CN115779072B - 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物 - Google Patents
一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115779072B CN115779072B CN202310068277.7A CN202310068277A CN115779072B CN 115779072 B CN115779072 B CN 115779072B CN 202310068277 A CN202310068277 A CN 202310068277A CN 115779072 B CN115779072 B CN 115779072B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dry eye
- pharmaceutical composition
- treating dry
- eye
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种包含低浓度IL‑2的用于治疗干眼的药物组合物，该药物组合物中每100ml药物组合物中包括以下重量份组分：IL‑2 10‑1000ng；羟丙基纤维素0.1‑1g；氯化钠0.5‑2g；添加剂0.5‑2g；用纯水配制成100ml溶液，溶液渗透压为280‑350mOsm，pH为6.5‑8。本发明的包含低浓度IL‑2的用于治疗干眼的药物组合物，其是一种新的治疗干眼、降低干眼炎症的药物，与目前市场上的抗炎药相比，其能降低局部副反应。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物。
背景技术
眼表组织包括角膜与结膜，角膜最外层为角膜上皮，角膜上皮覆盖有一层均匀的水样膜层，称为泪膜。当泪膜由于各种原因出现蒸发过强或者泪液生成减少时，干眼就出现了。目前干眼已成为临床除屈光不正以外最常见的眼科疾病，我国干眼患者已占眼科门诊患者的30%以上。随着手机、电脑等电子设备的普及，干眼人群呈低龄化趋势。国际干眼共识指出，干眼是以泪膜稳态失衡为特征的多因素眼表疾病，伴有眼部不适症状。泪膜不稳定、泪液渗透压增高、眼表炎症是干眼的主要发病机制。多项研究表明，干眼是免疫参与的非感染性炎症，属于自身免疫病范畴，眼表炎性细胞与炎性因子的增多促进了干眼的发生发展。其中，Th1、Th17细胞增多，调节性T细胞（Tregs）受到抑制，是干眼炎症发病机制的核心因素。
目前干眼治疗的方案多种多样，其中，抗炎药物是重要的选择。模拟人体泪膜某种成分的人工泪液为基础用药。若干眼患者眼表炎症较重，则需要再加用抗炎药物滴眼液，其中，激素类滴眼液在抗炎同时，易产生眼压升高等副作用，非甾体类滴眼液在抗炎同时对眼表具有一定刺激，并无法从病因上抑制干眼炎症。近年来，免疫抑制剂是干眼抗炎药物市场中最受关注的药物类型，如环孢素A滴眼液获批用于治疗干眼炎症，靶向药Lifitegrast也获批用于治疗干眼炎症。
干眼中，环孢素A滴眼液治疗干眼的核心机制为抑制T细胞IL-2的生成，从而抑制干眼的炎症反应。白细胞介素-2（IL-2）是主要由活化T细胞产生，又具有多向性作用的细胞因子（主要促进淋巴细胞生长、增殖、分化）；对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用，能作用于T细胞本身促进其活化，增加细胞因子产生。IL-2受体是异源三聚体，由3条链（3中不同蛋白）共同组成，包括CD25，CD122和CD132。IL-2通过与其受体结合主要发挥促进免疫的作用。
然而，低浓度IL-2可能在干眼中具有抗炎效果。理论依据为：调节性T细胞（Tregs）表面表达有大量的高亲和力IL-2受体，低浓度的IL-2优先结合Tregs，促进Tregs的免疫抑制作用。随着IL-2的浓度增高，Th1、Th17细胞活化分泌炎症因子，并抑制Tregs的作用，从而导致炎症反应。临床与基础研究也表明，低浓度IL-2对风湿免疫病如系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎有良好的效果，并在临床得到了应用。眼科领域中，实验室证据发现低浓度IL-2可促进角膜移植术后的植片存活，提示低浓度IL-2可抑制眼表炎症。基于理论与实际依据，低浓度IL-2滴眼液在干眼中具有良好的抗炎效果，并有望成为干眼治疗的新选择。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，其具有降低干眼眼表炎症的作用。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，每100ml药物组合物中包括以下重量份组分：
IL-2 10-1000ng；
羟丙基纤维素 0.1-1g；
氯化钠 0.5-2g；
添加剂 0.5-2g；
用纯水配制成100ml溶液，溶液渗透压为280-350mOsm，pH为6.5-8。
优选地，上述技术方案中，每100ml药物组合物中包括以下重量份组分：
IL-2 20-100ng；
羟丙基纤维素 0.3-0.7g；
氯化钠 1-1.5g；
添加剂 1-1.5g；
用纯水配制成100ml溶液，溶液渗透压为280-350mOsm，pH为6.8-7.5。
优选地，上述技术方案中，每100ml药物组合物中包括以下重量份组分：
IL-2 50ng；
羟丙基纤维素 0.5g；
氯化钠 1.2g；
添加剂 1.2g；
用纯水配制成100ml溶液，溶液渗透压为280-350mOsm，pH为6.8-7.5。
优选地，上述技术方案中，所述低浓度IL-2为重组IL-2蛋白，含量为1-10 ng/ml。
优选地，上述技术方案中，所述药物组合物为滴眼剂、眼膏剂、凝胶或眼用膜剂。
优选地，上述技术方案中，所述添加剂选自于人工泪液、pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂（稳定剂）以及螯合剂中的一种或多种。
优选地，上述技术方案中，所述人工泪液选自于玻璃酸钠、羧甲基纤维素以及羟丙基甲基纤维素的一种或多种。
优选地，上述技术方案中，所述pH调节剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及其盐、碳酸盐溶液、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硼酸以及磷酸中的一种或多种；控制pH为6.5-7.5。
优选地，上述技术方案中，所述渗透压调节剂为糖类（如：山梨醇、葡萄糖、甘露醇等）、多元醇类（如：甘油、聚乙二醇、聚丙二醇等）以及盐类（如：氯化钠等）中的一种或多种，所述增溶剂为环糊精及其衍生物、水溶性聚合物（如：聚乙烯吡咯烷酮等）以及表面活性剂（如：聚山梨醇酯80，商品名：吐温80）中的一种或多种，所述螯合剂为依地酸钠、柠檬酸钠以及缩聚磷酸钠中的一种或多种。
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物在制备用于治疗干眼相关药物中的应用。
本发明上述技术方案，具有如下有益效果：
本发明的包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，其是一种新的治疗干眼、降低干眼炎症的药物，与目前市场上的抗炎药相比，其能降低局部副反应。
具体实施方式
现在将详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
本申请下述实施例所使用的IL-2通过商购获得，当然本申请并不局限于此，也可以根据现有技术中公开的方法提取获得。
实施例1
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，按照本领域已知的制备方法制备滴眼液，每100ml中主要组分及含量如下：
IL-2 1000ng；
羟丙基纤维素 1g；
氯化钠 2g；
添加剂 2g；
用纯水配制成100ml溶液，滴眼液渗透压范围280-350mOsm，pH范围6.5-8。
上述添加剂选择pH调节剂，pH调节剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及其盐、碳酸盐溶液、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硼酸、磷酸等中的一种或多种。
实施例2
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，按照本领域已知的制备方法制备滴眼液，每100ml中主要组分及含量如下：
IL-2 10ng；
羟丙基纤维素 0.1g；
氯化钠 0.5g；
添加剂 0.5g；
用纯水配制成100ml溶液，滴眼液渗透压范围280-350mOsm，pH范围6.5-8。
上述添加剂选择人工泪液，人工泪液选自于玻璃酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素的一种或多种。
实施例3
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，按照本领域已知的制备方法制备滴眼液，每100ml中主要组分及含量如下：
IL-2 100ng；
羟丙基纤维素 0.7g；
氯化钠 1.5g；
添加剂 1.5g；
用纯水配制成100ml溶液，滴眼液渗透压范围280-330mOsm，pH范围6.8-7.5。
上述添加剂选择渗透压调节剂，渗透压调节剂为糖类（如山梨醇、葡萄糖、甘露醇）、多元醇类（如甘油、聚乙二醇、聚丙二醇）、盐类（如氯化钠等）。
实施例4
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，按照本领域已知的制备方法制备滴眼液，每100ml中主要组分及含量如下：
IL-2 20ng；
羟丙基纤维素 0.3g；
氯化钠 1g；
添加剂 1g；
用纯水配制成100ml溶液，滴眼液渗透压范围280-330mOsm，pH范围6.8-7.5。
上述添加剂选择增溶剂，增溶剂为环糊精及其衍生物、水溶性聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮）、表面活性剂（如聚山梨醇酯80，商品名：吐温80）。
实施例5
一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，按照本领域已知的制备方法制备滴眼液，每100ml中主要组分及含量如下：
IL-2 50ng；
羟丙基纤维素 0.5g；
氯化钠 1.2g；
添加剂 1.2g；
用纯水配制成100ml溶液，滴眼液渗透压范围280-330mOsm，pH范围6.8-7.5。
上述添加剂选择pH调节剂，pH调节剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及其盐、碳酸盐溶液、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硼酸、磷酸等中的一种或多种。
上述实施例1-5效果均较好，以实施例5为最佳，调整实施例5中IL-2含量，进一步实验：
实施例6
组合物A：
每100ml纯水中主要组分及含量如下：
IL-2 10ng；
羟丙基纤维素 0.5g；
氯化钠 1.2g；
pH调节剂 1.2g；
滴眼液渗透压范围300mOsm，pH范围6.9。
组合物B：
每100ml纯水中主要组分及含量如下：
IL-2 100ng；
羟丙基纤维素 0.5g；
氯化钠 1.2g；
pH调节剂 1.2g；
滴眼液渗透压范围300mOsm，pH范围6.9。
组合物C：
每100ml纯水中主要组分及含量如下：
IL-2 1000ng；
羟丙基纤维素 0.5g；
氯化钠 1.2g；
pH调节剂 1.2g；
滴眼液渗透压范围300mOsm，pH范围6.9。
组合物D（同实施例5）：
每100ml纯水中主要组分及含量如下：
IL-2 50ng；
羟丙基纤维素 0.5g；
氯化钠 1.2g；
pH调节剂 1.2g；
滴眼液渗透压范围300mOsm，pH范围6.9。
实施例7 药效试验-小鼠混合型干眼模型
1） 实验材料与条件
受试组：实施例6制备的滴眼液；
对比组：去除了IL-2的实施例1-4制备的滴眼液；
对照组：生理盐水；
试验动物：C57BL/6小鼠，6-8周龄。
2） 实验方法
使用低湿度+吹风+东莨菪碱皮下注射方法制作混合干眼小鼠，在制作模型的同时，眼表局部使用滴眼液，一天4次，共2周。
A：使用荧光素钠染色及裂隙灯下照相，观察小鼠的上皮损伤情况。角膜荧光素染色评分采用NEI标准，设置5个象限，每个象限最高3分，整个角膜最高15分（最严重）。
B：取小鼠结膜组织并制备匀浆液，分析其中炎症细胞因子IL-6、IL-23、IL-17A、IL-10的蛋白含量。
C：2周后取小鼠结膜，分析其中的T细胞亚群，促炎的Th17细胞，以及抗炎的调节性T细胞（Tregs）。
3）实验结果
A：角膜荧光素染色评分结果详见表1。
表1 各组用药1周和2周角膜荧光素染色评分分析
结果表明，与对照组相比，受试组和对比组均可以有效促进角膜上皮损伤修复，且受试组的修复效果显著优于对比组，组合物D（实施例5）效果最好。
B：结膜匀浆液炎症因子蛋白表达水平详见表2。
表2 各组结膜匀浆液炎症因子蛋白表达水平分析
结果表明，与对照组相比，受试组和对比组均可以有效降低结膜匀浆液中炎症细胞因子水平，提高抗炎因子IL-10水平，且受试组的修复效果显著优于对比组，组合物D效果最好。
C：结膜免疫细胞分析详见表3。
表3 各组结膜免疫细胞占T细胞比例分析
结果表明，与对照组相比，受试组和对比组均可以有效降结膜中Th17比例，提高Tregs比例，且受试组的修复效果显著优于对比组，组合物D效果最好。
实施例8 药效试验-小鼠防腐剂干眼模型
1） 实验材料与条件
受试组：实施例6制备的滴眼液；
对比组：去除了IL-2的实施例1-4制备的滴眼液；
对照组：生理盐水；
试验动物：C57BL/6小鼠，6-8周龄。
2） 实验方法
使用防腐剂0.2%苯扎氯铵（BAK）滴眼液滴眼制作混合干眼小鼠，2周后，眼表局部使用实施例4制备的滴眼液，一天4次，共2周。
A：使用荧光素钠染色及裂隙灯下照相，观察小鼠的上皮损伤情况。角膜荧光素染色评分采用NEI标准，设置5个象限，每个象限最高3分，整个角膜最高15分（最严重）。
B：取小鼠结膜组织并制备匀浆液，分析其中炎症细胞因子IL-6、IL-10的蛋白含量。
3）实验结果
A：角膜荧光素染色评分结果详见表4。
表4 各组用药2周角膜荧光素染色评分分析
结果表明，与对照组相比，受试组和对比组均可以有效促进角膜上皮损伤修复，且受试组的修复效果显著优于对比组，组合物D效果最好。
B：结膜匀浆液炎症因子蛋白表达水平详见表5。
表5 各组结膜匀浆液炎症因子蛋白表达水平分析
结果表明，与对照样品相比，与对照组相比，受试组和对比组均可以有效降低结膜匀浆液中炎症细胞因子IL-6水平，提高抗炎因子IL-10水平，且受试组的修复效果显著优于对比组，组合物D效果最好。
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (4)
1.一种包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物在制备用于治疗干眼相关药物中的应用，其特征在于，所述包含低浓度IL-2的用于治疗干眼的药物组合物，每100ml药物组合物中由以下重量份组分组成：
用纯水配制成100ml溶液，溶液渗透压为280-350mOsm，pH为6.5-8；
所述低浓度IL-2为重组IL-2蛋白，含量为0.5ng/ml；
所述药物组合物为滴眼剂、眼膏剂、凝胶或眼用膜剂；
所述添加剂选自于人工泪液、pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂以及螯合剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述人工泪液选自于玻璃酸钠、羧甲基纤维素以及羟丙基甲基纤维素的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及其盐、碳酸盐溶液、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硼酸以及磷酸中的一种或多种；控制pH为6.5-7.5。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述渗透压调节剂为糖类、多元醇类以及盐类中的一种或多种，所述增溶剂为环糊精及其衍生物、水溶性聚合物以及表面活性剂中的一种或多种，所述螯合剂为依地酸钠、柠檬酸钠以及缩聚磷酸钠中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310068277.7A CN115779072B (zh) | 2023-02-06 | 2023-02-06 | 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310068277.7A CN115779072B (zh) | 2023-02-06 | 2023-02-06 | 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115779072A CN115779072A (zh) | 2023-03-14 |
| CN115779072B true CN115779072B (zh) | 2023-10-17 |
Family
ID=85430049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310068277.7A Active CN115779072B (zh) | 2023-02-06 | 2023-02-06 | 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115779072B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103732241A (zh) * | 2011-03-11 | 2014-04-16 | 公共事业救济局-巴黎医院 | 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用 |
| WO2015080758A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Al-Qahtani Ahmed H | Method and composition for the treatment of moderate to severe keratoconjunctivitis sicca |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110300097A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Al-Qahtani Ahmed H | Method And Composition For The Treatment Of Moderate To Severe Keratoconjunctivitis Sicca |
-
2023
- 2023-02-06 CN CN202310068277.7A patent/CN115779072B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103732241A (zh) * | 2011-03-11 | 2014-04-16 | 公共事业救济局-巴黎医院 | 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用 |
| WO2015080758A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Al-Qahtani Ahmed H | Method and composition for the treatment of moderate to severe keratoconjunctivitis sicca |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Danyi Qin et al..Therapeutic Effects of Topical Application of Lycium barbarum Polysaccharide in a Murine Model of Dry Eye.《Front Med (Lausanne)》.2022,第9卷第1页正文左栏第1段-右栏第1段，第2页左栏第2段，第6页右栏最后一段，第2.2，2.3节. * |
| Maryam Tahvildari et al..In vivo expansion of regulatory T cells by low-dose interleukin-2 treatment increases allograft survival in corneal transplantation.《Transplantation》.2016,第 525–532页. * |
| Yao Yang et al..Low-dose IL-2 administration expands regulatory T cells and protects against experimental Sjogren's syndrome .《Clinical and Experimental Rheumatology》.2018,第 S299-S299页. * |
| Yifan Wang et al..Lycium barbarum Polysaccharide Ameliorates Sjögren's Syndrome in a Murine Model.《Mol Nutr Food Res》.2021,第65卷(第11期),摘要，第6页左栏第3段. * |
| 余莹莹 等.重组人细胞白介素2治疗类风湿关节炎合并干燥综合征的临床效果及对血清B淋巴细胞刺激因子水平的影响.《国际免疫学杂志》.2018,第504-508页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115779072A (zh) | 2023-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230404961A1 (en) | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes | |
| EP1941901B1 (en) | An exterior-applied formulation and its preparation methods and uses | |
| US20080214456A1 (en) | Lkktet and/or Lkktnt Peptide Compositions and Methods | |
| AU2006260184B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for corneal/conjunctival disease | |
| Bernatchez et al. | Use of hyaluronic acid in ocular therapy | |
| CN1302812C (zh) | 含海藻糖和玻璃酸的眼部用药传递系统及其制备方法 | |
| CN115779072B (zh) | 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物 | |
| EP3715451A2 (en) | Composition for promoting goblet cell proliferation or mucin secretion comprising thymosin beta 4 or derivative thereof as active ingredient | |
| WO2017030328A1 (ko) | 티모신 베타4 및 시트르산을 유효성분으로 포함하는 각막 손상 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN112206312A (zh) | 一种包含pedf的用于治疗干眼的药物组合物 | |
| CN110604811B (zh) | 含有重组人溶菌酶和重组人表皮生长因子的人工泪液 | |
| EP3639842A2 (en) | Pharmaceutical composition containing gly-thymosin 4 (gly-t 4) for treatment of dry eye | |
| CN111450044B (zh) | 一种含有灯盏乙素的眼用制剂、制备方法及其应用 | |
| CN116474105A (zh) | 一种预防、缓解或治疗眼部疾病的药物组合物、制备方法及其应用 | |
| KR20230088174A (ko) | 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN117462653A (zh) | 抑瘤素m在制备促进角膜上皮损伤修复的药物中的应用 | |
| WO2023004124A2 (en) | Histatin combinations and methods for treating or inhibiting cell loss | |
| KR20240035827A (ko) | 안구건조증 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 록소프로펜나트륨의 용도 | |
| CA3031069A1 (en) | Methods of treating dry eye syndrome | |
| KR20170021667A (ko) | 티모신 β4를 유효성분으로 포함하는 신경영양성각막염 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |