JPH03167201A - 生体組織間の癒着の予防に有用な材料及びその調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は癒着予防材に関する。より詳細には本発明は外
科手術中に生体組織、たとえば皮膚、血管または器官の
癒着を予防するのに有用な生体適合性材料に関する。

（先行技術の説明） 生体組織、たとえば血管、または腎臓、肝臓および腸を
含めた器官は粘膜または漿膜で覆われており、これによ
りそれらは互いに独立して機能することができる。これ
ら粘膜または漿膜の例は、胸腔の体壁胸膜および器官胸
膜、ならびに腹腔の壁側腹膜および腸間膜であり、それ
ぞれ対応する器官を保護している。漿膜で覆われたこれ
らの身体部分の外科手術または炎症は、損傷を受けた部
分の大きさに関係なく癒着するであろう。このような生
体組織間の癒着は身体の特定の部分のみでなくあらゆる
生体組織に見られる。生体組織間の癒着はこれまで外科
領域に重大な問題を提起してきた。

整形外科領域においても慢性または急性の関節炎の症状
、たとえば化膿性リウマチ様関節炎、関節のりん（淋）
質、結核性または外傷性の損傷、たとえば骨折もしくは
ねんざは、関節を形成する骨の表面が互いに癒着し、こ
れにより関節の運動を制限する強直性疾患を生じる。と
う（撓）骨と尺骨が互いに癒着する先天性とう尺骨癒合
症は、分離した骨がしばしば再癒着するので、外科手術
により治療するのは困難である。

上記のように生体組織の癒着は多かれ少なかれ大部分の
外科領域に見られる。癒着は外科手術、術後細菌感染、
炎症または合併症に伴う機械的および化学的刺激を含め
た種々の理由で起こる。従って生体組織間の術後癒着を
予防する必要がある。

一般的な癒着予防剤、たとえば流動バラフィン、しょう
のう油、コンドロイチン硫酸および尿素は一時的に作用
するにすぎないのでそれらが示す効果は不十分であった
。他方、癒着が起こる恐れのある身体部分に術後癒着予
防のために用いられている合成高分子膜、たとえばガタ
パーチャまたはポリ（テトラフルオロエチレン）は体内
に異物として残るであろう。従って使用済みの膜を再手
術により取り出す必要がある。

このため、手術後の癒着を予防する方法が以前から求め
られていた。他の人々は生分解性材料を用いて癒着予防
の問題に対処した。米国特許第４，６０３，６９５号明
細書（１９８６年８月５日、イケダらに付与）には吸収
性ボリエステルボリマーの使用が述べられている。ちな
みにこの明細書にはキチンの使用についても述べられて
いる。この材料はインビボで加水分解により吸収される
。

キチンおよびキトサン（部分脱アセチル化キチン）は周
知の生体適合性材料であり、それらの製法は米国特許第
２，０４０，８８０号明細書（１９３６年５月１９日）
に記載されている。キトサン誘導体、Ｎ，Ｏ−カルボキ
シメチルキトサン、およびその製法が米国特許第４．６
１９．９９５号明細書（１９８６年１０月２８日、Ｅ．
　Ｒ．ヘイズに付与）に記載されている。

キチンおよび他の多糖類を創傷治癒または癒着予防のた
めに用いることは米国特許第３．　　６３２，７５４，
４，．５３２，１３４．４，６５９，７００，４，５７
２，９０６．４，３７８；Ｏ１７号、英国特許第２０２
６５１６号、欧州特許第２００５７４号および国際特許
出願公開ＷＯ　　８６／００９１２，Ｗ０　　８７／０
７６１８号（ＰＣＴ／ＵＳ８７／０１２４６）・明細書
に述べられている。しかしこれらの明細書はいずれも水
性溶液に可溶性のキチン誘導体からフイルムおよびゲル
を調製するための簡単な方法を教示するものではない。

（発明の要約） 本発明の目的は、癒着を予防しつる生分解性の吸収性材
料を提供することである。

本発明の他の目的は、予定された期間後に分解し始める
無毒性イオン架橋により一時的に架橋することによって
粘弾性流体を形成しうる癒着予防用材料を提供すること
である。

本発明のさらに他の目的は、容易に軟質フィルム、ゲル
、またはゲルコアを有する膜となすことができ、かつヒ
トまたは他の噛乳動物について行われる手術に際して容
易にかつ安全に付与することができる生体適合性材料か
ら調製しつる、癒着予防用材料を提供することである。

従ってこれらおよび関連の目的は、希酸性水性溶液に可
溶な生分解性キチン誘導体よりなる材料を組織間に癒着
予防のために挿入することを含む好ましい方法により達
成される。

本発明の癒着予防用材料の１つは、経時的に生体組織に
溶解する水性ヒドロゲルポリマーである。

この材料は目的特性を得るための水゜を既に含有するの
で、後続の加水分解は不必要である。従来ヒドロゲルは
用いられていたが、それらは寿命を改善するために共有
結合しているため不都合なほど長い分解時間をもつか、
または有効であるのに十分なほど長くその部位に保持さ
れなかった。本発明の癒着予防材は身体により分解され
て簡単な糖になり、次いで代謝される多糖類単位から構
成される生体適合性かつ生分解性のボリマーからなる。

癒着予防に用いられるこれらヒドロゲル材料の半減期は
インビボで約２−３日から約１年に及ぶ。

従って外科処置を受けている温血補乳動物の、癒着が起
こる恐れのある身体部位に癒着予防材を配置することに
より癒着を予防することができる。

予防材がその場に留まる期間は溶解または分解により吸
収される速度に依存する。本発明の材料から調製される
癒着予防材はそれを除去するための再手術を必要とする
ことなく消失する。

好ましい形態においてはキチン誘導体はＮ，　０−ＣＭ
−キトサンであり、第２の好ましいキチン誘導体はキト
サンである。他の好ましいキチン誘導体はＮ−ＣＭ−キ
トサン．Ｏ−ＣＭ−キトサン；硫酸化Ｎ−ＣＭ−キトサ
ンおよびＣＭ−キチンである。

好ましい方法はさらに、材料を組織間に挿入する前に最
高４重量％のキチン誘導体を水性溶液に溶解することに
よりゲルを調製する工程からなる。

材料を組織間に挿入する前に抗トロンボゲン薬を可溶性
の生分解性キチン誘導体と混合する工程が含まれてもよ
い。好ましい方法においては水性溶液は酢酸を含有する
。

他の形態において生体組織間の癒着を予防する方法は、
キトサン．ＣＭ−キチン．Ｎ−ＣＭ−キトサン．Ｎ．Ｏ
−ＣＭ−キトサン．Ｏ−ＣＭ−キトサンまたはそれらの
混合物よりなる群から選ばれる員子を水性溶液に溶解し
；次いで溶液を乾燥させてフィルム状となす。次いで架
橋剤を含有すろ水性溶液でフィルムを湿潤（架橋）させ
；該フィルムを高温の水性溶液に溶解することにより粘
弾性流体を調製する。次いで該粘弾性流体を生体組織゜
間に癒着予防のために挿入する。この方法において適切
な架橋剤の１つは硫酸であり硫酸の濃度は０．５Ｍ以下
である。この形態において他の適切な架橋剤はアスパラ
ギン酸、グルタミン酸、これらの酸の対応する塩、また
はそれらの混合物よりなる群から選ばれる員子であり、
その際湿潤用溶液が架橋剤で飽和される。

あるいはフィルムが湿潤用溶液の作用により溶解する前
に架橋が起こる架橋剤濃度の水性溶液を用いて架橋を行
うことができる。

さらに他の形態において生体組織間の癒着を予防する方
法はキトサン．ＣＭ−キチン．Ｎ−ＣＭ−キトサン．Ｎ
．Ｏ−ＣＭ−キトサン．Ｏ−ＣＭ−キトサンおよびそれ
らの混合物よりなる群から選ばれる員子を水性溶液に溶
解する工程からなる。

次いで溶液を乾燥させてフィルム状となす。ｐＨ６にお
いて負に帯電したアミノ酸で飽和した架橋剤浴中に該フ
ィルムを装入することにより、粘弾性流体を囲む閉鎖フ
イルムが調製される。次いでこの粘弾性流体を封入した
フイルムを組織間に癒着予防のために挿入する。この形
態においてアミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、
これらの酸の対応する塩、またはそれらの混合物よりな
る群から選ばれる。これらおよび他の本発明の目的およ
び利点は本発明の幾つかの例および形態を示す以下の詳
細な記述から明らかになるであろう。

（好ましい形態の記述） 本発明の癒着予防材として用いられる生分解性の吸収性
ヒドロゲルポリマーは、インビボで経時的にゲルおよび
／または流体の状態に戻るボリマーである。これらボリ
マー材料の例にはアミノ糖を含有する多糖類、たとえば
キトサンもしくはその誘導体、またはキチンもしくはそ
の誘導体が含まれる。キチンはβ（２−４）結合からな
るＮ−アセチルーＤ−グルコサミンのホモボリマーであ
り、昆虫および甲殻類の甲殻中に見出される主成分であ
る。キトサンは部分脱アセチル化キチンであり、本発明
の目的に関しては５０％以上脱アセチル化されたものと
定義する。

これらの材料のうち、不溶解性材料を形成するほど高度
に架橋していない水溶性ポリマーを用いることが好まし
い。誘導体化せずに粘弾性材料として使用しつるか、ま
たは無毒性イオン架橋により一時的に架橋して約２−５
日から約１年までの期間内に分解し始める物質を形成し
たポリマーを用いるのが有利であることが見出された。

分解時間を変化させるためには膜またはフィルムの厚さ
および架橋の程度を変化させることができる。これらの
材料の例は下記の構造式Ｉ−Ｖｌにより示されるもので
ある。

式中、ＲはＨ　（１８−５２％の時間）またはＲはーＣ
　　ＣＨｓ　　（０−３０％の時間）またはＲは一ＣＨ
！　　Ｃ　　ＯＨ １１ ０ （１８−７０％の時間） 式中、 Ｒ，はＨ　（０−８２％の時間） またはＲ，は−Ｃ　Ｈ　ｔ　　Ｃ　−　Ｏ　Ｈ　（１８
−１００％の時間）１１ ０ および Ｒ２はＨ　（５０−１００％の時間） またはＲ２は一〇−ＣＨ８ １１ ０ （０−５０％の時間） 式中、 Ｒ，はＨ　（０−８２％の時間） またはＲ１はーｃ　Ｈ　２−　Ｃ　−　Ｏ　Ｈ　（１８
−１００％の時間）１１ ０ および Ｒ２はＨ　（０−６０！％の時間） またはＲ２はーＣ　Ｈ　．−　Ｃ　−　Ｏ　Ｈ　（１８
−１００％の時間）１１ ０ またはＲ２は一Ｃ−ＣＨ． １１ ０ （０−４０％の時間） および Ｒ３はＨ　（０−１００％の時間） またはＲ３は−ＣＨｚ−Ｃ　　ＯＨ （０−５０％の時間） Ｏ ■．キチン 式中、 ＲはＨ　（０−４０％の時間） またはＲは一Ｃ−ＣＨ． １１ ０ （６０−１００％の時間） ■．キトサン 式中、 ＲはＨ　（５０−１００％の時間） またはＲは−Ｃ　−　Ｃ　Ｈ　ｓ　　（０−５０％の時
間）１１ ０ ■． ＣＭ−キチン 式中、ＲはＨ　（０−３０％の時間） またはＲは−ＣＨ２−Ｃ−ＯＨ １１ ０ （１８−７０％の時間） またはＲは−Ｃ−ＣＨ， １１ ０ （０−８２％の時間） 上記の式により表されるボリマーの例には下記のものが
含まれる：酢酸キトサン；乳酸キトサン；硫酸キトサン
：グルタミン酸キトサン；メチルーキトサン．Ｎ．Ｏ−
カルボキシメチルーキトサン；Ｎ一カルボキシメチルー
キトサン；０−カルボキシメチルーキトサン：Ｎ，Ｏ−
カルボキシエチルーキトサン；Ｎ一カルボキシエチルー
キトサン；〇一カルボキシエチルーキトサン．Ｎ．Ｏ−
カルボキシブロビルーキトサン；Ｎ一カルポキシブロピ
ルーキトサン；〇一カルボキシブロピルーキトサン；架
橋キトサンまたはそれらの誘導体、ならびにカルボキシ
アルキルーキチン、たとえばカルボキシメチルーキチン
、カルポキシエチルーキチンおよびカルボキシプロピル
ーキチン。

これらのボリマーは天然物から、または発酵法により調
製され、すべて市販されている。本発明に用いられるこ
れらの生分解性ボリマーの分子量は、好ましくは約１；
Ｏ００一約５．　　０００．　　０００ダルトンである
。４重量％までのキチン誘導体を水性溶液に溶解するこ
とによりゲルを調製しつる。

膜、フィルムまたはシート状のポリマーを用いる場合、
分解して粘弾性材料となるポリマーフィルムまたは織物
シートを用いることが好ましい。

限定ではないこれらの例はスルフエート、ホスフエート
もしくはボレートにより架橋した酢酸キトサンまたは乳
酸キトサンのフィルム、またはグルタミン酸もしくはア
スパラギン酸により架橋したカルボキシメチルーキトサ
ン（ＣＭ−キトサン）、またはそれらの塩、たとえばグ
ルタミン酸キトサンである。これらのフィルムはすべて
イオン交換その他の機構により分解してゲル状材料とな
り、次いではるかに容易にその部位から除去される。

分解速度は無毒性架橋剤とその環境との交換速度の関数
である。

また、血液より粘稠かつ弾性であり、そのためこれは２
生体組織間で血液が凝固するのを防止し、従って癒着が
生じるのを予防する粘弾性材料を注入することにより、
癒着を予防することもできる。

これらの材料にはキトサンおよびその誘導体ならびに水
溶性キチン材料が含まれる。これらの材料の若干はわず
かに複合体を形威し、またはイオン架橋して、より粘弾
性の物質を生じる可能性がある。本発明材料は用途に応
じて加熱滅菌、フィルター滅菌、または恐らく放射線滅
菌することもできる。さらに材料を組織間に挿入する前
に抗トロンボゲン薬、たとえばヘバリンなどをキチン誘
導体と混合することもできる。

以下の実施例を参照しながら本発明をさらに詳細に説明
する。ただしこれらの例は本発明を説明するために示さ
れたものであり、本発明の精神および範囲を限定するた
めのものではない。

実施例　１ Ａ．１ｇの医療用キトサン（遊離アミン）、たとえばプ
ロタン社のブロトサンＬＶ酢酸キトサンを４４ｍｌの２
％酢酸溶液に添加し、溶解するまで振とう、撹拌または
混合した。不溶性物質を除去した。溶液の粘度はプルツ
クフィールド粘度計により測定して２５０ｃｐｓ以上で
あった。次いでこの溶液を注入し、乾燥させて透明なフ
イルムを製造した。

Ｂ．測定された厚さの上記フイルムを硫酸または硫酸ナ
トリウムの希溶液に装入することによりフィルムをイオ
ン架橋した。薄いフイルムを架橋させるほど高い濃度の
ＳＯ４−イオンを用いる必要があった。架橋または不溶
化反応は可溶性キトサンフィルムが溶解する機会以前に
行わなければならない。

厚さ＞Ｑ，０４ｍｍのフィルムは０；Ｏ２４Ｍ硫酸に装
入した際に容易に架橋し、弾性および軟質となった。

厚さ＜Ｑ，０４ｍｍのフィルムは０．２４Ｍ硫酸中で架
橋し、弾性および軟質となった。

実施例　２ 実施例ＩＡの場合と同じ方法を用いてフイルムを製造し
た。ただし乾燥酢酸キトサンフイルムを架橋させるため
に希硫酸溶液の代わりにｐＨ６以下の硫酸ナトリウム、
リン酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム溶液を用いた
。

用いた硫酸ナトリウム溶液の濃度は厚さ０；Ｏ２４−０
．１ｍｍのフィルムについては０．５Ｍであった。同様
にこれらの厚さのフィルムを架橋させるために０．５Ｍ
のリン酸ナトリウム、リン酸（１０％）およびオルトリ
ン酸１水素塩を用いた。ホウ酸ナトリウム、Ｎａ．Ｂ．
Ｏ，、の場合は０．４Ｍ濃度であった。

これらのフィルムの弾性率は湿潤状態で１３−３１パス
カルであった。

実施例　３ ２；Ｏｇのキトサン（医療用）を１００ｍｌの０．１７
Ｍ酢酸に溶解した。不溶性物質を除去した。溶液の粘度
は＞２５０ｃｐｓであった。この溶液を型に注入し、乾
燥させた。

厚さ０；Ｏ４−０．１ｍｍのフィルムは、１％Ｈ２ＳＯ
４（０．２４Ｍ）により架橋または不溶化された。より
厚いフィルムは薄いフィルムより反応に時間を要した。

このフィルムは水中で１時間煮沸しても不溶化されなか
った。

実施例　４ １ｇのＮ，０−ＣＭ−キトサンを１００ｍｌの脱イオン
水と混合した。この溶液を平坦な表面に注ぎ、蒸発させ
ることによりフィルムを製造した。

次いでこの乾燥フィルムを室温のグルタミン酸飽和溶液
に装入して架橋させた。

薄い（厚さ＜０．．５ｍｍ）フィルムは容易にイオン架
橋して薄い、わずかに弾性のフィルムを形成した。厚い
フィルム（厚さ０．８ｍｍ以上）は内部にゼラチン状材
料を含む架橋外表を形成した。

実施例　５ 上記例においてフィルムをグルタミン酸ではなくアスパ
ラギン酸の飽和溶液に添加することにより同じ種類のフ
ィルムを製造した。グルタミン酸ではなくアスパラギン
酸を用いて製造した材料の特性には認めつるほどの相違
がなかった。

実施例　６ ２ｇのＮ，Ｏ−ＣＭ−キトサンを１００ｍｌの水に添加
した。この溶液を十分に混合した。この溶液を小さな型
に注入し、乾燥させて厚いＮ，　０−ＣＭ−キトサンフ
ィルムを製造し、次いでアスパラギン酸、グルタミン酸
またはそれらの混合物の飽和溶液を用いて架橋した。こ
れらの酸はｐＨ６で負に帯電し、すなわちアミノ酸のＲ
末端基にカルボン酸基を含む酸性アミノ酸であり、従っ
てｐＨ＞５でイオン化してアニオンとなる。生成した試
料は外側フィルムまたは膜を有するピロー構造を形成し
ていた。膜が形成されたのはフィルムの外側のみが架橋
し、内側は粘弾性のまま維持されたからである。このピ
ロー構造物を沸騰水に装入すると、構造物のフィルムが
濃厚な粘弾性物質中に再吸収された。溶液中のＣＭ−キ
トサンの全量は０．２５％以下であった。

実施例　７ ２ｇの酢酸キトサンを０．９％ＮａＣ　１に添加し、混
合した。酸素の不在下に加熱滅菌したのち、この材料は
適所に注入しうる状態となった。

実施例　８ ２％Ｎ，０−ＣＭ−キトサンを９００ｍｌの０．９％Ｎ
ａＣ１に添加した。この溶液は癒着を予防するためにそ
の部位に注入する粘弾性物質として用いることができた
。

キチンまたはその誘導体を可溶化するために酢酸を用い
たが、キチンを可溶化しうる濃度の他の周知の酸を用い
ることもできる。

本発明の幾つかの例を記載したが、それらにつき本発明
の精神および範囲から逸脱することなく変更および修正
をなしうろことは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、希酸性水性溶液に可溶な生分解性キチン誘導体から
   なる材料を組織間に挿入する工程を含んでなる、生体組
   織間の癒着を予防する方法。 ２、キチン誘導体がＮ，Ｏ−ＣＭ−キトサンである、請
   求項第１項に記載の方法。 ３、キチン誘導体がキトサンである、請求項第１項に記
   載の方法。 ４、キチン誘導体がＮ−ＣＭ−キトサンである、請求項
   第１項に記載の方法。 ５、キチン誘導体がＯ−ＣＭ−キトサンである、請求項
   第１項に記載の方法。 ６、キチン誘導体が硫酸化Ｎ−ＣＭ−キトサンである、
   請求項第１項に記載の方法。 ７、キチン誘導体がＣＭ−キチンである、請求項第１項
   に記載の方法。 ８、材料を組織間に挿入する前に最高４重量％のキチン
   誘導体を水性溶液に溶解することによりゲルを調製する
   工程を更に含む、請求項第１項に記載の方法。 ９、材料を組織間に挿入する前に抗トロンボゲン薬を可
   溶性の生分解性キチン誘導体と混合する工程を更に含む
   、請求項第１項に記載の方法。 １０、水性溶液が酢酸を含有する、請求項第１項に記載
   の方法。 １１、生体組織間の癒着を予防する方法において、 キトサン；ＣＭ−キチン；Ｎ−ＣＭ−キトサン；Ｎ，Ｏ
   −ＣＭ−キトサン；Ｏ−ＣＭ−キトサンおよびそれらの
   混合物よりなる群から選ばれる員子を希酸性水性溶液に
   溶解し； 溶液を乾燥させてフィルム状となし； 架橋剤を含有する水性溶液でフィルムを湿潤させること
   によりフィルムを架橋させ； フィルムを高温の水性溶液に溶解することにより粘弾性
   流体を調製し；そして 粘弾性流体を生体組織間に癒着予防のために挿入する 工程を含んでなる方法。 １２、適切な架橋剤が硫酸である、請求項第１１項に記
   載の方法。 １３、硫酸の濃度が０．５Ｍ濃度以下である、請求項第
   １２項に記載の方法。 １４、適切な架橋剤がアスパラギン酸、グルタミン酸、
   これらの酸の対応する塩、またはそれらの混合物よりな
   る群から選ばれる員子である、請求項第１１項に記載の
   方法。 １５、湿潤用溶液が架橋剤で飽和されている、請求項第
   １４項に記載の方法。 １６、架橋を、フィルムが湿潤用溶液の作用により溶解
   する前に架橋が起こる架橋剤濃度の水性溶液を用いて行
   う、請求項第１１項に記載の方法。 １７、生体組織間の癒着を予防する方法において、 キトサン；ＣＭ−キチン；Ｎ−ＣＭ−キトサン；Ｎ，Ｏ
   −ＣＭ−キトサン；Ｏ−ＣＭ−キトサンおよびそれらの
   混合物よりなる群から選ばれる員子を水性溶液に溶解し
   ； 溶液を乾燥させてフィルム状となし； ｐＨ６において負に帯電したアミノ酸で飽和した架橋剤
   浴中にフィルムを装入することにより、粘弾性流体を囲
   む閉鎖フィルムを調製し；そしてこの粘弾性流体を封入
   したフィルムを組織間に癒着予防のために挿入する 工程を含んでなる方法。 １８、アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン酸、これ
   らの酸の対応する塩、またはそれらの混合物よりなる群
   から選ばれる員子である、請求項第１７項に記載の方法
   。