CN103732241A - 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用 - Google Patents

低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103732241A
CN103732241A CN201280012853.6A CN201280012853A CN103732241A CN 103732241 A CN103732241 A CN 103732241A CN 201280012853 A CN201280012853 A CN 201280012853A CN 103732241 A CN103732241 A CN 103732241A
Authority
CN
China
Prior art keywords
treatment
interleukin
immune
related disorders
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280012853.6A
Other languages
English (en)
Inventor
大卫·克拉茨曼
大卫·萨阿顿
帕特里斯·卡库
米谢勒·罗森瓦吉
埃利亚内·皮亚焦
吉尔贝·邦西蒙
克洛德·贝尔纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
France National Medical Association Of Health And Research
Universite Pierre et Marie Curie Paris 6
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Original Assignee
France National Medical Association Of Health And Research
Universite Pierre et Marie Curie Paris 6
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44244599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103732241(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by France National Medical Association Of Health And Research, Universite Pierre et Marie Curie Paris 6, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP filed Critical France National Medical Association Of Health And Research
Priority to CN201810358897.3A priority Critical patent/CN109432407A/zh
Publication of CN103732241A publication Critical patent/CN103732241A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C

Abstract

本发明涉及用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新疗法。更具体来说，本发明涉及使用低剂量白介素-2治疗I型糖尿病和其他自身免疫疾病和/或炎性疾病。

Description

低剂量IL-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用
技术领域
本发明涉及新的基于IL-2的人类疾病疗法。更具体来说，本发明涉及人类对象中自身免疫疾病、免疫相关疾病或炎性疾病、包括炎症的低剂量IL-2疗法。
背景技术
在几乎30年前鉴定出白介素-2（IL-2）[1]，并且由于其在体外刺激T淋巴细胞的能力，最初被称为T细胞生长因子。它是报道分子量在约13kda至17kda之间[2]并且等电点为约6至8.7的蛋白质。
在临床上，IL-2已被用于在癌症和传染病中增强效应子免疫应答[3,4]。它现在被批准用于在人类中治疗癌症。
在其登记的适应症之一肾细胞癌（RCC）的辅助治疗中，不到10%的患者对治疗有响应。IL-2的这种受限的效能现在部分地用下述最新发现来解释，即IL-2也在调节T细胞（Treg）的外周存活和抑制性功能中发挥重要作用[5,6]，所述调节T细胞已知抑制抗肿瘤效应子应答。
事实上，在效应T细胞（Teff）和Treg两者的免疫应答期间，IL-2/IL-2受体（IL-2R）信号传导是重要的。一方面，大范围IL-2R信号传导，对于表现出增强功能活性的终端分化的短寿命Teff细胞的发育以及引发正确的T细胞记忆来说是必需的[7]。另一方面，IL-2/IL-2R信号传导对于Treg发育和体内稳态来说是必不可少的，正如由IL-2敲除小鼠缺乏Treg这一事实所显示的。值得注意的是，IL-2或IL-2R缺陷小鼠能够增强效应子免疫应答，正如由它们发生严重的T-细胞介导的自身免疫疾病（AID）所明显证实的。
IL-2信号传导异常的这些不同结果，目前用IL-2/IL-2R信号传导的定量和定性差异两者调节Treg和Teff这一事实来解释。Treg显得需要低的IL-2/IL-2R信号传导阈值来支持其发育和外周稳态[6]。已显示，IL-2给药在小鼠和人类中引起Treg的显著扩增和活化[3,4,8]。
目前，IL-2继续被专门用于癌症免疫疗法，并且在人类自身免疫疾病或更广义来说由不想要的免疫应答引起的人类疾病中的应用，尚未被研究。这是由于与这样的治疗相关的、认识到的和预计的风险。事实上，IL-2刺激Teff的能力带有活化刚好介导所述疾病的效应T细胞而使疾病加重的风险。
发明概述
本发明的目的涉及一种用于在人类对象中减少或阻止不想要的免疫应答的方法，所述方法包括向所述对象给药能够有效刺激调节T淋巴细胞（Treg）而基本上不诱导效应T淋巴细胞（Teff）的量的白介素-2（IL-2）。
本发明的另一个目的涉及一种用于在人类对象中减少或阻止不想要的免疫应答的方法，所述方法包括向所述对象给药能够有效刺激调节T淋巴细胞（Treg）而基本上不诱导与IL-2相关的副作用的量的白介素-2（IL-2）。
本发明的另一个目的涉及一种用于在人类对象中减少或阻止不想要的免疫应答的方法，所述方法包括向所述对象给药能够有效刺激调节T淋巴细胞（Treg）而基本上不诱导效应T淋巴细胞（Teff）和与IL-2相关的副作用的量的白介素-2（IL-2）。
本发明的另一个目的涉及一种用于在人类对象中减少或阻止不想要的免疫应答的方法，所述方法包括向所述对象给药能够在所述对象中有效地使调节T淋巴细胞（Treg）与效应T淋巴细胞（Teff）之间的平衡（或比率）（Treg/Teff平衡）朝向Treg移动的量的白介素-2（IL-2）。
本发明的另一个目的涉及一种用于在人类对象中减少或阻止不想要的免疫应答的方法，所述方法包括向所述对象给药能够有效地提高所述对象中调节T淋巴细胞（Treg）与效应T淋巴细胞（Teff）之间的平衡（或比率）的量的白介素-2（IL-2）。
本发明提出了新的基于IL-2的疗法。本发明第一次显示出，IL-2可以用作通过特异性Treg扩增/活化起作用的一类新的免疫调节和抗炎性药物。
本发明的另一个目的涉及一种用于在人类对象中治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症的方法，所述方法包括向所述对象给药能够在所述对象中有效地使调节T淋巴细胞（Treg）与效应T淋巴细胞（Teff）之间的平衡（Treg/Teff平衡）朝向Treg移动的量的白介素-2（IL-2）。
本发明的另一个目的涉及一种用于在人类对象中治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症的方法，所述方法包括向所述对象给药能够有效地刺激调节T淋巴细胞（Treg）而基本上不诱导效应T淋巴细胞（Teff）和/或有效地降低炎症的量的白介素-2（IL-2）。
本发明可用于这些病症的治愈性或预防性治疗。更具体来说，本发明的方法在对象中阻止自身免疫、免疫相关或炎性病症的发生或发展。
IL-2通常被重复地给药。
根据权利要求1，白介素-2在治疗自身免疫、免疫相关或炎性病症中的应用，其中它以约0.05至约2百万国际单位（MIU）/m2/天的剂量，优选以约0.1或0.2至约1MUI/m2/天或低于约3.5MIU/天的剂量给药。
在优选实施方式中，它以约3MIU/天的剂量或以低于约2MIU/天的剂量，优选以约0.1MIU至约2MIU/天之间、优选约0.3MIU至约1MIU/天之间的剂量给药。
所述治疗优选地可以至少包含第一疗程，在所述第一疗程中白介素-2在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药。优选地，随后在2至4周后进行维持剂量给药。所述维持剂量能每周一次或每月一次或两次给药。
在优选实施方式中，所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中，在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.2MUI/m2的白介素-2，并在1至3周后进行约0.2MUI/m2的维持剂量给药，所述维持剂量能每1至3周重复给药。在优选情况下，所述对象是成人，当每日剂量为0.2MUI/m2时其被给药约0.3MUI。
在另一种优选实施方式中，所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中，在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.6MUI/m2的白介素-2，并在2至4周后进行约0.6MUI/m2的维持剂量给药，所述维持剂量能每2至4周重复给药。在优选情况下，所述对象是成人，当每日剂量为0.6MUI/m2时其被给药约1MUI。
在另一种优选实施方式中，所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中，在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还更优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约1.8MUI/m2的白介素-2，并在约1至2个月后进行约1.8MUI/m2的维持剂量给药，所述维持剂量能每1至2个月重复给药。在优选情况下，所述对象是成人，当每日剂量为1.8MUI/m2时其被给药约3MUI。
一般来说，IL-2优选以D/10至20×D、优选地D/5至10×D的剂量给药，其中D是在Treg中启动CD25表达的上调而不诱导Treg扩增的最低剂量。优选地，CD25表达的上调为至少33%、优选地至少50%。
本发明在人类对象中刺激调节T淋巴细胞（Treg）而基本上不诱导效应T淋巴细胞（Teff）。本发明的方法能够在所述对象中增加Treg/Teff平衡或增加强力抑制性Treg细胞群体数量。
IL-2还被给药用于在人类对象中减轻或预防炎症。
本发明可用于治疗或预防与不想要的免疫应答相关或由其引起的任何病征。它特别适用于治疗炎症、免疫相关或自身免疫疾病，包括但不限于HCV相关脉管炎、眼色素层炎、肌炎、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性脉管炎、银屑病、过敏症、哮喘、克隆病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、自身免疫性甲状腺病、神经退行性疾病、阿兹海默病、移植物抗宿主疾病、自发性流产和同种异体移植排斥。
本发明的另一个主题是一种用于确定在使用IL-2治疗的患有自身免疫、免疫相关或炎性病症的患者中IL-2治疗方案或剂量是否必须修改的方法，所述方法包括监测Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平，其中Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平低于对照值意味着要提高IL-2的剂量。
图例说明
图1：低剂量IL-2对HCV相关的自身免疫性脉管炎的生物标志物的影响
示出了HCV病毒载量（图A）、冷球蛋白（图B）和C4补体血清水平（图C）随时间过程的变化。数据被表示成平均值±标准误差（n=10，*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001）。
图2：低剂量IL-2对淋巴细胞亚群的影响
示出了CD4+T细胞中的CD4+CD25高CD127–Foxp3+和CD8+T细胞中的CD8+CD25+Foxp3+的百分率（图A）、总体Treg/Teff比率（图B）、CD19+总B细胞和边缘区B细胞的绝对数量（图C）以及NK细胞和CD56bright NK细胞的绝对数量（图D）随时间过程的变化。数据被表示成平均值±标准误差（n=10，*：P<0.05，**P<0.01，***：P<0.001）。
图3.通过流式细胞术对CD4+Treg进行表型表征。示出了用于鉴定CD3+CD4+T子集的代表性淋巴细胞门（gate）。在CD3+CD4+T细胞中，Treg被鉴定为CD25高CD127-FoxP3+细胞。
图4.Treg细胞在IL-2治疗下的HCV相关自身免疫性脉管炎患者中的抑制活性
测定FACS纯化的Treg在同种异体刺激下，在不同比例（1/1至1/8）下抑制自身效应T细胞增殖的能力。结果用cpm表示。示出的实验代表4。
图5.通过流式细胞术对CD8+Treg进行表型表征。示出了用于鉴定CD3+CD8+Treg的代表性淋巴细胞门。在CD3+CD8+T细胞中，Treg被鉴定为CD25+FoxP3+细胞。
图6.通过流式细胞术对CD19+B细胞子集进行表征
B细胞子集群体被定义为未接触抗原的细胞（IgD+CD27-）、记忆细胞（IgD-CD27+）、边缘区细胞（IgD+CD27+）。
图7:通过PBMC的转录组学分析揭示出低剂量IL-2诱导炎性的整体降低
IL-2治疗之前和之后的分级聚类（图A）突显出主要影响B细胞相关基因和前炎性基因的基因下调。数据挖掘鉴定出NFKB途径是前炎性应答降低的中心（图B）。在IL-2治疗的患者中，下调的基因用红色框表示。转录特征区中存在的基因（图A）用实心圆框示意表示。2个基因产物之间的转录后活化（例如通过磷酸化、切断等）用尖锐的箭头表示，并且实心箭头表示直接转录活化。虚线箭头表示间接信号传导。
表（图C）示出了这些数据的ICA的结果。示出了在IL-2治疗组中上调或下调特征的数量，所述特征对于与炎性、免疫应答和自身免疫疾病（I型糖尿病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺病）、移植（移植物抗宿主疾病和同种异体移植排斥）或炎性感染相关的疾病（美洲锥虫病、利什曼病、幽门螺旋杆菌感染、疟疾、变形虫病、志贺氏菌病，其都以高度炎症为特征）相关的GO术语和KEGG途径来说显著富集。作为对照，将同样数量的随机挑取的GO术语和细胞周期相关GO术语及对照病理一起，进行试验。对于每个GO术语或KEGG途径来说，Khi2检验的p-值指示与总体上调（2527）或下调的（3429）特征相比，上调或下调的特征的可能的富集偏倚。
图8：低剂量IL-2在I型糖尿病患者中诱导Treg。
图8示出了在用0.33、1或3MUI/天的IL-2（
Figure BDA0000380523000000071
）给药5天的患者中的Treg/TCD4比率。在不同剂量下Treg增加峰值相当相似，但是效应的持续时间是剂量依赖性的，并为确定维持治疗的时间安排提供了信息（即剂量越低，维持注射之间的延迟越短）。
图9：低剂量IL-2不降低C-肽生产。
图9A示出了在用IL-2（
Figure BDA0000380523000000072
）给药5天的患者中的Treg/TCD4比率。图9B示出了在同一患者中，在IL-2给药之前和之后血清C-肽的浓度。在治疗期间存在Treg的增加，其与2个月时C-肽生产的增加相关联。
发明详述
本发明第一次出人意料地显示，在人类自身免疫患者中通过低剂量IL-2免疫疗法可以在体内扩增非常强的抑制性Treg而不扩增Teff，也没有不利事件发生。
IL-2被专门用于癌症免疫治疗，并且尚未在人类中在人自身免疫疾病中被单独研究。事实上，IL-2刺激Teff的能力带有激活刚好介导自身免疫的效应T细胞的风险。在这里，我们示出了IL-2可以在诱导Treg而不诱导Teff的条件下使用的生物学证据，其与显示出没有观察到与免疫激活相关的不利事件的临床证据相一致。根据本发明，IL-2明显使Treg/Teff平衡向有利于Treg的方向倾斜，正如也由IL-2疗法期间炎性环境的总体降低所支持的。
在HCV相关患者的第一个试验中，本发明人显示，低剂量IL-2耐受良好，诱导Treg细胞的急剧和选择性的增加，并在80%的患者中引起临床改善。
使用5天的1.5MIU/天的疗程治疗，在所有患者中观察到Treg的明显增加（增加2倍），并且没有副作用。在另外的5天的3MIU/天的疗程后，观察到Treg的进一步增加。
我们的结果显示，所述治疗耐受良好，并且粒细胞、红细胞或肝脏酶系没有明显变化。此外，在1.5MIU/天的剂量下，没有观察到诸如虚弱、注射位点处的短暂局部反应、流感样综合征、肌肉痛或高血压的副作用。
重要的是，在整个治疗和跟踪期间，没有出现指示病理性T细胞活化的生物学或临床征兆。
5天的1.5M IU/天的疗程，代表了到目前为止出于在人类中诱导Treg目的的具有已证明的效能和安全性的最低IL-2剂量。
此外，本发明第一次揭示了IL-2的显著的抗炎活性。我们的无监督转录组分析显示出与许多自身免疫疾病和炎性疾病以及免疫相关疾病例如移植物抗宿主疾病和同种异体移植排斥相关的特征/途径的清楚的下调。通过这项显示出可以在人类中使用IL-2来刺激Treg而不刺激Teff的研究，本发明人提出低剂量IL-2治疗将深刻地改变所有这些疾病的预防和治疗模式。
本发明人进一步在另一种自身免疫疾病即I型糖尿病中试验了低剂量IL-2，从而证实了低剂量IL-2在治疗自身免疫、免疫相关或炎性病症中的重要性。
因此，本发明提供了使用IL-2治疗自身免疫、免疫相关或炎性病症的新的治疗方法。本发明公开了IL-2在低剂量下，能够在患有自身免疫、免疫相关或炎性病症的对象中有效地活化或扩增抑制性Treg细胞群体，而基本上不活化效应T细胞。
对象是任何人类患者，不论其年龄或性别。在特定实施方式中，患者可以是儿童或青少年。
白介素-2（IL-2）
在本发明的情形中，术语“IL-2”是指任何来源的IL-2，包括哺乳动物来源例如人类、小鼠、大鼠、灵长动物和猪，并且可以是天然的或通过重组或合成技术获得的，包括通过微生物宿主生产的重组IL-2多肽。IL-2可以是或包含天然多肽序列，或者可以是天然IL-2多肽的活性变体。优选地，IL-2多肽或活性变体源自于人类来源，并包括重组人类IL-2，特别是由微生物宿主生产的重组人类IL-2。
IL-2的活性变体已在文献中公开。天然IL-2的变体可以是其片段、类似物和衍生物。“片段”是指只包含完整多肽序列的一部分的多肽。“类似物”是指包含带有一个或多个氨基酸置换、插入或缺失的天然多肽序列的多肽。突变蛋白和假肽是类似物的具体实例。“衍生物”包括任何修饰的天然IL-2多肽或其片段或类似物，例如糖基化、磷酸化、与另一种多肽或分子融合、聚合等，或通过化学或酶改性或添加，以改进IL-2的性质（例如稳定性、特异性等）。参比IL-2多肽的活性变体一般与参比IL-2多肽的氨基酸序列具有至少75%、优选地至少85%、更优选地至少90%的氨基酸序列同一性。
用于确定变体IL-2多肽是否有活性的方法在本领域中是可用的，并且在本发明中具体描述。活性变体最优选地是活化Treg的变体。
IL-2变体的实例公开在例如EP109748、EP136489、US4,752,585、EP200280或EP118,617中。
优选地，我们使用重组IL-2，即通过重组DNA技术制备的IL-2[9]。用于表达编码IL-2的重组DNA的宿主生物体可以是原核生物（细菌例如大肠杆菌）或真核生物（例如酵母、真菌、植物细胞或哺乳动物细胞）。用于生产IL-2的方法已被描述在例如US4,656,132、US4,748,234、US4,530,787或US4,748,234中，在此引为参考。
在优选实施方式中，本发明使用人类来源的IL-2或其活性变体，更优选地是通过重组生产的。人类IL-2的核苷酸和氨基酸序列分别公开在例如Genbank ref3558或P60568中。本发明更优选地使用人类IL-2。
在本发明中使用的IL-2荧光处于基本上纯的形式，例如纯度为95%或以上，更优选地96、97、98或99%纯。
对于在本发明中的使用来说，IL-2通常不与Teff抑制性药剂组合或联合给药。然而，尽管不是优选的或要求的，但可以考虑药物组合。
IL-2可以以单体蛋白或多体蛋白形式使用。
IL-2是可商购的，包括用于制药应用的，它被批准在人类患者中使用。适合的商品化形式包括例如：
-
Figure BDA0000380523000000111
一种重组的人类IL-2组合物，
-
Figure BDA0000380523000000112
一种在大肠杆菌中生产的非糖基化的des-丙氨酰-1，丝氨酸-125人类白介素-2，
-
Figure BDA0000380523000000113
在酵母中生产的重组人类IL-2。
白介素-2可以单独或与任何其他治疗活性剂组合使用。
在优选实施方式中，当用于预防或治疗I型糖尿病时，IL-2不与雷帕霉素组合给药。
调节T细胞
调节T细胞是具有免疫抑制性活性的T淋巴细胞。天然Treg是特征为CD4+CD25+Foxp3+的细胞。表现出Treg遗传缺陷的人类和小鼠发生多种T-细胞介导的器官特异性自身免疫疾病。Treg的定量或定性缺乏已在许多人类自身免疫疾病中描述，包括系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病、多发性硬化症、眼色素层炎和肌炎。相反，在这些疾病的大多数动物模型中，Treg的添加/恢复引起临床改善。
Treg也在炎性疾病的控制中发挥重要作用，尽管它们在这样的疾病中的作用方式尚未被很好地理解。事实上，在大多数炎性疾病中，耗尽Treg使疾病恶化，而添加Treg使疾病减轻。这显示在例如动脉粥样硬化的情形中。尽管这种疾病最初不是炎性疾病，但它的发展涉及炎性组分/回路。在自发发生动脉粥样硬化的载脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠中，耗尽Treg使斑块形成明显加重，而注射多克隆Treg明显改善这种疾病。
大多数Treg是CD4+细胞，尽管也存在具有抑制活性的CD8+Foxp3+T淋巴细胞的少见群体。
效应T细胞
在本申请的情形中，“效应T细胞”（或“Teff”）是指Treg之外的常规T淋巴细胞（在文献中有时也称为Tconv），其表达一种或多种T细胞受体（TCR）并执行效应细胞功能（例如细胞毒性活性、细胞因子分泌、抗自身识别等）。根据本发明，人类Teff的主要群体包括CD4+T辅助性淋巴细胞（例如Th0、Th1、Th17）和CD4+或CD8+细胞毒性T淋巴细胞，并且它们可以对自身或非自身抗原具有特异性。
在自身免疫疾病的具体情形中，Teff细胞包括负责或参与所述疾病的T细胞群体。例如，这样的T细胞群体包括识别自身抗原例如甲状腺抗原、关节抗原、β-郎格罕氏胰岛抗原等的T淋巴细胞。在GVHD疾病中，Teff细胞包括来自于移植物的T淋巴细胞。
Treg的选择性扩增
在本发明的情形中，Treg的刺激（或诱导或活化或扩增）是指在患者中，在数量和活性方面Treg细胞相对于Teff的比例的任何增加，其通过抑制性测定法或通过反映出Treg活性的分子例如CD25、即IL-2受体的α链的表达来测试。所述比例的增加优选地为与治疗前水平相比增加至少20%，更优选地至少40%，甚至更优选地至少60%。在特定且优选的实施方式中，刺激是指Treg/Teff平衡向Treg方向移动或Treg/Teff比率的增加。
本发明的本质方面事实上在于在患有自身免疫、免疫相关或炎性病症的人类患者中，在体内刺激Treg而基本上不诱导Teff的能力。
Treg的诱导（或活化或扩增）可以按照实施例中所公开的，通过例如测量来自于治疗对象的样品中Treg的数量（例如基于CD25、FoxP3……的表达）和/或Treg的活性来测量。不存在Teff的显著诱导（或活化或扩增）也可以按照实施例中所公开的，通过例如测量来自于治疗对象的样品中Teff的数量和/或Teff的活性来测量。优选地，不存在显著诱导表明目标Teff细胞群体没有获得活化标志物例如CD25、CD69和/或HLA-DR，或者正如通过全转录组分析所评估的。用于检测、测量和定量Treg和Teff细胞的详细方法本身在本领域中是公知的，并且某些公开在实施例中。
Treg的刺激，可以通过患者中Treg计数的增加、通常增加至少10%，或通过活化标志物例如CD25的表达强度的增加来测量。不存在Teff诱导，通常意味着作为治疗的结果所述对象中Teff细胞群体没有增加超过10%。
Treg的刺激和不存在Teff的显著诱导，优选地通过治疗对象中Treg/Teff的比率或平衡的测量来评估。这种平衡根据例如在来自于对象的样品中Treg的数量和Teff的数量来计算。如实施例中所示，在治疗患者中，这样的平衡通常增加至少20%，更优选地至少30%、40%或60%。
人类对象中Treg的基线百分数，即Treg/CD4+Teff的比率，为约4.6±0.6%（患有自身免疫疾病的患者中的基线%可能低得多，如实施例1中所示，其中患有HCV诱导的自身免疫性脉管炎的患者仅具有3.6%±0.23的基线百分数水平，尽管依赖于测量的技术情况，这些数量在不同实验室中可能变化）。
在这种应用中呈现的结果表明，在使用1.5MIU/天的1个疗程后，Treg的基线%获得2倍（100%）增加，在继续治疗后其可能进一步扩大。根据给药方案，已经获得超过300%的增加。在患有T1D的患者中，在15天的疗程后观察到类似的2倍增加，不论使用何种剂量（0.33、1和3MIU/天）。
在优选实施方式中，方法使对象中Treg/Teff比率增加20%、30%、40%、50%、75%、100%或以上。
此外，本发明显示出不仅CD4+Treg增加，而且具有CD8+的Treg稀有种群也增加。
在特定实施方式中，本发明增加循环的CD4+CD25高CD127–Foxp3+Treg。
在另一种特定实施方式中，本发明增加循环的CD8+CD25高Foxp3+Treg。
另一个重要方面是扩增的Treg细胞群体是高度抑制性的。事实上，下面呈现的结果显示，在按照本发明治疗后，对Teff细胞具有强抑制活性的Treg被活化。在我们的研究中，在经典的抑制性测定法中，在1/8的Treg/Teff比例下可以检测到显著的抑制活性（>75%），而来自于未治疗的正常个体在1/2至1/4的比例下给出这样的抑制。
因此，本发明允许在患有自身免疫疾病的人类对象中显著增加Treg，而不显著改变或活化效应T淋巴细胞。在优选实施方式中，本发明的方法是使对象中的CD25+Foxp3+Treg增加至少30%，并使所述对象中目标Teff的增加低于5%的方法。
此外，本发明出人意料地显示，在优选的给药剂量下，本发明的基于IL-2的疗法基本上不引起动脉高压、头痛、恶心、关节痛、肌肉痛或流感样综合征，也没有如FDA的IL-2产品特征概况（IL-2Summaryof Product Charasteristics）中描述的许多其他IL-2的已知副作用。因此，可以在患有免疫相关病症的人类对象中使用IL-2疗法，而基本上不活化Teff细胞，也基本上不诱导与IL-2相关的副作用，同时非常显著地诱导Treg和抗炎性效应。
IL-2剂量
对于在本发明中的使用来说，IL-2以有效活化Treg而基本上不活化Teff的剂量给药。结果是对象中Treg/Teff平衡的急剧增加。
有效剂量可以由医生根据本申请中包含的信息进行调整。具体来说，利用在患有自身免疫疾病的患者中IL-2可以在活化Treg并且基本上不活化Teff的条件下给药这一本发明的知识，专业技术人员可能能够为每位患者和每种状况调整剂量。
通常，IL-2以约0.05MIU/m2/天至约2MIU/m2/天、优选地0.2至约1MIU/m2/天的剂量给药。
因此，给药的IL-2量优选地取决于对象的身体表面积。身体表面积（BSA）是人体的测量或计算表面积。
已经发表了不经直接测量而获得BSA的各种计算方法：
Dubois&Dubois公式[18]常用于成年人中：
Figure BDA0000380523000000151
另一种常用公式是Mosteller公式[19]，其被Cross癌症研究所的药学和治疗学委员会（Pharmacy and Therapeutics Committee of theCross Cancer Institute,Edmonton,Alberta,Canada）采纳使用：
Figure BDA0000380523000000152
它更具体地使用在儿童中。
对于成年人来说，通常取平均BSA为1.73m2。
平均BSA值
Figure BDA0000380523000000161
通常，本发明的剂量低于3.5百万IU/天/患者，更优选地低于3.0百万IU/天/患者，甚至更优选地低于2.5百万IU/天/患者，更优选地低于2.0百万IU/天/患者。
治疗通常被重复，即将上述低剂量IL-2几次给药于对象，以逐渐获得最显著的益处。给药的剂量和日程安排随着治疗的预防性或治疗性目的，以及待治疗/预防的疾病而变。治疗效果可以通过Treg测量来监测，从而对剂量和给药日程安排进行调整。
示例性剂量在0.1至3MIU、优选地0.1至1.5MIU、更优选地0.25至1MUI之间。优选的剂量为：
-3.0M IU/天/患者，
-2.5M IU/天/患者，
-2.0M IU/天/患者，
-1.5M IU/天/患者，
-1.0M IU/天/患者，
-0.5M IU/天/患者，
-0.3MIU/天/患者，
-0.1M IU/天/患者，
-0.05M IU/天/患者，
-0.02M IU/天/患者，或
-0.01M IU/天/患者。
取决于对象和疾病的演变，可以将这些剂量组合。
治疗可以作为几天的疗程提供，例如1-7天的每日给药，优选地在3至5天之间。这样的疗程可以以不同时间段重复出现，用不治疗的时间段隔开。在预防性情形中，IL-2可以在长时间段内，以不同的时间间隔例如每周一次，在单次注射中以上述剂量给药。不同的给药方案可以根据患者和疾病进行调整。
在初始周期完成后2至8周，可以给药维持剂量。优选地，维持剂量与初始剂量相同。
剂量的确定：
总的来说，IL-2可以以D/10至20×D、优选地D/5至10×D的剂量给药，其中D是启动Treg中CD25表达的诱导而不诱导Treg扩增的最低剂量。
当设想皮下途径之外的给药途径时，这种用于确定适合的IL-2低剂量的方法是特别有用的。
特别是，这样的剂量可能在口、鼻或直肠递送中有用。
CD25水平的测定可以在流式细胞术中使用抗CD25抗体来完成。
就此而言，可以将含有淋巴细胞的样品用适合的固定剂（例如聚甲醛，其可以在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中以1%浓度使用）固定，以允许随后在方便时（例如在从含淋巴细胞的样品的收集和培养地点运输到流式细胞术实验室后）进行细胞表面标志物的定量或定性测定（例如通过使用流式细胞术）。可以获得标记有不同荧光团例如Alexa488（Molecular Probes,Oregon,USA）和FITC（Sigma）的可商购的抗CD25单克隆抗体（mAb）。
下面给出剂量和给药日程安排的实例。
1型糖尿病的治疗
1型糖尿病（T1D）由胰腺中胰岛素产生细胞的自身免疫破坏所造成。在许多患者中，可以发现IL-2/IL-2受体活化途径中的缺陷。此外，在T1D的小鼠模型（NOD小鼠）中，IL-2能够阻止1型糖尿病的发生，并且在糖尿病发作后极早给药IL-2能够逆转糖尿病。
然而，在患有癌症并用低剂量IL-2治疗的患者中，描述了新发T1D的出现。因此，用IL-2治疗人类T1D患者并不简单，而且尚没人开始这种仅使用IL-2的治疗。实施例2示出了在双盲试验中，在5天期间用低剂量IL-2（0.33、1或3MIU/天）给药的T1D患者中的首批结果。
因此，本发明人现在公开了一种使用低剂量IL-2来1）预防和2）治疗T1D、特别是近期发作的T1D的方法。
在具有发生I型糖尿病风险的对象中特别推荐白介素-2。在这种情形中，使用IL-2的治疗对于所述对象中糖尿病的发作是预防性的。在预防的情形中，用低剂量IL-2治疗具有T1D风险的患者（即来自于具有T1D病史的家族的患者，或具有IL-2/IL-2受体活化途径的与更高频率的T1D相关的遗传多态性的患者，和/或在其中检测到针对抗原例如胰岛素、GAD、胰岛瘤相关蛋白2（IA2）和酪氨酸磷酸酶或锌转运蛋白8（ZnT8）的自身抗体（或已经与T1D相关联的抗体）的患者），从而阻止将会产生T1D的效应T细胞的活化。
在这种情形中，治疗使用等于或低于3M IU/天、或者在优选实施方式中甚至低于1或0.5M IU/天的IL-2剂量，并且治疗每两周给药一次，或者优选地每3周一次，或优选地每月一次。治疗可以根据Treg比例和功能进行调整（剂量或日程安排）。
在另一种特定实施方式中，优选的候选治疗显示出IL-2生产不足以及残余的胰岛素生产。
事实上，在治疗性情形中，我们的优选应用是用于刚被诊断为患有T1D的患者，已知其在胰腺中仍具有残余量的胰岛素生产细胞。在特定实施方式中，在这种情形中，白介素2可以以每天3百万单位的剂量给药3至7天，然后可以如上所述至少每月一次提供另外的IL-2疗程。治疗可以根据Treg比例和功能进行调整（剂量或日程安排）。
在优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.2MUI/m2的白介素-2，并且在1至3周后给药约0.2MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至3周重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为0.2MUI/m2时其被给药约0.3MUI。
在另一种优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.6MUI/m2的白介素-2，并且在2至4周后给药约0.6MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每2至4周重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为0.6MUI/m2时其被给药约1MUI。
在又一种优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约1.8MUI/m2的白介素-2，并且在约1至2个月后给药约1.8MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至2个月重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为1.8MUI/m2时其被给药约3MUI。
皮下途径是优选的。
多发性硬化症复发的治疗和预防
患有多发性硬化症（MS）的患者可以用IL-2治疗以预防或治疗复发。患有多发性硬化症的患者倾向于复发。
在优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.2MUI/m2的白介素-2，并且在1至3周后给药约0.2MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至3周重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为0.2MUI/m2时其被给药约0.3MUI。
在另一种优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.6MUI/m2的白介素-2，并且在2至4周后给药约0.6MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每2至4周重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为0.6MUI/m2时其被给药约1MUI。
在又一种优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约1.8MUI/m2的白介素-2，并且在约1至2个月后给药约1.8MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至2个月重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为1.8MUI/m2时其被给药约3MUI。
在本发明的特定的预防情形中，用低剂量IL-2治疗MS患者以预防复发。在这种情形中，治疗使用等于或低于3M IU/天或者在优选实施方式中甚至低于1.5M IU/天的IL-2剂量，并且治疗每两周给药1次，或优选地每3周1次，或优选地每月1次。治疗可以根据Treg比例和功能进行调整（剂量或日程安排）。
在治疗性情形中，经历复发的MS患者可以以每天3百万单位的剂量给药5至7天，然后可以如上所述每月一次提供附加的IL-2疗程。治疗可以根据Treg比例和功能进行调整（剂量或日程安排）。
动脉粥样硬化的预防和治疗
应用的实例（非限制性）是：1）用于患有轻度动脉粥样硬化、即没有有症状的动脉狭窄的患者，所述患者可以每月接受低剂量IL-2的注射以防止所述病症恶化；2）用于具有主动脉瘤的患者，所述患者可以每月接受低剂量IL-2的注射以防止动脉瘤尺寸的逐渐增加和病症的恶化；3）用于患有冠脉或外周动脉狭窄并通过使用/不使用支架的血管成形术治疗的患者，以降低炎症和再狭窄的风险，IL-2以每天3百万单位的剂量给药5至7天，然后每月一次提供附加的IL-2疗程；4）在动脉搭桥手术后，为了降低炎症和再狭窄的风险，IL-2以每天3百万单位的剂量给药5至7天，然后每月一次提供附加的IL-2疗程。
在优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.2MUI/m2的白介素-2，并且在1至3周后给药约0.2MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至3周重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为0.2MUI/m2时其被给药约0.3MUI。
在另一种优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.6MUI/m2的白介素-2，并且在2至4周后给药约0.6MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每2至4周重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为0.6MUI/m2时其被给药约1MUI。
在又一种优选实施方式中，治疗至少包含第一疗程，其中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约1.8MUI/m2的白介素-2，并且在约1至2个月后给药约1.8MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至2个月重复。在优选情况下，对象是成年人，当每日剂量为1.8MUI/m2时其被给药约3MUI。
重复性自发性流产的预防
某些夫妻经历生育困难，具有被认为是免疫学起因的反复性自发性流产。
在反复性流产的小鼠模型中，我们已经显示在交配前给药IL-2允许正常的妊娠结果。
在具有反复性自发性流产的女性患者中，在计划受孕或植入通过体外受精获得的胚胎之前给药IL-2，以有利于胎儿植入。作为实例，可以在计划受孕或植入之前1个月至1周，提供5天的每天3M IU的IL-2疗程。
细胞或器官排斥的预防
在移植可能具有免疫原性的同种异体细胞或组织或使用转入基因遗传修饰的细胞之后，按照本发明给药IL-2可用于降低排斥率。
用于控制突发的治疗方式的其他实例：
-以0.1至3.5或3M IU/天的剂量连续24小时输注5至7天
-以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，每日一次重复地给药5至30天
-以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，每两日一次重复地给药15至30天
-以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，在连续的2至4周中，在每周中的连续3天，每日一次重复地给药
用于维持和/或预防的治疗方式的实例：
-每2至6周，以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，在一周中的1至7天每日重复地给药
-每3至6个月，以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，每日一次重复地给药5至30天
-每年一次，以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，每日一次重复地给药5至30天
-每1至3个月，以0.1至3.5或3M IU/天的每日剂量，每日一次重复地给药1至3天
-每周一日，给药0.01至1M IU/天的维持剂量
对给药恒定IL-2剂量方式的多个周期或多水平IL-2剂量方式的多个周期的需要，由主治医生斟酌决定，并且可以通过使用本发明的方法监测经历治疗的对象中的Treg细胞来评估。
在优选实施方式中，在患有自身免疫疾病的患者中，最好达到和/或维持总T细胞的5-10%之间的Treg百分数水平。
在预防性情形中，达到和/或维持总T细胞的4.5-7%之间的Treg百分数水平是理想的。
IL-2剂量可以根据患者的响应，即作用在Treg百分率和它们的活化状态（CD25）上的效果来改变。
因此，描述了一种用于在使用IL-2治疗的患有自身免疫、免疫相关或炎性病症的患者中确定IL-2治疗方式或剂量是否必须修改的方法，所述方法包括监测Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平。
Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平低于对照值，表明IL-2的剂量要增加。对照值一般是任何治疗之前Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平的基线值。
在特定实施方式中，这样的定量可以在治疗开始时（例如第一次给药后3至5天之间）进行。如果与基线相比，Treg百分率或CD25表达水平的增加低于20%，可以提高IL-2的剂量（例如x2），并重复所述过程直至发现诱导正确Treg响应的剂量（低于3.5MIU/天）。
优选地，这种方法也在维持期间进行，其包括每2至6个月，优选地在给药IL-2后1至5天之间定量Treg的数量和/或Treg中CD25的表达水平。如果与基线相比Treg百分率或CD25表达水平的增加低于20%，可以提高IL-2的剂量（例如x2）。
给药形式和途径
Il-2可以使用本领域中本身已知的任何可接受的方法来给药。因此，例如，IL-2或包含IL-2的药物组合物，可以通过任一种注射形式包括静脉内（IV）、肌肉内（IM）或透皮或皮下（SC）注射，或通过口或鼻途径以及通过体表施用（霜剂、液滴等）来给药。在本发明的特定实施方式中，IL-2作为持续释放制剂或使用持续释放装置给药的制剂来使用。这样的装置在本领域中是公知的，并包括例如透皮贴片和微型可植入泵，其可以以连续稳态的方式，以各种不同的剂量提供药物随时间的递送，以实现持续释放效果。
也可以设想舌下或眼部滴剂制剂。
IL-2通常与可药用介质、载体或赋形剂相结合给药（例如在溶液、悬液或混合物中）。适合的赋形剂包括任何等渗溶液、盐水溶液、缓冲溶液、缓释配方等。包含IL-2或其变体的液体、冷冻干燥或喷雾干燥的组合物在本领域中是已知的，并且可以制备成水性或非水性溶液或悬液。
药物组合物优选地包含适合的稳定剂、缓冲剂、增量剂或其组合，以在制备和储存期间最小化与蛋白质稳定性和生物活性的丧失相关的问题。
缓冲剂可用于将液体组合物的pH维持在对于IL-2的稳定性来说可接受的范围内。缓冲剂可以是酸例如琥珀酸、柠檬酸、磷酸和谷氨酸。
适合的增量剂的实例包括例如甘氨酸、甘露糖醇或缬氨酸，或其任何组合。
可以用作稳定剂的惰性载体的实例包括糖类（例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖）和糖醇以及氨基酸。
药物组合物还可以另外掺入其他稳定剂例如甲硫氨酸、非离子型表面活性剂例如聚山梨醇酯80等。
IL-2制剂的具体实例已被描述在[10]和US4,604,377中。
当IL-2采取单体形式时，优选地向组合物添加足以降低IL-2在储存期间的聚集的氨基酸基料。氨基酸基料可以是氨基酸或氨基酸的组合，其中任何给定的氨基酸以其游离碱形式或其盐形式存在。这样的氨基酸的实例包括精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸。
在特定实施方式中，组合物包含多体IL-2，例如冷冻干燥的多体IL-2。
这样的组合物的具体实例是ProleukinR IL-2。这种冷冻干燥的制剂包含选择性氧化的重组IL-2，其与提供增量的水溶性载体例如甘露糖醇以及确保IL-2在水中的溶解性的SDS混合。这种组合物适合于在肠胃外注射用水性溶液中重构。
包装
当前的IL-2包装是含有18M IU的IL-2的玻璃小管。由于所使用的低剂量，优选地制备用于0.01M IU、0.02M IU、0.5M IU、0.1M IU、0.2M IU、0.5M IU、1M IU和3或3.5M IU的剂量的包装。
因此，本发明的具体目的还在于包含3M IU IL-2或以下的单位药剂的药物组合物。组合物可以在玻璃小管、胶囊、注射器等中。
自身免疫疾病和炎性疾病的治疗
本发明可用于治疗与不想要的免疫应答相关或由其引起的任何病症，和/或其中已被描述存在Treg的定量或定性缺乏的任何病症。这样的疾病的实例包括自身免疫疾病、炎性疾病（包括炎性过程在其中发挥重要作用的任何人类疾病）以及免疫相关疾病。
治疗可以是治愈性或预防性的。在特定实施方式中，治疗是治愈性的，即涉及已宣布患有所述疾病、即使处于非常早阶段的对象。在这样的患者中，治疗旨在减少或停止疾病进展和/或抑制疾病的症状或病因。治疗可能引起疾病在患者中完全消失，如实施例中所示。
治疗可以是预防性的，即在尚未被宣布患有疾病的患者中，或在处于疾病缓解的患者中以防止复发，例如在多发性硬化症的情形中。在这样的患者中，治疗旨在维持高水平的Treg和/或减轻炎症，以避免发生由不想要的免疫反应引起的疾病。
治疗是指患者病症的任何改善，例如疼痛减轻、组织损伤减轻等。
在各种人类自身免疫疾病中已报道Treg的缺乏，本发明特别适合与治疗炎性或自身免疫疾病，包括但不限于HCV相关的脉管炎、眼色素层炎、肌炎、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性脉管炎、银屑病、过敏症、哮喘、克隆病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、自身免疫性甲状腺病、自身炎性疾病、神经退行性疾病、阿兹海默病、移植物抗宿主疾病、自发性流产和同种异体移植排斥。本发明可以作为辅助治疗用于与炎性感染相关的疾病例如美洲锥虫病、利什曼病、幽门螺旋杆菌感染、慢性病毒性肝炎（B、C、D）、HIV、HTLV、疟疾、变形虫病或志贺氏菌病，其都以高度炎症或涉及影响疗法的炎性成分的病症例如手术后局部炎症为特征。
慢性HCV感染独特地与多种肝外并发症相关，其致病机理显得主要是免疫学驱动的。其中，冷球蛋白血症及其临床后遗症具有最强的关联性。冷球蛋白可以在40–60%的HCV感染患者中容易地检测到[11,20,21,22]，然而外显的冷球蛋白血症-脉管炎（混合型冷球蛋白血症：MC）仅在5–10%的病例中发生[11]。最常见的靶器官是皮肤、关节、神经和肾脏。疾病表现是可变的，范围从轻度临床症状（紫癜、关节痛）到爆发性的危及生命的并发症（肾小球肾炎、广范围脉管炎）。血管浸润物中T细胞的发现，自身抗体的存在，以及某些HLA组在HCV感染的患者中赋予对MC的易感性的发现，支持了这种病毒相关疾病的自身免疫本质[12,13]。MC病理生理学似乎由HCV与淋巴细胞之间的相互作用引起，所述相互作用直接调节B-细胞和T-细胞功能，并引起产生具有类风湿因子（RF）活性的IgM的B细胞的多克隆活化和扩增[23]。我们以前报道了Treg在HCV-MC患者中显著减少[12,14,15]。此外，在可被成功地治疗HCV的MC患者中，病毒清除与脉管炎治愈和Treg恢复相关。
实验部分报道了被设计用于在具有相关自身免疫力的HCV感染的患者中评估低剂量IL-2的重复给药疗法的安全性、免疫学效果和临床效用的I/IIa期研究的结果。我们显示，低剂量IL-2耐受良好，诱导Treg细胞的急剧和选择性的增加，并在所有被治疗的患者中引起临床改善。这是在人类自身免疫疾病中，在IL-2免疫疗法后体内Treg诱导和恢复的第一份证明。
正如在实施例中报道的，治疗耐受良好并且不诱导效应T细胞活化、脉管炎爆发或高HCV病毒血症。在所有患者中，低剂量IL-2极大地增加具有强抑制活性的CD4+CD25高CD127–Foxp3+Treg的比例，并同时降低边缘区B细胞比例。外周血单核细胞的转录组研究显示，IL-2诱导炎性/氧化应激介质的整体衰减。在90%（9/10）和80%（8/10）的患者中分别观察到冷球蛋白血症减轻和/或脉管炎的临床改善。
这是在人类自身免疫疾病中，在耐受良好的低剂量IL-2免疫疗法后Treg细胞恢复和临床改善的第一份证明。它为更广泛地使用IL-2治疗炎性和自身免疫疾病铺平了道路。
其他疾病包括：
-系统性炎性反应综合征（SIRS）（长期）（辅助）；
-肝脏移植-用于预防炎性肝纤维化的新辅助疗法和辅助疗法-治疗供体和/或受体，用于改进的移植物控制
-肝硬化-用于预防炎性肝纤维化和相关并发症
-自身炎性系统性疾病-减轻或阻止带来临床/生物学爆发的炎性反应
-急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（辅助）
-急性胰腺炎-减轻炎性反应和继发性坏死
-血管手术-支架-通过阻止度支架插入的炎性反应来阻止支架堵塞
-改善心肌梗塞后的心脏重塑
-整形外科手术-减轻OS后的炎性反应
-齿科学-治疗牙周炎
-斯蒂尔病
-精神病疗法：抑郁症
出于说明而非限制的目的，提供下面的实施例。
实施例
实施例1：HCV相关脉管炎中的低剂量IL-2
在这里，我们提供了人类对象中的第一份证据，表明IL-2可以在患有自身免疫的患者中诱导Treg而不诱导Teff的状况下使用。在这里，我们报道了在人类自身免疫疾病中通过IL-2免疫疗法引起非常强抑制性Treg的体内扩增，导致临床改善的第一份证明。我们的研究的主要终点即IL-2疗法结束时增加的Treg，以及所有次要重点、包括临床响应，都被满足。我们显示，低剂量IL-2耐受良好，诱导Treg细胞的急剧和选择性增加，并在80%的患者中引起临床改善。这是在人类自身免疫疾病中，在IL-2免疫治疗后体内Treg诱导和恢复的第一份证明。此外，我们第一次显示了低剂量IL-2在人类中的显著抗炎效果。
方法
患者
本研究的入选标准如下：1）慢性活动性HCV感染，其由HCV RNA阳性确定；2）MC脉管炎病史，其由下述确定：（i）在至少两次测定中存在血清冷球蛋白≥0.05g/l，并且（ii）存在紫癜-关节痛-虚弱三联征，或者（iii）在不存在紫癜的情况下活组织检查证实的脉管炎（肾、神经或皮肤）[16,17]；3）在入选时存在临床上活性的脉管炎，对常规疗法即抗病毒疗法（Peg-干扰素-α和利巴韦林）和/或利妥昔单抗有抗性或不耐受；5）在利妥昔单抗或抗病毒疗法中断后至少分别6或2个月。
排除标准包括同时感染乙肝病毒或HIV、肝硬化、癌症或淋巴瘤，在最近6个月内使用任何免疫抑制剂，药物成瘾，酒精滥用或妊娠。
研究设计
我们进行单中心开放前瞻性I/II期试验。给药4个周期，每个周期5天的皮下IL-2治疗。第一轮治疗在一周的住院治疗期间以1.5百万IU/天的剂量进行，以评估耐受性。基于令人满意的耐受性，后3轮治疗以3百万IU/天的剂量在门诊进行。第二轮治疗在10天的洗脱期后开始，而后两轮治疗在17天的洗脱期后进行。研究得到学术伦理文员会的批准，并从所有患者获得书面同意书。
在每轮治疗的第1天和第5天，在该轮治疗的第一次和最后一次IL-2给药之前，对患者进行评估。在最后一次IL-2给药后48至90天，也对他们进行评估。
通过对初始评估时、每个IL-2疗程结束时（第1、3、6和9周时）和追踪结束时的临床、免疫学和病毒学参数进行比较，来分析对治疗的响应。临床响应通过分析下列主要临床征兆的进展来确定：皮肤受累情况（不存在紫癜和/或腿部溃疡），外周神经病（两次连续检查时的临床和电生理改善），肾脏受累情况（血清肌酐水平正常化和蛋白尿和/或血尿的消失）以及不存在关节痛。
主要终点是在IL-2治疗结束时（即在W9）CD4+CD25+Foxp3+调节T细胞（Treg）群体绝对值增加4%。次要终点包括安全性、W9时细胞和体液免疫力的评估、距治疗一段时间后（W19）Treg水平的持久增加以及脉管炎临床响应的评估。
流式细胞术分析
按照在Pitié-Salpêtrière生物治疗部使用的以前发表过的常规方法进行免疫监测。
简单来说，使用带有Flowcount荧光珠作为内标的CYTO-STATtetraCHROME试剂盒以及tetra CXP软件和FC500流式细胞仪，按照制造商的说明书（Beckman Coulter,Villepinte,France），从新鲜血样确定外周血单核细胞（PBMC）亚群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞，CD19+B淋巴细胞和CD3-CD56+NK细胞）的计数（细胞/μl）。使用多色流式细胞术和直接偶联到各种荧光标志物的mAb来分析这些细胞的亚群。通过流式细胞术的细胞获取和分析，使用FC500流式细胞仪（Beckman Coulter）来进行。仪器设定参数（增益、补偿和阈值）使用机器软件（CXP软件，Beckman Coulter）并结合校准珠（Flow-set珠，Cytocomp试剂盒，以及CYTO-TROL Control Cells）来设定。使用标准化珠子（Flow-check）来证实机器的可重复性。数据使用CXP分析软件（Beckman Coulter）来分析。
这些细胞的亚群使用多色流式细胞术进行分析，并将直接偶联于荧光素异硫氰酸酯（FITC）、藻红蛋白（PE）、藻红蛋白-德克萨斯红（ECD）、别藻蓝蛋白（APC）或藻红蛋白-Cyanyn7（PE-Cya7）的mAb用于：CD3-ECD或-PC7，CD4-ECD或-PC7，CD8-PC7，CD8-APC，CD14-PE，CD16-FITC，CD19-ECD，CD28-FITC，CD45RA-APC，CD45RO-FITC，CD56-PE，CD69-PE，CD152-PE和HLA-DR-PC7，其全都来自于Beckman Coulter（Villepinte,France）。CD25-PE、CD25APC、CD27-PE、CD62L-FITC和IgD-FITC来自于BD Biosciences（Le Pont DeClaix,France）。CD127来自于e-Biosciences（San Diego,CA,USA），以及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关蛋白(GITR)-PE来自于Miltenyi Biothech（Paris,France）。潜伏相关肽(LAP)-PE和CCR7-PE抗体来自于R&D Systems（Abingdon,UK）。细胞内CD152标记，在CD3、CD4、CD127和CD25膜染色后使用来自于Invitrogen（Cergy Pontoise,France）的Fix和Perm试剂来进行。使用匹配的小鼠同种型对照抗体。核内FOXP3标记，在CD3、CD4、CD127和CD25膜染色后使用APC抗人类Foxp3试剂盒（PCH101克隆，eBiosciences），按照制造商的说明书来进行。使用大鼠IGg2a APC作为同种型对照（eBiosciences）。
通过流式细胞术的细胞获取和分析使用FC500流式细胞仪（Beckman Coulter）来进行。仪器设定参数（增益、补偿和阈值）使用机器软件（CXP软件，Beckman Coulter）并结合校准珠（Flow-set珠，Cytocomp试剂盒，以及CYTO-TROL Control Cells）来设定。使用标准化珠子（Flow-check）来证实机器的可重复性。数据使用CXP分析软件和Kaluza软件（Beckman Coulter）来分析。
为了检测细胞内细胞因子生产，将PBMC用50ng/ml PMA和1mM离子霉素，在Golgi-Stop（BD Biosciences）存在下刺激4小时，然后在固定和通透化后，按照制造商的说明书用抗IFN-g抗体-FITC（eBioscience）或抗IL-17抗体-Alexa Fluor647（e-Bioscience）来染色。
抑制性T细胞测定法
细胞抑制性测定按照以前的描述来进行。简单来说，将PBMC用mAb的适当组合来染色，以便通过流式细胞仪（FACS Aria,BDBiosciences）纯化CD3+CD4+CD25+CD127low/-细胞，即FACS分拣的Treg。为了测试它们的抑制活性，在圆底96孔组织培养板中，将Treg以各种细胞比例（1/1、1/2、1/4、1/8、1/16）与作为响应细胞的5×104个自身同源的Facs分拣的CD4+CD25-细胞，在104个作为刺激细胞的辐照过的（15戈瑞）同种异体PBMC存在下，在200μL完全培养基中混合，来进行测定。对于每种培养条件进行三份平行试验。4天后，通过进行另外16小时的1μCi（0.037MBq）3H-胸腺嘧啶核苷（Amersham,Buckinghamshire,UK）的掺入，并使用β-计数器（计数器-WALLAC）进行测量，来测定细胞增殖。结果表示成每分钟的计数（cpm），并且通过没有treg时的效应细胞增殖/带有treg时的效应细胞增殖的比率，来确定增殖抑制百分数。
转录组研究
使用RNeasy迷你试剂盒（QIAGEN,requis,CA），按照制造商的说明书来产生RNA。RNA完整性使用Agilent Bioanalyser来评估，显示出RNA完整性数值为7–9.5的特性（Agilent Technologies）。RNA得率使用NanoDrop1000分光光度计（NanoDrop Products,Thermo FisherScientific）来评估。
按照制造商的说明书（Illumina TotalPrep RNA扩增试剂盒；Ambion）来扩增总RNA并将其转变成生物素化的cRNA。
将标记的cRNA在Illumina Human HT-12V3BeadChip阵列（Illumina）上杂交过夜，所述阵列含有超过48,000的探针。然后按照制造商的流程，将阵列洗涤、阻断、染色，并在Illumina BeadStation上进行扫描。使用Illumina BeadStudio软件（Illumina）从扫描产生信号强度值。
数据按照分位数法进行归一化，并对在治疗后在6位患者中的至少3位中明显被调节的435份所选转录本，进行监督分级聚类。对于下调和上调转录本，将调节阈值比率分别设定在0.6和1.5。与其他患者相比表现出过于发散的调节分布情况的一位患者，从聚类分析中排除。使用PredictSearchTM软件（Prediguard）分析基因特征以产生功能性网络，所述软件是专门用于鉴定基因与概念之间的相关关联性的数据挖掘生物信息解决方案，被用于产生功能性网络。这种工具使用整个NCBI Pubmed数据库每日更新，并在摘要协同引用内寻找基因-基因或基因-概念之间的相关关联性。
也通过与储存在NCBI GEO数据库中并使用TranscriptomeBrowser工具通过DBF-MCL算法提取的整套（>18000）转录特征进行交叉比较，来检索关联性。此外，PredictSearchTM允许按照KEGG和Biocarta途径以及GO本体论来注释受调节的基因。
对于无监督分析来说，使用无监督独立成分分析（IndependentComponent Analysis）（ICA）来提取潜在的分子特征。将那些特征添加到基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis）（GSEA）特征数据库中，并使用GSEA软件测试它们在我们的微阵列数据上的显著性。将统计学显著的分子特征（FDR q.值<0.05）的GSEA前缘用它们的GO术语和KEGG途径富集进行注释。选择出用与炎性、免疫应答和自身免疫疾病相关的GO术语富集的特征。使用Khi2检验来确定这些所选特征在IL-2治疗的对象中，与上调或下调特征的总体分布相比是否被潜在地上调或下调。
统计分析
假设CD4+CD25+Foxp3+调节T细胞的百分数的分布为正态分布，使用双向Wilcoxon符号秩检验，10位患者的样品量获得检测4%的成对差异平均值的94%的能力，差异的估算标准偏差为3%，显著性水平（alpha）为0.05。
使用Wilcoxon符号秩检验进行基线与W9或IL-2后测量值的比较。使用Friedman检验的F近似值进行跨所有重复测量值的比较[24]。在适合时进行Friedman统计数据临界区域的近似和多重比较[25]。
从实验数据直接确定作为Treg最大百分率（Emax）的时间的峰值时间（Tmax）。
结果
患者
选中了10位患者（表-1）。在入选时，年龄中位数（Q1-Q3）为58.5（49.5-66.2）岁，男女比为50/50%。MC脉管炎的临床表现包括外周神经病（n=8）、紫癜（n=8）、虚弱（n=6）、关节痛（n=3）和肾受累（n=1）[每日蛋白尿1.5g，显微镜下血尿和血液肌酐74μmol/L]。冷球蛋白水平中位数（Q1-Q3）为0.53（0.26-2.77）g/L，在所有病例中存在II型IgM Kappa。C4补体因子水平的中位数（Q1-Q3）为0.065（0.02-0.16）mg/L，在90%的病例中存在类风湿因子活性，并且在一位患者中抗核抗体阳性（在1/640滴度下）。HCV病毒载量的中位数为6.25（5.5-6.8）Log拷贝数/mL；没有患者具有肝硬化。
低剂量IL-2的安全性
对治疗的顺从性良好，并且所有患者完成了所有4个IL-2疗程。IL-2在临床和生物学上耐受良好（表-1）。在整个研究中没有观察到粒细胞、红细胞或肝脏酶系的显著变化。仅仅注意到少量临床1级副作用并自发消解，包括虚弱（n=4）、注射位点处的短暂局部反应（n=4）、流感样综合征（n=4）、肌肉痛（n=1）和高血压（n=1）。值得注意的是，这些副作用都不是发生在最低的1.5百万IU/天的IL-2剂量下（表-1）。在整个治疗和追踪期间，没有指示病理性T细胞活化的生物学或临床征兆：没有注意到脉管炎爆发；淋巴器官检查没有显示出异常情况表明诱导了淋巴增殖性病症；没有观察到HCV病毒载量的增加（表-1和图-1A）。
低剂量IL-2对HCV-MC的生物学和临床效能
在IL-2治疗期间，在不存在任何抗病毒治疗的情况下，HCV病毒载量持续降低，并且在W9时明显更低（p=0.02）。也持续降低的冷球蛋白血清水平（P=0.014，W9时），在第一个1.5百万IU IL-2疗程后已经降低（P=0.003），而C4相反地增加（P=0.027）（图-1）。在IL-2治疗后没有患者发展出抗核抗体，并且1号患者中的抗核抗体消失。
与HCV-MC脉管炎的改善的生物学参数（图-1）相符合，10位患者中的8位在IL-2治疗后表现出明显的临床改善，紫癜和关节痛消失（分为为8/8和3/3的患者）。在10号患者中肾功能参数恢复正常（每日蛋白尿<0.3g，并且不存在血尿）。不具有显著临床响应的仅有患者是在入选时仅表现出神经病的患者（n=2）。
低剂量IL-2诱导CD4 + 和CD8 + 调节T细胞的急剧增加
IL-2诱导循环CD4+CD25高CD127–Foxp3+Treg的急剧增加（图-2A和图-3）。在该组患者中Treg的基线百分率为3.6%±0.23（平均值+/-sem），明显低于正常值（4.6±0.6），这与我们以前报道的研究相符。在W9时，Treg比例为11.8%±1.96（P=0.004），达到我们的效能判据主要终点。值得注意的是，在1.5百万IU的IL-2的第一个5天疗程后，Treg比例已经增加约2倍（图-2A）。在疗程之间的洗脱期间，Treg比例继续增加，并且被后续疗程进一步提高（图-2A）。与基线值相比，这些增加的Treg比例在整个治疗期间统计学显著（在W1时P=0.016，在W3、W6和W9时P<0.001）。Treg比例的峰值中位数在第三个IL-2疗程结束时达到（中位数Temax=2.9），相当于与基线相比增加10.3%（Emax减去基线）或相当于Treg增加350%（Emax/基线）。在与治疗相隔一段时间后（129至150天），Treg比例保持显著高位，为基线值的两倍（6.1%±0.51，P=0.008），在正常献血者的值的范围内。最后，我们评估了IL-2扩增的Treg的功能性，并发现它们具有高抑制性（图-4）。
在正常个体中可以检测到具有抑制功能的稀有CD8+CD25高Foxp3+T细胞群体[26]（图-5）。我们在IL-2治疗期间监测这些细胞，并观察到它们伴随着CD4+Treg的增加而显著增加。在第一疗程后，它们的比例增加约500%并在整个治疗中保持高位（图-2A，表-2）。合在一起，CD4+和CD8+Treg的增加引起总体Treg/Teff比率的显著提高，而CD4/CD8比率没有改变（图-2B，表-2）。
在IL-2治疗期间，在紧接第一疗程后，B细胞总数量降低，然后在治疗结束后一段时间恢复。这种降低特别地影响与脉管炎病理生理学相关的IgD+CD27+边缘区B细胞[27]（图-2C，图-6）。相反，NK细胞数量显著增加，其在第一个IL-2疗程后已经检测到，并且显示出随时间继续增加的明显趋势；这在IL-2断药后快速停止。明显存在着CD56bright NK细胞的特异性增加，其产生高水平免疫调节性细胞因子并且细胞毒性低（图-2D，表-2）。
PBMC的转录组分析揭示出低剂量IL-2诱导炎性的总体降低
我们分析了IL-2疗程之前和之后PBMC的转录组（图-3），我们首先进行监督分析，对两个数据集进行直接比较并寻找在两种条件之间被上调或下调的基因。这项研究首先证实了表型观察，显示出与Treg和NK细胞功能相关的基因表达提高，并且与B细胞功能相关的基因（未示出）表达降低。分级聚类和数据挖掘方法揭示出与炎性/氧化胁迫介质相关的基因的表达显著降低（图-7A）。NFKB途径显得至关重要地参与这一调控（图-7B）。我们通过无监督（即非假设驱动的）分析来证实这些结果。在这种方法中，将所有IL-2之前和之后的转录组数据混合在一起，并根据独立成分分析（ICA）来寻找特征，所述特征在独立组中使数据分离最大化[28]。然后在区分治疗前和治疗后组的特征中寻找基因本体论（Gene Ontology）（GO）术语和途径（GOTP）。上调与下调的GOTP的比率，对于炎性来说为0/251（p=1,3E-40），对于免疫应答来说为16/684（p=3,4E-94），对于淋巴细胞活化来说为77/555（p=7,0E-49）（图-3C）。相反，我们获得了使用与细胞周期相关的GOTP富集的1701个上调和208个下调的特征（p=1,5E-138）。使用随机选择的对照术语进行的类似分析没有显示出富集。
然后在京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genesand Genomes）（KEGG）的与自身免疫、炎症和移植相关病理相关、以及与传染病相关的途径术语上进行类似分析。这些特征在IL-2治疗后倾向于被下调（分别为p=7.6E-09和p=7.6E-36），而对照病理不是如此。
Figure BDA0000380523000000381
Figure BDA0000380523000000391
结果显示为治疗方案中包含的10位患者的每种被分析的细胞群体的中位数和括号中的范围。
统计学分析通过Wilcoxon秩和检验来进行；与基线相比，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。
实施例2：1型糖尿病中的低剂量IL-2
本发明人启动了在T1D中的IL-2剂量发现临床试验，其旨在确定能够在成年T1D患者中安全地诱导Treg的最低活性剂量。
DF-IL2试验是双盲的，比较了安慰剂、0.3、1和3mIU/天的
Figure BDA0000380523000000411
剂量（累计剂量分别为1.5、5和15mIU）。
试验的目的是存留新近诊断的T1D患者中残留的内源胰岛素分泌。
患者主要特征：成年人，两种性别，按照WHO-ADA进行T1D诊断，在第一次IL-2给药时距诊断起的疾病持续时间少于12周，以及在进入治疗时C-肽可检测。
为实现临床上有意义的效应，目前推荐的目标是利用活性治疗至少保留胰腺β-细胞团，即相对于基线维持C-肽的AUC0-120。
所有24位患者都被包括在内。尽管调查人员对于给药的IL-2剂量仍然处于不知情状态，但到目前为止获得的结果显示IL-2是安全的（没有在任何患者中出现SAE）。在某些患者中观察到了轻微副作用（低烧、注射位点处的中度疼痛……），并且根据来自于我们以前的临床试验40的安全性数据，它们最可能与3mIU/天的剂量有关。对已完成治疗的前16位患者的Treg动力学的临时分析已由独立的统计学家进行，并且没有为调查人员揭盲这项研究（在管理机构授权之后）。这种临时研究显示（i）IL-2确实可以在T1D患者中诱导Treg，并且（ii）每日1mIU的剂量诱导了持续超过2周的良好Treg响应（参见图8）。
重要的是，没有在患者中检测到C-肽生产的显著降低。MMTT（混合餐食耐受试验）后C-肽的测量显示，在5天的IL-2治疗后2个月，患者中的C-肽生产至少保留或者有时增加，正如在图9B上对患者1所示（注意我们不知道该患者接受的剂量，但是在治疗期间观察到的Treg的增加表明它接受IL-2而不是安慰剂）。
在这个成年T1D患者的第一项研究后，本发明设想了第二项用于儿童期T1D的剂量发现试验，其中包含≥7岁的患者（DF-IL2-儿童）。根据上述试验中我们的结果，我们改进了我们的剂量发现研究。正在1年的治疗期（16次注射）中调查0.125至1mUI/m2/d的剂量范围（在这里被定义为超低剂量），其目的是证实耐受性和Treg诱导的效能。这对应于2至16mUI/m2的累计剂量，比上述研究中低100多倍。
合在一起，我们的临床结果解除了对IL-2在IL-2/IL-2R活化途径具有改变的T1D患者中，在Treg诱导方面可能不同样有效的顾虑。它们也证实了在所使用的剂量下IL-2的出色耐受性，并支持对于在新近诊断的T1D儿童和成年患者中评估IL-2效能来说，0.5mUI/m2/天是适合的剂量。
参考文献
1.Gillis S和KA Smith.肿瘤特异性细胞毒性T细胞的长期培养（Long term culture of tumour-specific cytotoxic T cells），Nature1977;268:154-6.
2.Gillis S和J Watson.淋巴细胞调控分子的生物化学和生物学性质研究，V.产白介素-2的人类白血病T细胞系的鉴定（Biochemical andbiological characterization of lymphocyte regulatory molecules.V.Identification of an interleukin2-producing human leukemia T cell line），J Exp Med1980;152:1709-19.
3.Ahmadzadeh M和SA Rosenberg.在癌症患者中IL-2给药增加CD4+CD25（高）Foxp3+调节T细胞（IL-2administration increasesCD4+CD25(hi)Foxp3+regulatory T cells in cancer patients），Blood2006;107:2409-14.
4.Zhang H,KS Chua,M Guimond,V Kapoor,MV Brown,TAFleisher等，淋巴细胞减少和白介素-2疗法改变CD4+CD25+调节T细胞的体内平衡（Lymphopenia and interleukin-2therapy alter homeostasisof CD4+CD25+regulatory T cells），Nat Med2005;11:1238-43.
5.Papiernik M,ML de Moraes,C Pontoux,F Vasseur和C Penit.调节CD4T细胞：IL-2Rα链的表达，对克隆删除的耐受性和IL-2依赖性（Regulatory CD4T cells:expression of IL-2R alpha chain,resistance toclonal deletion and IL-2dependency），Int Immunol1998;10:371-8.
6.Malek TR白介素-2的生物学（The biology of interleukin-2），Annu Rev Immunol2008;26:453-79.
7.Williams MA,AJ Tyznik和MJ Bevan.引发期间的白介素-2信号对于CD8+记忆性T细胞的二次扩增来说是是必需的（nterleukin-2signals during priming are required for secondary expansion of CD8+memory T cells），Nature2006;441:890-3.
8.Grinberg-Bleyer Y,A Baeyens,S You,R Elhage,G Fourcade,SGregoire等，IL-2在NOD小鼠中通过对胰腺调节T细胞的局部效应逆转已确立的1型糖尿病（IL-2reverses established type1diabetes in NODmice by a local effect on pancreatic regulatory T cells），J Exp Med;207:1871-8.
9.Taniguchi T,Matsui H,Fujita T,Takaoka C,Kashima N,Yoshimoto R,Hamuro J.人类白介素-2的克隆cDNA的结构和表达（Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2），Nature.1983;302:305-10.
10.Whittington和Faulds，白介素-2，其药理学性质和在癌症患者中的治疗性用途的综述（Interleukin-2.A review of its pharmacologicalproperties and therapeutic use in patients with cancer），Drugs（1993）46（3）:446-514.
11.Cacoub P,Poynard T,Ghillani P等，慢性丙型肝炎的肝外表象（Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C），Arthritis Rheum1999;42:2204-12.
12.Boyer O,Saadoun D,Abriol J等，患有丙型肝炎混合冷球蛋白血症脉管炎的患者中的CD4+CD25+调节T-细胞缺陷（CD4+CD25+regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixedcryoglobulinemia vasculitis），Blood2004;103:3428-30.
13.Lenzi M,Frisoni M,Mantovani V等，单倍体型HLA-B8-DR3赋予对丙型肝炎病毒相关的混合型冷球蛋白血症的易感性（HaplotypeHLA-B8-DR3confers susceptibility to hepatitis C virus-related mixedcryoglobulinemia），Blood1998;91:2062-6.
14.Saadoun D,Rosenzwajg M,Landau D,Piette JC,Klatzmann D,Cacoub P.在混合型冷球蛋白血症脉管炎中利妥昔单抗给药后外周免疫稳态的恢复（Restoration of peripheral immune homeostasis afterrituximab in mixed cryoglobulinemia vasculitis），Blood2008;111:5334-41.
15.Landau DA,Rosenzwajg M,Saadoun D,Trébeden-Negre H,Klatzmann D,Cacoub P.在患有丙型肝炎病毒诱导的混合型冷球蛋白血症脉管炎的患者中对抗病毒治疗的临床和病毒血响应与调节T细胞演化的关联性（Correlation of clinical and virologic responses to antiviraltreatment and regulatory T cell evolution in patients with hepatitis Cvirus-induced mixed cryoglobulinemia vasculitis），Arthritis Rheum2008;58:2897-907.
16.Gorevic PD,Kassab HJ,Levo Y等，混合型冷球蛋白血症：40位患者的临床情况和长期跟踪（Mixed cryoglobulinemia:clinical aspectsand long-term follow-up of40patients），Am J Med1980;69:287-308.
17.Saadoun D,Resche Rigon M,Sene D等，在丙型肝炎相关的混合型冷球蛋白血症中利妥昔单抗加Peg-干扰素-α/利巴韦林与Peg-干扰素-α/利巴韦林的比较（Rituximab plus Peg-interferon-alpha/ribavirincompared with Peg-interferonalpha/ribavirin in hepatitis C-related mixedcryoglobulinemia），Blood2010;116:326-34.
18.Dubois&Dubois Arch Intern Med1916,17:863
19.Mosteller RD.体表面积的简化计算（Simplified calculation ofbody-surface area），N Engl J Med1987;317:1098.
20.Nagasaka等，具有慢性丙肝病毒感染的日本人患者中的冷球蛋白血症：宿主遗传学和病毒学研究（Cryoglobulinemia in Japanesepatients with chronic hepatitis C virus infection:host genetic andvirological study），J Med Virol2001;65:52-7
21.Lunel等，慢性肝病中的冷球蛋白：丙肝病毒的作用和肝损伤（Cryoglobulinemia in chronic liver disease:role of hepatitis C virus andliver damage），Gastroenterology1994:106:1291-300.
22.Donada等，患有慢性丙型肝炎和II或III型混合型冷球蛋白血症的患者中的系统性表象和肝脏疾病（Systemic manifestation and liverdisease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixedcryoglobulinaemia），Blood1998;91:2062-6.
23.Agnello等，丙肝病毒感染在II型冷球蛋白血症中的作用（Arole for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia），N Engl JMed1992;327:1490-5.
24.Iman等，Friedman统计学的临界区域的近似法（Approximationsof the Critical Region of the Friedman Statistic），Communications inStatistics Part a-Theory and Methods1980;9:571-95.
25.Conover等，《实用非参数统计学》（Practical non parametricstatistics），John Wiley&Sons ed.New york;1980.
26.Chaput等，结肠直肠癌组织中CD8+CD20+Foxp3+抑制性T细胞的鉴定（Identification of CD8+CD20+Foxp3+suppressive T cells incolorectal cancer tissue），Gut2009;58:520-9.
27.Charles等，在HCV相关的混合型冷球蛋白血症中免疫球蛋白M+CD27+B细胞的克隆扩增（Clonal expansion of immunoglobulinM+CD27+B cells in HCV-associated mixes cryoglobulinemia），Blood2008;111:1344-56.
28.Concannon等，1A型糖尿病的遗传学（Genetics of type1Adiabetes），N Engl J Med2009;360:1646-54

Claims (36)

1.白介素-2在人类对象中治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以在所述对象中增加调节T淋巴细胞（Treg）与效应T淋巴细胞（Teff）之间的平衡（Treg/Teff比率）的量给药白介素-2。
2.权利要求1的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以约0.05MIU/m2/天至约2MIU/m2/天、优选约0.2MUI/m2/天至约1MUI/m2/天的剂量给药白介素-2。
3.权利要求1或2的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以低于约3.5MIU/天的剂量给药白介素-2。
4.权利要求3的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以约3MIU/天的剂量给药白介素-2。
5.权利要求3的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以低于约2MIU/天的剂量给药白介素-2（IL-2）。
6.权利要求5的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以约0.05MIU/天至约2MIU/天之间的剂量给药白介素-2（IL-2）。
7.权利要求6的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以约0.3MIU/天至约1MIU/天之间的剂量给药白介素-2（IL-2）。
8.权利要求1至7任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中IL-2被重复地给药。
9.权利要求1至8任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药白介素-2，并且优选在1至4周后进行维持给药。
10.权利要求1至9任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.2MUI/m2的白介素-2，并且在1至3周后给药约0.2MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1至3周重复。
11.权利要求10的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述对象是成人，当每日剂量为0.2MUI/m2时其被给药约0.3MUI。
12.权利要求1至9任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约0.6MUI/m2的白介素-2，并且在约2至4周后给药约0.6MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每2至4周重复。
13.权利要求12的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述对象是成人，当每日剂量为0.6MUI/m2时其被给药约1MUI。
14.权利要求1至4任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗至少包含第一疗程，在所述第一疗程中在至少连续3天期间、优选连续3至7天期间、还优选连续4至5天期间每日一次给药剂量为约1.8MUI/m2的白介素-2，并且在约1或2个月后给药约1.8MUI/m2的维持剂量，所述维持剂量能每1或2个月重复。
15.权利要求14的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述对象是成人，当每日剂量为1.8MUI/m2时其被给药约3MUI。
16.权利要求1的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以D/10至20×D的剂量，优选以D/5至10×D的剂量给药IL-2，其中D是在Treg中启动CD25表达的上调而不诱导Treg扩增的最低剂量。
17.权利要求16的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中以使CD25的上调增加至少33%、优选增加至少50%的剂量给药IL-2。
18.权利要求1至17任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗是治疗性的。
19.权利要求1至17任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗是预防性的。
20.权利要求1至17任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述治疗阻止所述自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症的发生或发展。
21.权利要求1至20任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症选自I型糖尿病、HCV相关脉管炎、眼色素层炎、肌炎、系统性红斑狼疮、系统性脉管炎、银屑病、过敏症、哮喘、克隆病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、自身免疫性甲状腺病、自身炎性疾病、神经退行性疾病、阿兹海默病、移植物抗宿主疾病、自发性流产和同种异体移植排斥。
22.权利要求21的白介素-2在治疗或预防自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症是I型糖尿病。
23.权利要求22的白介素-2在治疗或预防自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述对象处于发生I型糖尿病的风险下，并且使用IL-2的治疗在所述对象中预防糖尿病的发作。
24.权利要求22的白介素-2在治疗或预防自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中待治疗对象显示出IL-2生产不足以及残余的胰岛素生产。
25.权利要求21的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症是类风湿性关节炎。
26.权利要求21的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症是多发性硬化症。
27.权利要求21的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症是银屑病。
28.权利要求21的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症是系统性红斑狼疮。
29.权利要求21的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述病症是阿兹海默病。
30.权利要求1至29任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中通过注射或通过口、鼻或体表施用来给药白介素-2。
31.权利要求1至29任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中通过皮下途径给药白介素-2（IL-2）。
32.权利要求1至31任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中所述Treg/Teff比率增加至少20%、优选增加至少50%、甚至更优选增加至少100%。
33.权利要求1至31任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中在不显著诱导效应T淋巴细胞（Teff）的情况下，调节T淋巴细胞（Treg）被刺激。
34.权利要求1至33任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中在不诱导动脉高压、关节痛、肌肉痛或流感样综合征的情况下，Treg被刺激。
35.权利要求1至34任一项的白介素-2在治疗自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症中的应用，其中白介素-2在可药用载体或赋形剂中被给药。
36.一种用于确定在使用IL-2治疗的患有自身免疫病症、免疫相关病症或炎性病症的患者中IL-2治疗方案或剂量是否必须进行修改的方法，所述方法包括监测Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平，其中Treg的量和/或Treg中CD25的表达水平低于对照值意味着要提高IL-2的剂量。
CN201280012853.6A 2011-03-11 2012-03-09 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用 Pending CN103732241A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810358897.3A CN109432407A (zh) 2011-03-11 2012-03-09 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161451663P 2011-03-11 2011-03-11
EP11305269 2011-03-11
EP11305269.0 2011-03-11
US61/451,663 2011-03-11
PCT/EP2012/054174 WO2012123381A1 (en) 2011-03-11 2012-03-09 Use of low dose il-2 for treating autoimmune - related or inflammatory disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810358897.3A Division CN109432407A (zh) 2011-03-11 2012-03-09 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103732241A true CN103732241A (zh) 2014-04-16

Family

ID=44244599

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280012853.6A Pending CN103732241A (zh) 2011-03-11 2012-03-09 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用
CN201810358897.3A Pending CN109432407A (zh) 2011-03-11 2012-03-09 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810358897.3A Pending CN109432407A (zh) 2011-03-11 2012-03-09 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230149512A1 (zh)
EP (3) EP3443979B1 (zh)
JP (2) JP6054889B2 (zh)
KR (1) KR102220006B1 (zh)
CN (2) CN103732241A (zh)
AU (4) AU2012228418B2 (zh)
CA (1) CA2828657A1 (zh)
DK (2) DK2683395T3 (zh)
ES (1) ES2693645T3 (zh)
MX (1) MX347324B (zh)
PL (2) PL3443979T3 (zh)
WO (1) WO2012123381A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104189892A (zh) * 2014-08-22 2014-12-10 北京大学人民医院 低剂量白细胞介素2在免疫相关性疾病治疗中的应用
CN104459129A (zh) * 2015-01-05 2015-03-25 复旦大学附属华山医院 一种鉴别活动性与潜伏性结核分枝杆菌感染的诊断试剂盒
CN107106876A (zh) * 2014-10-09 2017-08-29 丹娜法伯癌症研究院 用于治疗免疫失调的多次‑可变il‑2剂量方案
CN115607653A (zh) * 2022-07-09 2023-01-17 曹霞 低剂量白介素2在治疗孤独症中的应用
CN115779072A (zh) * 2023-02-06 2023-03-14 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010206840B2 (en) 2009-01-21 2015-02-05 Amgen Inc. Compositions and methods of treating inflammatory and autoimmune diseases
US20140044675A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Roche Glycart Ag Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
KR20150136047A (ko) * 2013-01-09 2015-12-04 유니버시티 오브 마이애미 TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법
US10183061B2 (en) 2013-06-25 2019-01-22 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Epiniere) Boosting Treg cells for treating Alzheimer disease and related disorders
NZ760289A (en) 2014-02-06 2023-05-26 Hoffmann La Roche Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
EP2918285A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-16 Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) Interleukin-2 for treating food allergy
EP3134132B1 (en) * 2014-04-22 2019-07-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnostic of an autoimmune disease
CR20170510A (es) 2015-04-10 2018-02-26 Amgen Inc Muteínas de interuquina 2 para la expansión de células t regulatorias
WO2016205714A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Immunomodulation for the long term prevention and treatment of autoimmune diseases and foreign tissue rejection
EP3347036A1 (en) * 2015-09-10 2018-07-18 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Use of interleukin 2 for treating spondyloarthritis
CA3042631A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Dignity Health Modulators of zinc activated cation channel
EP3596108A4 (en) 2017-03-15 2020-12-23 Pandion Operations, Inc. TARGETED IMMUNOTOLERANCE
MX2019013517A (es) 2017-05-24 2020-08-17 Pandion Operations Inc Inmunotolerancia dirigida.
WO2019096787A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Regulatory t cells genetically modified for the lymphotoxin alpha gene and uses thereof
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
WO2019158764A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Iltoo Pharma Use of interleukin 2 for treating sjögren's syndrome
BR112020021564A2 (pt) * 2018-05-21 2021-03-02 Nektar Therapeutics estimulador de treg seletivo rur20kd-il-2 e composições relacionadas
WO2020007937A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Iltoo Pharma Use of interleukin-2 for treating systemic sclerosis
KR20210142663A (ko) * 2019-03-08 2021-11-25 센드 테라퓨틱스 인코포레이티드 암을 치료하기 위하여 iRGD와 공동 투여되는 저용량 사이토카인
CN109999179A (zh) * 2019-05-08 2019-07-12 山东省分析测试中心 低剂量白介素2用于制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用
JP2022533702A (ja) 2019-05-20 2022-07-25 パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド ＭＡｄＣＡＭ標的化免疫寛容
CN110251659A (zh) * 2019-07-03 2019-09-20 安徽省立医院 一种小剂量白细胞介素2在制备治疗慢性痛风药物中的应用
US20230090069A1 (en) 2020-03-06 2023-03-23 Centre Hospitalier Universitaire De Nimes Low dose human interleukin-2 for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
CN113304248B (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 北京大学人民医院 Il-2在制备缓解糖皮质激素类药物副作用的药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078624A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aerosol administration of interleukin-2 liposomes
WO2007084651A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Brand Stephen J Methods and kits to treat chronic inflammatory immune diseases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1341562C (en) 1982-03-31 2007-11-27 Tadatsugu Taniguchi Gene coded for interleukin-2 polypeptide, recombinant dna carrying the said gene, a living cell line possessing the recombinant dna, and method for producing interleukin-2 using the said cell
IE56026B1 (en) 1982-10-19 1991-03-27 Cetus Corp Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins
WO1985000817A1 (en) 1983-08-10 1985-02-28 Amgen Microbial expression of interleukin ii
US4656132A (en) 1984-03-28 1987-04-07 Cetus Corporation Method of improving the yield of heterologous protein produced by cultivating recombinant bacteria
US4530787A (en) 1984-03-28 1985-07-23 Cetus Corporation Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins
US4604377A (en) 1984-03-28 1986-08-05 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2
US4752585A (en) 1985-12-17 1988-06-21 Cetus Corporation Oxidation-resistant muteins
CA1340265C (en) 1985-01-18 1998-12-15 Kirston E. Koths Oxidation resistant muteins
US4748234A (en) 1985-06-26 1988-05-31 Cetus Corporation Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts
EP0262802A3 (en) 1986-09-01 1990-01-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicament for the treatment or improvement of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus
JPS63183538A (ja) * 1986-09-01 1988-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 関節リウマチまたは全身性エリテマト−デスの改善，治療剤
US5466447A (en) * 1988-06-29 1995-11-14 Amgen Inc. Method for treating psoriasis
AU7578091A (en) 1990-03-19 1991-10-21 Brigham And Women's Hospital Treatment of cachexia with interleukin 2
FR2769505B1 (fr) 1997-10-10 2000-06-30 Michael Gerard Tovey Compositions de cytokines a administrer a la muqueuse buccale, et leurs utilisations
GB9724838D0 (en) 1997-11-26 1998-01-21 Franks Christopher R Compositions
BR0308290A (pt) * 2002-03-08 2005-01-11 Monsanto Technology Llc Tratamento e prevenção de distúrbios inflamatórios
DE60233576D1 (de) * 2002-12-02 2009-10-15 Innate Pharma Interleukin-2 und Gamma Delta T Zellaktivator enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendungen
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
WO2005007121A2 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Mutant interleukin-2(il-2) polypeptides
KR20100135808A (ko) 2008-03-13 2010-12-27 바이오테스트 아게 질병 치료제
DE102008023820A1 (de) 2008-05-08 2009-11-12 Aicuris Gmbh & Co. Kg Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen
WO2010049438A2 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Innate Pharma Improved methods of using phosphoantigens for the treatment of diseases
AU2010206840B2 (en) 2009-01-21 2015-02-05 Amgen Inc. Compositions and methods of treating inflammatory and autoimmune diseases
CN102462837B (zh) * 2010-11-19 2016-08-03 生物林格斯Ip有限公司 抗炎组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078624A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aerosol administration of interleukin-2 liposomes
WO2007084651A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Brand Stephen J Methods and kits to treat chronic inflammatory immune diseases

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104189892A (zh) * 2014-08-22 2014-12-10 北京大学人民医院 低剂量白细胞介素2在免疫相关性疾病治疗中的应用
CN107106876A (zh) * 2014-10-09 2017-08-29 丹娜法伯癌症研究院 用于治疗免疫失调的多次‑可变il‑2剂量方案
CN107106876B (zh) * 2014-10-09 2021-06-11 丹娜法伯癌症研究院 用于治疗免疫失调的多次-可变il-2剂量方案
CN113230384A (zh) * 2014-10-09 2021-08-10 丹娜法伯癌症研究院 用于治疗免疫失调的多次-可变il-2剂量方案
CN104459129A (zh) * 2015-01-05 2015-03-25 复旦大学附属华山医院 一种鉴别活动性与潜伏性结核分枝杆菌感染的诊断试剂盒
CN115607653A (zh) * 2022-07-09 2023-01-17 曹霞 低剂量白介素2在治疗孤独症中的应用
CN115607653B (zh) * 2022-07-09 2023-09-26 曹霞 低剂量白介素2在治疗孤独症中的应用
CN115779072A (zh) * 2023-02-06 2023-03-14 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物
CN115779072B (zh) * 2023-02-06 2023-10-17 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种包含低浓度il-2的用于治疗干眼的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3443979A1 (en) 2019-02-20
CN109432407A (zh) 2019-03-08
ES2693645T3 (es) 2018-12-13
CA2828657A1 (en) 2012-09-20
AU2016273847A2 (en) 2017-02-02
AU2016273847A1 (en) 2017-01-05
EP2683395B1 (en) 2018-08-01
AU2012228418B2 (en) 2016-09-29
AU2018206705B2 (en) 2020-03-19
KR102220006B1 (ko) 2021-02-24
AU2020204023A1 (en) 2020-07-09
WO2012123381A1 (en) 2012-09-20
EP3443979B1 (en) 2020-05-27
JP2023029565A (ja) 2023-03-03
MX347324B (es) 2017-04-19
PL2683395T3 (pl) 2019-04-30
AU2012228418A1 (en) 2013-09-05
JP2014510725A (ja) 2014-05-01
EP2683395A1 (en) 2014-01-15
AU2020204023B2 (en) 2022-06-02
PL3443979T3 (pl) 2020-11-16
AU2018206705A1 (en) 2018-08-02
US20230149512A1 (en) 2023-05-18
MX2013010342A (es) 2014-03-05
DK2683395T3 (en) 2018-11-19
AU2016273847B2 (en) 2018-04-19
JP6054889B2 (ja) 2016-12-27
KR20140053869A (ko) 2014-05-08
EP3766513A1 (en) 2021-01-20
DK3443979T3 (da) 2020-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103732241A (zh) 低剂量il-2用于治疗自身免疫相关病症或炎性病症的应用
US10765723B2 (en) Use of low dose IL-2 for treating autoimmune—related or inflammatory disorders
JP5651583B2 (ja) 自己免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤、ならびに制御性ｔ細胞形成のための薬剤
US20060039910A1 (en) Methods and compositions for treating allergic inflammation
Zhang et al. Cyclosporin A inhibits the production of IL-17 by memory Th17 cells from healthy individuals and patients with rheumatoid arthritis
Zhou et al. Circulating monocytes: an appropriate model for bone-related study
KR20070095949A (ko) 자가면역 장애의 치료 방법
Yuan et al. Therapeutic potential of interleukin-2 in autoimmune diseases
TW202039540A (zh) 一種治療ｅｂｖ相關性癌症之抗ｌｍｐ２ ｔｃｒ-ｔ細胞療法
Zhang et al. Low-dose IL-2 therapy in autoimmune diseases: an update review
CN107896494A (zh) 多肽组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140416

RJ01 Rejection of invention patent application after publication