JP2809735B2 - 細胞の凍結乾燥法 - Google Patents

細胞の凍結乾燥法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生化学、医科学の広範な分野、及び特に細
胞、具体的には赤血球細胞の保存、貯蔵及び再形成方法
に関する。
実験室的に細胞を保存及び貯蔵することは、動植物細
胞については重要な問題とされている。水溶液中で細胞
を冷凍し、使用に当って解凍するのは常法でないばかり
か、この工程の後、細胞の生存度が通常深刻な影響を受
け、また前記した冷凍−解凍工程によって多くの場合に
染色体異常が引起こされる。加えて、冷凍した細胞を保
存しておくのは著しく高価である。
例えば、血液及び血液成分の貯蔵方法を改善する必要
がある。血液は人体の主要な組織であり、かつ肺から末
梢組織へ酸素を供給するための支配的な役割を有してい
る。前記の役割は、赤血球すなわち、赤血球細胞（RB
C）によって遂行される。酸素は、肺からヘモグロビン
と呼ばれる赤く、鉄を含有するタンパク質により遂行さ
れる交換−拡散系により供給される。ヘモグロビンが酸
素と結合してオキシヘモグロビンが形成され、酸素が組
織に渡された後オキシヘモグロビンはデオキシヘモグロ
ビンに還元される。
赤血球細胞膜は、膜二重層及び細胞骨格という２つの
主要な構造単位を含む。脂質二重層及び膜内在タンパク
質は、膜二重層を形成し、ほとんど構造的な強度を有せ
ず、また小胞形成によって即時に細片化する。他の主要
な成分である膜骨格は膜二重層を安定化し、かつ変形に
対する抵抗力を提供する。前記した細胞骨格は、おそら
くタンパク質−タンパク質の結合ばかりではなく脂質−
タンパク質の結合によっても赤血球膜中の二重層に連結
される。前記したヘモグロビン、及び他のRBC成分が赤
血球細胞膜に含有されている。
成人では、骨髄に新鮮な赤血細胞の形成作用がある。
赤血球が血液に混入されれば、該細胞は約120日の平均
寿命を有する。平均的な人間では、毎日約0.83％の赤血
球が食作用、溶血若しくは機械的な損傷によって破壊さ
れ、また除去された分の細胞が骨髄により補充される。
広い種類の外傷及び医療上の処置において全血液若し
くは種々の血液成分の輸血が必要とされている。全ての
患者が全血液を必要とするわけではなく、かつ実際的に
は、全血液成分の存在によって医療上の問題が生ずる。
個々の血液分画を輸血時にその生物学的活性を保証する
のに最適な特定の条件下で貯蔵することができる。例え
ば、処理センターで供血者の血液が提供される場合、赤
血球が分離されかつ種々の方法で貯蔵される。前記の細
胞は、通常200から300mlの容量及びヘマトクリット値
（血球容量％とて）70から90を有する封入された単位と
してクエン酸−リン酸−デキストロース中で４℃で５週
間に至るまで貯蔵可能である。また、赤血球をグリセリ
ンで処理し、その後−30゜から−196℃で冷凍してグリ
セリン溶液中で７年に至るまで貯蔵することも可能だ
が、輸血のために十分に生存させるため、低温で冷凍さ
せておかなければならない。前記の双方の方法は、赤血
球の望ましい生物学活性の崩壊を避けるために貯蔵温度
を注意深く維持することが必要であり、また輸血された
細胞の少なくとも70％が24時間の生存時間を与えるが、
それはアメリカ血液銀行規格に従い、輸血業務における
使用に対して許容可能であると考えられる。
前述した様に細胞、具体的には赤血球細胞の、特定の
貯蔵温度若しくは他の貯蔵条件の維持に依存しない貯蔵
方法が必要とされている。この様な方法によって医療用
赤血球の利用が容易となりまた、研究及び雑種の開発の
ための種々の哺乳動物細胞及び植物細胞、具体的にはプ
ロトプラストの貯蔵及び出荷が容易となる。
この様な所望の方法の１つとして、細胞が長期間にわ
たり室温で貯蔵でき、かつ使用にあたって容易に再形成
できるということから、細胞の凍結乾燥法（冷凍乾燥
法）が挙げられる。
冷凍乾燥された赤血球細胞は、それ故に輸血用として
容易に貯蔵可能である。しかしながら、本発明以前に
は、完全な細胞骨格及び生物学的に活性なヘモグロビ
ン、すなわち生存可能な赤血球細胞を形成するように細
胞を再形成することが可能な方法で赤血球を凍結乾燥す
ることは不可能であった。従来技術に従ってRBCを凍結
乾燥する場合には、例えば水溶液若しくはリン酸緩衝生
理的食塩水溶液のいずれか中で再形成された細胞が代謝
を営めなくなる程に破壊されてしまい、その細胞のヘモ
グロビンは酸素を運搬することはできない。凍結乾燥さ
れかつ再形成されたグルタルアルデヒド固定赤血球は、
主に凝集反応分析に使用できることが見出されている。
本発明の方法によれば、細胞の構造及び生物学的活性
に有害ではない条件下で細胞を凍結乾燥でき、かつ生物
学的若しくは植物学的活性において未処理の細胞と同一
な細胞を形成するような、凍結乾燥された細胞の再形成
が可能となる。簡潔には、本方法は、好ましくは両親媒
性高分子を含んだ炭水化物を含有する本質的に等張な水
溶液に多数の細胞を浸し、前述溶液を冷凍し乾燥して、
再形成された場合に大部分の細胞が完全、かつ生存可能
な細胞となる様な冷凍乾燥された細胞を得ることを含
む。
本発明が広範な種類の動植物細胞に適用できると同時
に、本発明の方法は、赤血球細胞に適用されるのが好ま
しくまた、細胞の構造及びヘモグロビンの生物学的活性
を維持し、かつ治療に使用できるレベルの凍結乾燥され
た赤血球細胞の再形成を可能とする条件で、赤血球を凍
結乾燥するものである。
本発明の炭水化物としては細胞に対して生物学的に適
合するもの、すなわち、細胞を破壊しないものが挙げら
れ、また細胞膜を透過し、若しくは透過可能なものが好
ましい。前記した炭水化物は、二糖類では有意な程度で
膜を透過しないことから、単糖類から成る群から選択す
ることができる。単糖のペントース及びヘキソースで約
7.0から37.5％、好適には約23％の濃度であるものが好
ましい。キシロース、グリコース、リボース、マンノー
ス及びフルクトースが特に効果的に利用される。炭水化
物を含まない水溶液中での凍結乾燥法の間に細胞膜が溶
解（fusing）及び破壊されるのに対して、前記した炭水
化物溶液中でのRBCの凍結乾燥法によれば凍結乾燥後に
完全な細胞の回収率が少くとも50％まで改善される。こ
の様にして再形成された細胞は、凝集反応のゴースト
（ghost）細胞の製造若しくは例えばモデル膜系の様な
生化学的研究にのみ利用できる。これらは、酸素を輸送
若しくは代謝可能な生存細胞ではない。
前述した様に、水溶性かつ生物学的に適合する高分子
の炭水化物溶液への添加により、細胞中に維持されかつ
凍結乾燥後、赤血球細胞を再結成した後再生する生物学
的に活性なヘモグロビンの割合は著しく増加する。前記
高分子としては、両親媒性、すなわち高分子１分子中に
親水性及び疎水性部分を有するもの好ましい。前記の高
分子は溶液中に、0.7％から飽和に至るまでの濃度で添
加することができる。前記の高分子は、好ましくは分子
量約1,000から約360,000、最も好ましくは約5,000から
約80,000の範囲のものであり、50,000の分子量のものが
最も好ましく、また溶液中に約3.5％から前記高分子の
溶解度の上限に至る濃度で添加される。以下、ここで使
用する高分子の分子量1000を「Ｋ」として記載する。例
えば分子量10,000の場合は、10Kと記す。また、「Ｋ」
を線状の高分子に使用するのに対して、「KT」を分岐を
有する高分子に使用する。ポリビニルピロリドン（PV
P）、及びポリビニルピロリドン誘導体とデキストラン
及びデキストラン誘導体からなる群から選択される高分
子が著しい効果を与える。アミノ酸による高分子（すな
わち、タンパク質）若しくは、ヒドロキシエチルスター
チもまた利用可能である。例えばポロキザマー（poloxa
mers）の様な他の両親媒性高分子は、その種々の形態の
いかなるものにおいても使用することができる。赤血球
細胞の凍結乾燥において該炭水化物−高分子溶液を使用
することによって、生物学的に活性なヘモグロビンをか
なりの割合で含む完全な細胞が再生される。いかなる理
論へ関係づけることを意図するものではないが、前記の
高分子の両親媒特性によって、水性の環境へ親水性の部
分を伸展させることによって膜表面を保護すると同時に
細胞膜に固着させるのである。これによって例えば細胞
の凝集といった他の問題を生じる細胞膜の損傷が軽減さ
れるのである。赤血球細胞の凍結乾燥における炭水化物
−高分子溶液の使用によって、生物学的に活性なヘモグ
ロビンを相当な割合で含む完全な細胞の再生が可能にな
るのである。
後述するデーターにより示される様に、前記した溶液
によって、細胞、具体的には赤血球細胞が冷凍、水分昇
華、及び再形成などのストレスにさらされることを可能
とし、かつ正常に機能することのできる細胞が得られる
ように再形成し得る冷凍乾燥された細胞を形成する媒質
が提供される。
専門用語、若しくは文脈により他の指示がなされない
限り、本明細書中で前記した全ての割合は重量パーセン
ト（すなわち、溶液全重量に対する溶質の重量）を示
す。
前述した様に、本発明の方法によって凍結乾燥及び完
全かつ生物学的に活性な赤血球の再形成に使用される媒
質が提供される。本発明の媒質は新規であるが、装置及
び関連する技術については種々の材料の凍結乾燥法で当
業者に周知であることが了解されるので、ここでは具体
的な生物学的試料、及び特有の温度のみ、及び本実施例
で利用した装置について記載する。この記載によっ当業
者は、冷凍乾燥及び完全でかつ生存可能な赤血球細胞の
再形成方法についての本発明の媒質が利用可能となる。
用語“凍結乾燥”とは広く、物質を冷凍し、及びその
後ある成分、すなわち水の濃度を生物学的若しくは化学
的反応を維持しない水準にまで昇華若しくは放出によっ
て減少させることとして定義される。通常、乾燥工程は
高真空中で達せられる。しかし細胞、具体的には赤血球
の貯蔵に関しては、乾燥の度合い（残留水分量）が細胞
の室温における長期の貯蔵に耐える能力に対して決定的
に重要である。本発明の方法においては、残留水分量が
10％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは３％未
満にまで凍結乾燥される。
例１ 封入した生存可能血液の赤血球細胞を病院の血液提供
センターから得るか、若しくはヘパリンを抗凝固剤とし
て健康なボランティアから採血した。
前記血液細胞を再生した試料をリン酸で緩衝した生理
的食塩水（10mMの１−及び２−塩基リン酸ナトリウム、
150mMの塩化ナトリウム、5mMのデキストロース、及び10
mMのアデノシン、pH7.2）を使用し14,000rpmでの６から
10秒の遠心分離を３回行なって洗浄し、プラズマ及び／
又は赤血球細胞に由来する他の型の細胞を分離した。
前記の封入された赤血球細胞の試料をその後、pH7.2
のPBS溶液に26.5％のグルコースを含有する凍結乾燥用
緩衝液に懸濁させた。
前記した懸濁液をその後フラスコへ移し、続いて試料
が冷凍するまで液体窒素（−196℃）中に浸した。前記
したフラスコを液体窒素中でむらなく回転し、フラスコ
壁上に溶液を均等に分散させた。
冷凍した試料を内室が−56℃で100μmHg未満で作動し
ている卓上凍結乾燥器（bench top lyophilizer）、ラ
ブコンコモデル4.5（Labconcocomodel 4.5）へ移した。
試料を結晶化してもろくなるまで完全に乾燥させてから
（６−24時間）、前記のフラスコを室温に戻した。
前記の試料を、リン酸で緩衝した生理的食塩水中に2
5.5％のスクロースを含有する溶液を使用して、37℃で
再水和させた。再水和される溶液を、乾燥前の試料の初
期容量と同等な容量まで加えた。
光学顕微鏡による細胞の検査によれば、約50％の赤血
球細胞が完全な細胞膜を有することがわかった。しかし
細胞に結合したヘモグロビンは見出されなかった。それ
にもかかわらず、前記溶液中のヘモグロビンは機能性を
有し、また細胞中に存在するものでも酸素キャリアーと
して有効であった。本方法を約7.0から37.5％の濃度を
有するフルクトース及びリボース溶液を使用してくり返
したところ、ほぼ同等の結果が得られ、また約7.0から3
6.5％の濃度のキシロース及びマンノース緩衝溶液でも
同様であった。
特に、本例では、種々の単糖類がRBCの凍結乾燥法に
利用できることを記載し、また再生された溶液中のヘモ
グロビン分布を記載した。オキシヘモグロビンは、哺乳
動物組織へ酸素を運搬することができる。メトヘモグロ
ビンは、酸素とは結合しないヘモグロビンであり、低濃
度の酵素NADHメトヘモグロビンリダクターゼによって還
元されてオキシヘモグロビンを形成するとされている。
ヘモクロームは、不可逆的にヘモグロビンへ分解され
る。表Ｉに、リボース、マンノース、フルクトース、キ
シロース及びグルコース溶液で凍結乾燥した細胞からの
90％以上のオキシヘモグロビンの再生を示す。
例２ 封入された赤血球細胞の多数の試料を得て、例１に記
載した様に洗浄し、23.1％のグルコース及び（ａ）18％
の10K若しくは（ｂ）12.8％の40Kの濃度のポリビニルピ
ロリドンのいずれかをpH7.2のPBS中に含有させた凍結乾
燥用緩衝液に懸濁させた。
前記の懸濁液をその後フラスコに移し、その後続い
て、試料が冷凍するまで液体窒素中（−196℃）に浸し
た。前期のフラスコをむらなく液体窒素中で回転させ
て、フラスコ壁上に溶液を均質に分散させた。
冷凍した試料を内室が温度−56℃で100μmHg未満で作
動する卓上凍結乾燥器（ラボコンコモデル4.5:Labconco
model 4.5）に移した。試料が結晶化してもろくなるま
で完全に乾燥させ（６−24時間）、前記のフラスコを室
温へ戻した。
前記した試料をリン酸で緩衝した生理的食塩水中に2
5.5％のスクロースを含有する溶液を使用し、37℃で再
水和させた。再水和させる溶液を、乾燥前の初期容量と
同等な容量まで加えた。
前記の試料をエッペンドルフ（Eppendorf）型の小型
遠心分離機中で14,000rpmで遠心分離し、懸濁液中の再
水和赤血球細胞をペレット化した。
上記の炭化水素を含む緩衝化凍結乾燥溶液中に該高分
子を添加した結果、完全な細胞の再生が52.9±7.9％に
維持されるのみならず、加えて10KのPVPでは27.4から4
2.2％に至り、40KのPVPでは57.3％から65.5％に至るヘ
モグロビンが細胞中に保持され、ヘモグロビンの80％以
上がオキシヘモグロビンであるという驚くべき結果が得
られた。さらに試験を行なったところ、12.8％の濃度の
24KのPVP及び23.1％のグルコース濃度で、細胞及びヘモ
グロビンの再生についてさらに良好な結果が得られるこ
とが示された。
例３ 例２に記載した方法を、凍結乾燥用緩衝液中のグルコ
ースを異った炭水化物に置換えてくり返し実施した。異
った２つの分子量のポリビニルピロリドンを使用した。
その結果を表IIに示す。
凍結乾燥用溶液中のトレハロース、スクロースが細胞
再生の上限を示したが、ヘモグロビンは再生されなかっ
た。
例４ 例２（炭水化物として21.7％から26.3％のグルコース
を使用）に記載の方法を、前記例の凍結乾燥に使用した
ものと異る分子量及び濃度のポリビニルピロリドンに置
換えてくり返し実施した。他の条件全ては例２に記載し
た通りである。結果を表IIIに示す。MCHCで示される欄
は、再形成された細胞の平均的な細胞ヘモグロビン含有
量を示す。正常なRBCのMCHCは34±２である。表IIIは、
10Kから40Kの分子量の濃度が0.7から18.1％のPVPが利用
可能であることを証明するものである。40KTのPVPは約2
6から35ポイズ（poise）の粘度を有し、また40KのPVPは
約28から32ポイズの粘度を有する。マルトースは細胞若
しくはヘモグロビン再生を全く示さなかった。
例５ 例２に記載した実験を、凍結乾燥用緩衝液中でポリビ
ニルピロリドン以外のポリマーを使用して実施した。そ
の結果を表IVにまとめる。
例６ 赤血球細胞を封入した試料を得て、例１に記載した様
に洗浄した。これらの細胞を、リン酸で緩衝した生理的
食塩水中に12.8％の24K PVP及び23.1％のグルコースを
含む凍結乾燥用緩衝液中に懸濁させた。試料を細胞の再
形成に使用する溶液を変化させて、例２に記載した様に
凍結乾燥及び再形成した。水が唯一の再形成液体の場
合、細胞は再形成後30分以内に崩壊した。例えば、PBAS
若しくはPBSGA（PBSに5 mmolのグルコース及び10mmolの
アデノシンを添加したもの）の様な等張再形成溶液は、
ナトリウム塩よりもカリウム塩を利用したリバースPBS
（reverse PBS）の使用と同様に改善を示した。10K若し
くは24KのPVPにいずれかを再形成溶液中で12.8％に至る
濃度で使用した場合に著しい改善がみられた。
少なくとも0.7から3.6％、最も好ましくは少なくとも
3.6％の最少濃度での炭水化物の使用によって再形成後
により良好な細胞形態が得られる。この目的には単糖類
及び二糖類の双方が利用可能であるが、グルコース、マ
ンノース、トレハロース、及びスクロースが好適であ
り、スクロースが最も好適である。これらのデータを表
Ｖに示すが、炭水化物及び高分子溶液は全て、PBS中で
形成されたものである。
前述したことから、当業者は本発明の本質的な特徴を
容易に確認することができ、また本発明の目的及び範囲
から脱することなしに種々の用法及び条件に対して本発
明を適用することができる。形態の変更及び均等物によ
る置換が、環境に応じ若しくは環境に応じて手段が講じ
られる様になされても良い。また本明細書では特定の用
語を利用したが、それらは記述のうえで使用したもので
あり本発明の目的を制限するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A01N 1/02

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】細胞膜を透過することが可能な単糖類を約
    7.0から37.5％の濃度を含有する水溶液中に多数の細胞
    を浸し；前記溶液を冷凍し；及び水分を昇華させて冷凍
    した細胞を乾燥させることを含む、細胞漠を有する細胞
    の凍結乾燥法。
  2. 【請求項２】多数の細胞を緩衝溶液に浸し、該緩衝溶液
    が該溶液中に約7.0から37.5％の濃度で存在する単糖類
    と、該溶液中に約0.7％から飽和に至る濃度で存在する
    約1,000から約360,000の分子量を有するポリマーを含む
    ものであって；該溶液を冷凍し；及び水分を昇華させて
    前記の細胞を乾燥することを含む、細胞の凍結乾燥法。
  3. 【請求項３】ポリマーが両親媒性である、請求項（２）
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】細胞の凍結乾燥法用の媒質であって、該媒
    質中に約7.0から37.5％の濃度で存在する単糖類と、約
    0.7％から飽和に至る濃度で存在する約1,000から約360,
    000の分子量を有するポリマーを含有する媒質。
  5. 【請求項５】ポリマーが両親媒性である、請求項（４）
    に記載の媒質。
  6. 【請求項６】凍結乾燥した細胞の再形成方法であって、
    約20重量％までの濃度で 約1,000から約360,000の分子量を有するポリマーを含有
    する水溶液に、該細胞を接触させる工程を含む方法。
  7. 【請求項７】ポリマーが両親媒性である、請求項（６）
    に記載の方法。
  8. 【請求項８】凍結乾燥した細胞の再形成方法であって、
    少なくとも１重量％の濃度で炭水化物を含有する水溶液
    に該細胞を接触させる工程を含む方法。
  9. 【請求項９】該溶液がさらに、20重量％までの濃度で約
    1,000から約360,000の分子量を有するポリマーを含有す
    る、請求項（８）記載の方法。
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