CN100594939C - 有协同治疗作用的眼用药物缓释载体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种有协同治疗作用的眼用药物缓释载体,其特征在于该药物缓释载体是白芨胶,且该白芨胶主要成分为由甘露糖和葡萄糖以1∶4聚合而成的葡配甘露聚糖,平均分子量在65000~150000,优选平均分子量100000,白芨胶以葡配甘露聚糖计,含量>85%。上述的白芨胶中加有起固化作用的交联剂,且其质量比为100∶0.01~20。上述交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醇双缩水甘油醚、丙二醇双缩水甘油醚或丁二醇双缩水甘油醚。上述白芨胶中又加有白蛋白、明胶或阿拉伯胶。本发明不仅起到缓慢释放药物的作用,而且具有对受损组织的保护作用、防治肿瘤、抗氧化、抑制新生血管等临床需要的活性,对所载药物具有一定的协同治疗作用而起到更好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种长效眼内植入药物缓释载体,特别涉及到一种有协同治疗作用的眼用药物缓释载体。
背景技术
目前常用的眼用植入载体如胶原、壳聚糖(几丁质)、PGA(聚羟基乙酸)、PLA(聚乳酸)、EVA(聚乙烯醋酸乙酸酯)及其共聚物PLGA(羟基乙酸与乳酸的共聚物)、PGLC(乙交酯一丙交酯一己内酯三元无规共聚物)等,本身仅为一种载体而已,没有治疗作用。近年来,应用生物降解材料为载体制备的眼用缓释药物制剂,使目前眼科一些难治疾病的防治成为可能,所以受到各国学者的高度重视。如能使用一种新型载体,这种载体不仅起到缓慢释放药物的作用,同时,载体本身具有对受损组织的保护作用、防治肿瘤、抗氧化、抑制新生血管等临床需要的活性,对所载药物具有一定的协同治疗作用,显然可起到更好的治疗效果。
另外,已有白芨(Bletilla striata)为兰科植物白芨的干燥块茎,商品化白芨胶系从白芨中提取的一种粘多糖类物质,但杂质多、分子量分布广,仅限于口服或是外用。
发明内容
本发明的目的是提供一种有协同治疗作用的眼用药物缓释载体,以克服现有技术的上述不足。
研究发现,白芨胶具有抑制眼新生血管的作用,包括角膜、脉络膜和视网膜新生血管在内的眼新生血管,作用机制为白芨胶主要成分葡配甘露聚糖能够影响血管生长因子与其受体的结合,抑制内皮细胞生长,发挥抗新生血管的作用。因此若以白芨胶作为载体,则发挥载体作用的同时赋予了载体治疗效应的功能。白芨胶为载体研制眼用植入剂,利用白芨胶体内生物降解,缓慢释放出活性药物,可使药物浓度长时间保持在较为稳定的治疗水平,减少了药物的用量、用药次数和毒副作用,对于药物吸收困难的部位,也能达到很好的用药效果。此外,白芨提取物本身也具有抑制新生血管、抗肿瘤等作用,联合使用可使植入剂发挥双重、协同的治疗作用,可取得更好的抑防治效果。此外,白芨提取物眼用植入剂,还可开拓中药植入剂的研究前景,为研究眼科疾病的防治提供新思路、新途径,在更深层次上拓展传统医药学在现代眼疾病治疗学中的地位和作用。
本发明的的药物缓释载体是白芨胶,且该白芨胶主要成分为由甘露糖和葡萄糖以1∶4聚合而成的葡配甘露聚糖,平均分子量在65000~150000,优选平均分子量100000,白芨胶以葡配甘露聚糖计,含量>85%。
上述的白芨胶中可加入起固化作用的交联剂,将载体之间或药物与载体之间进行交联耦合,更增加载体的载药量,减少突释,增强药物缓释效果,白芨胶和交联剂的质量比为100∶0.01~20。
上述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醇双缩水甘油醚、丙二醇双缩水甘油醚或丁二醇双缩水甘油醚。
上述白芨胶中还可加入白蛋白、明胶或阿拉伯胶,其中加入量以白芨胶和其他胶体干重计,可从0.5~40%。这是为增加白芨胶载体的成形性和韧性。
本发明将普通白芨胶商品进行三级纯化,得到满足眼科应用要求的精制白芨胶:
白芨胶的纯化制备工艺:(1)将普通商品化白芨胶溶于最小体积水中,Sevag法脱蛋白至考马斯亮蓝G-250法检测几无蛋白质被测出,然后用对流水透析三天,真空冷冻干燥,得一级纯化白芨胶;(2)将上述的一级纯化白芨胶400mg溶于20ml蒸馏水中,离心取上清液,在阴离子交换纤维素DE-52柱上层析,先以2~5个柱体积的蒸馏水洗脱,再用0~4mol/L NaCl溶液直线梯度洗脱,流速为24ml/h,以4ml收集一管,蒽酮-硫酸法检测并确定多糖的洗脱位置并收集洗脱产物,冷冻干燥,得二级纯化白芨胶;(3)再将上述的二级纯化白芨胶50mg溶于2ml蒸馏水中,离心取上清液,上Sephadex G-100柱以0.02mol/L NaCl洗脱,流速16ml/h,以2ml收集一管,蒽酮-硫酸法检测并确定多糖的洗脱位置,收集洗脱产物,冷冻干燥即得精制的白芨胶。
本发明的载体不仅起到缓慢释放药物的作用,同时,载体本身具有对受损组织的保护作用、防治肿瘤、抗氧化、抑制新生血管等临床需要的活性,对所载药物具有一定的协同治疗作用,而可起到更好的治疗效果。如该类眼用剂型能长时间控制药物的稳定释放,减少全身或局部常规途径给药的用量和用药次数,明显提高药物的生物利用度和降低毒副作用。此外,在眼内的有效治疗剂量仅为全身用药的1%,而维持时间在3~6个月,这样可以大幅度降低医药费用开支,有利于患者支付费用和支持医疗保险改革。
具体实施方式
本发明的药物缓释载体是白芨胶,且该白芨胶主要成分为由甘露糖和葡萄糖以1∶4聚合而成的葡配甘露聚糖,优选平均分子量99658道尔顿,白芨胶以葡配甘露聚糖计,含量>85%。
上述的白芨胶中加有起固化作用的交联剂,这是为使载体在眼内保持粒径形状基本不变,同时确保药物和载体白芨胶能够缓释,且白芨胶和交联剂的质量比为100∶0.01~20。即交联剂入量为白芨胶和交联剂的质量比100∶0.01~20。
本发明的白芨胶可以通过将交联后的白芨胶冷冻干燥后压制成膜,或直接将交联后的白芨胶加热真空干燥后直接成膜,也可在白芨胶溶液中加入药物,再通过上述方法制成膜,即可制成膜状、片状、粒状、块状、条状或其它适合眼内用的大小尺寸和形状。
本发明的白芨胶载体可以和眼科广泛使用的药物合用而制备成新型眼科制剂,即其具有广泛的适应性。其中这些药物包括免疫抑制剂:雷帕霉素、环孢素、FK506等;皮质类固醇类药物:地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸可的松等;抗炎抗感染类药物:如环丙沙星、莫西沙星、诺氟沙星、克霉唑、妥布霉素等;抗增殖药物:5-氟尿嘧啶、柔红霉素、紫杉醇、秋水仙碱、阿霉素、卡莫司汀等;抗新生血管类药物:重组人血管内皮抑素、Avastin;抗真菌类药物:两性霉素B、那他霉素(natamycin)、匹马霉素(pimaricin)、氟康唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑;抗白内障术后后囊增值药物:肝素、低分子量肝素等。
另外,本发明和以上药物结合可使药物具有长效特性,释药周期为一周到半年;具有用药量少,且能长时间在眼内缓慢释放药物的特点;对于药物吸收困难的部位,能达到很好的用药效果。可用于眼科预防和治疗高危角膜移植后的排斥反应,也可用于角膜新生血管增殖、慢性葡萄膜炎和眼内新生血管性疾病。具有一次植入长期有效,且药物浓度稳定、生物利用度高、无毒副作用和不良反应的优点。
以下列多个实施例,详细说明本发明。
实施例1
白芨胶的提取:以如下工艺提取和纯化本发明所需的白芨胶。
本发明所需的精制的白芨胶的制备包括下列二大步骤:
一、粗多糖提取
把白芨块茎干制品粉碎、过筛、烘干,加20倍体积蒸馏水,60℃回流提取4h。重复提取一次。合并两次提取液。离心(5000×g,10min),取上清,70℃减压浓缩,加三倍体积95%乙醇沉淀。离心收集沉淀,冷冻干燥,得粗白芨胶,即普通商品化的白芨胶。
二、分离纯化
(1)将普通商品化白芨胶溶于最小体积水中,Sevag法脱蛋白至考马斯亮蓝G-250法检测几无蛋白质被测出,然后用对流水透析三天,真空冷冻干燥,得一级纯化白芨胶;(2)将上述的一级纯化白芨胶400mg溶于20ml蒸馏水中,离心取上清液,在阴离子交换纤维素DE-52柱上层析,先以2~5个柱体积的蒸馏水洗脱,再用0~4mol/L NaCl溶液直线梯度洗脱,流速为24ml/h,以4ml收集一管,蒽酮-硫酸法检测并确定多糖的洗脱位置并收集洗脱产物,冷冻干燥,得二级纯化白芨胶;(3)再将上述的二级纯化白芨胶50mg溶于2ml蒸馏水中,离心取上清液,上Sephadex G-100柱以0.02mol/LNaCl洗脱,流速16ml/h,以2ml收集一管,蒽酮硫酸法检测并确定多糖的洗脱位置,收集洗脱产物,冷冻干燥即得精制的白芨胶。
白芨胶纯度鉴定为葡配甘露聚糖单体纯度为95.8%,分子量为99658道尔顿。
实施例2
选用实施例1制备的白芨胶,配制12%的白芨胶水溶溶液,取白芨胶水溶液20.0ml于无菌玻璃瓶中,加入乙二醇双缩水甘油醚20.0mg,搅拌均匀,55℃水浴放置3~5小时,用注射用水充分洗涤以去除未反应的乙二醇双缩水甘油醚。取出,将交联的胶液倒入聚四氟乙烯的模具中,置于40℃的烘箱干燥制膜。待膜片充分干燥后,取出放入注射生理盐水充分浸泡洗涤,将膜片取出,待完全干燥后,得到厚度为1.5-2毫米的片状物,可根据需要裁制成不同的形状和大小。
实施例3
将实施例1中乙二醇双缩水甘油醚换成丙二醇双缩水甘油醚,其余条件不变,亦可得到同样的交联作用。
实施例4
将实施例1中乙二醇双缩水甘油醚换成丁二醇双缩水甘油醚,其余条件不变,亦可得到同样的交联作用。
实施例5
选用实施例1制备的白芨胶,配制10%的白芨胶水溶液,取10%的白芨胶水溶液10.0ml,加入无菌玻璃瓶中,无菌条件下,加入10%戊二醛水溶液1mL,搅拌均匀,55℃水浴放置3~5小时,用注射用水充分洗涤以去除未反应的戊二醛。取出,将交联的胶液倒入聚四氟乙烯的模具中,置于40℃的烘箱干燥制膜。待膜片充分干燥后,取出放入注射生理盐水充分浸泡洗涤,将膜片取出,待完全干燥后,得到厚度为1.5-2毫米、呈12纳米小孔结构的膜。根据需要,可将此膜剪成条状、片状等不同形状。
实施例6
将实施例4中戊二醛换成甲醛,其余条件不变,亦可得到同样的固化作用。
实施例7
选用实施例1制备的白芨胶,配制20%的白芨胶水溶液,取20%的白芨胶水溶液5.0ml于无菌玻璃瓶中,加入0.25g的明胶,50℃水浴放置一夜以溶胀明胶后,搅拌分散均匀,再加入10%甲醛水溶液1.5mL,搅拌均匀,55℃水浴放置3~5小时,用注射用水充分洗涤以去除未反应的乙醛。取出,将交联的胶液倒入聚四氟乙烯的模具中,置于45℃的烘箱干燥制膜。待膜片充分干燥后,取出放入注射生理盐水充分浸泡洗涤,将膜片取出,待完全干燥后,得到厚度为1.5-2毫米、呈15纳米小孔结构的片状膜,再用孔径为1.5-2毫米的冲模成厚为1.0-2毫米、直径为1.5-2毫米的小片。
实施例8
取10%的白芨胶水溶性胶体溶液50.0ml于100ml烧杯中,乙二醇双缩水甘油醚500.0mg,加入0.25g的阿拉伯胶,50℃水浴放置一夜以溶胀明胶后,搅拌分散均匀,55℃水浴放置3~5小时以充分交联固化白芨胶,固化结束后用注射生理盐水充分浸泡洗涤以去除未反应的交联剂。洗涤后将整个烧杯置于冷冻干燥机中,冷冻干燥72小时以充分去除水。将冷冻干燥后的疏松状物用液压机压制成后约0.5ml的致密薄膜,40℃的烘箱干燥制膜,再用孔径为1.0-2.0毫米的冲模冲压成直径为1.0-2.0毫米小片。
实施例9
选用实施例1制备的白芨胶,配制10%的白芨胶水溶液,取10%的白芨胶水溶液50.0ml于100ml烧杯中,乙二醇双缩水甘油醚500.0mg,加入0.25g的白蛋白,溶解分散均匀,55℃水浴放置3~5小时以充分交联固化白芨胶,固化结束后用注射生理盐水充分浸泡洗涤以去除未反应的交联剂。洗涤后将整个烧杯置于冷冻干燥机中,冷冻干燥72小时以充分去除水。将冷冻干燥后的疏松状物用液压机压制成后约0.5ml的致密薄膜,40℃的烘箱干燥制膜,再用孔径为1.0-2.0毫米的冲模冲压成直径为1.0-2.0毫米小片。
实施例10
选用实施例1制备的白芨胶,配制5%的白芨胶水溶液,取5%的白芨胶水溶液5.0ml于无菌玻璃瓶中,加入0.25g的明胶,50℃水浴放置一夜以溶胀明胶后,无菌条件下,加入全反式维甲酸微粉化粉末300mg,搅拌分散均匀,再加入10%甲醛水溶液1.0mL,搅拌均匀,55℃水浴放置3~5小时。取出洗涤去除残余的乙醛,将交联的胶液倒入聚四氟乙烯的模具中,置于40℃的烘箱干燥制膜。待膜片充分干燥后,取出放入注射生理盐水充分浸泡洗涤,将膜片取出,待完全干燥后,得到厚度为1.5-2.0毫米的膜状药剂,再用孔径为1.5-2.0毫米的冲模冲压成厚为1.0-2.0毫米、直径为1.5-2.0毫米的制剂。将此制剂用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周即可。
实施例11
100g的阿拉伯胶浸泡在3升70℃的注射用水中,约12h后加入白芨胶300g,无菌条件下,加入那他霉素280g,搅拌溶解,再加入戊二醛3.0L,搅拌均匀,55℃水浴放置35小时。取出取出洗涤去除残余的戊二醛,将交联的胶液倒入聚四氟乙烯的模具中,置于40℃的烘箱干燥制膜。待膜片充分干燥后,取出放入注射生理盐水充分浸泡洗涤,将膜片取出,待完全干燥后,得到厚度为1.5-2毫米、呈约20纳米小孔结构的片状药剂,再用孔径为1.5-2.0毫米的冲模冲压成厚为1.0-2.0毫米、直径为1.5-2.0毫米的制剂。将此制剂用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后即可。
实施例12
白芨胶载体的眼内相容性
按实施例2方法制备空白白芨胶缓释载体,将空白白芨胶缓释载体、空白PLGA植入剂分别植入兔眼前房、后囊或玻璃体腔中,于1、2、4、6、8、14、20周分别处死兔子,取全眼球切片,HE染色,可见视网膜厚度正常,各层结构清晰,无细胞丢失及坏死,无炎性细胞浸润。对各组的肝脏检查可见肝小叶排列成放射状,细胞结构正常,中央静脉和汇管区结构无异常,无细胞坏死,无炎性细胞浸润。肾脏检查可见肾小球结构完整,未见血管系膜组织增生,细胞结构正常,未见炎性细胞浸润,可见白芨胶同PLGA一样,具有良好的生物相容性,适合眼内使用。
实施例13
雷帕霉素白芨胶缓释植入剂的体外释药特性
将制得的载药0.3mg的植雷帕霉素白芨胶植入剂放置于25mL含0.05%叠氮化钠的pH7.4磷酸盐缓冲液中,置入37℃恒温水浴振荡器以72rpm的速度水平振荡,前两周每天更换介质并用高效液相测定介质中雷帕霉素的药物量,两周后每周测定一次,联系测定12周,结果表明体外具有明显的缓释特性。
实施例14
低分子量肝素白芨胶缓释植入剂的体外释药特性
将制得的载药1.0mg的植低分子量肝素白芨胶植入剂放置于25.0mL含0.05%叠氮化钠的pH7.4磷酸盐缓冲液中,置入37℃恒温水浴振荡器以72rpm的速度水平振荡,前两周每天更换介质并用酶联免疫法测定介质中低分子肝素的药物量,两周后每周测定一次,连续测定12周,结果表明体外具有明显的缓释特性。
Claims (4)
1、一种有协同治疗作用的眼用药物缓释载体,其特征在于该药物缓释载体是白芨胶,该白芨胶纯化制备工艺:(1)将普通商品化白芨胶溶于最小体积水中,Sevag法脱蛋白至考马斯亮蓝G-250法检测几无蛋白质被测出,然后用对流水透析三天,真空冷冻干燥,得一级纯化白芨胶;(2)将上述的一级纯化白芨胶400mg溶于20ml蒸馏水中,离心取上清液,在阴离子交换纤维素DE-52柱上层析,先以2~5个柱体积的蒸馏水洗脱,再用0~4mol/L NaCl溶液直线梯度洗脱,流速为24ml/h,以4ml收集一管,蒽酮-硫酸法检测并确定多糖的洗脱位置并收集洗脱产物,冷冻干燥,得二级纯化白芨胶;(3)再将上述的二级纯化白芨胶50mg溶于2ml蒸馏水中,离心取上清液,上Sephadex G-100柱以0.02mol/L NaCl洗脱,流速16ml/h,以2ml收集一管,蒽酮-硫酸法检测并确定多糖的洗脱位置,收集洗脱产物,冷冻干燥即得精制的白芨胶;该精制的白芨胶主要成分为由甘露糖和葡萄糖以1∶4聚合而成的葡配甘露聚糖,平均分子量在65000~150000道尔顿,优选平均分子量99658道尔顿,白芨胶以葡配甘露聚糖计,含量>85%。
2、如权利要求1所述的有协同治疗作用的眼用药物缓释载体,其特征在于上述的白芨胶中加有起固化作用的交联剂,且白芨胶和交联剂的质量比为100∶0.01~20。
3、如权利要求2所述的有协同治疗作用的眼用药物缓释载体,其特征在于上述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醇双缩水甘油醚、丙二醇双缩水甘油醚或丁二醇双缩水甘油醚。
4、如权利要求1所述的有协同治疗作用的眼用药物缓释载体,其特征在于上述白芨胶中又加有白蛋白、明胶或阿拉伯胶,其中加入量以白芨胶和其他胶体干重计,从0.5~40%。
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