JP3274687B2 - ９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、 （１）有効成分としての９−ヒドロキシリスペリドン脂
肪酸エステルまたはその塩、あるいは立体異性体もしく
は立体異性体混合物の治療学的有効量、および （２）薬剤学的に許容される担体（この場合、この薬剤
学的に許容される担体は水であり、そしてその有効成分
はその担体に懸濁される）を含む筋肉内注射もしくは皮
下注射を介する投与のためのデポー製剤として適切な薬
剤学的組成物； ならびにそのような組成物を調製する方法に関する。本
発明は更に、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆の
ような神経変性性疾患に関連する行動障害、精神発達遅
滞に関連する行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱
病、不安の治療の際の薬物療法としての使用のためのそ
のような薬剤学的組成物にも関する。
肪酸エステルまたはその塩、あるいは立体異性体もしく
は立体異性体混合物の治療学的有効量、および （２）薬剤学的に許容される担体（この場合、この薬剤
学的に許容される担体は水であり、そしてその有効成分
はその担体に懸濁される）を含む筋肉内注射もしくは皮
下注射を介する投与のためのデポー製剤として適切な薬
剤学的組成物； ならびにそのような組成物を調製する方法に関する。本
発明は更に、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆の
ような神経変性性疾患に関連する行動障害、精神発達遅
滞に関連する行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱
病、不安の治療の際の薬物療法としての使用のためのそ
のような薬剤学的組成物にも関する。
リスペリドンの一般名は３−［２−［４−（６−フル
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２
−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
ンである。この調製法およびその薬理学的活性は欧州特
許第0,196,132号（米国特許第4,804,663号に対応する）
に記載されている。錠剤、カプセル剤、滴剤、座薬、経
口水剤および注射用水剤を含む様々な通常の薬剤学的投
与剤形がそこに例示されている。実際にはリスペリドン
は通常では錠剤内、または緩衝化された経口用もしくは
筋肉内用水剤内の主薬として投与される。経口用もしく
は筋肉内用投与のための特別な水剤が国際公開第96/016
52号に記載されている。
オロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２
−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
ンである。この調製法およびその薬理学的活性は欧州特
許第0,196,132号（米国特許第4,804,663号に対応する）
に記載されている。錠剤、カプセル剤、滴剤、座薬、経
口水剤および注射用水剤を含む様々な通常の薬剤学的投
与剤形がそこに例示されている。実際にはリスペリドン
は通常では錠剤内、または緩衝化された経口用もしくは
筋肉内用水剤内の主薬として投与される。経口用もしく
は筋肉内用投与のための特別な水剤が国際公開第96/016
52号に記載されている。
リスペリドンは比較的狭い治療係数を有するかなり効
力の高い薬物である。これは過量投与の際には望ましく
ない副作用を生じることがあり、その最も悪名高いもの
は錐体外路症候群（EPS）および程度は劣るが低血圧
（末梢アルファ−アドレナリン作動性活性に起因する）
である。患者における抗精神病効果を生じる目的のため
にはリスペリドンの総計日用量は約２〜約8mgの範囲内
にあり；神経変性性疾患に関連する行動障害の緩和のた
めにはその総計日用量は通常はもっと少なく、そして典
型的には約0.5〜約2mgの範囲内にある。個体間の違いお
よび同時薬物療法（co−medication）により患者ごとの
用量決定が必要となる場合がある。
力の高い薬物である。これは過量投与の際には望ましく
ない副作用を生じることがあり、その最も悪名高いもの
は錐体外路症候群（EPS）および程度は劣るが低血圧
（末梢アルファ−アドレナリン作動性活性に起因する）
である。患者における抗精神病効果を生じる目的のため
にはリスペリドンの総計日用量は約２〜約8mgの範囲内
にあり；神経変性性疾患に関連する行動障害の緩和のた
めにはその総計日用量は通常はもっと少なく、そして典
型的には約0.5〜約2mgの範囲内にある。個体間の違いお
よび同時薬物療法（co−medication）により患者ごとの
用量決定が必要となる場合がある。
多数の理由のためリスペリドンを長期間、好ましくは
約３週間もしくはそれ以上の期間にわたり効力を示す徐
放性もしくは持続放出性（デポー）製剤として投与する
ことが好ましい。
約３週間もしくはそれ以上の期間にわたり効力を示す徐
放性もしくは持続放出性（デポー）製剤として投与する
ことが好ましい。
国際公開第94/25460号（欧州特許第0,697,019号に対
応する）は初めてそのようなデポー製剤に関し、そして
リスペリドンの、水に対する溶解度が低い塩形態である
リスペドリンパモ酸塩に関し、そしてこれは例えば水も
しくは油のような薬剤学的に許容される担体内に懸濁さ
れていてもよく、そして皮下的もしくは筋肉内的に投与
されてもよい。しかしながらこの塩は至適以下となる薬
物動態的特性を有する。これらの製剤からの有効成分の
放出は早すぎるように思われ、このことにより比較的高
い初期血漿レベルおよび不十分な平均作用持続期間がも
たらされ、この両方の性質は真に有効なデポー製剤では
改善されるべきである。
応する）は初めてそのようなデポー製剤に関し、そして
リスペリドンの、水に対する溶解度が低い塩形態である
リスペドリンパモ酸塩に関し、そしてこれは例えば水も
しくは油のような薬剤学的に許容される担体内に懸濁さ
れていてもよく、そして皮下的もしくは筋肉内的に投与
されてもよい。しかしながらこの塩は至適以下となる薬
物動態的特性を有する。これらの製剤からの有効成分の
放出は早すぎるように思われ、このことにより比較的高
い初期血漿レベルおよび不十分な平均作用持続期間がも
たらされ、この両方の性質は真に有効なデポー製剤では
改善されるべきである。
国際公開第95/13814号は非経口投与のための徐放性製
剤に関し、この場合にはリスペリドンは生物適合性、生
物分解性の壁形成性（wall−forming）物質（例えばdl
−（ポリラクチド−グリコリド）のようなポリマーのよ
うなもの）でマイクロカプセル化されている。このマイ
クロカプセル化された製剤は適切な薬物動態的特性を有
するが、特定の目的に応ずるように建設された工場にお
ける非常に複雑な調製法を必要とする。
剤に関し、この場合にはリスペリドンは生物適合性、生
物分解性の壁形成性（wall−forming）物質（例えばdl
−（ポリラクチド−グリコリド）のようなポリマーのよ
うなもの）でマイクロカプセル化されている。このマイ
クロカプセル化された製剤は適切な薬物動態的特性を有
するが、特定の目的に応ずるように建設された工場にお
ける非常に複雑な調製法を必要とする。
その結果、リスペリドンもしくはリスペリドン様化合
物の効果的かつ容易に用いることができるデポー製剤に
ついての必要性は依然として存在する。
物の効果的かつ容易に用いることができるデポー製剤に
ついての必要性は依然として存在する。
リスペリドンは、親薬物（parent drug）であるリス
ペリドンのものと同等な薬理学的特徴および効力を持つ
が、一層長い消失半減期を有する９−ヒドロキシリスペ
リドンに代謝される。リスペリドンはその代謝物である
９−ヒドロキシリスペリドンよりも一層迅速に脳組織へ
拡散されかつ脳組織から消失する。９−ヒドロキシリス
ペリドン、そのエナンチオマー形態、およびそのC2-20
アルカン酸エステルが欧州特許第0,368,388号（米国特
許第5,158,952号および米国特許第5,254,556号に対応す
る）に記載されている。前記エステルはデポー製剤とし
ての使用のためのリスペリドンの活性代謝物の貴重なプ
ロドラッグとなる可能性があると考えられている。
ペリドンのものと同等な薬理学的特徴および効力を持つ
が、一層長い消失半減期を有する９−ヒドロキシリスペ
リドンに代謝される。リスペリドンはその代謝物である
９−ヒドロキシリスペリドンよりも一層迅速に脳組織へ
拡散されかつ脳組織から消失する。９−ヒドロキシリス
ペリドン、そのエナンチオマー形態、およびそのC2-20
アルカン酸エステルが欧州特許第0,368,388号（米国特
許第5,158,952号および米国特許第5,254,556号に対応す
る）に記載されている。前記エステルはデポー製剤とし
ての使用のためのリスペリドンの活性代謝物の貴重なプ
ロドラッグとなる可能性があると考えられている。
それに加え、その活性代謝物９−ヒドロキシリスペリ
ドンに対するリスペリドンの代謝の際の遺伝的多形性に
関連する問題はリスペリドンそれ自体の代わりにその代
謝物もしくはその長期作用性プロドラッグの投与により
回避することができる可能性があり得る。
ドンに対するリスペリドンの代謝の際の遺伝的多形性に
関連する問題はリスペリドンそれ自体の代わりにその代
謝物もしくはその長期作用性プロドラッグの投与により
回避することができる可能性があり得る。
デブリソキンタイプの遺伝子的多形性であるリスペリ
ドンの代謝は真の意味で際立った役割を演じる。その結
果ヒトを、その代謝率を基にすると貧弱、中間的、もし
くは大規模な代謝機であるとして表現型決定することが
できる。前記代謝速度は、10mgのデブリソキンの経口投
与後８時間の期間にわたるデブリソキンの４−ヒドロキ
シ代謝物の尿中回収率に対するデブリソキンの尿中回収
率の比率として特定される。東洋人の場合にはその人口
の99％を上回る人が大規模な代謝機であるとして表現型
決定され得、そして貧弱な代謝機はむしろ稀である。し
かしながら白色人種ではその人口の約90％の人が大規模
もしくは中間的代謝機として表現型決定されるに過ぎな
い。その人口の内の約10％は貧弱な代謝機であり、そし
てデブリソキン−ヒドロキシラーゼ酵素の量の欠損が生
じている。
ドンの代謝は真の意味で際立った役割を演じる。その結
果ヒトを、その代謝率を基にすると貧弱、中間的、もし
くは大規模な代謝機であるとして表現型決定することが
できる。前記代謝速度は、10mgのデブリソキンの経口投
与後８時間の期間にわたるデブリソキンの４−ヒドロキ
シ代謝物の尿中回収率に対するデブリソキンの尿中回収
率の比率として特定される。東洋人の場合にはその人口
の99％を上回る人が大規模な代謝機であるとして表現型
決定され得、そして貧弱な代謝機はむしろ稀である。し
かしながら白色人種ではその人口の約90％の人が大規模
もしくは中間的代謝機として表現型決定されるに過ぎな
い。その人口の内の約10％は貧弱な代謝機であり、そし
てデブリソキン−ヒドロキシラーゼ酵素の量の欠損が生
じている。
活性作用物質（リスペリドンおよび９−ヒドロキシリ
スペリドン）の作用期間およびピーク血漿レベルは、リ
スペリドンで治療されているヒト被験者のデブリソキン
代謝率に依存する。より特別には貧弱な代謝機では、総
計日用量が単回用量として投与される場合にリスペリド
ンの高い一過性のピークレベルが達成される可能性があ
る。このことにより例えば錐体外路症候群（EPS）およ
び低血圧のような望ましくない副作用が生じうる。
スペリドン）の作用期間およびピーク血漿レベルは、リ
スペリドンで治療されているヒト被験者のデブリソキン
代謝率に依存する。より特別には貧弱な代謝機では、総
計日用量が単回用量として投与される場合にリスペリド
ンの高い一過性のピークレベルが達成される可能性があ
る。このことにより例えば錐体外路症候群（EPS）およ
び低血圧のような望ましくない副作用が生じうる。
リスペリドンの代謝が関する限り、ヒトの間での個体
差が更には、臨床現場ではリスペリドンで治療する予定
のヒト被験者は、通常、例えばフェノチアジン類のよう
なトランキライザー、例えばハロペリドールのような精
神安定剤、抗うつ剤などのような追加的薬物療法を受け
ていることがあり、これら全ての医療薬はデブリソキン
−ヒドロキシラーゼ酵素に関してリスペリドンと競合し
うるという事実に起因する。これらの薬物相互作用は特
に広範な代謝機においてリスペリドンの代謝に深刻な影
響を及ぼすかも知れず、かつそのような追加的薬物療法
を受けている患者に悪影響をもたらしうる。
差が更には、臨床現場ではリスペリドンで治療する予定
のヒト被験者は、通常、例えばフェノチアジン類のよう
なトランキライザー、例えばハロペリドールのような精
神安定剤、抗うつ剤などのような追加的薬物療法を受け
ていることがあり、これら全ての医療薬はデブリソキン
−ヒドロキシラーゼ酵素に関してリスペリドンと競合し
うるという事実に起因する。これらの薬物相互作用は特
に広範な代謝機においてリスペリドンの代謝に深刻な影
響を及ぼすかも知れず、かつそのような追加的薬物療法
を受けている患者に悪影響をもたらしうる。
本発明は、少なくとも３週間もしくはそれを上回る期
間の間治療学的に有効な９−ヒドロキシリスペリドンア
ルカン酸エステルの、有効な、耐性に優れる徐放性もし
くは持続放出性（デポー）製剤の開発に向けた研究から
の成果である。「少なくとも３週間もしくはそれを上回
る期間効力を示す」という表現は、有効成分９−ヒドロ
キシリスペリドン（そのアルカン酸エステルからの加水
分解により自由化される遊離アルコール）の血漿レベル
が約10ng/ml以上となることを意味する。一方で前記血
漿レベルは、その製剤を「有効」と呼ぶには約100ng/ml
の閾値以下に常時留まらねばならない。この閾値はこれ
以上では患者が望ましくない副作用を被ることがある例
えば15分間を上回るかなりの期間の間の血漿レベル、も
しくは逆に目的の製剤の全身耐性が依然として許容され
るレベル以下の血漿レベルの値である。この閾値は、例
えば有効成分の予期せぬ集中放出（burst−release）に
起因する例えば15分を下回る短期間の間の一過性の高い
血漿レベルは含まない。
間の間治療学的に有効な９−ヒドロキシリスペリドンア
ルカン酸エステルの、有効な、耐性に優れる徐放性もし
くは持続放出性（デポー）製剤の開発に向けた研究から
の成果である。「少なくとも３週間もしくはそれを上回
る期間効力を示す」という表現は、有効成分９−ヒドロ
キシリスペリドン（そのアルカン酸エステルからの加水
分解により自由化される遊離アルコール）の血漿レベル
が約10ng/ml以上となることを意味する。一方で前記血
漿レベルは、その製剤を「有効」と呼ぶには約100ng/ml
の閾値以下に常時留まらねばならない。この閾値はこれ
以上では患者が望ましくない副作用を被ることがある例
えば15分間を上回るかなりの期間の間の血漿レベル、も
しくは逆に目的の製剤の全身耐性が依然として許容され
るレベル以下の血漿レベルの値である。この閾値は、例
えば有効成分の予期せぬ集中放出（burst−release）に
起因する例えば15分を下回る短期間の間の一過性の高い
血漿レベルは含まない。
前述の特徴の両方とも、つまり最低治療学的濃度以上
であるが副作用を生じる閾値以下である血漿レベルは、
意図される患者に許容されるようにする目的では現代の
デポー製剤が満たすべき基本的要件であると考えられ
る。薬物投与回数および各投与後の望ましくない副作用
の発症を制限することがその治療に関する患者のコンプ
ライアンスを改善するだろうということは疑いようのな
いところである。しかしながらこれらの基本的要件以上
にも、更に患者のコンプライアンスを改善する多数の更
に別の必須項目が認識され得；その中でも２つの最も際
立ったものは良好な局所耐性および投与の簡便さであ
る。
であるが副作用を生じる閾値以下である血漿レベルは、
意図される患者に許容されるようにする目的では現代の
デポー製剤が満たすべき基本的要件であると考えられ
る。薬物投与回数および各投与後の望ましくない副作用
の発症を制限することがその治療に関する患者のコンプ
ライアンスを改善するだろうということは疑いようのな
いところである。しかしながらこれらの基本的要件以上
にも、更に患者のコンプライアンスを改善する多数の更
に別の必須項目が認識され得；その中でも２つの最も際
立ったものは良好な局所耐性および投与の簡便さであ
る。
良好な局所耐性は、注入部位での最低限の刺激および
炎症を意味し；投与の簡便さは、ある特別の薬物製剤
の、ある用量を投与するのに必要とされる注射針のサイ
ズおよび時間の長さを意味する。それに加えデポー製剤
は安定であり、かつ通常の条件下では少なくとも２年の
貯蔵期間を有するべきである。
炎症を意味し；投与の簡便さは、ある特別の薬物製剤
の、ある用量を投与するのに必要とされる注射針のサイ
ズおよび時間の長さを意味する。それに加えデポー製剤
は安定であり、かつ通常の条件下では少なくとも２年の
貯蔵期間を有するべきである。
先に記載される要件を満たす、９−ヒドロキシリスペ
リドンアルカン酸エステルの、有効な、耐性に優れる徐
放性もしくは持続放出性（デポー）製剤の開発に向けて
の研究により、筋肉内注射もしくは皮下注射による投与
のためのデポー製剤として適する薬剤学的組成物は： （１）有効成分として式 （式中、Ｒは直鎖状C9-19アルキル基を表す） を有する９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル、
あるいはその塩、または立体異性体もしくは立体異性体
混合物の治療学的有効量；および （２）薬剤学的に許容される担体； を含むべきであり；その薬剤学的に許容される担体は水
であり、かつ有効成分はそこに懸濁されることを特徴と
する。
リドンアルカン酸エステルの、有効な、耐性に優れる徐
放性もしくは持続放出性（デポー）製剤の開発に向けて
の研究により、筋肉内注射もしくは皮下注射による投与
のためのデポー製剤として適する薬剤学的組成物は： （１）有効成分として式 （式中、Ｒは直鎖状C9-19アルキル基を表す） を有する９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル、
あるいはその塩、または立体異性体もしくは立体異性体
混合物の治療学的有効量；および （２）薬剤学的に許容される担体； を含むべきであり；その薬剤学的に許容される担体は水
であり、かつ有効成分はそこに懸濁されることを特徴と
する。
驚くべきことに、９−ヒドロキシリスペリドンC10-20
アルカン酸エステル（式中、Ｒは直鎖状C9-19アルキル
基を表す）の水性懸濁物は非水性の油性懸濁物中の対応
懸濁物と同等および機のかつ点では遥かに優れたデポー
製剤であるように思われる。これはまったく意外なこと
であり、なぜならデポー製剤は親油性媒体中に溶解しう
る懸濁される親油性製剤を含まなければならないという
ことは当該技術分野におけるある意味での原則であるた
めである。従来、９−ヒドロキシリスペリドンC10-20ア
ルカン酸エステルはそのため、筋肉内投与に適する油、
特にゴマ油中で製剤されていた。C10-20アルカン酸は、
デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ドデカン酸
（ラウリン酸）、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリ
スチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミ
チン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリ
ン酸）、ノナデカン酸、およびエイコサン酸からなる群
より選択される。水に対するそれらの溶解度が限られて
いるため、一般的にはそれらのエステルは油中に懸濁し
なければならないと考えられていた。C15（ペンタデシ
ル）鎖を有するエステル、およびそれに対応する有効成
分（これは９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エ
ステルである）は薬物動態的見地ならびに耐性上の見地
からは優れたエステルであることが見いだされている。
アルカン酸エステル（式中、Ｒは直鎖状C9-19アルキル
基を表す）の水性懸濁物は非水性の油性懸濁物中の対応
懸濁物と同等および機のかつ点では遥かに優れたデポー
製剤であるように思われる。これはまったく意外なこと
であり、なぜならデポー製剤は親油性媒体中に溶解しう
る懸濁される親油性製剤を含まなければならないという
ことは当該技術分野におけるある意味での原則であるた
めである。従来、９−ヒドロキシリスペリドンC10-20ア
ルカン酸エステルはそのため、筋肉内投与に適する油、
特にゴマ油中で製剤されていた。C10-20アルカン酸は、
デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ドデカン酸
（ラウリン酸）、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリ
スチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミ
チン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリ
ン酸）、ノナデカン酸、およびエイコサン酸からなる群
より選択される。水に対するそれらの溶解度が限られて
いるため、一般的にはそれらのエステルは油中に懸濁し
なければならないと考えられていた。C15（ペンタデシ
ル）鎖を有するエステル、およびそれに対応する有効成
分（これは９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エ
ステルである）は薬物動態的見地ならびに耐性上の見地
からは優れたエステルであることが見いだされている。
耐性を更に改善する目的では、場合によってはモノス
テアリン酸アルミニウムの存在下での、ゴマ油中の様々
な粒子サイズの９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン
酸エステルでの幾つかの懸濁物が次に考慮された。小さ
いプロドラッグ粒子と巨大なプロドラッグ粒子との間に
は有意な違いは全く確認されなかった。モノステアリン
酸アルミニウムの存在のみがその製剤の粘度および投与
の簡便さに影響を及ぼすに過ぎなかった。更に別の一連
の実験では、デポー製剤中のプロドラッグ濃度を減少さ
せる際には投与された製剤に対する耐性が更に一層改善
されることが見いだされた。油状懸濁物を注射器内に取
り込ませるのは困難であることが判明したため、粘度が
一層低めの担体、特に中鎖のトリグリセリド（Miglyol
（商標））およびその原則にのっとったものとは相反
し、水を用いた実験を開始した。Miglyol（商標）製剤
はゴマ油を基剤とした製剤と比較するとかなり低い全身
耐性および局所耐性を示した。しかしながら大変驚いた
ことには、９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エ
ステルの水性懸濁物はゴマ油を基剤とする製剤よりも性
能が優れていた。それらは適切な作用期間を有するばか
りでなく、許容される全身耐性および局所耐性、ならび
に驚くべきほどに限定された薬物動態特性の個体間変動
性も有する。
テアリン酸アルミニウムの存在下での、ゴマ油中の様々
な粒子サイズの９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン
酸エステルでの幾つかの懸濁物が次に考慮された。小さ
いプロドラッグ粒子と巨大なプロドラッグ粒子との間に
は有意な違いは全く確認されなかった。モノステアリン
酸アルミニウムの存在のみがその製剤の粘度および投与
の簡便さに影響を及ぼすに過ぎなかった。更に別の一連
の実験では、デポー製剤中のプロドラッグ濃度を減少さ
せる際には投与された製剤に対する耐性が更に一層改善
されることが見いだされた。油状懸濁物を注射器内に取
り込ませるのは困難であることが判明したため、粘度が
一層低めの担体、特に中鎖のトリグリセリド（Miglyol
（商標））およびその原則にのっとったものとは相反
し、水を用いた実験を開始した。Miglyol（商標）製剤
はゴマ油を基剤とした製剤と比較するとかなり低い全身
耐性および局所耐性を示した。しかしながら大変驚いた
ことには、９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エ
ステルの水性懸濁物はゴマ油を基剤とする製剤よりも性
能が優れていた。それらは適切な作用期間を有するばか
りでなく、許容される全身耐性および局所耐性、ならび
に驚くべきほどに限定された薬物動態特性の個体間変動
性も有する。
本発明に従う水性懸濁物の薬物動態特性は更に、例え
ば粒子サイズおよび結晶形態のような固形９−ヒドロキ
シリスペリドンパルミチン酸エステルの物理化学的特性
にも限定された程度ではあるが依存することがあってよ
い。
ば粒子サイズおよび結晶形態のような固形９−ヒドロキ
シリスペリドンパルミチン酸エステルの物理化学的特性
にも限定された程度ではあるが依存することがあってよ
い。
本発明に従う水性組成物は通常では更には懸濁用剤お
よび湿潤剤、ならびに場合によっては一つもしくは複数
の保存料、一つの緩衝剤および一つの等張剤を含む。特
別な成分が２つもしくはそれを上回る数のそれらの作用
剤として同時に機能する、つまり例えば保存料および緩
衝剤のように振る舞う、もしくは緩衝剤および等張剤と
して振る舞うことがあってよい。
よび湿潤剤、ならびに場合によっては一つもしくは複数
の保存料、一つの緩衝剤および一つの等張剤を含む。特
別な成分が２つもしくはそれを上回る数のそれらの作用
剤として同時に機能する、つまり例えば保存料および緩
衝剤のように振る舞う、もしくは緩衝剤および等張剤と
して振る舞うことがあってよい。
本発明に従う水性懸濁物における使用に適する懸濁用
剤は、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのようなセルロース誘導体類、ポリビニルピロ
リドン、アルギナート類、キトサン、デキストラン類、
ゼラチン、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチ
レン−およびポリオキシ−プロピレンエーテル類であ
る。カルボキシメチルセルロースナトリウムが0.5〜２
％、最も好ましくは１％（w/v）の濃度で用いられるこ
とが好ましい。本発明に従う水性懸濁物における使用に
適する湿潤剤は、例えばポリソルベート20およびポリソ
ルベート80のようなソルビタンエステルのポリオキシエ
チレン７誘導体類、レシチン、ポリオキシエチレン−お
よびポリオキシプロピレンエーテル類、デオキシコール
酸ナトリウムである。ポリソルベート20を0.05〜0.03
％、一層好ましくは0.05〜0.2％、最も好ましくは0.1％
（w/v）の濃度で用いることが好ましい。
剤は、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのようなセルロース誘導体類、ポリビニルピロ
リドン、アルギナート類、キトサン、デキストラン類、
ゼラチン、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチ
レン−およびポリオキシ−プロピレンエーテル類であ
る。カルボキシメチルセルロースナトリウムが0.5〜２
％、最も好ましくは１％（w/v）の濃度で用いられるこ
とが好ましい。本発明に従う水性懸濁物における使用に
適する湿潤剤は、例えばポリソルベート20およびポリソ
ルベート80のようなソルビタンエステルのポリオキシエ
チレン７誘導体類、レシチン、ポリオキシエチレン−お
よびポリオキシプロピレンエーテル類、デオキシコール
酸ナトリウムである。ポリソルベート20を0.05〜0.03
％、一層好ましくは0.05〜0.2％、最も好ましくは0.1％
（w/v）の濃度で用いることが好ましい。
保存料は抗菌剤および酸化防止剤であり、これは安息
香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブトール、
ガラート、ヒドロキシベンゾエート、EDTA、フェノー
ル、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼト
ニウム、塩化ミリスチル−γ−ピコリニウム、フェニル
酢酸水銀、およびチメロサルを含む群より選択すること
ができる。保存料は特にベンジルアルコールであり、こ
れは最高２％（w/v）、好ましくは最高1.5％（w/v）ま
での濃度で用いることができる。等張剤は例えば塩化ナ
トリウム、デキストローズ、マニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、硫酸ナトリウムである。これらの懸濁
物は、１〜10％（w/v）の等張剤を含むと都合がよい。
マニトールが２〜７％、一層好ましくは約５％の濃度で
用いられることが好ましい。しかしながらその懸濁物を
等張にするには約１〜約３％（w/v）、特に約1.5〜約２
％（w/v）の一つもしくは複数の電解質が用いられるこ
とが最も好ましく、なぜならイオンがその懸濁されたエ
ステルの凝集を防止する手助けとなりそうであるためで
ある。それに加え、特別な電解質は水性懸濁物を緩衝化
するという更に別の利点を有する。その溶液を等張、中
性、およびそこに懸濁されているエステルの凝集の傾向
を下げるようにするためには、リン酸水素二ナトリウム
（無水物）（典型的には約0.9％（w/v））とリン酸二水
素ナトリウム−水和物（典型的には約0.6％（w/v））と
の混合物の使用が特に好ましい。
香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブトール、
ガラート、ヒドロキシベンゾエート、EDTA、フェノー
ル、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼト
ニウム、塩化ミリスチル−γ−ピコリニウム、フェニル
酢酸水銀、およびチメロサルを含む群より選択すること
ができる。保存料は特にベンジルアルコールであり、こ
れは最高２％（w/v）、好ましくは最高1.5％（w/v）ま
での濃度で用いることができる。等張剤は例えば塩化ナ
トリウム、デキストローズ、マニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、硫酸ナトリウムである。これらの懸濁
物は、１〜10％（w/v）の等張剤を含むと都合がよい。
マニトールが２〜７％、一層好ましくは約５％の濃度で
用いられることが好ましい。しかしながらその懸濁物を
等張にするには約１〜約３％（w/v）、特に約1.5〜約２
％（w/v）の一つもしくは複数の電解質が用いられるこ
とが最も好ましく、なぜならイオンがその懸濁されたエ
ステルの凝集を防止する手助けとなりそうであるためで
ある。それに加え、特別な電解質は水性懸濁物を緩衝化
するという更に別の利点を有する。その溶液を等張、中
性、およびそこに懸濁されているエステルの凝集の傾向
を下げるようにするためには、リン酸水素二ナトリウム
（無水物）（典型的には約0.9％（w/v））とリン酸二水
素ナトリウム−水和物（典型的には約0.6％（w/v））と
の混合物の使用が特に好ましい。
注射用デポー製剤についての特に好ましい特徴はそれ
が投与され得る際の簡便さに関係する。特にそのような
注射用物質は出来る限り短い時間内で、出来る限り細い
注射針を用いることが可能であるべきである。このこと
は本発明の水性懸濁物に関して約75mPa.s以下、好まし
くは60mPa.s以下の粘度を維持することにより達成する
ことができる。そのような粘度もしくはそれを下回る粘
度の水性懸濁物は容易に注射器内に取り込ませ（例えば
バイアル瓶から）、そして細い注射針（例えば、21G1
1/2、22G2、もしくは22G1 1/4注射針）を通して注入す
ることの両方ができる。
が投与され得る際の簡便さに関係する。特にそのような
注射用物質は出来る限り短い時間内で、出来る限り細い
注射針を用いることが可能であるべきである。このこと
は本発明の水性懸濁物に関して約75mPa.s以下、好まし
くは60mPa.s以下の粘度を維持することにより達成する
ことができる。そのような粘度もしくはそれを下回る粘
度の水性懸濁物は容易に注射器内に取り込ませ（例えば
バイアル瓶から）、そして細い注射針（例えば、21G1
1/2、22G2、もしくは22G1 1/4注射針）を通して注入す
ることの両方ができる。
理想的には本発明に従う水性懸濁物は、注入容積を最
少限に維持させるように許容され得る限り多くのプロド
ラッグを、そして可能な限り少ない他の成分を含むであ
ろう。特にそのような組成物はその組成物を総容積に基
づく重量により： （ａ）３〜20％（w/v）のプロドラッグ； （ｂ）0.05〜0.2％（w/v）の湿潤剤； （ｃ）0.5〜２％（w/v）の懸濁用剤； （ｄ）最高２％（w/v）までの保存料； （ｅ）場合によってはその組成物を血清と等張にさせる
に十分な一つもしくは複数の等張剤；および （ｆ）100％になるまでの適量の水、 を含むであろう。
少限に維持させるように許容され得る限り多くのプロド
ラッグを、そして可能な限り少ない他の成分を含むであ
ろう。特にそのような組成物はその組成物を総容積に基
づく重量により： （ａ）３〜20％（w/v）のプロドラッグ； （ｂ）0.05〜0.2％（w/v）の湿潤剤； （ｃ）0.5〜２％（w/v）の懸濁用剤； （ｄ）最高２％（w/v）までの保存料； （ｅ）場合によってはその組成物を血清と等張にさせる
に十分な一つもしくは複数の等張剤；および （ｆ）100％になるまでの適量の水、 を含むであろう。
本発明に従う水性懸濁物は、有効成分を担体と完全に
混合することにより特徴付けられる、懸濁物を調製する
周知の方法に従って調製することができる。
混合することにより特徴付けられる、懸濁物を調製する
周知の方法に従って調製することができる。
このような方法は： （ａ）湿潤剤を水と撹拌する段階； （ｂ）撹拌中にその混合物に保存料を添加する段階； （ｃ）撹拌中にその混合物に懸濁用剤を分散させる段
階； （ｄ）場合によっては、撹拌中にその混合物に等張剤を
溶解させる段階； （ｅ）撹拌中にその混合物に有効成分を分散させる段
階、 およびその後にその混合物を均一化させる段階を含んで
よい。
階； （ｄ）場合によっては、撹拌中にその混合物に等張剤を
溶解させる段階； （ｅ）撹拌中にその混合物に有効成分を分散させる段
階、 およびその後にその混合物を均一化させる段階を含んで
よい。
多数の障害の際に９−ヒドロキシリスペリドンが有用
であることを考慮すると、本発明は更には、分裂症、非
分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に
関連する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、およ
び自閉症、双極性躁病、鬱病、不安の治療の際の薬物療
法としての使用のために本明細書内にこれまでに記載さ
れた薬剤学的組成物にも関する。
であることを考慮すると、本発明は更には、分裂症、非
分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に
関連する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、およ
び自閉症、双極性躁病、鬱病、不安の治療の際の薬物療
法としての使用のために本明細書内にこれまでに記載さ
れた薬剤学的組成物にも関する。
それに加え本発明は更に、分裂症、非分裂病性精神
病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に関連する行動
障害、精神発達遅滞の際の行動障害および、自閉症、双
極性躁病、鬱病、不安を治療するための医療薬の調製の
ために本明細書内にこれまでに記載された組成物の使用
に関する。
病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に関連する行動
障害、精神発達遅滞の際の行動障害および、自閉症、双
極性躁病、鬱病、不安を治療するための医療薬の調製の
ために本明細書内にこれまでに記載された組成物の使用
に関する。
本発明は更に、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴
呆のような神経変性性疾患に関連する行動障害、精神発
達遅滞の際の行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱
病、不安を患う温血動物、特にヒトを治療する方法にも
関し、前記方法は本明細書内にこれまでに記載される水
性懸濁物の治療学的有効量の投与を含む。典型的には前
記製剤は可能な場合にはおおよそ３週間毎もしくは一層
長い間隔で投与されるであろう。用量は約２〜4mg/kg
（体重）の範囲に及ぶべきである。
呆のような神経変性性疾患に関連する行動障害、精神発
達遅滞の際の行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱
病、不安を患う温血動物、特にヒトを治療する方法にも
関し、前記方法は本明細書内にこれまでに記載される水
性懸濁物の治療学的有効量の投与を含む。典型的には前
記製剤は可能な場合にはおおよそ３週間毎もしくは一層
長い間隔で投与されるであろう。用量は約２〜4mg/kg
（体重）の範囲に及ぶべきである。
以下の実施例は本発明を詳細に説明することが意図さ
れる。
れる。
実験項目 A. ９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステル
の調製。
の調製。
N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.39g;6.8m
モル）を、ジクロロメタン（140ml）中のヘキサデカン
酸（1.54g;6mモル）の溶液に添加し、そして室温で10分
間撹拌した。９−ヒドロキシリスペリドン（2.13g;5mモ
ル）を、次いで４−ピロリジノピリジン（93mg;0.63mモ
ル）をこの反応混合物に添加した。合わせた有機相を脱
水し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させた。この混合
物を３日間室温で撹拌した。水（200ml）をこの反応混
合物に添加し、そしてこれをクロロホルム（100ml）で
３回抽出した。この混合物をジイソプロピルエーテル
（100ml）中で粉砕し、濾過し、そしてイソプロパノー
ル（60ml）中で再結晶させた。この結晶を濾過して取り
出し、そして乾燥させて９−ヒドロキシリスペリドンパ
ルミチン酸エステル（2.67g;80.4％）を生じた。
モル）を、ジクロロメタン（140ml）中のヘキサデカン
酸（1.54g;6mモル）の溶液に添加し、そして室温で10分
間撹拌した。９−ヒドロキシリスペリドン（2.13g;5mモ
ル）を、次いで４−ピロリジノピリジン（93mg;0.63mモ
ル）をこの反応混合物に添加した。合わせた有機相を脱
水し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させた。この混合
物を３日間室温で撹拌した。水（200ml）をこの反応混
合物に添加し、そしてこれをクロロホルム（100ml）で
３回抽出した。この混合物をジイソプロピルエーテル
（100ml）中で粉砕し、濾過し、そしてイソプロパノー
ル（60ml）中で再結晶させた。この結晶を濾過して取り
出し、そして乾燥させて９−ヒドロキシリスペリドンパ
ルミチン酸エステル（2.67g;80.4％）を生じた。
B. 組成物の実施例。
本明細書中これ以降の各製剤は以下の一般的処方に従
って調製した： 湿潤剤を水と共に室温で撹拌し、そしてそこに保存料
を添加した。撹拌している間に懸濁用剤をこの混合物中
に分散させ、そして場合によって等張剤を添加した。次
には有効成分をこの撹拌混合物中に分散させ、そしてそ
れをその後に均一化させ、そして滅菌容器内に充電し
た。この水性懸濁物の調製中に用いられる全ての成分お
よび装置は滅菌した。本明細書中これ以降の表では全て
の濃度は総計製剤の容積に対する重量％として表示され
る［％（w/v）］。
って調製した： 湿潤剤を水と共に室温で撹拌し、そしてそこに保存料
を添加した。撹拌している間に懸濁用剤をこの混合物中
に分散させ、そして場合によって等張剤を添加した。次
には有効成分をこの撹拌混合物中に分散させ、そしてそ
れをその後に均一化させ、そして滅菌容器内に充電し
た。この水性懸濁物の調製中に用いられる全ての成分お
よび装置は滅菌した。本明細書中これ以降の表では全て
の濃度は総計製剤の容積に対する重量％として表示され
る［％（w/v）］。
製剤１（F1） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＊（10％ ９
−ヒドロキシリスペリドン） 15.6％ ポリソルベート20 0.2％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s ２％ ベンジルアルコール 1.5％ 適量の水 100％になるまで ＊このエステルは粉砕してはあるがふるいにはかけなか
った。
−ヒドロキシリスペリドン） 15.6％ ポリソルベート20 0.2％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s ２％ ベンジルアルコール 1.5％ 適量の水 100％になるまで ＊このエステルは粉砕してはあるがふるいにはかけなか
った。
F1の物理化学的特性 pH＝6.52 粘度＝20mPa.s 浸透圧重量モル濃度＝±210mOsm/kg 製剤2a、2b、および2c（F2a、F2b、F2c） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃（５％ ９
−ヒドロキシリスペリドン） 7.8％ ポリソルベート20 0.1％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s ２％ ベンジルアルコール 1.5％ マニトール ２％ 適量の水 100％になるまで ＃このエステルは粉砕し、かつ３分画にふるいわけた： F2a（粒子サイズ＜10μｍ） 粘度＝19mPa.s F2b（10μｍ＜粒子サイズ＜30μｍ） 粘度＝29mPa.s F2c（粒子サイズ＞30μｍ） 粘度＝32mPA.s pH＝6.86 浸透圧重量モル濃度＝±280mOsm/kg 製剤3a、3b、および3c（F3a、F3b、F3c） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃（10％ ９
−ヒドロキシリスペリドン） 15.6％ ポリソルベート20 0.2％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s １％ ベンジルアルコール 1.5％ マニトール ２％ 適量の水 100％になるまで ＃このエステルは粉砕し、かつ３分画にふるいわけた： F3a（粒子サイズ＜10μｍ） 粘度＝60mPa.s F3b（10μｍ＜粒子サイズ＜30μｍ） 粘度＝60mPa.s F3c（粒子サイズ＞30μｍ） 粘度＝60mPA.s pH＝6.74 浸透圧重量モル濃度＝±280mOsm/kg 製剤４（F4） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃（５％ ９
−ヒドロキシリスペリドン） 7.8％ ポリソルベート20 0.2％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s １％ 非経口用ベンジルアルコール 1.5％ リン酸水素二ナトリウム無水物 0.9％ リン酸二水素ナトリウム一水和物 0.6％ 適量の水 100％になるまで ＃このエステルは粉砕し、そして適切な公称標準検査用
ふるいを用いてふるいにかけて、以下のような粒子サイ
ズ分布を有する有効成分を生じた； 90％の粒子（容積％）≧0.5μｍ 50％の粒子（容積％）≧５μｍ 10％の粒子（容積％）≧15μｍ。
−ヒドロキシリスペリドン） 7.8％ ポリソルベート20 0.1％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s ２％ ベンジルアルコール 1.5％ マニトール ２％ 適量の水 100％になるまで ＃このエステルは粉砕し、かつ３分画にふるいわけた： F2a（粒子サイズ＜10μｍ） 粘度＝19mPa.s F2b（10μｍ＜粒子サイズ＜30μｍ） 粘度＝29mPa.s F2c（粒子サイズ＞30μｍ） 粘度＝32mPA.s pH＝6.86 浸透圧重量モル濃度＝±280mOsm/kg 製剤3a、3b、および3c（F3a、F3b、F3c） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃（10％ ９
−ヒドロキシリスペリドン） 15.6％ ポリソルベート20 0.2％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s １％ ベンジルアルコール 1.5％ マニトール ２％ 適量の水 100％になるまで ＃このエステルは粉砕し、かつ３分画にふるいわけた： F3a（粒子サイズ＜10μｍ） 粘度＝60mPa.s F3b（10μｍ＜粒子サイズ＜30μｍ） 粘度＝60mPa.s F3c（粒子サイズ＞30μｍ） 粘度＝60mPA.s pH＝6.74 浸透圧重量モル濃度＝±280mOsm/kg 製剤４（F4） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃（５％ ９
−ヒドロキシリスペリドン） 7.8％ ポリソルベート20 0.2％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 30mPa.s １％ 非経口用ベンジルアルコール 1.5％ リン酸水素二ナトリウム無水物 0.9％ リン酸二水素ナトリウム一水和物 0.6％ 適量の水 100％になるまで ＃このエステルは粉砕し、そして適切な公称標準検査用
ふるいを用いてふるいにかけて、以下のような粒子サイ
ズ分布を有する有効成分を生じた； 90％の粒子（容積％）≧0.5μｍ 50％の粒子（容積％）≧５μｍ 10％の粒子（容積％）≧15μｍ。
このエステルは25kGy90Yで照射してあり、そして滅菌
条件下で溶媒（0.22μｍの膜フィルターに通して濾過
し、そして121℃で30分間オートクレーブにかけた）と
混合した。
条件下で溶媒（0.22μｍの膜フィルターに通して濾過
し、そして121℃で30分間オートクレーブにかけた）と
混合した。
pH＝７ 粘度＝±10mPa.s 浸透圧重量モル濃度＝±450mOsm/kg 22G1 1/4注射針を通す注射器適合度（syringeabilit
y）には何の問題もない。
y）には何の問題もない。
製剤5a、5b、および5c（F5a、F5b、F5c） C. 薬理学的実施例 C.1. F1および類似の油性製剤の薬理学的検査。
F1を21Gの注射針を用いて４匹のビーグル犬に2.5mg/k
g（体重）で筋肉内投与した。同じ実験で、Miglyol（商
標）に基づく類似の製剤（Ｆα）およびゴマ油に基づく
製剤（Ｆβ）、ならびにゴマ油中の９−ヒドロキシリス
ペリドンデカノエートを含む懸濁物（Ｆγ）を用いた。
このMiglyol（商標）製剤も21G注射針を用いて投与した
が、ゴマ油を基にするものは両方とも19G注射針を用い
て投与しなければならなかった。以下の薬物動態的パラ
メーターを実験データから算出した：
g（体重）で筋肉内投与した。同じ実験で、Miglyol（商
標）に基づく類似の製剤（Ｆα）およびゴマ油に基づく
製剤（Ｆβ）、ならびにゴマ油中の９−ヒドロキシリス
ペリドンデカノエートを含む懸濁物（Ｆγ）を用いた。
このMiglyol（商標）製剤も21G注射針を用いて投与した
が、ゴマ油を基にするものは両方とも19G注射針を用い
て投与しなければならなかった。以下の薬物動態的パラ
メーターを実験データから算出した：
フロントページの続き (72)発明者 エンブレヒツ，ロジエ・カロルス・アウ グスタ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノートシヤツプ (72)発明者 ボルギイス，ヘルマン・カレル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノートシヤツプ (72)発明者 モンバリユ，ヨハン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノートシヤツプ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/519 A61K 9/10 C07D 471/04 117 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】筋肉内注射もしくは皮下注射による投与の
ためのデポー製剤として適し： （１）有効成分として式 （式中、Ｒは直鎖状C9-19アルキル基を表す） を有する９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル、
あるいはその塩、または立体異性体もしくは立体異性体
混合物の治療学的有効量；および （２）薬剤学的に許容される担体； を含み、その薬剤学的に許容される担体が水であり、か
つ有効成分がそこに懸濁されることを特徴とする薬剤学
的組成物。 - 【請求項２】Ｒが直鎖状C15（ペンタデシル）鎖を表
し、そして有効成分が９−ヒドロキシリスペリドンパル
ミチン酸エステルである請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】その組成物が更に懸濁用剤および湿潤剤、
ならびに場合によっては一つもしくは複数の保存料、一
つの緩衝剤、および一つの等張剤を含んでなる請求項１
に記載の組成物。 - 【請求項４】懸濁用剤がカルボキシメチルセルロースナ
トリウムであり、かつ湿潤剤がポリソルベート20である
請求の範囲３に記載の組成物。 - 【請求項５】保存料がベンジルアルコールであり、かつ
等張剤がマニトールもしくはリン酸緩衝液である請求項
４に記載の組成物。 - 【請求項６】75mPa.sを下回る粘度を有する請求項１に
記載の組成物。 - 【請求項７】その組成物の総容積に基づく重量により： （ａ）３〜20％（w/v）のプロドラッグ； （ｂ）0.05〜0.2％（w/v）の湿潤剤； （ｃ）0.5〜２％（w/v）の懸濁用剤； （ｄ）最高２％（w/v）までの保存料； （ｅ）場合によってはその組成物を血清と等張にさせる
に十分な一つもしくは複数の等張剤；および （ｆ）100％になるまでの適量の水、 を含んでなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項８】有効成分を担体と完全に混合することを特
徴とする、請求項１〜７の内のいずれか一つに記載の薬
剤学的組成物を調整する方法。 - 【請求項９】（ａ）湿潤剤を水と撹拌する段階； （ｂ）撹拌中にその混合物に保存料を添加する段階； （ｃ）撹拌中にその混合物に懸濁用剤を分散させる段
階； （ｄ）場合によっては撹拌中にその混合物に等張剤を溶
解させる段階； （ｅ）撹拌中にその混合物に有効成分を分散させる段
階、およびその後にその混合物を均一化させる段階を含
んでなる請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】痴呆と精神発達遅滞の際の行動障害と自
閉症とからなる群より選ばれる神経変性性疾患に関連す
る行動障害、分裂症、非分裂病性精神病、双極性躁病、
鬱病、もしくは不安の治療の際の薬物療法としての使用
のための請求項１〜７の内のいずれか一つに記載の薬剤
学的組成物。 - 【請求項１１】痴呆と精神発達遅滞の際の行動障害と自
閉症とからなる群より選ばれる神経変性性疾患に関連す
る行動障害、分裂症、非分裂病性精神病、双極性躁病、
鬱病、もしくは不安を治療するための医療薬の調製のた
めの請求項１〜７の内のいずれか一つに記載の組成物の
使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201429.6 | 1996-05-20 | ||
| EP96201429 | 1996-05-20 | ||
| PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54150097A Expired - Lifetime JP3274687B2 (ja) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | ９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁物 |
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| KR (1) | KR100358373B1 (ja) |
| CN (1) | CN1093762C (ja) |
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| AU (1) | AU715572B2 (ja) |
| BG (1) | BG62684B1 (ja) |
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| MY (1) | MY126302A (ja) |
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| NZ (1) | NZ330369A (ja) |
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| SK (1) | SK284013B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6342488B1 (en) | 1998-08-18 | 2002-01-29 | Sepracor, Inc. | Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods |
| HRP20010700B1 (hr) | 1999-03-31 | 2011-01-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prezelatinizirani skrob u formulaciji s kontroliranim otpustanjem |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
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| US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
| GB0216416D0 (en) * | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050232995A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
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| GB0322994D0 (en) * | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR100931784B1 (ko) | 2003-10-23 | 2009-12-14 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 |
| US8221778B2 (en) | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| US8329203B2 (en) * | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
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| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US20080214808A1 (en) | 2005-04-25 | 2008-09-04 | Thomas Frederik Ernestine Spittaels | Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester |
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