JPH11506741A

JPH11506741A - 術後癒着の防止及び腔内担体装置としてのヒドロキシエチルスターチの使用

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Publication number: JPH11506741A
Application number: JP9500875A
Authority: JP
Inventors: ストッダーディッセレハ、ヘレ
Original assignee: ユニヴァースティオブサザーンカリフォルニア
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1999-06-15
Anticipated expiration: 2016-05-31
Also published as: AU5956996A; DE69622863D1; ATE221782T1; CA2223573A1; ES2177787T3; WO1996040168A2; AU722836B2; CA2223573C; JP2008264495A; EP0831856A2; EP0831856B1; WO1996040168A3; JP4184431B2; DE69622863T2; US5807833A

Abstract

(57)【要約】手術の後の体腔内における組織表面間、例えば臓器表面間での癒着の形成を低減又は阻止するために、及び薬物の搬送のために、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）及び方法におけるそれらの使用が提供される。ＨＥＳは、吸収性物理的障壁として、単独もしくは１種以上の抗癒着形成化合物との組み合わせで、体腔内に位置する臓器のような組織、例えば、腹膜、骨盤、肋膜腔、中枢神経系、靭帯内空間の傷害領域への適用に用いることができる。また、ＨＥＳは、薬学的に活性な薬剤を搬送するための腔内担体装置として用いることもできる。

Description

【発明の詳細な説明】術後癒着の防止及び腔内担体装置としてのヒドロキシエチルスターチの使用発明の分野本発明は、ヒドロキシスターチ、並びに組織、例えば臓器と体腔表面との間での術後癒着の形成を最小化又は阻止するための吸収性の物理的障壁として、及び医薬を搬送するための腔内担体装置(device)としてのそれらの使用に関する。発明の背景癒着形成、特には腹膜手術に伴う癒着形成は、外科手術後の罹患及び死亡の主な原因である。臨床的に重大な癒着形成に関連して最も頻繁に行われる手術は、虫垂切除及び婦人科の手術である。腹腔内癒着の最も深刻な合併症は腸閉塞である。加えて、癒着は、慢性的もしくは再発性の骨盤の傷み及び婦人における不妊症に関係する。癒着形成の原因は複雑であり、完全には理解されていない。その第１段階は、過剰のフィブリンが堆積して足場を形成することに関係しているものと信じられている。このフィブリンの足場の線維芽細胞及び中皮細胞を含む細胞性要素による組織化がこれに続く。癒着形成の阻止に対する様々なアプローチの調査が活発に行われている［ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．＆Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｅ．， “ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅＡｄｈｅｓｉｏｎ，” ｉｎ “ＴｈｅＰｅｒｉｔｏｎｅｕｍ，” ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．＆Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｅ．，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．３０７−３６９（１９９２）］。一般に、これらの治療は３つの範疇：腹膜浸出におけるフィブリン堆積の阻止、局部組織の炎症の低減、及びフィブリン堆積の除去に入る。フィブリンの堆積を阻止する治療上の試みには、フィブリン性浸出液を希釈又は洗い流す腹膜洗浄、組織の虚血を最小化する手術技術、及び治癒漿膜表面の付着を制限する障壁の導入が含まれる。フィブリン性流体の凝固に影響を及ぼす薬剤の使用も提案されているが、今日までに得られている結果は、実質的に出血している領域での凝血原の使用が癒着形成を現実に促進し得ることを示唆している［Ｅｌｉｎｓ，Ｔ．Ｅ．， “ＣａｎａＰｒｏ−ＣｏａｇｕｌａｎｔＳｕｂｓｔａｎｃｅＰｒｅｖｅｎｔＡｄｈｅｓｉｏｎｓ？” ｉｎ ”ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｏｓｔ−ＳｕｒｇｉｃａｌＡｄｈｅｓｉｏｎｓ，” ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．１０３−１１２（１９９０）］。腹膜治癒の重要な期間に組織の付着を制限し、それにより組織表面間でのフィブリンマトリックスの発生を最小化することによって付着形成を阻止する試みにおいて、物理的障壁(physical barriers)が用いられている。使用されている障壁剤には、物理的障壁(mechanical barriers)及び粘性溶液(viscous solutions) の両者が含まれる。拡張されたポリテトラフルオロエチレンの薄いシートからなる障壁を用いて、それらを併せ持つ結果が得られている。いずれにしても、そのような膜は適所に縫合しなけれならず、かつ非吸収性であるため、理想には程遠い。吸収性障壁（例えば、酸化再生セルロースから作製される障壁）が好ましくはあるが、全ての研究が癒着の防止におけるそのような障壁の効力を示してるわけではない。液体障壁も癒着の防止における使用が考慮されている。例えば、硫酸コンドロイチン及びカルボキシメチルセルロースの両者は動物モデルにおいて幾らかの見込みを示している。加えて、デキストラン７０（分子量＝７０，０００）の溶液が多くの臨床研究で試験されている。臨床評価の全てではないが、３２％デキストラン７０に治療効果が見出されている。しかしながら、この溶液の臨床使用は臨床上重要な副作用にも関連する。抗炎症薬が、術後癒着形成に対するそれらの効果について、手術部位での炎症に応答するフィブリン性浸出液の放出を制限するものと評価されている。これらの薬物の２種類の一般的なクラス、副腎皮質ステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬が試験された。動物研究での副腎皮質ステロイドの使用の結果は一般に勧められるものではなく、副腎皮質ステロイドの臨床使用はそれらの別の薬理学的特性によって制限される。術後癒着形成における非ステロイド系抗炎症薬の実験的な評価は有望であることを示す［Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｅ．，“Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ（ＮＳＡＩＤｓ）ｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎ，” ｉｎ “ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｏｓｔ−ＳｕｒｇｉｃａｌＡｄｈｅｓｉｏｎ，” ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ −Ｌｉｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．１１９−１２９（１９９０）］が、これらの薬物を癒着の防止について臨床的に評価することが必要である。今日までに調べられた第３のアプローチはフィブリン堆積の除去を含む。タンパク分解酵素（例えば、ペプシン、トリプシン及びパパイン）は理論的には局部的なフィブリン分解系を増大させ、癒着形成を制限するはずであるが、これらの酵素は腹膜浸出液によって中和され、事実上癒着の阻止の役に立たないものとなってしまう。様々なフィブリン分解剤（例えば、フィブリノリシン、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）が提唱されているが、術後の治療におけるこれらの酵素の臨床使用に潜在する合併症はそれらの投与の結果生じる過剰の出血である。組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）の局所塗布が様々な動物モデルにおいて癒着の形成を低減させることが示されている。この薬物を手術部位に送る適切な搬送システムを開発し、癒着の阻止が実現可能である場合にその術後時間を見分けるには、さらに調査を要する。今日まで、術後腹腔内癒着の形成の阻止において普遍的に有効であることが立証されている単一の治療アプローチはない。したがって、様々な異なる状況における術後癒着形成の低減又は阻止に安全かつ有効に用いることができる組成物及び方法の必要性が存在する。発明の目的本発明の目的は、外科処置に続く腔内傷害部位での癒着の形成を低減又は阻止する方法において吸収性物理的障壁として用いられるヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）を提供することにある。ＨＥＳは、単独で、又は１種以上の抗癒着形成化合物と組み合わせて有効に用いることができる。本発明の別の目的は、ＨＥＳを薬学的に活性な薬剤を体腔に搬送するための腔内搬送装置(delivery device)として用いることである。本発明のこれらの、及び他の目的は、以下の詳細な説明を鑑みて明らかとなるであろう。発明の要約本発明はＨＥＳ及び医学的治療におけるそれらの有用性に関する。本発明の一態様において、組織の修復の間の組織、例えば臓器と体腔内の傷害部位の表面との間での術後癒着形成を低減又は阻止するための吸収性物理的障壁としてＨＥＳが用いられる。この吸収性物理的障壁は、潜在的な癒着形成部位に、その傷害部位での実質的な組織修復（例えば、再上皮化又は中皮修復）を可能にするに十分な期間留まる。所望であれば、このＨＥＳ障壁は、この効果を高めるために癒着の形成を低減させる化合物を１種以上含んでいてもよい。抗癒着形成効果を有する代表的な化合物には、クイナクリン(quinacrine)、ジピリダモル(dipyridamol e)及びそれらの類似体、ケトチフェン(ketotifen)及びそれらの類似体、マノアリド(manoalide)及びそれらの類似体、レチノイド(retinolds)、ラザロイド(laz aroids)、並びに抗炎症性副腎皮質ステロイド(corticosteroid)、ベタメタゾン( betamethasone)が含まれる。本発明の別の態様においては、ＨＥＳは、薬学的に活性な薬剤を組織、例えば、臓器、体腔空間の表面に搬送するための腔内担体装置として用いられることがある。この薬学的に活性な薬剤はＨＥＳに共有もしくは非共有結合していてもよく、あるいは単にＨＥＳ内に分散されているだけでもよい。発明の詳細な説明本出願に引用される全ての参考文献、特許及び特許出願はそれらの全体がここに組込まれている。本発明は、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）が、体腔内の組織表面間の術後癒着の形成を最小化又は阻止するための吸収性物理的障壁として、及び薬学的に活性な薬剤を搬送するための腔内担体装置として、治療方法において有用であるという発見に基づく。ＨＥＳは、ヒドロキシエチル基が、約０．１ないし約０．８のモル比基準（すなわち、１０個のグルコピラノース単位毎に１個のヒドロキシエチル基ないし１０個のグルコピラノース単位毎に８個のヒドロキシエチル基）で、約３×１０⁴ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲、好ましくは約２×１０⁵ ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量を有するアミロペクチンモノマーで置換されているアミロペクチンである。ＨＥＳの再検討のためには、例えば、Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．（１９７８） “ＨｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌＳｔａｒｃｈ，” ｉｎ “ＢｌｏｏｄＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓａｎｄＰｌａｓｍａＥｘｐａｎｄｅｒｓ，” ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．２８３−２９２を参照のこと。ＨＥＳの一形態、ヘタスターチ（ＨＥＳ−７−８：１０）、すなわちヘスパンは血漿容積増量剤及び赤血球沈降剤として商業的に用いられており、このポリマーの１０個のＤ−グルコピラノース毎に存在する約７−８個のヒドロキシ基がＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ基に変換される程度までエーテル化されているアミロペクチンを９０％を超えて含む。“１９９３Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，” ｐｐ．９６７− ６８を参照のこと。下記実施例においては、ＨＥＳの２つの形態、１０個のグルコピラノース単位当り１つのＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを有する一形態（ＨＥＳ−１：１０）およびＨＥＳ−７−８：１０を評価した。本発明以前には、癒着形成阻止のための吸収性物理的障壁及び薬学的に活性な薬剤を搬送するための腔内担体装置としてのＨＥＳの有用性は知られていなかった。本発明の一態様において、ＨＥＳ、例えばＨＥＳ−１：１０及びＨＥＳ−７− ８：１０が、手術に先立つ最もありふれた原因である体腔内における組織表面間での癒着形成（細胞−細胞癒着ではない）の最小化又は阻止に用いられる吸収性物理的障壁として用いられる。ＨＥＳは、手術後の腹膜における癒着形成の阻止において単独で有効であることが見出された。加えて、本発明は、癒着の形成の阻止が重要な問題である他の状況、例えば、心血管、整形、胸部、眼、ＣＮＳ及び他の用途に有用性を見出す。以下の論考のために、主として腹膜の癒着形成の阻害において有用な組成物及び方法の説明に注意を向ける。ＨＥＳは、構造及び臨床用途に関して、デキストランと全体的な類似性を共有する。デキストランは、多くの臨床及び動物研究において、癒着形成の低減に有用であることが示されている。デキストランの抗癒着形成効果に対しては２つの可能性のある機構が提唱されている。機構の１つは水中浮揚に基づくものであり、それによりデキストランの塗布の後にその被験物質の高浸透圧性によって多量の腹水形成が観察された。例えば、ｄｉＺｅｒｅｇａｅｔａｌ（１９４４） “ＵｓｅｏｆＩｎｓｔｉｌｌａｔｅｓｔｏｐｒｅｖｅｎｔｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌＡｄｈｅｓｉｏｎｓ．ＣｒｙｓｔａｌｌｏｉｄａｎｄＤｅｘｔｒａｎ，” ＩｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＲｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．ＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．４６３−７８；及びＣｏｈｅｎｅｔａｌ．（１９８３） “ＵｓｅｏｆＩｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌＳｏｌｕｔｉｏｎｓｆｏｒＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇｐｅｌｖｉｃａｄｈｅｓｉｏｎｓｉｎｔｈｅＲａｔ，” Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．６４９− ６５３を参照のこと。他方の機構は凝固パラメータの変更に基づくものである。同書。しかしながら、以下に概説される動物研究において、ＨＥＳはデキストランで観察されるような多くの腹水の形成は引き起こさなかった。デキストラン含有製剤は、それらが高浸透圧性である場合にのみ癒着の形成を低減することが示されている。同書。高浸透圧性製剤は、腹腔内への流体の移動による平衡化プロセスによる腹水形成を招く。同書。この腹水は、腹膜修復のプロセスの間浮揚によって組織を分離する水中浮揚媒体を生成する。下記実施例には、ＨＥＳが低浸透圧性製剤において癒着の形成を有効に低減することが示されている。したがって、癒着の阻止における作用の機構はデキストランとＨＥＳとでは明確に異なる。加えて、この文献は、ＨＥＳがデキストランと同程度にはフィブリン分解及び凝固に影響を及ぼさないことを示唆する。凝固パラメータに対するＨＥＳの効果は、誘導体化の程度及び分子量に依存し得る。ペンタスターチ（低ＭＷ及び低誘導体化）は凝固パラメータを変更するものとは思われない。Ｓｔｒａｕｓｓｅｔａｌ．（１９８８） “Ｐｅｎｔａｓｔａｒｃｈｍａｙｃａｕｓｅｆｅｗｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｎｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｔｈａｎｈｅｔａｓｔａｒｃｈ，” Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．２５７−６０；Ｌｏｎｄｏｎｅｔａｌ．（１９８９） “Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｉａｌｏｆ１０％ｐｅｎｔａｓｔａｒｃｈ（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｙｄｒｏｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈ）ｖｅｒｓｕｓ５％ａｌｂｕｍｉｎｆｏｒｐｌａｓｍａｖｏｌｕｍｅｅｘｐａｎｓｉｏｎａｆｔｅｒｃａｒｄｉａｃｏｐｅｒａｔｉｏｎ，” Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．９７：７８５−９７；Ｓａｍａｎａ，Ｃ．ｅｔａｌ．（１９９１） “Ａｂｓｅｎｃｅｏｆｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈ２００ｉｎａｐｏｒｃｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｒｔｅｒｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，” ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓ．，Ｖｏｌ．６２，ｐｐ．５９１−８。ＨＥＳは外見上マクロファージによって一掃され、したがって、マクロファージの機能の減少に関する理論的な懸念が存在していた。しかしながら、さらなる研究ではこれは支持されていない。ＷＢＣ機能の幾つか（食作用、走化性、サイトカイン放出及び炎症媒介物の放出）に対して効果は示されていない。Ｅａｓｔｌｕｎｄ，Ｄ．（１９９２） “Ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｘｉｓａｎｄｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｌｅａｓｅａｆｔｅｒｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈ，” Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ．８５５−６０；Ｓｔｒａｕｓｓｅｔａｌ．（１９８６） “Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈｂｙｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ，” Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．８８−９０；Ｈａｉｎ，Ｈ．ｅｔａｌ．（１９８８） “ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ₂，ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＢ₂，ａｎｄｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＢ₄ ｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｏｓｍｏｔｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｎｏｎｕｒｅｍｉｃｇｕｉｎｅａｐｉｇｓ，” Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｓ，Ｖｏｌ．ＸＸＸＩＶ，ｐｐ．４２９−３２。ＨＥＳの観察された作用は、それ自体では、それが癒着の形成の低減において有用性を有するかどうかを予測することを可能にするのに十分なものではない。例えば、ＨＥＳはトロンビン誘発凝固時間の遅延時間を短縮し、フィブリン原線維の側方会合を増大させた。しかしながら、ＨＥＳはまた、フィブリン分解を促進し、ＡＰＴＴ時間を延ばし、第ＶＩＩＩ因子の生成及び凝血原活性を減少させる。したがって、止血パラメータに対するＨＥＳの効果は混合されたものであり、いずれにしても、それがあるとして、ＨＥＳが癒着の形成に関してどのような効果を有するのかを予測することは困難である。Ｃａｒｒ．ＭＥ．（１９８６） “Ｅｆｆｅｃｔｏｆｈｙｄｒｏｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈｏｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｒｏｍｂｉｎ− ａｎｄｒｅｐｔｉｌａｓｅ −ｉｎｄｕｃｅｄｆｉｂｒｉｎｇｅｌｓ，” Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐｐ．５６６−６１；Ｋｕｉｔｕｎｅｎ，Ａｅｔａｌ．（１９９３） “Ｈｙｄｒｏｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈａｓａｐｒｉｍｅｆｏｒｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｙｐａｓｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｏｌｕｔｉｏｎｓｏｎｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，” ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｇｏｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉａ，Ｖｏｌ．３７，ｐｐ．６５２−８；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｒ．ｅｔａｌ．（１９９４） “Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｓｔａｒｃｈａｎｄｏｔｈｅｒｐｌａｓｍａｖｏｌｕｍｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓｏｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａｎｉｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙ，” ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ．，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．３７−４１；Ｆｏｌｋ，ＪＬｅｔａｌ．（１９８８） “Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｅｔａｓｔａｒｃｈａｎｄａｌｂｕｍｉｎｏｎｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ，” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．４１２−５。本発明において用いられるＨＥＳは、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比でヒドロキシエチル基が置換されているアミロペクチンである。このアミロペクチンモノマーは、約３×１０⁴ ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲、好ましくは約２×１０⁵ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量を有することができる。本発明の実施において好ましいＨＥＳはＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０及びＨＥＳ−５：１０（通常ペンタスターチと呼ばれる）である。ＨＥＳは、シグマケミカル社（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡ）を含む様々な商業的源から購入することができる。所望であれば、ＨＥＳの凝集又は架橋形態を本発明のＨＥＳ製剤に用いることができる。ＨＥＳモノマー間の相互作用を誘発する方法は当該技術分野において公知であり、これには加熱又は照射が含まれる。例えば、Ｃｏｎｃｅｔｔｏｎｉｅｔａｌ．（１９９２） “ＴｈｅｒｍｉｃａｎｄＵＶｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｈｅｔａｓｔａｒｃｈ，” ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓ．，Ｖｏｌ．２５，ｐｐ．８７−８８；及びＣｏｎｃｅｔｔｏｎｉｅｔａｌ．（１９９０） “ＥｎｅｒｇｙｏｆＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｔａｓｔａｒｃｈｉｎａｌｉｍｉｔｅｄｒａｎｇｅｏｆｔｈｅｒｍａｌｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，” ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＨｕｎｇａｒｉａ，Ｖｏｌ．７５（Ｓｕｐｐ．），ｐｐ５９−６０を参照のこと。ＨＥＳ製剤は、約２５℃ないし約１００℃で所定量を水に溶解することにより調製することができる。ＨＥＳ−１：１０が溶解により高温、例えば１００℃を要するのに対して、ＨＥＳ−７−８：１０が室温で容易に水に溶解することが観察されている。所望であれば、ＨＥＳストック溶液を遠心して微粒物質を除去し、オートクレーブ処理、無菌濾過、又はあらゆる適切な方法によって無菌化する。室温に冷却する際、この無菌ストック溶液を適切な容量の無菌の生理学的に許容し得るビヒクルで希釈してＨＥＳ製剤を製造する。一般に、投与することができるＨＥＳの濃度は、下限での効力及び上限でのその物質の溶解度又は毒性によって制限される。実際には、ＨＥＳ製剤の濃度は、一般に、水性ビヒクル中に約０．１％ないし約６０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約５．４％ないし約３４．３％（ｗ／ｖ）のＨＥＳの範囲をとる。前述の濃度範囲で、ＨＥＳ製剤は低浸透圧性であり、水中浮揚及びその結果生じる生理学的副作用を回避する。しかしながら、いかなる浸透圧をも付与することが可能であり、例えば、本発明の組成物を体腔内で体組織に対して等張もしくは高浸透圧性になるように処方することができる。浸透圧は、用いられるＨＥＳの量を変えることにより、又は生理学的に許容し得る浸透圧的に活性な物質を用いることにより調整することができる。ＨＥＳ製剤は、使用前に、一般には約−２０℃ないし約３０℃、好ましくは約４℃ないし約２５℃の範囲の温度で保存することが可能である。特定のＨＥＳ製剤、例えば１３．５％ＨＥＳ−１：１０を投与の前に４℃で保存した後に、抗癒着形成効果の増強が観察された。本発明の作用のいかなる理論にも制限されるものではないが、低温保存はＨＥＳ組成物の粘度を増加させるものと信じられる。生理学的に許容し得るビヒクルの限定を受けない例には、水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩等を含む緩衝水溶液、例えば、ナトリウムリン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）が含まれる。生理学的に許容し得るビヒクルは、適用の標的部位との接触で刺激もしくは炎症を引き起こし、あるいはこれらを悪化させるべきではない。本発明での使用に好ましいビヒクルには、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、クエン酸緩衝液、及びリンゲル乳酸塩溶液が含まれる。本発明の実施において、ＨＥＳ組成物には、効果を高めるために抗癒着形成化合物がさらに補足されていることが好ましい。代表的な抗癒着形成化合物には、例えば、ラザロイドについての１９９４年１１月１７日に出願された米国特許第０８／３４１，６５１号；キナクリンについての１９９４年６月７日に出願された米国特許出願連続番号０８／２５３，４３８号；レチノイドについての１９９５年１月１６日に出願された米国特許第０８／３７３，３９９号；ジピリダモルについての１９９４年６月７日に出願された米国特許第０８／２５３，４３７号；Kath leen Elizabeth Rodgers及び Gere Stodder diZerega（南カリフォルニア大学、譲受人）による５−リポキシゲナーゼ阻害剤を用いる術後癒着形成の低減又は阻止方法(METHOD FOR REDUCING OR PREVENTING POST-SURGICAL ADHESION FORMATIO N USING 5-LIPOXYGENASE INHIBITORS)についての、本発明と同時に出願された米国特許第０８／４７３，１８３号； Kathleen Elizabeth Rodgers 及び Gere St odder diZerega（南カリフォルニア大学、譲受人）によるマノアライド及びそれらの類似体を用いる術後癒着形成の低減又は阻止方法(METHOD FOR REDUCING OR PREVENTING POST-SURGICAL ADHESION FORMATION USING MANOALIDE AND ANALOGUE S THEREOF)についての、本発明と同時に出願された米国特許第０８／４７９，１２８号；及び Kathleen Elizabeth Rodgers 及び Gere Stodder diZerega（南カリフォルニア大学、譲受人）によるケトチフェン及び類似体を用いる術後癒着形成の低減又は阻止方法(METHOD FOR REDUCING OR PREVENTING POST-SURGICAL ADH ESION FORMATION USING KETO TIFEN AND ANALOGS)についての、本発明と同時に出願された米国特許第０８／４７２，２９９号に記述されるものが含まれる。他の代表的な抗癒着形成剤には、トルメチン(Tolmetin)及びイブプロフェン(Ibuprofen)のようなＮＳＡＩＤＳ；及びベタメタゾン(Betamethasone)及びデキサメタゾン(Dexamethasone)のような抗炎症性副腎皮質ステロイドが含まれる。ベタメタゾンは特に効力の高い抗癒着形成剤であり、本発明のＨＥＳ組成物と共同でのその使用を下記実施例に例示する。所望であれば、本発明のＨＥＳ製剤は、緩衝剤に加えて、保存剤、共存溶剤、懸濁剤、増粘剤、イオン強度及び浸透圧調整剤並びに他の賦形剤を含んでいてもよい。薬物搬送ビヒクル中に用いることができる適切な水溶性保存剤には、亜硫酸水素酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ベンズアルコニウム塩化物、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀ホウ酸塩、パラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール又はビタミンＥ及びトコフェロールのような酸化防止剤並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡのようなキレート剤が含まれる。これらの薬剤は、一般には約０．００１重量％ないし約５重量％の量、好ましくは約０．０１ないし約２重量％の量が存在し得る。本発明の方法に従い、ＨＥＳが有効な量で潜在的な癒着形成部位に実質的な再上皮形成(reepithelialization)を可能にするに十分な期間保持される。ＨＥＳは典型的には手術期間の全体にわたって投与され、これには、本発明の目的のために、手術開始時から手術それ自体を通して手術の完了の直前までが含まれ得る。本発明の実施において、ＨＥＳ組成物は、好ましくは、（例えば、手術後の皮膚縫合の前に）単一用量で投与される。所望であれば、ＨＥＳ組成物を手術の間繰り返し投与することができる。一般には、傷害部位に投与することが可能なＨＥＳ製剤の量は約０．２ないし約１００ｍｌ／体重ｋｇ、好ましくは約２ないし約１０ｍｌ／体重ｋｇの範囲をとる。本発明の別の態様においては、ＨＥＳ製剤を、薬学的に活性な薬剤を直腸、尿道、鼻腔、膣、耳道、口腔、口窩、腹膜、肋膜、関節空間、中枢神経系（例えば、硬膜内空間）、腱空間、脊髄近傍（paraspinal）空間のような標的体腔に搬送する腔内担体装置として用いることができる。当該分野における研究者には容易に明らかであるように、医薬はこの障壁に共有結合又は非共有結合（例えば、イオン結合）していてもよく、あるいは単にその内部に分散されていてもよい。腔内担体装置として用いられる場合、ＨＥＳ製剤は、一般には約０．００１重量％ないし約１０重量％の薬剤、好ましくは約０．０１％ないし約５％の範囲をとる有効量の薬学的に活性な薬剤、例えば薬物を含む。水不溶性の薬学的に活性な薬剤の薬物溶解度を高めるため、ＤＭＳＯ又はエタノールのような共存溶媒を用いることができる。不溶性薬物は、しばしば、適切な懸濁剤又は増粘剤の助けで懸濁させることができる。本発明の腔内担体装置によって体腔に投与することができる薬学的に活性な薬剤の適切な、しかしながら限定を受けるものではない種類には、抗菌物質、例えば、セフォキシチン、ペニシリン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アンピシリン、セファロスポリン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシン及び他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミドのようなβ−ラクタム抗生物質；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソミシン及びトブラマイシンのようなアミノグリコシド抗生物質；ノルフロキサシンのようなナリジクス酸及び類似体並びにフルオロアラニン／ペンチジドンの抗微生物性の組み合わせ；ニトロフラゾン等；ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリン、アンタゾリン等の抗ヒスタミン剤及びうっ血除去剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルチゾン、プレドニゾロン、トリアンシノロン副腎皮質ステロイド、インドメタシン、スリンダック、イブプロフェン、トルメチン及びフルビプロフェン、その塩及びその対応する硫化物のような抗炎症剤、が含まれる。アシクロビアのような抗ウイルス性化合物；組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼのようなフィブリン分解酵素；腫瘍壊死因子、インターロイキン−１、及びインターフェロンのようなサイトカイン；並びに上皮成長因子及びトランスフォーミング成長因子のような成長因子もこの担体によって搬送される種類の化合物として含まれる。抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤又は抗原生動物剤を必要とする膣及び尿道の状態の治療には、ポリオキシエチレン、ノニルフェノール、アルキルアリールスルホン酸塩、オキシキノリン硫酸塩、ミコナゾール硝酸塩、スルファニルアミド、カンジシジン、スルフィソキサゾール、ミスタチン、クロルチマゾール、メタロニダゾール等及び抗原性動物剤、例えば、クロラムフェニコール、クロロキン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等、抗新生物剤、例えば、シスプラチン及び５−フルオロウラシルを用いることができる。本発明の組成物はいかなる適切な手段によっても標的部位に適用することができる。一般には、腔内投与は体空間に依存し、例えば、腹腔内には注ぎ込み、関節内空間には注入する。本発明は添付の例を参照することによってより理解することが可能であり、これらの例は単に説明するためのものであって、いかなる意味においても以下の添付の請求の範囲に定義される本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。実施例腹膜手術後の癒着形成の低減における単独又は抗癒着化合物との組み合わせでのＨＥＳ組成物の効力を確認するため、複数の研究を行った。２つのモデル系、側壁癒着モデル及び子宮角モデルを用いた。これらのモデルの両者を用いて得られた結果と癒着の阻止における有用性との間の明瞭な相関が、明瞭な臨床効力が示され、かつ婦人科の手術における癒着の阻止についてＦＤＡの認可が得られているインターシード（ＴＣ７）で示されている。腹膜側壁モデルにおいては、ウサギを１．２ｍｇ／ｋｇアセチルプロマジンで予備麻酔し、５５ｍｇ／ｋｇ塩酸ケタミン及び５ｍｇ／ｋｇキシラジンの混合物を筋肉内注射することにより麻酔した。無菌手術の準備をした後、正中線開腹を行った。右腹部側壁で腹膜の３×５ｃｍ領域及び横断腹筋を除去した。盲腸を体外に露出させ、指で押して盲腸表面全体にわたって漿膜下出血を起こした。その後、盲腸をその正常な解剖学的位置に戻した。試験しようとする化合物をアルツェット（Alzet）ミニ浸透圧ポンプ（アルザ社(Alza Corporation)、ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）に入れ、術後の期間全体にわたってその分子が連続的に放出されるようにした。このアルツェットミニ浸透圧ポンプを皮下空間に設置し、搬送チューブでポンプと側壁の傷害部位とをつなげた。対照ウサギのポンプにはビヒクルを入れた。腹壁及び皮膚を標準化された方法で閉じた。７日後、これらのウサギを犠牲にし、癒着に関与する側壁傷害の面積の割合を決定した。加えて、形成された癒着の粘着性を以下のシステムを用いて採点した。０＝癒着なし。１＝穏やかで容易に切り離すことができる癒着。２＝中度の癒着；切断不可能、臓器を損傷しない。３＝極度の癒着；切断不可能、除去する際に損傷を与える。癒着の面積又は粘着性の減少が有益であるものと考えられる。さらなる実験においては、ウサギ子宮角モデルを用いた。このモデルは、事前に、術後にウサギに重篤な癒着を引き起こすことが示されている［Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．ｅｔａｌ．，“ＴｈｅＵｓｅｏｆＩｂｕｐｒｏｆｅｎｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅＡｄｈｅｓｉｏｎｓｉｎＲａｂｂｉｔｓ，” Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．７７，ｐｐ．１０２−１０６（１９８４）］。これらのウサギを麻酔（１３０ｍｇ／ｋｇケタミン及び２０ｍｇ／ｋｇアセチルプロマジンｉｍ）し、無菌手術の準備をした。正中線開腹を行い、斑点状の出血が生じるまでガーゼで漿膜表面を擦ることにより両子宮角に外科的に傷を付けた。側枝血液供給を取り除くことにより両子宮角の虚血を誘発した。幾つかの研究においては、上述のアルツェットミニ浸透圧ポンプ及びチューブにより物質を傷害部位に搬送した。別の研究においては、試験化合物の一部を手術の最後に傷害部位に適用し、残りの物質は閉じる前に切れ目から適用した。対照には外科的及びビヒクル対照が含まれる。腹側及び皮膚を標準化された方法で閉じた。７日後、これらのウサギを犠牲にし、癒着に関与する子宮角損傷の面積の割合を決定した。癒着の全体的な程度を表す初期評点を付ける（０ないし４＋）。様々な臓器への癒着に関与する角の表面の割合を、表の総合癒着評点の下に示す。ここに報告される例で用いられるモデル系において、ＨＥＳを含む組成物は腹膜癒着の発生を低減することが示された。これらの実施例において、ウサギには様々な容量の試験化合物が与えられた。試験組成物のＨＥＳ濃度は約５．４％ないし約４０％の範囲であった。別の試験組成物は、キナクリン、ラザロイド及びベタメタゾンのような抗癒着剤を含んでいた。実施例１：ＨＥＳ組成物の調製ＨＥＳ−１：１０（６．１５グラム、カタログ番号Ｈ６３８２、シグマ社、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡ）をマグネチック・スターラーを用いて水（１００ｍｌ）に再懸濁させ、８５℃に加熱してＨＥＳ−１：１０を溶解した。次に、この溶液を約１分間煮沸し、冷却した。この物質を１０分間１０００×ｇで遠心して不溶粒状物質の大切片を除去し、オートクレーブに入れて加熱して滅菌した。オートクレーブ処理の後、この調製品をビヒクル又は薬物のいずれかで希釈した(試験群に応じて、ビヒクル１部について９部のＨＥＳ−１：１０)。その後、この物質をシリンジに入れ、室温又は４℃で保存した。室温での保存では、ＨＥＳ−１：１０溶液の粘度が同程度に変更されたようには見えなかった。しかしながら、４ ℃での３ないし５週間の保存では、パーセントの高いＨＥＳ−１：１０溶液で凝固点までの粘度の増加が生じた。ＨＥＳ−７−８：１０に関しては、所定量のＨＥＳ−７−８：１０を蒸留水で希釈し、１０×薬物又はビヒクル１部に対して９部のＨＥＳの希釈率で混合した。パーセントは重量／容量基準で算出した。混合した後、この製剤を濾過又はオートクレーブ処理により滅菌した。ＨＥＳ製剤を調製するための材料及び手順は以下の通りである。希釈剤：ａ）生理食塩水−脱イオン水又は蒸留水中の０．８５％ＮａＣｌ、オートクレー処理して滅菌（下記表においては生理食塩水と呼ぶ）；ｂ）ＰＢＳ− ０．０１Ｍリン酸ナトリウム、０．１ＭＮａＣｌ、ｐＨ７．４、オートクレーブ処理して滅菌；ｃ）クエン酸バッファ−０．０２Ｍクエン酸、０．００３２Ｍクエン酸ナトリウム、０．０７７ＭＮａＣｌ、ｐＨ３．５、無菌濾過（下記表においてはクエン酸塩と呼ぶ）。薬物：これらを適切なバッファ又は塩溶液に最終濃度の１０倍の濃度で溶解した。この１０×薬物溶液を対応する無菌ＨＥＳ−１：１０又はＨＥＳ−７−８：１０溶液で１：１０に希釈し、１×薬物濃度及び９：１０ＨＥＳ−１：１０濃度を形成した。例えば、生理食塩水または生理食塩水中の１０×薬物で９：１０に希釈されたストック１５％ＨＥＳ−１：１０溶液は、１３．５％ＨＥＳ−１：１０中に１×薬物レベルを生じる。これらの実施例において用いられる幾つかの試験製剤の浸透圧測定を以下に示す。実施例２：ＨＥＳ−１：１０／キナクリン組成物の評価この実施例においては、単独又はキナクリン（０．５ｍｇ／ｍｌ）との組み合わせでの１０．８％（ｗ／ｖ）又は１３．５％（ｗ／ｖ）ＨＥＳ−１：１０組成物を、ウサギ子宮角モデルにおいて癒着の阻止について評価した。抗マラリア薬であるキナクリンは、ここにその全体を援用する１９９４年６月７日出願の同時継続米国特許出願第０８／２５３，４３８号に開示されるように、術後抗癒着形成効果を有することが見出された。この組成物を手術の最後に５ｍｌの容量で投与し、第７日に動物を犠牲にした。対照は手術のみであった。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してそれらの順位に対する分散の分析を行った。これらの結果を表１及び２にまとめる。単独及びキナクリンとの組み合わせでのＨＥＳ−１：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおいて癒着の低減に有効であることが見出された。表１から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。１３．５％ＲＴＨＥＳ−１：１０と１３．５％ＲＴＨＥＳ−１：１０＋キナクリンとの順位序列の比較により０．０００のｐ値が得られた。実施例３：ＨＥＳ−１：１０／キナクリン組成物の評価この実施例は、単独又は（０．５ｍｇ／ｍｌ）キナクリンとの組み合わせでの５．４％（ｗ／ｖ）及び８．１％（ｗ／ｖ）ＨＥＳ−１：１０組成物を癒着の阻止について評価したことを除いて実施例２に類似する。この組成物を手術の最後に５ｍｌの容量で投与し、第７日に動物を犠牲にした。対照の一方は生理食塩水ビヒクル（表では生理食塩水と呼ぶ）で処理し、他方には手術のみを施した（外科的対照）。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評価に対して行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位の分散の分析を行う。それらの結果を表３及び４にまとめる。単独及びキナクリンとの組み合わせでのＨＥＳ−１：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおける癒着の低減において有効であった。表３から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位に対する分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。８．１％４ＣＨＥＳ−１：１０と８．１％４ＣＨＥＳ−１：１０＋キナクリンとの順位序列の比較により０．０２９のｐ値が得られ、５．４％ＲＴＨＥＳ−１：１０と５．４％ＲＴＨＥＳ−１：１０＋キナクリンの比較により０．０２０のｐ値が得られた。実施例４：ＨＥＳ−１：１０／ラザロイド組成物の評価この実施例においては、単独又はラザロイド（０．６ｍｇ／ｍｌ、Ｕ−８３８３６−Ｅ、アップジョン社（UpJohn Company）、カラマズー、ＭＩ、ＵＳＡから入手）との組み合わせでの１３．５％（ｗ／ｖ）、１０．８％（ｗ／ｖ）、８．１％（ｗ／ｖ）又は５．４％（ｗ／ｖ）ＨＥＳ−１：１０を、ウサギ子宮角モデルにおいて癒着の阻止について評価した。ラザロイドは、ここに全体として組込まれている１９９４年１１月１７日出願の同時継続米国特許出願０８／３４１，６５１号に開示されるように、術後抗癒着形成効果を有することが見出された。この組成物を手術の最後に５ｍｌの容量で投与し、第７日に動物を犠牲にした。対照は手術のみであった。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してそれらの順位に対する分散の分析を行った。これらの結果を表５及び６にまとめる。単独及びラザロイドとの組み合わせでのＨＥＳ−１：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおいて癒着の低減に有効であることが見出された。＊これらのデータは、この研究の最初の半分に対する手術の最終日からのものである。これらのデータによって表される動物で試験した製剤は、試験の前にさらに５日間保存した。保存に伴っておそらく粘度の増加があり、これにより示される効力の増加を説明することができる。表５から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。８．１％ＲＴＨＥＳ−１：１０と８．１％ＲＴＨＥＳ−１：１０＋ラザロイドとの順位序列の比較により０．０１９のｐ値が得られ、８．１％４ＣＨＥＳ−１：１０と８．１％４ＣＨＥＳ−１：１０＋ラザロイドとの比較により０．０００のｐ値が得られ、５．４％ＲＴＨＥＳ−１：１０と５．４％ＲＴＨＥＳ−１：１０＋ラザロイドとの比較により０．０４２のｐ値が得られ、かつ８．１％４ＣＨＥＳ−１：１０＋ラザロイドとラザロイドとの比較により０．０３０のｐ値が得られた。実施例５：ＨＥＳ−１：１０組成物のさらなる評価この実施例においては、様々な容量のＨＥＳ−１：１０組成物を、ウサギ二重子宮角モデルにおいて癒着の阻止について評価した。この組成物を５、１０、１５、及び２０ｍｌの容量で手術の最後に投与し、動物を第７日に犠牲にした。生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水ビヒクルを用いて２組の実験を行った。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順序列を付け、順位値を付与して順位に対する分散の分析を行う。それらの結果を表７及び７ａ（リン酸緩衝生理食塩水ビヒクル）並びに表８及び８ａ（生理食塩水ビヒクル）にまとめる。単独のＨＥＳ−１：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおいて癒着の低減に有効であることが見出された。表７及び８から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例６：ベタメタゾンの側壁モデル評価癒着形成におけるベタメタゾンの効力を側壁モデルにおいて評価した。この薬物を７日間１０μｌ／時間の速度で搬送し、動物を第７日に犠牲にした。ビヒクルは生理食塩水であった。対照に対して、ベタメタゾンは、側壁モデルにおいて試験した用量で有効であった。試験したウサギのうちの４羽は皮下に液体が溜まっていた。これらの結果を表９にまとめる。データのスチューデントｔ検定を行ったので、その結果も表９に報告する。実施例７：ベタメタゾンの二重子宮角評価この実施例においては、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍｌ及び５．０ｍｇ／ｍｌベタメタゾンリン酸ナトリウム（シグマケミカル社、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡ）を、ウサギ子宮角モデルにおいて癒着の阻止について評価した。この組成物を、アルツェットミニ浸透圧ポンプにより、７日間１０μｌ／時間の速度で投与した。動物を第７日に犠牲にした。ビヒクル対照は生理食塩水である。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。このデータに順位序列を付け、順位値を付与して順位に対する分散の分析を行う。これらの結果を表１０及び１１にまとめる。ベタメタゾンは、二重子宮角モデルにおける癒着形成の低減に非常に有効であることが見出された。表１０から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例８：ベタメタゾンの動力学的評価二重子宮角モデルにおけるベタメタゾンの効力を動力学研究においてさらに評価した。この研究においては、手術の後の様々な時間でポンプを切断し、癒着形成の低減に有効な薬物に晒される期間を決定した。これらの結果を表１２及び１３にまとめる。表１２から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例９：ＨＥＳ−１：１０／ベタメタゾン組成物の評価この実施例においては、単独又は合成副腎皮質ステロイドである（０．５ｍｇ／ｍｌ）ベタメタゾンとの組み合わせでの１０．８％（ｗ／ｖ）又は１３．５％（ｗ／ｖ）ＨＥＳ−１：１０組成物を癒着の阻止について評価した。この組成物を手術の最後に５ｍｌの容量で投与し、第７日に動物を犠牲にした。対照は手術のみであった。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してそれらの順位に対する分散の分析を行なう。これらの結果を表１４及び１５にまとめる。単独及びベタメタゾンとの組み合わせでのＨＥＳ−１：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおいて癒着の低減に有効であった。表１４から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。１３．５％ＲＴＨＥＳ−１：１０と１３．５％ＲＴＨＥＳ−１：１０＋ベタメタゾンとの順位序列の比較により０．００１のｐ値が得られた。実施例１０：ＨＥＳ−１：１０／ベタメタゾン組成物の評価この実施例においては、単独又は０．５ｍｇ／ｍｌベタメタゾンとの組み合わせでの８．１％（ｗ／ｖ）及び５．４％（ｗ／ｖ）ＨＥＳ−１：１０組成物を、二重子宮角モデルにおいて癒着の阻止について評価した。この組成物を手術の最後に５ｍｌの容量で投与し、第７日に動物を犠牲にした。対照の一方は生理食塩水ビヒクル（表では生理食塩水と呼ぶ）で処理し、他方には手術のみを施した（外科的対照）。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評価に対して行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位の分散の分析を行う。これらの結果を表１６及び１７にまとめる。単独又はベタメタゾンとの組み合わせでのＨＥＳ−１：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおける癒着の低減に有効であった。表１６から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位に対する分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。８．１％ＲＴＨＥＳ−１：１０と８．１％ＲＴＨＥＳ−１：１０＋ベタメタゾンとの順位序列の比較により０．００１のｐ値が得られた。実施例１１：ヘタスターチ組成物の評価この実施例においては、様々な濃度のヘタスターチ（ＨＥＳ−７−８：１０）組成物を、ウサギ二重子宮角モデルにおいて癒着の阻止について評価した。１６．２％、１３．５％、１０．８％、８．１％及び５．４％（ｗ／ｖ）の濃度を有するヘタスターチ組成物（表１８及び１８ａ）を１５ｍＬ、４０．０％、３４．３％、２８．５％、２３．５％、１８．６％、１６．２％及び１３．５％（ｗ／ｖ）の濃度を有するヘタスターチ組成物（表１９及び１９ａ）を５ｍｌ、手術の最後に投与し、動物を第７日に犠牲にした。外科的対照には組成物は投与しなかった。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位に対する分散の分析を行う。単独のＨＥＳ−７−８：１０は、試験した濃度で、ウサギ二重子宮角モデルにおける癒着の低減に有効であることが見出された。表１８及び１９から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位に対する分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例１２：ＨＥＳ−７−８：１０／ラザロイド組成物の評価この実施例においては、単独又は組み合わせ（０．６ｍｇ／ｍｌラザロイド（Ｕ−８３８３６−Ｅ、アップジョン社、カラマズー、ＭＩ、ＵＳＡから入手）を伴う１０．８％及び８．１％（ｗ／ｖ）ＨＥＳ−７−８：１０）ての１６．２％、１３．５％、１０．８％、８．１％及び５．４％（ｗ／ｖ）ヘタスターチ（ＨＥＳ−７−８：１０）を癒着の阻止について評価した。ラザロイドは、ここに全体として組込まれている１９９４年１１月１７日出願の同時継続米国特許出願０８／３４１，６５１号に開示されるように、術後抗癒着形成効果を有することが見出された。この組成物を手術の最後に５ｍｌの容量で投与し、第７日に動物を犠牲にした。外科的対照には組成物は投与しなかった。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してそれらの順位に対する分散の分析を行なう。これらの結果を表２０及び２１にまとめる。単独及びラザロイドとの組み合わせでのＨＥＳ−７−８：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおける癒着の低減に有効であった。表２０から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。１０．８％ＨＥＳ−７−８：１０とラザロイドを含む１０．８％ＨＥＳ −７−８：１０との順位序列の比較により０．０１１のｐ値が得られ、８．１％ＨＥＳ−７−８：１０とラザロイドを含む８．１％ＨＥＳ−７−８：１０との比較により０．００９のｐ値が得られた。実施例１３：ＨＥＳ−７−８：１０/ベタメタゾンの評価この実施例においては、単独又は０．００５、０．０１７、０．０５、０．１７及び０．５ｍｇ／ｍｌベタメタゾンリン酸ナトリウムとの組み合わせでの８．１％（ｗ／ｖ）ヘタスターチ（ＨＥＳ−７−８：１０）を癒着の阻止について評価した。生理食塩水バッファ中のベタメタゾン（０．０１７及び０．１７ｍｇ／ｍｌ）を対照として用いた。外科的対照には組成物は投与しなかった。組成物を手術の最後に１０ｍｌの容量で投与し、動物を第７日に犠牲にした。外科的対照には組成物は投与しなかった。二重子宮角モデルからのデータ（非パラメータデータ）に基づく統計分析を総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位に対する分散の分析を行う。これらの結果を表２２及び２３にまとめる。単独及びベタメタゾンとの組み合わせでのＨＥＳ−７− ８：１０は、ウサギ二重子宮角モデルにおける癒着の低減に有効であった。表２２から採られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位に対する分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。本発明の基礎的な新規特徴を示して説明したが、当該技術分野における熟練者が本発明の精神から逸脱することなく説明された形態および詳細における様々な省略、置き換え及び変更をなすことが可能であることは理解されるであろう。したがって本発明は、以下の請求の範囲によって指示される通りにのみ制限される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/36 ＡＣＪＡ６１Ｋ 47/36 ＡＣＪＺＣ０８Ｂ 11/08 Ｃ０８Ｂ 11/08

Claims

【特許請求の範囲】１．体腔内における組織表面間での術後癒着の形成を低減又は阻止する方法であって、ヒドロキシエチルスターチを含有する組成物の有効量を組織の修復を可能にするに十分な期間投与することを包含する方法。２．前記組織修復が再上皮形成を包含する請求の範囲第１項による方法。３．前記組織修復が中皮修復を包含する請求の範囲第１項による方法。４．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、請求の範囲第１項による方法。５．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０⁴ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む、請求の範囲第４項による方法。６．前記モノマーが約２×１０⁵ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲をとる請求の範囲第５項による方法。７．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する請求の範囲第１項による方法。８．前記組成物を生理学的に許容し得るビヒクルと共に投与する請求の範囲第１項による方法。９．前記ビヒクルが、無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する請求の範囲第８項による方法。１０．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する請求の範囲第８項による方法。１１．前記組成物が少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の有効量をさらに含有する請求の範囲第１項による方法。１２．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第１１項による方法。１３．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしくはそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第１２項による方法。１４．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する請求の範囲第１２項による方法。１５．医薬の適用を必要とする状態の治療方法であって、ヒドロキシエチルスターチ及び少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を含有する組成物を体腔に投与することを包含する方法。１６．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、請求の範囲第１５項による方法。１７．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０⁴ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む、請求の範囲第１６項による方法。１８．前記モノマーが約２×１０⁵ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲をとる請求の範囲第１７項による方法。１９．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する請求の範囲第１６項による方法。２０．前記組成物が生理学的に許容し得るビヒクルをさらに含有する請求の範囲第１６項による方法。２１．前記ビヒクルが無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する請求の範囲第２０項による方法。２２．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する請求の範囲第２０項による方法。２３．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第１６項による方法。２４．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしくはそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第２３項による方法。２５．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する請求の範囲第２３項による方法。２６．臓器表面間での癒着の形成を低減又は阻止する方法であって、ヒドロキシエチルスターチ及び抗癒着形成剤を含有する組成物の有効量を組織の修復を可能にするに十分な期間投与することを包含する方法。２７．前記組織修復が再上皮形成を包含する請求の範囲第２６項による方法。２８．前記組織修復が中皮修復を包含する請求の範囲第２７項による方法。２９．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、請求の範囲第２６項による方法。３０．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０⁴ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む請求の範囲第２９項による方法。３１．前記モノマーが約２×１０⁵ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲をとる請求の範囲第３０項による方法。３２．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する請求の範囲第２９項による方法。３３．前記組成物が生理学的に許容し得るビヒクルをさらに含有する請求の範囲第２９項による方法。３４．前記ビヒクルが無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する請求の範囲第３３項による方法。３５．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する請求の範囲第３３項による方法。３６．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしくはそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第２６項による方法。３７．薬学的に活性な薬剤及びヒドロキシエチルスターチを含有する、術後癒着形成を低減又は阻止するための組成物。３８．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む、請求の範囲第３７項による組成物。３９．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０⁴ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む、請求の範囲第３８項による組成物。４０．前記モノマーが約２×１０⁵ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲をとる請求の範囲第３９項による組成物。４１．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する請求の範囲第３７項による組成物。４２．前記ヒドロキシエチルスターチが約０．１％ないし約６０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求の範囲第４１項による組成物。４３．前記ヒドロキシエチルスターチが約５．４％ないし約３４．３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求の範囲第４２項による組成物。４４．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤を包含する請求の範囲第３７項による組成物。４５．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしくはそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第４４項による組成物。４６．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する請求の範囲第４５項による組成物。４７．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドが約０．００００１ｍｇ／ｍｌないし約５０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する請求の範囲第４６項による組成物。４８．前記抗炎症剤が約０．００１ｍｇ／ｍｌないし約５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する請求の範囲第４７項による組成物。４９．ヒドロキシエチルスターチを含有する、術後癒着の形成の低減又は阻止に用いられる組成物。５０．前記ヒドロキシエチルスターチが、グルコピラノース単位当り約０．１ないし約０．８のヒドロキシエチル基の範囲のモル比で置換されているヒドロキシエチル基を有するアミロペクチンを含む請求の範囲第４９項による組成物。５１．前記ヒドロキシエチルスターチが約３×１０⁴ないし約４×１０⁶ダルトンの範囲の分子量のアミロペクチンモノマーを含む請求の範囲第５０項による組成物。５２．前記モノマーが約２×１０⁵ないし約２．４×１０⁶ダルトンの範囲をとる請求の範囲第５１項による組成物。５３．前記ヒドロキシエチルスターチがＨＥＳ−１：１０、ＨＥＳ−７−８：１０又はＨＥＳ−５：１０を包含する請求の範囲第４９項による組成物。５４．前記組成物が生理学的に許容し得るビヒクルと共に投与される請求の範囲第４９項による組成物。５５．前記ビヒクルが無菌の水、生理食塩水又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）を含む緩衝水溶液を包含する請求の範囲第５４項による組成物。５６．前記ビヒクルが生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸バッファ、及びリンゲル乳酸塩溶液を包含する請求の範囲第５４項による組成物。５７．前記組成物が少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤の有効量をさらに含有する請求の範囲第４９項による組成物。５８．前記薬学的に活性な薬剤が抗癒着形成剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第５７項による組成物。５９．前記抗癒着形成剤がラザロイド、レチノイド、キナクリン、マノアライドもしくはそれらの類似体、、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケトチフェンもしくはそれらの類似体、ジピリダモルもしくはそれらの類似体、ＮＳＡＩＤ又は抗炎症性副腎皮質ステロイドを包含する請求の範囲第５８項による組成物。６０．前記抗炎症性副腎皮質ステロイドがベタメタゾン又はデキサメタゾンを包含する請求の範囲第５８項による組成物。