KR930004655B1 - 수용액중 가용성인 키틴 유도체의 유착 방지를 위한 용도 - Google Patents

수용액중 가용성인 키틴 유도체의 유착 방지를 위한 용도 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

수용액중 가용성인 키틴 유도체의 유착 방지를 위한 용도
본 발명은 유착 방지에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 피부, 혈관 또는 기관과 같은 생체 조직의 유착을 방지하기 위한 외과적 수술에 있어 유용한 생체적 합성물질에 관한 것이다.
신장, 간 및 장을 포함하여 혈관 또는 기관과 같은 생체 조직은 점막 또는 장막으로 피복되어 서로 독립적으로 작용할 수 있다. 이들 점막 또는 장막의 예는 흉강중 체벽 흉막 및 기관 흉막 및 복강중 체벽 복막 및 장간막이며, 이들은 각각 상응하는 기관을 보호한다. 장막으로 피복된 신체 부분에 있어서의 외과적 수술 또는 염증은 아픈 곳의 크기에 무관하게 유착을 일으킬 수 있다. 생체 조직들 사이의 이러한 유착은 신체 특정 부위에서뿐 아니라 모든 생체 조직에서 관찰될 수 있다. 종래, 생체 조직들 사이의 유착은 외과분야에서 심각한 문제를 제시하였다.
정형외과학 분야에서, 화농성과 같은 급성 또는 만성 관절염, 변형 관절염, 임질성, 결핵성 또는 굴절 또는 염좌와 같은 관절에서의 외상성 손상과 같은 상태는 관절을 구성하는 뼈의 표면이 서로 유착하여 이에 의해 관절의 운동성을 제한하는 와이도공폐쇄 질환을 일으킨다. 요골과 척골이 함께 유착하는 선천성 요골 척골 골유합증은 외과적 수술로 교정하기 어려운데, 그 이유는 분리된 뼈가 빈번하게 재-유착하기 때문이다.
상기 기술한 바와 같이, 크거나 작은 생체 조직의 유착은 대부분의 외과분야에서 관찰될 수 있다. 외과적 수술, 수술후 세균 감염, 염증 또는 합병증을 수반하는 생체 조직의 기계적 및 화학적 자극을 포함하여 다양한 이유로 인해 유착이 발생할 수 있다. 결과적으로, 생체 조직들 사이의 수술후 유착을 방지할 필요가 있다.
액체 파라핀, 장뇌유, 콘드로이틴 설페이트 및 우레아와 같은 통상의 유착 방지제는 일시적으로만 작용하므로 불충분한 효과를 나타낸다. 한편, 구타페르카 또는 폴리(테트라플루오로에틸렌)과 같은 합성중합체 막은 유착 고착의 위험이 있는 신체 부위에서 수술후 유착을 방지하기 위해 사용되어 왔으며, 이는 이물로서 신체에 잔류한다. 따라서, 재수술에 의해 사용된 막을 제거하는 것이 필요하다.
따라서, 수술후 유착을 방지하는 방법을 밝혀내는 것이 오랜동안 요구되어 왔다. 생체분해성 물질을 이용한 유착 예방의 문제가 다수에 의해 제시되었다. 이카다(Ikada) 등에게 허여(1986. 8. 5)된 미합중국 특허 제4,603,695호는 흡수성 폴리에스테르 중합체의 이용에 관해 언급하고 있다. 이 특허는 또한 키틴의 이용을 언급하고 있다. 이 물질은 생체내에서 가수분해에 의해 흡수될 수 있다.
키틴 및 키토산(부분적으로 탈아세틸화된 키틴)은 익히 공지된 생체적 합성물질이며, 이의 제조는 1936년 5월 19일자로 허여된 미합중국 특허 제2,040,880호에 기술되어 있다. 키토산의 유도체인 N, O-카복시메틸키토산 및 이의 제조는 이.알.헤이스(Hayes)에게 허여(1986. 10. 28)된 미합중국 특허 제4,619,995호에 기술되어 있다.
좌상 치유 또는 유착 방지 목적으로서 키틴 및 기타 폴리사카라이드의 이용은 미합중국 특허 제3,632,754호, 제4,532,134호, 제4,659,700호, 제4,572,906호 및 제4,378,017호, 영국 특허 제2026516호, 유럽 특허 제200574호 및 PCT 공보 WO 86/00912, WO 87/07618(PCT/US 87/01246)에서 언급되어 있다. 그러나, 이들 특허 또는 공보중 어느 것에도 수용액중 가용성인 키틴의 유도체로부터 필름 및 겔을 형성하는 간단한 방법이 교시되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 유착을 방지할 수 있는 생체분해성 흡수성 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 예정된 기간후에 분해하기 시작하는 비독성의 이온성 가교에 의해 일시적으로 가교결합됨에 의해 점성-탄성 유체를 형성할 수 있는 유착의 방지를 위한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 겔 핵을 갖는 가요성 필름, 겔 또는 막으로 쉽게 제조될 수 있으며 인체 또는 다른 포유동물에 대해 수행되는 외과 수술중에 쉽고 안전하게 적용될 수 있는 생체적 합성 물질로부터 제조될 수 있는 유착을 방지하기 위한 물질을 제공하는 것이다.
따라서, 이들 및 관련된 목적은 회산성 수용액중 가용성이고 생체분해성 키틴의 유도체를 함유하는 물질을 조직들 사이에 위치시켜서 유착을 방지함을 포함하는 바람직한 방법에 의해 달성된다.
본 발명의 한가지 유착 방지 물질은 생체 조직중에서 시간의 경과에 따라 용해하는 수성 하이드로겔 중합체이다. 이 물질은 이미 물을 함유하여 바람직한 특성을 소유하므로, 후의 가수분해는 불필요하다. 과거에도 하이드로겔은 사용되었으나, 이는 이의 수명을 증진시키기 위해 공유적으로 가교결합되어 바람직하지 않게 긴 분해시간을 갖거나, 유효해야할 부위에서 충분히 오래 지속하지 못하였다. 본 발명의 유착 예방은 신체에 의해 단순당으로 분해된 후 대사될 수 있는 폴리사카라이드 단위를 함유하는 생체적 합성 생체분해성 중합체를 특징으로 한다. 유착방지에서 사용되는 하이드로겔 물질의 수명은 생체내에서 약 2-3일 내지 약 1년 이하일 수 있다. 따라서, 유착고착의 위험이 있는 외과수술을 받은 온혈동물의 신체부위에 유착방지제를 적용시킴으로써 유착을 방지할 수 있다. 예방이 적소에서 지속하는 기간은 용해 또는 분해에 의한 흡수속도에 의존한다. 본 발명의 물질로 제조된 유착 방지제는 이를 제거하기 위해 재수술할 필요없이 사라진다.
한가지 바람직한 양태에서, 키틴의 유도체는 N, O CM-키토산이고, 두번째 바람직한 키틴의 유도체는 키토산이다. 다른 바람직한 키틴의 유도체는 N, CM-키토산 ; O, CM-키토산 ; 설페이트화된 N, CM-키토산 및 CM-키틴이다.
바람직한 방법은 수용액 중에 4중량％ 이하의 키틴의 유도체를 용해시킴으로써 조직들 사이에 물질을 위치시키기 전에 겔을 형성시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 조직들 사이에 물질을 위치시키기 전에 혈전형성 방지제를 가용성 생체분해성 키틴의 유도체와 혼합하는 단계가 포함될 수 있다. 바람직한 방법에서, 수용액은 아세트산을 함유한다.
다른 하나의 양태에서, 생체 조직들 사이의 유착을 방지하기 위한 방법은 키토산 ; N, CM-키토산 ; N, O CM-키토산 ; O, CM-키토산 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 원을 수용액중에 용해시킨 후, 용액을 건조시켜서 필름을 형성시키는 단계를 포함한다. 그후, 가교결합제를 함유하는 수용액으로 필름을 가교결합시키고, 필름을 고온 수용액중에 용해시킴으로써 점성-탄성 유체를 형성시킨다. 그리고나서, 점성-탄성 유체를 생체 조직들 사이에 위치시켜서 유착을 방지한다. 이 방법에서, 황산은 한가지 적합한 가교결합제이고, 이의 농도는 0.5몰 미만이다. 이 양태에서, 다른 하나의 적합한 가교결합제는 아스파트산, 글루탐산, 이들 산의 상응하는 염 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 원이며, 여기서 습윤용액은 가교결합제로 포화된다.
또는, 가교결합은 가교결합이 습윤용액의 작용하에 용해되는 필름 이전에 발생하도록 하는 농도의 가교결합제를 갖는 수용액을 이용하여 수행할 수 있다.
다른 하나의 양태에서, 생체 조직들 사이의 유착을 방지하는 방법은 키토산 ; CM-키토산 ; N, CM-키토산 ; O, CM-키토산 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 원을 수용액에 용해시키는 단계를 포함한다. 그후, 용액을 건조시켜서 필름을 형성시킨다. 그리고나서, pH 6에서 음전하를 띤 아미노산으로 포화된 가교결합욕중에 필름을 방치함에 의해 점성-탄성 유체를 에워싸는 밀폐막을 형성시킨다. 그후, 점성-탄성 유체를 에워싼 막을 조직들 사이에 위치시켜서 유착을 방지한다. 이 방법에서, 아미노산은 아스파트산, 글루탐산, 이들 산의 상응하는 염 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 목적 및 이점은 본 발명의 몇가지 실시예 및 양태를 발표하는 하기 상세한 기술로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 유착 방지제로서 사용되는 생체분해성 흡수성 하이드로겔 중합체는 시간의 경과에 따라 생체내에서 겔 및/또는 유체 상태로 복귀되는 중합체이다. 이들 중합체 물질의 예로는 키토산 또는 이의 유도체, 또는 키틴 또는 이의 유도체와 같은 아미노당을 함유하는 폴리사카라이드가 있다. 키틴은 β(2-4) 결합으로 이루어진 N-아세틸-D-글루코스아민의 단독중합체이며, 곤충 및 갑각류의 외피에서 발견되는 주요 원소이다. 키토산은 50％ 이상 탈아세틸화된 것으로서 본 발명에서의 용도로 한정된 부분적으로 탈아세틸화된 키틴이다.
이들 물질중, 고도로 가교결합되어 불용성 물질을 형성하지 않는 수용성 중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 점성-탄성 물질로서 비유도 될 수 있거나, 비독성의 이온성 가교에 의해 일시적으로 가교결합되어 약 2-5일 내지 약 1년 후에 분해되기 시작하는 물질을 형성할 수 있는 중합체를 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 분해 시간을 변화시키기 위해, 막 또는 필름의 두께 및/또는 가교결합의 양을 변화시킬 수 있다. 이들 물질의 예는 하기 일반식 Ⅰ 내지 Ⅵ에 의해 나타낸 것들이며, 여기서 ％는 특정한 시점을 기준한 것이다.
I. N-CM-키토산 :
[여기서, R은 H(18 내지 52％),(0 내지 30％) 또는(18 내지 70％)이다.]
II. O-CM-키토산 :
[여기서, R1은 H(0 내지 82％)또는(18 내지 100％)이고, R2는 H(50 내지 100％) 또는(0 또는 50％)이다.]
III. N, O, CM-키토산 :
[여기서, R1은 H(0 내지 82％) 또는(18 내지 100％)이고, R2는 H(0 내지 60％), -CH2-C-OH(18 내지 100％) 또는(0 내지 40％)이며, R3는 H(0 내지 100％) 또는 -CH2-C-OH(0 내지 50％)이다.]
IV. 키틴 :
[여기서, R은 H(0 또는 40％) 또는(60 내지 100％)이다.]
V. 키토산 :
[여기서, R은 H(50 또는 100％) 또는(0 내지 50％)이다.]
VI. CM-키틴 :
[여기서, R은 H(0 내지 30％),(18 내지 70％) 또는(0 내지 82％)이다.]
상기 일반식으로 표시되는 중합체의 예는 하기가 포함된다 ; 키토산 아세테이트 ; 키토산 락테이트 ; 키토산 설페이트 ; 키토산 글루타메이트 ; 메틸-키토산 ; N, 카복실메틸-키토산 ; O, 카복실 메틸-키토산 ; N, O 카복실 에틸-키토산 ; N, 카복실 에틸-키토산 ; O, 카복실 에틸-키토산, N, O-카복실 프로필-키토산 ; N-카복실 프로필 키토산 ; O-카복실 에틸-키토산 ; 가교결합된 키토산 또는 이의 유도체, 및 카복시메틸 키틴, 카복시에틸 키틴 및 카복시프로필 키틴과 같은 카복실 알킬 키틴.
이들 중합체는 천연물로부터 또는 발효법에 의해 제조되며, 모두 시판되고 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 이들 생체분해성 중합체의 분자량은 바람직하게는 약 1,000달톤 내지 약 5,000,000달톤일 수 있다. 4중량％ 이하의 키틴 유도체를 수용액에 용해시킴으로써 겔을 형성시킬 수 있다.
막, 필름 또는 시이트 중합체를 사용할 경우, 점성-탄성 물질로 분해되는 중합체 필름 또는 우븐(woven) 시이트를 사용하는 것이 바람직하다. 이들의 비제한적인 예는 설페이트, 포스페이트 또는 브레이트 음이온으로 가교결합된 키토산 아세테이트 또는 키토산 락테이트 필름, 또는 글루탐산 또는 아스파트산으로 가교결합된 카복실 메틸-키토산(CM-키토산), 또는 키토산 글루타메이트와 같은 이의 염이다. 이들 모든 필름은 이온 교환 또는 다른 기작에 의해 분해되어서 부위로부터 훨씬 더 쉽게 제거되는 겔 물질을 형성한다. 분해 숙도는 비독성 가교결합제와 이의 주변의 교환속도의 함수이다.
또한, 혈액보다 더 점성이고 탄성이 있는 점성-탄성 물질을 주입함으로써 유착을 방지하여 2개의 생체조직의 경계면에서 혈액이 응고하는 것을 방지하고 따라서 유착이 형성되지 않도록 할 수 있다. 이들 물질에는 키토산 및 이의 유도체, 및 수요성 키틴 물질이 포함된다. 이들 물질중 몇몇은 가볍게 착화되거나 이온적으로 가교결합되어서 더 농후하고 더 점성이고 탄성인 물질을 형성할 수 있다. 본 발명은 적용에 따라 가열 멸균시키거나, 여과 멸균시키거나, 가능하게는 방사 멸균시킬 수 있다. 또한, 생체 조직들 사이에 물질을 위치시키기 전에 혈전형성 방지제(예 : 헤파린 등)를 키틴의 유도체와 혼합할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조로 더욱 상세히 기술된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 설명을 위해 제시되며, 이의 취지 및 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
A. 프로탄 인코포레이티드(Protan Inc.)의 프로토산 LV(Protosan LV) 키토산 아세테이트와 같은 의료 등급 키토산(유리 아민) 1g을 2％ 아세트산 용액 44㎖에 가하여 진탕시키고, 용해될때까지 교반시키거나 혼합시킨다. 불용성 물질은 모두 제거한다. 용액의 점도는 브룩필드 점도계로 측정한바 ＞250cp이다. 그후, 용액을 부어 건조시켜서 투명한 필름을 제조한다.
B. 측정된 두께의 필름을 황산 또는 나트륨의 회 용액중으로 넣어 필름을 이온적으로 가교결합시킨다. 얇은 필름을 가교결합시키기 위해서는 더 진한 농도의 SO4이온을 사용하는 것이 필요하다. 가교결합 또는 불용화 반응은 가용성 키토산 필름이 용해되기 전에 발생하여야 한다.
두께가 0.04㎜ 이상인 필름은 0.024M 황산중에 위치시킬 경우 쉽게 가교결합되며, 탄성 및 가요성으로 된다.
두께가 0.04㎜ 이하인 필름은 0.24M 황산중에서 가교결합되며, 탄성 및 가요성으로 된다.
[실시예 2]
실시예 1A와 동일한 방법을 이용하여 필름을 제조한다. 그러나, 회 황산 용액 대신에, pH 6 이하의 황산나트륨, 인산나트륨 또는 붕산나트륨 용액을 사용하여 건조한 키토산 아세테이트 필름을 가교결합시킨다.
사용된 황산나트륨 용액의 농도는 두께가 0.024 내지 0.1㎜인 필름에 대해 0.5M이다. 유사하게, 0.5M의 인산나트륨, 인산(10％) 및 모노하이드로겐 오르토포스페이트를 사용하여 0.4M 미만의 농도의 붕산나트륨(Na2B2O7)에서와 같은 두께의 필름을 가교결합시킨다.
필름의 탄성율은 습윤시 13 내지 31 파스칼이다.
[실시예 3]
키토산(의료 등급) 2.0g을 0.17M 아세트산 100㎖에 용해시킨다. 불용성 물질은 모두 제거한다. 용액의 점도는 ＞250cp이다. 용액을 주형에 부어 건조시킨다.
두께가 0.04 내지 0.1㎜인 필름을 가교결합시키거나, 1％ H2SO4(0.24M)로 불용화시킨다. 두꺼운 필름은 얇은 필름보다 반응시키는데 시간이 덜 걸린다. 필름을 불용화시키지 않으면서 1시간동안 물중에서 비등시킬 수 있다.
[실시예 4]
N, O CM-키토산 1g을 탈이온수 100㎖와 혼합한다. 이 용액을 평평한 표면상에 붓고 증발시켜서 필름을 제조한다. 그후, 건조한 필름을 실온에서 글루탐산의 포화용액중에 넣어 가교결합시킨다.
얇은(0.5㎜ 이하의 두께) 필름은 쉽게 이온적으로 가교결합되어 얇은 약간 탄성인 필름을 형성한다. 두꺼운(0.8㎜ 이상의 두께) 필름은 내부에 젤라틴성 물질을 갖는 가교결합된 외부 표면을 형성한다.
[실시예 5]
글루탐산 대신 아스파트산의 포화용액에 필름을 가하여 상기 실시예에서와 동일한 종류의 필름을 제조한다. 글루탐산 대신 아스파트산으로 제조된 물질의 특성은 현저하게 상이하지는 않다.
[실시예 6]
N, O CM-키토산 2g을 물 100㎖에 가한다. 용액을 잘 혼합한다. 용액을 작은 주형으로 부어 건조시켜서 두꺼운 N, O CM-키토산 필름을 제조한 다음, 아스파트산, 글루탐산 또는 이의 배합물의 포화용액을 사용하여 가교결합시킨다. 이들 산은 pH 6에서 음전하를 띤다. 즉 아미노산의 R 그룹내에 카복실산 그룹을 함유하므로 이온화되어 pH 6 이상에서 음이온이 되는 산성 아미노산이다. 샘플은 외부 필름 또는 막을 갖는 베개 구조를 형성한다. 필름의 외부만이 가교결합되어 내부는 점성-탄성으로 잔류하므로 막이 형성된다. 베개 구조를 비등수에 넣을 경우, 필름의 구조는 두꺼운 점성-탄성 물질 중으로 재흡수된다. 용액중 CM-키토산의 총 퍼센트는 0.25％ 미만이다.
[실시예 7]
키토산 아세테이트 2g을 0.9％ NaCl에 가하여 혼합한다. 산소의 부재하에 가열 멸균시킨 후의 물질은 필요한 곳에 주사될 준비가 된다.
[실시예 8]
2％ N, O CM-키토산을 0.9％ NaCl 900㎖에 가한다. 용액을 점성-탄성 물질로서 사용하여 부위에 주사하여 유착이 형성되지 못하도록 할 수 있다.
아세트산을 사용하여 키틴 또는 이의 유도체를 용해시키거나, 키틴을 용해시킬 수 있는 농도로 기타의 익히 공지된 산을 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 몇가지 실시예를 기술하였으나, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있음은 명백하다.

Claims (18)

  1. 회 산성 수용액중 가용성인 생체분해성 키틴 유도체를 함유하는 물질을 생체 조직들 사이에 위치시키는 단계를 특징으로 하여, 생체 조직들 사이의 유착을 방지하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 키틴 유도체가 N, O CM-키토산인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 키틴 유도체가 키토산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 키틴 유도체가 N, CM-키토산인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 키틴 유도체가 O, CM-키토산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 키틴 유도체가 설페이트화된 N, CM-키토산인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 키틴 유도체가 CM-키틴인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수용액중 4중량％ 이하의 키틴 유도체를 용해시킴으로써 조직들 사이에 물질을 위치시키기 전에 겔을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 조직들 사이에 물질을 위치시키기 전에 혈전형성방지제를 가용성 생체분해성 키틴유도체와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 수용액이 아세트산을 함유하는 방법.
  11. 키토산 ; N, CM-키토산 ; N, O CM-키토산 ; O, CM-키토산 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 원을 회 산성 수용액중에 용해시키고 ; 용액을 건조시켜서 필름을 형성시키며 ; 필름을 가교결합체를 함유하는 수용액으로 습윤시킴으로써 필름을 가교결합시키고 ; 필름을 고온 수용액중에 용해시킴으로써 점성-탄성 유체를 형성시키며 ; 점성-탄성 유체를 생체 조직들 사이에 위치시켜서 유착을 방지하는 단계를 포함하는, 생체 조직들 사이의 유착을 방지하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 적합한 가교결합제가 황산인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 황산의 농도가 0.5몰 미만인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 적합한 가교결합제가 아스파트산, 글루탐산, 이들 산의 상응하는 염 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 원인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 습윤용액이 가교결합제로 포화되는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 습윤용액의 작용하에 필름을 용해시키기 전에 가교결합이 발생하도록 하는 농도의 가교결합제를 함유하는 수용액을 사용하여 가교결합을 수행하는 방법.
  17. 키토산 ; CM-키토산 ; N, CM-키토산 ; N, O CM-키토산 ; O, CM-키토산 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 원을 수용액에 용해시키고 ; 용액을 건조시켜서 필름을 형성시키며 ; 필름을 pH 6에서 음전하를 띠는 아미노산으로 포화된 가교결합욕에 위치시킴으로써 점성-탄성 유체를 에워싸는 밀폐막을 형성시키고 ; 점성-탄성 유체를 에워싼 필름을 조직들 사이에 위치시켜서 유착을 방지하는 단계를 포함하는, 생체 조직들 사이의 유착을 방지하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 아미노산이 아스파트산, 글루탐산, 이들 산의 상응하는 염 및 이의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 방법.
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