JP2702641B2 - イオン結合により架橋したカルボキシル基を含有する癒着防止用多糖類 - Google Patents

イオン結合により架橋したカルボキシル基を含有する癒着防止用多糖類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、術後の癒着を防止する
方法に関する。癒着とは、術後の回復過程において生ず
る、隣接する体組織層間、あるいは隣接する組織と器官
の間での組織の好ましくない成長である。より詳しく
は、本発明は、外科手術により生じた傷における癒着の
発生とその程度を制御するため、イオン結合により架橋
したカルボキシル基を含有する癒着防止用多糖類を用い
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医学および科学の分野においては、この
十年間、カルボキシル基を含む多糖類およびその水溶性
の塩の使用が広く研究されてきた。例えば、米国特許第
4,141,973 号（バラーズ[Balazs]）には、種々の治療目
的で非炎症性のヒアルロン酸（ＨＡ）の使用が発案され
ている。そして、その治療目的には、癒着の防止、皮膚
創傷の保護等の繊維組織の形成防止が含まれており、そ
の中でも最も成功した例は、眼炎の手術に対してＨＡを
使用するというものである。
【０００３】術後の癒着防止あるいは抑制のためには、
体組織において受容可能な半減期を有する治療薬が必要
である。ＨＡは、酸の形でも塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）の形でも、湿潤環境下においてよく溶解する。
そして、ＨＡは溶解度が高いだけでなく、天然酵素の作
用もよく受けるため、体組織における半減期は非常に短
く、約１〜３日である。この短い半減期は、特定の手術
においては癒着防止に適しているが、他方長い半減期が
望ましい手術もある。
【０００４】そこで、これまでのところ、ＨＡや他のカ
ルボキシル基を含有する多糖類について、その治療効
果、特に癒着防止効果を犠牲にすることなく、その半減
期を延ばそうとする努力が続けられている。例えば、米
国特許第4,772,419 号には、多官能基性で、エーテル結
合、エステル結合、アミド結合等を形成させる架橋剤で
架橋させたＨＡが紹介されているが、この共有結合によ
り架橋したＨＡはゲルを形成し、このゲルは特に癒着や
組織の増殖防止に効果があると記載されている。またＰ
ＣＴ出願ＷＯ89/02445は、ＨＡを多種類の活性化剤と反
応させることにより得た、共有結合の架橋部分を含む、
非水溶性のＨＡ誘導体を紹介している。さらに、ＰＣＴ
出願ＷＯ86/00912は、癒着や組織の増殖を防止する分解
性のゲルを生成する多官能性のエポキシドで架橋させ
た、架橋ＨＡまたは他の架橋カルボキシル基含有多糖類
を紹介している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ところで、所望の多糖
類を共有結合によって架橋させることにより、ＨＡや他
のカルボキシル基含有多糖類の半減期を長くしようとい
う試みは一定の成功を収めたが、共有結合形成用架橋剤
の生体との相容性や毒性についてはあまり知られていな
い。さらに、これら多糖類の癒着発生を抑止する程度
は、何も架橋していないＨＡに比べれば幾分よいもの
の、まだ多くの手術において十分とは言えない。そこ
で、これら従来技術の欠陥に鑑み、体組織に対して生体
相容性を有し、かつこれまでに述べた非架橋もしくは共
有結合により架橋したカルボキシル基含有多糖類よりも
癒着の防止・抑制に高い効果を示す、カルボキシル基含
有多糖類誘導体の開発が求められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段および作用】本発明は、術
後の癒着発生を抑制する方法であり、癒着防止剤として
イオン結合により架橋したカルボキシル基を含有する多
糖類もしくはその薬理学的に受容可能な塩の有効量を手
術部位に局所的に適用する工程を備える。
【０００７】本発明の好ましい態様における癒着防止剤
は、何も架橋していない多糖類より長い半減期を有し、
共有結合によって架橋した多糖類よりも生体相容性に富
む。また、この癒着防止剤は、外科部位に局所的に適用
されたとき、何も架橋していない多糖類あるいは共有結
合によって架橋した多糖類に比べ、術後癒着の発生を抑
制する顕著な効果を示す。さらに、この癒着防止剤の形
成に使われる架橋剤は、生体相容性で、体組織に対して
毒性がない。
【０００８】本発明の方法は、術後癒着を抑制する必要
のある手術や、眼治療、整形外科等直接、間接にそのよ
うな癒着抑制の利益がある分野において用いられる。本
発明のイオン結合で架橋したカルボキシル基含有多糖類
は、創傷治癒剤、抗生物質等医薬品の製造過程において
も有用である。
【０００９】
【実施例】本発明において、カルボキシル基含有多糖類
とは、少なくとも一個のカルボキシル基を含有する多糖
類をいう。そして、この多糖類は、最初からカルボキシ
ル基を含有したものを用いてもよいし、カルボキシル基
を含む誘導体を生成してから用いてもよい。このような
カルボキシル基含有多糖類の例としては、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシ
メチルキトーサン、カルボキシメチルデンプン、アルギ
ン酸、ペクチン、カルボキシメチルデキストラン、例え
ばヘパリン、硫酸ヘパリン、硫酸コントロイチン、ＨＡ
などのグルコースアミノグリカンがあるが、もちろんこ
れに限定されるものではない。中でも特に好ましいの
は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキ
チンおよびＨＡである。
【００１０】これらのカルボキシル基含有多糖類を癒着
防止剤として用いるときは、遊離酸の形、あるいは薬理
学的に受容可能な塩の形で用いる。この薬理学的に受容
可能な塩として好ましいのは、アルカリ金属塩あるいは
アルカリ土類金属塩である。そして、癒着防止剤は、こ
のカルボキシル基含有多糖類の薬理学的に受容可能な塩
を用いるのが好ましい。そこで、最も好ましい癒着防止
剤は、ヒアルロン酸ナトリウムということになる。
【００１１】癒着防止剤に使用できるカルボキシル基含
有多糖類は、例えば米国特許第4,517,295 号や同第4,14
1,973 号、またステルザー、クルグ「水溶性ガムおよび
樹脂ハンドブック」(Stelzer & Klug,"Handbook of Wat
er Soluble Gums and Resins")第４章（マグロウヒル、
１９８０年）に記されているような公知の化合物でよ
い。最も好ましいカルボキシル基含有多糖類、すなわち
ＨＡの調製方法は、前述のバラーズの特許に説明されて
おり、この特許では雄鶏のトサカからＨＡを抽出する方
法を詳述している。また先の米国特許第4,517,295 号で
は、発酵によるＨＡの調製方法が記載されている。な
お、癒着防止剤の製造に使用されるＨＡは、高純度（医
用グレード）のものでなければならない。
【００１２】カルボキシル基含有多糖類をイオン結合に
より架橋させる架橋剤としては、多価のカチオン、好ま
しくは塩化第二鉄、塩化アンモニウム、硫酸クロム、硫
酸アルミニウム等三価のカチオンを有する化合物がよ
い。最も好ましい架橋剤は、低毒性および生体相容性の
観点から、塩化第二鉄である。
【００１３】架橋反応は、典型的には、カルボキシル基
含有多糖類の少なくとも０．５重量％水溶液に多価カチ
オンの水溶液を加えると、この添加とほぼ同時に起こ
る。反応混合物中における多価カチオンの濃度は、多糖
類中のカルボキシル基の少なくとも１０％を架橋させる
に十分なものであればよい。反応後は、たいていの場
合、ｐＨはほぼ中性にするのが望ましい。しかし、多価
カチオンを添加したときのＨＡの沈殿を防ぐためには、
多糖類溶液のｐＨを前もって酸性に調整しておく必要が
ある。このｐＨ調整は、架橋剤として塩化第二鉄を使用
したときなど、強いイオン結合が形成されるときに必要
となる。
【００１４】架橋反応は、多糖類のアニオン部分である
カルボキシル基との間で起こる。ずなわち、このアニオ
ン部分が多価カチオンとイオン結合する。このイオン結
合により架橋した多糖類は、本発明において使用される
癒着防止剤となるが、この多糖類は、生理食塩水等イオ
ン性の媒体中でそれとは別個のイオン種に徐々に解離す
る。
【００１５】癒着防止剤の粘度は、溶液中での多糖類の
濃度を変えたり、架橋の程度を調節する多価カチオンの
濃度を変化させることにより、調整することができる。
癒着防止剤は、比較的高い粘度のゲルの形態をとること
もできるし、また低粘度の溶液とすることもできる。し
かし癒着防止剤は、その粘度がいかなるものであろうと
も、その架橋構造のため、非架橋性の多糖類よりは長い
半減期を示す。
【００１６】本明細書においては、癒着防止剤の局所的
適用とは、処置されるべき体組織の表面に癒着防止剤を
投与することを指す。「外科手術部位(site of surgica
l trauma）」という語は、何らかの形で創傷を負った体
組織、例えば、切開、乾燥、縫合、切除、擦過傷、挫
傷、裂傷、吻合、手技、補てつ手術、キューレット、整
形外科手術、神経外科手術、心臓血管手術、あるいは可
塑性もしくは再形成手術などを経た体組織を指す。また
この語は、創傷を負った組織に隣接する組織をも含む。
【００１７】本発明の方法は、手術後に好ましくない癒
着が形成されやすいいかなる動物においても、術後癒着
の防止に用いることができる。そして、有利なことに、
本発明の方法は、哺乳動物、特に人間において癒着の成
長を防止するのに用いることができる。
【００１８】本発明の方法は、術後癒着の防止が望まれ
るいかなる手術においても使用することができる。よっ
て、この方法は、癒着の形成が望ましくないあらゆる種
類の手術において広範に使用できる。例えば、本発明
は、腹部手術、婦人科手術、胸部手術、腱や靱帯に係る
整形外科手術、硬膜に係る神経科手術、肝臓の手術等に
有用である。
【００１９】癒着防止剤は、洗浄の形態で適用したり、
あるいはゲル、クリーム、膜、泡等の形態でその外科手
術部位に直接塗布するなど、都合のよい方法で外科手術
部位に適用される。好ましくは、本発明においては、癒
着防止剤は、注射器で外科手術部位に直接注射するのが
よい。
【００２０】癒着防止剤の投与は、創傷の治癒が進捗す
る前のいかなる時期にも行うことができる。好ましく、
また非常に都合のよいのは、癒着防止剤を、手術の最
中、または創傷を縫合する直前の手術の終了時に投与す
ることである。しかし、場合によっては、手術中連続的
に投与する方が望ましいこともある。
【００２１】外科手術部位に局所的に投与される癒着防
止剤の「有効量」とは、術後癒着の生起を減少させるの
に必要な量をいう。投与量は、種々の要因に左右される
が、最も影響するのは、外科手術部位の表面積である。
癒着防止剤の投与量は、露出した外科創傷部位の全体を
被覆する量であるのが好ましいが、必要ならば、その外
科創傷部位に隣接する体組織の露出表面をも被覆するも
のであってよい。そのような有効量は、経験により容易
に決定することができる。
【００２２】本発明で使用される癒着防止剤は、癒着防
止補助ための担体としても使用できる。例えば、本発明
に係る癒着防止剤は、他の公知の癒着防止剤、例えばト
ルメチンや、米国特許第4,937,254 号に開示された非ス
テロイド系抗炎症薬（ＮＡＩＤＳ）、あるいは欧州特許
第297860号の組織プラスミノゲン活性剤（ｔＰＡ）等の
担体としても使用できる。このように他の癒着防止剤と
組合せると、例えばトルメチンと本発明に係る癒着防止
剤との間で相乗効果が起こり、癒着防止剤を単独で用い
るよりもその効果を顕著に増大させることがある。ま
た、本発明に係る癒着防止剤は、単に癒着を抑制するだ
けでなく、抗生物質、成長因子や他の薬物等の治療薬の
担体としても用いることができる。
【００２３】以下の実施例は、本発明を説明するための
ものであって、本発明をこれに限定する意味で記載する
のではない。
【００２４】
【実施例】
＜実施例１＞ ［イオン結合により高い割合で架橋させたＨＡゲル癒着
防止剤］ （ａ）ゲルの調製 平均分子量約６０万のヒアルロン酸ナトリウム０．６３
４ｇを注射のため、ガラスビーカー中の水３９．３６ｇ
に溶解した。そして、均一な水溶液が得られたら、１Ｎ
の塩酸１．２mlを、ｐＨ調節用として、撹拌しながら加
えた。ついで、１．５％の塩化第二鉄溶液５．２mlを撹
拌しながら加えた。最後に中性に近いｐＨの均一なゲル
が得られるまで、１．７Ｎの水酸化アンモニウム2.493m
l を撹拌しながら加えた。得られたゲルの粘度は、約8
8,600cps であった。
【００２５】（ｂ）試験のプロトコルと癒着防止剤の効
果 この試験においてはロングエバンズ・ラット（体重はそ
れぞれ約２５０ｇ）を用いた。これらのラットは、腹腔
内にケタミン（体重１kg当り６０mg）とキシラジン（体
重１kg当り１０mg）を適用して麻酔を行った。そして、
癒着を促進するため、盲腸を取り出し、点状の出血が生
じるまでゲージで擦り、擦過傷をつくった。さらに、腹
膜の一層とこれと垂直方向の腹筋をステンレススチール
製の生検（バイオプシー）用パンチで取り出すことによ
り、腹壁の各側にそれぞれ長さ８mmの傷を３個つくっ
た。また肝臓の露出表面を、殺菌した消毒綿棒の端（木
製）で擦り、擦過傷をつくった。そして６匹のラット
に、上記（ａ）で調製した塩化第二鉄で架橋させたＨＡ
ゲルを投与した。この投与は、架橋したＨＡゲル３ml
を、上述の擦過傷をつくった盲腸、生検用パンチで傷を
つくった部位および肝臓に対し、切開部の縫合時に行っ
た。
【００２６】また、他の６匹のラットについては、何ら
癒着防止の処置は行わず、対照用とした。さらに他の６
匹のラットについては、多官能基アジリジン架橋剤CX-1
00（ＩＣＩ樹脂・アメリカ製）で共有結合により架橋さ
せたＨＡの乳濁した多孔性の泡を投与した。この場合
は、共有結合により架橋したＨＡの直径６cmの泡を細か
くし、擦過傷をつくった肝臓を被覆した。そして、泡が
消失するまで生理食塩水をこの泡にかけた。
【００２７】手術から７日後、これらのラットは二酸化
炭素を吸入させて死に至らしめ、傷の部位について癒着
の程度を見た。すなわち、癒着部位の数と、肝臓の癒着
を起こした面積を測定・記録した。肝臓の３つの部位に
おける癒着の程度は、最も癒着の程度が大きかったとき
を１８の最大スコアとする評価法において、０〜６の評
価スコアとなった。そして、３つの肝臓部位におけるス
コアにより、実験結果を統計的に解析した。実験結果を
次の表１にまとめる。
【００２８】
【表１】
【００２９】表１は、イオン結合により架橋させたＨＡ
ゲルは、何ら癒着防止処置をしない対照用グループおよ
び共有結合により架橋させたＨＡ癒着防止剤を適用した
グループに比べ、盲腸および、肝臓の各葉の間において
癒着の程度を著しく低下させることを示している。
【００３０】＜実施例２＞ ［イオン結合により低い割合で架橋させたＨＡゲル癒着
防止剤］実施例１のイオン結合により架橋したＨＡゲル
を調製する手順、およびその試験プロトコルを、本実施
例における、イオン結合により低い割合で架橋させたＨ
Ａゲル癒着防止剤の調製とその効果の評価においても、
実質的に踏襲した。ただし、異なる点は、次の通りであ
る。 （ａ）架橋の割合を低下させるため、塩化第二鉄の溶液
量を半分にした。すなわち、添加する１．５％塩化第二
鉄溶液は２．６mlとした。その結果、得られたゲルの粘
度は、約60,200cps となった。
【００３１】（ｂ）癒着防止の効果は、多官能基アジリ
ジン架橋剤の代わりに１，４−ブタンジオールジグリシ
ジルエーテルで共有結合により架橋させた、乳濁した多
孔性泡状ＨＡとの間で比較した。 （ｃ）癒着防止の効果は、さらに粘度約93,800cps の非
架橋ヒアルロン酸ナトリウムの生理食塩水溶液との間で
も比較した。実験結果を次の表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】表２は、イオン結合により架橋させたＨＡ
ゲルは、何ら癒着防止処置をしない対照用グループ、非
架橋のＨＡ癒着防止剤を適用したグループ、および共有
結合により架橋させたＨＡ癒着防止剤を適用したグルー
プに比べ、盲腸および、肝臓の各葉の間において癒着の
程度を著しく低下させることを示している。
【００３４】＜実施例３＞ ［塩化アルミニウムで架橋させたＨＡゲル癒着防止剤］ （ａ）ゲルの調製 ヒアルロン酸ナトリウム１．９１７ｇを、注射のため、
ガラスビーカー中の水１１８．１ｇに溶解した。そし
て、均一な水溶液が得られたら、５％の塩化アルミニウ
ム六水和物溶液７．２mlを撹拌しながら加えた。最後に
中性に近いｐＨの均一なゲルが得られるまで、１．７Ｎ
の水酸化アンモニウム２．２mlを撹拌しながら加えた。
【００３５】（ｂ）試験のプロトコルと癒着防止剤の効
果 生殖齢に達した雌のニュージーランド・ホワイトウサギ
（体重はそれぞれ約３．０〜３．５kg）について、腹部
に癒着を起こすよう、子宮角に手術を行った。この手術
は、腹部を中心線に沿って切開して両子宮角へ傷をつ
け、さらに架橋ＨＡゲルを投与してから切開部をふさ
ぐ。この試験においては、２０匹のウサギを１０匹づつ
２つのグループに分けた。一つは対照用で、切開部の縫
合前に何も癒着防止処置を行わず、もう一つのグループ
は、前述の塩化アルミニウムで架橋させたＨＡを投与し
て癒着防止処置を施した。ＨＡの投与は、前述の（ａ）
において調製したＨＡゲル１０mlを、切開部の縫合前
に、癒着の発生が予想される子宮箇所すべてに直接付着
させた。術後７日目に、これらのウサギは死に至らし
め、さらに癒着の程度を評価するため第二の処置を行っ
た。癒着の程度は、０（癒着なし）から４（重大な癒
着）までの間で０．５きざみの評価点を使って評価し
た。実験結果を次の表３にまとめる。
【００３６】
【表３】
【００３７】表３は、塩化アルミニウムにより架橋させ
たＨＡゲルを癒着防止剤として用いると、術後癒着の発
生が著しく抑制されることを示している。
【００３８】＜実施例４＞ ［体組織反応とイオン結合により架橋したＨＡゲルの半
減期］先の実施例２で調製した塩化第二鉄で架橋させた
ＨＡゲル（これを「テストケース」とする）と、ヒアル
ロン酸ナトリウム溶液（これを「対照ケース」とする）
をそれぞれラットの腹部皮下組織に注射し、１日後、３
日後、７日後および１４日後（各日につき４匹を観察す
る）に体組織の反応と癒着防止剤の吸収特性を調べた。
【００３９】各ラットは、２箇所のテスト部位と２箇所
の対照部位にそれぞれ癒着防止剤を０．５ccづつ注射し
た。１０％のホルマリンもしくは、０．１Ｍのリン酸塩
緩衝液において３％のホルムアルデヒド、０．５％の塩
化セチルピリジニウムおよび３０mMの塩化ナトリウムを
含む固定剤で、体組織への固定を行った。そのうち後者
の固定剤は、グルコサミノグルカンと不溶性の錯体を形
成する（「組織化学・細胞化学ジャーナル(Journal of
Histochemistry and Cytochemistry) 」３３，第１０６
０〜１０６６頁（１９８５年）参照）。アルシアンブル
ーで染色した組織部位には、よりＨＡを識別しやすくす
るため、ヘマントキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）で着色
させた。組織反応は次のようにグレード付けした。
【００４０】テスト部位と対照部位は、１〜３日の間
は、痕跡程度ないしわずかに認められる程度であった。
また、１日後は、好中球とマクロファージが見られた。
３日までに、少数の好中球および線維芽細胞が見られる
他は、マクロファージが大部分となった。３日後、テス
ト部位におけるファクロファージは大部分、微細な金褐
色の細胞質間色素を有していた。ＨＡは、３日後には大
部分の部位に見られた。
【００４１】７日後には、テスト部位に粗い、色素を含
むマクロファージが、わずかな組織反応のあった細胞に
おいて主要な型となった。対照部位における組織反応
は、全くないか、あるいはあっても痕跡量程度で、線維
芽細胞が大部分であった。また、対照部位においてはす
べて、ＨＡの完全な吸収が見られた。テスト部位の３／
７においては、依然としてＨＡが最小量は残っていた。
【００４２】１４日後になると、テスト部位における組
織反応は、色素を含む大多数のファクロファージにおい
て収まり、最小になると考えられる。また、対照部位は
識別が困難であった。１４日後には、ＨＡはすべてのテ
スト部位および対照部位において、完全に吸収された。
テスト部位および対照部位における組織反応は、許容範
囲内のものであった。
【００４３】本発明の具体的な実施態様は次の通りであ
る。 １）前記癒着防止剤は、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、またはこれら
のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩からの誘
導体である請求項１記載の方法。 ２）前記癒着防止剤は、ヒアルロン酸もしくはヒアルロ
ン酸ナトリウムからの誘導体である上記実施態様１）記
載の方法。 ３）前記癒着防止剤は、ヒアルロン酸ナトリウムからの
誘導体である上記実施態様２）記載の方法。 ４）前記ヒアルロン酸ナトリウムは、塩化第二鉄、塩化
アルミニウム、硫酸クロムもしくは硫酸アルミニウムに
より、イオン結合による架橋を形成させられる上記実施
態様３）記載の方法。 ５）前記ヒアルロン酸ナトリウムは、塩化第二鉄によ
り、イオン結合による架橋を形成させられる上記実施態
様４）記載の方法。 ６）前記癒着防止剤は、注射器を用いた注射により、外
科創傷部位に直接適用される請求項１記載の方法。 ７）前記癒着防止剤は、手術中もしくは、縫合直前の外
科手術の終了時に適用される上記実施態様６）記載の方
法。 ８）前記癒着防止剤は、他の癒着防止補助剤とともに投
与される請求項１記載の方法。 ９）前記癒着防止補助剤は非ステロイド系の抗炎症薬で
ある上記実施態様８）記載の方法。 １０）前記非ステロイド系の抗炎症薬はトルメチンであ
る上記実施態様９）記載の方法。 １１）前記癒着防止剤は抗生物質もしくは成長因子とと
もに投与される請求項１記載の方法。
【００４４】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の方法によ
れば、何も架橋していない多糖類あるいは共有結合によ
って架橋した多糖類を用いた場合に比べ、術後癒着の発
生を顕著に抑制する。そして、本発明で用いる癒着防止
剤は、何も架橋していない多糖類より長い半減期を有
し、共有結合によって架橋した多糖類よりも生体相容性
に富む。さらに、この癒着防止剤の形成に使われる架橋
剤は、生体相容性で、体組織に対する毒性もない。
フロントページの続き (72)発明者 リチャード・エル・クローネンザール アメリカ合衆国、07410 ニュージャー ジイ州、フェアー・ローン、ガーウッ ド・ロード 33

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 癒着防止剤として、イオン結合により架
    橋したカルボキシル基含有多糖類もしくはその薬理学的
    に受容可能な塩の有効量を、外科創傷部位に局所的に適
    用する工程を含む術後癒着発生の抑制方法。
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
US5419775A (en) * 1994-01-18 1995-05-30 Allergan, Inc. Syringe flange adapter and method
ITPD940054A1 (it) * 1994-03-23 1995-09-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi solfatati
US5690961A (en) * 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
WO1996039464A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 C.R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
US6214331B1 (en) 1995-06-06 2001-04-10 C. R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
US5612321A (en) * 1995-06-22 1997-03-18 Hercules Incorporated Antioxidant grafted polysaccharides
AU718484B2 (en) * 1995-08-29 2000-04-13 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives
SE505873C2 (sv) * 1996-01-10 1997-10-20 Moelnlycke Ab Förfarande för framställning av absorberande material, absorberande material samt absorberande alster innehållande materialet ifråga
US5688923A (en) * 1996-02-15 1997-11-18 Hercules Incorporated Pectin fibers
US5718862A (en) * 1996-04-24 1998-02-17 Hercules Incorporated Secondary shaping of ionically crosslinked polymer compositions for medical devices
US5684051A (en) * 1996-04-24 1997-11-04 Hercules Incorporated Medical devices with improved elastic response
US5820918A (en) * 1996-07-11 1998-10-13 Hercules Incorporated Medical devices containing in-situ generated medical compounds
US6060534A (en) 1996-07-11 2000-05-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
ATE406176T1 (de) 1996-12-06 2008-09-15 Amgen Inc Il-1-inhibitor in kombinationstherapie zur behandlung il-1-vermittelter krankheiten
US5789571A (en) * 1997-01-15 1998-08-04 Biocoat Incorporated Method of making free acids from polysaccharide salts
US20050090662A1 (en) * 1997-01-15 2005-04-28 Beavers Ellington M. Method of making free acids from polysaccharide salts
US20050074495A1 (en) * 1997-06-17 2005-04-07 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
US7192984B2 (en) * 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US20040096422A1 (en) * 1997-06-17 2004-05-20 Schwartz Herbert E. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
EP1114144A1 (en) 1998-09-16 2001-07-11 Oncopharmaceutical, Inc. Treatment of oncologic tumors with an injectable formulation of a golgi apparatus disturbing agent
AU3615700A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 United States Surgical Corporation Scar reduction
US6472379B1 (en) 1999-03-15 2002-10-29 Trustees Of Boston University Angiogenesis inhibition
AU776564B2 (en) * 1999-03-19 2004-09-16 Genzyme Corporation Surface modification of substrates
US20040048021A1 (en) * 1999-03-19 2004-03-11 Wan Barbara Y. F. Surface modification of substrates
CA2366880C (en) * 1999-04-02 2013-02-12 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
US7083777B1 (en) * 1999-04-02 2006-08-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Immunomodulating polymers
KR20010010151A (ko) * 1999-07-16 2001-02-05 김윤 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하는 유착방지제 및 그의 제조방법
AU780363B2 (en) 1999-07-28 2005-03-17 United States Surgical Corporation Hyaluronic acid anti-adhesion barrier
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6638917B1 (en) 2000-02-25 2003-10-28 Scimed Life Systems, Inc. Reducing adhesion
CA2407235A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Fziomed, Inc. Hemostatic compositions of polyacids and polyalkylene oxides and methods for their use
JP2004513071A (ja) * 2000-05-23 2004-04-30 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 肺の弾性繊維損傷に関連した呼吸器疾患の治療方法
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
AU2002320182B2 (en) * 2001-06-29 2008-02-21 Cook Biotech Incorporated Porous sponge matrix medical devices and methods
US7008979B2 (en) * 2002-04-30 2006-03-07 Hydromer, Inc. Coating composition for multiple hydrophilic applications
EP1507543A4 (en) * 2002-05-09 2006-07-26 Cambridgemed Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF WOOD WITH BLOOD PLASMA OR SERUM
US8137688B2 (en) * 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7465766B2 (en) * 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8138265B2 (en) * 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US20040167480A1 (en) * 2003-02-21 2004-08-26 Advanced Medical Optics, Inc. Administration of multiple viscoelastic solutions with a multi-compartment syringe
JP2006522135A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド 喘息およびアレルギーの処置のための両性イオン免疫調節剤
CN100333804C (zh) * 2003-04-18 2007-08-29 上海建华精细生物制品有限公司 透明质酸钠防粘连薄膜及其制备方法
US9066912B2 (en) 2003-11-17 2015-06-30 Ethicon, Inc. Drug-enhanced adhesion prevention
US8524213B2 (en) 2003-12-30 2013-09-03 Genzyme Corporation Polymeric materials, their preparation and use
US8277831B2 (en) * 2004-02-17 2012-10-02 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Drug-enhanced adhesion prevention
US20060040895A1 (en) * 2004-08-19 2006-02-23 Kipling Thacker Aesthetic use of hyaluronan
US7541396B2 (en) * 2004-12-29 2009-06-02 Weyerhaeuser Nr Company Method for making carboxyalkyl cellulose
US7230049B2 (en) * 2004-12-29 2007-06-12 Weyerhaeuser Co. Method of crosslinking a carboxylated polymer using a triazine crosslinking activator
US7393905B2 (en) * 2004-12-29 2008-07-01 Weyerhaeuser Company Crosslinked mixed carboxylated polymer network
US7241836B2 (en) * 2004-12-29 2007-07-10 Weyerhaeuser Co. Method of crosslinking a mixture of carboxylated polymers using a triazine crosslinking activator
US20060142478A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Mengkui Luo Carboxyalkyl cellulose polymer network
US20060142480A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Mengkui Luo Method of making carboxyalkyl cellulose polymer network
US20060142481A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Herriott Carole W Method for making a mixed polymer network
US20060142484A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Glasser Wolfgang G Sulfoalkylated cellulose polymer network
US20060142476A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Weerawarna S A Crosslinked carboxylated polymer
US20060142477A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Glasser Wolfgang G Method for making sulfoalkylated cellulose polymer network
US7300965B2 (en) 2004-12-29 2007-11-27 Weyerhaeuser Company Mixed polymer network
US20060142561A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Mengkui Luo Carboxyalkyl cellulose
CN100415310C (zh) * 2005-03-04 2008-09-03 蒋婧 功能性术后隔离膜及其制备方法
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US8206726B2 (en) 2006-02-06 2012-06-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
US8114159B2 (en) 2006-11-20 2012-02-14 Depuy Spine, Inc. Anterior spinal vessel protector
US8080260B2 (en) * 2008-02-13 2011-12-20 The Cleveland Clinic Foundation Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use
US8668863B2 (en) 2008-02-26 2014-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
WO2009135029A2 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 The Cleveland Clinic Foundation Compositions and methods to treat urinary incontinence
KR101062068B1 (ko) 2008-12-01 2011-09-02 포항공과대학교 산학협력단 유착방지용 조성물
ES2655592T3 (es) 2010-03-29 2018-02-20 Evonik Corporation Composiciones y métodos para la retención mejorada de una composición farmacéutica en un sitio de administración local
WO2012048283A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Board Of Regents, The University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
US9095558B2 (en) 2010-10-08 2015-08-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications
EP2731617A4 (en) 2011-07-12 2015-07-01 Brigham & Womens Hospital LIPID-CONTAINING PSA COMPOSITIONS, METHODS OF ISOLATION AND METHODS OF USING SAME
FR2983483B1 (fr) 2011-12-02 2014-11-14 Vivacy Lab Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles
US11565027B2 (en) 2012-12-11 2023-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
JP6077663B2 (ja) 2013-08-29 2017-02-08 大日精化工業株式会社 水不溶性成形体の製造方法及び水不溶性成形体
EP3337321A4 (en) 2015-08-19 2019-07-17 President and Fellows of Harvard College LIPIDED PSA COMPOSITIONS AND METHOD
CA2961868A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-08 Johnson & Johnson Consumer Inc. Topical compositions containing cross-linked glycosaminoglycans
CA3030974A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use
WO2018079812A1 (ja) * 2016-10-31 2018-05-03 キユーピー株式会社 ゲル組成物及びその製造方法
WO2021201150A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 株式会社クレハ 生体吸収性医療材料

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024073A (en) * 1972-01-08 1977-05-17 Toray Industries, Inc. Hydrogel and production thereof
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4181718A (en) * 1975-12-29 1980-01-01 Mason Norbert S Polyanion-stabilized aluminum hydrogels
JPS5436388A (en) * 1977-08-26 1979-03-17 Sumitomo Electric Ind Ltd Porous polysaccharide and its preparation
NL8003715A (nl) * 1979-06-29 1980-12-31 Union Carbide Corp Verknoopte hydroxyethyl-carboxyethylcellulose- -bevattende waterige oplossingen.
JPS5844711B2 (ja) * 1979-07-04 1983-10-05 日東電工株式会社 水溶性感圧接着剤組成物
CS211876B1 (cs) * 1980-04-30 1982-02-26 Maxmilian Mozisek Způsob výroby zesíťované karboxymetylcelulózy o vysoké sorpění kapacitě
US4486335A (en) * 1982-08-30 1984-12-04 Hercules Incorporated Carboxymethyl hydroxyethyl cellulose composition
IN163192B (ja) * 1983-10-11 1988-08-20 Fidia Spa
US4548847A (en) * 1984-01-09 1985-10-22 Kimberly-Clark Corporation Delayed-swelling absorbent systems
SE456346B (sv) * 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
US4619995A (en) * 1984-12-24 1986-10-28 Nova Chem Limited N,O-carboxymethyl chitosan and preparative method therefor
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
JPH0725663B2 (ja) * 1985-03-11 1995-03-22 大正製薬株式会社 腸溶性軟カプセルの製造方法
IN166447B (ja) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
CS264719B1 (cs) * 1987-03-06 1989-09-12 Galatik Antonin Farmakologický přípravek na báze derivátu kyseliny hyaluronovej
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
HU203372B (en) * 1989-02-24 1991-07-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
ATE116555T1 (de) * 1989-10-31 1995-01-15 Howmedica Chitinderivate enthaltende zusammensetzungen zur verhütung der adhäsion.
US5093319A (en) * 1989-10-31 1992-03-03 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Use of derivatives of chitin soluble in aqueous solutions for preventing adhesions
DE4115454A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Basf Ag Eisen-(iii)-hyaluronate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2246490T3 (es) 2006-02-16
AU1401592A (en) 1992-10-08
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DE69233535T2 (de) 2006-04-20
AU647905B2 (en) 1994-03-31
EP1593394A2 (en) 2005-11-09
EP0507604A2 (en) 1992-10-07
EP0507604A3 (en) 1993-10-06
BR9201215A (pt) 1992-12-01
JPH05124968A (ja) 1993-05-21
EP1593394A3 (en) 2007-08-01
CA2065111A1 (en) 1992-10-06

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