CZ288529B6 - Cyklické aminokyseliny, způsob výroby jejich D- a L-enantiomerů a meziprodukty pro jejich výrobu - Google Patents

Cyklické aminokyseliny, způsob výroby jejich D- a L-enantiomerů a meziprodukty pro jejich výrobu Download PDF

Info

Publication number
CZ288529B6
CZ288529B6 CZ19942568A CZ256894A CZ288529B6 CZ 288529 B6 CZ288529 B6 CZ 288529B6 CZ 19942568 A CZ19942568 A CZ 19942568A CZ 256894 A CZ256894 A CZ 256894A CZ 288529 B6 CZ288529 B6 CZ 288529B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
amino
alkyl
acetic acid
defined above
Prior art date
Application number
CZ19942568A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ256894A3 (en
Inventor
Vladimir Beylin
Huai Gu Chen
Om Prakash Goel
Mark Eugene Marlatt
John Gordon Topliss
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ256894A3 publication Critical patent/CZ256894A3/cs
Publication of CZ288529B6 publication Critical patent/CZ288529B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

eÜen se t²k cyklick²ch aminokyselin obecn ho vzorce I, kde jednotliv obecn symboly maj v²znam uveden² v n roc ch. Tyto aminokyseliny jsou u ite n p°i v²rob biologicky · inn²ch peptid . D le se °eÜen t²k zp sobu v²roby D- a L-enantiomer t chto cyklick²ch aminokyselin, p°i n m se na N-chr n n² deriv t racemick cyklick aminokyseliny p sob (-)-cinchonidinem a vznikl s l se Üt p na po adovan enantiomery. Kone n se °eÜen tak t²k nov²ch meziprodukt pro v²robu t chto enantiomer .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových cyklických aminokyselin a způsobu výroby D- a L-enantiomerů těchto nových cyklických aminokyselin a jejich derivátů, které jsou vhodné pro výrobu biologicky účinných peptidů. Tyto peptidy nalézají použití jako farmaceutická činidla. Dále se vynález týká meziproduktů pro výrobu výše uvedených D- a L-enantiomerů.
Dosavadní stav techniky
Na překážku vývoji peptidů, jakožto terapeutických činidel, je jejich krátkodobý účinek a okolnost, že tato třída sloučenin není orálně účinná. Aminokyselin, které se nevyskytují v přírodě (dále označovaných názvem „nepřirozené aminokyseliny“) se používá pro nahrazení přirozených aminokyselin za účelem přípravy analogů s vyšší účinností a metabolickou stabilitou.
V některých případech jsou takto získané analogy orálně účinné.
Yabe, Y. et. al., popsali v Chemical Pharmaceutical Bulletin, sv. 24, str. 3149 až 3157 (1976) sérii analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, které obsahují různé náhrady hydrofobními nepřirozenými aminokyselinami v 3-poloze a které vykazují silnou biologickou účinnost. Nestor, Jr., J. J. et al., popsali v Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 25, str. 795 až 801 (1982) sérii analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, které obsahují různé náhrady hydrofobními nepřirozenými aminokyselinami v 6-poloze a které vykazují silnou biologickou účinnost.
V US patentu číslo 4 766 109 je popsána série hydrofobních peptidů, které mají antihypertensitivní účinnost. V některých případech obsahují tyto peptidy racemický 3,3difenylalanin, jako nepřirozenou hydrofobní aminokyselinu.
Hsieh, K-H, et al., popsali v Joumal of Medicinal Chemistry 32: 898 až 903 (1979) sérii analogů antiogensinu II, v nichž je fenylalanin v 8-poloze nahrazen různými nepřirozenými aminokyselinami, včetně racemického 3,3-difenylalaninu. Autoři použili racemický 3,3-difenylalanin, poněvadž nebyly schopny rozštěpit tuto aminokyselinu pomocí acylasy z ledvin vepře a karboxypeptidasy. Oktapeptidová diastereomemí směs obsahující racemický 3,3-difenylalanin byla následně rozdělena protiproudovou distribucí na L- a D-diastereomemí peptidy. Autoři uvádějí, že diastereomemí peptid obsahující L-3,3-difenylalanin místo L-fenylalaninu v 8poloze má dvojnásobnou účinnost.
Josien, H. et al., Tetrahedron letters 32: 6447 až 6550 (1991) popsali asymetrickou syntézu L(+)3,3-difenylalaninu ze sultamu odvozeného od glyciniminu. Tato asymetrická syntéza však vyžaduje dlouhou reakční dobu a poskytuje pouze 46% celkový výtěžek a 95% diastereomemí nadbytek.
V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 07/828 399 je popsán způsob výroby D(-)- a L(+)-3,3-difenylalaninu a D(-)~ a L(+)-substituovaného 3,3-difenylalaninu a jejich derivátů, kterého se používá pro výrobu biologicky účinných peptidů, které jsou užitečné jako farmaceutická činidla.
Ryaboi, V. I. a Ginsgurg, O. F., popsali v Žurnál organičeskoj chimii 1: 2069 až 2071 (1965) syntézu xanthydrylglycinu (DL-a-amino-9H-xanthen-9-octové kyseliny).
-1 CZ 288529 B6
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout výrobu konformačně omezených hydrofobních cyklických aminokyselin. S překvapením a neočekávaně se zjistilo, že sérii přemostěných 3,3-difenylalaninů je užitečná při výrobě různých biologicky účinných peptidových analogů. Dále se zjistilo, že přemostěné 3,3-difenylalaniny z této série je možno štěpit na D- a L-enantiomery pomocí (-)cinchonidinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou cyklické aminokyseliny obecného vzorce I
R2 Rx
kde
Z představuje skupinu vzorce -O-; -S-; skupinu vzorce -N-, kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; skupinu vzorce -fCH2)m-, kde m představuje celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; skupinu vzorce -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n- kde n znamená číslo 0 nebo celé číslo 1;
R představuje atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, 2,4-dibromskupinu, 2,4dichlorskupinu nebo 2,4-diofluorskupinu;
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkylalkylskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu, heteroarylskupinu a fluorenylmethylskupinu;
R2 představuje atom vodíku, benzyloxykarbonylskupinu, terč, butoxykarbonylskupinu, fluorenyloxykarbonylskupinu, 1 -adamantyloxykarbonylskupinu, 2-adamantyloxykarbonylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
O 3 II r3-c-, kde R3 má výše uvedený význam;
přičemž stereochemie na atomu uhlíku označeném hvězdičkou je D, L nebo DL;
s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu vzorce -O-;
-2CZ 288529 B6
R představuje atom vodíku;
R1 představuje atom vodíku;
R2 představuje atom vodíku;
a stereochemie na atomu uhlíku označeném hvězdičkou je DL;
přičemž ve sloučeninách obecného vzorce I se pod označením „alkylskupina“ rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, pod označením „alkenylskupina“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující dvojnou vazbu a 2 až 12 atomů uhlíku, pod označením „alkinylskupina“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující trojnou vazbu a 2 až 12 atomů uhlíku, pod označením „cykloalkylskupina“ se rozumí nasycený uhlovodíkový cyklický zbytek obsahujíc 3 až 12 atomů uhlíku, pod označením „cykloalkylalkylskupina“ se rozumí nasycený uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující 3 až 12 atomů uhlíku připojený kalkylové skupině, jejíž definice je uvedena výše, pod označením „alkoxyskupina“ a „thioalkoxyskupina“ se rozumí O-alkylskupina nebo S-alkylskupina, kde alkylskupina je definována výše, pod označením „arylskupina“ se rozumí aromatický zbytek, kterým je fenylskupina, naftylskupina, bifenylylskupina, pyrenylskupina, anthrylskupina a fluorenylskupina, přičemž každá z těchto arylskupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího aíkylskupiny definované výše, alkoxyskupiny definované výše, thioalkoxyskupiny definované výše, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, halogen, aminoskupinu, skupinu vzorce
O
-NH-C-alkyl, kde alkyl je definován výše, skupinu vzorce
O
II
-C-O-alkyl, kde alkyl je definován výše a skupinu vzorce
O
-C-alkyl, kde alkyl je definován výše, a arylskupinu, pod označením „arylalkylskupina“ se rozumí aromatický zbytek připojený k alkylovému zbytku, kde aryl i alkyl jsou definovány výše, pod označením „heteroarylskupina“ se rozumí heteroaromatický zbytek, kterým je 2- nebo 3-thienyl,
2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-pyrroIyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3-, 4- nebo 5-parazolyl, 2-, 4nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl,
3- nebo 5-(l,2,4-triazolyl), 4-nebo 5-(l,2,3-triazolyl), tetrazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3-, 4nebo 5-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-isochinolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzo[b]thienyl nebo 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího aíkylskupiny definované výše, aiylskupiny definované výše, alkoxyskupiny definované výše,
-3CZ 288529 B6 thioalkoxyskupiny definované výše, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, halogen, formylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce
O
II
-NH-C-alkyl, kde alkyl je definován výše, skupinu vzorce
O
II
-C-O-alkyl, kde alkyl je definován výše a skupinu vzorce
O
II
-C-alkyl, kde alkyl je definován výše, nebo fenylskupinu a pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby D- a L-enantiomerů cyklických aminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce Γ
R1
(I*) kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se ve stupni
a) na racemickou sloučeninu obecného vzorce II
(ID, kde
R4 představuje nižší alkylskupinu; nebo skupinu vzorce CX3, kde X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo aiylskupinu;
-4CZ 288529 B6 a R, R* a Z mají výše uvedený význam, působí (-)-cinchonidinem v rozpouštědle za vzniku racemické sloučeniny obecného vzorce III
kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam; potom se ve stupni
b) sloučenina obecného vzorce III, kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam, rozštěpí frakční krystalizaci na
D-enantiomer obecného vzorce D-IIIa a L-enantiomer obecného vzorce L-IIIb
kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam; potom se ve stupni
c) na sloučeninu obecného vzorce D-IIIa nebo L-IIIb, kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam, působí kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce D-Ha nebo Lnb
(D-IIa) (L-Ιΐφ kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam a potom se ve stupni
d) sloučenina obecného vzorce D-IIa nebo L-IIb, kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam, zahřívá s kyselinou za vzniku enantiomerů vzorce D-I'a nebo L-I'b
-5CZ 288529 B6
R1
R1
sloučeniny obecného vzorce Γ; načež se popřípadě ve stupni
e) sloučenina obecného vzorce D-I'a nebo L-Tb převede na odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl a popřípadě se odpovídající farmaceuticky vhodná sůl obvyklými metodami převede na sloučeninu obecného vzorce D-I'a nebo L-I'b.
Předmětem vynálezu jsou konečně také sloučeniny obecného vzorce D-IIIa nebo L-IIIb
(L-IIIb) kde
Z představuje skupinu vzorce -O-; -S-; skupinu vzorce
-N-, kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; skupinu vzorce ~ÍCH2)m-, kde m představuje celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; skupinu vzorce -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, kde n znamená číslo 0 nebo celé číslo 1;
R představuje atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, 2,4-dibromskupinu, 2,4dichlorskupinu nebo 2,4-difluorskupinu;
-6CZ 288529 B6
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkylalkylskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu, heteroarylskupinu a fluorenylmethylskupinu; a
R4 představuje nižší alkylskupinu; nebo skupinu vzorce CX3 (kde X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo arylskupinu;
jako meziprodukty pro výrobu cyklických aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1.
Ve sloučeninách obecného vzorce I přichází jako „alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ v úvahu například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, nhexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl, dodecyl apod.
Jako „alkenylskupina se 2 až 12 atomy uhlíku“ přichází v úvahu například ethenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3hexenyl, 3-heptenyl, 1-oktenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl, 1-dodecenyl apod.
Jako „alkinylskupina se 2 až 12 atomů uhlíku“ přichází v úvahu například ethinyl, 2-propinyl, 1butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 3-pentinyl, 1-hexinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 3heptinyl, 1-oktinyl, 2-oktinyl, 1-noninyl, 2-noninyl, 3-noninyl, 4-noninyl, 1-decinyl, 2decinyl, 2-undecinyl, 3-undecinyl, 3-dodecinyl apod.
Jako „cykloalkylskupina s 3 až 12 atomy uhlíku,“ přichází v úvahu například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl apod.
Jako „cykloalkylalkylskupina 3 až 12 atomů uhlíku“ přichází v úvahu například cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, adamantylmethyl apod.
Jako „arylalkylskupina“ přichází v úvahu například benzylskupina, fluorenylskupina apod.
Pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
V následující tabulce je uveden seznam zkratek, kterých se používá v tomto popisu a jejich významů.
Tabulka
Zkratka* Aminokyselina
Asp kyselina asparagová
Bhg 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d](cyklohepten-5-yl)glycin nebo aamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Ile isoleucin
Leu leucin
Trp tryptofan
Zkratka Chránící skupina
Ac acetyl
Bzl benzyl
Boc terč .butoxykarbonyl
Foc Formyl
Z benzyloxykarbonyl
Zkratka Rozpouštědla a reakční činidla
Tabulka - pokračování
Zkratka* Aminokyselina
HOAc CH3CN DCM DCC DIPEA DMF HC1 KOH NaOH KHMDS TFA PAM kyselina octová acetonitril dichlormethan N,N'-dicyklohexylkarbodiimid N,N-diisopropylethylamin dimethylformamid kyselina chlorovodíková hydroxid draselný hydroxid sodný kalium-bis(trimethylsilyl)amid kyselina trifluoroctová 4-(oxymethyl)fenylacetamidomethylová pryskyřice
* Je-li konfigurace aminokyseliny jiná neb L(S), je před názvem nebo zkratkou aminokyseliny vyznačena příslušná konfigurace D(R) nebo DL(RS).
Sloučeniny obecného vzorce D-Ia a L-Ib jsou dále schopny tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a/nebo bázemi. Sloučeniny obecného vzorce D-IIa a L-IIb jsou schopny tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi. Všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce D-Ia a L-Ib s kyselinami zahrnují soli netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná apod. a soli netoxických organických kyselin, jako například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd. Tyto soli tedy zahrnují sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, methafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty apod. Do rozsahu solí spadají též soli odvozené od aminokyselin, jako jsou argináty apod. a glukonáty a galakturonáty (viz například Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adiční soli s kyselinami odvozené od těchto bazických sloučenin se připravují obvyklým způsobem, tj. tak, že se sloučenina ve formě volné báze uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny, aby vznikla sůl. Volnou bází lze regenerovat ze soli tím, že se sůl uvede do styku s bází a získaná volná báze se obvyklým způsobem izoluje. Volné báze se poněkud liší od odpovídajících solných forem v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tohoto vynálezu jsou jinak soli ekvivalentní odpovídajícím volným bázím.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi vznikají skovy nebo aminy, jako například s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin nebo organickými aminy. Jak příklady kovů, kterých se může používat jako kationtů, je možno uvést sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů je možno uvést Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
-8CZ 288529 B6
Adiční soli s bázemi odvozené od těchto kyselých sloučenin se připravují obvyklým způsobem, tj. tak, že se sloučenina ve formě volné kyseliny uvede do styku s dostatečným množstvím požadované báze, aby vznikla sůl. Volnou kyselinu lze regenerovat ze soli tím, že se sůl uvede do styku s kyselinou a získaná volná kyselina se obvyklým způsobem izoluje. Volné kyseliny se poněkud liší od odpovídajících solných forem v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tohoto vynálezu jsou jinak soli ekvivalentní odpovídajícím volným kyselinám.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, Ila nebo lila je možno označovat buď symbolem D nebo R a sloučeniny obecného vzorce Ib, lib nebo III symbolem L nebo S.
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách i v solvatovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydratovaných forem, ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce D-Ia a L-Ib jsou užitečné jako hydrofobní nepřirozené aminokyseliny, které slouží pro náhradu přirozených kyselin při výrobě
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
Z představuje skupinu vzorce -O-; -S-; skupinu vzorce
-N-, kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; skupinu vzorce -(CH2)m- kde m představuje celé číslo 1,2,3 nebo 4; skupinu vzorce -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, kde n znamená číslo 0 nebo celé číslo 1;
R představuje atom vodíku;
R1 představuje atom vodíku;
R2 představuje atom vodíku, benzyloxykarbonylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu, fluorenyloxykarbonylskupinu, 1-adamantyloxykarbonylskupinu, nebo 2-adamantyloxykarbonylskupinu.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu vzorce -O-, -S-, skupinu vzorce
-Nkde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, skupinu vzorce -CH2-CH2- nebo skupinu vzorce -CH=CH-.
Jako zvláště cenné sloučeniny je možno uvést: D-a-amino-9H-xanthen-9-octovou kyselinu; L-a-amino-9H-xanthen-9-octovou kyselinu;
D-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu;
-9CZ 288529 B6
L-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu
DL-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu;
D-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu; L-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
DL-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
D-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
L-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
DL-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu.
ío Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí způsobem znázorněným ve schématu I.
-10CZ 288529 B6
Schéma I
-COjCjU,
11CZ 288529 B6
Jak je zřejmé ze schématu I, alkohol obecného vzorce X, kde
Z představuje skupinu vzorce -O-; -S(O)n- kde n představuje číslo 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; skupinu vzorce
kde R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkylalkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, fluorenylmethylskupinu nebo skupinu CX3 (v níž X představuje halogen nebo arylskupinu); skupinu vzorce -(CH2)m- kde m představuje celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; skupinu vzorce -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, kde n má výše uvedený význam; skupinu vzorce
(CH2)a — kde n má výše uvedený význam; skupinu vzorce
kde R má dále a n výše uvedený význam; nebo skupinu vzorce
kde R má dále a n výše uvedený význam; a
R představuje atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, 2,4-dibromskupinu, 2,4dichlorskupinu nebo 2,4-difluorskupinu;
se zahřívá v ethyl-nitroacetátu na teplotu přibližně 100 až 100 °C způsobem popsaným v Ryaboi, V.I. a Ginzburg, O. F., Žurnál organičeskoj chimii 1: 2069 až 2071 (1965). Získá se sloučenina vzorce IX, kde Z a R mají výše uvedený význam. Nitroester obecného vzorce IX se redukuje plynným vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku, v rozpouštědle, jako je například ethanol apod. a kyselině, jako je například kyselina chlorovodíková, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Ve sloučenině obecného vzorce IX, v níž Z představuje nenasycený zbytek, se nitroskupina selektivně redukuje hydridem kovu, jako například natriumborhydridem, za přítomnosti chloridu kobaltu apod. a rozpouštědla, jako je například methanol apod., za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z představuje nenasycený zbytek a R má výše uvedený význam.
-12CZ 288529 B6
Alternativně se může sloučenina obecného vzorce I, kde Z a R mají výše uvedený význam, získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Z a R mají výše uvedený význam, s benzofenoniminem, ethylglycinátu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, kde Z a R mají výše uvedený význam. Sloučenina obecného vzorce VII se potom převede na sloučeninu obecného vzorce VI za použití metod popsaných v 0'Donnell, M. J. a Eckrich, T. M., Tetrahedron Letters: 4625 až 4628 (1978); 0'Donnell, M. J. et al. Joumal of the Američan Chemical Society III: 2353 až 2355 (1989).
Sloučenina obecného vzorce V, kde Z, R a R1 mají výše uvedený význam se získá ze sloučeniny obecného vzorce VI konvenčním alkylačním postupem. Sloučenina obecného vzorce IV, kde Z, R, R1 a R2, mají výše uvedený význam, se získá ze sloučeniny obecného vzorce V, konvenčním postupem zavádění chránící skupinu na atom dusíku. Sloučeniny obecných vzorců Ie, If a Ig, kde Z, R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, se získají z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VI, V a IV konvenčními hydrolytickými postupy. Sloučenina obecného vzorce Ie1, kde Z, R a R2 mají výše uvedený význam, se získá způsobem použitým pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV ze sloučeniny obecného vzorce V.
Druhým aspektem tohoto vynálezu je nový, ekonomický a průmyslově proveditelný postup štěpení sloučeniny obecného vzorce I na D- a L-enantiomer. Tento druhý aspekt vynálezu je znázorněn ve schématu II.
-13CZ 288529 B6
Schéma II
D-IIX*
X4-C-BH-C-CO2H
-eůO
CinchonxdÍJi —R
X.-XIXb |b©
].©
X1
I o X4-C-SH-C-CO2B OÓGh
O-XX* z-to>
1) BC1
2) Mjc-cs-cs, nebo . / o
báze
1) HC1 2> BjCXx
I
MjX-C-COjH
-OÍG-
X»
I BjN-C-COjí
ci-cgt nebo báze o
—x
-14CZ 288529 B6
Podle tohoto postupu se DL-sloučenina obecného vzorce I (DL I), jako hydrochlorid aminokyseliny, tedy racemická směs isomerů, acetyluje sloučeninou obecného vzorce
O (R4-C-)2O při pH asi 10 za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Na sloučeninu obecného vzorce II, což je racemická směs isomerů, se působí (-)-cinchonidinem v rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, propanol, butanol apod., přednostně methanol, při teplotě asi 10 až asi 100 °C za vzniku (-)-cinchonidinové soli sloučeniny obecného vzorce III. Roztok soli sloučeniny obecného vzorce III se ochladí na teplotu přibližně v rozmezí od -20 do 25 °C, přičemž se frakční krystalizací získá sloučenina obecného vzorce D-IIIa a L—Illb. Tato reakce se přednostně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II refluxuje s (-)-chinchonidinem v methanolu a potom se roztok ochladí přibližně na 2 °C, aby se enantiomery oddělily frakční krystalizací. Na sloučeninu obecného vzorce D-IIIa nebo L-IIIb se potom působí kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou apod. v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, dichlormethan, chloroform, toluen, tetrahydrofuran, diethylether apod. při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 60 °C, a tak se získá sloučenina obecného vzorce D-IIa nebo L-IIb. Přednostně se tato reakce provádí za použití kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu při teplotě místnosti. Sloučenina obecného vzorce D-IIa nebo L-IIb se zahřívá s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová apod., aby se získala sloučenina obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib ve formě adiční soli s kyselinou. Přednostně se tato reakce provádí refluxováním v kyselině chlorovodíkové.
Na adiční sůl sloučeniny obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib s kyselinou se působí bází, jako například hydroxidem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib ve formě volné aminokyseliny. Alternativně se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce D-Ia nebo LIb může působit propylenoxidem způsobem popsaným v Schollkopf, U. et al., Synthesis, strana 966 až 969 (1981), a tak se rovněž získá sloučenina obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib ve formě volné aminokyseliny.
N-a-terc.Butoxykarbonyl (Boc) deriváty sloučeniny obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib (sloučeniny obecných vzorců D-Ic a L-Id) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib způsobem použitým pro výrobu Boc-DL-3,3-difenylalaninu, který je popsán v US patentu č. 4 766 109. Boc deriváty je také možno připravit jinými konvenčními postupy známými v tomto oboru. Jiné N-chráněné deriváty sloučeniny obecného vzorce I, kde Rž má výše uvedený význam, s tím rozdílem, že nepředstavuje atom vodíku, je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce D-Ia nebo L-Ib za použití konvenčních postupů.
Konfigurace sloučeniny obecného vzorce Ia nebo lb se určí chirální syntézou D- a L-Bhg za použití postupu popsaného vEvans, D. A., et al., Joumal of Američan Chemical Society 112: 4011 až 4030 (1990) a Evans, D. A. et al., Joumal of the Američan Chemical Society 111: 1063 až 1072 (1989). Tyto postupy jsou znázorněny ve schématu III a IV.
Při způsobu znázorněném na schématu II se dibenzosuberol vzorce XVI zahřívá s kyselinou malonovou přibližně na teplotu 160 °C přičemž se získá 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina vzorce XV. Roztok kyseliny vzorce XV v rozpouštědle, jako je například ethylenglykoldimethylether apod. se za přítomnosti báze, jako je například N,Ndiisopropylethylamin apod., nechá reagovat s pivaloylchloridem za vzniku směsného anhydridu XVI (in šitu).
Natriumazid se přidá k roztoku 2,4,6-triisopropyIbenzensuIfonylchloridu vzorce XVIII v rozpouštědle, jako je například ethanol apod., a tak se získá azid vzorce XVII. Na (1S,2R)
-15CZ 288529 B6 norefedrin vzorce XX se působí diethylkarbonátem za přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný, za vzniku (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu vzorce XIX. Roztok směsného anhydridů XIV v rozpouštědle, jako například ethylenglykoldimethyletheru apod., se přidá k roztoku lithiovaného oxazolidinonu v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran apod. (lithiovaný oxazolidinon se připraví reakcí sloučeniny vzorce XIX s n-butyllithiem, a tak se získá acyloxazolidinon vzorce XII. Deprotonací sloučeniny vzorce XIII působením bis(trimethylsilyl)amidu draselného (KHMDS) a rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran apod., po níž se přidá roztok azidu vzorce XVII v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran apod. a reakční směs se rychle rozloží kyselinou, například kyselinou octovou apod., se získá azidooxazolidinon vzorce XII. Tento azidooxazolidinon vzorce XH se hydrolyzuje hydroxidem lithným v peroxidu vodíku, a tak se získá azidokyselina vzorce XI. Reakcí azidokyseliny vzorce XI s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je například palladium na uhlíku apod. v tetrahydrofuranu a IN kyselině chlorovodíkové, se získá hydrochlorid (R)-a-amino-10,l 1dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny vzorce R-Ih.
Hydrochlorid (S)-a-amino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny vzorce S-Ii se připraví stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu hydrochloridu (R)-aamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny vzorce, přičemž se však použije (4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu vzorce XlXa místo (4R,5S)-4-methyl-5fenyl-2-oxazolidinonu vzorce XIX. Tento způsob je znázorněn ve schématu IV.
Syntéza D-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny vzorce R-Ij je znázorněn ve schématu V a jedná se o podobný postup, jaký je znázorněn ve schématu III. Redukce azidokyseliny vzorce XXI se nej výhodněji provádí chemicky, například za použití chloridu cínatého v rozpouštědle, jako je methanol, aby se zabránilo redukci dvojné vazby, k níž by mohlo dojít za podmínek katalytické hydrogenace.
L-a-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina vzorce S-Ik se připraví stejným postupem, jaký je znázorněn ve schématu V, přičemž se však použije (4S,5R)-4—methyl-5fenyl-2-oxazolidinonu vzorce XlXa místo (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu vzorce XIX, jak je to znázorněno ve schématu VI.
V následujících příkladech, které mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu je popsán způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, příprava výchozích látek a použití a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny připravené způsobem podle tohoto vynálezu pro výrobu acetyl-D-Bhg-Leu-Asp-IleTrp, což je antagonista endothelinu, který je užitečný při léčbě hypertense, infarktu myokardu, metabolických, endokrinologických a neurologických chorob, kongestivního srdečního selhání, endotoxického šoku, subarachnoidového krvácení, arytmií, astma, akutního renálního selhání, preeklempsie a diabetes. Tento polypeptid je předmětem paralelní přihlášky vynálezu
-16CZ 288529 B6
Schéma III
CH3 ch-ch3
HjC-CH—f CH3 V- SO3C1 NaNj
f ch-ch3
XVIII ch3
CQO
OH + cm2— co3h CO3H
CQO
CH3-CO3H
XV
XVI
CH—CO2H i x
XI
hh3 *HC1 R-Ih
-17CZ 288529 B6
Schéma IV
OH ▼
HC---CH
XXa
O
XIV
Xla
Xlla
NH2 *HC1
S-Ii
-18CZ 288529 B6
Schéma V
CQO · £.-
OH
XXVI
XXX οςο
CHa-COaH XXV I ccpo
CH2-C-OXXIV
CHj -c-ca3
CH3
o?)
CH—COaH š
Ns
XXX
NHa »HC1 R-Xj
-19CZ 288529 B6
Schéma VI
XlXa
N3
XXIa
NH2 «HCl
S-Ik
-20CZ 288529 B6
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1 a-Amino-9H-xanthen-9-octová kyselina
Stupeň A: Příprava ethyl-a-nitro-9H-xanthen-9-acetátu
9-Hydroxyxanthen (9,9 g, 50 mmol) se smíchá s ethylnitroacetátem (6,1 ml, 55 mol) a směs se
1,5 hodiny zahřívá v olejové lázni na 100 °C. Potom se směs ochladí a vzniklá voskovitá hmota se suspenduje ve 40 ml absolutního ethanolu. K suspenzi se přidá 40 ml 1,25M ethanolického roztoku hydroxidu draselného. Vzniklý roztok se 45 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se ethanol odežene. Zbývající pevná látka se suspenduje ve vodě a suspenze se extrahuje ethyletherem. Vodná část se okyselí 85% kyselinou fosforečnou na pH 2 až 3 a vzniklá bílá suspenze se chladí přes noc. Sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C, tak se získá 9,18 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 89 až 91 °C.
Stupeň B: příprava hydrochloridu ethyl-a-amino-9H-xanthen-9-acetátu
Ethyl-a-nitro-9H-xanthen-9-acetát (7,5 g, 24 mmol) se rozpustí ve 150 ml ethanolu a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuje za přítomnosti 1,0 g 20% palladia na uhlíku 53 hodin za tlaku vodíku 350 kPa. Roztok se přefiltruje, rozpouštědlo se odežene a zbytek se promyje dichlormethanem. Získá se 4,83 g titulní sloučeniny. Další frakce (0,61 g) se získá po ochlazení dichlormethanových promývacích louhů. Obě frakce se spojí a použije se jich v následujícím stupni.
Stupeň C: Příprava hydrochloridu a-amino-9H-xanthen-9-octové kyseliny
Hydrochlorid ethyl-a-amino-9H-xanthen-9-acetátu (5,33 g, 17 mmol) se smíchá se 45 ml absolutního ethanolu a 27 ml 1,25M ethanolického roztoku hydroxidu draselného (2 ekvivalenty). Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (TLC) na silikagelu za použití směsi hexanu a 2-propanolu v poměru 3 : 7, přičemž tato směs obsahuje 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Po 13 hodinách a přidání dalších dvou ekvivalentů roztoku hydroxidu draselného (ve třech dávkách) je většina výchozí látky spotřebována. Ethanol se odežene, zbytek se vyjme do 100 ml vody a směs se extrahuje diethyletherem. Vodná část se okyselí 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (asi 100 ml) na pH 2 a chladí se přes noc. Vzniká bílá sraženina se odfiltruje, promyje chladnou vodou, diethyletherem a vysuší při 50 °C za tlaku 1,3 kPa. Tak se získá 3,18 g titulní sloučeniny o teplotě tání 264 až 269 °C (za rozkladu).
Stupeň D: Příprava a-amino-9H-xanthen-9-octové kyseliny
Hydrochlorid a-amino-9H-xanthen-9-octové kyseliny se rozpustí ve vodě a pH vzniklého roztoku se nastaví zředěným roztokem hydroxidu amonného na pH 7. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, krátkou dobu vaří s vodou, směs se ochladí na teplotu místnosti a oddělí se titulní sloučenina.
Příklad 2 a-Amino-9H-thioxanthen-9-octová kyselina
Stupeň A: Příprava 9-hydroxythioxanthenu
-21CZ 288529 B6
Postupuje se způsobem popsaným vPrice, L. L. et al., Joumal of the Američan Chemical Society 85: 2278 (1963).
Thioxanthen-9-on (10 g, 47 mmol) se rozpustí ve 150 ml methanolu, roztok se ochladí ledovou lázní a přidá se k němu po částech 5,0 g (132 mmol) natriumborhydridu. Ledová lázeň se odstaví a směs se dalších 15 minut míchá při teplotě místnosti, tj. tak dlouho, dokud reakce není ukončena. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a zbývající pevná látka se promyje diethyletherem. Získá se 9,58 g titulní sloučeniny, které se bez čištění použije v následujícím 10 stupni.
Stupeň B: Příprava ethyl-a-nitro-9H-thioxanthen-9-acetátu
Surový 9-hydroxythioxanthen (9,58 g, 45 mmol) se smíchá s ethylnitriacetátem (5,5 ml, 15 49 mmol) a směs se zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po 45 minutách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě na oxidu křemičitém za použití směsi hexanu a 2-propanolu v poměru 3:1, jako elučního činidla, že již není přítomna žádná výchozí látka. Reakční směs se ochladí a přidá se kní 100 ml ethanolu a 39 ml 1,25M ethanolického roztoku hydroxidu draselného. Ethanol se odežene a zbytek se vyjme do vody. Směs se extrahuje diethyletherem a vodná vrstva se okyselí 20 na pH 2 až 3 roztokem 85% kyseliny fosforečné, načež se přes noc chladí v lednici. Krystalická pevná látka se odfiltruje a vysuší při 50 °C za tlaku 1,3 kPa. Získá se celkem 8,4 g titulní sloučeniny (3 frakce) o teplotě tání 111 až 115 °C.
Stupeň C: Příprava hydrochloridu ethyl-a-amino~9H-thioxanthen-9-acetátu
Ethyl-a-nitro-9H-thioxanthen-9-acetát (4,4 g, 13,4 mmol) se hydrogenuje ve 200 ml ethanolu a 13 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 1,0 g 20% palladia na uhlíku 28 hodin za tlaku vodíku. Vzniklý roztok se přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbývající pevná látka se promyje dichlormethanem a vysuší při teplotě 45 °C za tlaku 350 kPa. Získá se 30 3,66 g titulní sloučeniny o teplotě tání 238 až 246 °C. Po ochlazení matečného louhu se získá další frakce (0,41 g) o teplotě tání 233 až 236 °C.
Stupeň D: Příprava hydrochloridu a-amino-9H-thioxanthen-9-octové kyseliny
Hydrochlorid ethyl-a-amino-9H-thioxanthen-9-acetátu (3,5 g, 10 mmol) se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a přidá se 33 ml 1,25M ethanolického roztoku hydroxidu draselného (4 ekvivalenty). Reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a po této době ukazuje chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, směs hexanu a 2-propanolu, 3 : 1), že již není přítomna žádná výchozí látka. Ethanol se odežene za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 75 ml vody, 40 přičemž vzniklá směs se extrahuje ethyletherem. Vodný roztok se okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 7, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při 45 °C za tlaku 267 Pa nad pentoxidem fosforečným. Získá se 1,65 g titulní sloučeniny o teplotě tání 244 až 246 °C. Matečný louh se zkoncentruje, ochladí na 3 °C, a tak se získá druhá frakce (0,57 g) titulní sloučeniny ve formě bazické směsi neobsahující hydrochlorid. Výše uvedené pevné látky 45 se spojí v 50 ml vody a ke směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková až do pH 1. Směs se zbaví těkavých látek za sníženého tlaku a zbytek se vysuší při 50 °C za tlaku 267 Pa. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 269 až 273 °C (za rozkladu).
Stupeň E: Příprava a-amino-9H-thioxanthen-9-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu aamino-9H-thioxanthen-9-octové kyseliny.
-22CZ 288529 B6
Příklad 3 a-Amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Metoda A
Stupeň A: Příprava ethyl-a-[(difenylmethylen)amino]-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetátu
Ethyl-N-(difenylmethyl)glycinát (12 g, 45 mmol) a 5-chlordibenzosuberan (12,32 g, 54 mmol) se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu, přidá se tetrabutylamoniumbromid (17,6 g, 55 mmol) a 47 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se při teplotě místnosti mechanicky míchá 4 hodiny. Potom se směs zředí 75 ml dichlormethanu a vodou a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na hnědooranžový olej. Tento olej se vyjme do 250 ml diethyletheru a 100 ml vody. Diethyletherový roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na čirý červenooranžový lepivý olejovitý zbytek (asi 21 g), kterého se bez čištění použije v následujícím stupni.
Stupeň B: Příprava hydrochloridu a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5octové kyseliny
Surový ethyl-a-[(difenylmethylen)amino]-l0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetát se smísí se 250 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a diethyletherem, vysuší na vzduchu a potom vysuší za vakua 267 Pa při teplotě 50 °C. Získá se 6,43 g titulní sloučeniny o teplotě tání nad 280 °C.
Stupeň C: Příprava a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu aamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl-octové kyseliny.
Metoda B
Stupeň A: Příprava hydrochloridu ethyl-a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetátu
Ethyl-a-nitro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetát (13 g, 40 mmol) (příklad 4, stupeň A) se rozpustí ve 150 ml ethanolu, 40 ml vody a 3,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje za přítomnosti 2,0 g 20% palladia na uhlíku za tlaku vodíku 357 kPa po dobu 30 hodin. Roztok se přefiltruje, zbaví těkavých látek a bílá pevná látka se promyje diethyletherem a vysuší při 50 °C za tlaku 267 Pa. Surového produktu se použije v tomto stavu v následujícím stupni.
Stupeň B: Příprava hydrochloridu α-amino-l0,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5octové kyseliny
Hydrochlorid ethyl-a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetátu (13 g, 39 mmol) se míchá se 400 ml 1M ethanolického roztoku hydroxidu draselného přes noc při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří a pevná látka se vyjme do vody, extrahuje diethyletherem a extrakt se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší za teploty 50 °C a tlaku 267 Pa. Získá se 8,81 g titulní sloučeniny o teplotě tání nad 285 °C.
-23CZ 288529 B6
Stupeň C: Příprava α-amino-l 0,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu 2Příklad 4 a-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Stupeň A: Příprava ethyl-a-nitro-5H-dihydro[a,d]cyklohepten-5-acetátu
Dibenzosuberenol (42g, 0,2 mol) se smíchá s ethylnitroacetátem (25 ml, 0,23 mol) a vzniklá směs se zahřívá na 120 °C v olejové lázni tak dlouho, dokud se směs neroztaví. Potom se směs
2,5 hodiny udržuje při 110 °C. Olejová lázeň se odstaví a reakční směs se ochladí a rozpustí v 50 ml methanolu. Roztok se extrahuje 350 ml vroucího diethyletheru. Tmavý roztok se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje a chladí přes noc. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje hexanem, diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě místnosti. Získá se 26,7 g titulní sloučeniny o teplotě tání 101 až 103 °C.
Stupeň B: Příprava hydrochloridu ethyl-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetátu
Ethyl-a-nitro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetát (1 g, 3,4 mmol) a hexahydrát chloridu kobaltnatého (1,6 g, 6,8 mmol) se rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá po částech v průběhu 20 minut natriumborhydrid (1,28 g, 34 mmol). Dalších 15 ml ethanolu se použije pro spláchnutí veškerého natriumborhydridu do roztoku a směs se 1 hodinu míchá. Potom se přidá 30 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se míchá tak dlouho, dokud se jeho barva nezmění do ruda. Nerozpustná část reakční směsi se odfiltruje a ethanol se odpaří v rotačním odpařováku. Vodný roztok se přefiltruje a tak se získá modrobílá pevná látka, která se dobře promyje 6N kyselinou chlorovodíkovou a nakonec diethyletherem. Získaná bílá pevná látka se vysuší při 50 °C za tlaku 267 Pa. Získá se 0,65 g titulní sloučeniny o teplotě tání 253 až 256 °C (za rozkladu).
Stupeň C: Příprava hydrochloridu a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Hydrochlorid ethyl-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-acetátu (0,21 g, 0,6 mmol) se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu, přidají se 3 ml 1,25M ethanolického roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá tak dlouho, dokud chromatografie na tenké vrstvě (oxid křemičitý, hexan : 2-propanol (3:1)) neukáže, že již není přítomna výchozí látka (2 hodiny). Rozpouštědlo se odežene a zbývající pevná látka se vyjme do vody a roztok se extrahuje dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a odpaří dosucha. Ke zbytku se přidá 5 ml vroucí vody, roztok se ochladí na teplotu místnosti a potom přes noc ochladí v lednici. Pevná látka se oddělí a promyje diethyletherem. Získá se 0,05 g produktu o teplotě tání 225 °C (za rozkladu).
Stupeň D: Příprava a-amino-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochlorid aamino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
Příklad 5
D-a-Amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
-24CZ 288529 B6
Stupeň A: Příprava a-acetylamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Hydrochlorid a-amino-10,ll-dihydro-5H-diobenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny (5,0 g,
16,5 mmol) se rozpustí v IN roztoku hydroxidu sodného (70 ml) a 50 ml vody, směs se ochladí v ledové lázni a přidává se k ní acetanhydrid (2,3 ml, 25 mmol), přičemž hodnota pH se v průběhu přidávání udržuje na 10 až 10,5. Směs se míchá dalších 20 minut a potom se její pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 3 až 4. Vyloučená sraženina se oddělí, promyje vodou, diethyletherem a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C a tlaku 1,3 kPa. Vysušená sraženina se oddělí, promyje vodou, diethyletherem a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C a tlaku 1,3 kPa. Vysušená pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 2,41 g titulní sloučeniny o teplotě tání 220 až 223 °C.
Stupeň B: Příprava cinchonidiniové soli α-acetylamino-l 0,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny a-Acetylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina (2,25 g, 7,3 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu a smíchá s roztokem (-)-cinchonidinu (2,36 g, 8 mmol) v 15 ml vroucího methanolu. Směs se nechá zchladnou na teplotu místnosti a umístí v lednici při teplotě (+2 °C). Dvě frakce sraženiny (0,77 g, [a]D = -38° a 0,27 g [a]D = -41°) se spojí a použije se jich pro přípravu D-enantiomeru.
Matečný louh se zbaví rozpouštědla odpařením a zbytek se překrystaluje z methanolu. Cinchonidiniové soli (2,4 g, [a]D = -74,5°), která se získá po odpaření matečného louhu, se použije pro přípravu L-enantiomeru.
Stupeň C: Příprava D-a-acetylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Cinchonidiniová sůl D-a-acetylamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny (0,32 g, 0,5 mmol) se smíchá se 6 ml ethylacetátu a 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje, zbaví rozpouštědla odpařením a tak se získá 0,13 g titulní sloučeniny, které se použije v tomto stavu v následujícím stupni.
Stupeň D: Příprava hydrochloridu D-a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten5-octové kyseliny
0,13 g D-a-Acetylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny se vaří pod zpětným chladičem s 10 m 6N kyseliny chlorovodíkové po dobu 6 hodin. Potom se směs ochladí a sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuové sušárně 50 °C za tlaku 1,3 kPa. Získá se 0,09 g titulní sloučeniny, [a]D = -47° ±1° (1% v methanolu) o teplotě tání 280 °C a vyšší.
Stupeň E: Příprava D-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu D-aamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
-25CZ 288529 B6
Příklad 6
L-a-Amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Stupeň A: Příprava L-a-acetylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Cinchonidiniová sůl L-a-acetylamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny (2 g, 3,3 mmol) z příkladu 5 se smíchá se 45 ml ethylacetátu a 16 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5 a odfiltruje se 0,27 g pevné látky. Po odpaření matečného louhu se získá 0,77 g titulní sloučeniny, které se použije v tomto stavu pro přípravu Lenantiomeru.
Stupeň B: Příprava obohaceného hydrochloridu L-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
0,75 g L-a-Acetylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny se smíchá se 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a dále se chladí přes noc v lednici. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší (50 °C/1,3 kPa). Získá se 0,57 g titulní sloučeniny, [a]D = +36° (1% v methanolu).
Stupeň C: Příprava L-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu L-aamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
Příklad 7 (R)-a-Amino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Stupeň A: Příprava 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem, která je vybavena destilačním zařízením, se předloží dibenzosuberol (25,0 g, 0,119 mol) a kyselina malonová (61,9 g, 0,595 mol). Směs se zahřívá na 160 °C v olejové lázni. Pevné látky se roztaví. Vznikající plynové bublinky a voda s kyselinou octovou se oddestiluje přes chladič. Po 30 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá špinavě bílá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1. Získá se titulní sloučenina ve formě bílých krystalů (28,8 g) o teplotě tání 164 až 165 °C.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-3-[(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]4-methyl-5-enyloxazolidinonu
Roztok 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny (12,0 g, 47,56 mmol) v bezvodém ethylenglykoldimethyletheru (DME) (60 ml) se pod dusíkovou atmosférou ochladí na -20 °C, přidá se k němu čerstvě předestilovaný diisopropylethylamin (9,9 ml, 57,07 mmol) a potom se pomalu přidává pivaloylchlorid (6,4 ml, 52,32 mmol). Výsledná mléčná suspenze se 30 minut míchá při -20 °C. Bílá pevná látka se odfiltruje a promyje DME (10 ml). Filtrát obsahující směsný anhydrid se pod atmosférou dusíku ochladí na -78 °C. V oddělené baňce se
-26CZ 288529 B6 (4R)-methyl(5S)-fenyl-2-oxazolidinon (9,3 g, 52,32 mmol) (příklad A) rozpustí γ čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu u (100 ml) a vzniklý roztok se pod argonovou atmosférou ochladí na -78 °C. K roztoku se přidá několik krystalů trifenylmethanu jako indikátor. Ke vzniklému roztoku se přidá n-butyllithium (34,3 ml, 54,93 mmol., 1,6M roztok v hexanu). Červený roztok se 5 minut míchá při -78 °C a potom se kněmu kanylou připustí roztok směsného anhydridu připravený výše popsaným způsobem. Výsledný světležlutý roztok se 15 minut míchá při -78 °C a potom se v průběhu 2 hodin ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Organické extrakty se spojí a postupně promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Výsledná žlutá pevná látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (16,2 g) o teplotě tání 133 až 134 °C; [a]D = +14,0° (c = 1,0, chloroform).
Stupeň C: Příprava [4R-[3(R*),4a,5a]]-3-azido-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu
K roztoku (4R—cis)—3—[(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]M-methyl-5fenyloxyzolidinonu (15,6 g, 37,9 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (505 ml) se při -78 °C pod atmosférou argonu přikape kalium-bis(trimethylsilyl)amid (83,4 ml, 41,7 mmol, 0,5M roztok v toluenu. Vzniklý žlutý roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C a potom se k němu přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (příklad B) (15,3 g, 49,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Po 10 minutách při -78 °C se rychle přidá kyselina octová (9,1 ml, 159,2 mmol) a směs se ihned zahřeje na parní lázni na 30 °C. Dále se směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs nabude mléčného charakteru. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá špinavě bílá pasta se rozpustí v dichlormethanu (600 ml). Roztok se postupně promyje zpola nasyceným roztokem chloridu sodného a zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá špinavě bílá pevná látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1,5 : 1. Získá se titulní sloučenina ve formě bílých krystalů (14,3 g) o teplotě tání 171 °C;
Md =-178,5° (c = 1,0, chloroform).
Stupeň D: Příprava (R)-a-azido-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
K roztoku [4R-[3(R*),4a,5a]]-3-[azido-(l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu (13,7 g, 30,27 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 4 : 1 (300 ml) se při 0 °C přidá roztok hydroxidu lithného (2,5 g, 60,54 mmol) v peroxidu vodíku (17,2 ml, 151,35 mmol, 30% roztok ve vodě). Tento roztok se přikapává pod atmosférou dusíku. Vzniklá mléčná směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se k ní přidá vodný roztok siřičitanu sodného (50 ml). Většina tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý vodný roztok se ochladí v ledové lázni a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Bílá pevná látka se extrahuje dichlormethanem (5x) a extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a žlutý olej, který se získá jako zbytek, se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 100:50: 1, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (8,3 g) o teplotě tání 101 až 102 °C, [a]o = -38,7° (c = 1,0, methanol).
Chirální pomocná látka ((4R)-methyl-(5S)-fenyl-2-oxazolidinon) (5,2 g) se izoluje ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C.
Stupeň E: Příprava hydrochloridu (R)-a-amino-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten5-octové kyseliny
-27CZ 288529 B6
K roztoku (R)-a-azido-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny (3,5 g, 1,9 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml), ve vodě (10 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 ml) se přidá palladium na uhlíku (0,5 g, 20%). Směs se 6 hodin třepe pod atmosférou vodíku při teplotě 25 °C a tlaku 357 kPa. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná světle zelená pevná látka se překrystaluje z 3N kyseliny chlorovodíkové (za použití aktivního uhlí). Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,84 g) o teplotě tání 313 až 314 °C (za rozkladu), [a]D = -47,6° (c = 1,0, methanol).
Stupeň F: Příprava (R)-a-amino-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu (R)a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
Příklad 8
N-terc.Butoxykarbonyl-D-a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
K čirému bezbarvému roztoku (R)-a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5octové kyseliny z příkladu 7 ve formě hydrochloridu (0,5 g, 1,65 mmol) v methanolu (15 ml) se přidá diisopropylethylamin a potom dieterc.butyldikarbonát. Vzniklý čirý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti (18 hodin) a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 100 : 50 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,58 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 180 °C (za rozkladu), [a]D = +27,2° (c = 1,0, methanol).
Podobným způsobem jako v příkladu 7 se připraví následující sloučeniny:
Příklad 9 (S)-a-Amino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Stupeň A: Příprava 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny o teplotě tání 167 až 168 °C.
Stupeň B: Příprava (4S-cis)-3-[( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]-4methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu o teplotě tání 130 až 131 °C; [a]D = -14,0° (c 1,0, trichlormethan).
Stupeň C: Příprava [4S-[3(S*),4a,5a]]-3-[azido-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu o teplotě tání 169 až 171 °C; [a]D ~ +179,4° (c = 1,0, trichlormethan).
Stupeň D: Příprava (S)-a-azido-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny o teplotě tání 99 až 101 °C; [a]o - +37,8° (c = 1,0, methanol).
Stupeň E: Příprava hydrochloridu (S)-a-amino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten5-octové kyseliny o teplotě tání 316 až 318 °C (za rozkladu); [a]o = +45,6° (c = 1, methanol).
-28CZ 288529 B6
Stupeň F: Příprava (S)-oc-amino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5.-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu (S)a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
Způsobem podobně jako v příkladu 8 se přiopraví následující sloučenina.
Příklad 10
N-terc.Butoxykarbonyl-L-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina o teplotě tání 178 až 179 °C; [a]D = -31,4° (c = 1,0, methanol).
Příklad 11
N-terc.Butoxykarbonyl-DL-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
DL-Bhg.HCl (1,70 g, 5,43 mmol) se suspenduje ve 150 ml směsi p-dioxanu a vody (2 : 1) při teplotě místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá 1,40 g (6,42 mmol) diterc.butyldikarbonátu. Hodnota pH roztoku se nastaví nad 9,0 přídavkem IN roztoku hydroxidu sodného a směs se udržuje při pH v rozmezí od 9 do 10 přídavky alikvotů IN roztoku hydroxidu sodného tak dlouho, dokud se pH neustálí. Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku přibližně na 75 ml, překryje se ethylacetátem (50 ml) a okyselí přibližně na 2,5 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, postupně promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vodou (3 x 50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje, zkoncentruje za sníženého tlaku a olej se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a heptanu (výtěžek 1,82 g). Získaná bílá pevná látka se charakterizuje protonovou NMR, hmotnostní spektrometrií FAB (M+l = 368) a elementární analýzou.
Příklad 12 (R)-a-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
Stupeň A: Příprava 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem, která je vybavena destilačním zařízením, se předloží dibenzosuberenol (10,0 g, 48,01 mmol) a kyselina malonová (25,0 g 240,08 mmol). Směs se zahřívá na 160 °C v olejové lázni. Pevné látky se roztaví. Vznikají plynové bublinky a voda s kyselinou octovou se oddestiluje přes chladič. Po 90 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá špinavě bílá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1. Získá se 10,2 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 167 až 168 °C.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-3-[(5H-dibenzo[a,d]-cyklohepen-5-yl)acetyl]-4-methyl-5fenyl-2-oxazolidinonu
Roztok kyseliny ze stupně A (6,0 g, 23,97 mmol) v bezvodém ethylenglykoldimethyletheru (DME) (30 ml) se pod dusíkovou atmosférou ochladí na -20 °C, přidá se kní čerstvě předestilovaný diisopropylethylamin (5,0 ml, 28,77 mmol) a potom se pomalu přidává pivaloyl
-29CZ 288529 B6 chlorid (3,2 ml, 26,37 mmol). Výsledná mléčná suspenze se 30 minut míchá při -20 “C. Bílá pevná látka se odfiltruje a promyje DME (5 ml). Filtrát obsahující směsný anhydrid se pod atmosférou dusíku ochladí na -78 °C. V oddělené baňce se (4R)-methyl-ď(5S)fenyl-2oxazolidinon (4,7 g, 26,37 mmol) rozpustí v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (53 ml) a vzniklý roztok se pod argonovou atmosférou ochladí na -78 °C. K roztoku se přidá několik krystalů trifenylmethanu jako indikátor. Ke vzniklému roztoku se přidá n-butyllithium (17,3 ml, 27,81 mmol, 1,6M roztok v hexanu). Čerstvý roztok se 5 minut míchá při -78 °C a potom se kněmu kanylou připustí roztok směsného anhydridu připravený výše popsaným způsobem. Výsledný světležlutý roztok se 15 minut míchá při -78 °C a potom se v průběhu 2 hodin ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Organické extrakty se spojí a postupně promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získaná žlutá pevná látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu 2:1. Získá se 6,3 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 172 až 173 °C;
[a]o = +10,1° (c = 1,0, trichlormethan).
Stupeň C: Příprava [4R-[3(S*),4a,5S]]-3-[azido-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)acetyl]4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu
K roztoku acyloxaolidinonu ze stupně B (5,0 g, 12,21 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (162 ml) se při -78 °C pod atmosférou argonu přikape kalium-bis(trimethylsilyl)amid (26,9 ml, 13,43 mmol. 0,5M roztok v toluenu. Vzniklý žlutý roztok se 30 minut míchá při -78 °C a potom se k němu přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (příklad B) (4,9 g, 15,87 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Po 2 minutách při -78 °C se rychle přidá kyselina octová (2,5 ml, 43,96 mmol) a směs se ihned zahřeje na parní lázni na 30 °C. Dále se směs 2 hodiny míchu při teplotě místnosti. Směs nabude mléčného charakteru. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá špinavě bílá pasta se rozpustí v dichlormethanu (400 ml). Roztok se postupně promyje zpola nasyceným roztokem chloridu sodného a zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá špinavě bílá pevná látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1,5 : 1. Získá se 4,7 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 175 °C; [α]ο = -119,4° (c = 1,0, trichlormethan).
Stupeň D: Příprava (R)-a-azido-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-octové kyseliny
K roztoku azidu ze stupně C (0,87 g, 1,93 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 4 : 1 (20 ml) se při 0 °C přidá roztok hydroxidu lithného (monohydrát hydroxidu lithného, 0,16 g, 3,86 mmol) v peroxidu vodíku (1,10 ml, 9,65 mmol, 30% roztok ve vodě). Tento roztok se přikapává pod atmosférou dusíku. Vzniklá mléčná směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se kní přidá vodný roztok siřičitanu sodného (10 ml). Většina tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý vodný roztok se ochladí v ledové lázni a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Bílá pevná látka se extrahuje dichlormethanem (5x) a extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a žlutý olej, který se získá jako zbytek, se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 100 : 50 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,5 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119 až 120 °C; [a]D = -40,6° (c = 1,0, methanol). Chirální pomocná látka se izoluje ve formě bílé pevné látky (0,31 g) o teplotě tání 120 až 122 °C.
Stupeň E: Příprava hydrochloridu (R)-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny
-30CZ 288529 B6
K suspenzi chloridu cínatého (0,41 g, 1,80 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá azidokyšelina ze stupně D (0,35 g, 1,20 mmol). Reakce je exotermická. Zakalená směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná suspenze se přečistí na ionoxové pryskyřici Dowex 50 x 8100. Získá se špinavě bílá pevná látka, jakožto aminokyselina (0,25 g). Část této látky (0,15 g) se překrystaluje ze 3N kyseliny chlorovodíkové. Získá se titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky, jako hydrochlorid aminokyseliny (0,21 g) o teplotě tání 229 až 232 °C (za rozkladu); [a]D = +24,7° (c = 1,0 methanol).
Stupeň F: Příprava (R)-a-amino-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1 (stupeň D) se připraví titulní sloučenina z hydrochloridu (R)a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octové kyseliny.
Příklad 13
N-terc.Butoxykarbonyl-(R)-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová kyselina
K suspenzi hydrochloridu aminokyseliny (příklad 12, stupeň E), (0,10 g, 0,37 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,37 mmol) a potom (Boc)2O (0,16 g, 0,74 mmol). Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti (přes noc) a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografíí (silikagel, eluční činidlo: směs hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 100 : 50:1). Získá se 0,12 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 až 151 °C (za rozkladu), [a]o = +27,3° (c = 1,0, methanol).
Příklad 14
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
Tento lineární hexapeptid se připraví standardním postupem pro syntézu peptidů v tuhé fázi za použití strategie Boc/benzyl (Stewart, J. M. a Young J. D., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, II, USA, 1984). Všechny chráněné aminokyseliny se reakční činidla pocházejí z obchodních zdrojů s výjimkou Ν-α-Boc-DL-Bhg (příklad 11) a nejsou dále čištěny. Chráněná peptidová pryskyřice se připravuje v syntetizátoru peptidů Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizer za použití protokolů dodávaných pro kondenzační schéma za použití dicyklohexylkarbodiimidu (Standard 1.0, Verze 1.40). Vychází se z 0,710 g N-a-Boc-TrpPam-Pryskyřice (0,70 mekv./g, 0,497 mekv. Boc-Trp(For)celkem) a chráněný peptid se připravuje stupňovitou kondenzací následujících aminokyselin, které jsou uvedeny v pořadí, v jakém se přidávají:
N-a-Boc-Ile.0,5H2O, N-a-Boc-Ile-0,5H2O, N-a-Boc-Asp(BzI), N-a-Boc-Leu.H2O a N-aBoc-DL-Bhg. Typický cyklus pro připojení jednoho aminokyselinového zbytku je ilustrován dále (jedná se o reprodukci z manuálu ABI):
Všechny jednotlivé kondenzační RV cykly vyhovují následujícímu schématu:
1) 33% TFA v DCM, 80 sekund
2) 50% TFA v DCM, 18,5 minuty
3) tři pohledy DCM
4) 10% DIEA v DMF, 1 minuta
5) 10% DIEA v DMF, 1 minuta
6) 5 proplachů DMF
-31CZ 288529 B6
7) kondenzační perioda
8) 5 proplachů DCM
Po připojení Ν-α-Boc-DL-Bhg se skupina Boc odštěpí (konec-NH2 cyklus, 1,012 g).
Peptid se uvolní z pevného nosiče a karboxylát asparagové kyseliny se zbaví chránící skupiny působením bezvodého fluorovodíku (9,0 ml), anisolu (0,5 ml) a dimethylsulfidu (0,5 ml) (60 minut, 0 °C). Po odstranění fluorovodíku v proudu dusáku se pryskyřice promyje diethyletherem (3 x 30 ml) a extrahuje 20% kyselinou octovou ve vodě (3 x 30 ml) a ledovou kyselinou octovou (2 x 30 ml). Vodné extrakty se spojí, zkoncentrují za sníženého tlaku a lyofilizují (360 mg). Surový peptid se rozpustí ve 4,0 ml 50% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě, roztok se přefiltruje přes 0,41itrový filtr typu injekční stříkačky a potom se chromatografuje na sloupci Vydac 218TP 1022 (2,2 x25,0 cm, 15,0 ml/min, A: 0,1% TFA/voda, B: 0,1% TFA/acetonitril, gradient; 0% B po dobu 10 minut, 10% až 40% B po dobu 120 minut). Na základě analýzy analytickou HPLC se označí dvě frakce, které se spojí. Směs těchto frakcí se zkoncentruje za sníženého tlaku (10 ml), zbytek se zředí vodou (50 ml) a lyofilizuje (40,0 mg/ea). Provede se rozdělení na dva diastereomeiy (isomery A a B); tR isomerů A je 15,63 minuty a tR isomerů B je 16,79 minuty. Pomaleji se pohybující píkové frakce (isomer B) se znovu přečistí za stejných experimentálních podmínek za použití grafientu od 30% do 50% B (120 minut, 15 ml/min) a tak se získá purifikovaný produkt. Acetylace se provádí za použití 20 mg isomerů B v 90% kyselině octové. Přidá se acetanhydrid (5ml) a směs se míchá přes noc. Po odpaření a vysušení je produkt Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp čistý z 99 % (podle HPLC) [sloupec Vydac 218 TP 1022 (2,2 x 25,0 cm, 15,0 ml/min, A: 0,1% TFA/acetonitril, 20% až 86% gradient B v průběhu 22 minut)]; tR = 18,66 minuty. Homogenita a struktura výsledného peptidu se ověří analytickou HPLC, protonovou nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (Η’-NMR) a hmotnostní spektrometrií bombardováním rychlými atomy (FAB-MS), M+l 972,0, M+2Na+ 995,9.
Příprava výchozích látek
Příklad A (4R,5S)-4-Methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon
Do baňky s kulatým dnem vybavené destilačním zařízením se předloží (lS,2R)-norefedrin (18,16 g, 99,1 mmol) diethylkarbonát (27,6 ml, 228 mmol) a uhličitanu draselného (25,9 g, 209 mmol) a směs se zahřívá na 160 °C (teplota olejové lázně). V průběhu oddělování ethanolu do předlohy zůstává teplota v destilační hlavě přibližně na 80 °C. Předloha se chladí ledovou lázní. Když teplota v hlavě klesne na 60 °C (asi za 5 hodin), olejová lázeň se odstaví a směs se ochladí na teplotu místnosti. Potom se směs zředí dichlormethanem, promyje vodou (2 x) a vysuší síranem hořečnatým. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se získá špinavě bílá pevná látka (17,88 g), která se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1,5. Získá se titulní sloučenina ve formě bílých krystalů (15,2 g) o teplotě tání 120 až 121 °C, [a]o - -171° (2,042% v chloroformu).
Příklad B
2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazid
K míchanému roztoku 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchloridu (18,2 g, 60,0 mmol) v reagenčně čistém acetonu (70 ml) se přidá roztok azidu sodného (4,3 g, 60 pmol) ve směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1 (40 ml). V průběhu přidávání azidu vzroste teplota směsi z 21 na 29 °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi dichlormethan a zpola nasycený
-32CZ 288529 B6 roztok chloridu sodného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x) a spojené organické roztoky se promyjí zpola nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný bezbarvý olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 18,5 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 44 až 45 °C. (Evans, D., et al., Joumal of the Američan Chemical Society 112: 4011 (1990); teplota tání 43 až 44 °C).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklické aminokyseliny obecného vzorce I
    R2 R1 kde
    Z představuje skupinu vzorce -O-; -S-; skupinu vzorce
    -N-, kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; skupinu vzorce -(CH2)m- kde m představuje celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; skupinu vzorce -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, kde n znamená číslo 0 nebo celé číslo 1;
    R představuje atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, 2,4-dibromskupinu, 2,4dichlorskupinu nebo 2,4-difluorskupinu;
    R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkylalkylskupinu, arylskupinu, aiylalkylskupinu, heteroarylskupinu a fluorenylmethylskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, benzyloxykarbonylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu, fluorenyloxykarbonylskupinu, 1-adamantyloxykarbonylskupinu, 2-adamantyloxykarbonylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    O r4.
    kde R3 mají výše uvedený význam;
    -33CZ 288529 B6 přičemž stereochemie na atomu uhlíku označeném hvězdičkou je D, L nebo DL;
    s vyloučením sloučenin obecného vzorce I, kde
    Z představuje skupinu vzorce -O-;
    R představuje atom vodíku;
    R1 představuje atom vodíku;
    R2 představuje atom vodíku;
    a stereochemie na atomu uhlíku označeném hvězdičkou je DL;
    přičemž ve sloučeninách obecného vzorce I se pod označením „alkylskupina“ rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, pod označením „alkenylskupina“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující dvojnou vazbu a 2 až 12 atomů uhlíku, pod označením „alkinylskupina“ se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující trojnou vazbu a 2 až 12 atomů uhlíku, pod označením „cykloalkylskupina“ se rozumí nasycený uhlovodíkový cyklický zbytek obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, pod označením „cykloalkylalkylskupina“ se rozumí nasycený uhlovodíkový kruhový zbytek obsahující 3 až 12 atomů uhlíku připojený k alkylové skupině, jejíž definice je uvedena výše, pod označením „alkoxyskupina“ a „thioalkoxyskupina“ se rozumí O-alkylskupina nebo S-alkylskupina, kde alkylskupina je definována výše, pod označením „arylskupina“ se rozumí aromatický zbytek, kterým je fenylskupina, naftylskupina, bifenylylskupina, pyrenylskupina, anthrylskupina a fluorenylskupina, přičemž každá z těchto arylskupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny definované výše, alkoxyskupiny definované výše, thioalkoxyskupiny definované výše, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, halogen, aminoskupinu, skupinu vzorce
    O
    II
    -NH-C-alkyl, kde alkyl je definován výše, skupinu vzorce
    O
    II
    -C-O-alkyl, kde alkyl je definován výše a skupinu vzorce
    O
    II
    -C-alkyl, kde alkyl je definován výše, a arylskupinu, pod označením „arylalkylskupina“ se rozumí aromatický zbytek připojený k alkylovému zbytku, kde aryl i alkyl jsou definovány výše, pod označením „heteroarylskupina“ se rozumí heteroaromatický zbytek, kterým je 2- nebo 3-thienyl,
  2. 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl,
  3. 3- nebo 5-(l,2,4-triazolyl), 4- nebo 5-(l,2,3~triazolyl), tetrazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3-, 4nebo 5-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-isochinolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzo[b]thienyl nebo 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzotiazolyl, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě
    -34CZ 288529 B6 substituován jedním až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny definované výše, arylskupiny definované výše, alkoxyskupiny definované výše, thioalkoxyskupiny definované výše, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, halogen, formylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce
    O
    II
    -NH-C-alkyl, kde alkyl je definován výše, skupinu vzorce
    O
    II
    -C-O-alkyl, kde alkyl je definován výše a skupinu vzorce
    O
    II
    -C-alkyl, kde alkyl je definován výše, nebo fenylskupinu a pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2. Cyklické aminokyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z má význam uvedený v nároku 1,
    R představuje atom vodíku;
    R1 představuje atom vodíku; a
    R2 představuje atom vodíku, benzyloxykarbonylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu, fluorenyloxykarbonylskupinu, 1-adamantyloxykarbonylskupinu, nebo 2-adamantyloxykarbonylskupinu.
    3. Cyklické aminokyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    Z představuje skupinu vzorce -O-, -S-, skupinu vzorce
    -NR3 kde R3 představuje atom vodíku nebo alkyskupinu; dále Z představuje skupinu vzorce -CH2-CH2- nebo skupinu vzorce -CH=CH-.
  4. 4. Cyklické aminokyseliny podle nároku 3 zvolené ze souboru zahrnujícího
    D-a-amino-9H-xanthen-9-octovou kyselinu;
    L-a-amino-9H-xanthen-9-octovou kyselinu;
    D-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu; L-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu;
    -35CZ 288529 B6
    DL-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu;
    D-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
    L-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
    DL-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
    D-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
    L-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
    DL-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cykloheten-5-octovou kyselinu.
  5. 5. Způsob výroby D- a L-enantiomerů cyklických aminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce Γ
    R1
    ď) kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se ve stupni
    a) na racemickou sloučeninu obecného vzorce II (ID, kde
    R4 představuje nižší alkylskupinu; nebo skupinu vzorce CX3, kde X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo arylskupinu;
    a R, R1 a Z mají výše uvedený význam, působí (-)-cinchonidinem v rozpouštědle za vzniku racemické sloučeniny obecného vzorce ΠΙ kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam; potom se ve stupni
    b) sloučenina obecného vzorce III, kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam, rozštěpí frakční krystalizaci na
    -36CZ 288529 B6
    D-enantiomer obecného vzorce D-IIIa a L-enantiomer obecného vzorce L-IIIb 0 V1 . η I
    R<-C—HN-C-C02H (D-IIIa) kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam; potom se ve stupni
    c) na sloučeninu obecného vzorce D-IHa nebo L-IIIb, kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam, působí kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce D-IIa nebo LIlb (D— II a) (L-IIb);
    kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam a potom se ve stupni
    d) sloučenina obecného vzorce D-IIa nebo L-IIb, kde R, R1, R4 a Z mají výše uvedený význam, zahřívá s kyselinou za vzniku enantiomerů vzorce D-I'a nebo L-I'b
    R1
    R1 sloučeniny obecného vzorce Γ; načež se popřípadě ve stupni
    e) sloučenina obecného vzorce D-I'a nebo L-I'b převede na odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl a popřípadě se odpovídající farmaceuticky vhodná sůl obvyklými metodami převede na sloučeninu obecného vzorce D-I'a nebo L-1'b.
    -37CZ 288529 B6
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla ve stupni a) použije methanolu.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla ve stupni c) použije ethylacetátu.
  8. 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako kyseliny ve stupni c) použije kyseliny chlorovodíkové.
  9. 9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako kyseliny ve stupni d) použije kyseliny chlorovodíkové.
  10. 10. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce D-IIa nebo L-IIb refluxuje v 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
  11. 11. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije vhodných výchozích látek pro výrobu cyklické aminokyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího D-a-amino-9H-xanthen-9-octovou kyselinu;
    L-a-amino-9H-xanthen-9-octovou kyselinu;
    D-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu;
    L-a-amino-9H-thioxanthen-9-octovou kyselinu;
    D-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu; L-a-amino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu;
    D-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu; a L-a-amino-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octovou kyselinu.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce D-IIIa nebo L—Illb (D-IIIa) (L-Illb) kde
    Z představuje skupinu vzorce -O-; -S-; skupinu vzorce
    -38CZ 288529 B6
    -NR3 kde R3 přestavuje atom vodíku nebo alkylskupinu; skupinu vzorce -(CH2)m- kde m představuje celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; skupinu vzorce -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, kde n znamená číslo 0 nebo celé číslo 1;
    R představuje atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, 2,4-dibromskupinu, 2,4dichlorskupinu nebo 2,4-difluorskupinu;
    R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkylskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu, heteroarylskupinu a fluorenylmethylskupinu; a
    R4 představuje nižší alkylskupinu; nebo skupinu vzorce CX3, kde X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo arylskupinu;
    jako meziprodukty pro výrobu cyklických aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ19942568A 1992-04-22 1993-04-16 Cyklické aminokyseliny, způsob výroby jejich D- a L-enantiomerů a meziprodukty pro jejich výrobu CZ288529B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/872,742 US5264577A (en) 1992-04-22 1992-04-22 Cyclic amino acids and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ256894A3 CZ256894A3 (en) 1995-04-12
CZ288529B6 true CZ288529B6 (cs) 2001-07-11

Family

ID=25360220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942568A CZ288529B6 (cs) 1992-04-22 1993-04-16 Cyklické aminokyseliny, způsob výroby jejich D- a L-enantiomerů a meziprodukty pro jejich výrobu

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5264577A (cs)
EP (1) EP0637305A1 (cs)
JP (1) JP3276960B2 (cs)
KR (3) KR100269758B1 (cs)
AU (1) AU672209B2 (cs)
CA (1) CA2133089C (cs)
CZ (1) CZ288529B6 (cs)
FI (1) FI944906A0 (cs)
MX (1) MX9302327A (cs)
NO (1) NO304828B1 (cs)
NZ (1) NZ252854A (cs)
RU (1) RU2111206C1 (cs)
SK (1) SK282479B6 (cs)
WO (1) WO1993021176A1 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550110A (en) * 1992-04-22 1996-08-27 Warner-Lambert Company Endothelin Antagonists II
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
US5663368A (en) * 1993-07-14 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Synthesis of acid addition salts of hydroxylamines
US5498719A (en) * 1994-01-31 1996-03-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Diastereoselective process leading to a key intermediate for the preparation of fluorinated reverse transcriptase inhibitors
US5623087A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Ndsu-Research Foundation Method for preparation of optically active diarylalanines
GB9621789D0 (en) * 1996-10-18 1996-12-11 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9626151D0 (en) * 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ES2189523T3 (es) * 1998-11-20 2003-07-01 Schering Corp Alquilacion enantioselectiva de compuestos triciclicos.
US6307048B1 (en) 1998-11-20 2001-10-23 Schering Corporation Enantioselective alkylation of tricyclic compounds
MXPA04005570A (es) * 2001-12-11 2004-12-06 Wyeth Corp Proceso para sintesis de beta-amino-alcoholes quiralmente puros.
AU2002351170B8 (en) * 2001-12-11 2009-10-08 Wyeth Production of chirally pure alpha-amino acids and N-sulfonyl alpha-amino acids
CN101633625B (zh) * 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN115073314A (zh) * 2022-07-11 2022-09-20 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 一种仲碳类甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888900A (en) * 1971-08-17 1975-06-10 Sandoz Ag 7-cyano-hexahydro pleiadenes
NL7306069A (cs) * 1973-05-02 1974-11-05
FI57743C (fi) * 1979-03-29 1980-10-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner mot psoriasis
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
EP0077754B1 (en) * 1981-10-16 1990-09-26 Sandoz Ag Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
FR2580631B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-29 Cird Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4766109A (en) * 1986-10-17 1988-08-23 Schering Corporation Hydrophobic peptides
US4810636A (en) * 1986-12-09 1989-03-07 Miles Inc. Chromogenic acridinone enzyme substrates
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US5101059A (en) * 1989-12-05 1992-03-31 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid protecting groups
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US5264577A (en) 1993-11-23
MX9302327A (es) 1993-10-01
SK282479B6 (sk) 2002-02-05
NZ252854A (en) 1995-11-27
JPH07506100A (ja) 1995-07-06
JP3276960B2 (ja) 2002-04-22
CA2133089C (en) 2004-06-29
AU4290393A (en) 1993-11-18
FI944906A (fi) 1994-10-19
NO304828B1 (no) 1999-02-22
KR100269758B1 (ko) 2000-11-01
EP0637305A1 (en) 1995-02-08
NO944014D0 (no) 1994-10-21
SK128694A3 (en) 1995-05-10
RU2111206C1 (ru) 1998-05-20
AU672209B2 (en) 1996-09-26
NO944014L (no) 1994-12-21
KR100270306B1 (ko) 2000-10-16
US5449778A (en) 1995-09-12
WO1993021176A1 (en) 1993-10-28
KR950701331A (ko) 1995-03-23
FI944906A0 (fi) 1994-10-19
CA2133089A1 (en) 1993-10-28
CZ256894A3 (en) 1995-04-12
KR100270305B1 (ko) 2000-10-16
RU94046047A (ru) 1996-09-27
US5380925A (en) 1995-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11542299B2 (en) Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US5198548A (en) Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5700910A (en) N-acyl-S-(2-hydroxyalkyl) cysteines, their preparation and their use as intermediates for the preparation of synthetic immuno-adjuvants and synthetic vaccines
CZ288529B6 (cs) Cyklické aminokyseliny, způsob výroby jejich D- a L-enantiomerů a meziprodukty pro jejich výrobu
JPH07503485A (ja) オピオイドペプチド
WO2019198834A1 (ja) リュープロレリンの製造方法
JPH09504551A (ja) 成長ホルモン放出促進性のベンゾ縮合大環状化合物
CN106459150B (zh) 合成五肽的制造方法
JPH0377178B2 (cs)
US5117009A (en) Xanthenylamide handle for use in peptide synthesis
EP1480998B1 (en) Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues
WO1998018815A1 (en) Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
JP4734656B2 (ja) Ｐｆ１０２２類の製造法
HU197928B (en) Process for the production poor in racemate of peptide intermediary of hormon synthesis of gonadorelin and gonadorelin analog
FR2756566A1 (fr) Peptides agonistes du recepteur b2 de la bradykinine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS61286400A (ja) 新規ペプチド
CN108864252B (zh) 制备nrx-1074的方法
JP2000501083A (ja) 改善された作用効果を有する新規ｌｈ―ｒｈ―拮抗剤
JPH0254360B2 (cs)
KR100272310B1 (ko) 액상 1-데아미노-8-d-아르기닌 바소프레신 아세테이트 합성법
CN116410260A (zh) 一种Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH及其制备方法和应用
JPH0597789A (ja) α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法
HU215927B (hu) Eljárás gyűrűs aminosavak és származékaik előállítására
WO2013132505A1 (en) Improved process for preparation of octreotide by solution phase peptide synthesis
JPH0243757B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050416