JP3202257B2 - 生物適合性の被穿孔膜 - Google Patents

生物適合性の被穿孔膜

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な生物適合性の被
穿孔膜、この膜の製造方法、この膜を上皮細胞のインビ
トロ増殖の際の支持体として使用すること、この方法で
得られる人工皮膚、およびこの皮膚を皮膚移植に使用す
ることに関する。
【０００２】
【従来の技術】外傷または病的原因による皮膚物質の損
失は、供与部位からの皮膚外植片を用いて自家移植によ
って解決されるのが普通である。さらに大きな領域を被
覆するためには、これらの外植片を手術による方法、例
えばＪ.Ｍauchahal[J.Plast.Surgery 42,88-91(1989)]
が記載しているメッシュ移植によって広げることができ
る。これらの方法は、小さな面積の損傷および全般的に
満足な健康状態を保っている患者でのみ良い結果を与え
る。年輩の患者または衰弱が激しい患者を処置するとき
には、不満足な結果が得られ、このような方法を用いる
ことができないほど多数の問題が生じる。さらに、これ
らは１０倍以上の供与組織の拡張を可能にしない。
【０００３】復元手術によるこれら損傷の処置における
重要な転換点は、ケラチノサイトのインビトロ培養を含
む方法[J.RheinwaldおよびH.Green,Cell 6,331-344(197
5)]の開発であり、これが、これら培養物のインビトロ
増殖を可能にし、被覆する損傷領域に適するであろう表
皮細胞膜を得ることを可能にした。この方法は臨床的に
広く用いられており、火傷を受けた患者の場合にはその
殆どに用いられているが[G.G.Gallicoら，M.Engl.J.Me
d. 311,448-451(1984)]、その着想から多数の問題が生
じている。これらは、例えば、ある種の移植片を採取す
ることができないこと、上皮薄膜の脆弱性とその結果と
して外科医による取扱いが困難であること、十分な量の
表皮培養物を得るのに必要な時間の長さ、および損傷を
受けた体表面の面積が大きい患者から十分な大きさの供
与部位を得るのが困難であることである。また、インビ
トロの表皮培養は移植片の採取を可能にするため正確な
配向を必要とするが、これは、インビトロで培養された
表皮薄膜の脆弱性に鑑みて特に危険な操作である。
【０００４】これらの問題に対する別の試みがＹannas
ら[Science 215,174-176(1982)]によって記載されてお
り、ここでは、薄いシリコン膜フィルムで被覆されたコ
ラーゲンとグリコサミノグリカン(ＧＡＧ)、特にコンド
ロイチン−６−スルフェート、の共沈物からなる再吸収
が可能な多孔性物質の形態の皮膚置換物が使用されてい
る。このような物質の特徴は、これらがスポンジに類似
する方法で相互に通じている規格化されていない孔を含
んでいることである。Ｚangら[Burns 12,540-543(198
6)]は、極めて小さな皮膚部分を自家移植することから
なり、次いでこれが成長して単一の上皮に至る、ミクロ
スキン移植として知られている方法を提案している。こ
の方法を用いると、得られる最大の供与表面／被覆可能
な表面の拡大比は１：１５である。
【０００５】Ｓ.ＢoyceおよびＪ.Ｈansborough[Surgery
103,421-431(1988)]は、コラーゲンとＧＡＧから得ら
れる膜を使用してその表面でのケラチノサイトの増殖を
促進し、それによってこの物質の表面多孔性を減少させ
ることを記載している。さらに、連続的な非多孔性の層
を間に入れて、膜表面への表皮培養物の成長を制限して
いる。移植片が拒絶される結果になりうるこれら皮膚置
換物の抗原性の可能性は、これまで正確には確かめられ
ていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ケラ
チノサイトのインビトロ培養において、これまで可能で
あった時間よりもさらに短い時間で培養成長させること
を可能にする生物適合性の膜を提供することである。本
発明の膜の重要な効果は、かなりの領域のインビトロ表
皮培養物を調製する際にこれまでの方法によって通常必
要とされる時間(２０〜４０日)に比べて、驚くべき短い
時間(６〜１０日)でホモローガスまたはヘテロローガス
な上皮細胞によるコロニー形成を得ることができること
である。この利点は人工皮膚を短時間で調製する効果を
与え、上皮の移植を必要としている領域の極めて迅速な
保護を可能にし、過度の体液損失または感染に関係した
危険を減少させる。
【０００７】本発明の別の目的は、従来の方法によって
これまで得ることができた供与表面／保護可能表面の比
よりかなり高い比である１：２０〜１：２００の優れた
比でケラチノサイト培養の迅速な成長を可能にする生物
適合性の膜を提供することである。
【０００８】本発明のさらに別の目的は、短時間で調製
することが可能で、強く、移植時に取扱いが容易で、さ
らに、培養容器での元の配向に左右されることなく損傷
部位に適用することができ、容易に保存することができ
る生物適合性および好ましくは生物再吸収性の人工皮膚
を提供することである。この点に関して、本発明の人工
皮膚の利点は、これを凍結保存して上皮組織(異種を含
む)のバンクを容易に創製することができることであ
る。また、凍結保存が可能であることは、少なくとも２
サイクルの後に、上皮細胞によって発現される表面抗原
の抗原としての可能性を相当に減少させるか、または除
去する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】これらおよびその他の目
的は、天然、合成または半合成に由来する物質からな
り、１０〜５００μ(好ましくは２０〜４０μ)の厚みを
有し、５０〜１０００μ(好ましくは８０μ)の一定距離
で互いに離れた１０〜１０００μ(好ましくは４０〜７
０μ)の規定した一定の大きさの規則正しい一連の孔を
含むことを特徴とする本発明の生物適合性の膜によって
達成される。
【００１０】これらの膜は、天然に由来する生物適合性
および好ましくは生物再吸収性の物質、例えばコラーゲ
ンもしくはコラーゲンとグリコサミノグリカンの共沈
物、セルロース、ゲル化したポリサッカリド、例えばキ
チン、キトサン、ペクチンもしくはペクチン酸、寒天、
アガロース、キサンタンゴム、ゲラン、アルギン酸もし
くはアルギン酸塩、ポリマンナンもしくはポリグルカ
ン、デンプン、または天然ゴムなどの、単独またはこれ
らの混合物もしくは合成もしくは半合成に由来するポリ
マーとの混合物として、適当な沈澱化もしくはゲル化試
薬、例えば金属塩、ポリカチオンもしくはポリアニオン
の存在下で構成されていてよい。
【００１１】また、これらの膜は、合成に由来する生物
適合性および好ましくは生物再吸収性の物質、例えばポ
リ乳酸、ポリグリコール酸またはこれらのコポリマーも
しくは誘導体、ポリジオキサノン、ポリホスファゼン、
ポリスルホンまたはポリウレタン、または天然ポリマー
の半合成誘導体、例えばジアルデヒドもしくはその前駆
体、ジカルボン酸もしくはそのハロゲン化物、ジアミン
などの架橋剤で架橋されたコラーゲン、またはセルロー
ス、アルギン酸、デンプン、キチンもしくはキトサン、
ゲラン、キサンタン、ペクチンもしくはペクチン酸、ポ
リグルカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴ
ムもしくはグリコサミノグリカンの誘導体などから構成
されていてよい。
【００１２】さらに、これらの膜は、生物分解性のない
ものであっても、合成ポリマー、例えばシリコン、シラ
ンもしくはシロキサンゴム、フルオロポリマー、例えば
ポリフルオロエチレン、ポリフルオロプロピレン、ポリ
フルオロエーテル、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポ
リアクリレートもしくはその誘導体、ポリヒドロキシア
クリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、カルボキ
シビニルポリマーおよびその誘導体、無水マレイン酸ポ
リマーおよびその誘導体、ポリビニルクロリド、ポリビ
ニルアルコールおよびその誘導体、ポリエチレンおよび
ポリプロピレンなどから構成されていてもよい。
【００１３】これらの膜は、ヒアルロン酸の半合成誘導
体、特にそのエステル誘導体、例えばＥＰＡ 0216453(1
986年7月7日出願)の実施例６、７および２４に記載され
ている誘導体からなるのが好ましい。これらの誘導体
は、適用部位にヒアルロン酸(この酸は組織回復過程を
助けることが周知である)を放出することができる生物
適合性および生物分解性の物質である。この物質を本発
明に従って使用するのを特に適したものにしている別の
性質は、この物質が非許容性の現象を生じることがな
く、免疫原性ではないことである。
【００１４】１またはそれ以上の上記の物質からなる生
物適合性の膜は、１０〜５００μ(好ましくは２０〜４
０μ)の厚みを有し、そして５０〜１０００μ(好ましく
は８０μ)の一定距離で互いに離れた１０〜１０００μ
(好ましくは４０〜７０μ)の規定された一定の大きさの
規則正しい一連の孔が存在することを特徴とする。
【００１５】１またはそれ以上の上記物質からなる連続
的な生物適合性の膜は、文献記載の常法によって製造す
ることができる。本発明の被穿孔の生物適合性の膜は、
適切に調節した打抜き機などの機械的穿孔装置を用い
て、または膜中に所望の大きさおよび互いの距離の孔を
生成するような周波数帯で操作する熱または紫外線レー
ザーを使用することからなる方法を用いて得られる。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の被穿孔生物適
合性膜の製造方法をさらに詳しく説明するが、これらは
本発明を限定するものではない。実施例１ １２ｘ１２cmの正方形および２５μの厚みの１００％
エステル化されたヒアルロン酸ベンジルエステルの膜
(ＥＰＡ 0216453に記載；1986年7月7日出願)を、２７３
μmの周波数で作動させるコンピューター化ＵＶレーザ
ー装置を用い、以下の操作条件下で穿孔した：操作周波
数２００Ｈz、出力エネルギー２５０mＪ。適当なスクリ
ーニング系を用いて、図１および図２に示すように距離
８０μで離れた直径４０μの孔を得た。
【００１７】本発明の被穿孔の生物適合性の膜を、上皮
細胞、特にケラチノサイトのインビトロ培養に好都合に
用いることができる。この目的のために、この膜を、膜
の除去を容易にしうる滅菌ワセリン、滅菌シリコンまた
は他の結合系を用いて、またはコラーゲン、フィブリン
もしくはフィブリンにかわなどの生物学的物質の使用を
含む系によって、細胞培養容器の基部に、金属格子に、
または空気／培養培地界面での細胞培養に適した任意の
他の構造物に固定することができる。これらの膜を、特
定の適用にみあったそれらの取扱い性および強度に相当
する機械的性質の変化を孔コロニー化および増殖のため
に計画した時間内に引き起こすことなく、上皮細胞単独
または他の細胞(引用した文献に記載されている照射さ
れた線維芽細胞など)の存在下での増殖に適した培養培
地でインキュベートすることができる。実施した試験の
いくつかを以下に挙げて本発明の膜の使用について説明
する。
【００１８】実施例２ 以下の試験は、ヒトケラチノサイト細胞培養物のイン
ビトロ増殖においてヒアルロン酸誘導体の膜による阻害
が全く存在しないことを示すために行った。１００％エ
ステル化されたヒアルロン酸ベンジルエステル(1986年7
月7日出願のＥＰ 0216453に記載)からなり、２ｘ２cmの
正方形に滅菌切断したＨＹＡＦＦ１１と命名された膜
を、滅菌シリコンを用いて培養容器の基部に適用した。
これに、第２継代で致死的に照射した４ｘ１０5の３Ｔ
３線維芽細胞の存在下、２ｘ１０5のヒトケラチノサイ
トを０.５mlの容量で蒔いた。このカプセルを、５％Ｃ
Ｏ2雰囲気中、３７℃で２時間インキュベートして細胞
をマトリックスに結合させた。この期間の経過後、ＣＥ
Ｃ培養培地[Green H.ら，J.Proc.Nation.Acad.Sci. 76,
5665-5668(1979)](５ml)を加え、このカプセルをもう一
度インキュベートした。培養培地は２日毎に交換した。
細胞を蒔いて９日後にこの細胞をトリプシンで処理し、
その数を計数した。すべての実験を２回行った。この結
果を表１に示す。
【表１】 プレートあたりのヒト 阻害率(％) ケラチノサイト数(ｘ10-5) 対 照 ２７ ０％ ＨＹＡＦＦ １１膜 ２７ ０％ これらの結果は、使用した生物物質がケラチノサイト培
養に阻害作用を有していないことを示すものである。
【００１９】実施例３ 実施例１記載の方法によって得
た本発明の被穿孔生物適合性膜を用いるヒトケラチノサ
イトの増殖 ３ｘ３cmの正方形の１００％エステル化されたヒアルロ
ン酸ベンジルエステルからなるＨＹＡＦＦ １１膜(1986
年7月7日出願のＥＰＡ 0216453に記載)を、滅菌ワセリ
ンを用いて直径６cmのペトリ・カプセルの基部に結合さ
せた。実施例２に記載した条件のもとで、致死的に照射
した３Ｔ３線維芽細胞をプレートあたり７００,０００
細胞の濃度で膜に蒔いた。３Ｔ３細胞の付着の後、即ち
約２４時間の後に、第２の培養物から得たヒトケラチノ
サイトの細胞浮遊液を１cm2あたり３８,０００細胞の濃
度で加えた。培養条件は実施例２に記載したものと同様
であった。位相差顕微鏡を用いてケラチノサイト培養物
の成長を毎日追跡した。接種した上皮細胞の成長を膜上
で観察した。これらを蒔いて８〜１０日後に全面成長に
達した。
【００２０】特に重要なことは、細胞を蒔いて２日後で
あっても多数の孔がケラチノサイトを含み、表面よりも
孔内の方がその増殖が活発であり６日目あたりでそれを
完全に満たすことである(図３、図４および図５)。さら
に重要なことは、組織学的な方法で分析したときに、孔
内の細胞が、頻繁な有糸分裂を示す図面(図６および図
７)の知見によって示される基底様の外観を示し、高い
再生活力を示すことである。この発見は特異的な抗体
(Ｍab)を用いる免疫組織化学的方法によって確認した。
このように、孔内の上皮細胞の増殖は活発な増殖段階に
あり、従って移植部位において効率的に使用しうるもの
と全体として考えることができる。
【００２１】従って、上記の方法によって得られる本発
明の人工皮膚は生物適合性および好ましくは生物再吸収
性の支持膜であって、天然、合成もしくは半合成に由来
する物質からなり、１０〜５００μ(好ましくは２０〜
４０μ)の厚みを有し、５０〜１０００μの一定距離で
互いに離れた１０〜１０００μの規定された一定の大き
さの規則正しい一連の孔を含むこと、ならびに活性増殖
段階のオートローガスもしくはヘテロローガスなケラチ
ノサイトのマイクロコロニーが孔内に存在することを特
徴とする膜からなる。
【００２２】この人工皮膚は、処置しようとする部位に
基づいて手術者が容易に形状を決めることができ、ま
た、困難を伴わずに取扱い、縫合することが可能な機械
的強度を有している。損傷領域に移植されると、ケラチ
ノサイトのマイクロコロニーは、早く増殖する上皮組織
の増殖核を創製し、これが、移植が為された領域を短時
間で完全に再上皮化する。培養容器から取り、滅菌生理
学的溶液で培養培地のすべての痕跡を除き、適用の方向
に特別の注意を払うことを必要とせずに処置しようとす
る領域に適用することによって上記の人工皮膚を使用す
るが、これは、従来のケラチノサイト培養物とは対照的
に２つの面のいずれかで適用したときに等しく有効であ
るためである。
【００２３】本発明の人工皮膚を用いて、外傷由来(火
傷など)の、手術由来(成形手術における除去領域など)
の、または病気由来(うっ血性潰瘍または床ずれなど)の
体表面の広い損傷でさえも被覆することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の被穿孔生物適合性膜の模式図であ
る。
【図２】 本発明の被穿孔生物適合性膜の模式図であ
る。
【図３】 本発明の膜上でのケラチノサイトの増殖を示
す模式図である。
【図４】 本発明の膜上でのケラチノサイトの増殖を示
す模式図である。
【図５】 本発明の膜上でのケラチノサイトの増殖を示
す模式図である。
【図６】 本発明の膜上でのケラチノサイトの増殖を示
す模式図である。
【図７】 本発明の膜上でのケラチノサイトの増殖を示
す模式図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガブリエラ・カルデリーニ イタリア25020カッラーラ・サン・ジョ ルジオ（パドバ）、ビア・クアルト・ノ ベンブレ69／ビ番 (72)発明者 アレッサンドロ・ラストレッリ イタリア35100パドバ、ビア・ベルゲリ ーオ54番 (72)発明者 オーレリオ・ロメオ イタリア00161ローマ、ビアレ・イポク ラーテ93番 (56)参考文献 特開 昭62−122586（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−133458（ＪＰ，Ａ) 米国特許4553272（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 15/00 - 33/18 A61F 2/00 - 2/80

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の群の１つに属する物質からなり、
    １０〜５００μの厚みを有し、５０〜１０００μの一定
    距離で互いに離れた、１０〜１０００μの所定の均一な
    大きさの規則正しい一連の孔を含むことを特徴とする生
    物適合性の膜。 ａ）コラーゲンもしくはコラーゲンとグリコサミノグリ
    カンの共沈物、セルロース、キチン、キトサン、ペクチ
    ン、ペクチン酸、寒天、アガロース、キサンタンゴム、
    ゲラン、アルギン酸、アルギン酸塩、ポリマンナン、ポ
    リグルカン、デンプン、天然ゴム、及びそれらの混合物
    よりなる群から選択される天然に由来する物質； ｂ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、これらのコポリマー
    及び誘導体、ポリジオキサノン、ポリホスファゼン、ポ
    リスルホン、並びにポリウレタンよりなる群から選択さ
    れる合成に由来する生物再吸収性物質； ｃ）シリコーン、シラン及びシロキサンゴム、ポリフル
    オロエチレン、ポリフルオロプロピレン、ポリフルオロ
    エーテル、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリ
    レート及びその誘導体、ポリヒドロキシアクリレート、
    ポリヒドロキシメタアクリレート、カルボキシビニルポ
    リマー及びその誘導体、無水マレイン酸ポリマー及びそ
    の誘導体、ポリビニルクロライド、ポリビニルアルコー
    ル及びその誘導体、ポリエチレン、並びにポリプロピレ
    ンよりなる群から選択される合成に由来する物質； ｄ）ジアルデヒド及びその前駆体、ジカルボン酸及びそ
    のハロゲン化物、並びにジアミンから選択される架橋剤
    で架橋されたコラーゲン、およびセルロースの誘導体、
    アルギン酸の誘導体、デンプンの誘導体、ヒアルロン酸
    の誘導体、キチン及びキトサンの誘導体、ゲランの誘導
    体、キサンタンの誘導体、ペクチン及びペクチン酸の誘
    導体、ポリグルカンの誘導体、ポリマンナンの誘導体、
    寒天の誘導体、アガロースの誘導体、天然ゴムの誘導
    体、並びにグリコサミノグリカンの誘導体よりなる群か
    ら選択される半合成誘導体
  2. 【請求項２】 厚みが２０〜４０μであることを特徴と
    する請求項１に記載の生物適合性の膜。
  3. 【請求項３】 孔の大きさが４０〜７０μであることを
    特徴とする請求項１に記載の生物適合性の膜
  4. 【請求項４】 孔の間の距離が８０μであることを特徴
    とする請求項１に記載の生物適合性の膜
  5. 【請求項５】 生物適合性の膜が１００％エステル化さ
    れたヒアルロン酸ベンジルエステルからなることを特徴
    とする請求項１に記載の生物適合性の膜。
  6. 【請求項６】 機械的またはレーザーによる穿孔装置を
    用い、適当なスクリーニング系によって連続的な膜を穿
    孔することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載
    の生物適合性の膜の製造方法。
  7. 【請求項７】 機械的穿孔装置が打抜き機である請求項
    ６に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 レーザー穿孔装置がＵＶ放射レーザーで
    ある請求項６記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれかに記載の生物適
    合性の膜を用いて上皮細胞をインビトロ培養する方法で
    あって、５０〜１０００μの一定距離で互いに離れた１
    ０〜１０００μの所定の均一な大きさの規則正しい一連
    の孔を含む膜に上皮細胞を蒔くことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 上皮細胞がケラチノサイトであること
    を特徴とする、請求項９に記載の生物適合性の膜を用い
    て上皮細胞をインビトロ培養する方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜５に記載の生物適合性の支
    持膜、ならびに該孔内に存在する活性な増殖段階の自己
    または異種のケラチノサイトのマイクロコロニーからな
    る人工皮膚。
  12. 【請求項１２】 皮膚の損失領域の移植に使用される請
    求項１１に記載の人工皮膚。
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