JP2942227B2 - 上皮増殖因子を含有する眼用の医薬組成物 - Google Patents

上皮増殖因子を含有する眼用の医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明が属する技術分野】本発明は、上皮増殖因子を含
有する眼科用の組成物に関する。 【０００２】 【従来技術】ヒトの上皮増殖因子(ＥＧＦ)は、上皮及び
間充組織細胞を包含する、多くの種類の細胞に対する分
裂促進（マイトジエン性）活性を有する、５３アミノ酸
ポリペプチド増殖因子である。たとえば、５２アミノ酸
ガンマーウロガストロンのような、ヒトのＥＧＦポリペ
プチドの変種が報告されている。上皮増殖因子は、上皮
生長促進活性及び胃酸分泌抑制活性を示し、それ故、薬
物として有用である。上皮増殖因子は、水分の存在にお
いて生物学的活性を失なうことが認められている。この
ような活性の低下は、上皮増殖因子の水性の調製剤を長
期間にわたって保存することを不可能ならしめることか
ら、不利である。本発明は、上皮増殖因子を包含するポ
リペプチド増殖因子の水分の存在における活性の低下を
減ずるための手段を提供する。 【０００３】本発明は、水分の存在における生物学的活
性の低下に対して増殖因子含有医薬組成物を安定化する
ための方法を提供する。この方法は、該組成物中に水溶
性の多糖、たとえばセルロース誘導体、を混入すること
から成っている。 【０００４】セルロース誘導体を含有する製薬及び化学
組成物は既に記載がある。たとえば、エレーデらは米国
特許第４,３７３,５１９号中で、たとえばセルロース材
料(これはカルボキシメチル−セルロースとすることが
できる)のような吸収剤を包含する、傷の手当用品を開
示しているが、この場合に傷の手当用品は、たとえば上
皮増殖因子のような、種々の薬物を含有していてもよ
い。 【０００５】ヘスらは、米国特許第３,９２３,５９９号
において、セルロース誘導体を含有していてもよい植物
酵素配合剤を開示している。ストローブは、米国特許第
３,９２７,２０９号において、分散剤としてメチルセル
ロースを含有していてもよいパラーインフルエンザー３
ーウイルス組成物を開示している。ドーシヤツクらは、
米国特許第３,９３３,５８８号において、安定剤として
第四アンモニウムを含有するセルロース誘導体(ＤＥＡ
Ｅセルロース)上に固定化した酵素を開示している。デ
イールらは、米国特許第４,０１１,１６９号において、
安定剤としてアミノ化殿粉又はセルロースを含有する酵
素含有洗剤組成物を開示している。 【０００６】ストローブは、米国特許第４,１８８,３７
５号において、分散剤としてメチルセルロースを含有す
ることができる水性ワクチン製剤を開示している。“安
定剤"として“多糖類"が開示されているが、どのような
不安定性問題のために安定剤を添加しているかは、開示
していない。 【０００７】アカギらは、ヨーロツパ特許公開第０１５
００６７号において、デキストラン又はヒドロキシエチ
ル殿粉で安定化したガンマーインターフエロンを開示し
ている。 【０００８】ジヤコブセンらは、米国特許第４,５４０,
５０６号において、シツクナーとしてヒドロキシエチル
セルロースを含有することができる、酵素含有排水浄化
配合剤を開示している。 【０００９】アラカワ及びチマシエフは、ビオケミスト
リー、１９８２、第２１巻、６５３６〜６５４４頁にお
いて、水性の媒体中の蛋白質の安定化のための糖の使用
を開示している。ゲツコー,Ｋ．らは、ジヤーナルオブ
ビオケミストリー(１９８１)９０:３０〜６０中で、た
とえば、グリセリン、ソルビトール及びマンニトールの
ような、糖アルコールが蛋白質のための安定剤であるこ
とを開示している。 【００１０】ヨーロツパ特許公開第１４０,９９８号
は、ヒトの上皮増殖因子及び、たとえば、緩衝液又は軟
膏基剤のような希釈剤を含有する眼科用製剤を記してい
る。この製剤は角膜炎、角膜のただれ、角膜の浸潤又は
角膜の潰瘍の治療のために有効であると記している。 【００１１】 【発明の構成】本発明は眼科用の製薬組成物をも提供す
る。この眼用組成物は約１．０乃至約１,０００ミクロ
グラム／mlの濃度の上皮増殖因子及び粘度を１〜５００
０センチポアズ(cps)内に保つための水溶性の、眼科的
に適合する重合体を包含している。粘度は１〜１００cp
sの範囲内であることが好ましい。患者の眼中の傷の回
復の速度を増大させるための方法は、傷を効果的な傷治
療量の本発明の眼用組成物と接触させることから成って
いる。 【００１２】 【発明の具体的な態様】本発明は、ポリペプチド増殖因
子、好ましくは、ヒトの上皮増殖因子(hＥＧＦ)を含有
する安定化組成物を提供するものである。上皮増殖因子
(ＥＧＦ)及びhＥＧＦは、自然源から単離するか又は組
換えＤＮＡ法を用いて製造される公知の組成物である。
以下の文献は上皮増殖因子、hＥＧＦ、及び／又は自然
源からそれらを単離するための方法、あるいはrＤＮＡ
法によりそれらを製造するための方法を記している: キヤンブルら、米国特許第３,９１７,８２４号。 【００１３】コーエンら、米国特許第３,９４８,８７５
号。 【００１４】西村ら、米国特許第４,５２８,１８６号。 【００１５】ベル、公開ＰＣＴ特許明細書、ＷＯ８５／
００３６９。 【００１６】ウルデアら、プロシーデイング、ナシヨナ
ルアカデミーオブサイエンスＵＳＡ８０、７４６１〜７
４６５(１９８３)。 【００１７】ホーレンバーグ、“上皮増殖因子−ウロガ
ストロン、ポリペプチド獲得ホルモンの現状"アカデミ
ープレス社、ニユーヨーク(１９７９)、９０〜１３２
頁。 【００１８】カーペンター、“上皮増殖因子"、実験薬
理学ハンドブツク中、第５７巻、バセルガ編。 【００１９】ローエンら、“セル"(１９７８)１５:１１
５７〜１１７４。 【００２０】サベージら、“ジヤーナルオブビオロジカ
ルケミストリー"(１９７２)２４７:７６１２〜７６２
１。 【００２１】本明細書中で用いる場合には、“上皮増殖
因子"とは、たとえば以下に記すＥＧＦ受容器結合検定
法のような、認知された生物学的検定方法において測定
するときに、天然のヒトの上皮増殖因子ポリペプチドが
示すものと同様な生物学的活性を有し且つカーペンター
らが“上皮増殖因子、その受容器及び関連蛋白質"、実
験的細胞研究、１６４(１９８６)１〜１０,中に記して
いるように、いくつかの保護したアミノ酸残基及び通常
のジスルフイド結合の一般的な位置付けを有している、
ポリペプチドの部類を包含するものとする。かくして、
“上皮増殖因子"は、ベル(前記文献)によって記された
組換えＤＮＡ法によって生じたhＥＧＦ、マウスの顎下
腺から単離したマウスＥＧＦ(“mＥＧＦ")(たとえば、
コーエンら、前記文献参照)、ラツトＥＧＦ、及び西村
ら(前記文献)が記すようにヒトの尿から単離することが
できる天然のヒトの上皮増殖因子、及び蛋白質加水分解
処理によってその場で活性上皮増殖因子に変換させる前
駆体を包含する、前記の何れかの生物活性誘導体及び関
連するポリペプチドを包含する。組換えＤＮＡ法によっ
て生じたhＥＧＦを含む、ヒトの上皮増殖因子が、本発
明における使用に対して好適である。 【００２２】本発明において使用することができる水溶
性多糖類は、セルロース誘導体、殿粉、寒天、アルギン
酸、アラビアゴム、デキストラン、フルクタン、イヌリ
ン、マンナン、キシラン、アラビナン、キトサン、グリ
コーゲン及びグルカンを包含する。セルロース誘導体を
使用することが好ましい。 【００２３】本発明において使用するセルロース誘導体
は、たとえば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキ
ルセルロース、及びアルキルヒドロキシアルキルセルロ
ースのようなエーテル化セルロース誘導体、たとえば、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースである。
メチルセルロース及び、たとえばヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのような、ヒドロキシアルキ
ルセルロース誘導体が好適である。 【００２４】セルロース誘導体の溶解性はエーテル基の
置換度(Ｄ.Ｓ.)によって決定され、本発明において有用
な安定化誘導体は、その誘導体を水溶性ならしめるため
に十分な量のかかるエーテル基をセルロース鎖中のアン
ヒドログルコース単位当りに有していなければならな
い。アンヒドログルコース単位当りに少なくとも０．３
５のエーテル置換度(Ｄ.Ｓ.)が一般に十分である。その
上、セルロース誘導体はアルカリ金属塩、たとえばＬ
i、Ｎa、Ｋ又はＣs塩の形態であってもよい。 【００２５】本発明の安定化組成物及び眼科用処方剤
は、ＥＧＦとの混合物として他の増殖因子を含有してい
てもよい。特に、ＥＧＦは、以下のものの一つ以上と併
用することができる：塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性
線維芽細胞増殖因子、形質転換増殖因子−ベータ、形質
転換増殖因子−アルフア、ワクシニア増殖因子、アンギ
オゲニン、神経増殖因子、インシユリン類似増殖因子及
び血小板由来増殖因子（また、血小板誘導増殖因子とい
う）。また、組成物及び処方剤は、増殖因子を生物学的
活性の低下に対して安定化するために一つ以上の水溶性
多糖を含有することができる。 【００２６】本発明に従って安定化させる組成物は、効
果的な量の、たとえばセルロース誘導体のような、水溶
性多糖が溶解させてある、たとえば、ゲル、溶液、懸濁
液又は分散液のような、水性の医薬組成物中に、たとえ
ばＥＧＦのような、ポリペプチド増殖因子を含有する組
成物である。特定の場合に使用すべき多糖の正確な量
は、たとえば、処方剤中における他の物質の存在又は不
在、使用する当該増殖因子の特定的な性質、増殖因子の
濃度、処方剤の種類などのような要因に依存して変化す
る。 【００２７】ＥＧＦ及びセルロース誘導体を含有する水
性の処方剤(初期処方物又は脱水後にもどした処方物の
いずれか)についていえば、セルロース誘導体の効果的
な量は通常は、全組成物に基づいて、少なくとも０．０
５重量パーセントである。使用する最大量は全く限定的
ではないが、部分的には処方物の種類によってきまる。
たとえば、水性の点眼処方剤においては、通常は約０．
０５乃至約３重量パーセントの範囲内の量のセルロース
誘導体を用いる。比較的小量の水が用いられるものと思
われるゲル剤においては、セルロース誘導体は処方物の
主成分であってもよく、場合によっては、たとえば、処
方物の約９０重量パーセントの程度の高率を占めること
ができる。ゲル処方物中のセルロース誘導体は重量で１
〜２０％の範囲であることが好ましい。重要な因子は安
定化効果を有する少なくとも最低量のセルロース誘導体
を使用することである。 【００２８】本発明の安定化組成物は、点眼処方剤、傷
の治療のための軟膏、ゲル処方剤、フオーム剤などにお
いて、有用である。緩衝剤、防腐剤、張度調節剤、酸化
防止剤、他の重合体(たとえば、粘度を調節するため又
は増量剤として用いる)及び賦形剤のような追加の物質
を、本発明の安定化組成物において使用することができ
る。このような他の物質の特定的な代表例は、りん酸
塩、くえん酸塩又はほう酸塩緩衝剤、チメロサール、ソ
ルビン酸、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブ
タノール防腐剤、張度を調節するための塩化ナトリウム
及び／又は糖類、ポリビニルアルコール、ポリ(アクリ
ル酸)又はその塩、ポリビニルピロリドン、マンニトー
ル、ラクトース、スクロース、エチレンジアミン四酢酸
などを包含する。 【００２９】本発明の安定化組成物中の増殖因子の濃度
は、水性の処方物(すなわち、最初の水性処方物又は脱
水したのちにもどした処方物のいずれか)の１ミリリツ
トル当りに約０．０１〜約１０００ミクログラムの範囲
内にある効果的な傷の治療量である。増殖因子濃度は１
〜５００ミクログラム／mlであることが好ましく、１〜
１００ミクログラム／mlの範囲が一層好ましい。 【００３０】増殖因子製剤を安定化するために本発明の
多糖安定剤を包含することができる製品は、点眼薬、眼
用ゲル剤、眼用クリーム、リポソーム又はミセル処方
剤、のための製品を包含する。 【００３１】本発明は安定なＥＧＦ含有眼用処方物を提
供する。ＥＧＦは約１乃至約１０００ミクログラム／ml
の濃度で眼用処方物中に存在させる。ＥＧＦ濃度は１０
〜５００ミクログラム／mlの範囲であることが好まし
く、１〜１００ミクログラム／mlであることが一層好ま
しい。加うるに、処方物は処方物の粘度を１〜１０００
cpsの範囲内に保つために眼科的に適合する水溶性重合
体をも含有する。処方物の粘度は重合体、重合体濃度、
溶剤系及び剪断速度に依存する。これらの因子の操作を
行なって容易に望ましい粘度を達成することができる。
粘度はブルツクフイールド粘度計によって測定すること
ができるが、これは液体を“剪断"するために要する力
を測定する。ブルツクフイールド法は重合体間相互作用
(たとえば連鎖のからみ合い)を許し且つ通常は重合体間
相互作用が測定すべき粘度に顕著な役割を果す粘稠な重
合体溶液の測定に対して用いられる。このような測定の
結果は一般に、所定の剪断速度(sec-1)において報告さ
れる。速度が粘度値に対して特定してないときは、一般
に速度がゼロに外挿してあるものと認められる。これは
本明細書中で１〜１０００cpsの値において行なわれ
る。本明細書中に記載の粘度値は室温、たとえば２２〜
２５℃におけるものである。 【００３２】ＥＧＦを含有する単純な水溶液は患者の眼
中に入れるときに鼻涙管を通じて急速に流れ去るから、
眼用処方物中ではＥＧＦの高い濃度を用いることが重要
である。高濃度のＥＧＦの使用は眼中の傷の部位におけ
るＥＧＦの有効濃度の滞留時間を増大させる。また、処
方物の粘度を増大させるための重合体の使用は、排液速
度を低下させることによって眼中のＥＧＦの滞留時間又
は接触時間を増大させる。粘度増大重合体は一種以上の
本発明の安定化多糖でもよいし、あるいは粘度上昇性を
有する他の水溶性の眼科的に適合する重合体であっても
よい。セルロース誘導体を１〜５０００cpsの範囲内の
粘度を与えるために使用する場合には、分子量は８０,
０００〜２４０,０００の範囲でなければならない。 【００３３】重合体は処方物中で約０．０５％乃至約
３．０％(Ｗ／Ｖ)の濃度で存在させることができる。処
方物の粘度を１〜１０００cpsの範囲内に保つことがで
きる任意の水溶性の眼科的に適合する重合体を使用する
ことができる。適当な重合体は、たとえばセルロース誘
導体のような多糖、たとえばポリビニルアルコール及び
ポリビニルピロリドンのようなビニル重合体、たとえば
ポリリジンのようなポリアミノ酸、及びポリエチレング
リコールを包含する。重合体は本発明の安定化多糖の一
つであることが好ましく、その上にポリビニルアルコー
ル又はポリビニルピロリドンを含有することができる。
しかしながら、処方物を生物学的活性の低下に対して安
定化すべき場合には、重合体は本発明の安定化多糖の一
つでなければならない。 【００３４】眼用処方物は、加うるに、約０．０００２
％乃至約２．５％(Ｗ／Ｖ)の濃度で、防腐剤をも含有す
ることができる。適当な防腐剤はチメロサール(０．０
００２〜０．０１％)、ソルビン酸(０．０５〜２．５
％)、クロロブタノール(０．０５〜０．６％)及びＥＤ
ＴＡ(０．０１〜０．１％)である。 【００３５】眼用処方物は、凍結乾燥のための一つ以上
の増量剤をも、約０．１〜６．０％(Ｗ／Ｖ)の濃度で含
有することができる。適当な増量剤はマンニトール、ス
クロース、ラクトース及びグリシンである。ＥＧＦは結
晶化せず且つ凍結乾燥形態において、それ自体で十分に
固まらないから、凍結乾燥したＥＧＦの固体の“ケー
キ"としての充填を増進するために増量剤を添加するこ
とができる。 【００３６】眼用処方物は、約５．０乃至約８．０、好
ましくは７．０〜８．０の点眼液のpＨを保つために緩
衝剤を含有することができる。適当な緩衝剤は、りん酸
塩緩衝剤、くえん酸塩緩衝剤、ほう酸塩緩衝剤及び酢酸
塩緩衝剤から選んだものである。 【００３７】眼用処方物に対する任意的な成分は、水溶
液を等張性とするための張度調節剤である。張度調節剤
は約１．８％(Ｗ／Ｖ)までの濃度で存在させることがで
きる。適当な張度調節剤は、たとえば塩化ナトリウムと
塩化カリウムのような、塩化物塩類である。たとえばマ
ンニトールのような、前記の増量剤は、張度調節剤とし
ても作用することができ、それ故、張度調節剤を処方か
ら省いて、望ましい張度効果を達成するために増量剤の
添加を増大させてもよい。 【００３８】患者の眼中の傷の回復速度を増大させるた
めの方法は、傷を効果的な治療量の本発明の眼科用処方
物と接触させることから成っている。適当な対象は、た
とえばヒトのような霊長目である。眼用処方物は、点眼
剤の形態で使用して角膜上皮細胞の回復と成熟の速度を
増大させることができる。処方物は眼中の中皮細胞の生
長促進のためにも使用することができる。点眼剤として
の眼科用処方物の局所使用は上角膜固着術、角膜潰瘍、
放射的角膜切開術、角膜移植及びその他の手術によって
生じる眼中の傷の治療のために用いることができる。 【００３９】後記実施例１において、安定化及び非安定
化水性上皮増殖因子処方物の生物学的活性を、サベージ
ら、アナリテイカル ビオケミストリー、１１１,１９
５頁以下(１９８１)の受容器結合分析法によって検定し
た。別法として、適当なＨＰＬＣ法によって安定性をも
測定した。略述すれば、受容器結合検定法は次のような
ものである:受容器結合検定法は、ヒトの細胞上の結合
部位に対して125Ｉ−標識付けマウス上皮増殖因子と競
争するヒトのＥＧＦの能力に基づいている。結合は、他
の大部分の細胞種よりも１０〜５０倍も多くのＥＧＦ受
容器を表面上に有しているホルマリン固定ヒト上皮癌腫
Ａ４３１細胞の融合性単分子層に対して行なわれる[参
考文献−フアブリカントら、プロシージング ナシヨナ
ル アカデミー オブサイエンス、ＵＳＡ、第７４巻、
５６５頁(１９７７)、ハイグラーら、プロシージングナ
シヨナル アカデミー オブ サイエンス、ＵＳＡ、第
７５巻、３３１７頁(１９７８)、及びウルリツヒら、ネ
ーチヤー、第３０９巻、４１８頁(１９８４)]。アマー
スハムから入手した標識付けマウス上皮増殖因子(125Ｉ
−ＥＧＦ)を用いた。 【００４０】多数のくぼみを有するマルチざらを用い
た。各くぼみは底に付着させたホルマリン固定ヒト上皮
癌腫Ａ４３１細胞の融合性単分子層を有していた。最初
に、各くぼみ中に既知の標準上皮増殖因子、検定すべき
試料、又は上皮増殖因子を含有しない対照試料の何れか
を含有する８０ミクロリツトルのＰＢＳ希釈剤(０．１
重量パーセントのウシ血清アルブミン及び０．２Ｍのグ
リシンを含有するりん酸塩緩衝食塩水)を加えた。通常
は標準及び試料試薬の系列的希釈物を使用した。次い
で、ＰＢＳ中の既知活性及び濃度の２０ミクロリツトル
の125Ｉ−ＥＧＦを各くぼみに加えた。(試薬の添加は所
定の順序で行なうことが重要である)。くぼみにふたを
して３７℃において約１−1／4〜２−1／2時間温置し
た。 【００４１】各くぼみ中の反応混合物を吸引して液体を
捨て、各くぼみをＰＢＳで２回洗い且つ洗液を捨てた。
１００ミクロリツトルの０．１Ｎ ＮaＯＨ、１重量パー
セントのドデシル硫酸ナトリウムを各くぼみに加えた。
くぼみを３７℃で１０分間温置したのち、試料を個々に
ガンマ線計数瓶に移した。試料を含有する瓶をガンマ線
計数器中に置き、ガンマ線量を１分間計数した。あるい
は、取り除くことができるくぼみを有するマルチざらを
使用することもでき、その場合には、洗浄段階後に、全
くぼみを取り出して、計数のためにガンマ線計数器中に
入れた。 【００４２】新しく調製した既知のＥＧＦ標準の系列的
な希釈物からの計数値を、対数−対数グラフ上に、１分
当りの計数をＹ軸とし、濃度をＸ軸として、ＥＧＦ濃度
の関数としてプロツトした。１分当りの計数は既知上皮
増殖因子の濃度に逆比例する。既知の希釈度における未
知試料に対して得た曲線を新しく調製した標準に対する
曲線と比較することによって、各未知試料中の活性ＥＧ
Ｆの濃度(ミクログラム／ミクロリツトルとして)を決定
した。二回の反復と系列的な希釈によって得た値の平均
をとることによって精度を向上させた。 【００４３】 【実施例】 実施例１安定性試験 下記の出所から医薬品級の重合体を入手した: ポリ(ビニルアルコール)−ゲルバトール４０／２０−モ
ンサント(“ＰＶＡ") メチルセルロース−メトセルＡ４Ｍ−ダウ(“ＭＣ") ヒドロキシプロピルメチルセルロース−メトセルＥ４Ｍ
−ダウ(“ＨＰＭＣ") ポリ(ビニルピロリドン)−プラスドンＣ１５−ＧＡＦ
(“ＰＶＰ") 眼用の処方物において一般に用いられているものと同様
な粘度を与えるように４重合体溶液を調製した。これら
の溶液は細菌の生長を抑制するための０．０１重量％の
チメロサール及び等張とするための０．９重量％のＮa
Ｃlをも含有した。溶液を滅菌するために０．２ミクロ
ンのポリスルホンフイルターを用いて濾過した。濾過し
た溶液を無菌のガラス瓶中で保存した。ベル、ＷＯ８５
／００３６９に記すようにして製造した上皮増殖因子を
各瓶中に加えて１２ミクログラム／mlの溶液を与えた。
２対照溶液をも用いた。その一つは純蒸留水中に上皮増
殖因子を含有し、他方はチメロサールとＮaＣlのみを含
有する蒸留水中に上皮増殖因子を含有していた。第１表
は４重合体溶液の濃度と２５℃における固有粘度を示
す。固有粘度は希薄溶液の粘度を規定するために用い、
通常はウベローデ粘度計中で測定する。固有粘度は重合
体の分子量と溶剤に依存する。 【００４４】 【表１】【００４５】６溶液の上皮増殖因子活性を、調製したば
かり、及び調製の６,２１,４８日後の溶液に対して、前
記の受容器結合検定法によって測定した。溶液は試験の
間に瓶中で３７℃において保存した。 【００４６】下記第２表は、調製したばかり及びその後
６,２１,４８日の間隔において、６溶液に対する活性
(１ミリリツトル当りの活性上皮増殖因子のミリグラム
数として表わす)及び４８日後に残留する当初の活性の
百分率を示す。 【００４７】 【表２】 【００４８】いくつかの重合体は、不自然に高い測定Ｅ
ＧＦ濃度値を生じた。それ故、異なる重合体間で濃度値
を比較すべきではない。濃度値を各重合体それぞれに対
して０日と４８日の間で比較しなければならない。上表
の結果から明らかなように、２種のセルロース誘導体を
含有する水性の上皮増殖因子溶液は、４８日の保存後
に、それらの生物学的活性を全く失なわない(実験誤差
内で)のに対して、その他のものは同じ期間後に、それ
らの生物学的活性のほぼ半分を失なった。 【００４９】実施例２霊長目における眼用ＥＧＦ処方剤の評価 この実施例は霊長目の角膜の上皮再生の促進に対するヒ
トＥＧＦの効果を実証する。使用した試験処方剤は組換
え法によって製造したヒトＥＧＦ(チロン社、カリホル
ニア州、エマービル)を１００ミクログラム／mlの濃度
で含有していた。使用した処方剤は、防腐剤としてクロ
ロブタノール(クロロブタノール８Ａ)を用い、以下の処
方によりpＨ５．５で調製した:成分 ％(Ｗ／Ｖ) ＮaＣl ０.４６ クロロブタノール ０.５０ くえん酸 ０.２６ くえん酸Ｎa・Ｈ2Ｏ ０.５７ マンニトール １.０ ＨＰＭＣ ０.２５ 水 １００ 体重５〜７kgの３匹の成熟しためすのサル、マカカ フ
アシクラリス(Ｍacacafascicularis)、を用いた。霊長
目とヒトの角膜の解剖学上の構造はほぼ同一であり、霊
長目は上皮再生の研究に対して十分に許容できるモデル
である。 【００５０】各動物をケタミン(５mg／lb)とロンパム
(１mg／lb)で麻酔した。唾液過多を低下させるために硫
酸アトロピン(０．５mg／lb)をも用いた。眼中に開眼器
を挿入し、直径８mmのステンレス鋼の真空トレフイン(t
refine)を角膜に取り付けた。トレフインの中心をn−ヘ
プタノールで４５秒間満して上皮を除去した。次いで吸
引によってn−ヘプタノールを除いたのち、角膜を３０m
lのりん酸塩緩衝食塩水で洗った。表面を綿棒で穏やか
にぬぐうことによって上皮を眼縁までずらした。上皮の
除去をフルオレセイン染色で確認した。動物を１日に４
回、すなわち、９時、１２時、１５時及び１８時に、２
滴の溶液で処理した。左眼は対照として用い、賦形剤の
み(すなわち、ＥＧＦを除く全成分)を与えたのに対し
て、右眼はＥＧＦを含有する賦形剤を投与した。霊長目
に前記のようにして毎日麻酔をかけ、その角膜をフルオ
レセインで染色したのち、カラースライドフイルムを用
いて写真をとった。 【００５１】シグマースキヤンプログラムを用いるカラ
ースライドの拡大した投影の計算機利用面積測定によっ
て上皮再生の程度を測定して、上皮が再生した各角膜の
百分率として表わした。その結果を、対−Ｔ試験(pair
−Ｔtest)により統計的有意差について解析した。試験
の終りに霊長目を人手により安楽死させて、角膜を通常
のように組織学的に処理した。 【００５２】拡大したカラースライドの計算機利用面積
測定の結果を第３表に示す。同表から明らかなように、
処方剤は障害の２４時間後に上皮再生の面積の増大を与
えた。ワンテイルド対−Ｔ試験(one−tailed pair−Ｔ
test)を用いる２４時間の結果の統計的解析は０.１０＞
p＞０.０５の小さなp−値を示した。Ｎo．１１３１６の
霊長目は４８〜７２時間に上皮再生面積の僅かな逆転を
示したが、それは続く２４時間の間に刺し傷程度まで回
復した。 【００５３】ＥＧＦ含有処方剤で処理したＮo．１１３
１４と１０６６８の霊長目動物からの角膜の組織学的評
価は、約５〜７細胞層の厚さの、厚い連続的な上皮を示
した。基底層を含む細胞は立方形で緻密であった。基底
層の上にある細胞は扁平上皮への漸進的な層形成を示し
た。 【００５４】それに対して、これらの動物からの対照角
膜は、広く間隔を置き且ついくらか平らになった基底及
びその上の細胞の貧弱な層形成を伴なう、約２〜３細胞
の厚さの、きわめて薄い上皮を有していた。Ｎo．１１
３１６の動物からの両角膜の外観はＮo．１１３１４と
１０６６８の動物の対照角膜と類似していた。 【００５５】かくして、ＥＧＦ含有処方剤による角膜上
皮損傷の処理は、賦形剤と比較して、上皮再生の初期速
度を増大させることは明白である。さらに、再生した上
皮の組織学的外観はＥＧＦで処理した角膜のほうがすぐ
れていた。すなわち、ＥＧＦ処方剤は、この霊長目動物
モデルにおいて上皮再生の速度と質の両方を改善した。 【００５６】 【表３】 【００５７】実施例３ 実施例２に記したクロロブタノール８Ａ処方剤に加え
て、他の２処方剤をも調製した。処方剤６は７．０のp
Ｈで調製し、防腐剤としてチメロサールを含有した。 【００５８】成分 チメロサール６Ａ ％(Ｗ／Ｖ) ＮaＣl ０.５１％ チメロサール ０.００４ ＥＤＴＡ ０.１ ＮaＨＰＯ4・Ｈ2Ｏ ０.１８ 成分 チメロサール６Ａ ％(Ｗ／Ｖ) ＮaＨＰＯ4・Ｈ2Ｏ ０.５４ マンニトール １.０ ヒドロキシプロピル ０.２５ メチルセルロースＥ４Ｍ 水 １００ 処方剤７はpＨ＝６．６５で調製し、防腐剤としてソル
ビン酸を含有した。 【００５９】ソルビン酸７Ａ ％(Ｗ／Ｖ) ＮaＣl ０.５０ ソルビン酸 ０.２０ ＥＤＴＡ ０.１ くえん酸 ０.２６ くえん酸Ｎa・２Ｈ2Ｏ ０.５７ マンニトール １.０ ＨＰＭＣ ０.２５ 水 １００ これらの３種の異なる処方剤の安定性を２９２日の期間
にわたって異なる４温度において測定した。結果を第４
表に示す。 【００６０】 【表４】 【００６１】 【発明の効果】本発明によれば、ＥＧＦと一定粘度を提
供するための重合体とを含んでなる眼科用組成物が提供
される。本発明の組成物は、かような構成を有すること
により、特に、眼の角膜上皮の再生に著効を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−142110（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−65020（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−42026（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−5018（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−278（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−6316（ＪＰ，Ｂ１) 国際公開86／2271（ＷＯ，Ａ１) 宮崎順一、高野正彦著「点眼剤」株式 会社 南山堂（昭和37年10月20日発行) Ｐ．45、106−113 宮崎順一、高野正彦著「点眼剤」株式 会社 南山堂（昭和37年10月20日発行) Ｐ．259−263、Ｐ．73−87 野上 寿著「薬局製剤とその解説」株 式会社 南山堂（昭和36年６月15日) Ｐ．201−202 宮崎順一、高野正彦著「点眼剤」株式 会社 南山堂（昭和37年10月20日発行) Ｐ．46−51，Ｐ．62−73 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．ａ）１乃至１０００ミクログラム／ｍｌの濃度にお
    ける上皮増殖因子（ＥＧＦ）及び血小板由来増殖因子
    （ＰＤＧＦ）；及び ｂ）粘度を１〜５０００ｃｐｓの範囲内に保つための水
    溶性の眼科的に適合する重合体を含有して成ることを特
    徴とする眼用の医薬組成物。 ２．重合体が０．０５％乃至３．０％（Ｗ／Ｖ）の濃度
    で存在する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．ＥＧＦの濃度が約１０乃至約５００ミクログラム／
    ｍｌである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４．重合体が多糖類、ビニル重合体、ポリアミノ酸、ポ
    リエチレングリコール及びヒアルロン酸より成る群から
    選択される特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．多糖類がセルロース誘導体である特許請求の範囲第
    ４項記載の組成物。 ６．ビニル重合体がポリビニルアルコール又はポリビニ
    ルピロリドンである特許請求の範囲第４項記載の組成
    物。 ７．防腐剤をさらに含有する特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。 ８．防腐剤の濃度が０．０００２％乃至２．５％（Ｗ／
    Ｖ）である特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ９．防腐剤がチメロサル、ソルビン酸、クロロブタノー
    ル及びＥＤＴＡ並びにパラベン類より成る群から選択さ
    れる特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １０．張度調節剤をさらに含有する特許請求の範囲第１
    項記載の組成物。 １１．張度調節剤濃度が１．８％（Ｗ／Ｖ）までである
    特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２．張度調節剤が塩化物塩である特許請求の範囲第１
    ０項記載の組成物。 １３．ｐＨを５．０乃至８．０に保つための緩衝剤をさ
    らに含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １４．緩衝剤がりん酸塩緩衝剤、くえん酸塩緩衝剤、ほ
    う酸塩緩衝剤及び酢酸塩緩衝剤より成る群から選択され
    る特許請求の範囲第１３項記載の組成物。
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