ES2246490T3 - Polisacaridos que contienen carboxilo reticulados ionicamente para la prevencion de adherencias. - Google Patents
Polisacaridos que contienen carboxilo reticulados ionicamente para la prevencion de adherencias.Info
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Abstract
POLISACARIDOS QUE CONTIENEN CARBOXILO ENLAZADO IONICAMENTE PARA LA PREVENCION DE ADHERENCIAS. UN METODO PARA REDUCIR LAS ADHERENCIAS POST-OPERATORIAS APLICANDO TOPICAMENTE UN POLISACARIDO QUE CONTIENE CARBOXILO ENLAZADO IONICAMENTE O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, POR EJEMPLO, EL HIALURONATO DE SODIO ENLAZADO CON CLORURO FERRICO, A UN PUNTO DE TRAUMA QUIRURGICO.
Description
Polisacáridos que contienen carboxilo reticulados
iónicamente para la prevención de adherencias.
Esta invención se refiere a un tratamiento para
prevenir la formación de adherencias postoperatorias. Las
adherencias son un crecimiento tisular no deseado que se produce
entre capas de tejido corporal adyacentes, o entre tejido y órganos
internos cuando comienza el proceso de curación tras un
procedimiento quirúrgico. Más específicamente, la invención se
refiere a un procedimiento tal que emplea el uso de polisacáridos
que contienen carboxilo reticulados iónicamente para controlar la
incidencia y la magnitud de la formación de adherencias en una zona
de traumatismo quirúrgico.
La comunidad médica y científica ha estudiado
ampliamente los usos terapéuticos de los polisacáridos que contienen
carboxilo y sus sales solubles en agua durante más de una década.
Por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.141.973 (la patente de Balazs)
describe el uso de una fracción no inflamatoria del ácido
hialurónico (AH) en numerosas aplicaciones terapéuticas. Estas
aplicaciones incluyen, entre otras cosas, la prevención de la
formación de tejido fibroso, por ejemplo, la prevención de las
adherencias; la protección de las heridas cutáneas; y la aplicación
más exitosa hasta la fecha, el uso del AH como un oftálmico
viscoelástico durante la cirugía oftálmica.
La prevención o la reducción de la formación de
adherencias tras la cirugía requiere un agente terapéutico que tenga
una semivida aceptable en los tejidos corporales. El AH, en su forma
de ácido libre o como su sal (sódica, potásica, etc.), es altamente
soluble en entornos húmedos. Esta alta solubilidad, así como su
susceptibilidad ante enzimas naturales da lugar a una semivida muy
corta de aproximadamente 1 a 3 días en los tejidos corporales.
Aunque esto puede ser aceptable para la prevención de adherencias
en algunas indicaciones, para otras es deseable una semivida más
larga.
Consecuentemente, se han realizado intentos para
aumentar la semivida del AH y otros polisacáridos que contienen
carboxilo sin sacrificar la eficacia terapéutica de dichos
compuestos, particularmente para la prevención de adherencias. Por
ejemplo, la patente de EE.UU. 4.772.419 describe un AH de
reticulación con un agente de reticulación polifuncional que crea
uniones éter, éster o amida. El HA reticulado covalentemente forma
un gel, y este gel se describe como eficaz para la prevención de
adherencias y la acreción de tejidos. La solicitud PCT WO 89/02445
describe un derivado insoluble en agua del AH preparado haciendo
reaccionar el AH con cualquiera de los varios agentes activadores
diferentes, para preparar una fracción de AH reticulada
covalentemente. La solicitud PCT WO 86/00912 describe un AH de
reticulación u otros polisacáridos que contienen carboxilo con un
epóxido polifuncional para preparar un gel degradable para la
prevención de adherencias o de acreciones de tejidos
corporales.
corporales.
Aunque los intentos para incrementar la semivida
del AH, así como de otros polisacáridos que contienen carboxilo,
reticulando covalentemente el polisacárido elegido han tenido
cierto éxito, la biocompatibilidad y la toxicidad de los agentes de
reticulación usados para el enlace covalente es desconocida.
Adicionalmente, el grado de reducción en la incidencia de la
prevención de adherencias, aunque es ligeramente mejor que el del AH
en su forma no reticulada, todavía es inadecuado para numerosas
aplicaciones. Por lo tanto, en vista de las deficiencias de la
técnica anterior, sería deseable preparar un polisacárido que
contiene carboxilo derivatizado que sea biocompatible con los
tejidos corporales y muestre un alto grado de prevención de la
adherencia o una reducción relativa con respecto a los
polisacáridos que contienen carboxilo naturales o reticulados
covalentemente descritos en la
bibliografía.
bibliografía.
El documento CS264719 (Galatik y col.), traducido
por Allen Translation Service, describe hialuronatos de metales
alcalinos de alto peso molecular y alta viscosidad reticulados con
Mg^{+2}, Al^{+3}, Ca^{+2}, Cr^{+3}, Zn^{+2} o Zr^{+4}
en complejos diméricos, triméricos o de órdenes superiores. Los
complejos también pueden reticularse con Fe^{+3} (no preferible)
y pueden usarse para prevenir las adherencias postoperatorias.
La invención es un tratamiento para reducir la
incidencia de la formación de adherencias postoperatorias. La
invención comprende la etapa de aplicar por vía tópica, como agente
preventivo de adherencias, una cantidad eficaz de un polisacárido
que contiene carboxilo reticulado iónicamente o de una sal
farmacológicamente aceptable del mismo sobre una zona de traumatismo
quirúrgico.
El agente preventivo de adherencias, en las
formas de realización preferibles de esta invención tiene una
semivida mayor que la del correspondiente polisacárido no
reticulado, y comparable con la del correspondiente polisacárido
reticulado covalentemente. Cuando el agente preventivo de
adherencias se aplica por vía tópica sobre una zona de traumatismo
quirúrgico, muestra una tendencia aumentada a reducir la incidencia
de la formación de adherencias postoperatorias con respecto a la
del polisacárido que contiene carboxilo no reticulado o a la del
polisacárido que contiene carboxilo reticulado covalentemente.
Adicionalmente, los agentes de reticulación usados para preparar el
agente preventivo de adherencias son biocompatibles y no son
tóxicos para los tejidos corporales.
El tratamiento de esta invención puede usarse en
aquellas aplicaciones que requieran una reducción en la incidencia
de la formación de adherencias postoperatorias, o para cualquier
otra aplicación que podría beneficiarse directa o indirectamente de
dicho uso terapéutico, por ejemplo, aplicaciones oftálmicas y
ortopédicas. El polisacárido que contiene carboxilo reticulado
iónicamente también puede ser útil como sistema de administración de
fármacos, por ejemplo, para la administración de agentes curativos
de heridas, antibióticos, etc.
Algunos ejemplos de polisacáridos que contienen
carboxilo que están fuera del ámbito de la invención incluyen
carboximetilcelulosa, carboximetilquitina, carboximetilquitosano,
carboximetil-almidón, ácido algínico, pectina,
carboximetildextrano y glucosaminoglucanos tales como heparina,
sulfato de heparina y sulfato de condroitina. El polisacárido que
contiene carboxilo de la invención es AH.
El agente preventivo de adherencias puede emplear
el polisacárido que contiene carboxilo en su forma de ácido libre, o
alternativamente, puede usarse una sal farmacológicamente aceptable
del polisacárido. Preferiblemente, el agente preventivo de
adherencias emplea la sal farmacológicamente aceptable del
polisacárido que contiene carboxilo para prevenir la formación de
adherencias. Este agente preventivo de adherencias es hialuronato
sódico.
Los polisacáridos que contienen carboxilo que
están fuera del alcance de la invención se pueden usar para preparar
los agentes preventivos de adherencias son compuestos conocidos que
se describen en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 4.517.295 y
4.141.973; y en el Handbook of Water Soluble Gums and
Resins, capítulo 4, de Stelzer y Klug, publicado por
McGraw-Hill, 1980. Los procedimientos para preparar
AH se ilustran en la patente de Balazs, que detalla un
procedimiento para extraer AH de crestas de gallos y en la patente
EE.UU. 4.517.295, que describe un procedimiento de fermentación
para elaborar AH. El AH usado para laborar el agente preventivo de
adherencias debería estar altamente purificado (calidad de pureza
médica) para aplicaciones quirúrgicas.
Los agentes de reticulación que pueden usarse
para reticular iónicamente el polisacárido que contiene carboxilo
son compuestos que poseen un catión polivalente, a saber, el catión
trivalente cloruro férrico, debido a su baja toxicidad y a su
biocompatibilidad con los tejidos corporales.
La reacción de reticulación se produce
típicamente de forma casi instantánea cuando se pone en contacto una
disolución acuosa del policatión con una disolución acuosa de al
menos el 0,5 por ciento en peso del polisacárido que contiene
carboxilo. La concentración de las especies policatiónicas presentes
en la mezcla de reacción debería ser una concentración suficiente
para reticular al menos el 10 por ciento de los grupos carboxilos
del polisacárido. Tras la reacción, habitualmente es deseable
ajustar el pH hasta aproximadamente neutro. En algunos casos es
necesario preajustar el pH de la disolución del polisacárido hasta
un pH ácido, para evitar la precipitación del AH tras la adición de
la disolución del policatión. Esto se hace a menudo necesario
cuando se crean fuertes enlaces iónicos, cuando el agente de
reticulación usado es cloruro férrico.
La reacción de reticulación utiliza un
polisacárido que posee grupos aniónicos en cada uno de los sitios
carboxilo. Estos grupos aniónicos están unidos iónicamente a los
cationes polivalentes. El polisacárido reticulado iónicamente, que
representa el agente preventivo de adherencias usado en el
procedimiento de la invención, se caracteriza por su tendencia a
disociarse gradualmente en sus especies iónicas separadas cuando se
sitúa en un medio iónico, por ejemplo, una disolución salina.
La viscosidad del agente preventivo de
adherencias puede controlarse modificando la concentración del
polisacárido en la disolución o variando la concentración del
policatión para controlar la densidad de reticulación. El agente
preventivo de adherencias puede existir en forma de gel a
viscosidades relativamente altas, o alternativamente, puede existir
como un fluido de baja viscosidad. Independientemente de la
viscosidad que muestre el agente preventivo de adherencias, puede
mostrar una semivida aumentada en comparación con un polisacárido
no reticulado debido a su estructura reticulada.
Según se usa en esta invención, la aplicación
tópica se refiere a la administración no sistémica del agente
preventivo de adherencias sobre la superficie del tejido corporal
que se va a tratar. El término "zona de traumatismo
quirúrgico" pretende incluir la zona de tejido que ha sido
lesionada de cualquier forma, e incluye, por ejemplo, zonas de
tejido que han sufrido una incisión, secado, sutura, extirpación,
abrasión, contusión, laceración, anastomosis, manipulación, cirugía
protésica, raspado, cirugía ortopédica, neurocirugía, cirugía
cardiovascular o cirugía plástica o reconstructora. La "zona de
traumatismo quirúrgico" también incluye el tejido que está
adyacente al tejido lesionado.
El tratamiento de esta invención puede usarse
para prevenir las adherencias postoperatorias en cualquier animal
que sea susceptible de la formación de adherencias no deseadas tras
la cirugía. Ventajosamente, el procedimiento se usa para prevenir
adherencias de desarrollo en mamíferos, preferiblemente en seres
humanos.
El tratamiento de la invención es útil en
cualquier procedimiento quirúrgico en el que se desee inhibir la
formación de adherencias postquirúrgicas. Por tanto, es ampliamente
útil en todos los tipos de cirugía en los que la formación de
adherencias puede suponer una complicación. Por ejemplo, la
invención es útil en cirugía abdominal, en cirugía ginecológica, en
cirugía torácica, en cirugía ortopédica de tendones, ligamentos,
etc., en cirugía neurológica de la duramadre, en cirugía hepática y
similares.
El agente preventivo de adherencias puede
administrarse en la zona de traumatismo quirúrgico mediante
cualquier forma conveniente tal como, por ejemplo, mediante
lavados, mediante recubrimientos directos sobre la zona en forma de
gel, crema, película o espuma, o mediante cualquier otra forma
conveniente. Preferiblemente, el agente preventivo de adherencias se
aplica directamente en la zona quirúrgica mediante inyección a
través de una
jeringa.
jeringa.
La administración del agente preventivo de
adherencias puede producirse en cualquier momento antes de que se
haya producido una curación significativa de la herida. Es
preferible y muy conveniente administrar el agente preventivo de
adherencias durante la cirugía o al concluir el procedimiento
quirúrgico justo antes de cerrar la herida. Sin embargo, en algunos
casos, puede desearse administrar el agente preventivo de
adherencias de forma continuada durante un periodo de tiempo.
Una "cantidad eficaz" del agente preventivo
de adherencias aplicada por vía tópica sobre la zona de traumatismo
quirúrgico es una cantidad necesaria para influir en la reducción
de la incidencia de la formación de adherencias quirúrgicas
postoperatorias. La cantidad aplicada dependerá de numerosos
factores, muy significativamente de cual sea el área superficial de
la zona de traumatismo quirúrgico. Preferiblemente, la cantidad de
preventivo aplicada debería ser suficiente para cubrir toda el área
expuesta al traumatismo quirúrgico, y si es necesario o se desea,
una cantidad adicional suficiente para cubrir los tejidos
corporales adyacentes a las zonas efectivamente expuestas al
traumatismo quirúrgico. La cantidad eficaz puede determinarse
fácilmente de forma empírica.
El agente preventivo de adherencias usado para
prevenir la formación de adherencias según se describe en esta
invención también puede usarse como un vehículo de administración
de otros coadyuvantes de prevención de adherencias.
Por ejemplo, el agente preventivo puede usarse
como un vehículo de administración de otros preventivos de
adherencias conocidos, por ejemplo, tolmetina u otros fármacos
antinflamatorios no esteroideos (AINEs) según se describe en la
patente EE.UU. 4.937.254, o de activador del plasminógeno tisular
(tPA), según se describe en la patente europea nº 297860. Dicha
combinación puede crear un efecto sinérgico entre la tolmetina y el
agente preventivo de adherencias para mejorar significativamente la
eficacia de cualquier agente terapéutico usado aisladamente.
Alternativamente, el agente preventivo de adherencias puede usarse
no sólo para reducir las adherencias sino también como vehículo de
administración de otros agentes terapéuticos, tales como
antibióticos, factores de crecimiento y otros
medicamentos.
medicamentos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención reivindicada.
- Se disuelven 0,634 gramos de hialuronato sódico con un peso molecular medio de aproximadamente 600.000 en 39,36 g de agua para inyección en un vaso de precipitados de vidrio. Tras obtener una disolución acuosa homogénea se añaden con agitación 1,2 mililitros de HCl 1N para ajustar el pH de la disolución. Entonces se añaden con agitación 5,2 mililitros de una disolución de cloruro férrico al 1,5%. Finalmente, se añaden con agitación 2,493 ml de una disolución de NH_{4}OH 1,7 N hasta que se obtiene un gel homogéneo con un pH próximo a la neutralidad. El gel resultante muestra una viscosidad de aproximadamente 88,6 Pa\cdots.
- En este estudio se usan ratas Long Evans (cada una pesa aproximadamente 250 g). La anestesia se consigue con ketamina (60 mg/kg) y xilacina (10 mg/kg) administradas por vía intraperitoneal. Para estimular las adherencias se exterioriza el intestino ciego y se realizan abrasiones frotando el intestino ciego con una gasa hasta que se desarrollan punteados sangrantes. Se crean tres lesiones de 8 mm en cada lado de la pared abdominal retirando una capa del peritoneo y del músculo abdominal transversal con un punzón de biopsia de acero inoxidable. Todas las superficies accesibles del hígado se erosionan friccionándolas con el extremo de madera de un hisopo estéril. Seis ratas reciben el gel de AH reticulado con cloruro férrico preparado mediante el procedimiento descrito en la subparte (a) anterior. Se aplican tres (3) ml de gel de AH férrico sobre el íleo ciego, los sitios de punción de la biopsia y el hígado al cerrar la incisión.
- Seis ratas de este estudio no reciben ningún tratamiento y sirven como grupo de control. Seis ratas se tratan con una espuma porosa liofilizada de AH reticulado covalentemente con Crosslinker CX-100 Polyfunctional Aziridine Crosslinker (de ICI Resins, EE.UU.). Se corta una porción de 6 cm de diámetro de la espuma de AH reticulado covalentemente en porciones menores y se colocan entonces sobre las áreas de hígado erosionadas. Se aplica disolución salina a la espuma hasta su saturación para hidratar la espuma.
- Siete días después de la cirugía, las ratas se sacrifican mediante inhalación de dióxido de carbono, y se examinan las zonas para comprobar la magnitud de las adherencias. Se mide y se registra el número de zonas y el área de las adherencias del intestino ciego. La magnitud de las adherencias hepáticas en tres zonas se valora en una escala de 0 a 6, con una puntuación total máxima de 18, que representa la formación de adherencias más grave. La clasificación de las puntuaciones totales de las tres zonas hepáticas se usa en un análisis estadístico de los resultados experimentales. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
| Grupo de prueba | Ratas con | Nº medio de | Ratas con | Puntuación |
| adherencias | zonas con | adherencias | media total | |
| en el intestino | adherencias en | hepáticas en | hepática | |
| ciego | el intestino ciego | todos los lóbulos | (clasificación) | |
| Control | 5/6 | 1,67 | 6/6 | 11,33 (16,58) |
| Gel de AH reticulado con hierro | 0/6 | 0 | 2/6 | 2,83 (4,25) *** |
| Espuma de AH reticulada | ||||
| covalentemente * | - | - | 2/4 ** | 6,50 (10,13) |
| * Espuma de AH aplicada únicamente en el hígado. | ||||
| ** Murieron dos ratas. | ||||
| *** Estadísticamente diferente tanto del control como de la espuma de AH. |
Los resultados indican que el gel de AH
reticulado con hierro muestra unas adherencias significativamente
menores en el intestino ciego y entre los lóbulos hepáticos con
respecto a la frecuencia de las adherencias mostrada por un control
sin tratar o por un agente preventivo adherencias de AH reticulado
covalentemente.
El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para
preparar el gel de AH reticulado con hierro, así como su protocolo
de prueba, se repiten sustancialmente para preparar y evaluar un
gel de AH reticulado con hierro con una baja densidad de
reticulación como agente preventivo adherencias. Se realizan los
siguientes cambios:
- (a)
- Se usa la mitad de la cantidad de la disolución de cloruro férrico para preparar el gel de AH reticulado con hierro para reducir la densidad de reticulación, por ejemplo, se añaden 2,6 ml de una disolución de cloruro férrico al 1,5% a la disolución de AH en lugar de 5,2 ml de la disolución, lo que da como resultado un gel con una viscosidad menor, es decir, 60,2 Pa\cdots.
- (b)
- el agente preventivo de adherencias se compara con una espuma porosa liofilizada de AH que está reticulada covalentemente con éter diglicidílico de 1,4-butanodiol en lugar del reticulador polifuncional de aziri- dina; y
- (c)
- el agente preventivo de adherencias se compara adicionalmente con hialuronato sódico no reticulado en disolución salina que muestra una viscosidad de aproximadamente 93,8 Pa\cdots.
Los resultados del estudio se muestran en la
Tabla 2.
| Grupo de prueba | Ratas con | Nº medio de | Ratas con | Puntuación |
| adherencias | zonas con | adherencias | media total | |
| en el intestino | adherencias en | hepáticas en | hepática | |
| ciego | el intestino ciego | todos los lóbulos | (clasificación) *** | |
| Control | 6/6 | 2,00 | 6/6 | 9,50 (A) |
| Gel de AH reticulado con hierro | 0/6 | 0 | 0/6 | 2,33 (C) |
| Espuma reticulada covalentemente * | 1/5 | 0,2 | 3/5 | 7,00 (B) |
| AH no reticulado ** | 2/5 | 0,6 | 3/5 | 5,40 (B) |
| * Sólo cinco ratas en este grupo. | ||||
| ** Murió una rata. | ||||
| *** \begin{minipage}[t]{150mm} Los grupos de tratamiento con la misma letra no son significativamente diferentes; la denominación con la letra "C" representa los mejores resultados estadísticos para la prevención de adherencias. \end{minipage} | ||||
Los resultados indican que el gel de AH
reticulado con hierro muestra unas adherencias significativamente
menores en el intestino ciego y entre los lóbulos hepáticos con
respecto a la frecuencia de las adherencias mostradas por un control
sin tratar, por un agente preventivo de adherencias de AH no
reticulado o por un agente preventivo de adherencias de AH
reticulado covalentemente.
Ejemplo comparativo
3
- Se disuelven 1,917 gramos de hialuronato sódico en 118,1 gramos de agua para inyección en un vaso de precipitados de vidrio. Tras obtener una disolución acuosa homogénea se añaden con agitación 7,2 mililitros de una disolución de cloruro de aluminio hexahidratado al 5%. Entonces se añaden con agitación 2,2 mililitros de una disolución de NH_{4}OH 1,7 N hasta que se obtiene un gel homogéneo con un pH próximo a la neutralidad.
- Conejos blancos hembras de Nueva Zelanda en edad reproductora (cada uno pesaba aproximadamente de 3,0 a 3,5 kg) sufrieron una cirugía de los cuernos uterinos para inducir adherencias abdominales. El procedimiento implicó la realización de una incisión media en el abdomen, la traumatización de ambos cuernos uterinos, la aplicación del gel de AH reticulado y el cerramiento de la herida. Se dividen uniformemente veinte (20) conejos en dos grupos: el grupo de control, que no recibe tratamiento antes de cerrar la herida, y el grupo de tratamiento con AH reticulado con aluminio. En el grupo tratado se lanzan con una jeringa 10 mililitros de gel de AH reticulado (preparado según la subparte (a) anterior) directamente en el útero allí donde se esperan las adherencias justo antes de cerrar la herida. Siete días después de la cirugía cada conejo se sacrifica y se realiza un segundo procedimiento para evaluar la magnitud de las adherencias. Las adherencias se puntúan subjetivamente en una escala desde el 0 (ninguna adherencia) hasta el 4 (adherencias graves) en incrementos de 0,5 de una forma ciega aleatoria. La tabla 3 resume los resultados.
| Grupo de prueba | Nº de conejos tratados | Puntuación media | Clasificación media |
| Control | 10 | 3,50 | 25,0 |
| AH reticulado con aluminio | 10 | 1,00 | 10,2 |
Los resultados indican que el uso de un gel de AH
reticulado con aluminio como agente preventivo de adherencias reduce
significativamente la incidencia de la formación de adherencias
postoperatorias.
Se inyectan el gel de AH reticulado con cloruro
férrico preparado en el Ejemplo 2 (denominado caso de
"prueba") y la disolución de hialuronato sódico (denominada
caso de "control") en los tejidos subcutáneos abdominales de
ratas, y se analizan a los 1, 3, 7 y 14 días (4 ratas/periodo de
tiempo) para determinar la reacción tisular y las características
de absorción. Cada animal tiene 2 sitios de inyección de prueba y 2
sitios de inyección de 0,5 ml. La fijación es con formalina al 10%
o con un fijador a pH 7,4 formado por formaldehído al 3%, cloruro
de cetilpiridinio al 0,5% y NaCl 30 mM en un tampón de fosfato 0,1
M. El último fijador forma un complejo insoluble con los
glucosaminoglucanos (ref.:J. Histochem. and Citochem., 33:
1060-1066,1985). Se usa una atención con
hematoxilina y eosina (HyE) con las zonas elegidas teñidas con azul
de Alcián con objeto de visualizar mejor el AH. La evaluación de la
reacción tisular es subjetiva.
Las relaciones tisulares en las zonas de prueba y
de control variaron desde trazas hasta leves en los días 1 y 3. Hay
neutrófilos y macrófagos presentes en el día 1. Sobre el día 3 hay
predominantemente macrófagos con un número menor de neutrófilos y
fibroblastos. Los macrófagos frecuentes en las zonas de prueba en
el día 3 tenían un pigmento intracitoplasmático fino
dorado-marrón. El AH está presente en la mayoría de
las zonas a los 3 días.
En las zonas de prueba del día 7, los macrófagos
que contienen pigmentos gruesos son el tipo celular predominante que
comprende una reacción tisular entre mínima y leve. Las relaciones
tisulares en las zonas de control son desde cero o trazas hasta
mínimas, y están formadas predominantemente por fibroblastos. Hay
una aparente absorción total del AH en todas las zonas de control.
Una mínima cantidad de AH está aún presente en 3/7 zonas de
prueba.
A los 14 días las reacciones en las zonas de
prueba se consideran mínimas con una disminución en el número total
de macrófagos que contienen pigmentos. La mayoría de las zonas de
control son difíciles de localizar debido a la ausencia de reacción
tisular residual. El AH ha sido totalmente absorbido en todas las
zonas de prueba y de control a los 14 días.
Las reacciones tisulares de ambas muestras están
dentro de unos límites aceptables.
Claims (10)
1. Una composición que comprende un gel acuoso de
polisacárido que contiene carboxilo reticulado iónicamente, en la
que el polisacárido que contiene carboxilo es ácido hialurónico o
hialuronato sódico altamente purificado de pureza médica, con
grupos carboxilos que están reticulados iónicamente con un catión
de Fe^{+3} en una cantidad que es suficiente para reticular al
menos el 10% de los grupos carboxilo del polisacárido.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el polisacárido que contiene carboxilo es hialuronato
sódico.
3. La composición en gel de la reivindicación 1 o
de la reivindicación 2, en la que el polisacárido que contiene
carboxilo está reticulado con cloruro férrico.
4. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente un fármaco.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que el fármaco es un coadyuvante de prevención de adherencias, un
antibiótico o un factor de crecimiento.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que el coadyuvante de prevención de adherencias es un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo, preferiblemente tolmetina.
7. Una composición aplicable por vía tópica para
su aplicación sobre una zona de traumatismo quirúrgico para la
prevención de adherencias que comprende una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. La composición de la reivindicación 7, que es
aplicable por vía tópica directamente sobre la zona de traumatismo
quirúrgico en una aplicación mediante inyección a través de una
jeringa.
9. Un sistema de administración de fármacos que
comprende una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8.
10. Uso de una composición de polisacárido que
contiene carboxilo reticulado iónicamente según se define en una
cualquiera de la reivindicaciones 1 a 8 en la producción de un
medicamento aplicable por vía tópica para su uso en la prevención
de adherencias.
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