JP2003528026A - 外科手術上の癒着を阻止するためのデキストリンを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 多糖類デキストリンを含む水性溶液または懸濁液またはゲル製剤を含む組成物を体腔内に導入することを含む、体腔内または体腔関連の術後の癒着の発生を阻止するかまたは低減させる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、外科手術上の癒着の阻止に関し、特に、腹膜、心膜、胸膜及び、例
えば関節及び腱などの滑液体腔を含む漿膜腔内で発生する癒着と、脊椎または頭
蓋あるいはそれらの両方の手術後の癒着とに関する。以下、腹膜における癒着の
阻止について説明するが、本発明はヒト及び動物における他の漿膜腔に関連して
の適用可能性を有する。

【０００２】 腹部手術は、急速に変化する分野である。切開手術の形態の多くは、腹腔鏡に
よる手法に置き換わっている。大幅な即座の術後の利点が、腹腔鏡による手術の
結果得られることが証明されているにもかかわらず、癒着の発生率は低減されな
い。乾燥ガスに腹膜が長期間露出される（２〜４時間にわたる腹腔気体造影）こ
とに起因する体腔上皮の深刻な乾燥が、今まで切開手術で発生したのより高い発
生率で、全体的な腹膜の癒着をもたらす。腹腔鏡による手術を長期間にわたり経
験した多数の婦人科医は、切開手術と閉鎖手術とにおける癒着発生率は、同様に
高いと考えている。

【０００３】 国際公開番号ＷＯ９２／２１３５４号には、器官または組織が、傷組織により
互いに接着される、外科手術上の癒着について記載されている。傷組織の形成は
、手術または他の組織損傷の当然の帰結として説明され、適切な傷の治癒のため
に必要とされる。しかし、場合によっては、傷組織は意図される領域を越えて成
長し、外科手術上の癒着を形成する。これらの傷組織の外科手術上の癒着は、影
響を受ける生体部分の正常な可動性及び機能を制限する。国際公開番号ＷＯ９２
／２１３５４号に開示されている発明は、アニオン重合体は有害な治癒プロセス
、すなわち線維症及び瘢痕形成に関連する細胞への侵入を効果的に抑制するとの
発見を基礎とする。特に、一定の抑制性のアニオン重合体は、線維芽細胞の侵入
を抑制するのに有用であり、このようにして治癒プロセスを調整し、線維症を阻
止する。国際公開番号ＷＯ９２／２１３４５号に記載のアニオン重合体は、デキ
ストラン硫酸、ペントサンポリスルフェート、及び天然プロテオグリカン、また
は、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン及びアルギ
ン酸塩を含む、プロテオグリカンのグリコサミノグリカン部分を含む。

【０００４】 線維芽細胞の侵入を阻止する試みによる国際公開番号ＷＯ９２／２１３４５号
のアプローチは、術後の癒着処理のうちの一つである。何故ならば、線維芽細胞
の侵入は、後期段階であるからである。すなわち、線維芽細胞の侵入は、癒着形
成後に発生する。国際公開番号ＷＯ９２／１２３４５号は、癒着が永久的になる
ことを阻止することを試みる。対照的に、本発明は癒着発生の阻止に関する。

【０００５】 本発明の第１の態様では、多糖類デキストリンを含む水性溶液または懸濁液ま
たはゲル製剤を体腔内に導入することを含む、体腔内または体腔関連の術後の癒
着の発生を阻止するまたは低減する方法が提供される。

【０００６】 「デキストリン」という用語は、澱粉の加水分解により生成され、α−１，４
結合により、互いに結合されている複数のグルコースユニットから成るグルコー
ス重合体を意味する。通常、デキストリンは、例えば小麦、米、タピオカなどの
様々な天然の産物から得られる澱粉の加水分解により生成される。α−１，４結
合に加えて特定のデキストリン内にα−１，６結合の部分が存在することもあり
、その量は澱粉の出発原料に依存する。α−１，６結合の生物分解性の速度は、
通常、α−１，４結合の生物分解性より低いので、好ましくは、多くの用途にお
いて、α−１，６結合のパーセンテージは、１０％未満であり、より好ましくは
、５％未満である。

【０００７】 デキストリンは、異なる鎖長のポリグルコース分子の混合物である。そのため
、いかなる単一の数によっても、このような重合体の分子量を、適切に表すこと
はできない。従って様々な平均値が使用され、最も多く用いられる平均値は、重
量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）である。Ｍｗは、特に、重合体
の高分子量含有量の変化に敏感であり、Ｍｎは、重合体の低分子量含有量の変化
により大幅に影響される。

【０００８】 好ましくは、デキストリンのＭｎは、１０００〜３００００の範囲内にあり、
理想的には、Ｍｗは３０００〜５００００の範囲内にある。より好ましくは、Ｍ
ｎは３０００〜８０００であり、Ｍｗは５０００〜５００００である。

【０００９】 「重合度」（ＤＰ）という用語は、重合体の混合物と関連して使用されうる。
単一の重合体分子においては、ＤＰは重合体のユニットの数を意味する。異なる
複数のＤＰの分子の混合物においては、重量平均ＤＰ及び数平均ＤＰは、Ｍｗ及
びＭｎに相当する。さらに、ＤＰは、特定の数より大きいまたは特定の数より小
さいＤＰの重合体を、ある特定のパーセンテージだけ有する重合体混合物を基準
として、重合体の特性を表すのにも使用されうる。

【００１０】 好ましくは、デキストリンは、１２より大きいＤＰの重合体を１５％より多く
含み、より好ましくは、１２より大きいＤＰの重合体を５０％より多く含む。

【００１１】 本発明で使用されるデキストリンは、水溶性であるか、または少なくとも、水
中で懸濁液を形成するか、またはゲル製剤である。本発明で使用されるデキスト
リンは、（澱粉の加水分解により得られるような）非置換のデキストリンの形態
であるか、または、一以上の異なる置換基により置換されるものでありうる。置
換基は、例えば硫酸基などの負電荷を有する基、中性基、または例えば第四級ア
ンモニウム基などの正電荷を有する基であることもある。置換基が硫酸塩である
場合、好ましくは、硫酸化多糖類は、１つの糖類（グルコース）ユニット当り少
なくとも１つの硫酸基を含む。

【００１２】 本発明は、デキストリンの量が、術後癒着の発生を阻止するまたは低減するの
に有効である多糖類デキストリンの水性溶液または懸濁液またはゲル製剤を含む
組成物をも提供する。

【００１３】 本発明は、さらに、術後の癒着の発生を阻止するか、または低減するための組
成物の使用を含み、前記組成物は、多糖類デキストリンの水性溶液または懸濁液
またはゲル製剤を含む。

【００１４】 本発明は、さらに、ヒトまたは動物における術後の癒着を阻止するまたは低減
するためのデキストリンの水性溶液または懸濁液またはゲル製剤を含む組成物の
製造における多糖類デキストリンの使用を提供する。

【００１５】 デキストリンは、癒着を阻止するための組成物の製造のための有用な材料であ
る。何故ならば、デキストリンは、とりわけ、非毒性であり、安価であり、体腔
内に液体を保持する能力を有するからである。

【００１６】 好ましくは、本発明の組成物は、手術が実施された後、適切な体腔または領域
に適用される。

【００１７】 好ましくは、本発明の組成物は、最小で２〜３日間にわたり、特に、線維素侵
出が最大でである期間にわたり、体腔内に残留することが可能である。より好ま
しくは、組成物は、非接着性の表面の修復（体腔上皮再生）を可能にするために
、７〜８日間にわたり、体腔内に残留する必要がある。

【００１８】 好ましくは、本発明の組成物は、複数の表面を互いから離して維持するのに充
分な量で体腔内に適用される必要がある。腹膜においては、その量は好ましくは
５００〜２０００ｍｌの範囲内にあり、より好ましくは、約１０００ｍｌ〜１５
００ｍｌである。

【００１９】 好ましくは、組成物は理想的には、２．５〜１８重量パーセントの濃度範囲に
わたり、より理想的には３〜５重量パーセントの濃度範囲にわたり、最も理想的
には約４重量パーセントで、異なる濃度で、体腔または領域に適用される必要が
ある。前記濃度範囲は、特定のタイムスパンに対して選択され、より理想的には
、濃度範囲は、一定の期間にわたり選択的に変化させる。

【００２０】 好ましくは、組成物は、液体が体腔内に滞在する期間にわたり、液体が大部分
適所に留まるような濃度のデキストリンを含む。組成物が４重量パーセントのデ
キストリンを含む場合、１回の注入液の適切な滞在時間は、２〜３日のオーダで
ある。高濃度にすると、体液（fluid）の流入を惹起する可能性が高い。３日目
における２回目の注入は、全滞在時間を６〜７日に延長する。

【００２１】 代替的に、１２〜１５重量パーセントのデキストリン濃度を有する組成物が、
より少ない量（例えば約７５０ｍｌ）で使用され、この場合、体液の流入が発生
しやすい。しかし、６〜７日間にわたり一回の注入で充分である。

【００２２】 デキストリンをデキストランと比較すると、デキストランは、比較的生体適合
性が低い。デキストランは、リンパ節内に集中することと、代謝性の欠如とに起
因して、免疫学的な過敏症にかかりやすい。デキストラン溶液または懸濁液は、
表面を分離する作用が弱く、接着（ashesion）を阻止することは可能であるが、
単に潤滑剤として作用するにすぎない。デキストリンは、好ましくは、腹膜腔内
の溶液の量を維持することが可能である浸透剤（osmotic agent）として用いら
れる。体腔内のデキストリン溶液が持続的に存在すると、さもなければ互いに接
着する複数の組織を互いから分離するのに用いられる。

【００２３】 デキストリンの懸濁液またはゲル製剤の使用も、最大の損傷が発生する特定の
領域に適用されるパッチの形の合成薄膜を利用する従来技術に比して、好ましい
。しかし、腹膜などの体腔の場合、損傷は、乾燥の発生に起因して、特に、腹腔
鏡検査法において、手術部位から間隔を置いて位置する部位においても発生する
おそれがある。場合によっては、２平方メートルにも及ぶ範囲にわたる全体的な
損傷が発生することもある。

【００２４】 傷に応答して、生体は線維素を形成するために線維素原を循環させ、癒着（ad
hesion）の形成に関連するのはこの線維素の産生である。カルシウムイオンは、
線維素原を線維素に重合するのに必要とされ、従って、本発明の組成物は、ＥＤ
ＴＡまたはクエン酸ナトリウムなどのカルシウム結合剤を含むこともある。

【００２５】 本発明の組成物は、例えばリン脂質などの適切な潤滑剤を含むこともある。

【００２６】 本発明の組成物は、ヒアルロン酸塩またはグリコゾルアミノグリカンを含むこ
ともある。これらの物質は、漿膜催滑に関連し、強い抗癒着性を有する。この場
合、デキストリン溶液または懸濁液またはゲル製剤は、腹膜全体にわたりヒアル
ロン酸塩を拡散させるのに有効である。

【００２７】 本発明の組成物は抗生物質、または細菌または異物などの感染または形成を阻
止することに関連する物質／薬剤を含むこともある。このような物質／薬剤を含
む組成物は、骨盤感染症の阻止または改善において、特に、好ましい。

【００２８】 本発明の組成物は、線維素溶解剤または、細菌または異物などの感染または形
成を阻止することに関連する物質／薬剤、抗炎剤またはその類似物、デキストリ
ン硫酸および／またはメチレンブルーも含むこともある。

【００２９】 本発明は、デキストリンの水性溶液または懸濁液またはゲル製剤と、一以上の
リン脂質と、ヒアルロン酸塩とを含む好ましい組成物を提供する。このような組
成物は、癒着を阻止するのに有効であるだけでなく、良好な貯蔵寿命を有する。

【００３０】 プロスタサイクリンの体腔上皮分泌が、証明され、この活性は、体腔上皮の非
接着性を向上させる。本発明は、プロスタサイクリンまたはその類似物とともに
デキストリンを含む組成物を提供する。

【００３１】 本発明の第２の態様では、ヒトまたは動物における外科手術的な使用のための
、生体適合性、生物分解性、非毒性の術後の癒着を阻止するためのキットであっ
て、前述のデキストリンの水性溶液または懸濁液またはゲル製剤を含み、前述の
カルシウム結合剤、および／または、前述の適切な潤滑剤、および／または、前
述のプロスタサイクリンまたはその類似物、および／または、前述の抗生物質を
、任意選択的または付加的に含むキットが提供される。

【００３２】 ［本発明を支持する証拠］ ［プロトコル］ ［動物］ １３０匹の２．４〜２．７ｋｇのメスのニュージーランド白ウサギが
、Ｉｒｉｓｈ Ｆａｒｍｓ社（Ｎｏｒｉｃｏ，ＣＡ）から購入され、使用前、少
なくとも２日間にわたり、ＵＳＣ Ｖｉｖａｒｉａ内に隔離した。１０匹のウサ
ギが、手術の開始前、１３の処理群に無作為にわけられた。ウサギは、１２時間
明所に、１２時間暗所に置くサイクルで、食料及び水が自由に入手可能な状態で
、収容された。

【００３３】 ［薬物］ 溶液（７．５％［ｗｔ／ｖｏｌ］のエイコデキストリン（icodextrin
）、Ｌｏｔ＃９８Ａ０６Ｇ３３、２０％［ｗｔ／ｖｏｌ］のエイコデキストリン
、Ｂａｔｃｈ＃ＳＰ１８４７７２）と、プラセボ（エイコデキストリンのための
電解質溶液）、Ｂａｔｃｈ＃ＳＰ１８４８２９とが、ＭＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ Ｐｌｃにより供給された。エイコデキストリンは、［１→４］−α−グ
ルカンであって、その分子の８５％より多くの分子は、分子量が１６４０〜４５
０００であり、分子量平均値が約２００００である。プラセボ電解質溶液は、注
射のために１リットルの水中に、５．４ｇの塩化ナトリウム、４．５ｇの乳酸ナ
トリウム、２５７ｍｇの塩化カルシウム、５１ｍｇの塩化マグネシウムを含んで
いた。筋肉及び皮を閉鎖するのに使用される縫合糸は、３−０コーティングされ
たＤｅｘｏｎ ＩＩ縫合糸（Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｇｅｃｋ社製，Ｍａｎａｔｉ，
ＰＲ）であった。

【００３４】 ［二重子宮角モデル］ ウサギは、５５ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミン（ketamine h
ydrochloride）と、５ｍｇ／ｋｇのＲｏｍｐｕｍとの混合物によって、筋内注射
により麻酔した。無菌手術のための準備に後続して、中線の腹腔鏡検査法が行わ
れた。子宮角は体外に出され、ガーゼにより漿膜表面が剥離されることにより、
外傷が形成されて、点状出血が形成された。双方の子宮角の虚血は、副行血液供
給を除去することにより誘発された。子宮角への残りの血液供給は、子宮筋層の
子宮膣動脈の上行支脈による供給である。手術後、７．５％または２０％のエイ
コデキストリン１０〜７５ｍｌ（１０、２５、５０、７５ｍｌ）、または、１０
または７５ｍｌのプラセボが投与された。または、何らの処理も行われなかった
（対照）。７日後、ウサギは、殺傷され、様々な器官に癒着する子宮角の範囲の
パーセンテージが決定された。さらに、癒着の度合いが次の体系的方法を使用し
て評価された。

【００３５】 ０＝癒着無し。 １＝穏やかで、容易に切離可能な癒着。 ２＝中程度の癒着であって、切離不可能、器官が裂けない。 ３＝密な癒着であって、切離不可能、除去の際に器官が裂ける。

【００３６】 さらに、各ウサギに対して前述のデータすべてを考慮した総体的評価がなされ
た。次の評価システムが、使用された。

【００３７】 ０ 癒着無し。 ０．５＋ ただ一つの器官に関与し、通常１つまたは２つの小さい癒着のみを有
する、軽い、薄膜状の癒着。 １．０＋ ０．５に比して僅かに広いが、広くはない、軽い、薄膜状の癒着。 １．５＋ 評価１に比して、僅かに強く、より広い癒着。 ２．０＋ 僅かにより広い、より強い癒着で、子宮角は、通常、腸及び膀胱への
癒着を有する。 ２．５＋ 癒着が、いかなる部位でも通常薄膜状でなく、より広い点以外、２と
同一。 ３．０＋ ２より強い癒着であり、より広く、双方の子宮角が、腸及び膀胱に癒
着され、子宮のある程度の運動が可能。 ３．５＋ ３と同一であるが、癒着が僅かにより広く、より強い。 ４．０＋ 重度の癒着であり、双方の子宮角が、腸及び膀胱に癒着され、癒着を
裂くことなしに子宮を動かすことは不可能。

【００３８】 ウサギは、動物に対する先行の処理について知らされなかった、二人の互いに
無関係な観察者により評価された。個別の動物に割当てられる評価に関して差異
が存在する場合、より高い評価が与えられた。

【００３９】 ［統計的分析］ 粘着性及び全体的評価が、時分析及び順位の分散の分析により
、分析された。様々な器官に関与する子宮角のパーセンテージ領域が、研究者の
ｔ検定により比較された。癒着形成の発生から得られたデータがカイ自乗分析に
より分析された。表１４に示されている、プラセボとの比較は、１０ｍｌプラセ
ボ群と、１０〜２５ｍｌのエイコデキストリンを投与された動物から得られたデ
ータとの間、または、７５ｍｌのプラセボ群と、５０または７５ｍｌのエイコデ
キストリンを投与された動物から得られたデータとの間で、行われた。

【００４０】 ［結果］ ５０ｍｌの２０％エイコデキストリンを投与された群の１匹のウサギ
が、術後に死亡し、検死で、炎症または水腫の証拠が見つからず、このウサギは
、とりかえらた。ウサギの術後の評価の間、エイコデキストリンの投与量がより
高いウサギは、術後の２、３日間にわたり、「膨張した」腹部を有した。これは
、７５ｍｌの７．５％エイコデキストリンを投与された３匹のウサギと、７５ｍ
ｌの２０％エイコデキストリンを投与された８匹のウサギとに発生した。膨張は
、７．５％エイコデキストリンを投与されたウサギには、２４時間にわたり観察
され、２０％エイコデキストリンを投与されたウサギには、４８〜７２時間にわ
たり観察された。この膨張は、７５ｍｌのプラセボを投与されたウサギの群には
観察されなかった。過剰の液体は、検死において、エイコデキストリンまたはプ
ラセボを投与されたいかなるウサギにも、観察されなかった。７５ｍｌの２０％
エイコデキストリンを投与された１匹のウサギは、検死において、小量の皮下液
体を有した。

【００４１】 このウサギモデルにおける癒着形成への、エイコデキストリンの影響は、表１
〜１３に示されている。癒着発生へのエイコデキストリンの影響は、表１４に示
されている。各部位において、子宮角と当該部位との間の、癒着の程度及び粘着
度（粘着度は括弧内）が示されている。（最右側における列以外の）各列の最終
行に、順位の平均値の平均誤差及び標準誤差が、示されている。程度または順位
が、対照に比して低減された場合（ｐ≦０．０５）、＊が、適切な行に付加され
ている。より高い用量（２５〜７５ｍｌ）のエイコデキストリンの場合、癒着形
成が、大幅に低減された。しかし、７．５％溶液と２０％溶液との間には、差異
は、この研究において、認められなかった。この効力は、感染症の存在しない条
件下で、腹膜内に注入されたいくつかの薬物により認められた。

【００４２】 これらの結果は、（双方のパーセンテージの）高用量のエイコデキストリンが
、このモデルにおける癒着形成を低減するのに非常に効果的であることを証明し
、効力は、５０ｍｌまたは７５ｍｌのエイコデキストリンの投与後に認められた
。低用量のエイコデキストリンの効力はより低く、プラセボは、癒着形成に対し
て何らの影響も有しなかった。このようにして、本発明の組成物が、術後癒着形
成の発生を低減するのに効果的であることが証明された。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】

【表８】

【００５１】

【表９】

【００５２】

【表１０】

【００５３】

【表１１】

【００５４】

【表１２】

【００５５】

【表１３】

【００５６】

【表１４】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月２２日（２０００．６．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００５】 本発明の第１の態様では、体腔内または体腔関連の癒着の発生を阻止するまた
は低減するための方法であって、このような癒着を阻止するまたは低減するのに
有効な量で多糖類デキストリンを含む水性製剤を含む方法が提供される。デキス
トリンは、１２より大きい重合度（ＤＰ）を有する重合体を１５％より多く含み
、体腔内の水性製剤の量を維持するために浸透剤として作用して、該方法を使用
しない場合に癒着しうる複数の組織を分離するのに用いられる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１１】 本発明で使用されるデキストリンは、水溶性であるか、または少なくとも水中
で溶液を形成するか、またはゲル製剤である。本発明で使用されるデキストリン
は、（澱粉の加水分解により得られるような）非置換のデキストリンの形態であ
るか、または、一以上の異なる置換基により置換されるものでありうる。置換基
は、例えば硫酸基などの負電荷を有する基、中性基、または例えば第四級アンモ
ニウム基などの正電荷を有する基であることもある。置換基が硫酸塩である場合
、好ましくは、硫酸化多糖類は、１つの糖類（グルコース）ユニット当り少なく
とも１つの硫酸基を含む。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１２】 本発明は、体腔内または体腔関連の癒着の発生を阻止するかまたは低減するた
めの組成物であって、このような癒着を阻止するまたは低減するのに有効な量で
、多糖類デキストリンを含む水性製剤を含む組成物も提供する。デキストリンは
１２より大きい重合度（ＤＰ）を有する重合体を１５％より多く含み、体腔内の
水性製剤の量を維持するために、浸透剤として作用して、該組成物を使用しない
場合に癒着しうる複数の組織を分離するのに用いられる。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１３】 本発明は、体腔内または体腔関連の癒着発生を阻止するかまたは低減するため
の組成物の使用であって、このような癒着を阻止するかまたは低減するのに有効
な量で多糖類デキストリンを含む水性製剤を含む組成物の使用をさらに提供する
。デキストリンは、１２より大きい重合度（ＤＰ）を有する重合体を１５％より
多く含み、体腔内の水性製剤の量を維持するために浸透剤として作用して、該組
成物の使用がされない場合に癒着しうる複数の組織を分離するのに用いられる。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１４】 本発明は、ヒトまたは動物における癒着を阻止するかまたは低減するためのデ
キストリンの水性溶液またはゲル製剤を含む組成物の製造における、多糖類デキ
ストリンの使用をさらに提供する。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２３】 デキストリンの溶液またはゲル製剤の使用も、最大の損傷が発生する特定の領
域に適用されるパッチの形の合成薄膜を利用する従来技術に比して好ましい。し
かし、腹膜などの体腔の場合、損傷は、乾燥の発生に起因して、特に、腹腔鏡検
査法において、手術部位から間隔を置いて位置する部位においても発生するおそ
れがある。場合によっては、２平方メートルにも及ぶ範囲にわたる全体的な損傷
が発生することもある。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２６】 本発明の組成物は、ヒアルロン酸塩またはグリコソルアミノグリカンを含むこ
ともある。これらの物質は、漿膜催滑に関連し、強い抗接着性を有する。この場
合、デキストリン溶液またはゲル製剤は、腹膜全体にわたりヒアルロン酸塩を拡
散させるのに有効である。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２９】 本発明は、デキストリンの水性溶液またはゲル製剤と、一以上のリン脂質と、
ヒアルロン酸塩とを含む好ましい組成物を提供する。このような組成物は、癒着
を阻止するのに有効であるだけでなく、良好な貯蔵寿命を有する。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３１】 本発明のさらに別の態様では、ヒトまたは動物における外科手術上の使用のた
めの、生体適合性、生物分解性、非毒性の癒着を阻止するためのキットであって
、前述のデキストリンの水性溶液またはゲル製剤を含み、前述のカルシウム結合
剤、および／または、前述の適切な潤滑剤、および／または、前述のプロスタサ
イクリンまたはその類似物、および／または、前述の抗生物質を任意選択的また
は付加的に含むキットが提供される。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年５月７日（２００２．５．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 BA16 BA17 CD011 4C086 AA01 AA02 EA20 EA22 EA26 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA17 MA23 MA34 MA56 NA14 ZA96

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 体腔内または体腔関連の術後の癒着の発生を阻止するかまた
   は低減するのに効果的な量で多糖類デキストリンを含む水性製剤を含む組成物。
2. 【請求項２】 水性製剤が、溶液、懸濁液またはゲルであることを特徴とす
   る、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記デキストリンのα−１，６結合のパーセンテージが、１
   ０％未満であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記デキストリンのα−１，６結合のパーセンテージが、５
   ％未満であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記デキストリンの数平均分子量（Ｍｎ）が、１０００〜３
   ００００の範囲内にあることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１に記載の
   組成物。
6. 【請求項６】 前記デキストリンのＭｎが、３０００〜８０００の範囲内にあ
   ることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記デキストリンの重量平均分子量Ｍｗが、３０００〜５０
   ０００であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記デキストリンのＭｗが、５０００〜５００００であるこ
   とを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記デキストリンが、１２より大きい重合度（ＤＰ）を有す
   る重合体を１５％より多く含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１に
   記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記デキストリンが、１２より大きい重合度（ＤＰ）を有
    する重合体を５０％より多く含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１
    に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記デキストリンが、非置換デキストリンであることを特
    徴とする、請求項１〜１０のいずれか１に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記デキストリンが、負電荷を有する基、硫酸基、中性基
    、正電荷を有する基、第四級アンモニウム基からなる群から選択される１以上の
    異なる基により置換されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１に記
    載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記デキストリンが、１つの糖（グルコース）ユニット当
    り少なくとも１つの硫酸基を含む硫酸化デキストリンであることを特徴とする、
    請求項１２に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記デキストリンが、２．５〜１８重量パーセントの割合
    で存在することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記デキストリンが、３〜５重量パーセントの割合で存在
    することを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記デキストリンが、約４重量パーセントの割合で存在す
    ることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 カルシウム結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項
    １〜１６のいずれか１に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 前記カルシウム結合剤が、ＥＤＴＡまたはクエン酸ナトリ
    ウムであることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 適切な潤滑剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜
    １８のいずれか１に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記潤滑剤がリン脂質であることを特徴とする、請求項１
    ９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 ヒアルロン酸塩をさらに含むことを特徴とする、請求項１
    〜２０のいずれか１に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 グリコゾルアミノグリカン、抗生物質剤、プロスタサイク
    リンまたはその類似物、線維素溶解剤またはその類似物、抗炎剤またはその類似
    物、デキストリン硫酸および／またはメチレンブルーのうちの一つ以上から選択
    される化合物をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１に記
    載の組成物。
23. 【請求項２３】 多糖類デキストリンを含む水性製剤を体腔内に導入するこ
    とを含む、体腔内または体腔関連の術後の癒着の発生を阻止するまたは低減する
    方法。
24. 【請求項２４】 水性製剤が、溶液、懸濁液、ゲルからなる群から選択され
    ることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記組成物が、手術が行われた後に、適切な体腔に適用さ
    れることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記組成物が、少なくとも２〜３日間にわたり体腔内に残
    留することが可能であることを特徴とする、請求項２３〜２５のいずれか１に記
    載の方法。
27. 【請求項２７】 前記組成物が、線維素浸出が最大である期間にわたり、体
    腔内に残留することが可能であることを特徴とする、請求項２３〜２６のいずれ
    か１に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記組成物が、非接着性の表面の修復（体腔上皮再生）を可
    能にするために、最大で７〜８日までの期間にわたり、体腔内に残留することを
    特徴とする、請求項２３〜２７のいずれか１に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記組成物が、複数の組織表面を互いに離れた状態に維持す
    るのに充分な量で体腔に適用されることを特徴とする、請求項２３〜２８のいず
    れか１に記載の方法。
30. 【請求項３０】 腹膜に適用される組成物の量が、５００ｍｌ〜２０００ｍｌ
    の範囲内にあることを特徴とする、請求項２３〜２９のいずれか１に記載の方法
    。
31. 【請求項３１】 腹膜に適用される組成物の量が、１０００ｍｌ〜１５００ｍ
    ｌであることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記デキストリンが、２．５〜１８重量パーセントの濃度範
    囲にわたって、異なる濃度で、適切な体腔に適用されることを特徴とする、請求
    項２３〜３１のいずれか１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記デキストリンが、３〜５重量パーセントの濃度範囲にわ
    たって、異なる濃度で、適切な体腔に適用されることを特徴とする、請求項３２
    に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記デキストリンが、約４重量パーセントの量で、適切な体
    腔に適用されることを特徴とする、請求項３２または３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 前記デキストリンの濃度範囲を、一定の期間にわたり、選
    択的に変化させることを特徴とする、請求項２３〜３４のいずれか１に記載の方
    法。
36. 【請求項３６】 デキストリンの水性製剤を含む、ヒトまたは動物の手術に
    おける使用のための、生体適合性で、生体再吸収性で、非毒性であることを特徴
    とする術後の癒着を阻止するためのキット。
37. 【請求項３７】 水性製剤が、溶液、懸濁液、ゲルからなる群から選択され
    ることを特徴とする、請求項３６に記載のキット。
38. 【請求項３８】 多糖類デキストリンを含む水性製剤を体腔内に導入するこ
    とを含む、体腔内または体腔関連の術後の癒着の発生を阻止するかまたは低減す
    るための、請求項１に記載され、請求項２〜２２に記載の特徴のうちの任意の一
    以上の特徴を任意選択的に含むことを特徴とする組成物の使用。
39. 【請求項３９】 体腔内及び体腔関連の術後の癒着の発生を阻止するかまた
    は低減するのに使用される、組合せた製剤としての、多糖類デキストリンの水性
    製剤と、請求項１７〜２２に記載の特徴のうちの任意の１つ以上の特徴とを含む
    製品。