して標記化合物２．　８４　９が白色固形物として得られる。

ｍｐ　３１３〜３１４℃（分解）、〔α〕。＝−４７．６°（ｃ＝１．０、メタノール）。

工程Ｆ：（Ｒ）−α−アミノ−１０．１１−ジヒドロ−５ｒｌ−ジベンゾＩ：ａ．　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が（Ｒ）−α−アミノ−ＩＯ、１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ．ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　８Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−〇ーαーアミノー１０．　１１− ジヒドロ−５Ｂ−ジベンゾ［ａ．　ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸メタノール（　１５ｍｌ）中に溶解した塩酸塩（０．５９、１．６５ｍｍｏＬ）としての（Ｒ）−α−アミノ−１０．１１−ジヒドｏ−５１−ジベンゾ［ａ．ｄ］　シクロへブテン−５−酢酸（実施例７）の透明無色溶液にジイソプロピルエチルアミン次いでジｔｅｒｔ−プチルジカルボネートを加える。この透明溶液を室温で一夜撹拌し次いで真空中で濃縮する。得られた無色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル・１００：５０＋１）にかけて標記化合物０．　５８　ｑが白色固形物として得られる。ｍｐ　１７９−１８０℃（分解）、〔α〕。＝　＋　２７．　２°（Ｃ＝１．０、メタノール）。

実施例７と類似の方法で下記化合物が製造される。

実施例　９（Ｓ）−７２−アミノ−１０．１１−ジヒドロ−５トジベンゾ（ａ，ｄ）シクロへブテン−５−酢酸工程Ａ：１０．１１ージヒドロ−５１１−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロへブテン− ５−酢酸の製造ＩＩ）　１６７〜１６８℃。

工程Ｂ　：　（４Ｓ−シス）　−　３　−　（（１０．　１１−ジヒドｏ−５Ｒ −ジベンゾｌｅａ，　ｄ）シクロへブテン−５−イル）アセチル〕ー４ーメチルー５〜フェニル−２−オキサゾリンノン載ｐ１３０〜１３１℃；〔α〕。＝−１４．　０°（ｃ＝１．（１、Ｃｌ（Ｃ１３）。

工程Ｃ　：　［４Ｓ−　［３（５本）、４α．５α）−３−（アジド（１０，　１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾＣａ．　ｄ〕ジクロロブテン−５−イル）アセチル〕−４−メチルー５−フェニル−２−オキサゾリジノンの製造ｗｐ　１．６９〜１７１℃　；　（α）、＝＋１７９．４°（ｃ＝１．０、　Ｃ１１（Ｊ　ｓ　）。

工程Ｄ：（Ｓ）−α−アジド−１０，１１−ジヒドｏ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸の製造ｍｐ　９９〜１０１℃；　Ｃａ　）ｏ　＝　＋　３７．８°（ｃ＝１．０、ＣＨ３（Ｈｌ）。

工程Ｅ：（Ｓ）−α−アミノ−１０，１１−ジヒド０−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩ｍｐ　３１６〜３１８℃（分解）：〔α〕。＝　＋　４５．６°（ｃ＝１．０、Ｃ１１３０１１）。

工程Ｆ：（Ｓ）−（Ｚ−アミノ−１０，１１−ジヒドｏ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が（Ｓ）−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ［ａ、　ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。

実施例８と類似の方法で下記化合物が製造される。

実施例　１ＯＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−酢酸ＩＩｐ１７８〜１７９℃；〔α〕。＝−３１，４°（ｃ＝１．０、メタノール）。

実施例　１１Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ＤＬ−ａ−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−酢酸ＤＬ−Ｂｈｇ　 −ＨＣ７！（１，７０ｑ、５．４３ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン：　ｎ、ｏ（２：　１　）１５０ｍ／中に室温で懸濁する。この撹拌溶液にジーｔｅｒｔ−プチルジカルポネート１．４０９　（６，４２ｍｍｏ１．）を加える。この溶液のｐＨをＩ　Ｎ　Ｎａ０１１で〉９．０に調整し、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０ｒｌをｐＨが一定になるまで適量添加してｐｎ９〜１０に保持する。溶液を減圧下で濃縮して約７５ｍ１にし、酢酸エチル（５０ｍ／）でおおい、１０％■ＣＣ水溶液で酸性にして約ｐＨ２，５にする。

有機層を分離し、１０％■Ｃｅ水溶液（２Ｘ　５０＋＋／）、ブライ：／　（２Ｘ　５０ｍ１）、ＨｚＯ（３Ｘ　５０■ｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し次いで油状物を酢酸エチル：ヘプタン（１，８２９）から再結晶する。白色固形物をプロトンＮＩＩＲ，高速原子衝撃質量スペクトル測定（Ｍ＋　１　＝３６８）および元素分析値により特性化する。

実施例　１２（Ｒ）−α−アミノ−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン−５−酢酸工程Ａ：５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］ジクロロブテン−５−酢酸の製造蒸留装置を具備した丸底フラスコにジベンゾスペレノール（１０，０９，４８，０１ａｕｓｏｌ）およびマロン酸（２５，Ｏｑ、２４０．０８ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を１６０℃油浴中で加熱する。固形物が融解する。ガス気泡が生成し、水および酢酸を冷却器を介して蒸留する。１．５時間後に混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に溶解する。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。溶媒を真空中で除去して灰色がかった白色固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）／　１　：　１から再結晶して標記化合物１０．２９が白色結晶として得られる。ｍｐ１６７〜１６８℃。

工程Ｂ　：　（４Ｒ−シス）−３−［（５１−ジベンゾ［ａ、　ｄ］ジクロロブテン−５−イル）アセチル〕−４−メチルー５−フェニル−２−オキサゾリジノンの製造無水エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（３０ｍ＆’）中に溶解した工程Ａからの酸（６，０９，２３，９７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素（Ｎ、）下で一２０℃に冷却し、新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン（５，ＯｍＬ２８、７７１１！１１０１）を加え次いでピバロイルクロリド（３，２ｍｆ　２６．３７ｍｍｏｌ）を徐々に加える。得られた乳白色スラリーを一２０℃で３０分間撹拌する。白色固形物を濾過し、ＤＭＥ（５１１／）で洗浄する。混合無水物の濾液を窒素雰囲気下で一７８℃に冷却する。アルゴン（＾ｒ）下において分液漏斗中で（４Ｒ）−メチル−（５Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン（４，７９，２６，３７ｍｍｏｌ）を新たに蒸留したテトラヒドロフラン（ＴｔｌＦ）（５３，４）中に溶解し次いで一７８℃に冷却する。トリフェニルメタン（Ｐｈ３Ｃ１’ｌ）のいくつかの結晶を指示薬として加える。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（１７，３ｓ＋ｌ、　２７．８１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を加える。この赤色溶液を一７８℃で５分間撹拌し、前記で製造した混合無水物の溶液をカニユーレにより加える。得られた淡黄色溶液を一７８℃で１５分間撹拌し次いで２時間かけて室温に加温する。

塩化アンモニウム（Ｎｉ１４ＣＩ）水溶液を添加することにより反応を停止させる。ＴＩＩＦを真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（ＣＩ＋２（Ｊｚ）（３Ｘ　１０ｐ寵ｆ）で抽出する。有機抽出物を合一し、炭酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ブラインで順次洗浄し、ｌＩｇｓ０４で乾燥し次いで真空中で濃縮する。得られた黄色固形物をヘキサン−＾ｃＯＥｔ／　２　：１から再結晶して標記化合物６．３９が白色固形物として得られる。

ｍｐ　１７２〜１７３℃、［α］、＝＋ＩＯ，１°（ｃ＝１．０、ＣＩ（４３）。

工程Ｃ：　（４Ｒ−（３（Ｒ”）、４ａ、５Ｓ］］−３−（アジド−（５１トジベンゾ（ａ、　ｄｌシクロへブテン−５−イル）アセチル）−４−メチル−５− フェニル−２−オキサゾリジノンの製造アルゴン下−７８℃において新たに蒸留したＴＩＩＦ　（１６２ｍｌ）中に溶解した工程Ｂからのアシルオキサゾリジノン（５，０９，１２，２１ｍ＋ｗｏｌ）の溶液にに４１）ＩＤｓ（２６，９ｔ／、　１３．４３＋ａｍｏｌ、トルエン中の０．５Ｍ溶液）を滴加した。黄色溶液を一７８℃で３０分間撹拌し、乾燥Ｔ＋ＴＦ（１０＋＋１）中に溶解した２、４．６−）リイソプロビルベンゼンスルホニルアジド（実施例Ｂ）（４，９９，１５，８７＋ｍｍｏｌ）の溶液を加える。−７８℃で２分経過後に酢酸（＾ｃＯＨ）（２，５＋ｗ／、　４３．９６ｍｍｏｌ）を迅速に加え、混合物を直ちに蒸気浴上で３０℃に加熱し、次いで室温で２時間撹拌する。混合物は乳白色になる。

ＴＨＦを真空中で除去し、得られた灰色がかった白色ペーストをＣＬＣ／ｚ（４００ｍ／）中に溶解し、半飽和ブラインおよび半飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空中で蒸発させて灰色がかった白色固形物を得、それをヘキサン−ＡｃＯＥｔ　１．５　：　１から再結晶して標記化合物４．７ｇが白色結晶として得られる。１０１７５℃、〔α）、　＝−１１９，４°（ｃ＝１．０、ｃｎｃｌ、）。

工程Ｄ　：　（Ｒ）−α−アジド−５■−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン −５−酢酸の製造窒素下、４　：　Ｉ　ＴＩＩＦ−ＨｚＯ（２０ｍｌ）中に溶解した工程Ｃからのアジド（０，８７ｑ、１，９３關ｏ１）の溶液に０℃において、過酸化水素（Ｈ２０ｚ）（１，１０ｍ１．９．６５ｍｍｏｌ、　３Ｏ％水溶液）中における水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・Ｆｌ、Ｏ（０，１６ｑ、３．８６ＩＩＩＩｏｌ）の溶液を滴加する。乳白色混合物を０℃で１時間攪拌する。亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液（１０ｍ／）を加える。ＴＨＦの大部分を真空中で蒸発させる。

水溶液を水浴中で冷却し、６ＮＩ（Ｃ４！テ酸性化しＴｐＨｌｌ：する。白色固形物をＣＬＣ１！（５Ｘ　）　”’Ｃ抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空中で蒸発させて黄色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−＾ｃＯＥｔ−＾ｃｏ１１／　１００　：　５０　：　１　）により精製して標記化合物０．５９が白色固形物として得られる。ｍｐ　ｌｌ’ １〜１２０℃、〔α〕。＝　−４０，６°（Ｃ＝１．０．１ｌｅＯｎ）。キシルの副生成物０．３１　ｑが白色固形物として回収される。１９１２０〜１２２℃ 。

工程Ｅ　：　（Ｒ）−α−アミノ−５■−ジベンゾ［ａ、　ｄ］ジクロロブテン −５−酢酸塩酸塩の製造１１ｅＯ■（５ｍｌ）中に懸濁した塩化第１スズ（ＳｎＣ／２）　（０，４１９，１，８０ｗＩＩｏｌ）　ノ懸濁液ニ工程りかラノアシド酸（０，３５９，１，２０ｍｍｏｌ）を加える。反応は発熱性である。濁った混合物を室温で１時間撹拌し、６Ｎｌ′ＩＣ１で酸性化してｐｉｌｌにする。溶媒を真空中で除去する。

残留スラリーをＤｏｖｅｘ　５０Ｘ８−１００イオン交換崩脂により精製して灰色がかった白色固形物０．２５　ｇをアミノ酸として得る。これの一部分（０，１５９）を３ＮＨＣ１中で再結晶して標記化合物０．２１９アミノ酸塩酸塩として灰色がかった白色固形物で得る。Ｑ　２２９〜２３２℃（分解）、（α）ｏ　＝　＋　２４．７°（ｃ＝１．０、）ＩｅＯＩｌ）。

工程Ｆ　：　（Ｒ）−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン −５−酢酸の製造実施例１（工程Ｄ）の手法を用いて、標記化合物が（Ｒ）−α−アミノ−５■− ジベンゾ（ａ、ｄｌ　シクロへブテン−５−酢酸塩酸塩から製造される。

実施例　１３Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニルー（Ｒ）−α−アミノ−５１１−ジベンゾ（ａ、　ｄｌシクロへブテン−５−酢酸）ＩｅＯＨ（５ｍ／）中に入れたアミノ酸塩酸塩（実施例１２、工程Ｅ　）（０，１０９，０，３７ｍｍｏｌ）のスラリーに１−Ｐｒ２ＮＥｔ　（０，０７＋＋１．０．３７＋ｕ＋ｏｌ）次いで（ＢＯＣ）２０　（０，１６９，０，７４ｍｍｏｌ）を加える。このＲ合物を室ｍで一夜（１８時間）撹拌し、真空中で濃縮する。得られた黄色固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−＾ｃＯＥ　ｔ−＾ｃＯＨ／１００：５０：１）にかけて標記化合物０．１２９が白色固形物として得られる。ｍｐ　１５０〜１．５１℃（分解）　、Ｃα〕、＝＋２７．３°（ｃ　＝　１．０．１ｌｅＯＲ）。

実施例　１４＾ｃ−Ｄ−Ｂｈｇ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ線状へキサペプチドはＢｏｃ／ベンジル法を用いる標準固相合成ぺＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、　ＩＬ、　１９８４）により製造される。全ての保護されたアミノ酸および試薬は、Ｎ−α−Ｂｏｃ−ＤＬ−Ｂｈｇ（実施例１１）を除外して商業的に得られ、それ以上精製しない。保護されたペプチド樹脂は＾ｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　４３０＾ペプチド合成機でジシクロへキシルカルボジイミドを介する結合スキーム用に供給されたプロトコル（Ｓｔａｎｄａｒｄ　１．０ＳＶｅｒｓｉｏｎ　１．４０）を用いて製造される。Ｎ−ａ　−Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ｒ’Ａｌ１１ｌ脂（０，７０ａ＋ｅｑ／　ｇ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）全体０．４９７ｍｅｑ）０．７１０９から出発して保護されたペプチドは下記アミノ酸（添加順）　：　Ｎ−ａ−Ｂｏｃ−１１ｅε０．５＋１２０、Ｎ−ａ　−Ｂｏｃ−１１ｅ− ０，５Ｈ２０，Ｎ−ａ−Ｂｏｃ−＾５ｐ（Ｂｚｌ）、Ｎ−ａ　−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ −Ｈ２ＯおよびＮ−ａ　−Ｂｏｃ−ＤＬ−Ｂｈｇの段階的結合により製造される。個々のアミノ酸残基の結合に関する代表的なサイクルは下記に説明されるとおりである（＾ＢＩマニュアルから複写）。

全ての単結合ＲＶサイクルは以下のパターン：１）　ＤＣＭ中の３３％ＴＦ＾、８０秒２）　ＤＣＭ中の５０％ＴＦ＾、１８．５分３）３回のＤＣＭ洗浄４）　ＤＭＦ中の１０％ＤＩＥ＾、１分５）　ＤＭＦ中のｌＯ％ＤＩＥ＾、１分６）５回のＤＭＦ洗浄７）カップリング終了８）５回のＤＣ菖洗浄に一致する。

Ｎ−ａ−Ｂｏｃ−ＤＬ−Ｂｈｇの結合１麦に、Ｂｏｃ基を末端−Ｎｌｌ、サイクル（１，０１２ｇ）で除去する。

ペプチドを固形支持体から単離し、アスパラギン酸のカルボキシレートを無水フッ化水素（９，０，１）　、アニソール（０，５＋＋１）およびジメチルスルフィド（０，５＋＋１）での処理（６０分、０℃）により脱保護する。窒素流の下でフッ化水素を除去した後に、樹脂をジエチルエーテル（３Ｘ　３０ｍ１りで洗浄し、水中の２０％■０＾ｃ（３Ｘ　３０＋ｗｌ）および氷ｒｌＯＡｃ（２Ｘ　３０＋＋１）で抽出する。水性抽出物を合一し、減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥する（３６０ｍｇ）。粗ペプチドを５０％ＴＦ＾／　Ｈｚｏ　４．　Ｑｍｌ中に溶解し、０．４１シリンジフイルターで濾過し、Ｖｙｄａｃ　２１８ＴＰ　１０２２カラム（２，２Ｘ　２５．　Ｏｃｍ、１５．　Ｃｈｉ１分、Ａ：０．１％ＴＦ＾／■２０、Ｂ：０．１％ＴＦ＾／ＣＩ＋３ＣＮ、勾配；０％Ｂ、１０分、１０％〜４０％Ｂ、１２０分）でクロマトグラフィーにかける。２個の各フラクションを集め、分析用＋１ＰＬｃによる分析に基づいて合一する。合一したフラクションを別々に減圧下で濃縮しくＩｏｎ／）、１１□Ｏ（５０ｓ＋１）で希釈し次いで凍結乾燥する（４０．　Ｔｏｇ／ｅａ）。２種のジアステレオマー（異性体ＡおよびＢ）への分離はこれらの条件下で実施する（ｂ＝異性体Ａ　１５．６３分、異性体Ｂ１６、７９分）。遅（流出するピークフラクション（異性体Ｂ）は１５＋＋１／分で１２０分かけて３０％〜５０％Ｂの勾配を用いる同一実験条件下において再精製して、精製された生成物を得る。アセチル化は９０％酢酸中の異性体Ｂ　’ｌＱｍｇを用い、無水酢酸（５１１／）を加えて一夜撹拌することにより実施する。蒸発および乾燥後に生成物＾ｃ−Ｄ−Ｂｈｇ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｉｌｅ−ｒｌｅ−ＴｒｐはＨＰＬＣ［Ｖｙｄａｃ　２１８　ＴＰ　１０２２カラム（２，２Ｘ　２５．　Ｏｃｍ、１５、０ｗ１１分。Ａ　：　０．１％ＴＦＡ／ＣＩ、ＣＮ１勾配２０％　〜８６％Ｂ、２２分）〕ニよれば９９％純粋である。ｔ、　＝　１８．６６分。得られたペプチドの均質性および構造は分析用＋１ＰＬｃにより確認する。プロトン核磁気共鳴スペクトル測定（Ｈ’−Ｎ）ＩＲ）および高速原子衝撃質量分光測定（ＦＡＢ−ＭＳ）、Ｍ＋１９７２．０、Ｍ　Ｎａ’　９９５．９゜出発物質の製造例Ａ（４Ｒ，５Ｓ）　−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン蒸留装置を具備した丸底フラスコに（Ｉｓ、　２Ｒ）−ノルエフェドリン（１８，１６９，９９，１ｍｍｏｌ）、ジエチルカルボネート（２７，６１１１，２２８ｍａｏｌ）および炭酸カリウム（２８，９９，２０９ｍｍｏｌ）を入れ、１６０℃（油浴温度）で加熱する。蒸留ヘッドの温度を約８０℃に保持しながらエタノールを収集フラスコ中に集め、それを水浴中で冷却する。ヘッドの温度が６０℃に下がってから（約５時間）油浴を外し、混合物を室温に冷却する。混合物をジクロロメタン中で希釈し、水（２×）で洗浄し、次いで乾燥する（硫酸マグネシウム）。真空中で濃縮して灰色がかった白色固形物（＋７．８８　ｑ　）を得、それをヘキサン−酢酸エチル１：１５の中で再結晶して標記化合物１５．２　ｑを白色結晶として得る。叩１２０〜１２１℃、〔α〕。＝　１７＋、　４°（クロロホルム中２．０４２％）。

例Ｂ２．４．６−ドリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド試薬アセトン（７０ｔｌ）中に溶解した２、　４．６−トリイソプロビルベンゼンスルホニルクロリド（１８，２９，６０，Ｏｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール−１１２０１：　１　（４０ｍｌ）中におけるナトリウムアジドＣ４，３ｑ、６０μｍｏ１）の溶液を加える。混合物の温度は添加中２１℃から２９℃に上昇する。室温で２時間撹拌した後に反応混合物をジクロロメタンと半飽和ブラインとの間に分配する。

水溶液をジクロロメタン（３×）で抽出し、合一した有機溶液を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して無色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル／４　：　１）により精製して標記化合物１８．５　ｑを白色固形物フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　３３３／１２　９４５５−４Ｃ（７２）発明者　マーラット、マーク・ニーシーンアメリカ合衆国ミシガン州　４９２４０．グラースレイク、クリアーレイクショーズ４７７６Ｉ（７２）発明者　トップリス、ジョン・ゴートンアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０４．アンアーバー、オーセイブルプレイス３６４

Claims

【特許請求の範囲】１．▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の整数である）、−Ｎ−にこでＲ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクＲ３ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ３（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）である｝、 −（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数である）、一（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは前述の定義を有する）、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは前述の定義を有する）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは前述の定義を有する）であり；▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ３は前述の定義を有する）であり；；Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、２，４ −ジブロモ、２，４−ジクロロおよび２，４−ジフルオロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチルであり；Ｒ２は水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、２− アダマンチルオキシカルボニルおよびＲ３−Ｃ−（ここでＲ３は前述の定義を存する）であり；Ｃにおける立体化学はＤ、しまたはＤしである〕で表される化合物〔但しＺが−Ｏ−；Ｒが水素：Ｒ１が水素；Ｒ２が水素；そしてＣでの立体化学がＤＬである式Ｉの化合物は除外する〕またはその医薬上許容しうる塩。２．Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−（ここでＲ３は水素またはアルキルである）、 −（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数である）および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０または１の整数である）であり、Ｒが水素であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび２− アダマンチルオキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。３．Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−（ここでＲ３は水素またはアルキルである）、Ｒ３ −ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項２記載の化合物。４．Ｄ−α−アミノ−９Ｈ−キサンテン−９−酢酸；Ｌ−α−アミノ−９Ｈ−キサンテン−９−酢酸；Ｄ−α−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−９−酢酸；Ｌ− α−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−９−酢酸；ＤＬ−α−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−９−酢酸；Ｄ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸；Ｌ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸；ＤＬ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸；Ｄ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸；Ｌ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸；およびＤＬ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸からなる群より選択される請求項３記載の化合物。５式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の整数である）、−Ｎ−にこでＲ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクＲ３ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ３（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）である｝、 −（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは前述の定義を有すろ）、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは前述の定義を有する）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは前述の定義を有する）であり；（ここでＲ３は前述の定義を有する）および▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ３は前述の定義を有する）であり；Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、２．４− ジブロモ、２，４−ジクロロおよび２，４−ジフルオロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチルである〕で表される化合物のＤおよびＬエナンチオマーまたはその医薬上許容しうる塩の製造において、工程（ａ）：式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ４は低級アルキル、ＣＸ３（ここでＸは水素もしくはハロゲンである）またはアリールでありそしてＲ、Ｒ１およびＺは前述の定義を有する〕のうセミ化合物を溶媒中において（一）シンコニジンで処理して式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）のうセミ化合物を得、工程（ｂ）：式皿（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およひＺは前述の定義を有する）の化合物を分別晶出により分割してＤおよびＬエナンチオマ▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ−ＩＩＩａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ−ＩＩＩｂを得、工程（ｃ）：式Ｄ−ＩＩＩａまたは式Ｌ−ＩＩＩｂ（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）の化合物を溶媒中において酸で処理して式Ｄ−ＩＩａまたは式Ｌ−ＩＩｂ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ−ＩＩＨａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ−ＩＩｂの化合物を得、工程（ｄ）：式Ｄ−ＩＩａまたは式Ｌ−ＩＩｂ（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ４およびＺは前述の定義を有する）の化合物を酸とともに加熱して式ＩのＤ−ＩａまたはＬ −Ｉｂエナンチオマーを得、工程（ｅ）：次いで所望により式Ｄ−Ｉａまたは式Ｌ−Ｉｂの化合物を慣用手法で対応する医薬上許容しうる塩に変換し、そして所望により対応する医薬上許容しうる塩を慣用手法で式Ｄ−Ｉａまたは式Ｌ−Ｉｂの化合物に変換することからなる前記の製造方法。６．工程（ａ）での溶媒がメタノールである請求項５記載の方法。７．工程（ｂ）での溶媒が酢酸エチルである請求項５記載の方法。８．工程（ｃ）での酸が塩酸である請求項５記載の方法。９．工程（ｄ）での酸が塩酸である請求項５記載の方法。１０．式Ｄ−ＩＩａまたは式Ｌ−ＩＩｂの化合物を６Ｎ塩酸溶液中で還流する請求項５記載の化合物。１１．Ｄ−α−アミノ−９Ｈ−キサンテン−９−酢酸；Ｌ−α−アミ．ノ−９Ｈ −キサンテン−９−酢酸；Ｄ−α−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−９−酢酸；Ｌ−α−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−９−酢酸：Ｄ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジペンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸：Ｌ−α−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸：Ｄ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸；およびＬ−α−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−酢酸からなる群より選択される化合物を製造するための請求項５記載の方法。１２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ−ＩＩＩａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ−ＩＩＩｂ〔式中、Ｚは−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０または１もしくは２の整数である）、−Ｎ−にこでＲ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクＲ３ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチルまたはＣＸ３（ここでＸはハロゲンまたはアリールである）である｝、 −（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは１、２、３または４の整数である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは前述の定義を有する）、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは前述の定義を有する）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲおよびｎは前述の定義を有する）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは前述の定義を有する）であり；（ここでＲ３は前述の定義を有する）および▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ３は前述の定義を有する）であり；Ｒ３Ｒは水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、２，４−ジブロモ、２，４−ジクロロおよび２，４−ジフルオロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー．ルアルキル、ヘテロアリールおよびフルオレニルメチルであり；そしてＲ４は低級アルキル、ＣＸ３（ここでＸは水素またはハロゲンである）またはアリールである〕からなる群より選択される化合物。