CN100415310C

CN100415310C - 功能性术后隔离膜及其制备方法

Info

Publication number: CN100415310C
Application number: CNB2005100204512A
Authority: CN
Inventors: 蒋婧; 张勇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2008-09-03
Anticipated expiration: 2025-03-04
Also published as: CN1827179A

Abstract

本发明涉及一种功能性术后隔离膜及其制备方法。所述功能性术后隔离膜由可生物降解隔离膜基质材料携载药物组成。所述携载的药物包含消炎类药物、纤维蛋白抑制剂类药物、钙通道抑制剂类药物、抗凝剂类药物、抗生素类药物或中成药中的一种或多种；所述隔离膜基质材料由降解半衰期为1周-6个月的一种或多种不同降解速率的材料组成。可通过改变膜材料的种类和加入量、药物的种类和加入量和隔离膜中薄膜的层数而制得具有多种功能、不同降解速率和药物释放特征的功能性术后隔离膜产品，以适应各种不同的医用要求。经实验证明，本发明提供的功能性术后隔离膜能有效地促进术后组织愈合，减小感染和防止术后粘连。

Description

功能性术后隔离膜及其制备方法

技术领域

本发明属于术后隔离膜，特别是用于防止术后粘连的可生物降解高分子防粘连膜。

背景技术

功能性术后防粘连膜的开发起因于医疗界对外科手术后粘连的关注。如何使外科手术达到既能治疗疾病又不造成严重组织粘连和感染并发症，是当今医学上亟待解决的问题。全国每年有近千万的各种类型的手术病例，而几乎所有手术都涉及到组织之间防粘连和局部抗炎症问题。它不仅可以引起严重并发症，如：腹部、盆腔手术后可引起粘连性肠梗阻，开颅手术后可致术后癫痫，甲状腺术后可致继发性喉返神经损伤等，而且也是再次手术时并发症明显增高的最主要原因之一。目前外科手术中，防止创面粘连一直是未很好解决的问题，目前临床上应用的硅油、透明质酸、几丁质胶等，这类材料都是流体或半流体状态，存在纯度不够高，使用不方便，对有些手术防粘连用效果差，甚至起不到防粘连作用，大约60％-70％的病例仍要产生粘连。近来，用可吸收的物理隔离体来防止手术创面粘连有良好效果。如：美国ETHICON公司开发的INTERCEED纤维隔离膜，该膜是由氧化再生纤维制成，可在体内28天完全吸收。随着高分子科学的发展，高分子材料在生物医学领域的应用越来越广泛，特别是可生物降解的高分子材料。在可生物降解型高分子材料中，研究最多、应用范围最广的是脂肪族聚酯。现有的合成可降解高分子防粘连膜主要是聚乳酸膜和乳酸与乙醇酸的共聚物膜。这些高分子防粘连膜对有些手术防粘连具有一定的效果。

2003.08.20公开的申请号为02113330.1的中国专利申请，“一种术后防粘连膜用新材料的合成和应用”公开了聚乳酸-聚乙醇酸共聚物加工成膜，经消毒，灭菌后，用于术后防粘连。2004.01.14公开的申请号为02133444.7的中国专利申请“一种外科术后防粘连的新材料”公开了一种由可生物降解的聚三亚甲基羰酸酯材料单独成膜或与其他脂肪簇聚酯材料共聚或共混后采用吹塑、压延、流延等常规方法成膜的术后防粘连材料。聚合物约在一个月后开始降解，最终完全降解，从而达到防粘连的目的。2004.02.11日的公开的申请号为03133843.7的中国专利申请“用于手术后防粘连的带药加铁离子的透明质酸凝胶”公开了酸性条件下混和透明质酸和氯化铁，使铁离子和透明质酸充分交联，通过形成铁交联的透明质酸衍生物使透明质酸分子量增加，延长其降解周期。以上所述的术后防粘连膜都存在一些问题：防粘连效果不甚理想、创面难愈合和带来组织感染等一些术后并发症。原因是这些术后防粘连膜都是只采用在空间上机械隔离术后易发生粘连的部位。

2004.10.20公开的申请号为03116474.9的中国专利申请“透明质酸钠防粘连薄膜及其制备方法”公开了一种透明质酸钠防粘连薄膜，其组成为透明透明质酸钠0.1-2.0％W/V、痛灭定0.03-1.0％W/V、卡拉胶0.1-1.5％W/V、羧甲基纤维素钠1.0-1.5％W/V。该透明质酸钠薄膜具有良好的抗炎、止痛、防粘连功能。2002.06.05公开的申请号为申请号为01132250.0的中国专利申请“体内自降解防硬膜外粘连及其复合药物缓释生物膜”公开了一种体内自降解防硬膜外粘连及其复合药物缓释生物膜，生物膜用甲壳素和聚乳酸制成，复合有关药物，如神经营养药、化疗药和消炎药，能起到药物局部缓释作用。这两篇专利考虑了在防粘连膜上复合药物，但是仅仅复合抗炎、止痛、神经营养药、化疗药，没有同时考虑减少组织液渗透、抑制纤维蛋白沉积、促进组织愈合等功能。且携载不同的药物只能同时释放，不能达到各种药物在需要的时间释放。

临床上长期期待一种方便、安全、有效并带有多种功能的防粘连的新材料和新方法问世，即术后隔离防粘连与减小身体组织器官感染、减少组织液渗透、抑制纤维蛋白沉积、促进组织愈合等多功能结合的术后隔离膜，即功能性术后隔离膜。

发明内容

本发明的技术方案是提供一种术后防组织感染和防粘连的功能性术后隔离膜，以及该膜的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供的功能性术后隔离膜，功能性术后隔离膜是由可生物降解材料为基质材料携载药物组成，其中所述携载的药物的总量为隔离膜总重量的0.01-20％；所述隔离膜基质材料由降解半衰期为1周-6个月的不同降解速率的材料组成；所述携载的药物包含激素类药物、纤维蛋白抑制剂类药物、钙通道抑制剂类药物、抗凝剂类药物、抗生素类药物或中成药中的一种或多种。

进一步地，所述携载的药物还包括消炎类药物或抗凝剂类药物中的一种或两种。

其中，所述隔离膜基质材料是DL一乳酸、L-乳酸、乙醇酸、二氧六环酮、ε一己内酯、乙二醇单体的中一种或多种聚合而成的聚合物、壳聚糖、胶原或透明质酸钠或它们的共混物。

进一步地，所述隔离膜基质材料由降解半衰期1周-2周、2周-1个月和1个月-6个月的材料组成，降解半衰期1周-2周的基质材料为：透明质酸钠或分子量为1-10万的聚合物或壳聚糖，降解半衰期2周-1个月的基质材料为分子量为10-30万的聚合物或壳聚糖，降解半衰期期1个月-6个月的基质材料为胶原或分子量为30-150万的聚合物或壳聚糖；所述聚合物是DL一乳酸、L-乳酸、乙醇酸、二氧六环酮、ε-己内酯、乙二醇单体中的一种或多种聚合而成的聚合物。其中，所述隔离膜基质材料中降解半衰期1周-2周的材料0＜w％≤50％，降解半衰期2周-1个月的材料1≤w％≤80％，降解半衰期1个月-6个月的材料0＜w％≤50％；w％为重量百分比。

上述技术方案中，所述携载的药物，以功能性术后隔离膜总重量百分比计为0.01-5％。

进一步地，所述抗生素类药物为：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、四环素或红霉素中的一种或多种；所述激素类药物为：地塞米松、氢化可的松、可的松、泼尼松龙或泼尼松中的一种或多种；所述纤维蛋白抑制剂类药物为：透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胰蛋白酶或纤维蛋白溶酶原中的一种或多种；所述钙通道抑制剂类药物为：盐酸地尔硫卓、硝苯地平、盐酸维拉怕米、苄普地尔或司巴丁中的一种或多种；所述抗凝剂类药物为：双香豆素、水蛭素、肝素、右旋糖酐或多糖糊精中的一种或多种；所述中成药类药物为：云南白药、丹参、黄芪、大黄或皂针中的一种或多种；所述消炎类药物为：布洛芬、羟保太松、引哚美辛、对乙酰胺基酚或吡罗昔康中的一种或多种。

本发明提供的隔离膜可以由一层或两层以上的薄膜组成，药物携载于单层薄膜中或薄膜与薄膜之间。

本发明提供的功能性术后隔离膜的制备方法之一是，一种或多种材料与一种或多种药物共混，采用常规方法，吹塑、压延或流延成膜。本发明提供的功能性术后隔离膜的制备方法之二是，聚合物中一种或多种材料经吹塑、压延、流延等常规方法成膜后采用接枝、吸附和包裹等常规方法携载药物。也可两种方法结合使用，制膜时携载某种药物，成膜后再携载另外的药。膜加工成厚度为0.001-5毫米，剪裁成不同大小的片材，经消毒灭菌后，外科术中根据需防粘连部位面积的大小来取相应的膜用于防粘连。

本发明提供的功能性术后隔离膜具有良好的弹性和柔韧性，能克服以往所报道防粘连膜的缺点，除了机械隔离术后易粘连组织外，携载药物在手术部位的释放将能有效减小身体组织器官感染、减少组织液渗透、抑制纤维蛋白沉积、促进组织愈合和防止组织粘连等，且由于组合使用不同降解速率的基材，根据临床用药要求可以使得各种药物在需要的时间随着不同的基材降解而释放，达到防粘连及具有其他多种功能的效果。药物的释放特征可以通过材料的降解快慢、药物在膜中的扩散速度和隔离膜的薄膜层数等手段加以调节。经生物实验、动物实验以及安全性试验证明，所制成的功能性薄膜未发现毒性、刺激和热原反应，而且生物相容性优良，能明显减少术后组织感染、促进组织愈合，可有效预防椎板切除后硬膜周围纤维化与粘连、肌腱手术、肠腔手术、心脏手术、胆道手术、颅腔手术等的术后粘连。

附图说明

图1实施例二的术后隔离膜埋植于动物体内后重量和聚合物分子量的变化。

图2实施例三的术后隔离膜埋植于动物体内后重量和聚合物分子量的变化。

图3实施例二的术后隔离膜埋植于动物体内后药物释放行为。

图4实施例三的术后隔离膜埋植于动物体内后药物释放行为。

下面将结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述，但不应理解为是对本发明的进一步限定，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，做出其它多种形式的修改、替换或变更所实现的技术方案均属于本发明的范围。

具体实施例

实施例一：

取10克分子量40万的聚D，L-乳酸和0.2克可的松加入100毫升乙酸乙酯中，充分溶解混匀后，倒入平板容器内成膜，使乙酸乙酯充分挥发制成厚度为0.04毫米的薄膜，剪裁成4×6(毫米)、10×20(毫米)和50×80(毫米)的片材，经消毒、灭菌处理后真空密封避光保存备用。

实施例二：

取10克分子量15万的D，L-乳酸、乙醇酸和己内酯共聚物加入100毫升丙酮中、充分溶解后加入0.15克庆大霉素、0.15克地塞米松，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使丙酮充分挥发制成厚度为0.08毫米的薄膜，剪裁成4×6(毫米)、10×20(毫米)和50×80(毫米)的片材，经消毒、灭菌处理后真空密封避光保存备用。

实施例三：

取5克分子量35万的聚D，L-乳酸加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解后加入0.15克氢化可的松，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使乙酸乙酯充分挥发制成厚度为0.03毫米的上层薄膜。取3克分子量15万的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解后加入0.15克硝苯地平，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使乙酸乙酯充分挥发制成厚度为0.02毫米的中层薄膜。取2克分子量5万聚D，L-乳酸和聚乙二醇共聚物加入20毫升丙酮中，充分溶解后加入0.15克卡那霉素，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使丙酮充分挥发制成厚度为0.01毫米的底层薄膜。将制备的上层、中层和底层膜一起压延成厚度为0.06毫米的膜，剪裁成4×6(毫米)、10×20(毫米)和50×80(毫米)的片材，经消毒、灭菌处理后真空密封避光保存备用。

实施例四：

制备方法同实施例3，唯不同的是不携载药物。

实施例五：

取8克分子量25万的D，L-乳酸和二氧六环酮共聚物，1克胶原和1克分子量5万的壳聚糖加入100毫升丙酮中、充分溶解后加入0.15克引哚美辛，0.15克肝素，0.7克丹参粉，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使丙酮充分挥发制成厚度为0.1毫米的薄膜，剪裁成4×6(毫米)、10×20(毫米)和50×80(毫米)的片材，经消毒、灭菌处理后真空密封避光保存备用。

实施例六：

取8克分子量15万的L-乳酸和己内酯共聚物和1克分子量5万的壳聚糖加入100毫升丙酮中、充分溶解后加入0.15克引哚美辛，0.15克苄普地尔，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使丙酮充分挥发制成厚度为0.2毫米的薄膜。薄膜浸入2％的尿激酶中，2小时后取出，冷冻干燥后，剪裁成4×6(毫米)、10×20(毫米)和50×80(毫米)的片材，经消毒、灭菌处理后真空密封避光保存备用。

实施例七：

取8克分子量20万的L-乳酸和二氧六环酮共聚物和1克分子量5万的壳聚糖加入100毫升丙酮中、充分溶解后加入0.15克泼尼松龙，充分混匀后，倒入平板容器内成膜，使丙酮充分挥发制成厚度为0.2毫米的薄膜。两张薄膜间加入链激酶和黄芪混合粉剂，压延成膜，剪裁成4×6(毫米)、10×20(毫米)和50×80(毫米)的片材，经消毒、灭菌处理后真空密封避光保存备用。

经生物实验、动物实验以及安全性试验证明，所制成的功能性薄膜未发现毒性、刺激和热原反应。

下面结合具体的试验对本发明的有益效果进一步详述。

实验例1：术后隔离膜的体内降解和药物释放试验试验

选择健康成年家兔8只，雌雄不限，体重2.0-2.5公斤，用1.5％的戊巴比妥钠(2ml/Kg)兔耳静脉注射麻醉。在背部选择六处，无菌下在每处皮下埋植10×20(毫米)的术后隔离膜。其中4只家兔皮下埋植实施例二中制备的隔离膜，另外4只埋植实施例三中制备的隔离膜。在术后1、2、3、4、5、6周打开手术部位取出膜，pH7.4磷酸缓冲液淋洗，干燥称重。用凝胶渗透色谱测定聚合物的分子量，用药典规定方法测定膜中残留药物含量。图1和图2分别为实施例二和实施例三的隔离膜重量和聚合物分子量的变化曲线，图3为实施例二的隔离膜中二种药物的释放曲线，图4为实施例三的隔离膜中三种药物的释放曲线。术后隔离膜聚合物分子量随时间减少较快，而重量在前期减少较慢，到第6周，术后隔离膜均完全消失。术后隔离膜携载的药物呈现梯度释放特征，如图4所示实施例三的隔离膜中，卡那霉素在0-2周持续释放了90％，硝基地平在1-4周持续释放了80％，而氢化可的松在2-5周持续释放了70％。试验证明通过不同降解速率的基质材料、药物在膜中的扩散速度和多层薄膜的结构形式，可调节术后隔离膜中药物的释放特征，以满足临床用药的要求，使术后隔离膜在机械隔离易粘连组织的同时，具有减小身体组织器官感染、减少组织液渗透、抑制纤维蛋白沉积、促进组织愈合等多种功能，而这些功能将更有效抑制组织粘连的发生。

实验例2：术后隔离膜的腹膜手术后抗粘连试验

选择健康成年家兔6只，雌雄不限，体重2.0-2.5公斤，用1.5％的戊巴比妥钠(2ml/Kg)兔耳静脉注射麻醉。中线剖腹手术，选择三处作为实验点，每处解剖切除20×40×1毫米的壁层腹膜，邻近大肠的浆膜表面用解剖刀刮擦，直至出现斑红色的出血现象。在其中两处实验点分别施用含药术后防粘膜(实施例三制备的隔离膜)、聚合物不含药防粘膜(实施例四中不加入药物制备的隔离膜)，另一处作空白对比用。在切除壁层腹膜和邻近大肠浆膜之间部分用于评价防粘连效果。术后5周兔子用过量戊巴比妥杀死，粘连评价标准是：0级：无粘连；1级：可分离的薄膜状粘连，低于试验面积的10％；2级：不可分离的轻度粘连，低于试验面积的30％；3级：不可分离的中度粘连，为试验面积的30-60％；4级：严重粘连，为试验面积的60％以上，完全填充缺陷，质地坚硬且致密粘连。表1为组织粘连分级结果，表明含药术后防粘膜组明显优于不含药防粘膜组和空白对照组。统计处理含药术后防粘膜组与不含药防粘膜组均与对照组存在显著性差异(p＜0.05)，含药防粘膜组与不含药防粘膜组间存在显著性差异(p＜0.05)。

表1 实施例三制备的隔离膜的防粘连效果

总之，本发明提供的功能性术后隔离膜除了机械隔离术后易粘连组织外，携载药物在手术部位的释放能有效减小身体组织器官感染、减少组织液渗透、抑制纤维蛋白沉积、促进组织愈合和防止组织粘连等，通过材料的降解快慢、药物在膜中的扩散速度和隔离膜的薄膜层数等手段加以调节可以有效防止术后粘连。

Claims

1. 一种功能性术后隔离膜，其特征在于：所述功能性术后隔离膜是由可生物降解材料为基质材料携载药物组成，其中，所述携载的药物，占功能性术后隔离膜总重量的0.01-20％，所述携载的药物包含消炎类药物、抗凝剂类药物、激素类药物、纤维蛋白抑制剂类药物、钙通道抑制剂类药物、抗生素类药物或中成药中的一种或多种；所述基质材料由降解半衰期1周-2周、2周-1个月和1个月-6个月的材料组成，其中降解半衰期1周-2周的基质材料为：透明质酸钠或壳聚糖或分子量为1-10万的聚合物，降解半衰期2周-1个月的基质材料为壳聚糖或分子量为10-30万的聚合物，降解半衰期1个月-6个月的基质材料为胶原或分子量为30-150万的聚合物或壳聚糖；所述聚合物是DL-乳酸、L-乳酸、乙醇酸、二氧六环酮、ε-己内酯、乙二醇单体中的一种或多种聚合而成的聚合物。

2. 根据权利要求1所述的功能性术后隔离膜，其特征在于：所述隔离膜基质材料中降解半衰期1周-2周的材料0＜w％≤50％，降解半衰期2周-1个月的材料1≤w％≤80％，降解半衰期1个月-6个月的材料0＜w％≤50％；w％为重量百分比。

3. 根据权利要求2所述的功能性术后隔离膜，其特征在于：所述携载的药物，占功能性术后隔离膜总重量的0.01-5％。

4. 根据权利要求3所述的功能性术后隔离膜，其特征在于：所述抗生素类药物为：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、四环素或红霉素中的一种或多种；所述激素类药物为：地塞米松、氢化可的松、可的松、泼尼松龙或泼尼松中的一种或多种；所述纤维蛋白抑制剂类药物为：透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胰蛋白酶或纤维蛋白溶酶原中的一种或多种；所述钙通道抑制剂类药物为：盐酸地尔硫卓、硝苯地平、盐酸维拉怕米、苄普地尔或司巴丁中的一种或多种；所述抗凝剂类药物为：双香豆素、水蛭素、肝素、右旋糖酐或多糖糊精中的一种或多种；所述中成药类药物为：云南白药、丹参、黄芪、大黄或皂针中的一种或多种；所述消炎类药物为：布洛芬、羟保太松、引哚美辛、对乙酰胺基酚或吡罗昔康中的一种或多种。

5. 根据权利要求1-4任一项所述的功能性术后隔离膜，其特征在于：隔离膜由一层或两层以上的薄膜组成，药物携载于单层薄膜中或薄膜与薄膜之间。

6. 制备权利要求5所述的功能性术后隔离膜的方法，其特征在于：基质材料与一种或多种药物共混，采用吹塑、压延或流延成膜。

7. 制备权利要求5所述的功能性术后隔离膜方法，其特征在于：聚合物中一种或多种材料经吹塑、压延、流延等方法成膜后采用接枝、吸附和包裹形式携载一种或多种药物。