JP2023040150A - セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物 - Google Patents

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Michael Short Kevin
デ ロス アンジェルス エスティアーテ－マーティネズ，マリア
De Los Angeles Estiarte-Martinez Maria
ベン キタ，デイヴィッド
David Ben Kita
フィリップ シァウ，ティモシー
Philip Shiau Timothy
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Abstract

【課題】トロンビン及び血漿カリクレイン等のセリンプロテアーゼに対する生物学的活性、例えば、阻害作用を呈する化合物を提供する。【解決手段】具体的には、例えば下記化合物１のピラゾール化合物が示される。JPEG2023040150000419.jpg28135【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、本出願と現在同時係属中であり、か
つすべての目的のために全体が参照により組み込まれる、２０１５年２月２７日出願の米
国仮出願第６２／１２６，４２４号、ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ ＰＹＲＡＺＯＬＥ ＣＯ
ＭＰＯＵＮＤＳ ＡＳ ＳＥＲＩＮＥ ＰＲＯＴＥＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳに対す
る優先権の利益を主張するものである。
本開示は、トロンビン及び血漿カリクレイン等のセリンプロテアーゼに対する生物学的
活性、例えば、阻害作用を呈する化合物、例えば、ある特定の置換ピラゾール化合物に関
する。
セリンプロテアーゼは、様々な生物学的機能を有する酵素の大ファミリーであり、それ
らの共通点は、活性部位セリン残基の存在及び重要な機能である。それらの中心的機能は
、活性部位でのＳｅｒ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ三連構造によるペプチド結合基質の触媒切断であ
る（Ｋｒａｕｔ，Ｊ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１９７７，４６，３３１－３５８）。本開示は、トロンビン及び様々なカリクレイン等の
セリンプロテアーゼに対する生物学的活性、例えば、阻害作用を呈する化合物、例えば、
ヘテロシクロアルキル置換ピラゾリル化合物に関する。
哺乳類系において、血管損傷により、血液凝固カスケードによって対処される出血イベ
ントがもたらされる。このカスケードは、少なくとも１３の相互連結因子及び様々な補因
子ならびに他の調節タンパク質の活性化を伴う外因性及び内因性経路を含む。血管損傷時
、血漿因子ＶＩＩが曝露された組織因子（ＴＦ）と相互作用し、結果として生じるＴＦ－
第ＶＩＩａ因子複合体が一連の複雑なイベントを開始する。第Ｘａ因子は、ＴＦ－第ＶＩ
Ｉａ因子複合体の「下流」で直接産生され、内因性経路により多様に増幅される。その後
、第Ｘａ因子は、トロンビン形成の触媒（第ＩＩａ因子）として働き、これは、次いで、
線維素溶解の直接前駆体となる。結果として線維素溶解血餅になり、これが出血を止める
。ポリマー血餅をフィブリン単量体にする線維素溶解により溶解がもたらされ、この系を
凝固前状態に戻す。このカスケードは、因子と補因子の複雑な均衡状態であり、厳重に調
節されている。
疾患状態において、任意の因子の望ましくない上方または下方調節により、出血または
血栓症等の状態になる。歴史的には、抗凝固剤が、狭心症、脳卒中、及び心臓発作等の血
栓性合併症に罹患する危険性のある患者に使用されている。ワルファリンが、一番有望な
抗凝固治療薬として優勢である。ワルファリンは、１９４０年代に開発されたビタミンＫ
拮抗薬であり、とりわけ、第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、及び第Ｘ因子を阻害
する。これは、経口投与されるが、その使い易さは、それが非常に長い半減期（２日間超
）を有し、重大な薬物－薬物相互作用を有するといった他の効果によって抑えられる。重
要なことに、ビタミンＫが凝固カスケード内の遍在性補因子であるため、拮抗作用により
多くの凝固因子が同時に阻害され、それ故に重大な出血合併症が引き起こされ得る。
凝固カスケード内の多くの因子の内因性阻害剤であるＡＴ ＩＩＩを活性化する天然に
存在する多糖であるヘパリンにかなりの注目が集められている。ヘパリン誘導治療薬の非
経口投与の必要性、及び経口利用可能なワルファリンを緻密に管理するための不都合な要
件が、安全性及び有効性のための幅広い治療濃度域を有する経口利用可能な薬物の発見及
び開発の原動力となっている。
実際には、凝固カスケード内でのトロンビンの位置が、これを創薬の一般的な目標にし
ている。トロンビンは、凝固過程における中心的タンパク質であり、血管損傷時に活性化
及び増幅される。トロンビン生成により、凝固カスケード内の様々な因子でカスケードが
引き起こされ、最終的には血餅の骨格であるフィブリンを堆積させる。血餅により、血管
損傷に付随して起こる出血イベントの停止が引き起こされる。最終的には、トロンビン及
び関連タンパク質が「線維素溶解」による血餅の溶解を引き起こし、この系を損傷前状態
に戻す。損傷の「正常な」状態では、このトロンビン生成及び血餅堆積が望ましい。ある
疾患状態では、血餅堆積は望ましくない。一般的な血栓イベントは、動脈、静脈、または
心臓内での血餅の堆積及び蓄積の臨床結果である。蓄積した血餅構造が最終的に破壊して
血管系に入ると、血餅が脳及び／または肺に移動させられ、脳卒中、心筋梗塞（心臓発作
）、肺塞栓症、麻痺、及び結果として起こる死に至る。トロンビンを阻害する化合物がイ
ンビトロ及びインビボで抗凝固剤として有用であることが文献に示されており、診療所で
は、患者が極めて満たされていない医療ニーズを満たすことが示されている。トロンビン
及び凝固過程におけるその役割についての詳細な考察は、Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．Ａ．，ｅ
ｔ ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，４：２６
４－７１、Ｇｒｏｓｓ，Ｐ．Ｌ．＆ Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，２００８，Ａｒｔｅｒｉｏ
ｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２８：３８０－６、Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．
，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０５：４５３－６３、Ｐｒｅｚｅｌｊ，Ａ．
，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，１３：２８７－３１２を含
む様々な参考文献で見つけることができ、これらは、すべての目的のためにそれらの全体
が参照により本明細書に組み込まれる。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むも
のではないが、ヒルジンベースの抗凝固剤等の直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）の使用が
非常に良い先例となっていると考えられており、それ故に、新規のＤＴＩ、具体的には、
他の関連セリンプロテアーゼよりもトロンビンを阻害する選択性を有するＤＴＩの発見及
び開発に大きな関心が集まっている。カリクレインは、血漿カリクレイン及び組織カリク
レインに分類されるセリンプロテアーゼの下位群である。血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１
）は、血圧の調節及び炎症の活性化に関与するペプチドであるキニノゲンからキニン（ブ
ラジキニン及びカリジン）を遊離する。凝固カスケードの接触活性化経路では、血漿カリ
クレインは、第ＸＩＩ因子の第ＸＩＩａ因子への変換を支援する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒ
ｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ ２００５，３６，６９１－７０９）。第ＸＩＩａ因子は、
第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に変換し、次いで、これが第ＩＸ因子を活性化し、それととも
にその補因子である第ＶＩＩＩａ因子がテナーゼ複合体を形成し、これが最終的に第Ｘ因
子を活性化して第Ｘａ因子にする。凝固カスケードの線維素溶解部分では、血漿カリクレ
インは、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する働きをする。したがって、血漿カリク
レイン阻害剤が血栓性及び線維素溶解性疾患及び疾患状態の治療に有用であり得ることが
提案されている（米国特許第７，６２５，９４４号、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２０１２，１０７，Ｄｈａｖａｌ Ｋｏｌ
ｔｅ，ＭＤ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｒｅｖｉｅｗ，２０１５）。
組織カリクレイン（ＫＬＫ、例えば、ＫＬＫ１）は、様々な種類に細分され、癌及び炎
症生物学において幅広く研究されている。様々なカリクレインＫＬＫが、子宮頸癌、精巣
癌、及び非小細胞肺腺癌等の様々な種類の癌において上方または下方調節されることが見
出されている（Ｃａｌｉｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５
５，６６６９）。さらに、皮膚における様々なＫＬＫの過剰発現により、ある特定のカリ
クレイン阻害剤が、アトピー性皮膚炎、乾癬、及びネザートン症候群等の稀な皮膚疾患を
含むある特定の皮膚科学的状態に有用であり得るという認識がもたらされた（Ｆｒｅｉｔ
ａｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２，２２，６０７２－６０７５）。組織カリクレイン、血漿
カリクレイン、様々な疾患におけるそれらの機能及び潜在的な役割についての詳細な考察
は、Ｒｅｎｎｅ，Ｔ．；Ｇｒｕｂｅｒ，Ａ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０１２，
１０７，１０１２－３、Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ， Ｇ．；Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ
．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１２
，３３，６２３－６３４、Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ．；Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ
．Ｃｈａｐｔｅｒ ９ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ
Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄａｓ
ｅｓ．Ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｄｕｎｎ，Ｂ
．，Ｅｄ．Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２０１２
；ｐｐ １９９－２２８、Ｃａｌｉｅｎｄｏ，Ｇ．；Ｓａｎｔａｇａｄａ，Ｖ．；Ｐｅｒ
ｉｓｓｕｔｔｉ，Ｅ．；Ｓｅｖｅｒｉｎｏ，Ｂ．；Ｆｉｏｒｉｎｏ，Ｆ．；Ｆｒｅｃｅｎ
ｔｅｓｅ，Ｆ．；Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２，５５，６６６
９－８６を含む様々な参考文献で見つけることができ、これらは、すべての目的のために
それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態は、以下の構造を有する化合物、
Figure 2023040150000001
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含し
、
式中、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ４が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もし
くは非置換ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、
－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＮＲ５－であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、
置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは
非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテ
ロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロ
アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または
置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、
置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換も
しくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シ
クロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリ
ール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで
あり、
Ｖが、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｗが、不在、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘ
テロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換も
しくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もし
くは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）
ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ６
Ｒ７、－ＯＲ６、－ＮＨＳＯ２Ｒ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７が
独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置
換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もし
くは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シク
ロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリー
ル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ６及びＲ７の両方が存在する場
合、それらが組み合わせられて、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非
置換ヘテロアルキレンを形成してもよく、
Ｘが、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－ＮＲ８－であり、
Ｙが、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－Ｎ－であるが、但し
、Ｙが－Ｏ－である場合、Ｗが不在であることを条件とし、
Ｚが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－ＮＲ
９－であり、
式中、Ｒ８及びＲ９が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置
換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非
置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ
アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ
６、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ６、－ＮＨＳＯ２Ｒ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり、式
中、Ｒ６及びＲ７が、上で定義された通りであるが、
但し、Ｘが－Ｏ－もしくは－ＮＲ８－であること、Ｙが－Ｏ－もしくは－Ｎ－である
こと、またはＺが－Ｏ－もしくは－ＮＲ９－であることのうちの少なくともいずれか１つ
であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩、
エステル、溶媒和物、またはプロドラッグであり得る。いくつかの実施形態では、本化合
物は、エステルでも、溶媒和物でも、プロドラッグでもない。
いくつかの実施形態では、Ｘは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る
。いくつかの実施形態では、Ｚは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る
。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得、
Ｚは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。
いくつかの実施形態は、Ｘが結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｚが結
合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｙが－Ｎ－であり得、Ｗが、水素、置換
もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリ
ール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、また
はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であってもよく、式中、Ｒ６及びＲ７が独立して、置換もしくは非置
換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシク
ロアルキルであり得るか、またはＲ６及びＲ７の両方が存在する場合、それらが組み合わ
せられて、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
を形成してもよい、化合物を含む。
いくつかの実施形態は、Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチ
レン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、または置換もしく
は非置換ペンチレンであり得、Ｚが結合であり得る、化合物を含む。いくつかの実施形態
では、Ｘは、結合であり得、Ｚは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エ
チレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、または置換もし
くは非置換ペンチレンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換
メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは
非置換ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンであり得、Ｚは、置換もしくは非
置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もし
くは非置換ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンであり得る。いくつかの実施
形態では、Ｘ及びＺの両方が分岐アルキレンであり得、Ｘ及びＺが共有結合し得る。いく
つかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、
オキソ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテ
ロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアル
キル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得
る１つ以上の置換基を有する、置換メチレン、置換エチレン、置換プロピレン、置換ブチ
レン、または置換ペンチレンであり得る。
いくつかの実施形態は、Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチ
レン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、または置換もしく
は非置換ペンチレンであり得、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－であり得る、化合物を含む。いくつかの
実施形態では、Ｗは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非
置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置
換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは
非置換ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ
７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、または－ＳＯ２ＮＲ６であり得る。いくつか
の実施形態では、Ｗは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、オキ
ソ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る１
つ以上の置換基を有する、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換アルケニル、置換ヘ
テロアルケニル、置換シクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり得る。い
くつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
－ＳＯ２Ｒ６、または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり得、式中、Ｒ６及びＲ７は、置換もしく
は非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され得るか、またはＲ６及
びＲ７が組み合わせられて、置換もしくは非置換アルキレンを形成することができる。
いくつかの実施形態は、Ｗが不在であり得、Ｘが－ＮＲ８－であり得、Ｙが結合または
置換もしくは非置換アルキレンであり得、Ｚが－ＮＲ９－であり得る、化合物を含む。Ｗ
が不在であり得、Ｘが－ＮＲ８－であり得、Ｙが結合または置換もしくは非置換アルキレ
ンであり得、Ｚが－ＮＲ９－であり得るいくつかの実施形態では、Ｙは、置換もしくは非
置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もし
くは非置換ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンであり得る。いくつかの実施
形態では、Ｒ８は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、
置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、－ＣＯＲ６、－
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、または
－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり得、Ｒ９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニ
ル、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－
ＳＯ２Ｒ６、または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり得る。
いくつかの実施形態は、Ｙが－Ｏ－であり得、Ｗが不在であり得る、化合物を含む。Ｙ
が－Ｏ－であり得、Ｗが不在であり得るいくつかの実施形態では、Ｘは、置換もしくは非
置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もし
くは非置換ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンであり得、Ｚは、結合であり
得る。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合であり得、Ｚは、置換もしくは非置換メチレ
ン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換
ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンであり得る。いくつかの実施形態では、
Ｘは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換
プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンであり
得、Ｚは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非
置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、または置換もしくは非置換ペンチレンで
あり得る。
いくつかの実施形態では、Ｖは、水素または置換もしくは非置換メチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、置換もしくは非置換
アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり得、Ｒ１は、置換もしく
は非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、
置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで
あり得、Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロ
シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲ５－または置換も
しくは非置換ヘテロアルキルであり得、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換
もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲ５
－であり得、Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテ
ロシクロアルキルであり得る１つ以上の置換基を有する置換アルキルであり得る。いくつ
かの実施形態では、Ｒ１は、クロロ置換チオフェニルによって置換された置換アルキルで
あり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり
得、Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｃ（Ｏ）
－、または－ＳＯ２－であり得、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もし
くは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ア
リール、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、また
は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ２
は、結合であり得、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）
－であり得、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル
、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置
換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテ
ロシクロアルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｌ４は、結合であり得、Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換もし
くは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、本化合物（複数可）は、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、または表Ｄに記
載のものに含まれ得る。
本発明の実施形態は、上に記載の１つ以上の化合物、または表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、もしく
は表Ｄに記載のものに含まれる１つ以上の化合物（複数可）と、薬学的に許容される賦形
剤とを含む薬学的組成物にも関する。
本発明の実施形態は、対象における１つ以上の疾患または障害を治療及び／または予防
するための方法であって、上に記載の化合物、またはかかる化合物を含む薬学的組成物を
、それを必要とする対象に、前記疾患（複数可）または障害（複数可）を治療または予防
するのに有効な量で投与することを含む、方法も含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療される疾患または障害は、１つ
以上の血栓性疾患または障害を含み得、かつ／または血餅血栓もしくは血餅血栓の形成可
能性を伴い得る。いくつかの実施形態では、血栓性疾患または障害は、急性冠症候群、血
栓塞栓症、及び／または血栓症であり得る。いくつかの実施形態では、血栓塞栓症は、静
脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、及び／または心原性血栓塞栓症であり得る。いくつかの
実施形態では、静脈血栓塞栓症は、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症を含み得る。い
くつかの実施形態では、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症は、医療処置後に発症し得
る。いくつかの実施形態では、血栓性疾患または障害は、凝固機能不全または播種性血管
内凝固を伴い得る。いくつかの実施形態では、凝固機能不全を有する対象は、経皮冠動脈
インターベンション（ＰＣＩ）を受けている場合がある。いくつかの実施形態では、血栓
性疾患または障害は、血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴い得、脳卒中及び／また
は１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）をさらに伴い得る。いくつかの実施形態では、
血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴う血栓性疾患または障害は、脳卒中をさらに伴
い得、対象は、非弁膜症性心房細動を有し得る。いくつかの実施形態では、血栓性疾患ま
たは障害は、血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴い得、肺高血圧症をさらに伴い得
る。いくつかの実施形態では、肺高血圧症は、１つ以上の左心障害及び／または慢性血栓
塞栓性疾患によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、肺高血圧症は、特発性
もしくは別の肺線維症を含む１つ以上の肺疾患及び／または低酸素症に関連し得る。
いくつかの実施形態では、静脈血栓塞栓症は、１つ以上の後天性もしくは遺伝性危険因
子及び／または血栓剥離によって引き起こされる末梢静脈塞栓症に関連する静脈内での血
栓の形成に関連し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の危険因子は、静脈血栓塞栓
症既往を含み得る。いくつかの実施形態では、心原性血栓塞栓症は、心不整脈、心臓弁欠
損、人工心臓弁もしくは心臓疾患、及び／または血栓剥離によって引き起こされる末梢動
脈塞栓症に関連する心臓内での血栓の形成に起因し得る。いくつかの実施形態では、血栓
剥離は、脳内（虚血性脳卒中）であり得る。いくつかの実施形態では、血栓剥離は、一過
性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、心原性血栓塞栓症
は、非弁膜症性心房細動に起因し得る。いくつかの実施形態では、血栓症は、動脈血栓症
であり得る。いくつかの実施形態では、動脈血栓症は、動脈内での１つ以上の基礎をなす
アテローム硬化過程に起因し得る。いくつかの実施形態では、動脈内での１つ以上の基礎
をなすアテローム硬化過程は、動脈を閉塞または閉鎖し得、心筋虚血を引き起こし得（狭
心症、急性冠症候群）、心筋梗塞を引き起こし得、末梢動脈を閉塞または閉鎖し得（虚血
末梢動脈疾患）、かつ／または血管処置後に動脈を閉塞または閉鎖し得る（経管的冠動脈
血管形成術後の再閉鎖または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉鎖または
再狭窄）。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化
症、疼痛、癌、炎症、及び／またはＩ型糖尿病を含み得る。いくつかの実施形態では、疾
患または障害は、心筋梗塞後に再発性心イベントを伴い得る。
いくつかの実施形態では、治療または予防は、補助療法を含み得る。いくつかの実施形
態では、対象は、心筋梗塞を有し得、補助療法は、血栓溶解療法との並行であり得る。い
くつかの実施形態では、対象は、不安定狭心症、血栓症、及び／またはヘパリン起因性血
小板減少症を有し得、補助療法は、抗血小板療法との併用であり得る。いくつかの実施形
態では、対象は、非弁膜症性心房細動を有し得、補助療法は、１つ以上の他の療法との並
行であり得る。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害は、カリクレイン関
連疾患であり得る。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連疾患は、血栓性疾患、線
維素溶解性疾患、線維性疾患、ある種の癌、炎症状態、または皮膚科学的状態であり得る
。
いくつかの実施形態では、カリクレイン関連疾患は、眼科疾患であり得る。いくつかの
実施形態では、本化合物または本薬学的組成物は、眼に局所適用される眼科組成物の形態
で投与され得る。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、点眼薬の形態であり得る。い
くつかの実施形態では、本化合物または本薬学的組成物は、硝子体内注入により眼科組成
物の形態で投与され得る。いくつかの実施形態では、眼科疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、遺
伝性血管浮腫、加齢性黄斑変性症、または糖尿病性網膜症であり得る。
疾患または障害がある種の癌であり得るいくつかの実施形態では、前記ある種の癌は、
子宮頸癌、精巣癌、または非小細胞肺腺癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、
限局性小細胞肺癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫であり得る。い
くつかの実施形態では、癌は、悪性乳癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、微
小転移であり得る。いくつかの実施形態では、微小転移は、血液または肝微小転移であり
得る。いくつかの実施形態では、癌は、肺転移であり得る。いくつかの実施形態では、癌
は、前立腺癌であり得る。
疾患または障害が炎症状態であり得るいくつかの実施形態では、前記炎症状態は、敗血
症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群、炎症性関節炎、またはリウマチ性関節炎であ
り得る。
疾患または障害が皮膚科学的状態であり得るいくつかの実施形態では、前記皮膚科学的
状態は、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはネザートン症候群であり得る。
いくつかの実施形態では、本化合物は、トロンビン及び／またはカリクレインを阻害す
ることによって作用し得る。いくつかの実施形態では、本化合物は、組織カリクレイン及
び／または血漿カリクレインを阻害することによって作用し得る。いくつかの実施形態で
は、本化合物は、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１
０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、もしくは５００～１０００
μＭ、またはそれ以上の範囲内の、トロンビン及び／または血漿カリクレインに対する阻
害活性を有し得る。
いくつかの実施形態では、投与される化合物の量は、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ
、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５
００μＭ、もしくは５００～１０００μＭ、またはそれ以上の範囲内の、化合物またはそ
の活性代謝物（複数可）の血漿濃度を達成するのに十分な治療有効用量であり得る。
本発明の実施形態は、本明細書に記載されるように対象における１つ以上の疾患または
障害を治療及び／または予防するための方法で使用するための本明細書に記載の化合物ま
たは薬学的組成物にも関する。
図面の簡単な説明は、該当せず。
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野におけるそれらの従来の意味を有す
る。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学分野で既知の化学的価数の標準規則に従っ
て構築される。
置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは
、その構造を右から左に書くことによって得られる化学的に同一の置換基を平等に包含し
、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と同等である。
本明細書で使用されるとき、「結合している」という用語は、安定した共有結合を意味
し、ある特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むよ
う意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－
クロロブチル、３－ブロモプロピル等を含むが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、別途明記されない限り、単独で、または別の置換基の一部
として、直鎖（すなわち、非分岐鎖）もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味
し、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、指定された数の炭素原子を有す
る二価及び多価ラジカルを含み得る（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０とは、１～１０個の炭素を
意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ
プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、（シクロヘキシル）
メチル等の基、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等の
相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以
上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル
、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペ
ンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、
３－ブチニル、ならびにより高級の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定され
ない。したがって、「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するＣ３～Ｃ８
環状飽和または不飽和脂肪族炭化水素基で置換された、Ｃｌ～Ｃ１６直鎖飽和、Ｃｌ～Ｃ
１６分岐状飽和、Ｃ３～Ｃ８環状飽和、Ｃ３～Ｃ８環状不飽和、及びＣｌ～Ｃ１６直鎖ま
たは分岐状飽和または不飽和脂肪族炭化水素基等を指し得る。環状アルキル基の例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチル、シクロプロピルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、別途明記されない限り、単独で、または別の置換基の一
部として、上で定義され、例示されるが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－等に限定されな
い、飽和または不飽和アルキル由来の二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（
またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する
基が本明細書に開示される化合物において好ましい。「低級アルキル」または「低級アル
キレン」とは、一般に８個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキルまたはアルキレ
ン基である。
「ヘテロアルキル」という用語は、別途明記されない限り、単独で、または別の用語と
組み合わせて、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる
群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定した直鎖もしくは分岐鎖、ま
たはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子が任意に酸化され得、窒素ヘテ
ロ原子が任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘ
テロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りに結合している位置に置
かれていてもよい。ヘテロアルキル基は、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であ
り得、指定された数の原子を有する二価及び多価ラジカルを含み得る。したがって、「ヘ
テロアルキル」という用語は、鎖に沿って２～１６個の原子を含む飽和または不飽和直鎖
または分岐鎖、環内に３～８個の原子を含む環状飽和または不飽和基等を指し得る。例と
しては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－
ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－
Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３
、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－
ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ－２－ＣＨ３、－ＣＮ等が挙げられるが、これらに限
定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３等の最大２個のヘテロ原子が連続してい
てもよい。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、別途明記されない限り、単独で、または
別の置換基の一部として、上で定義され、例示されるが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２
－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－等に限定されない、ヘテ
ロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、
鎖末端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレ
ンジアミノ等）の一方または両方も占有し得る。なおさらに、アルキレン及びヘテロアル
キレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれる方向によって暗示されない
。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方
を表す。上述されるように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用されるとき、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び／または－ＳＯ
２Ｒ’等のヘテロ原子を介して分子の残りに結合している基を含む。「ヘテロアルキル」
が列挙され、その後、に－ＮＲ’Ｒ’’等の特定のヘテロアルキル基の列挙が続く場合、
ヘテロアルキル及び－ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解
される。むしろ、この特定のヘテロアルキル基は、明確さを補足するために列挙される。
したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、－ＮＲ’Ｒ’’等の
特定のヘテロアルキル基を排除するものと解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途明記されない限
り、単独で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアル
キル」の環状バージョンを意味する。「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」
基は、例えば、３～８環員を有する単環式環、ならびに４～１６環員を有する二環式環、
５～２４環員を有する三環式環等を含む。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ
原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘ
キセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定され
ない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジ
ル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３
－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テト
ラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピ
ペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテ
ロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロア
ルキル及びヘテロシクロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。
「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有するＣ３～Ｃ８環状飽和及び不
飽和脂肪族炭化水素基で置換された、Ｃ２～Ｃ１６直鎖不飽和、Ｃ２～Ｃ１１分岐不飽和
、Ｃ５～Ｃ８不飽和環状、及びＣ２～Ｃ１６直鎖または分岐不飽和脂肪族炭化水素基を含
む。二重結合は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得、炭素－炭素二重結合は、シス配
置またはトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、この定義は、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル
、ウンデセニル、１，５－オクタジエニル、１，４，７－ノナトリエニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニ
ル、ブテニルシクロペンチル、ｌ－ペンテニル－３－シクロヘキセニル等を含むが、これ
らに限定されないものとする。同様に、「ヘテロアルケニル」は、１つ以上の二重結合を
有するヘテロアルキルを指し、ヘテロアルキルは、上で定義された通りである。
「アルキニル」という用語は、通常の意味で、上で定義された通りであるが、加えて１
つ以上の三重結合を有するアルキルを指す。「シクロアルケニル」という用語は、上で定
義された通りであるが、加えて１つ以上の二重結合を有するシクロアルキルを指す。「ヘ
テロシクロアルケニル」という用語は、上で定義された通りであるが、加えて１つ以上の
二重結合を有するヘテロシクロアルキルを指す。
「アシル」という用語は、別途明記されない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置
換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリ
ール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別途明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置
換基を意味し、一緒に縮合している（すなわち、縮合環アリール）か、または共有結合し
ている単一の環または複数の環（好ましくは１～３個の環）であり得、各環は、４～２０
個の原子、好ましくは５～１０個の原子を含む。縮合環アリールは、一緒に縮合している
複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、アリール環である。「ヘテロアリー
ル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む上で定義
されたアリール基（または環）を指し、窒素原子及び硫黄原子が任意に酸化され、窒素原
子（複数可）が任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮
合環ヘテロアリール基を含む（すなわち、一緒に縮合している複数の環を含み、縮合環の
うちの少なくとも１つは、ヘテロ芳香族環である）。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは
、一緒に縮合している２つの環を指し、そこで、一方の環が５員を有し、他方の環が６員
を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。同様に、６，６－縮合環ヘテロ
アリーレンは、一緒に縮合している２つの環を指し、そこで、一方の環が６員を有し、他
方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。６，５－縮合環ヘ
テロアリーレンは、一緒に縮合している２つの環を指し、そこで、一方の環が６員を有し
、他方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。ヘテロアリー
ル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。アリール
基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチ
ル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２
－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル
、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イ
ソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾ
リル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリ
ジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニ
ル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、
２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、及び６－キノリル等が挙げら
れる。上述のアリール環系及びヘテロアリール環系に対する各々の置換基は、以下に記載
の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、
単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の
二価ラジカルを意味する。したがって、「アリール」という用語は、安定した共有結合を
形成することができる任意の環位置で共有結合している非置換、一置換、二置換、または
三置換単環式、多環式、ビアリール及び複素環式芳香族基を表すことができ、ある特定の
好ましい結合点は、当業者に明らかである（例えば、３－インドリル、４－イミダゾリル
）。アリール置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ１～１６ア
ルキル、アリールＣ１～１６アルキル、Ｃ０～１６アルキルオキシＣ０～１６アルキル、
アリールＣ０～１６アルキルオキシＣ０～１６アルキル、Ｃ０～１６アルキルチオＣ０～
１６アルキル、アリールＣ０～１６アルキルチオＣ０～１６アルキル、Ｃ０～１６アルキ
ルアミノＣ０～１６アルキル、アリールＣ０～１６アルキルアミノＣ０～１６アルキル、
ジ（アリールＣ１～１６アルキル）アミノＣ０～１６アルキル、Ｃ１～１６アルキルカル
ボニルＣ０～１６アルキル、アリールＣ１～１６アルキルカルボニルＣ０～１６アルキル
、Ｃ１～１６アルキルカルボキシＣ０～１６アルキル、アリールＣ１～１６アルキルカル
ボキシＣ０～１６アルキル、Ｃ１～１６アルキルカルボニルアミノＣ０～１６アルキル、
アリールＣ１～１６アルキルカルボニルアミノＣ０～１６アルキル、－Ｃ０～１６アルキ
ルＣＯＯＲ４、－Ｃ０～１６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、Ｒ
４、Ｒ５、及びＲ６が独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１１アルキル、アリールＣ０～Ｃ１１ア
ルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒にな
って、１つのＣ１～１６アルキル、アリールＣ０～Ｃ１６アルキル、またはＣ０～Ｃｌ１
６アルキルアリール置換基を有するか有しない３～８個の炭素原子を含む環式系を形成す
る。アリールとしては、ピラゾリル及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定され
ない。
簡潔さのために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、ア
リールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上で定義されたア
リール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」、「ア
ラルキル」等の用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリ
ジルメチル等）に結合しているラジカルを含むよう意図されており、このアリール基とし
ては、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチ
ル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピル等）、または硫黄
原子に置き換えられているアルキル基が挙げられる。したがって、「アリールアルキル」
等（例えば（４－ヒドロキシフェニル）エチル、（２－アミノナフチル）ヘキシル、ピリ
ジルシクロペンチル）の用語は、指示された数の炭素原子を有する上で定義されたアルキ
ル基を介して結合している上で定義されたアリール基を表す。
上述の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテ
ロアリール」）は各々、指示されたラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。各
種のラジカルに対する好ましい置換基が本明細書に提供される。
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（多くの場合、アルキレン、アルケニル
、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）に対する
置換基は、０～（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’がかかるラジカル中の炭素原子の総数である
）の範囲の数で、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’
、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ
２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－
ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ
’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、
－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない様々
な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は各々好ましくは独立し
て、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１～３
個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もし
くはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物
が１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基は各々独立して、それらの基のうちの１
個より多くが存在する場合に、各々Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’基として選択される。Ｒ
’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられ
て、４員、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’
としては、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されな
い。上の置換基の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル
（例えば、－ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の水素基以外の基に結合している炭
素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解する。
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール
基に対する置換基は様々であり、例えば、０～芳香族環系上の開放価数の総数の範囲の数
で、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－
ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’
’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（
Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’
、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１
～Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は好ましくは独立し
て、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もし
くは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非
置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に開示
される化合物が１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基は各々独立して、それらの
基のうちの１個より多くが存在する場合に、各々Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’基として選
択される。
２つ以上の置換基が任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ま
たはヘテロシクロアルキル基を形成することができる。かかるいわゆる環形成置換基は、
必ずしもではないが、典型的には、環状ベース構造に結合していることが分かっている。
一実施形態では、環形成置換基は、ベース構造の隣接メンバーに結合している。例えば、
環状ベース構造の隣接メンバーに結合している２つの環形成置換基が縮合環構造を作り出
す。別の実施形態では、環形成置換基は、ベース構造の単一メンバーに結合している。例
えば、環状ベース構造の単一メンバーに結合している２つの環形成置換基がスピロ環状構
造を作り出す。なお別の実施形態では、環形成置換基は、ベース構造の非隣接メンバーに
結合している。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが任意に式－Ｔ
－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵが独立して、
－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－、または単結合であり、ｑが、０～３の整数である。あ
るいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが任意に
式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えられてもよく、式中、Ａ及びＢが独立し
て、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（
Ｏ）２ＮＲ’－、または単結合であり、ｒが、１～４の整数である。そのように形成され
た新たな環の単結合のうちの１つが任意に二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが任意に式－（Ｃ
ＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えられてもよく、式中、ｓ
及びｄが独立して、０～３の整数であり、Ｘ’が、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（
Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’
、及びＲ’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしく
は非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置
換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸
素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意図さ
れている。
「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、
シクロヘキシルオキシ）という用語は、酸素橋（－Ｏ－）を介して結合している指示され
た数の炭素原子を有する上で定義されたアルキル基を表す。
「アルキルチオ」（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシル
チオ等）という用語は、硫黄橋（－Ｓ－）を介して結合している指示された数の炭素原子
を有する上で定義されたアルキル基を表す。
「アルキルアミノ」という用語は、アミン橋を介して結合している指示された数の炭素
原子を有する上で定義された１つまたは２つのアルキル基を表す。これらの２つのアルキ
ル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、１つのＣ１～Ｃ１６アルキル、アリ
ールＣ０～Ｃ１６アルキル、またはＣ０～Ｃ１６アルキルアリール置換基を有するか有し
ない３～８個の炭素原子を含む環状系を形成することができる。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する上で定義
されたアルキル基を介して結合しているアルキルアミノ基を表す。
「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」（例えば、メトキシ（メチル）アミン、エトキ
シ（プロピル）アミン）という用語は、アミノ基を介して結合している上で定義されたア
ルキルオキシ基を表し、アミノ基自体がアルキル置換基を有する。
「アルキルカルボニル」（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、
３－ヘキシルカルボニル）という用語は、カルボニル基を介して結合している指示された
数の炭素原子を有する上で定義されたアルキル基を表す。
「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、
３－ペンテニルカルボキシ）という用語は、上で定義されたアルキルカルボニル基を表し
、次いで、このカルボニルは、酸素を介して結合している。
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する上で
定義されたアルキル基を介して結合しているアルキルカルボキシ基を表す。
「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチル
カルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）という用語は、上で定義さ
れたアルキルカルボニル基を表し、次いで、このカルボニルは、アミノ基の窒素原子を介
して結合している。
窒素基自体がアルキル基またはアリール基で置換され得る。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用されるとき、炭素原子に二重結合している酸
素を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式－Ｓ（Ｏ２）－
Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上で定義されたアルキル基である。Ｒ’は、
特定の数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル」）。
「カルボニルオキシ」という用語は、酸素橋を介して結合しているカルボニル基を表す
。
上の定義では、「アルキル」及び「アルケニル」という用語は、当業者に明らかである
ように、安定した化学的実体が形成される限り、同義に使用され得る。
「リンカー」という用語は、置換基間、例えば、本明細書、例えば、式（Ｉａ）に記載
され、かつ一般にＲｎと称されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４と、置換される基、例え
ば、式（Ｉａ）の、例えば、「環Ａ」基との間に置かれる結合基を指す。いくつかの実施
形態では、リンカーとしては、アミド（－ＣＯＮＨ－Ｒｎもしくは－ＮＨＣＯ－Ｒｎ）、
チオアミド（－ＣＳＮＨ－Ｒｎもしくは－ＮＨＣＳ－Ｒｎ）、カルボキシル（－ＣＯ２－
Ｒｎもしくは－ＯＣＯＲｎ）、カルボニル（－ＣＯ－Ｒｎ）、尿素（－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒ
ｎ）、チオ尿素（－ＮＨＣＳＮＨ－Ｒｎ）、スルホンアミド（－ＮＨＳＯ２－Ｒｎもしく
は－ＳＯ２ＮＨ－Ｒｎ）、エーテル（－Ｏ－Ｒｎ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒｎ）、ス
ルホキシル（－ＳＯ－Ｒｎ）、カルバモイル（－ＮＨＣＯ２－Ｒｎ、もしくは－ＯＣＯＮ
Ｈ－Ｒｎ）、またはアミノ（－ＮＨＲｎ）連結部分が挙げられる。
「置換基」とは、本明細書で使用されるとき、以下の部分から選択される基を意味する
：
（Ａ）－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、
－ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘ
テロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、及びヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換され
たもの：
（ｉ）オキソ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン
、－ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換
ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、及びヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換
されたもの：
（ａ）オキソ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲ
ン、－ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置
換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、またはヘテロアリールであって、オキソ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－
ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非
置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロ
アリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたもの。
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂ
ｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」とは、本明細書で使用されるとき、「置換基」につい
て上述される置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキル
が、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアル
キルが、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シ
クロアルキルが、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは
非置換ヘテロシクロアルキルが、置換もしくは非置換４～８員ヘテロシクロアルキルであ
る。
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅ
ｎｔ ｇｒｏｕｐ）」とは、本明細書で使用されるとき、「置換基」について上述される
置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルが、置換もし
くは非置換Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルが、置換も
しくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルが、
置換もしくは非置換Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシク
ロアルキルが、置換もしくは非置換５～７員ヘテロシクロアルキルである。
数値の文脈で使用される「約」という用語は、別途明確に指示されない限り、その数値
の±１０％の範囲を指す。
ＩＩ．化合物
一態様では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023040150000002
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供さ
れる。環Ａは、置換もしくは非置換ピラゾリルである。Ｌ１、Ｌ２、及びＬ４は独立して
、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、－Ｓ－
、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－ＮＨＳＯ２－、または－ＮＲ５－である。Ｌ３は、
結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであ
る。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、
置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは
非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置
換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロア
リール、または置換もしくは非置換縮合環アリールである。Ｒ３は、置換もしくは非置換
ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケ
ニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシク
ロアルケニルである。Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン
、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もし
くは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換も
しくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換
ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、
エステル、溶媒和物、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本化合物は
、エステルでも、溶媒和物でも、プロドラッグでもない。
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する化合物である場合、Ｌ４及
びＲ４が不在である。
Figure 2023040150000003
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉｂ）に従う化合物が
提供される。
Figure 2023040150000004
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、Ｌ３が、結合または
置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置
換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換も
しくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もし
くは非置換ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置
換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロ
ヘキシル、置換もしくは非置換シクロペンチル、置換もしくは非置換シクロヘプチルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルケニルである。い
くつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロヘキセニルである。いくつか
の実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換ピペリジニルである。いくつかの実施形態で
は、Ｒ３は、置換もしくは非置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は
、置換もしくは非置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もし
くは非置換アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換
オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換オキソラニ
ルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換オキサニルである。
本化合物が式（ＩＩ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実
施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、置換もしくは非置換アルキレン、ま
たは置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、式中、Ｒ５が、式Ｉａに記載された通
りであり、Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、
置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換も
しくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もし
くは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実施
形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置
換もしくは非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置
換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換チエニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ置換チエニルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ１は、非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換
モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換オキサニル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換オキセタニルである。い
くつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換モルホリニルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ１は、非置換オキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換オキセタニ
ルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンゾジオキシニルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ナフチルである。いくつか
の実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンゾジオキシニルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ１は、非置換ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２及びＲ２は、不在である
。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結
合であり、Ｒ２は、水素である。
本化合物が式（ＩＩ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、Ｒ２は、水素
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置
換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール
、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換フェニル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ
２は、置換もしくは非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もし
くは非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換ピリジルである。い
くつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、
Ｒ２は、非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換チエニル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロ置換チエニルである。いくつかの実施
形態では、Ｒ２は、非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしく
は非置換モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換オ
キサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換オキセタニルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換モルホリニルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ２は、非置換オキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換オ
キセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ベンゾジオキ
シニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換ベンゾジオキシニルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ２は、非置換ナフチルである。
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉａ）に従う化合物
が提供される。
Figure 2023040150000005
いくつかの実施形態では、Ｌ４が結合であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、置換もしくは
非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリー
ル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（ＩＩＩ）に従う化合物が提供さ
れる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ
４は、非置換アルキルである。本化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有するいずれかの実施形
態に加えて、いくつかの実施形態では、Ｌ３は、結合または置換もしくは非置換アルキレ
ンであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアル
キル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換ヘテロアルキルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルキルである。い
くつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置
換シクロペンチル、置換もしくは非置換シクロヘプチルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３
は、置換もしくは非置換シクロヘキセニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換
もしくは非置換ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非
置換ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換ピロリ
ジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アゼチジニルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換オキセタニルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換オキソラニルである。いくつかの実施形
態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換オキサニルである。
本化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの
実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、置換もしくは非置換アルキレン、
または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、式中、Ｒ５が、式Ｉａに記載された
通りであり、Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換
もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換も
しくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実
施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
置換もしくは非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非
置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジルである。いくつか
の実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
、非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換チエニルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ置換チエニルである。いくつかの実施形態で
は、Ｒ１は、非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置
換モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換オキサニ
ルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換オキセタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換モルホリニルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ１は、非置換オキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換オキセタ
ニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンゾジオキシニル
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ナフチルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンゾジオキシニルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ１は、非置換ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２及びＲ２は、不在であ
る。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
結合であり、Ｒ２は、水素である。
本化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、Ｒ２は、水
素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非
置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ
シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、ま
たは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換
もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換フェニルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの
実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態で
は、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は
、置換もしくは非置換チエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは
非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換ピリジルである。いくつ
かの実施形態では、Ｒ２は、非置換ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２
は、非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換チエニルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロ置換チエニルである。いくつかの実施形態
では、Ｒ２は、非置換フリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非
置換モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換オキサ
ニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換オキセタニルである
。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換モルホリニルである。いくつかの実施形態で
は、Ｒ２は、非置換オキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換オキセ
タニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ベンゾジオキシニ
ルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ナフチルである。いく
つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換ベンゾジオキシニルである。いくつかの実施形態で
は、Ｒ２は、非置換ナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ３が結合であり、Ｒ３が、置換もしくは非置換ヘテロシク
ロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニルである式（ＩＩＩ）に従
う以下の式（ＩＶ）の構造を有する化合物が提供され、
Figure 2023040150000006
式中、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ４が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは
非置換ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｎ
ＨＳＯ２－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＮＲ５－であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が独立
して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキ
ル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置
換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置
換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換
アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリー
ルであり、Ｒ５が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非
置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置
換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ールであり、Ｖが、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、Ｗが、不在、水素、
ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もし
くは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非
置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアル
ケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置
換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ６、－ＮＨ
ＳＯ２Ｒ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７が独立して、水素、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロ
アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、
置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もし
くは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは
非置換ヘテロアリールであり、Ｒ６及びＲ７の両方が存在する場合、それらが組み合わせ
られて、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンを
形成してもよく、Ｘが、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－ＮＲ８
－であり、Ｙが、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－Ｎ－であるが
、但し、Ｙが－Ｏ－である場合、Ｗが不在であることを条件とし、Ｚが、結合、－Ｃ（Ｏ
）－、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－ＮＲ９－であり、式中、Ｒ８及
びＲ９が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロ
アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換
もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換も
しくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ
）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ
６Ｒ７、－ＯＲ６、－ＮＨＳＯ２Ｒ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７
が、上で定義された通りであるが、但し、Ｘが－Ｏ－もしくは－ＮＲ８－であること、Ｙ
が－Ｏ－もしくは－Ｎ－であること、またはＺが－Ｏ－もしくは－ＮＲ９－であることの
うちの少なくともいずれか１つであることを条件とする。いくつかの実施形態では、本化
合物は、式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、またはプロ
ドラッグである。いくつかの実施形態では、本化合物は、エステルでも、溶媒和物でも、
プロドラッグでもない。
いくつかの実施形態では、Ｘは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。い
くつかの実施形態では、Ｚは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。いくつ
かの実施形態では、Ｘは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｚは、結合
または置換もしくは非置換アルキレンである。
Ｘが結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｚが結合または置換もしくは非
置換アルキレンであるいくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ－であり、Ｗは、水素、置換
もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリ
ール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、また
はＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７が独立して、置換もしくは非置換アルキ
ル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキ
ルであるか、またはＲ６及びＲ７の両方が存在する場合、それらが組み合わせられて、置
換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンを形成しても
よい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エ
チレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしく
は非置換ペンチレンからなる群から選択され、Ｚは、結合である。いくつかの実施形態で
は、Ｘは、結合であり、Ｚは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレ
ン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非
置換ペンチレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換もしく
は非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換
もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからなる群から選択され、
Ｚは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換
プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからなる
群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＺの両方が分岐アルキレンであり、
Ｘ及びＺが共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｓ
Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換
アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もし
くは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する、置換メ
チレン、置換エチレン、置換プロピレン、置換ブチレン、または置換ペンチレンであり得
る。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エ
チレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしく
は非置換ペンチレンからなる群から選択され、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実
施形態では、Ｗは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換ア
ルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もし
くは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換
ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－
ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、及び－ＳＯ２ＮＲ６からなる群から選択される。い
くつかの実施形態では、Ｗは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２
、オキソ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘ
テロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールからな
る群から選択される１つ以上の置換基を有する、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置
換アルケニル、置換ヘテロアルケニル、置換シクロアルキル、または置換ヘテロシクロア
ルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７
は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非
置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、ま
たはＲ６及びＲ７が組み合わさって、置換もしくは非置換アルキレンを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗは、不在であり、Ｘは、－ＮＲ８－であり、Ｙは、結合ま
たは置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｚは、－ＮＲ９－である。Ｗが不在であり、
Ｘが－ＮＲ８－であり、Ｙが結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｚが－Ｎ
Ｒ９－であるいくつかの実施形態では、Ｙは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしく
は非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び
置換もしくは非置換ペンチレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ
８は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは
非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、及び－ＳＯ２ＮＲ６
Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニ
ル、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－
ＳＯ２Ｒ６、及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－であり、Ｗは、不在である。Ｙが－Ｏ－であり
、Ｗが不在であるいくつかの実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換メチレン、置換も
しくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、
及び置換もしくは非置換ペンチレンからなる群から選択され、Ｚは、結合である。いくつ
かの実施形態では、Ｘは、結合であり、Ｚは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしく
は非置換エチレン、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び
置換もしくは非置換ペンチレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ
は、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置換プ
ロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからなる群
から選択され、Ｚは、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換
もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペン
チレンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｖは、水素または置換もしくは非置換メチルである。
本化合物が式（ＩＶ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実
施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、置換もしくは非置換アルキレン、ま
たは置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル
、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置
換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５は、水
素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであ
る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲ５－または置換もしくは非置換ヘテロアル
キルであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリ
ールである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲ５－であり、Ｒ１は、置換もしく
は非置換ヘテロアリール及び置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選
択される１つ以上の置換基を有する置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、クロロ置換チオフェニルによって置換された置換アルキルである。いくつかの実施形
態では、Ｌ１は、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ１は、置換もしくは非置
換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ１及びＲ１は、式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のうちのいずれかについて上に記載の任意の特定の基
であり得る。
本化合物が式（ＩＶ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実
施形態では、Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ
Ｏ２－であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロ
アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非
置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｒ２
は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ２は、置換
もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シク
ロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換も
しくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２及びＲ２は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（
ＩＩＩ）のうちのいずれかについて上に記載の任意の特定の基であり得る。
本化合物が式（ＩＶ）の構造を有する上のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実
施形態では、Ｌ４は、結合であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキ
ル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もし
くは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ４及びＲ４は、式（Ｉａ
）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のうちのいずれかについて上に記載の任意の
特定の基であり得る。
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｖ）の構造を有する化合物である場合、Ｌ２が結
合であり、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）及びその列記される実施形態に従う化合物が提供
される。
Figure 2023040150000007
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容される塩、エス
テル、溶媒和物、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本化合物は、エ
ステルでも、溶媒和物でも、プロドラッグでもない。
本開示による例示の化合物、例えば、多置換芳香族化合物が本明細書に提供される。以
下の表Ａ及びＢでは、登録番号、化学名（すなわち、国際純正応用化学連合［ＩＵＰＡＣ
］名）、計算された分子量（ＭＷ）、及び生物学的活性（すなわち、トロンビン及びＫＬ
ＫＢ１アッセイにおける阻害活性）が開示される。以下の表Ｃでは、化学名が開示される
。
以下の表Ａについて、開示される化合物を、本明細書に記載のトロンビンのプロテアー
ゼ活性の阻害についてアッセイした。表Ａでは、トロンビンアッセイにおける阻害レベル
を以下の通りに示す。ａ：ＩＣ５０≦０．１μＭ、ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ、
ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ、ｄ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ、ｅ：ＩＣ５０
≧１００μＭ。したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Ａに明確に記載される化
合物が提供される。
Figure 2023040150000008
Figure 2023040150000009
Figure 2023040150000010
Figure 2023040150000011
Figure 2023040150000012
Figure 2023040150000013
Figure 2023040150000014
Figure 2023040150000015
Figure 2023040150000016
Figure 2023040150000017
Figure 2023040150000018
Figure 2023040150000019
Figure 2023040150000020
Figure 2023040150000021
Figure 2023040150000022
Figure 2023040150000023
Figure 2023040150000024
Figure 2023040150000025
Figure 2023040150000026
Figure 2023040150000027
Figure 2023040150000028
Figure 2023040150000029
Figure 2023040150000030
Figure 2023040150000031
Figure 2023040150000032
Figure 2023040150000033
Figure 2023040150000034
Figure 2023040150000035
Figure 2023040150000036
Figure 2023040150000037
Figure 2023040150000038
Figure 2023040150000039
Figure 2023040150000040
Figure 2023040150000041
Figure 2023040150000042
Figure 2023040150000043
以下の表Ｂについて、開示される化合物を、本明細書に記載のＫＬＫＢ１のプロテアー
ゼ活性の阻害についてアッセイした。以下の表Ｂでは、ＫＬＫＢ１アッセイにおける阻害
レベルを以下の通りに示す。ａ：ＩＣ５０≦１μＭ、ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ、
ｃ：ＩＣ５０≧１０μＭ。したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Ｂに明確に記
載される化合物が提供される。
Figure 2023040150000044
Figure 2023040150000045
Figure 2023040150000046
Figure 2023040150000047
Figure 2023040150000048
Figure 2023040150000049
Figure 2023040150000050
Figure 2023040150000051
いくつかの実施形態では、以下の表Ｃに明確に記載される化合物が提供される。
Figure 2023040150000052
Figure 2023040150000053
Figure 2023040150000054
Figure 2023040150000055
Figure 2023040150000056
Figure 2023040150000057
Figure 2023040150000058
Figure 2023040150000059
Figure 2023040150000060
Figure 2023040150000061
Figure 2023040150000062
Figure 2023040150000063
Figure 2023040150000064
Figure 2023040150000065
Figure 2023040150000066
Figure 2023040150000067
Figure 2023040150000068
Figure 2023040150000069
Figure 2023040150000070
Figure 2023040150000071
Figure 2023040150000072
Figure 2023040150000073
Figure 2023040150000074
Figure 2023040150000075
Figure 2023040150000076
Figure 2023040150000077
Figure 2023040150000078
Figure 2023040150000079
Figure 2023040150000080
Figure 2023040150000081
Figure 2023040150000082
Figure 2023040150000083
Figure 2023040150000084
Figure 2023040150000085
Figure 2023040150000086
Figure 2023040150000087
Figure 2023040150000088
Figure 2023040150000089
Figure 2023040150000090
Figure 2023040150000091
Figure 2023040150000092
Figure 2023040150000093
Figure 2023040150000094
Figure 2023040150000095
Figure 2023040150000096
Figure 2023040150000097
Figure 2023040150000098
Figure 2023040150000099
Figure 2023040150000100
Figure 2023040150000101
以下の表Ｄについて、開示される化合物を、本明細書に記載のキモトリプシン及び第Ｘ
Ｉａ因子のプロテアーゼ活性の阻害についてアッセイした。表Ｄでは、アッセイにおける
阻害レベルを以下の通りに示す。ａ：ＩＣ５０≦０．１μＭ、ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０
＜１μＭ、ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ、ｄ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ、ｅ
：ＩＣ５０≧１００μＭ。したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Ｄに明確に記
載される化合物が提供される。
Figure 2023040150000102
 本明細書に開示される化合物は、本化合物のラセミ混合物、立体異性体、及び混合物、
例えば、同位体標識及び放射標識化合物も含む。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，１９８６，ＭＯ
ＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴ
ＩＣＥ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ．１０４を参照されたい。かかる異性体は、
例えば、分別結晶、キラルクロマトグラフィー等を含む標準の分解技法によって単離され
得る。例えば、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓ．Ｈ．，１９９３，ＳＴＥＲＥ
ＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体
、ラセミ混合物、及び個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として生じ得、すべて
の異性体形態、ならびにそれらの混合物が本明細書に記載の化合物及び方法での使用に企
図される。本明細書に記載の化合物及び方法での使用に企図される化合物は、合成及び／
または単離するには不安定すぎる当該技術分野で既知の化合物を含まない。
本明細書に開示される化合物は、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に天然
には存在しない割合の原子同位体も含有し得る。例えば、本化合物は、例えば、トリチウ
ム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位
体で放射標識され得る。本明細書に開示される化合物のすべての同位体変形が、放射性で
あるかにかかわらず、企図される範囲内に包含される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の代謝物は、本明細書に開示さ
れる方法に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で企図される化合物は、プロドラッグの形態で提供
される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで本明細書に記載の化合物（例えば、
生物学的に活性な化合物）に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、例えば、投与
の容易さ（例えば、経口投与における生物学的利用能の向上に起因する）等を含む、当該
技術分野で既知の様々な理由で有用であり得る。プロドラッグは、生物学的に活性な化合
物よりも薬学的組成物中での改善された溶解性も有し得る。プロドラッグの一例であって
、非限定的な例は、エステル（すなわち、「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性
が可動性にとって有害になるが、水溶性が有益である細胞内に入ると活性実体であるカル
ボン酸に代謝的に加水分解される細胞膜にわたる伝送を容易にする化合物である。好適な
プロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手技は、例えば、ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ
ＰＲＯＤＲＵＧＳ，（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）
に説明されており、これは、手技及び好適なプロドラッグ誘導体の調製について説明する
限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で企図される化合物は、プロドラッグ
エステルの形態で提供される。「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下
で加水分解される様々なエステル形成基、例えば、当該技術分野で既知の基のうちのいず
れかの付加によって形成される本明細書に開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッ
グエステル基の例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル、及びメトキシメチル、ならびに（５－Ｒ－２－オキソ－１，３－ジオキソレ
ン－４－イル）メチル基を含む当該技術分野で既知の他の基が挙げられる。プロドラッグ
エステル基の他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，ｉｎ
“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖ
ｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、及びＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ ＣＡＲ
ＲＩＥＲＳ ＩＮ ＤＲＵＧ ＤＥＳＩＧＮ：ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴ
ＩＯＮ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１４－２１（１９８７）（カルボキシル基を含有する化合物のプロドラ
ッグとして有用なエステルの例を提供する）で見つけることができる。上述の参考文献は
各々、プロドラッグエステルを形成することができるエステル形成基を開示する限定され
た目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮パ
ッチリザーバー内に置かれると、本明細書に記載の方法に有用な本明細書に記載の化合物
に緩徐に変換され得る。
本明細書に開示されるある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶
媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、企図される
化合物の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形
態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本明細書で企図される化合物及び方法
について同等であり、本明細書に開示される範囲内に収まるよう意図されている。
ＩＩＩ．生物学的活性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１μＭ以上、例えば、約１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２
２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０
、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００μＭ、またはさらにそれ以上の活
性で、トロンビンに対する阻害活性を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、０
．１μＭ～１μＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．
７、０．８、０．９、または１．０μＭの活性で、トロンビンに対する阻害活性を呈する
。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、０．１μＭ未満、例えば、約１
、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１０
０ｎＭの活性で、トロンビンに対する阻害活性を呈する。上限及び／または下限として本
明細書に列挙される値のうちのいずれかの組み合わせを使用する値の範囲も企図され、例
えば、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００
μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、またはさらには５００～１０００μＭ
であるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約１～１０ｎ
Ｍ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２
００μＭ、２００～５００μＭ、またはさらには５００～１０００μＭの範囲内である。
定量目的のために、「活性」、「阻害活性」、「生物学的活性」、「トロンビン活性等の
用語が、本明細書に開示される阻害化合物の文脈で、当該技術分野で既知の様々な方法で
定量され得ることが理解される。別途指示されない限り、本明細書で使用されるとき、か
かる用語は、通常の意味で、ＩＣ５０（すなわち、半最大阻害を達成するための濃度）を
指す。
次いで、トロンビンに対する阻害活性は、血液凝固過程を阻害する。したがって、本明
細書に開示される化合物は、血栓性障害の治療または管理に適応とされる。いくつかの実
施形態では、本明細書に開示される化合物の用量または治療有効用量は、本明細書に記載
の範囲内、例えば、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ
、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、またはさらには５００
～１０００μＭ、好ましくは約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、または０．１～１μＭ
の範囲内の、化合物またはその活性代謝物（複数可）の血漿濃度を達成するのに十分な用
量である。いずれの理論にも拘束されることを望むものではないが、かかる化合物が血栓
性障害の治療または管理に適応とされると考えられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１μＭ～１０μＭ、例えば、約
１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０μＭの活性で、ＫＬＫＢ１に対する阻
害活性を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１０μＭ以上、
例えば、約１０、２０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６０
０、７００、８００、９００、１０００μＭ、またはさらにそれ以上の活性で、ＫＬＫＢ
１に対する阻害活性を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１
μＭ以下、例えば、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２０
０、１００、５０ｎＭ、またはさらにそれ以下の活性で、ＫＬＫＢ１に対する阻害活性を
呈する。上限及び／または下限として本明細書に列挙される値のうちのいずれかの組み合
わせを使用する値の範囲も企図され、例えば、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１
～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ
、またはさらには５００～１０００μＭであるが、これらに限定されない。いくつかの実
施形態では、阻害活性は、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１
０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、またはさらには
５００～１０００μＭの範囲内である。定量目的のために、「活性」、「阻害活性」、「
生物学的活性」、「ＫＬＫＢ１活性」等の用語は、本明細書に開示される阻害化合物の文
脈で、当該技術分野で既知の様々な方法で定量され得ることが理解される。別途指示され
ない限り、本明細書で使用されるとき、かかる用語は、通常の意味で、ＩＣ５０（すなわ
ち、半最大阻害を達成するための濃度）を指す。
ＫＬＫＢ１に対する阻害活性は、凝固カスケード及び炎症応答に影響を及ぼす。したが
って、ＫＬＫＢ１阻害剤が血栓性及び線維素溶解性疾患及び疾患状態の治療に有用であり
得ることが提案されている。
したがって、本明細書に開示される化合物は、様々な疾患または障害の治療または管理
に適応とされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の用量または治
療有効用量は、本明細書に記載の範囲内、例えば、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、
０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５０
０μＭ、またはさらには５００～１０００μＭ、好ましくは約１～１０ｎＭ、１０～１０
０ｎＭ、または０．１～１μＭの範囲内の、化合物またはその活性代謝物（複数可）の血
漿濃度を達成するのに十分な用量である。いずれの理論にも拘束されることを望むもので
はないが、かかる化合物がトロンビンまたはカリクレインに関連する疾患の治療または管
理に適応とされると考えられる。
いくつかの実施形態では、本化合物は、関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン
、キモトリプシン、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、及び第ＶＩＩａ因子よ
りもトロンビン及び／または血漿カリクレインを選択的に阻害する。いくつかの実施形態
では、本化合物は、１ｕＭを超えるＩＣ５０でキモトリプシンを阻害する。いくつかの実
施形態では、本化合物は、１０ｕＭを超えるＩＣ５０でキモトリプシンを阻害する。いく
つかの実施形態では、本化合物は、１００ｕＭを超えるＩＣ５０でキモトリプシンを阻害
する。いくつかの実施形態では、本化合物は、１ｕＭを超えるＩＣ５０で第ＸＩａ因子を
阻害する。いくつかの実施形態では、本化合物は、１０ｕＭを超えるＩＣ５０で第ＸＩａ
因子を阻害する。いくつかの実施形態では、本化合物は、１００ｕＭを超えるＩＣ５０で
第ＸＩａ因子を阻害する。
いくつかの実施形態では、本化合物は、静脈内注入後に血漿中に存続する。いくつかの
実施形態では、初期化合物濃度の５０％超が、静脈内注入後１時間、マウスの血漿中に存
続する。いくつかの実施形態では、初期化合物濃度の５０％超が、静脈内注入後３時間ま
たはそれ以上の時間、マウスの血漿中に存続する。
ＩＶ．疾患を治療及び予防する方法
トロンビン関連疾患及び状態（例えば、血栓症）。血栓性疾患は、凝固カスケード内で
のトロンビンの位置、次いで、血液凝固過程の進行における凝固カスケードの重要性ため
、トロンビン阻害の一次適応症である。しかしながら、いずれの理論にも拘束されること
を望むものではないが、一般に凝固カスケード、具体的にはトロンビンが、様々な他の疾
患状態において重要であると考えられる。
本明細書に記載の化合物、例えば、多置換芳香族化合物が、トロンビン（活性化血液凝
固第ＩＩ因子、ＥＣ ３．４．２１．５）に対する阻害作用を呈することが見出されてい
る。これは、次いで、血液凝固過程を阻害する。
この阻害作用は、急性冠症候群等の急性血管疾患、静脈、動脈、及び心原性血栓塞栓症
等であるが、これらに限定されない様々な血栓性障害の治療に有用であり、播種性血管内
凝固等の他の状態、または血餅血栓の存在もしくは形成可能性を伴う他の状態の予防に有
用である。本明細書に記載の方法への他の適応症は、以下を含む。
癌の進行が静脈血栓症を伴うことが認識されているが、各疾患がどのように関連するか
は理解されていない。ＶＴＥの治療を研究するいくつかの臨床試験によるメタ分析は、低
分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が癌患者の下位群の全生存率を改善することを示している。
例えば、Ｚａｃｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．＆ Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．，２００８，Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，１７：１０２９－１０３７、Ｆａｌａｎｇ
ａ，Ａ．＆ Ｐｉｃｃｉｏｌｉ，Ａ．，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉ
ｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：４０３－４０７、Ｓｍｏｒｅｎｂｕ
ｒｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：１６
００－１６０４、Ｈｅｔｔｉａｒａｃｈｃｈｉ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｔ
ｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：９４７－９５２を参照されたい。この所見は、特に
癌患者の生存率を測定したその後の臨床試験で立証された。例えば、Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．ｅ
ｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２３：２１２３－２１２９、Ｋｌｅ
ｒｋ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５，２３：２１３０－
２１３５、Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏ
ｌ，２２：１９４４－１９４８、Ａｌｔｉｎｂａｓ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ
Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２：１２６６－１２７１を参照されたい。
より最近になって、研究者は、ＤＴＩの特異的抗癌作用に焦点を当てている。例えば、
ヘパリンが限局性小細胞肺癌を有する患者の生存期間を著しく延長させたことが示された
。例えば、Ａｋｌ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ，２７：４を参照されたい。他の治験責任医師は、ラット神経膠腫モデル
におけるアルガトロバンの全身使用が、腫瘍塊を低減し、生存期間を延長させることを見
出し、アルガトロバンが、治療が困難なことで悪名高い種類の癌である神経膠腫の新規治
療薬として考慮されるべきであるという結論に至った。例えば、Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ ａ
ｌ．，２００５，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ，Ｓｕｐｐｌ ２００５，９５：４０３
－４０６、Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ
，３：１９１７－１９２３を参照されたい。極めて最近になって、ＤＶＴ適応症用の最近
ＦＤＡに認可されたＤＴＩであるダビガトランエテキシラート（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，
Ｂ．，２０１０，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，９：９０３－９０６を参照
のこと）が、悪性乳房腫瘍の浸潤も転移もいずれも阻害することが実証された。例えば、
ＤｅＦｅｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
１２５（付録２）：Ｓ１８８－Ｓ１８８、Ｄｅｆｅｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，
Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ，１０：１００１－１００８を参照されたい。したが
って、ダビガトランエテキシラート処置により、４週時点で処置されたマウスにおける腫
瘍体積が、体重減少なしで５０％減少した。ダビガトランエテキシラートは、血液及び肝
微小転移における腫瘍細胞も５０～６０％減少させた。これらの治験責任医師は、ダビガ
トランエテキシラートが、癌患者における血栓イベントの予防のみならず、悪性腫瘍を治
療するための補助療法としても有益であり得ると結論付けた。
さらに、ヒルジン及びＬＭＷＨナドロパリンは、癌細胞接種前に投与された場合、肺転
移の数を劇的に減少させた。例えば、Ｈｕ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ
，１０４：２７４６－５１を参照されたい。
新規のトロンビン阻害剤ｄ－Ａｒｇ－Ｏｉｃ－Ｐｒｏ－ｄ－Ａｌａ－Ｐｈｅ（ｐ－Ｍｅ
）が前立腺癌細胞株ＰＣ－３のトロンビン刺激浸潤を濃度依存様式で阻止することが見出
されている。例えば、Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｔｈｒｏ
ｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，６：８３７－８４５を参照されたい。腫瘍成長率の減少が、飲用
水によりペンタペプチドが投薬されたマウスにおいて観察された。これらのマウスは、処
置されていないマウスと比較して、腫瘍サイズの倍率の減少及び全腫瘍重量の減少も示し
た。処置された腫瘍の顕微鏡試験が大血管の数の減少を示し、それ故に、ペンタペプチド
が腫瘍血管新生を妨害したと結論付けた。Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈ
ｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，１０４：１０４４－８。
これら及び関連研究を考慮して、抗凝固剤が、腫瘍転移、すなわち、血管新生、癌細胞
接着、移動、及び浸潤過程に影響を及ぼすことが示唆される。例えば、Ｖａｎ Ｎｏｏｒ
ｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ，１２５ Ｓｕｐｐ
ｌ ２：Ｓ７７－７９を参照されたい。
アルツハイマー病。極めて最近の実験により、アルツハイマー病を有する患者の脳内皮
細胞中により高いトロンビンレベルが確認された。「正常な」トロンビンレベルが調節Ｃ
ＮＳ機能と関連する一方で、脳内のトロンビン蓄積は有毒である。ＰＮ－１ ｍＲＮＡレ
ベルが変化しないままであるという事実にもかかわらず、神経トロンビン阻害剤プロテア
ーゼネキシン１（ＰＮ－１）がアルツハイマー病の脳において著しく減少することも見出
されている。これらの知見により、一部の治験責任医師は、ＣＮＳに存在するトロンビン
の減少がアルツハイマー病（ＡＤ）の治療に有用であることの証明になることを示唆した
。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，
６６８：１６０－１７０、Ｙｉｎ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈ
ｏｌ，１７６：１６００－１６０６、Ａｋｉｙａｍａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９２，
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，１４６：１５２－１５４を参照されたい。
多発性硬化症。治験責任医師は、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルにおけるヒルジン
処置が疾患重症度の劇的な改善を示したことを見出した。例えば、Ｈａｎ，Ｍ．Ｈ．，ｅ
ｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ，４５１：１０７６－１０８１を参照されたい。同
様の結果がヘパリン（ＤＴＩ）及び別の凝固阻害剤であるデルマタン硫酸での処置後に得
られた。例えば、Ｃｈｅｌｍｉｃｋａ－Ｓｚｏｒｃ，Ｅ．＆ Ａｒｎａｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．
，１９７２，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２７：１５３－１５８、Ｉｎａｂａ，Ｙ．，ｅｔ
ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８：９６－１０２を参照されたい
。他の証拠は、天然に存在する抗トロンビンＩＩＩが内毒素血症等の疾患及び他の敗血症
関連状態において抗炎症作用を有することを示す。例えば、Ｗｉｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｃ．
Ｊ．＆ Ｒｏｍｉｓｃｈ，Ｊ．，２００２，Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａｃａ，２
９：８９－９２を参照されたい。天然に存在するトロンビン阻害剤は、恐らく、インサイ
チュで合成され、ＣＮＳ炎症において保護的役割を果たす。したがって、治療的トロンビ
ン阻害がＭＳ治療の可能性として提案されている。例えば、Ｌｕｏ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．
，２００９，Ｔｈｒｏｍｂｉｎ，Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｔｓｏｐａｎｏ
ｇｌｏｕ，Ｎ．Ｅ．，Ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００９；ｐｐ１
３３－１５９を参照されたい。
疼痛。坐骨神経の部分的病変を有するラット疼痛モデルにおいて、髄腔内ヒルジンが、
神経因性疼痛の発症を予防し、疼痛応答を７日間抑制した。治験責任医師は、損傷後、神
経因性疼痛がトロンビン生成によって媒介され、次いで、脊髄においてＰＡＲ－１受容体
を活性化したことを見出した。ヒルジンは、トロンビン生成を阻害し、最終的には鎮痛を
もたらした。例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈａｅｍｏｓｔ，１０３：１１４５－１１５１、Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，
２００５，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２５：１００００－１０００９を参照されたい。研究
者は、トロンビン及びＰＡＲが、凝固カスケードの一部としてのみならず、炎症、痛覚、
及び神経発達にも関与すると仮定する。未開拓の薬理学を交差させたＤＴＩの開発により
、欠点が十分に立証されているオピオイド及びＮＳＡＩＤとは異なる疼痛治療薬が生み出
されるであろう。例えば、Ｇａｒｃｉａ ２０１０（同上）を参照されたい。既知のトロ
ンビン阻害剤が心房細動を有する個体における脳卒中の予防に有用であると報告されてい
る。選択的トロンビン阻害剤キシメラガトランが、非弁膜症性心房細動を有する患者にお
ける心塞栓イベントの予防についてキシメラガトランをワルファリンと比較した２つの第
ＩＩＩ相臨床試験（（ＳＰＯＲＴＩＦ ＩＩＩ及びＳＰＯＲＴＩＦ Ｖ）で試験された。
凝固を監視することなく固定用量で投与されたキシメラガトランが、心房細動を有する高
リスク患者を血栓塞栓症から十分に制御されたワルファリンと少なくとも同程度に有効に
防ぎ、かつ出血の減少に関連する、ＳＰＯＲＴＩＦ ＩＩＩ臨床試験の治験責任医師。Ｓ
ＰＯＲＴＩＦ ＩＩＩ及びＶの結果を組み合わせると、キシメラガトランは、すべての脳
卒中（虚血性または出血性）、全身性塞栓イベント、大量出血、及び死の複合評価項目の
１６％の相対的リスク減少に関連した。（Ｏｌｓｓｏｎ，Ｓ．Ｂ．Ｌａｎｃｅｔ ２００
３，３６２（９３９７），１６９１－１６９８、Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏ
ｄ ２００５，１０５（２），４５３－４６３、Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．ＷＩ
ＰＯ特許出願第ＷＯ／２００８／００９６３８号）。いずれの理論にも拘束されることを
さらに望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、心房細動を有する個体における
脳卒中の予防に有用であり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が急性冠症候群の治療及び予防に有用であると報告されている
（Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００８／００９６３８
号）。ＡＣＳは、心筋虚血によって引き起こされる一群の症状である。この薬物は、心筋
梗塞の予防薬として、またはイベントのある特定の期間後に使用され得る（例えば、心筋
梗塞後、ＭＩ後、すなわち、長期療法、二次予防）。いずれの理論にも拘束されることを
さらに望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、急性冠症候群の治療及び予防に
有用であり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が心筋梗塞後の再発性心イベントの予防に有用であると報告さ
れている。選択的トロンビン阻害剤キシメラガトランが、亜急性心筋傷害を有する患者に
おける経口直接トロンビン阻害剤キシメラガトランの有効性及び安全性を測定するＥＳＴ
ＥＥＭという表題の第ＩＩ相臨床試験で研究された。ＥＳＴＥＥＭ試験の結果は、経口直
接トロンビン阻害剤での長期処置が動脈血栓イベントを減少させるという概念を支持した
。アセチルサリチル酸との併用での経口キシメラガトランが、アセチルサリチル酸単独よ
りも、亜急性心筋梗塞を有する患者における６ヶ月の処置中の重大な心血管イベントの頻
度の減少に有効であった（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００５，１０５
（２），４５３－４６３）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではない
が、トロンビン阻害が、一般に、心筋梗塞後の再発性心イベントの予防に有用であり得る
と考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が深部静脈血栓症の術後予防に有用であると報告されている。
選択的トロンビン阻害剤キシメラガトランが全人工股関節または膝関節置換術等の医療処
置後の静脈血栓塞栓症の予防に有効であることが見出された（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｃ．Ｗ．
ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００２；１３７：６４８－５５、Ｈｅｉ
ｔ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００１；１６１：２２１
５－２１、Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ＢＩ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０
０３；８９：２８８－９６）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではな
いが、トロンビン阻害が、一般に、深部静脈血栓症の術後予防に有用であり得ると考える
ことは合理的である。
ダビガトラン等の既知のトロンビン阻害剤が肺塞栓症の長期治療に有用であると報告さ
れている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｌ，Ｋｅｓｔｅｖｅｎ Ｐ，ＭｃＣａｓｌｉｎ ＪＥ．
Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１５ Ｄｅｃ ４；１２
）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、トロンビン阻害が、
一般に、肺塞栓症の治療に有用であり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が経皮冠動脈インターベンションを受けている患者における凝
固の予防に有用であると報告されている。経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、
積極的な抗凝固療法を必要とし、歴史的には未分画ヘパリンを用いて達成された。しかし
ながら、多くの患者、特にヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）を有する患者において
、ヘパリンは禁忌である。血管内かかる場合には、ＨＩＴの特徴である血管内崩壊及び過
凝固状態は、患者がＰＣＩ中に血栓症の危険に曝されることを意味する（Ｌｅｗｉｓ，Ｂ
．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ２００２，５７（２），１７７－１８４、Ｋｏｋ
ｏｌｉｓ，Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００４，４６（６），５０６－５２３）。臨床設定においてトロン
ビン阻害剤及び有用な抗凝固剤としてすでに特許請求されているダビガトランも、経皮的
インターベンション心臓カテーテル法における二次薬剤として公開されている（Ｒｅｉｌ
ｌｙ ｅｔ ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６０２号）。いずれの理
論にも拘束されることをさらに望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、経皮冠
動脈インターベンションを受ける患者における凝固の予防に有用であり得ると考えること
は合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が肺動脈高血圧症の治療に有用であると報告されている。選択
的トロンビン阻害剤ダビガトランが肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療に有用な薬物として
公開されている。さらに、ダビガトランは、（ｉ）左心障害によって引き起こされる肺高
血圧症、（ｉｉ）肺疾患、例えば、肺線維症、特に特発性肺線維症、及び／または低酸素
症に関連する肺高血圧症、（ｉｉｉ）慢性血栓塞栓性疾患によって引き起こされる肺高血
圧症の治療薬としての使用が見出されている（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第
ＷＯ／２０１０／０２０６００号）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むもの
ではないが、トロンビン阻害が、一般に、肺動脈高血圧症の治療に有用であり得ると考え
ることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が左心障害によって引き起こされる肺動脈高血圧症の治療に有
用であると報告されている（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／
０２０６００号）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、トロ
ンビン阻害が、一般に、左心障害によって引き起こされる肺動脈高血圧症の治療に有用で
あり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が、肺疾患、例えば、肺線維症、特に特発性肺線維症、及び／
または低酸素症に関連する肺動脈高血圧症の治療に有用であると報告されている（Ｆｅｕ
ｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０１０／０２０６００号）。いずれの理論に
も拘束されることをさらに望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、肺疾患に関
連する肺動脈高血圧症の治療に有用であり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が慢性血栓塞栓性疾患によって引き起こされる肺高血圧症の治
療に有用であると報告されている（Ｆｅｕｒｉｎｇ，Ｍ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０
１０／０２０６００号）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが
、トロンビン阻害が、一般に、慢性血栓塞栓性疾患によって引き起こされる肺高血圧症の
治療に有用であり得ると考えることは合理的である。
非弁膜症性心房細動は、多くの場合心臓疾患に関連する持続性心障害である。キシメラ
ガトラン等の既知のトロンビン阻害剤が非弁膜症性心房細動を有する患者における脳卒中
の予防に有用であると報告されている（Ｄｉｅｎｅｒ Ｈ．－Ｃ．Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓ
ｃ Ｄｉｓ ２００６；２１：２７９－２９３）。いずれの理論にも拘束されることをさ
らに望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、非弁膜症性心房細動を有する患者
における脳卒中の予防に有用であり得ると考えることは合理的である。
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）は、典型的には１時間未満しか続かない一過性神経学的機
能不全の急性発症であり、局所性脳、脊髄、または網膜虚血に起因し、急性組織梗塞に関
連しない。ＴＩＡを有する人々において、その後、の脳卒中の発生率は、翌７日間にわた
って１１％、翌５年間にわたって２４～２９％にまで高い。ＴＩＡ後の脳卒中の短期リス
クの高さを考慮して、多くの医師は、頭蓋内出血の可能性が除外され次第、抗血栓療法が
開始されるべきであると考えている。典型的に心塞栓ＴＩＡに推奨されている脳卒中の予
防薬は、以下の通りである：ＴＩＡ後に心房細動を有する患者の場合、ワルファリン（経
口抗凝固剤の摂取が不可能な患者の場合、アスピリン３２５ｍｇ／日）での長期抗凝固；
左室血栓を伴う急性心筋梗塞（ＭＩ）の場合、ワルファリンでの経口抗凝固；虚血性冠動
脈疾患［ＣＡＤ］の場合、併用アスピリン最大１６２ｍｇ／日）；拡張型心筋症の場合、
ワルファリンまたは抗血小板療法での経口抗凝固；リウマチ性僧帽弁疾患の場合、ワルフ
ァリンでの経口抗凝固。心房細動による心臓起源のＴＩＡ及び虚血性脳卒中を有する患者
の場合、ビタミンＫ拮抗薬（ＶＫＡ）が再発性虚血性脳卒中の予防に非常に有効であるが
、重要な制約があり、それ故に十分に使用されていない。抗血小板療法は、ＶＫＡよりも
有効性がはるかに低い。直接トロンビン阻害剤ダビガトランエテキシラートが、最近の試
験で、ワルファリンを超える有効性を示している。経口第Ｘａ因子阻害剤であるリバーロ
キサバン、アピキサバン、及びエドキサバン、非経口第Ｘａ因子阻害剤であるイドラビオ
タパリヌクス、及び新規のＶＫＡであるテカルファリン等の他の新たな抗凝固剤が、２０
１０年に評定された（Ｈａｎｋｅｙ，Ｇ．Ｊ．；Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ，Ｊ．Ｗ．‘Ａｎｔ
ｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｓｃｈ
ａｅｍｉｃ Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｉｓｃｈａｅｍｉｃ Ａｔｔ
ａｃｋ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｍａｊｏｒ Ｖａｓｃｕｌａｒ
Ｅｖｅｎｔｓ．’Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１０，９（３），２
７３－２８４）。
既知のトロンビン阻害剤が、後天性（長期にわたるベッドでの療養、手術、損傷、悪性
腫瘍、妊娠、及び分娩後状態）または遺伝性（天然凝固阻害剤の欠乏）危険因子に関連す
る静脈内での血栓の形成（静脈血栓症）に起因する静脈血栓塞栓症の治療に有用であると
報告されている（Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００
３／０４８１５５号）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、
トロンビン阻害が、一般に、後天性または遺伝性危険因子及び／または血栓剥離によって
引き起こされる末梢静脈塞栓症に関連する静脈内での血栓の形成に起因する静脈血栓塞栓
症の治療に有用であり得ると考えることは合理的である。後天性危険因子の一例は、静脈
血栓塞栓症既往及び／または血栓剥離によって引き起こされる末梢静脈塞栓症である。後
天性危険因子の一例は、静脈血栓塞栓症既往である。
既知のトロンビン阻害剤が、心不整脈、心臓弁欠損、人工心臓弁もしくは心臓疾患、最
も一般的には脳内（虚血性脳卒中）での血栓剥離によって引き起こされる末梢動脈塞栓症
に関連する心臓内での血栓の形成に起因する心原性血栓塞栓症の治療に有用であると報告
されている。Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／
０４８１５５号を参照されたい。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものでは
ないが、トロンビン阻害が、一般に、心原性血栓塞栓症の治療に有用であり得ると考える
ことは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が、動脈を閉塞または閉鎖し、心筋虚血（狭心症、急性冠症候
群）または心筋梗塞を引き起こし、末梢動脈を閉塞または閉鎖し（虚血末梢動脈疾患）、
かつ血管処置後に動脈を閉塞または閉鎖する（経管的冠動脈血管形成術後の再閉鎖または
再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉鎖または再狭窄）動脈内での基礎をな
すアテローム硬化過程に起因する動脈血栓症の治療に有用であると報告されている。Ｍａ
ｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号を
参照されたい。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、トロンビ
ン阻害が、一般に、動脈血栓症の治療に有用であり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が、血栓形成活性化が血管系内での広範囲に及ぶ血栓形成とと
もに凝固機能不全を引き起こす場合に、いくつかの状態（例えば、妊娠合併症、転移性悪
性疾患、大規模な損傷後、細菌性敗血症）における播種性血管内凝固の治療に有用である
と報告されている。Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０
０３／０４８１５５号を参照されたい。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むも
のではないが、トロンビン阻害が、一般に、播種性血管内凝固の治療に有用であり得ると
考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が、亜急性心筋梗塞における血栓溶解療法との並行で、経皮経
管的血管形成術を受けるように設計された不安定狭心症を有する患者におけるアスピリン
との併用で、かつ血栓症及びヘパリン起因性血小板減少症を有する患者の治療において補
助療法として有用であると報告されている（Ｍａｒｓｉｃ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＷＩＰ
Ｏ特許出願第ＷＯ／２００３／０４８１５５号）。いずれの理論にも拘束されることをさ
らに望むものではないが、トロンビン阻害が、一般に、他の抗血栓療法との補助療法とし
て有用であり得ると考えることは合理的である。
既知のトロンビン阻害剤が、炎症（Ｋｉｒｋ，Ｉ．ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２０００
／０４１７１６号）、Ｉ型糖尿病（Ｋｏｒｓｇｒｅｎ，Ｏ．、Ｎｉｌｌｓｏｎ，Ｂ．ＷＩ
ＰＯ特許出願第ＷＯ／２００３／０６１６８２号）、癌（Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．ｅｔ
ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００４，２２，（１０），１９４４－８、Ｈｕａ，
Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ Ｓｕｐｐｌ ２００５，９５，４０３
－６、Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，６（２
００８），８３７－８４５、Ｖａｎ Ｒｙｎ，Ｊ．、Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ａ．ＷＩＰＯ特許
出願第ＷＯ／２０１０／０２０６０１号）、線維症（Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｇ．ｅ
ｔ ａｌ．Ｇｕｔ，２００４，５３：１６８２－１６８７、Ｓｅｉｊｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ
．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，４６：２８６－２９４、Ａｓｓｙ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．
Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，２００７，５２：１１８７－１１９３、Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃ
ｈ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００９，６０：３４５５
－３４６４）、及び疼痛（Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍ
ｏｓｔ，１０３：１１４５－１１５１、Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ，２００５，２５：１００００－１０００９）の治療に有用であると報告されてい
る。癌患者における抗凝固剤の使用を研究した臨床試験のメタ分析は、選択的トロンビン
阻害剤である低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が癌患者の下位群の全生存率を改善すること
を示した。この所見は、特に癌患者の生存率を測定したその後の臨床試験、具体的には、
ＦＡＭＯＵＳ臨床試験で立証された。
いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、トロンビン阻害が、一
般に、血餅血栓もしくは血餅血栓の形成可能性を伴い、かつ／または脳卒中及び／もしく
は１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）及び／もしくは肺高血圧症をさらに伴う血栓性
疾患または障害及び／または疾患または障害の治療に有用であり得ると考えることは合理
的である。かかる状態としては、例えば、急性冠症候群、血栓塞栓症、血栓症、炎症、糖
尿病、癌、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、心筋梗塞後の再発性心イベ
ント等が挙げられる。
カリクレイン関連疾患及び状態。カリクレイン関連疾患または障害は、カリクレインに
関連するか、またはカリクレインによって緩和される生物学的状態である。それらとして
は、血漿カリクレインによって緩和される生物学的経路に関連する状態が挙げられるが、
これらに限定されない。かかる経路の一例は、カリクレイン－キニン系である（Ｍｏｒｅ
ａｕ，Ｍ．Ｅ．２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，９９，６）。カリクレイン関連疾患または障害としては、線維症、炎症
、血栓症、遺伝性血管浮腫、皮膚障害、癌、及び眼科疾患が挙げられるが、これらに限定
されない。眼科疾患としては、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、及び加齢性黄斑変性
症が挙げられるが、これらに限定されない。
糖尿病性黄斑浮腫。齧歯類モデルにおいて、眼におけるＫＬＫＢ１の活性化が網膜血管
透過性を増大させる一方で、カリクレイン－キニン系の阻害が糖尿病及び高血圧症によっ
て誘導される網膜漏出を低減することが示されている。これらの所見は、ＫＬＫＢ１経路
の眼内活性化が、糖尿病性黄斑浮腫をもたらし得る過剰な網膜血管透過性に寄与し得るこ
とを示唆する。したがって、証拠は、ＫＬＫＢ１阻害剤が網膜血管透過性を減少させる新
たな治療機会を提供し得ることを示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．２０１０，Ｃｕｒｒ
Ｄｉａｂ Ｒｅｐ １０，２７０）。
遺伝性血管浮腫。エカランチド（カルビトール）は、ＫＬＫＢ１の強力な可逆的阻害剤
として作用する６０個のアミノ酸からなる組換えタンパク質であり（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ
Ｌ，ｅｔ ａｌ．２００７，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１２０
，４１６）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）の急性発作の治療のためにＦＤＡにより認可され
ている。したがって、血漿カリクレイン阻害は、ＨＡＥに有用な治療であり得、ＨＡＥの
療法として血漿カリクレイン阻害剤の開発に大きな関心が集まっている。
高血糖及び糖尿病個体は、血栓溶解療法中に出血する危険性が高い。脳内出血（ＩＣＨ
）を有する齧歯類モデルにおいて、ＫＬＫＢ１阻害またはノックアウトがこの作用を軽減
することが示されている。この機構が完全には理解されていないが、この証拠は、血漿カ
リクレイン阻害剤が脳出血の治療に有用であり得ることを示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．
Ｐ．Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂ Ｒｅｐ ２０１０，１０，２７０）。
血漿カリクレイン及び第ＸＩＩａ因子阻害剤が、急性虚血性脳卒中及び外傷性脳損傷を
有する動物モデルにおいて神経保護作用を有し、浮腫形成、炎症、及び血栓症を軽減する
ことが示されている（Ａｌｂｅｒｔ－Ｗｅｉβｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｃ，Ｓｉｒｅｎ ＡＬ
，Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ Ｃ．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１３，１０１－
１０２，６５－８２）。したがって、証拠は、血漿カリクレイン阻害剤が急性虚血性脳卒
中及び外傷性脳損傷の治療に有用であり得ることを示唆する。
血漿カリクレインは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）及び神経ペプチドＹ（Ｎ
ＰＹ）を切断することもでき、これらはいずれも、検証された糖尿病薬標的であるジペプ
チジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）の基質である。ＧＬＰ－１の場合、ＫＬＫＢ１に
よる切断により、その効力も血漿安定性もいずれも低減される。ＮＰＹの場合、ＫＬＫＢ
１による切断により、Ｙ２及びＹ５に対するその親和性が低減される。したがって、証拠
は、血漿カリクレイン阻害剤がエネルギー恒常性の調節及び糖尿病の治療に有用であり得
ることを示唆する（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂ Ｒｅｐ ２０１０，１
０，Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，３９４，３
１９）。
カリクレイン－キニン系は、血管血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮ＮＯシンターゼ
、及び線維芽細胞増殖因子２の調節に関与し、これらはすべて血管新生に関与する（Ｂａ
ｄｅｒ Ｍ．２００９，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａ
ｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９：６１７）。組織カリクレイン（ＫＬＫ
１）は、血管の増大に関係している（Ｍｉｕｒａ Ｓ．，２００３，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ，４１，１１１８）。血管新生を緩和する療法が、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）及
び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の両方の治療に提案されている（Ｓｙｅｄ，Ｂ．Ａ．；Ｅ
ｖａｎｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｂｉｅｌｏｒｙ，Ｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，８２７）。いずれの理論にも拘束されることを
さらに望むものではないが、それ故に、ＫＬＫ１阻害剤が糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、及び
ＡＭＤの治療に有用であり得ると結論付けることは合理的である。
研究により、炎症がＡＭＤの起源及び発症に重要な役割を果たすことが示されており、
治療は、多くの場合、コルチコステロイド等の抗炎症薬を含む（Ｔｅｌａｎｄｅｒ，Ｄ．
，２０１１，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２６（３），１９
２）。カリクレイン－キニン系と炎症との関連性も十分に確立されている（Ｄｕｃｈｅｎ
ｅ，２０１１，“Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｋｙｓｔｅｍ ｉｎ ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ”．Ｋｉｎｉｎｓ．Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ．２６１）
。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、カリクレイン（例えば
、ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１）阻害剤の抗炎症性質がＡＭＤの治療に有用であり得ると結論
付けることは合理的である。
ＰＦ－０４８８６８４７は、血漿カリクレインの阻害剤であり、リポ多糖（ＬＰＳ）で
処置されたラットにおける６－ケト－ＰＧＦ１α血漿レベルの低減に有効であることが示
されている（Ｋｏｌｔｅ，Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ＆ Ｈｅｍ
ａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，２０１２，１０，１５４－１６６）。いずれの理論にも拘束されることをさらに望むも
のではないが、血漿カリクレイン阻害剤が敗血症中の低血圧性ショックの治療に有用であ
り得ると考えることは合理的である。
Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ Ｃｏ Ｌｔｄは、日本国内で胃炎及び消化性潰瘍用
のセトラキサートを市販する認可を受けた。セトラキサートは、血漿カリクレイン阻害剤
として報告されている（ＷＩＰＯ特許出願第ＷＯ／２００６／１０８６４３号）。いずれ
の理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、血漿カリクレイン阻害が、一般
に、胃炎及び消化性潰瘍の治療に有用であり得ると考えることは合理的である。
線維症。カリクレインは、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）及び組織カリクレインに分
類されるセリンプロテアーゼの下位群である。ＫＬＫＢ１は、血圧の調節及び炎症の活性
化に関与するペプチドであるキニノゲンからキニン（ブラジキニン及びカリジン）を遊離
する。凝固カスケードの接触活性化経路では、ＫＬＫＢ１は、第ＸＩＩ因の第ＸＩＩａ因
子への変換を支援する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ ２００５，
３６，６９１－７０９）。第ＸＩＩａ因子は、第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に変換し、次い
で、これが第ＩＸ因子を活性化し、それとともにその補因子である第ＶＩＩＩａ因子がテ
ナーゼ複合体を形成し、これが最終的に第Ｘ因子を活性化して第Ｘａ因子にする。凝固カ
スケードの線維素溶解部分では、ＫＬＫＢ１は、プラスミノーゲンをプラスミンに変換す
る働きをする。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤が血栓性及び線維素溶解性疾患及び疾患状
態の治療に有用であり得ることが提案されている（米国特許第７，６２５，９４４号、Ｂ
ｉｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２０１２
，１０７，１１４１）。
いくつかの研究は、線維性疾患における抗凝固療法の有用性を示している。例えば、Ｃ
Ｃｌ４誘導慢性肝臓損傷を有するラットモデルにおいて、ＤＴＩ ＳＳＲ１８２２８９は
、投与の７週間後に肝線維形成を著しく低減した。同様のことが、低分子量ヘパリンであ
るナドロパリン、チンザパリン、エノキサパリン、及びダルテパリンナトリウムを使用し
た他の研究で観察された。例えば、Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２
００４，Ｇｕｔ，５３：１６８２－１６８７、Ａｂｄｅｌ－Ｓａｌａｍ，Ｏ．Ｍ．，ｅｔ
ａｌ．，２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，５１：５９－６７、Ａｓｓｙ，Ｎ．
，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，５２：１１８７－１１９３、Ａｂ
ｅ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，４６：２８６－２９４を参照
されたい。したがって、抗凝固剤としてのトロンビン阻害剤が、線維素溶解性疾患の治療
に有用であり得る。
別の例では、ＤＴＩメラガトランは、ラージホワイトブタにおける腎移植モデルの虚血
再灌流損傷を大いに軽減した。これにより、３ヶ月時点での腎移植生存率が大幅に改善さ
れた。例えば、Ｆａｖｒｅａｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓ
ｐｌａｎｔ，１０：３０－３９を参照されたい。
最近の研究では、肺線維症を有するブレオマイシン誘導マウスモデルにおいて、ダビガ
トランエテキシラート処置が、コラーゲン及び結合組織増殖因子の産生を含む肺線維芽細
胞における重要な線維症進行イベントを軽減したことが示されている。例えば、Ｓｉｌｖ
ｅｒ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒ
ｅ Ｍｅｄ．，１８１：Ａ６７８０、Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃｈ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．
，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，６０：３４５５－３４６４を参照された
い。
上述の実験的証拠は、トロンビンと線維症との間の密接な関係を指摘し、トロンビン阻
害剤を使用した線維症の新規の治療機会を示唆する。例えば、Ｃａｌｖａｒｕｓｏ，Ｖ．
，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｇｕｔ，５７：１７２２－１７２７、Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ
．Ｃ．，２００８，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ３６７
－３７８、Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．＆ Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｇ．Ｊ．，２００２，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ，３０：１９４－２００、Ｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｃ．，ｅ
ｔ ａｌ．，２００１，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１５９：１３８３－１３９５を参照さ
れたい。
炎症。カリクレインは、長きにわたり炎症に関与するとされてきた（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ
，Ｊ．Ａ．Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｋａｌｌｉｋ
ｒｅｉｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９７；Ｖｏｌ．５）。ＫＬ
ＫＢ１が敗血症及び炎症性関節炎に関連するという実験的証拠が存在する（Ｃｏｌｍａｎ
，Ｒ．Ｗ．，１９９８，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａ
ｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６：３６５）。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤が、全身
性炎症反応症候群、敗血症、リウマチ性関節炎、及び炎症性腸疾患等のカリクレイン－キ
ニン系に関連する炎症状態の治療に有用であり得る。
いずれの理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、カリクレイン阻害が、
一般に、カリクレイン関連疾患または障害及び／または疾患または障害の治療に有用であ
り得ると考えることは合理的である。かかる状態としては、例えば、血栓性疾患、線維素
溶解性疾患、線維性疾患、癌、炎症状態、皮膚科学的状態等が挙げられる。
したがって、さらなる一態様では、疾患または障害の治療を必要とする対象における疾
患または障害を治療するための方法が提供される。本方法は、本明細書に開示される式（
Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）のうちのいずれか
の化合物、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、もしくは表Ｄに記載される化合物、その薬学的に許容され
る塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物を、それを
必要とする対象に、疾患または障害を治療するのに有効な量で投与することを含む。「治
療有効量」、「治療するのに有効な量」、「予防するのに有効な量」等の用語は、研究者
、獣医、医師、もしくは他の臨床医によって模索される、組織、系、動物、もしくはヒト
の生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤（例えば、本明細書に開示され
る化合物もしくは薬学的組成物）の量を指す。
本明細書に開示される方法に有用な化合物としては、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）
、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）に記載される化合物、及び上の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ
、または表Ｄに記載される化合物が挙げられる。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療される疾患または障害は、１つ
以上の血栓性疾患または障害を含み得、かつ／または血餅血栓もしくは血餅血栓の形成可
能性を伴い得る。いくつかの実施形態では、血栓性疾患または障害は、急性冠症候群、血
栓塞栓症、及び／または血栓症であり得る。いくつかの実施形態では、血栓塞栓症は、静
脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、及び／または心原性血栓塞栓症であり得る。いくつかの
実施形態では、静脈血栓塞栓症は、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症を含み得る。い
くつかの実施形態では、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症は、医療処置後に発症し得
る。いくつかの実施形態では、血栓性疾患または障害は、凝固機能不全または播種性血管
内凝固を伴い得る。いくつかの実施形態では、凝固機能不全を有する対象は、経皮冠動脈
インターベンション（ＰＣＩ）を受けている場合がある。いくつかの実施形態では、血栓
性疾患または障害は、血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴い得、脳卒中及び／また
は１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）をさらに伴い得る。いくつかの実施形態では、
血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴う血栓性疾患または障害は、脳卒中をさらに伴
い得、対象は、非弁膜症性心房細動を有し得る。いくつかの実施形態では、血栓性疾患ま
たは障害は、血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴い得、肺高血圧症をさらに伴い得
る。いくつかの実施形態では、肺高血圧症は、１つ以上の左心障害及び／または慢性血栓
塞栓性疾患によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、肺高血圧症は、特発性
もしくは別の肺線維症を含む１つ以上の肺疾患及び／または低酸素症に関連し得る。
いくつかの実施形態では、静脈血栓塞栓症は、１つ以上の後天性もしくは遺伝性危険因
子及び／または血栓剥離によって引き起こされる末梢静脈塞栓症に関連する静脈内での血
栓の形成に関連し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の危険因子は、静脈血栓塞栓
症既往を含み得る。いくつかの実施形態では、心原性血栓塞栓症は、心不整脈、心臓弁欠
損、人工心臓弁もしくは心臓疾患、及び／または血栓剥離によって引き起こされる末梢動
脈塞栓症に関連する心臓内での血栓の形成に起因し得る。いくつかの実施形態では、血栓
剥離は、脳内（虚血性脳卒中）であり得る。いくつかの実施形態では、血栓剥離は、一過
性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、心原性血栓塞栓症
は、非弁膜症性心房細動に起因し得る。いくつかの実施形態では、血栓症は、動脈血栓症
であり得る。いくつかの実施形態では、動脈血栓症は、動脈内での１つ以上の基礎をなす
アテローム硬化過程に起因し得る。いくつかの実施形態では、動脈内での１つ以上の基礎
をなすアテローム硬化過程は、動脈を閉塞または閉鎖し得、心筋虚血を引き起こし得（狭
心症、急性冠症候群）、心筋梗塞を引き起こし得、末梢動脈を閉塞または閉鎖し得（虚血
末梢動脈疾患）、及び／または血管処置後に動脈を閉塞または閉鎖し得る（経管的冠動脈
血管形成術後の再閉鎖または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形成術後の再閉鎖または
再狭窄）。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化
症、疼痛、癌、炎症、及び／またはＩ型糖尿病を含み得る。いくつかの実施形態では、疾
患または障害は、心筋梗塞後に再発性心イベントを伴い得る。
いくつかの実施形態では、治療または予防は、補助療法を含み得る。いくつかの実施形
態では、対象は、心筋梗塞を有し得、補助療法は、血栓溶解療法との並行であり得る。い
くつかの実施形態では、対象は、不安定狭心症、血栓症、及び／またはヘパリン起因性血
小板減少症を有し得、補助療法は、抗血小板療法との併用であり得る。いくつかの実施形
態では、対象は、非弁膜症性心房細動を有し得、補助療法は、１つ以上の他の療法との並
行であり得る。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害は、カリクレイン関
連疾患であり得る。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連疾患は、血栓性疾患、線
維素溶解性疾患、線維性疾患、ある種の癌、炎症状態、または皮膚科学的状態であり得る
。
いくつかの実施形態では、カリクレイン関連疾患は、眼科疾患であり得る。いくつかの
実施形態では、本化合物または本薬学的組成物は、眼に局所適用される眼科組成物の形態
で投与され得る。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、点眼薬の形態であり得る。い
くつかの実施形態では、本化合物または本薬学的組成物は、硝子体内注入により眼科組成
物の形態で投与され得る。いくつかの実施形態では、眼科疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、遺
伝性血管浮腫、加齢性黄斑変性症、または糖尿病性網膜症であり得る。
疾患または障害がある種の癌であり得るいくつかの実施形態では、前記ある種の癌は、
子宮頸癌、精巣癌、または非小細胞肺腺癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、
限局性小細胞肺癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫であり得る。い
くつかの実施形態では、癌は、悪性乳癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、微
小転移であり得る。いくつかの実施形態では、微小転移は、血液または肝微小転移であり
得る。いくつかの実施形態では、癌は、肺転移であり得る。いくつかの実施形態では、癌
は、前立腺癌であり得る。
疾患または障害が炎症状態であり得るいくつかの実施形態では、前記炎症状態は、敗血
症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群、炎症性関節炎、またはリウマチ性関節炎であ
り得る。
疾患または障害が皮膚科学的状態であり得るいくつかの実施形態では、前記皮膚科学的
状態は、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはネザートン症候群であり得る。
別の態様では、対象における疾患または障害を予防するための方法が提供される。本方
法は、本明細書に開示される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
もしくは（Ｖ）のうちのいずれかの化合物、本明細書の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、もしくは表Ｄ
のうちのいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物
、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に、疾患ま
たは障害を予防するのに有効な量で投与することを含む。
Ｖ．アッセイ
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の様々な
方法によって、様々なタンパク質、例えば、トロンビン及びＫＬＫＢ１の生物学的活性、
例えば、プロテアーゼ活性の阻害についてアッセイされ得る。
本明細書（例えば、表Ａ）に報告されるトロンビン活性を、以下の通りに得た。ヒトト
ロンビンを、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃから入手し
た。発色性基質Ｓ－２２３８を、ＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。トロンビンを、０．
０５Ｍトリス（ｐＨ７．４）、０．０１５Ｍ ＮａＣｌ、及び０．０１％ＰＥＧ－８００
０を含有する緩衝液中でアッセイした。使用した酵素の最終濃度は、３ｎＭ（トロンビン
）であった。使用した基質の最終濃度は、１２５μＭ（トロンビンＳ－２２３８）であっ
た。すべてのアッセイを、室温（ＲＴ）で、９６ウェルマイクロタイタープレート上で行
った。酵素及び阻害剤を１０分間プレインキュベートし、その後、基質を添加し、Ｓｐｅ
ｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて
４０５ｎｍで読み取った。阻害剤のＩＣ５０値を、当該技術分野で既知のように、試験化
合物を１０点として添加し、緩衝溶液中で３倍連続希釈することによって決定した。プレ
ートを、基質添加後１０分時点で読み取った。ＩＣ５０を、当該技術分野で既知のように
、阻害パーセント（％）を化合物濃度に対してプロットし、そのデータを制約付き４パラ
メータＳ字形曲線に当てはめることによって計算した。
本明細書（例えば、表Ｂ）に報告されるＫＬＫＢ１カリクレイン活性を、以下の通りに
得た。ヒトＫＬＫＢ１タンパク質を、Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓから入
手した。発色性基質Ｓ－２３０２を、ＤｉａＰｈａｒｍａから入手したＫＬＫＢ１を、０
．０５Ｍトリス（ｐＨ７．４）、０．０１Ｍ ＮａＣｌ、及び０．２ｗ／ｖ％ＰＥＧ－８
０００を含有する緩衝液中でアッセイした。使用した酵素の最終濃度は、３ｎＭ（ＫＬＫ
Ｂ１）であった。使用した基質の最終濃度は、２５０μＭ（ＫＬＫＢ１ Ｓ－２３０２）
であった。すべてのアッセイを、室温（ＲＴ）で、９６ウェルマイクロタイタープレート
上で行った。酵素及び阻害剤を１０分間プレインキュベートし、その後、基質を添加し、
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を
用いて４０５ｎｍで読み取った。阻害剤のＩＣ５０値を、当該技術分野で既知のように、
試験化合物を１０点として添加し、緩衝溶液中で３倍連続希釈することによって決定した
。プレートを、基質添加後１０分時点で読み取った。ＩＣ５０を、当該技術分野で既知の
ように、阻害パーセント（％）を化合物濃度に対してプロットし、そのデータを制約付き
４パラメータＳ字形曲線に当てはめることによって計算した。
本明細書（例えば、表Ｄ）に報告されるキモトリプシン活性を、以下の通りに得た。ヒ
ト膵臓ａ－キモトリプシンを、Ｓｉｇｍａから入手した。発色性基質Ｓ－７３８８を、Ｓ
ｉｇｍａから入手した。使用した基質の最終濃度は、２５０ｕＭ（キモトリプシン）であ
った。すべてのアッセイを、室温（ＲＴ）で、９６ウェルマイクロタイタープレート上で
行った。酵素及び阻害剤を１０分間プレインキュベートし、その後、基質を添加し、Ｓｐ
ｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い
て４０５ｎｍで読み取った。阻害剤のＩＣ５０値を、当該技術分野で既知のように、試験
化合物を１０点として添加し、緩衝溶液中で３倍連続希釈することによって決定した。プ
レートを、基質添加後５分時点で読み取った。ＩＣ５０を、当該技術分野で既知のように
、阻害パーセント（％）を化合物濃度に対してプロットし、そのデータを制約付き４パラ
メータＳ字形曲線に当てはめることによって計算した。
本明細書（例えば、表Ｄ）に報告される第ＸＩａ因子活性を、以下の通りに得た。ヒト
第ＸＩａ因子を、Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手した。発色性基質Ｓ－２３６
６を、ＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。使用した基質の最終濃度は、１０ｍＭ（第ＸＩ
ａ因子）であった。すべてのアッセイを、室温（ＲＴ）で、９６ウェルマイクロタイター
プレート上で行った。酵素及び阻害剤を１０分間プレインキュベートし、その後、基質を
添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃ
ｅｓ）を用いて４０５ｎｍで読み取った。阻害剤のＩＣ５０値を、当該技術分野で既知の
ように、試験化合物を１０点として添加し、緩衝溶液中で３倍連続希釈することによって
決定した。プレートを、基質添加後１０分時点で読み取った。ＩＣ５０を、当該技術分野
で既知のように、阻害パーセント（％）を化合物濃度に対してプロットし、そのデータを
制約付き４パラメータＳ字形曲線に当てはめることによって計算した。
ＶＩ．薬学的組成物
別の態様では、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学
的組成物が提供される。本化合物は、本明細書に開示される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）のうちのいずれかの化合物、本明細書の表
Ａ、表Ｂ、表Ｃ、もしくは表Ｄに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本化合物
は、本明細書の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、または表Ｄに記載されている。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置
換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製された活性化合物の塩を含むよう意図
されている。本明細書に開示される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付
加塩は、かかる化合物の中性形態を、純粋であるか、または好適な不活性溶媒中のいずれ
かの十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容される塩
基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ
、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本明細書に開示される化合物
が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態を、純粋
であるか、または好適な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸と接触させること
によって得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝
酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ
化水素酸、または亜リン酸等の無機酸由来の塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸
、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル
酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸塩等
のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も挙げられる（
例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６
６，１－１９を参照のこと）。本明細書に開示されるある特定の化合物は、塩基性官能基
も酸性官能基もいずれも含有し、これにより、化合物が塩基付加塩または塩付加塩のいず
れかに変換されることが可能になる。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される酸を有する塩等の塩として存在し
得る。したがって、本明細書で企図される化合物は、かかる塩を含む。かかる塩の例とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸
塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタ
ミン酸等のアミノ酸を有する塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によっ
て調製され得る。
本化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化
合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性等
のある特定の物理的特性の点で、様々な塩形態とは異なる。
塩基性基または酸性基が構造内に存在する上述の本化合物の薬学的に許容される塩も、
本明細書で企図される化合物の範囲内に含まれる。－ＮＨＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ、及び－
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２等の酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するために、アンモ
ニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等が形成され得る。塩基性基、例えば、ア
ミノもしくは塩基性ヘテロアリールラジカルまたはピリジル、及び酸性塩、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエ
ンスルホン酸塩等が、剤形として使用され得る。
また、Ｒ－ＣＯＯＨが存在する実施形態では、薬学的に許容されるエステル、例えば、
メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ピバロイルオキシメチル等、及び持続放出またはプ
ロドラッグ製剤として使用するために溶解性または加水分解特性を改変するための当該技
術分野で既知のエステルも用いられ得る。
Ａ．製剤
本明細書に開示される化合物は、多種多様な眼科、経口、非経口、及び局所剤形で調製
及び投与され得る。本明細書に記載の化合物は、点眼薬によって投与され得る。また、本
明細書に記載の化合物は、注入（例えば、静脈内、筋肉内、硝子体内、皮内、皮下、十二
指腸内、または腹腔内）によって投与され得る。したがって、本明細書に記載の化合物は
、硝子体内注入によっても投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によっ
て、例えば、鼻腔内投与され得る。加えて、本明細書に開示される化合物は、経皮投与さ
れ得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、眼）を使用して、本明細書に開示され
る化合物を投与することができることも想定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、眼内投与のために液体薬学
的組成物中に調製され得る。眼内使用のための組成物は、薬学的に洗練された好都合な調
製物を産生するために、緩衝剤、可溶化剤、着色剤、粘度増強剤、及び保存料の群から選
択される１つ以上の薬剤を含有し得る。
いくつかの実施形態では、眼内使用のための組成物は、塩化ベンザルコニウム及び／ま
たはＥＤＴＡを含むが、これらに限定されない微生物汚染から保護するために、保存料を
含有し得る。他の可能な保存料としては、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、及びクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは
、成分の酸化からの保護に加えて、微生物学的保護を付与するために、保存料、または保
存料の組み合わせが用いられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、錠剤、水性もしくは油性懸
濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉末剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、また
はエリキシル剤として経口投与され得る。経口使用のための組成物は、薬学的に洗練され
た口当たりの良い調製物を産生するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存料の群か
ら選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。したがって、薬学的に許容される担体または
賦形剤及び本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む薬学的組成物も提供される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦
形剤と混合した作用成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈剤、
例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース
、またはリン酸ナトリウム、（２）造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンま
たはアルギン酸、（３）結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、及び（
４）滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石であり得る
。これらの錠剤は、コーティングされていなくても、消化管での崩壊及び吸収を遅延させ
、それにより、より長い期間にわたって持続的作用を提供するために既知の技法によって
コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリ
ン酸グリセリル等の時間遅延材料が用いられ得る。
本明細書に開示される化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される
担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤、カシェット剤、坐薬、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体
は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存料、錠剤、崩壊剤、または封入材料としても作用し得
る１つ以上の物質であり得る。
遊離化合物、または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒
和物、もしくは塩の形態の本明細書に開示される化合物は、インビボ適用のために、注入
または長期にわたる段階的灌流によって非経口投与され得る。投与は、静脈内、腹腔内、
筋肉内、皮下、腔内、または経皮であり得る。インビトロ研究の場合、本化合物は、適切
な生物学的に許容される緩衝液中に添加または溶解され、細胞または組織に添加され得る
。
粉末剤では、担体は、微粒化された活性成分を有する混合物中の微粒化された固体であ
る。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望
の形状及び大きさに圧縮される。
粉末剤及び錠剤は、好ましくは、５％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は
、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調製物」という用語
は、活性化合物と、活性成分が他の担体の有無にかかわらず担体によって包囲されており
、それ故にそれと関連しているカプセル剤を提供する担体としての封入材料との製剤を含
むよう意図されている。同様に、カシェット剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤
、カプセル剤、丸剤、カシェット剤、及びロゼンジ剤が、経口投与に好適な固体剤形とし
て使用され得る。
坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等の低融点ワッ
クスが最初に融解され、活性成分が撹拌によりその中で均一分散する。その後、融解した
均一混合物が好都合な大きさの金型に注がれ、冷却させ、それにより固化させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及び乳剤、例えば、水または水／プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。非経口注入の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液中で製剤化され得る。
非経口適用が必要とされるか、または所望される場合、本明細書に開示される化合物に
特に好適な混合剤は、注入可能な滅菌溶液、好ましくは、油性または水性溶液、ならびに
懸濁液、乳剤、または坐薬を含む埋め込み物である。具体的には、非経口投与のための担
体としては、ブドウ糖水溶液、生理的食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピ
レングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキエチレンブロックポリマー等が挙げら
れる。アンプルが好都合な単位剤形である。本明細書に開示される化合物は、リポソーム
に組み込まれてもよく、または経皮ポンプもしくはパッチによって投与されてもよい。本
明細書に開示される薬学的組成物及び方法での使用に好適な薬学的混合剤としては、例え
ば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ
Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載のものが挙げら
れ、これらの両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、非経口投与のための調製物としては、滅菌水溶液または非水
溶液、懸濁液、及び乳剤が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注入可能な有機
エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水溶液、乳剤または懸濁液、例え
ば、生理的食塩水、及び緩衝媒体が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウ
ム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖、及び塩化ナトリウムが挙げられ、乳酸加リンガー
静脈内ビヒクルとしては、水分及び栄養素補給物、電解質補給物（リンガーブドウ糖ベー
スのもの等）等が挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、及び
不活性ガス等の保存料及び他の添加物も存在し得る。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水中に溶解し、所望に応じて好適な着色剤、香
味料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用に好適な水性
懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤等の粘性材料を用いて微粒化された活性成分を水中
に分散させることによって作製され得る。
経口投与のために使用の直前に液体形態の調製物に変換されるよう意図されている固体
形態の調製物も含まれる。かかる液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。
これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天然
甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形であり得る。かかる形態では、調製物は、適切
な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、小包された錠剤、カプセル剤
、及びバイアルまたはアンプル中の粉末剤等の別個の量の調製物を含むパッケージである
パッケージングされた調製物であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ
ット剤、もしくはロゼンジ剤自体であり得るか、またはパッケージングされた形態の適切
な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の適用及び活性成分の効力に従って、０．１
ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も典型的には１０
ｍｇ～５００ｍｇの範囲で変動し得るか、またはその範囲に調整され得る。本組成物は、
所望の場合、他の相溶性治療薬も含有し得る。
いくつかの化合物は、水中での限定された溶解性を有し得、それ故に、本組成物中に界
面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、Ｐｏｌｙｓｏ
ｒｂａｔｅ ２０、６０、及び８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－
１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。かかる
共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％の濃度で用いられる。
製剤の分注変動を低減し、製剤の懸濁液または乳剤の成分の物理的分離を低減し、かつ
／またはさもなければ製剤を改良するために、単純な水溶液の粘度を超える粘度が望まし
くあり得る。かかる粘度増加剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイ
チン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述のものの組み合わせが挙げ
られる。かかる粘度増加剤は、典型的には、約０．０１重量％及び約２重量％の濃度で用
いられる。
本明細書に開示される組成物は、持続放出及び／または快適さを提供する成分をさらに
含む。かかる成分としては、高分子量、アニオン性ムコミメティックポリマー、ゲル化多
糖、及び微粒化された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１
１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８
６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全内容は、すべての目的の
ためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
これにより、創傷治癒を寛解させ、かつ組織修復を媒介する（末梢及び冠動脈血管疾患
の治療を含むが、これに限定されない）ための方法が提供される。これらの方法に従って
、創傷を有するか、または組織修復を必要とする対象は、遊離化合物、または薬学的に許
容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、もしくは塩の形態の本明細
書に開示される化合物で、創傷部位もしくは損傷した組織部位が治療されるか、または全
身治療される。
一般に、「治療する」、「治療」等の用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効
果を得るように対象、組織、または細胞に作用することを意味するために本明細書で使用
される。効果は、疾患もしくは障害またはその兆候もしくは症状を完全または部分的に予
防するという点で、予防的であり得、かつ／または障害及び／もしくはそれに起因する副
作用、例えば、医療処置後の肺塞栓症を部分的または完全に治癒するという点で、治療的
であり得る。「治療すること」は、本明細書で使用されるとき、脊椎動物、哺乳動物、特
にヒトにおける疾患もしくは障害の任意の治療、または予防を網羅し、（ａ）疾患もしく
は障害に罹患する傾向があり得るが、依然としてそれを有すると診断されていない対象に
おける疾患もしくは障害の発症を予防すること；（ｂ）疾患もしくは障害を抑制する、す
なわち、その発症を停止すること；または（ｃ）疾患もしくは障害を軽減または寛解させ
る、すなわち、疾患もしくは障害の退行を引き起こすことを含む。
ある特定の疾患及び障害の寛解に有用な様々な薬学的組成物が提供される。一実施形態
による薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物を、遊離化合物、または薬学的に許
容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、もしくは塩の形態で、単独
で、または担体、賦形剤、及び添加物もしくは助剤を使用した対象への投与に好適な他の
医薬剤と一緒にのいずれかで製剤化することによって調製される。頻繁に使用される担体
または助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び
他の糖、滑石、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導
体、動物油及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶媒、例えば、滅菌水、アルコー
ル、グリセロール及び多価アルコールが挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、水分及び
栄養素補給物が挙げられる。
保存料としては、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスが挙げられる。他の
薬学的に許容される担体としては、水溶液、非毒性賦形剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ ｅｄ．Ｅａｓｔｏ
ｎ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１４０５－１４１２，１４６１－１４８
７（１９７５）、及びＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ．，１４
ｔｈ ｅｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）に記載の塩、保存料、緩衝液等が挙げられ、これ
らの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本薬学的組成物の様々な成分のｐＨ及
び正確な濃度は、当該技術分野で日常的な技術に従って調整される。例えば、Ｇｏｏｄｍ
ａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ（ｅｄｓ．），１９９０，ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧ
ＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（７ｔｈ ｅｄ．）を参照さ
れたい。
本薬学的組成物は、好ましくは、用量単位で調製及び投与される。固体用量単位は、錠
剤、カプセル剤、及び坐薬である。対象の治療のために、化合物の活性、投与様式、疾患
または障害の性質及び重症度、対象の年齢及び体重に応じて、異なる１日用量が使用され
得る。
しかしながら、ある特定の状況下では、より高いまたはより低い１日用量が適切であり
得る。１日用量の投与は、個々の用量単位あるいはいくつかのより小さい用量単位の形態
での単回投与によっても、特定の間隔で細分された用量の複数回投与によってもいずれで
も行われ得る。
本明細書で企図される薬学的組成物は、治療有効用量で局所または全身投与され得る。
この使用に有効な量は、言うまでもなく、疾患または障害の重症度ならびに対象の体重及
び一般的状態に依存する。典型的には、インビトロで使用される投薬量は、本薬学的組成
物のインサイチュ投与に有用な量に関する有用なガイダンスを提供し得、動物モデルを使
用して、特定の障害の治療に有効な投薬量を決定することができる。
例えば、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７、Ｇｏｏｄｍａ
ｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ（ｅｄｓ．），１９９０（同上）に様々な考慮すべき事項
が記載されており、これらは各々、すべての目的のために参照により本明細書に組み込ま
れる。活性医薬剤の非経口投与の投薬量は、非経口投薬量に適切な変換係数を乗じること
によって、経口投与の対応する投薬量に変換され得る。一般的適用について、非経口投薬
量（ｍｇ／ｍＬ）に１．８を乗じたものが、対応する経口投薬量（ミリグラム（「ｍｇ」
））である。腫瘍学的適用について、非経口投薬量（ｍｇ／ｍＬ）に１．６を乗じたもの
が、対応する経口投薬量（ｍｇ）である。平均成人体重は、約７０ｋｇである。例えば、
Ｍｉｌｌｅｒ－Ｋｅａｎｅ，１９９２，ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＆ ＤＩＣＴＩＯＮ
ＡＲＹ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，ＮＵＲＳＩＮＧ ＆ ＡＬＬＩＥＤ ＨＥＡＬＴＨ，
５ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．），ｐｐ．１７０８及び１６５１
を参照されたい。
本明細書に開示される化合物が経口使用で投与され得る方法は、例えば、活性成分が不
活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分がＴｗｅｅｎ－２０
を含有するＰＥＧ ４００等の共溶媒混合物と混合される軟ゼラチンカプセル剤であり得
る。本明細書に開示される化合物は、注入可能な滅菌水性または脂肪性溶液または懸濁液
の形態でも投与され得る。本化合物は、一般に、静脈内投与され得るか、または例えば３
～２４時間毎に与えられる０．１μｇ～２０ｍｇ／ｋｇの経口用量として投与され得る。
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であり得る
。それらは、活性成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、ま
たはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤の形態でもあり得る。
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する
。かかる賦形剤は、（１）懸濁化剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガム、（２）分散剤または湿潤剤
であり得、分散剤または湿潤剤は、（ａ）レシチン等の天然に存在するホスファチド、（
ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンとの縮合生
成物、（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えば、ヘプタデカエチレンオ
キシセタノールとの縮合生成物、（ｄ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来
の部分エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートとの縮合生成
物、または（ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステル
、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとの縮合生成物であり得る。
本薬学的組成物は、注入可能な滅菌水性または脂肪性懸濁液の形態であり得る。この懸
濁液は、上述の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の方法に従って製
剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶
媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液でも
あり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張
塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として好都合
に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の
無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注入可能物の調製で
使用される。
本明細書に開示される化合物は、眼に局所適用される眼科組成物の形態、好ましくは点
眼薬の形態でも投与され得る。本明細書に開示される化合物は、硝子体内注入の形態でも
投与され得る。
本明細書に開示される化合物は、薬物の直腸投与のために坐薬の形態でも投与され得る
。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度で液体になり、それ故に
直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製さ
れ得る。かかる材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に開示される方法で使用される本明細書に開示される化合物は、リポソーム送
達系、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態でも投与され
得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、ま
たはホスファチジルコリンから形成され得る。
局所使用の場合、本明細書に開示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶
液、または懸濁液等が用いられ得る。
加えて、本明細書に開示される化合物のうちのいくつかは、水または一般的な有機溶媒
と溶媒和物を形成することができる。かかる溶媒和物は、本明細書で企図される方法の範
囲内に包含される。
Ｂ．有効投薬量
本明細書に提供される薬学的組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわち、その意図
された目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物を含む。特定の適用に有効な実
際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。
投与される化合物の投薬量及び頻度（単回または複数回用量）は、様々な要因、例えば
、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディマス指数、及
び食生活；治療される疾患（例えば、トロンビン及び／またはＫＬＫＢ１阻害に応答する
疾患）の性質及びその症状の程度；他の疾患または他の健康に関する問題の存在；併用治
療の種類；ならびにいずれかの疾患由来の合併症または治療レジメン等に応じて異なり得
る。他の治療レジメンまたは治療薬が、本明細書に開示される方法及び化合物と並行して
使用され得る。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、当該技術分野で既知の様々な
技法、例えば、酵素（トロンビンまたはＫＬＫＢ１）阻害の生化学的特徴付け、細胞培養
アッセイ等によって最初に決定され得る。目標濃度は、例えば記載されている方法を使用
して測定された酵素活性を低下させることができる活性化合物（複数可）の濃度である。
ヒトでの使用の治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトの用量は、
動物において有効であると見出されている濃度を達成するように考案され得る。ヒトにお
ける投薬量は、上述のように、酵素阻害を監視し、投薬量を上方または下方調整すること
によって調整され得る。
投薬量は、患者の要件及び用いられる化合物に応じて異なり得る。患者に投与される用
量は、本明細書に開示される方法との関連で、長期にわたって患者における有益な治療応
答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。用量の大きさも、任意の有害な副作用の存
在、性質、及び程度によって決定される。一般に、治療は、より少ない投薬量で開始され
、この投薬量は、化合物の最適用量未満である。その後、最適な作用がその状況下で達成
されるまで、投薬量を少しずつ増加させる。本明細書に開示される方法のいくつかの実施
形態では、投薬量の範囲は、０．００１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％である。いくつかの実施
形態では、投薬量の範囲は、０．１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％である。
投薬の量及び間隔が個別に調整されて、治療される特定の臨床適応症に有効な投与され
る化合物の濃度を提供することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に相応す
る治療レジメンが提供される。
本明細書に提供される教示を利用して、かなりの毒性を引き起こさないが、特定の患者
によって示される臨床症状を治療するのに完全に有効である有効な予防的または治療的治
療レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者
の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、ならびに選択された薬剤の
毒性プロファイル等の要因を考慮することによる活性化合物の慎重な選択を伴うべきであ
る。
したがって、いくつかの実施形態では、本方法で使用される本明細書に開示される化合
物の投薬量レベルは、例えば、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．
５ｍｇ～約２０ｍｇ／体重１ｋｇ（平均成人体重７０ｋｇ）の程度であり、好ましい投薬
量の範囲は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日（約７．０ｍｇ～約１．４ｇｍ
／患者／日）である。担体材料と組み合わせられて単回投薬量をもたらし得る本明細書に
開示される化合物の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて異なる。例えば、
ヒトへの経口投与用の製剤は、全組成物の約５～９５パーセントの範囲で異なり得る適切
かつ好都合な量の担体材料とともに、約５μｇ～１ｇの本明細書に開示される化合物を含
有し得る。単位剤形は、一般に、約０．１ｍｇ～５００ｍｇの本明細書に開示される化合
物を含有し得る。
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、用いられる特定の化合
物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速
度、混合薬、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存すること
が理解される。
Ｃ．毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との間の比率は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団
の５０％において致命的な化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％において有効な化合物
の量）との間の比率として表され得る。高治療指数を呈する化合物が好ましい。インビト
ロアッセイ、細胞培養アッセイ、及び／または動物研究から得られる治療指数データは、
ヒトでの使用のための投薬量の範囲を考案する際に使用され得る。かかる化合物の投薬量
は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある
。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照されたい。
正確な製剤、投与経路、及び投薬量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を
考慮して個々の実践者によって選択され得る。インビトロ製剤の場合、正確な製剤及び投
薬量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して実践者によって選択さ
れ得る。
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を例証するよう意図されており、本発明
の範囲を限定するようには意図されていない。本明細書で使用される略語は、別途指示さ
れない限り、当該技術分野におけるそれらの従来の意味を有する。具体的な略語としては
、以下のものが挙げられる：Å＝オングストローム、Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ＡｃＯＨ＝酢
酸、ａｑ＝水性、Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール、ＢＯＣ＝Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル、ｂｒ＝ブロード、ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール、℃＝摂氏温度、ｄ＝二重線
、ＤＡＢＣＯ＝１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＣＥ＝１，２－ジク
ロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ｄｄ＝二重線の二重線、ＤＩＥＡ＝ジエチルイソ
プロピルアミン、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホ
ルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、δ＝化学シフト（別途指示されない限り
、ｐｐｍで示される）、ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、ｅｑ＝当量、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｇ＝グラム、ｈ（またはｈｒ）＝時
間、ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
、Ｈｚ＝ヘルツ、ＩＣ５０＝５０％阻害での阻害濃度、Ｊ＝結合定数（別途指示されない
限り、Ｈｚで示される）、ＬＣ＝液体クロマトグラフィー、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサ
メチルジシラジド、ｍ＝多重線、Ｍ＝モル、［Ｍ＋Ｈ］＋＝親質量スペクトルピーク＋Ｈ
＋、ＭＳ＝質量スペクトル、ｍｓ＝分子篩、ＭＰ＝融点、Ｍｅ２ＮＨ＝ジメチルアミン、
ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＬ＝ミリリットル、ｍＭ＝ミリモル、ｍｍ
ｏｌ＝ミリモル、ｍｉｎ＝分間、μＬ＝マイクロリットル、μＭ＝マイクロモル、ｎｇ＝
ナノグラム、ｎＭ＝ナノモル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｐｍ＝１００万分の１、ｑ＝四重
線、Ｒｆ＝保持因子、ＲＴ＝室温、ｓ＝一重線、ｔ＝三重線、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
一般手順の一覧表
Figure 2023040150000103
Figure 2023040150000104
Figure 2023040150000105
Figure 2023040150000106
Figure 2023040150000107
Figure 2023040150000108
Figure 2023040150000109
Figure 2023040150000110
Figure 2023040150000111
Figure 2023040150000112
Figure 2023040150000113
Figure 2023040150000114
Figure 2023040150000115
Figure 2023040150000116
Figure 2023040150000117
Figure 2023040150000118
Figure 2023040150000119
Figure 2023040150000120
Figure 2023040150000121
Figure 2023040150000122
Figure 2023040150000123
Figure 2023040150000124
Figure 2023040150000125
Figure 2023040150000126
Figure 2023040150000127
Figure 2023040150000128
Figure 2023040150000129
Figure 2023040150000130
Figure 2023040150000131
Figure 2023040150000132
Figure 2023040150000133
Figure 2023040150000134
Figure 2023040150000135
合成実施例
実施例１：中間体１の調製
中間体１の合成は、以下の一般手順１に従った。
Figure 2023040150000136
冷ＴＨＦ（－７８℃、８０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（６．５５ｇ、６４．７ｍｍｏ
ｌ、２．１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．０４ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、２．
０５当量）を添加し、その後、０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を－７８０Ｃ
に冷却し、次いで、これに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルピペリジン－１，３－
ジカルボキシレート（７．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１時
間撹拌し、これにヨウ化メチル（１３．１２ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加
した。反応混合物を室温に一晩加温した。これをＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。
完了後、反応混合物を塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を
使用し、ｎ－ヘキサン中５～１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、生成物（中間体１、４．８ｇ、収率６０．５％）を得た。ｍ／ｚ ２０
２［Ｍ－５６］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８７（ｄ，Ｊ＝１３
．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝
１２．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１１Ｈ），１．
１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２：中間体２の調製
中間体２の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000137
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中アセトニトリル（１．６７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１
．５当量）の冷溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２３％、２．６１ｇ、４
０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を不活性窒素雰囲気下で２０分間にわたって添加した。添
加完了後、反応物をさらに６０分間撹拌した。その後、冷（－７８℃）混合物に、中間体
１（７．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、反応混合物
を３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を
、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン中１０～４０％
酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチ
ル３－（２－シアノアセチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体
２、４．７７５ｇ、収率６５．９％）を得た。ｍ／ｚ ２１１．０［Ｍ－５６］＋１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．２６（ｑ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７
４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．
０６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，１２Ｈ
），１．０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３：化合物１の調製
化合物１の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000138
酢酸（０．２ｍＬ）及びイソプロパノール（８０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－シ
アノアセチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２、９．５ｇ、
３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．６７ｇ、５３ｍｍｏｌ
、１．５当量）を滴加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣ－
ＭＳにより監視し、完了時、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッ
シュ）を使用し、ジクロロメタン中５～１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１、９．００５ｇ、収率９
０．０％）を得た。ｍ／ｚ ２２５．０５［Ｍ－５６］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２２
．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２
．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，
１１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４：化合物２の調製
化合物２の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000139
メタノール（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１、９．０ｇ、３２．
１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（５．６４ｇ
、３８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷溶液（０℃）に、酢酸（１．９２ｇ、３２．１ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（
４．０３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温に一晩加温
し、ＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×
１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサ
イズ）を使用し、ｎ－ヘキサン中１０～４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－
２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－
１－カルボキシレート（化合物２、７．０ｇ、収率５３．０％）を得た。ｍ／ｚ ４１１
．４０［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝３．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ）
，４．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９
－３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，３Ｈ），１
．３９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５：化合物３の調製
化合物３の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000140
窒素雰囲気下の冷（０℃）ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ピバル酸（０．３７３ｇ、３．６５ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．７０１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）及
びトリエチルアミン（０．７４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混
合物を３０分間撹拌し、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０６５ｇ
、０．４８ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メ
チルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２、１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．
０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、
完了後、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、水、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカ
ゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン中０～２０％酢酸エチル
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－
（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３、０．
５００ｇ、収率４１．４％）を得た。ｍ／ｚ ４９４．８８［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２
Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４５．８Ｈｚ
，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝４７．４
Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）ｐ
ｐｍ。
実施例６：化合物４の調製
化合物４の合成は、以下の一般手順５ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000141
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（０．５７６ｇ、４
．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）の冷溶液（０℃）に、窒素下で、１－プロパンホスホン酸
無水物（Ｔ３Ｐ、１．５５１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．９８６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加
した。反応混合物を１時間撹拌し、これにｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル
ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２、１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当
量）を添加した。反応物を４８時間撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応完了後、混合物
を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、水、その後、ブライ
ンで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣
を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン中１０～２０
％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチ
ル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－ヒ
ドロキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチ
ルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４、０．４１０ｇ、収率３２．９％）を得
た。ｍ／ｚ ５１１．８［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６
３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４
．８３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），
３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ）
，１．５５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ
，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７：化合物５の調製
化合物５の合成は、以下の一般手順６ａの手順に従った。
Figure 2023040150000142
酢酸エチル（６００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－
２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合
物４、０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（０℃）溶液に、ヨードトリメチ
ルシラン（０．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温にさせ、３０時間撹拌した。反応
物をＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣにより監視した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液
（２０％、１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、続いて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてア
ンモニア－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオ
フェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（３－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化
合物５、０．０３０ｇ、収率９．３％）を得た。ｍ／ｚ ４１０．９０［Ｍ＋１］＋１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），
５．５７（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．
８５（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２
（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８：化合物６の調製
化合物６の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000143
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（０．４８３ｇ、３．
６５ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷溶液（０℃）に、窒素下で、１－（３－ジメチルアミノ
プロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、（０．７０１ｇ、３
．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．７４ｇ、７．
３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。３０分間撹拌した後、混合物に、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて
、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ
）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化
合物２、１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をＬＣ－Ｍ
Ｓにより監視し、室温で７２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注
ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、
その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲ
ル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン中０～２０％酢酸エチルで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－メトキシ－２，２
－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１
－カルボキシレート（化合物６、０．６２５ｇ、収率４８．９％）を得た。ｍ／ｚ ５２
４．９３［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ
），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，
３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３
５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
。
実施例９：化合物７の調製
化合物７の合成は、以下の一般手順６ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000144
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパノイル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化
合物６、０．４ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液（０℃）に、ジクロロメタ
ン（６ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２．５ｍＬ）の溶液を添加した。反応物をＬ
Ｃ－ＭＳ及びＴＬＣにより監視し、完了後（１２時間）、反応混合物を２０％重炭酸ナト
リウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてアンモニ
ア－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－３－（３－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物７、
０．２２ｇ、収率８３．４％）を得た。ｍ／ｚ ４２５．３６［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．
１４（ｓ，４Ｈ），２．８６－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．４１
（ｔ，Ｊ＝４４．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０：化合物８の調製
化合物８の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000145
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（０．２７８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５
当量）の冷却溶液（０℃）に、窒素下で、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エ
チルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．３５１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．
５当量）、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３６９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．
０当量）を添加した。３０分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、
０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）、その後、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－
（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２、０．５ｇ、１．２１ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、一晩撹拌した後、
反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン
中０～２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅ
ｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１
－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン
－１－カルボキシレート（化合物８、０．２５ｇ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ ５４５
．４９［Ｍ＋１］１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝３５．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０
５－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），
４．４３（ｄ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．１１
（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６０－１．０６（ｍ，１３Ｈ），１．０３（
ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１：化合物９の調製
化合物９の合成は、以下の一般手順６ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000146
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物８、０．４ｇ、０
．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＴＦＡ（２
．５ｍＬ）の溶液を滴加した。反応物をＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣにより監視し、０℃で１２
時間撹拌した後、混合物を２０％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、
その後、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアンモニア－水で溶出する分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミ
ノ）－３－（３－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－
メトキシフェニル）メタノン（化合物９、０．０８ｇ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ ４
４４．８１［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（
ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，
１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．４９（
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２：化合物１０の調製
化合物１０の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000147
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中チオフェン－３－カルボン酸（０．３７４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１
．５当量）の冷却溶液（０℃）に、窒素下で、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３
－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．５６１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１
．５当量）及びトリエチルアミン（０．５９１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加
した。反応混合物を３０分間撹拌し、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、
０．０５２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－
（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２、０．８ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で一晩撹拌した
後、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相を水、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、
ｎ－ヘキサン中０～２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チル）アミノ）－１－（チオフェン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０、０．４ｇ、収率４９％）
を得た。ｍ／ｚ ５２１．７７［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
８．９５（ｄ，Ｊ＝５８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ
，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３
．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．５３
（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ
，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３：化合物１１の調製
化合物１１の合成は、以下の一般手順６ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000148
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（チオフェン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０、０．４
ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＴＦ
Ａ（２．５ｍＬ）の溶液を滴加した。反応物をＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣにより監視し、０℃
で１２時間撹拌した後、溶液を重炭酸ナトリウム（２０％、２００ｍＬ）、水（２００ｍ
Ｌ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮し、移動相としてアンモニア－水で溶出する分
取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－３－（３－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）（チオフェン－３－イル）メタノン（化合物１１、０．０７５ｇ、収率２３％）
を得た。ｍ／ｚ ４２０．８０［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７７（
ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４
．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．
８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐ
ｍ。
実施例１４：化合物１２の調製
化合物１２の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000149
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（０．５
２７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶液（０℃）に、窒素下で、１－（３－ジ
メチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．７
０１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．７４ｇ、７．３ｍｍ
ｏｌ、３．０当量）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物にヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０６５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合
物２、１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で４８時
間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視した。溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２
×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し水、その後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメ
ッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン中０～２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキ
シレート（化合物１２、０．６１０ｇ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ ５３６．８９［Ｍ
＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９７（
ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３
．４７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１
Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，５Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１１
（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５：化合物１３の調製
化合物１３の合成は、以下の一般手順６ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000150
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシ
レート（化合物１２、０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に
、ジクロロメタン（６ｍＬ）中ＴＦＡ（２．５ｍＬ）の溶液を滴加した。反応物をＬＣ－
ＭＳ及びＴＬＣにより監視し、０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウ
ム（２０％、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相
としてアンモニア－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（３－メチルピペリジン－３－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メ
タノン（化合物１３、０．０９ｇ、収率２８％）を得た。ｍ／ｚ ４３６．８１［Ｍ＋１
］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，
１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１０（
ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１
．７０（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，５Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６：中間体３の調製
中間体３の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000151
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中アセトニトリル（３．８６ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ
、１．７当量）の冷却溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２７．
９ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０分間にわたって滴加し、続いて、－７８
℃でさらに３０分間撹拌した。その後、これに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチルピペ
リジン－１，４－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を
少量ずつに分けて添加し、混合物を－７８℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させて油にし、これをさらに精製することなく
使用した（中間体３、９．２８ｇ、収率８９％）。ｍ／ｚ ２５２．１５。
実施例１７：化合物１４の調製
化合物１４の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000152
イソプロパノール（２１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－シアノアセチル）ピペリ
ジン－１－カルボキシレート）（中間体３、７．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．６５ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加
し、続いて、酢酸（１．６５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混
合物を８５℃で４～５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を
、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用し、ジクロロメタン中１０～１５％メタノ
ールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－
アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４
、６．２ｇ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ ２６６．１７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ
６，４００ＭＨｚ）δ５．１８２（１Ｈ，ｓ），３．９３５－３．９６５（２Ｈ，ｄ），
３．１７２（２Ｈ，ｓ），２．７９１（１Ｈ，ｍ），１．７４７－１．８０２（２Ｈ，ｄ
），１．４２４（９Ｈ，ｓ），１．３６１－１．４０２（２Ｈ，ｄ），１．３４１－１．
３５１（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例１８：化合物１５の調製
化合物１５の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000153
メタノール（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４、３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、
１．０当量）の溶液に、酢酸（０．６７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて
、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．８１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．１
当量）を少量ずつに分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合
物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を
少量ずつに分けて４５分間にわたって添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌した。反
応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を撹拌氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、中
性シリカゲルを使用し、ジクロロメタン中５～１０％メタノールで溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボ
キシレート（化合物１５、３．０ｇ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．
１４ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．３４（１Ｈ，ｓ），６．
８７－６．９４（１Ｈ，ｑ），６．８３４－６．８４３（１Ｈ，ｑ），５．６８（１Ｈ，
ｓ），４．２７５－４．２８８（１Ｈ，ｓ），３．９４５－３．９７５（２Ｈ，ｄ），２
．７８６－２．７９６（２Ｈ，ｄ），２．６２３－２．６８１（１Ｈ，ｄ），１．７２５
－１．９９５（２Ｈ，ｄ），１．４０２－１．５５９（１２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１９：化合物１６の調製
化合物１６の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000154
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ピバル酸（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶液
（０℃）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ
、１．５当量）、その後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．３６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し
た。さらに２０分間撹拌した後、反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（化合物１５、０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、続
いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０
．２当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を撹拌氷
冷水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ、トリエチル
アミンで事前すすぎ）を使用し、ヘキサン中２０～４０％酢酸エチルで溶出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピ
ペリジン－１－カルボキシレート（化合物１６、０．５ｇ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．２０ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６９
１－７．６６（１Ｈ，ｔ），６．９５７－６．９８４（２Ｈ，ｔ），５．４１５（１Ｈ，
ｓ），４．４－４．４１６（２Ｈ，ｄ），３．９１６－３．９４８（２Ｈ，ｄ），２．８
６７（２Ｈ，ｓ），２．６２４－２．６８１（２Ｈ，ｍ），１．８１８－１．８５２（２
Ｈ，ｄ），１．４０２－１．４８４（１６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２０：化合物１７の調製
化合物１７の合成は、以下の一般手順６ａの手順に従った。
Figure 2023040150000155
酢酸エチル中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボ
キシレート（化合物１６、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）
に、酢酸エチル中に希釈したヨードトリメチルシラン（０．１４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、
１．０当量）を滴加した。反応物を１０℃未満の温度で１５分間撹拌した。反応完了後、
混合物を撹拌しながら重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ法により
精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－
（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（化合物１
７、０．０４２ｇ、収率１０％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．１４ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４７３（１Ｈ，ｓ），８．１８９（１Ｈ，ｓ
），７．７３３－７．７６４（１Ｈ，ｔ），６．９４５－６．９７１（２Ｈ，ｓ），５．
３９（１Ｈ，ｄ），４．４２１－４．４３６（２Ｈ，ｄ），３．２８９－３．３４４（２
Ｈ，ｄ），２．９８５－３．０３５（２Ｈ，ｄ），２．８９６－２．７３６（１Ｈ，ｍ）
，２．０２９－２．０５７（２Ｈ，ｄ），１．７１５－１．７８２（２Ｈ，ｄ），１．３
６６－１．４１３（９Ｈ，ｓ）１．２４７－１．１２７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例２１：中間体４の調製
中間体４の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000156
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中エチルピペリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ
、６４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（６．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ
、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、クロロギ酸アリル（７．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ
、１．０当量）を滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を撹拌し
ながら氷冷水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０
～１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－アリル－
４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、収率８９％）を得た
。ｍ／ｚ ２４１．１３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９６－５．
８１（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１
．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ）
，２．８８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｔｔ，Ｊ＝１０．９、３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８
２（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６，１１
．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２２：中間体５の調製
中間体５の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000157
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中アセトニトリル（３．９ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ、
１．７当量）の冷却溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８．２
ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０分間にわたって滴加し、続いて、さらに３
０分間撹拌した。この混合物に１－アリル－４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキ
シレート（中間体４、１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて
添加し、反応混合物を－７８℃で３時間維持した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液
の添加により反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥させた（硫酸ナトリ
ウム）後、生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で撹拌し、その後、真空中で乾燥させ
て、アリル４－（２－シアノアセチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５、
９．８ｇ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ ２３６．１２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ５．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ）
，２．７７（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２３：化合物１８の調製
化合物１８の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000158
イソプロパノール（２８５ｍＬ）中アリル４－（２－シアノアセチル）ピペリジン－１－
カルボキシレート（中間体５、９．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒ
ドラジン一水和物（２．０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、続いて、酢
酸（２．８８ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で３～４
時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（６０～１２
０メッシュ）を使用し、ジクロロメタン中１０～１５％メタノールで溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、アリル４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１８、７．０ｇ、収率７０％）を得た。ｍ
／ｚ ２５０．１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４－１０．７
８（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５
．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．
５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１
７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，２２．６Ｈｚ
，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，２Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例２４：化合物１９の調製
化合物１９の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000159
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中アリル４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペ
リジン－１－カルボキシレート（化合物１８、７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の
冷却溶液（０℃）に、酢酸（２．５２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、５－
クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（４．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を
少量ずつに分けて添加した。反応物を室温で４～５時間撹拌した。その後、これにシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつに分けて４
５分間にわたって添加し、反応混合物をさらに４～５時間撹拌した。反応完了後、反応混
合物を減圧下で濃縮し、残渣塊を撹拌しながら氷冷水中に注いだ。その後、生成物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残
渣を、中性シリカゲルを使用し、ジクロロメタン中２～４％メタノールで溶出するカラム
クロマトグラフィーにより精製して、純粋なアリル４－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（化合物１９、４．５ｇ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０
．１１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），６．８８
（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．
５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ
＝１６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
，４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ
，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２５：化合物２０の調製
化合物２０の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000160
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ピバル酸（０．６４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷却溶
液（０℃）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．３８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ
、１．５当量）、その後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、１．５２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した
。２０分間撹拌した後、アリル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合
物１９、２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ、０．１４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を
室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を撹拌氷冷水で希釈し、その後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
渣を、トリエチルアミンで事前洗浄したシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用した
カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をヘキサン中２～５％酢酸エチルで溶出
して、アリル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１
－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合
物２０、１．５ｇ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．１６ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．４，５
．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ
，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ
，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例２６：化合物２１の調製
化合物２１の合成は、以下の一般手順８ａの手順に従った。
Figure 2023040150000161
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－
カルボキシレート（化合物２０、０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化亜
鉛（０．００３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、窒素流で１５分間脱気し
た。その後、混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（
ｄｂａ）３、０．００９８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、その後、
溶液を窒素流で１５分間再脱気した。その後、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨ
Ｓ、０．８１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で滴加し、反応混合物を室温
で３～４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過
し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣にヘキサン、その後、アセトニトリルを添
加し、次いで、混合物を１０分間撹拌した。黒色の粒子を濾過し、アセトニトリル層とヘ
キサン層を分離した。アセトニトリル層をヘキサンで３回洗浄し、溶媒を蒸発させた。残
渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２
，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物２１、０．０３７５ｇ、収率３２％）を得た
。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．１４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３
６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．
３８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．
６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ
，Ｊ＝１２．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．
７６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２７：中間体６の調製
中間体６の合成は、以下の一般手順９の手順に従った。
Figure 2023040150000162
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（８．７４ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、１．６
当量）の冷却溶液（－７８℃）にｎ－ＢｕＬｉ（３４．５ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ、１．
６当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、これに
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５４．０
ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌し、クロロギ酸メチル（６．１
２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温に一晩加温させ、
ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を塩化アンモニウムで反応停
止処理し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用し、ｎ－ヘキサン中４
０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒ
ｔ－ブチル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（中間
体６、９．２ｇ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ ２０２．１３［Ｍ－５６］＋；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，３
Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２（
ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２８：中間体７の調製
中間体７の合成は、以下の一般手順１の手順に従った。
Figure 2023040150000163
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－２－オキソピペリジン
－１，３－ジカルボキシレート（中間体６、１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０当量
）の冷却溶液（０℃）に、炭酸カリウム（２７．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、５．０当量）を
添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物にヨウ化メチル（６．６２ｇ、４６．７ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温にさせ、一晩撹拌した。完了後、反
応混合物を氷冷水中に注ぎ、濾過して、生成物１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－
３－メチル－２－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体７、７．９１
ｇ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ ２７２．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ）δ３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），
２．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１２．４Ｈｚ
，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２９：中間体８の調製
中間体８の合成は、以下の一般手順６ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000164
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－３－メチル－２
－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体７、５．０ｇ、１８．４ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、
反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に一晩加温させた。反応完了後、
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せて、メチル３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（中間体８、２
．８ｇ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ １７３．１６［Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．
１４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ）
，１．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３０：中間体９の調製
中間体９の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000165
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中アセトニトリル（１．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．
６当量）の冷却（－７８℃）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．７３ｍＬ
、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）を２０分間にわたって滴加した。反応物を－７８℃で
さらに６０分間撹拌した。混合物にメチル３－メチル－２－オキソピペリジン－３－カル
ボキシレート（中間体８、２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分け
て添加し、溶液を－７８℃で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応
停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、
ｎ－ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、
３－（３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）－３－オキソプロパンニトリル（
中間体９、２．４１ｇ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ １８１．１１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．０５（ｍ
，２Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．
０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，
１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３１：化合物２２の調製
化合物２２の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000166
イソプロパノール（１０ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）中３－（３－メチル－２－オキソ
ピペリジン－３－イル）－３－オキソプロパンニトリル（中間体９、２．０ｇ、１１．０
ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．８２５ｇ、１６．５ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）を滴加し、その後、反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＴ
ＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６
０～１２０メッシュ）を使用し、ジクロロメタン中０～５％メタノールで溶出するカラム
クロマトグラフィーにより精製して、３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２２、１．１６ｇ、収率５４％）を得た。ｍ
／ｚ １９５．１９［Ｍ＋１］＋。
実施例３２：化合物２３の調製
化合物２３の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000167
メタノール（２０ｍＬ）中３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチ
ルピペリジン－２－オン（化合物２２、１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷
却溶液（０℃）に、酢酸（０．３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。混合
物に５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（０．９１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．
２当量）を滴加し、混合物を４５分間にわたって室温に加温した。シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（０．６４４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつに分けて１５分間
にわたって添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下
で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１００メッシュ）を使用し、ジクロロメタン中
０～５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２３、０．６８６ｇ、収率４１％）を得た
。ｍ／ｚ ３２５．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２６（ｓ，
１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），
５．６６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ
，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３３：化合物２４の調製
化合物２４の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000168
窒素下のＴＨＦ（１５ｍＬ）中ピバル酸（０．１８８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量
）の冷却溶液（０℃）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．３５２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、続い
て、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３７３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加
した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、混合物にヒドロキシベンゾトリアゾール（
ＨＯＢｔ、０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、３－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－
３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２３、０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当
量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ
）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動
相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物３－（５－
（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２４、０．２１ｇ、収
率４２％）を得た。ｍ／ｚ ４０８．９５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）δ７．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９６
（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１
Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，１１．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ
，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３４：化合物２５の調製
化合物２５の合成は、以下の一般手順５ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000169
窒素下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（０．１３
０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷却溶液（０℃）に、テトラフルオロホウ酸Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム（Ｔ
ＢＴＵ、０．３２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＥＡ、０．２８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を３
０分間撹拌し、これに３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミ
ノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２３、
０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し
、完了後、混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣに
より精製して、所望の生成物３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル
）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２５、０．０１２９ｇ、収率
３％）を得た。ｍ／ｚ ４２５．３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
３ＣＮ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（
ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ
，３Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３５：化合物２６の調製
化合物２６の合成は、以下の一般手順５ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000170
窒素下のＴＨＦ（１２ｍＬ）中３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（０．１３４
ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の冷却溶液（０℃）に、テトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム（ＴＢ
ＴＵ、０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＰＥＡ、０．２８０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を３
０分間撹拌し、これに３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミ
ノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２３、
０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視
し、完了後、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣ
により精製して、３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－１－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２６、０．０６１ｇ、収率１５％）を得た
。ｍ／ｚ ４３９．２１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．
５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５
．４２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）
，１．４０－１．２９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３６：化合物２７の調製
化合物２７の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000171
窒素下のＴＨＦ（１５ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（０．３５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、
１．５当量）の冷却溶液（０℃）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチル
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．４４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量
）、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．４６７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）
を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、これにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ、０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、３－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ）－３－メ
チルピペリジン－２－オン（化合物２３、０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を
添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）中に注
ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として
アンモニア－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２７、０．
２３ｇ、収率－３２％）を得た。ｍ／ｚ ４５８．９１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３４
（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４
，５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１
．７３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３７：化合物２８の調製
化合物２８の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000172
窒素下のＴＨＦ（１５ｍＬ）中３－チオフェンカルボン酸（０．１７７ｇ、１．３８ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）の冷却溶液（０℃）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－
エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．２６４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１
．５当量）、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３．
０当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、これにヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ、０．０２４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、３－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２３、０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．
０当量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水（３０
ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、
移動相としてアンモニア－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３－
（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（チオフェン－
３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（
化合物２８、０．１２ｇ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ ４３６．０６［Ｍ＋１］＋；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
９０－７．４９（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．４９
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３８：化合物２９の調製
化合物２９の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000173
窒素下のＴＨＦ（１５ｍＬ）中４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶液（０℃）に、１－（３－ジメチル
アミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．２６５ｇ
、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２８３ｇ、
２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、これにヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）及
び３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２３、０．３ｇ、０．９２
ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を２日間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視した
。完了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、所望の生成物３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チル）アミノ）－１－（１－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（化合物２９、０．０５２ｇ、収率１
３％）を得た。ｍ／ｚ ４５０．９６［Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ）δ７．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６
．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，
８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）
，１．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３９：中間体１０の調製
中間体１０の合成は、以下の一般手順９の手順に従った。
Figure 2023040150000174
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（８．７４ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、１
．６当量）の冷却溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（３４．５ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ
、１．６当量）を添加し、続いて、０℃で１時間撹拌した。混合物を－７８℃に再冷却し
、これにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、
５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、１時間撹拌し、これにクロロギ
酸メチル（６．１２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温
にさせ、一晩撹拌した。これをＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応混合
物を塩化アンモニウムで反応停止処理し、蒸発させて残渣にし、これを酢酸エチル（２×
１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（６０～１２０メッシ
ュ）を使用し、ｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１
，３－ジカルボキシレート（中間体１０、９．４６ｇ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ １
８８．１７［Ｍ－５６］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（
ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ）
，２．５０－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１，８．
１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４０：中間体１１の調製
中間体１１の合成は、以下の一般手順１の手順に従った。
Figure 2023040150000175
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－２－オキソピロリジン
－１，３－ジカルボキシレート（中間体１０、１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．０当
量）の冷却溶液（０℃）に、炭酸カリウム（２８．４ｇ、２０５．５ｍｍｏｌ、５．０当
量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．０２ｇ、４９．３ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温にさせ、一晩撹拌した。これをＴＬＣ及
びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物を氷冷却水中に注ぎ、濾過して、１－
（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－３－メチル－２－オキソピロリジン－１，３－ジカ
ルボキシレート（中間体１１、７．３ｇ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ ２０２．１３［
Ｍ－５６］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１
３．０，７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，８．２Ｈｚ，１
Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３
Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４１：中間体１２の調製
中間体１２の合成は、以下の一般手順６ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000176
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－３－メチル－２
－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体１１、５．０ｇ、１９．４ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加し
た。１時間撹拌した後、混合物を一晩かけて室温にさせた。これをＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳ
により監視した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン
（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カル
ボキシレート（中間体１２、２．２６ｇ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ １５８．０４［
Ｍ＋１］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．１４（ｍ，
２Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２６
（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４２：中間体１３の調製
中間体１３の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000177
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中アセトニトリル（１．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、
１．６当量）の冷却溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．６
ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を２０分間にわたって滴加した。１時間撹拌した
後、メチル３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１２、２
．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつに分けて添加し、反応混合物を－７
８℃で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１２０のメッシュサイズ）を使用し、ｎ－ヘキサン
中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物
３－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパンニトリル（
中間体１３、２．１７ｇ、収率７９％）を得た。ｍ／ｚ １６７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝２０
．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．６Ｈｚ
，２Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－
１．２０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４３：化合物３０の調製
化合物３０の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000178
イソプロパノール（１０ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）中３－（３－メチル－２－オキソ
ピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパンニトリル（中間体１３、０．５ｇ、３．０
ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、
１．５当量）を滴加した。反応物を６０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより
監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲル（６
０～１２０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジ
クロロメタン中０～５％メタノールで溶出して、３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（化合物３０、０．４３５ｇ、収率８０％
）を得た。ｍ／ｚ １８１．１９［Ｍ＋１］＋。
実施例４４：化合物３１の調製
化合物３１の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000179
メタノール（２０ｍＬ）中３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチ
ルピロリジン－２－オン（化合物３０、１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却
溶液（０℃）に、酢酸（０．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、続いて、５
－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（０．９２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２当量）
を添加した。反応物を室温で３０～４５分間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（０．６５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつに分けて１５分間にわ
たって添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で
濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０～１００メッシュを使用し、ジクロロメタン中０～
５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－
３－メチルピロリジン－２－オン（化合物３１、０．２１ｇ、収率１２％）を得た。ｍ／
ｚ ３１１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４３（
ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２９．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ
），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．２０（
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ
，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４５：化合物３２の調製
化合物３２の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000180
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ピバル酸（０．１４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却
溶液（０℃）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．２７６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、トリ
エチルアミン（ＴＥＡ、０．４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。３０
分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０２６ｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ、０．２当量）及び３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）ア
ミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（化合物３１
、０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監
視し、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取Ｈ
ＰＬＣにより精製して、３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）ア
ミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－
オン（化合物３２、０．０５ｇ、収率１３％）を得た。ｍ／ｚ ３９５．７［Ｍ＋１］＋
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２
．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３４（
ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４６：化合物３３の調製
化合物３３の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000181
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（０．２１９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５
当量）の冷却溶液（０℃）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．２７６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、
続いて、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添
加した。３０分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０２６ｇ
、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）及び３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オ
ン（化合物３１、０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物をＬＣ
－ＭＳにより監視し、完了後、混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用
した分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－
３－メチルピロリジン－２－オン（化合物３３、０．０５ｇ、収率１２％）を得た。ｍ／
ｚ ４４７．１８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０－７．５８（ｍ
，２Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ
，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９５（ｍ，３Ｈ），
５．５１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
，３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１，４．７
Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．１
８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４７：化合物３４の調製
化合物３４の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000182
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中チオフェン－３－カルボン酸（０．１２３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、
１．５当量）の冷溶液（０℃）に、窒素下で、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３
－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．１８７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、
１．５当量）、その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、
３．０当量）を添加した。３０分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ、０．０１７３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、その後、３－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３
－メチルピロリジン－２－オン（化合物３１、０．２ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、１．０当
量）を添加した。反応物を２日間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応混合
物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相
を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、
３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（チオフェ
ン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オ
ン（化合物３４、０．０５ｇ、収率１９％）を得た。ｍ／ｚ ４２１．０１［Ｍ＋１］＋
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．９８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５０（
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６０（
ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４８：化合物３５の調製
化合物３５の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000183
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（０．１
８４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷溶液（０℃）に、窒素下で、１－（３－ジ
メチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、０．２
７６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３
ｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。３０分間撹拌した後、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、３
－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（化合物３１、０．３ｇ、０．９６ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を２日間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視し、完了
後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣによ
り精製して、３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１
－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（化合物３５、０．０５ｇ、収率１２％）を
得た。ｍ／ｚ ４３７．３９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，
２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ
，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９
（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３
Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４９：中間体１４の調製
中間体１４の合成は、以下の一般手順１０の手順に従った。
Figure 2023040150000184
室温の水（２００ｍＬ）中（＋／－）－ピペラジン－２－カルボン酸二塩酸塩（２５ｇ、
１２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、２００ｍＬ）
、続いて、硫酸銅五水和物（ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ溶液、１５．８８ｇ、１００ｍＬのＨ
２Ｏ中６１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃に冷却し、これに固体重炭酸ナトリ
ウム（１２．５ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、１，
４－ジオキサン中ＣＢＺ－Ｃｌの溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した
（注記：ｐＨを、反応を通して７超で維持した）。揮発物を減圧下で蒸発させて、青色の
銅錯体固体として４－（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（中間
体１４、４５ｇ、粗物）を得た。これを精製することなく次のステップに考慮した。ＴＬ
Ｃ：ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４。
実施例５０：中間体１５の調製
中間体１５の合成は、以下の一般手順１１の手順に従った。
Figure 2023040150000185
水（２００ｍＬ）中４－（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸－銅
錯体（中間体１５、４０ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ、２０ｇ、２００ｍＬの水中６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００
℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、青色の固体として粗物４－（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（中間体１５、３０ｇ）を得て、
これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％
ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２。
実施例５１：中間体１６の調製
中間体１６の合成は、以下の一般手順１２の手順に従った。
Figure 2023040150000186
水（１０体積、４８０ｍＬ）中４－（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン－２－カル
ボン酸（中間体１５、４８ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、固体ＮａＨ
ＣＯ３（４５．８ｇ、５４５．４ｍｍｏｌ）、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（
Ｂｏｃ）２Ｏ、１０９ｍＬ、４９０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７
時間撹拌した。室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０
％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～
２００メッシュ）により精製して、灰色がかった白色の固体として４－（ベンジルオキシ
カルボニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（中
間体１６、２５ｇ、収率５５％）を得た。ＴＬＣ：５％メタノール－ジクロロメタン、Ｒ
ｆ：０．３。
実施例５２：中間体１７の調製
中間体１７の合成は、以下の一般手順１３の手順に従った。
Figure 2023040150000187
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中４－（ベンジルオキシカルボニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブト
キシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（中間体１６、２０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ
）の冷却溶液（０℃）に、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、３５．８ｇ、１０９．９ｍｍｏ
ｌ）、続いて、ヨウ化メチル（１０．２６ｍＬ、１６４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を氷冷水（９０ｍＬ）で反
応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精
製して、灰色がかった白色の固体として４－ベンジル－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチ
ルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（中間体１７、２５ｇ、収率５５％）
を得た。ＴＬＣ：ヘキサン中３０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例５３：中間体１８の調製
中間体１８の合成は、以下の一般手順１４の手順に従った。
Figure 2023040150000188
鋼容器内のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中４－ベンジル－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル
ピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（中間体１７、１０ｇ、２６．５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｗ／ｗ％、３．０ｇ）を添加し、混合物を５０
ｐｓｉの水素圧力下で、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通
して濾過し、揮発物を減圧下で濃縮して、薄黄色の液体として１－ｔｅｒｔ－ブチル２－
メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体１８、５．６ｇ、収率８８％）
を得た。ＴＬＣ：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．３。
実施例５４：中間体１９の調製
中間体１９の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000189
乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）中１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１，２
－ジカルボキシレート（中間体１８、３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）
に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）、続いて、モルホリン－４
－塩化カルボニル（３．３５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
３時間撹拌した。混合物に氷冷水（２０ｍＬ）を添加し、その後、これをＥｔＯＡｃ（２
×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。粗残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンを使用したフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として１－ｔｅｒｔ－ブチル２－
メチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
（中間体１９、３．６ｇ、収率７２％）を得た。ＴＬＣ：ヘキサン中５０％酢酸エチル。
Ｒｆ：０．５。
実施例５５：中間体２０の調製
中間体２０の合成は、以下の一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000190
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（モルホリン
－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体１９、１．０ｇ、
２．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を添加
し、その後、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで
粉砕して、灰色がかった白色の固体としてメチル４－（モルホリン－４－カルボニル）ピ
ペラジン－２－カルボキシレート塩酸塩（中間体２０、８００ｍｇ、収率８６％）を得た
。ＴＬＣ：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．３。
実施例５６：中間体２１の調製
中間体２１の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000191
０℃のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中メチル４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－
２－カルボキシレート（中間体２０、８．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌
溶液に、固体ＮａＨＣＯ３（７．０５ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）中クロロギ酸アリル（８ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌
した後、氷冷水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を、４０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、淡黄色の液体として１－アリル－
２－メチル４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレー
ト（中間体２１、７．２ｇ、収率８４％）を得た。ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロ
メタン、Ｒｆ：０．６。
実施例５７：中間体２２の調製
中間体２２の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000192
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中アセトニトリル（４．０４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の冷却溶液
（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加
した。－７８℃で３０分間撹拌した後、混合物に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１－アリル
－２－メチル４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレ
ート（中間体２１、７．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃でさ
らに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）で反応停止処理し
、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄
色の液体としてアリル２－（２－シアノアセチル）－４－（モルホリン－４－カルボニル
）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２２、６．５ｇ、収率８５％）を得た。Ｔ
ＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５。
実施例５８：化合物３６の調製
化合物３６の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000193
エタノール（６５ｍＬ）中アリル２－（２－シアノアセチル）－４－（モルホリン－４－
カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２２、６．５ｇ、１８．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４（１．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８
０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として生じ
た残渣を、３％メタノール－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００～２００メッシュ）により精製して、淡黄色の半固体としてアリル２－（５
－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラ
ジン－１－カルボキシレート（化合物３６、４．５ｇ、収率６７％）を得た。ＴＬＣ系：
５％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．３、ｍ／ｚ ３６５．２８［Ｍ＋１］＋１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２（ｓ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），
５．０－５．３（ｍ，４Ｈ），４．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４－３．６（ｍ，４Ｈ），３．０－３．２（ｍ，６Ｈ），２
．８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５９：化合物３７の調製
化合物３７の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000194
乾燥ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中アリル２－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－
４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３６、
３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバ
ルデヒド（２．１ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、及び４Å粉末分
子篩を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した（イミンの形成がＴＬＣにより極性
のより低いスポットとして観察された）。反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＣＮＢＨ３０．７３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、混合物を
室温で１時間撹拌した。その後、混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、Ｃｅｌ
ｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３％Ｍｅ
ＯＨ－ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ
）により精製して、薄黄色の液体として所望の生成物（１．９５ｇ、収率４１％）を得て
、これを次のステップで使用した。試料（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製
して、ガム状液体としてアリル２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル
アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラ
ジン－１－カルボキシレート（化合物３７、５５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５５－１１．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６－６
．７７（ｍ，２Ｈ），６．１５－５．７１（ｍ，２Ｈ），５．４１－４．９７（ｍ，４Ｈ
），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｔ，
Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．２５－２．８５（ｍ
，６Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，１Ｈ）、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタ
ン、Ｒｆ：０．５。
実施例６０：化合物３８の調製
化合物３８の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000195
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中アリル２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニ
ル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３７、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の冷
却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いて
、塩化トリメチルアセチル（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で４時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で反応停止処理した。これをジクロロメタン（
３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、淡黄色の固体としてア
リル２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－ピバロイル
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－１
－カルボキシレート（化合物３８、６００ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ ）δ＝７．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７
－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１
４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ
），３．６０－３．３６（ｍ，６Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｂ
ｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，３Ｈ），１．
３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
実施例６１：化合物３９の調製
化合物３９の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000196
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－
４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３８、５００ｍｇ、０．８
６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン流で１５分間脱気し、その後、この溶液に、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１００ｍｇ、
０．０８７ｍｍｏｌ）、続いて、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．６４ｍＬ、５．２
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッ
ドのパッドを通して濾過し、蒸発させた。粗残渣を、４％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶
出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、灰色がか
った白色の固体として１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）
－３－（４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物３９、１３０ｍｇ、収率
３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７２（ｔ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．
４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．６１－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３
．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９２－２．６３（ｍ，５Ｈ），１
．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５
。
実施例６２：化合物４０の調製
化合物４０の合成は、以下の一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000197
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－３－（４－（モルホリン－４－カルボニル）ピペラジン－２－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物３９、１０
０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中１０ｍＬ）を添
加し、その後、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチル
エーテルで粉砕して、１００ｍｇの半純粋な試料を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製
して、灰色がかった白色の固体として（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）（モルホリノ
）メタノン塩酸塩（化合物４０、２８ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．
３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５
－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．２７－２．５７（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：１０％メ
タノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５。
実施例６３：化合物４１の調製
化合物４１の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000198
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中アリル２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニ
ル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４０、２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の冷却溶
液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、続いて、１
，３－チアゾール－４－塩化カルボニル（８９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で４時間撹拌した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）と合わせ、ジクロロメタン（３×４
０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の液体としてアリル２
－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チアゾール－４
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）
ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４１、６００ｍｇ、収率６９％）を得た。こ
の試料の３００ｍｇを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、薄黄色の固体として純粋な化
合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２２（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（
ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，
４Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ
，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５。
実施例６４：中間体２３の調製
中間体２３の合成は、以下の一般手順１６の手順に従った。
Figure 2023040150000199
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、２５０ｍＬ）中ベンジル４－オキソピペリジン－１－カル
ボキシレート（２０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の冷溶液（－７８℃）に、ジアゾ酢酸エチル（
１１．６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（Ｂ
Ｆ３ＯＥｔ２、１０．７ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１
時間撹拌させ、その後、室温で１時間撹拌し、その後、飽和Ｋ２ＣＯ３で反応停止処理し
た。溶液を窒素発生が停止するまで撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の
液体として１－ベンジル－４－エチル５－オキソアゼパン－１，４－ジカルボキシレート
（中間体２３、２６ｇ）を得た。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに進め
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢
酸エチル。Ｒｆ：０．３。
実施例６５：中間体２４の調製
中間体２４の合成は、以下の一般手順１７の手順に従った。
Figure 2023040150000200
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中１－ベンジル－４－エチル５－オキソアゼパン－ｌ，４－ジカ
ルボキシレート（中間体２３、２６ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した
。１０分後、反応物を室温に上昇させ、さらに３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリ
カゲル（１００～２００メッシュ）により精製して、無色の油として１－ベンジル－４－
エチル５－ヒドロキシアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（中間体２４、１２ｇ、４
６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１．９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＴＬＣ系：ヘ
キサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．３。
実施例６６：中間体２５の調製
中間体２５の合成は、以下の一般手順１８の手順に従った。
一般手順１８
Figure 2023040150000201
ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中１－ベンジル－４－エチル５－ヒドロキシアゼパン－ｌ，４－ジ
カルボキシレート（中間体２４、１２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタン
スルホニル（ＭｓＣｌ、７．１ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ
、１５．５ｍＬ、１１２．１ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、混合物を１２時間撹拌し
た。その後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２７０ｍＬ）中に溶解し、これに１，８－ジアザビシクロウ
ンデス－７－エン（ＤＢＵ、８．４ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じ
た混合物を８０℃で１時間加熱した。その後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製
して、無色の油として１－ベンジル－４－エチル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１
，４（６Ｈ，７Ｈ）－ジカルボキシレート（中間体２５、１０．５ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢酸エ
チル。Ｒｆ：０．９。
実施例６７：中間体２６の調製
中間体２６の合成は、以下の一般手順１９の手順に従った。
Figure 2023040150000202
エタノール及び酢酸エチル（１：１、２００ｍＬ）中１－ベンジル－４－エチル２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１，４（６Ｈ，７Ｈ）－ジカルボキシレート（中間体２５、
１０．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ）の懸濁液を、８０ｐｓ
ｉの水素雰囲気下で１２時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、
Ｃｅｌｉｔｅベッドをメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し
て、黄色の油として粗エチルアゼパン－４－カルボキシレート（中間体２６、５．６ｇ、
９４％）を得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ。Ｒｆ：０．１。
実施例６８：中間体２７の調製
中間体２７の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000203
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中エチルアゼパン－４－カルボキシレート（中間体２６、
５．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１３
．７ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸アリル（７ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ
）を添加し、その後、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）
で反応停止処理し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ
－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）
により精製して、無色の液体として１－アリル－４－エチルアゼパン－１，４－ジカルボ
キシレート（中間体２７、６．５ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６
．５９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．７。
実施例６９：中間体２８の調製
中間体２８の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000204
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中アセトニトリル（１．２ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液
（－７８℃）に、ＴＨＦ中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を
添加した。３０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１－アリル－４－エチルアゼ
パン－１，４－ジカルボキシレート（中間体２７、５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ
）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－
ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）に
より精製して、薄黄色の液体としてアリル４－（２－シアノアセチル）アゼパン－１－カ
ルボキシレート（中間体２８、３．１ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２
５１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例７０：化合物４２の調製
化合物４２の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000205
エタノール（３０ｍＬ）中アリル４－（２－シアノアセチル）アゼパン－１－カルボキシ
レート（中間体２８、３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（
Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ、０．７４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を
８０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。残渣を、５
％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～
２００メッシュ）により精製して、橙色の液体としてアリル４－（５－アミノ－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）アゼパン－１－カルボキシレート（化合物４２、２．８ｇ、８７％
）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：１０％メタ
ノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．３。
実施例７１：化合物４３の調製
化合物４３の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000206
乾燥ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中アリル４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ア
ゼパン－１－カルボキシレート（化合物４２、２．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の冷溶液（
０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ
）、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）、その後、４Å粉末分子篩（１．６ｇ）を添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌した（イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとし
て観察された）。その後、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３、０．
８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつに分けて添加し、撹拌を室温で２時間続けた
。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過
し、濾液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製し
て、薄黄色の液体として所望の生成物（２．５ｇ、６０％）を得た。半純粋な試料の一部
（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ガムとしてアリル４－（５－（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼ
パン－１－カルボキシレート（化合物４３、１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ ３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１
１．２３（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（
ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．１６－５．２９（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．
２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．９７（ｍ，
２Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例７２：化合物４４の調製
化合物４４の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000207
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中アリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－カルボキシレート
（化合物４３、２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（
ＴＥＡ、１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トリメチルアセチル（０．７ｍＬ
、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）
で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製
して、無色の液体として所望の生成物アリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－
カルボキシレート（化合物４４、１．８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
４７９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６
３（ｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．９６（ｍ，
１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．２８（ｍ，２Ｈ），４
．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２
８－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ
，４Ｈ），１．５４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例７３：化合物４５の調製
化合物４５の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000208
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中アリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－カルボ
キシレート（化合物４４、４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン流で１５
分間脱気し、その後、これにフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．６ｍＬ、４．８ｍｍｏ
ｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４、９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し
、その後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、次いで蒸発させた。粗残渣を
、３０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、半
純粋な１－（３－（アゼパン－４－イル）－５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
（化合物４５、２００ｍｇ、ＬＣＭＳにより９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３
９５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．４０
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．６２
（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：２０％ＭｅＯＨ－ジクロロメタ
ン、Ｒｆ：０．２。
実施例７４：化合物４６の調製
化合物４６の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000209
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１－（３－（アゼパン－４－イル）－５－（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－
ジメチルプロパン－１－オン（化合物４５、３１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の冷溶液（０
℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化モルホ
リンカルバミル（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹
拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）に抽出
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣
を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、
灰色がかった白色の半固体として１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ルアミノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）アゼパン－４－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物４６、１４０ｍ
ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．
９５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．５７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１
（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２
．００－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ
）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例７５：化合物４７の調製
化合物４７の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000210
メタノール（５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ
）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）アゼパン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物４６、２００ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、１００ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し
、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２
×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。結果として生じた固体をジエチルエーテル及びペンタンで粉砕し、高真空下で１時
間乾燥させて、灰色がかった白色の固体として（４－（５－（（５－クロロチオフェン－
２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－イル）（モル
ホリノ）メタノン（化合物４７、１５０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２
４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２１（
ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５８
（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．５７－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１７
（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ），１
．６９－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．４９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘ
キサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．２。
実施例７６：化合物４８の調製
化合物４８の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000211
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中（４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－イル）（モルホリノ）メ
タノン（化合物４７、１８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチ
ルアミン（ＴＥＡ、１．８４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、続いて、チアゾール－４－塩化
カルボニル（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した
。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）に抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、６
０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、黄色の
固体として（４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（
チアゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－イル）（
モルホリノ）メタノン（化合物４８、６０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ ５３５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．
１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７
（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５
．５２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ
，６Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６
８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ
，１Ｈ），１．６０－１．５９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中８０％酢酸エ
チル。Ｒｆ：０．７。
実施例７７：中間体２９の調製
中間体２９の合成は、以下の一般手順２０の手順に従った。
Figure 2023040150000212
エタノール（３０ｍＬ）中アリル４－（３－アミノ－シアノアセチル）ピペリジン－１－
カルボキシレート（中間体５、２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリクロロ
アセトニトリル（２．１ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．
２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、結果とし
て生じた残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、茶色の液体として所望の生成物
（Ｚ）－アリル４－（３－アミノ－４，４，４－トリクロロ－２－シアノブト－２－エノ
イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２９、３．２ｇ、８０％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％酢酸エ
チル、Ｒｆ：０．５。
実施例７８：化合物４９の調製
化合物４９の合成は、以下の一般手順２１の手順に従った。
Figure 2023040150000213
トルエン（３０ｍＬ）中（Ｚ）－アリル４－（３－アミノ－４，４，４－トリクロロ－２
－シアノブト－２－エノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２９、３．２
ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２Ｈ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（１６．８ｍＬ、１６．
８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣を、５％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製し
て、灰色がかった白色の固体として所望の生成物アリル４－（５－アミノ－４－シアノ－
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４９、１．４
ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ系：
１０％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．３。
実施例７９：化合物５０の調製
化合物５０の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000214
 乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中アリル４－（５－アミノ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４９、３．２ｇ、１１．６ｍｍｏ
ｌ）の冷溶液（０℃）に。５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．８ｍＬ、１
４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、及び粉末４Å分子篩（１．６ｇ）を添加した。反応
混合物を室温で１時間撹拌した。イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットと
して観察された。その後、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３、１
．０８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつに分けて添加し、反応物を室温で２時間
撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通
して濾過し、ＣｅｌｉｔｅベッドをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。これらの２つの層を分離
し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製し
て、薄黄色の液体として所望の生成物（２．５ｇ、６０％）を得た。試料の一部（２００
ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ガム状液体としてアリル４－（５－（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５０、１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．９８－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３２－５
．２１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），
４．４８－４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．００－
２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２
Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
実施例８０：化合物５１の調製
化合物５１の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000215
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中化合物５０（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の冷却溶
液（０℃）に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ピバ
ロイル（０．６６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反
応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％
ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２
００メッシュ）により精製して、無色の液体として所望の生成物（１．８ｇ、７２％）を
得た。試料の一部（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ガム状液体とし
てアリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－シアノ
－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（
化合物５１、１０４ｍｇ／９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．２６［Ｍ
＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．００－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．８５（
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．
１４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ）
，２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）
，１．４２（ｓ，９Ｈ）、ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例８１：化合物５２の調製
化合物５２の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000216
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中化合物５１（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
をアルゴン流で１５分間脱気し、その後、これにフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．１
９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で４５分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ
た。残渣を、３０％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、半純粋な所望の生成物１－（３－（ピペルジン－４－イル）－５－（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物５２、２８０ｍｇ／７４％ ｂ
ｙ ＬＣＭＳ）を得て、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。ＴＬＣ系：２
０％ＭｅＯＨ－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．２。
実施例８２：化合物５３の調製
化合物５３の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000217
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１－（３－（ピペルジン－４－イル）－５－（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物５２、２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏ
ｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ
）、続いて、塩化モルホリンカルバミル（０．１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタ
ン（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦ
ｌａｓｈ、続いて、分取ＨＰＬＣにより精製して、灰色がかった白色の半固体として所望
の生成物１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－
（モルホリン－４－カルボニル）ピペルジン－４－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物５３、１４０ｍｇ、３４
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，
４Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７
－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，
２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：
０．５。
実施例８３：中間体３１の調製
中間体３１の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000218
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中プロピオニトリル（５．８ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）の冷却
溶液（－４０℃）に、リチウムヘキサメチルシラジド（ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、９９
ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を添加した。－４０℃で１５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（３
０ｍＬ）中１－アリル－４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体５
、１２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し
た。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×
１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の液体としてアリ
ル４－（２－シアノプロパノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３１、９
ｇ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ ２５０．８７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中３
０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
実施例８４：化合物５４の調製
化合物５４の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000219
エタノール（９０ｍＬ）中アリル４－（２－シアノプロパノイル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（中間体３１、９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２Ｈ４（１．６ｍＬ
、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に５時間加熱した。反応混合物を室
温に冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣を、３％ＭｅＯＨ－ジクロロメタ
ンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精
製して、無色の液体としてアリル４－（５－アミノ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５４、８ｇ、収率８４％）を得た。
ｍ／ｚ ２６５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ
：０．５。
実施例８５：化合物５５の調製
化合物５５の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000220
乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中アリル４－（５－アミノ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５４、５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）
の冷却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（４．２ｍＬ、３７
．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、その後、粉末４Å分子篩を添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌した。イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとし
て観察された。その後、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３、
１．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し
、濾液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して
、薄黄色の液体として所望の生成物（３．５ｇ、収率４６％）を得た。半純粋な試料の一
部（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ガム状液体としてアリル４－（
５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物５５、１１０ｍｇ）を得た
。ｍ／ｚ ３９５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１
１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，
Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．５，１７．２Ｈｚ，１
Ｈ），５．３８－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ，
１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４
．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３
（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７
０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサ
ン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例８６：化合物５６の調製
化合物５６の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000221
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中アリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（化合物５５、１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、塩化ト
リメチルアセチル（０．５７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（ＴＥ
Ａ、１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を
水（２５ｍＬ）と合わせ、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ
／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシ
ュ）により精製して、薄黄色の液体として所望の生成物（１．３ｇ、収率６９％）を得た
。半純粋な試料の一部（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、薄黄色の液
体としてアリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－
メチル－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレ
ート（化合物５６、７０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．９１（ｍ，１Ｈ）
，５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，
１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．
９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ
，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：
ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例８７：化合物５７の調製
化合物５７の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000222
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－４－メチル－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（化合物５６、１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン
流で１５分間脱気し、その後、溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いて、フェニルシラ
ン（ＰｈＳｉＨ３、１．６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４
５分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣
を、４％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、半純粋な所望の生成物（６００ｍｇ（ＬＣＭＳにより９１％）、収率７２％）を得
た。半純粋な試料の一部（１３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、灰色がかった白
色の固体として１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－４－
メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメ
チルプロパン－１－オン（化合物５７、４０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ３９５．１９［Ｍ＋
Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），７．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，３Ｈ），
１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑ
，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ
－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５。
実施例８８：化合物５８の調製
化合物５８の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000223
メタノール（１５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミ
ノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピペルジン－４－イル）－４－シアノ
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物５３、
３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、１１３ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を
室温に冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希
釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル及びペンタンで粉砕し、高真空下で
１時間乾燥させて、灰色がかった白色の固体として５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（化合物５８、２５０ｍｇ、９０％）を得
た。ｍ／ｚ ４２４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６，回転異性体混合物）δ１２．３０（ｓ，０．７Ｈ），１２．１２（ｓ，０．３Ｈ），
７．４５（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．００－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ
，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９３－２．
６６（３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐ
ｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．２。
実施例８９：中間体３２の調製
中間体３２の合成は、以下の一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000224
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中ｄｌ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピロリジン－
１，３－ジカルボキシレート（１２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ジオ
キサン（２４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。溶液を室温に４時間加温させた。反応混
合物を減圧下で濃縮して、ｄｌ－メチルピロリジン－３－カルボキシレート塩酸塩（８．
６ｇ、収率１００％）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで「そのまま
」使用した。
実施例９０：中間体３３の調製
中間体３３の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000225
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ｄｌ－メチルピロリジン－３－カルボキシレート塩酸塩（中間体
３２、１４．４ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ピリジン（２８．１ｍＬ
、３４９．３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．０７ｇ、
８．７ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸アリル（１８．５ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）を
添加した。室温に１６時間加温した後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、その後
、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０～２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製
して、無色の液体としてｄｌ－１－アリル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシ
レート（中間体３３、１５ｇ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ ２１４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例９１：中間体３４の調製
中間体３４の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000226
 乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中アセトニトリル（５．５ｍＬ、１０５．６ｍｍｏｌ）の冷却溶
液（－７８℃）に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、４２．２ｍＬ、１０
５．６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ｄｌ－１
－アリル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体３３、１５ｇ、７
０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ
４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３
０～３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の液体としてｄｌ－アリル－３－（２
－シアノアセチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体３４、１１ｇ、収率７０
％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．２。
実施例９２：化合物５９の調製
化合物５９の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000227
エタノール（１５０ｍＬ）中ｄｌ－アリル－３－（２－シアノアセチル）ピロリジン－１
－カルボキシレート（中間体３４、１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジ
ン一水和物（２．９ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を７０℃に
５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣を、
３％メタノール－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
０～２００メッシュ）により精製して、無色の液体としてｄｌ－アリル－３－（５－アミ
ノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物５９、１
２ｇ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ ２３７．５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメ
タン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例９３：化合物６０の調製
化合物６０の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000228
乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中ｄｌ－アリル－３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物５９、３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の冷
却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（２．７ｍＬ、２５．４
ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、及び粉末４Å分子篩を添加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌した（イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとして観察さ
れた）。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３、１．１８ｇ、１９．１ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつに分けて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、氷冷水（３０
ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３
×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣を、水性ギ酸（０．１％）中３５％～４０％アセトニトリルを使用し
たＲｅｖｅｌｅｒｉｓのＣ－１８逆相カラムにより精製して、灰色がかった白色の固体と
してｄｌ－アリル－３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物６０、１．６
ｇ、収率３４％）を得た。ｍ／ｚ ３６７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．３７－５．２４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．
２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９－３．３５
（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９
９－１．８５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ
：０．４。
実施例９４：化合物６１の調製
化合物６１の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000229
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｄｌ－アリル－３－（５－（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキ
シレート（化合物６０、９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、塩化ト
リメチルアセチル（０．２７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（ＴＥ
Ａ、０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物
を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッ
シュ）により精製して、無色のガム状液体としてｄｌ－アリル－３－（５－（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物６１、４５０ｍｇ、収率４０％）を得た
。ｍ／ｚ ４５１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ７．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．９７
－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．
１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３
．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ
），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ
，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．７。
実施例９５：化合物６２の調製
化合物６２の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000230
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｄｌ－アリル－３－（５－（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキ
シレート（化合物６０、３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１，３－チアゾー
ル－４－塩化カルボニル（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（
ＴＥＡ、０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、氷冷水
（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２～４％ＭｅＯＨ－
ジクロロメタンを使用して溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００～２００メッシュ）により精製して、半純粋な生成物（２７０ｍｇ、収率６９％）を
得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体としてｄｌ－アリル－３
－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チアゾール－４
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化
合物６２、６２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４７８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ
），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．０
０－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１
．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，
３Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノ
ール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．６。
実施例９６：化合物６３の調製
化合物６３の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000231
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中アリル－３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１
－カルボキシレート（化合物６１、１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン流
で１５分間脱気し、その後、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いて、フェニルシラン
（ＰｈＳｉＨ３、１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間
撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗残
渣を、４％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈシリカクロマト
グラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として１－（５－（（５－クロロチ
オフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物６３、１．１ｇ、収率９
１％）を得た。ｍ／ｚ ３６７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ＝９．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，交換可能），７．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６
．１Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ）
，４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３
．３２－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０
（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノ
ール、Ｒｆ：０．１。
実施例９７：化合物６４の調製
化合物６４の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000232
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｄｌ－１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－３－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物６３、４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の冷
却溶液（０℃）に、モルホリン－４－塩化カルボニル（３６６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）
、続いて、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で２時間撹拌した後、混合物に氷冷水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタ
ン（２×１５ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の半固体として所
望の生成物（３７０ｍｇ、収率６２％）を得た。半純粋な材料（ＬＣＭＳにより８５％）
の一部（１６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、灰色がかった白色の固体と
してｄｌ－１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１
－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物６４、６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ
４８０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０
（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ
），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．３
６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１
０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１、１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．
８９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ｎ－ヘキサン中７０％酢酸
エチル、Ｒｆ：０．６。
実施例９８：化合物６５の調製
化合物６５の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000233
メタノール（１０ｍＬ）中ｄｌ－１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ルアミノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物６４、５００
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４３８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を
室温で添加した。その後、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温
に戻し、水（２０ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、
ジクロロメタン中５～７％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１００～２００メッシュ）により部分精製して、薄黄色の半固体として所望の生成物（３
００ｍｇ、収率７２％）を得た。半純粋な材料の一部（１５０ｍｇ、ＬＣＭＳにより７２
％）を分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、灰色がかった白色の固体としてｄｌ－（
３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－ｙｌ）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）ピロリジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物６５、６２ｍｇ）を
得た。ｍ／ｚ ３９６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ６）δ１１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．３５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝３
．８，５．６Ｈｚ，５Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝３．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２
１－３．０７（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６
，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ：
０．３。
実施例９９：化合物６６の調製
化合物６６の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000234
 乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｄｌ－（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）（モルホ
リノ）メタノン（化合物６５、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、
１，３－チアゾール－４－塩化カルボニル（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて、トリ
エチルアミン（ＴＥＡ、０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時
間撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、その後、ジクロロメタン（２×
１５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。粗残渣を、最初に４～５％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の半固体として所望の生成物（１４６ｍｇ、
収率７６％）を得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体としてｄ
ｌ－（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チアゾ
ール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）（モル
ホリノ）メタノン（化合物６６、５５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：５０７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，交換
可能），６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，３Ｈ
），３．３６－３．２８（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２
．０３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．
６。
実施例１００：化合物６７の調製
化合物６７の合成は、以下の一般手順２２の手順に従った。
Figure 2023040150000235
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中ｄｌ－１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－３－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物６３、６５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の
冷溶液（０℃）に、塩化メタンスルホニル（３０４．４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、続い
て、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．６２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理し
、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。残渣を、ｎ－ヘキサン中２０～２５％酢
酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）に
より精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ、収率６９％）を得た。試料の一部（１７０ｍ
ｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の液体としてｄｌ－１－（５－（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロ
リジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－
オン（化合物６７、６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４４５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），
６．８９－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４２（
ｍ，３Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．
１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ｎ－ヘキサン中３０％酢酸
エチル、Ｒｆ：０．６。
実施例１０１：化合物６８の調製
化合物６８の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000236
乾燥メタノール（１０ｍＬ）中ｄｌ－１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物６７、３８０ｍｇ、
０．８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、重炭酸ナトリウム（４３１．２ｍｇ、５．１
３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、
その後、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。残渣を
、ジクロロメタン中５～７％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の半固体として所望の化合物（３０
０ｍｇ、収率７２％）を得た。この材料の一部（１３０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８９％）の分
取ＨＰＬＣ精製により、白色の固体としてｄｌ－Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－５－アミン（化合物６８、３０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ３６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可
能），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．
４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（
ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２
０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメ
タン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例１０２：化合物６９の調製
化合物６９の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000237
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｄｌ－Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
５－アミン（化合物６８、１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、１，
３－チアゾール－４－塩化カルボニル（８３．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ、０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ジ
クロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の半固体として粗生成物（２００ｍｇ、収率
８９％）を得た。材料の一部（２００ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８７％）の分取ＨＰＬＣ精製に
より、淡黄色の固体としてｄｌ－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルア
ミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
１－イル）（チアゾール－４－イル）メタノン（化合物６９、６５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ
４７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２
０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），７．０３－７．００（ｄ，１Ｈ），６．９７（
ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
２Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８７
（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．６。
実施例１０３：化合物７０の調製
化合物７０の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000238
メタノール（５ｍＬ）中１－（３－（アゼパン－４－イル）－５－（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプ
ロパン－１－オン（化合物４５、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ
３（６３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させ、結果として生じた残渣を３０％
ｉＰｒＯＨ－ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣（７
０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、茶色の固体として３－（アゼパン－４－イル）
－Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
（化合物７０、１５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．１５［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），６．
９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０
－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ
），３．９７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１
．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中１
０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．１。
実施例１０４：化合物７１の調製
化合物７１の合成は、以下の一般手順２２の手順に従った。
Figure 2023040150000239
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１－（３－（アゼパン－４－イル）－５－（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－
ジメチルプロパン－１－オン（化合物４５、２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の冷却溶液
（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、続いて、
塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、０．０８２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２
×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓ
ｈにより精製して、灰色がかった白色の固体として所望の生成物１－（５－（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－
４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化
合物７１、１００ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７３．０８［
Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ）
，２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．６０（ｍ，
６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：
０．７。
実施例１０５：化合物７２の調製
化合物７２の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000240
メタノール（５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ
）－３－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物７１、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として
生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をジ
エチルエーテル及びペンタンで粉砕し、減圧下で１時間乾燥させて、灰色がかった白色の
固体としてＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（メチルス
ルホニル）アゼパン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物７２、５５ｍ
ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８
３（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，
２Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８７
（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．６０（ｍ，３Ｈ），１
．７２－１．６２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中７０％酢酸エチル。Ｒｆ：
０．２。
実施例１０６：化合物７３の調製
化合物７３の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000241
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
－３－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミ
ン（化合物７２、１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルア
ミン（ＴＥＡ、０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、続いて、チアゾール－４－塩化カル
ボニル（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、
反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）に抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０
％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、灰色がか
った白色の固体として（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３
－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（
チアゾール－４－イル）メタノン（化合物７３、６０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，２
Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０７－１．６７（ｍ，
６Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中８０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．７。
実施例１０７：化合物７４の調製
化合物７４の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000242
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル４－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－カルボキシレート（
化合物４３、２５０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミ
ン（ＴＥＡ、０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、続いて、チアゾール－４－塩化カルボニ
ル（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、反
応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％
ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、その後、ジエ
チルエーテル及びペンタンで粉砕して、黄色の固体としてアリル４－（５－（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チアゾール－４－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）アゼパン－１－カルボキシレート（化合物７４、１８０ｍｇ、
収率６１％）を得た。ｍ／ｚ ５０６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２－９．０１（
ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．９２（ｍ，１Ｈ），５
．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１８－５
．１５（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ
），３．４８－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１
．８６（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５
０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．８。
実施例１０８：中間体３５の調製
中間体３５の合成は、以下の一般手順２３の手順に従った。
Figure 2023040150000243
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．
１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（－７
８℃）に、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ中１Ｍ、１４６ｍＬ
、１４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中Ｎ
－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ２、５２ｇ、１４
６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残
渣を、３～５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１００～２００メッシュ）により精製して、淡黄色の液体としてｔｅｒｔ－ブチル３
－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－
３－エン－８－カルボキシレート（中間体３５、４０ｇ、収率８４％）を得た。ＴＬＣ系
：ヘキサン中２０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例１０９：中間体３６の調製
中間体３６の合成は、以下の一般手順２４の手順に従った。
Figure 2023040150000244

密封管内の１，４－ジオキサン：水（５：１、１２５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エ
ン－８－カルボキシレート（中間体３５、２１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モ
リブデンヘキサカルボニル（Ｍｏ（ＣＯ）６、７．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、４－ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１４．３ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２５ｍＬ、１４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。アル
ゴン流で１５分間脱気した後、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１．３ｇ、５．９ｍ
ｍｏｌ）、続いて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、３
．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混
合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）中に
注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ、ｐＨ＝２まで）で酸
性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の液体として８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－カルボン酸（中
間体３６、１４ｇ、収率９４％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ
：０．２。
実施例１１０：中間体３７の調製
中間体３７の合成は、以下の一般手順１３の手順に従った。
Figure 2023040150000245
アセトニトリル（１０５ｍＬ）中８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシ
クロ［３．２．１］オクト－３－エン－３－カルボン酸（中間体３６、１４ｇ、５５．３
ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、炭酸セシウム（３６ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）を添加
した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（ＭｅＩ、１４ｍＬ、２２１．３ｍｍｏｌ）を
添加し、その後、室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、これを氷冷水（５０ｍＬ
）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５～１０％ＥｔＯＡｃ／
ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ
）により精製して、灰色がかった白色の固体として８－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－
８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－エン－３，８－ジカルボキシレート（中間
体３７、１１．８ｇ、収率８０％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒ
ｆ：０．６。
実施例１１１：中間体３８の調製
中間体３８の合成は、以下の一般手順１９の手順に従った。
Figure 2023040150000246
鋼容器内のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中８－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－８－アザビシ
クロ［３．２．１］オクト－３－エン－３，８－ジカルボキシレート（中間体３７、１１
．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）を添加し、８０ｐｓ
ｉの水素圧力下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通し
て濾過し、揮発物を減圧下で濃縮して、白色の固体として８－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メ
チル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（中間体
３８、１１ｇ、収率９２％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中１０％酢酸エチル。Ｒｆ：０
．５。
実施例１１２：中間体３９の調製
中間体３９の合成は、以下の一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000247
１，４－ジオキサン（３３ｍＬ）中８－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（中間体３８、１１ｇ、４０．
９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、６６ｍＬ）を
０℃で添加し、その後、室温に３時間加温した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル
で粉砕して、白色の固体としてメチル８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カ
ルボキシレート塩酸塩（中間体３９、８ｇ、収率９５％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中
５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．１。
実施例１１３：中間体４０の調製
中間体４０の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000248
水（１３０ｍＬ）中メチル８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレ
ート塩酸塩
（中間体３９、１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、重炭酸ナトリウム（
１２．３ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中クロロギ酸アリル（
５．７ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間撹拌した後、氷冷水
（１００ｍＬ）を添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００
メッシュ）により精製して、無色の液体として８－アリル－３－メチル－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（中間体４０、８ｇ、収率６４
％）を得た。ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．５。
実施例１１４：中間体４１の調製
中間体４１の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000249
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中アセトニトリル（４．１ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液
（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を
添加した。１時間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中８－アリル－３－メチル－８－
アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（中間体４０、５ｇ
、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物
を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の液体としてアリル－３－（２－
シアノアセチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（
中間体４１、２．７ｇ、収率５２％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。
Ｒｆ：０．３。
実施例１１５：化合物７４の調製
化合物７４の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000250
エタノール（６０ｍＬ）中アリル－３－（２－シアノアセチル）－８－アザビシクロ［３
．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体４１、６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ヒドラジン（１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃に
３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣
を、２～３％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１００～２００メッシュ）により精製して、淡黄色の半固体としてアリル－３－（５－
アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８
－カルボキシレート（化合物７４、４ｇ、収率６３％）を得た。ＴＬＣ系：５％メタノー
ル－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．２。
実施例１１６：化合物７５の調製
化合物７５の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000251
乾燥ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中アリル－３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（化合物７４、３．
２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバル
デヒド（２．６ｍＬ、２３．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、その後
、粉末４Å分子篩を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した（イミンの形成がＴＬ
Ｃにより極性のより低いスポットとして観察された）。これにシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（ＮａＣＮＢＨ３、５７５ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、混合
物を室温で２時間撹拌した。混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、その後、Ｃｅｌｉｔ
ｅパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２～５％Ｍｅ
ＯＨ－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００
メッシュ）により精製して、薄黄色の固体として所望の生成物（２．１ｇ、収率４４％）
を得た。半純粋な試料の一部（１７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、灰色
がかった白色の固体としてアリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
－８－カルボキシレート（化合物７５、５０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４０７．２７［Ｍ＋
Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２８（ｓ，１Ｈ，交
換可能），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝５．３、１０．４、１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．３３－５．１４（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，１．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８２－１．５７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５
％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．４。
実施例１１７：化合物７６の調製
化合物７６の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000252
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］
オクタン－８－カルボキシレート（化合物７５、１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０
℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ト
リメチルアセチル（０．２７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した
後、反応混合物を水（２５ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）に抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、
１～２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の液体として所望の生成物（９００ｍｇ
、収率７５％）を得た。半純粋な材料の一部（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに
精製して、白色の固体としてアリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３
．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（化合物７６、６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ
４９１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６
５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．９
７－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．５、１７
．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４
．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３－１．
６５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロ
メタン、Ｒｆ：０．７。
実施例１１８：化合物７７の調製
化合物７７の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000253
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［
３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（化合物７６、５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液をアルゴン流で１５分間脱気し、その後、溶液にテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続
いて、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。４５
分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた
。粗残渣を、５～１０％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として１－（３－（８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（
６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４０７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，交換可能），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．４１（
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝５．
９、１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐ
ｐｍ、ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．２。
実施例１１９：化合物７８の調製
化合物７８の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000254
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル－３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１
］オクタン－８－カルボキシレート（化合物７５、２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液
をアルゴン流で１５分間脱気し、その後、溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、続いて、フェ
ニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間
撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗
残渣を、１０％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、薄茶色の固体として所望の生成物（１５０ｍｇ、収率７５％）を得た
。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、薄黄色の固体のギ酸塩として３－（８－ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ３２３．
２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８９－８
．８２（ｍ，３Ｈ，交換可能），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，５．２５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．９，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．７４
（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．１。
実施例１２０：化合物７９の調製
化合物７９の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000255
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中アリル－３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１
］オクタン－８－カルボキシレート（化合物７５、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の冷
却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、そ
の後、１，３－チアゾール－４－塩化カルボニル（２１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添
加した。室温で２時間撹拌した後、これを氷冷水（１０ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン
（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣を、１～２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の液体として所望の生成物（３００ｍｇ、収率
７８％）を得た。一部を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体としてアリル
－３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チアゾール
－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］
オクタン－８－カルボキシレート（化合物７９、７５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ５１８．１
８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１９（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝５．３，
１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．５
，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５
７－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１
Ｈ），１．９６－１．６６（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメ
タン。Ｒｆ：０．７。
実施例１２１：化合物８０の調製
化合物８０の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000256
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１－（３－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン－３－イル）－５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物７７、３５０ｍｇ
、０．８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３ｍＬ、
２．１５ｍｍｏｌ）、その後、モルホリン－４－塩化カルボニル（０．２ｍＬ、１．７２
ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、氷冷水（５ｍＬ）を添加し、ジクロロ
メタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮した。残渣を、１～２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の液体として所望の半純粋な生成物（３２
０ｍｇ、収率７１％）を得た。一部（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して
、灰色がかった白色の固体として１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ルアミノ）－３－（８－（モルホリン－４－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．
１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン
－１－オン（化合物８０、６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ５２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，
交換可能），６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，４Ｈ
），３．２５－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔｔ，Ｊ＝５．７，１１．７Ｈｚ，１
Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％
メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．６。
実施例１２２：化合物８１の調製
化合物８１の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000257
室温のメタノール（５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル
アミノ）－３－（８－（モルホリン－４－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１
］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－
１－オン（化合物８０、１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（
１１３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を
濃縮し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、灰色がか
った白色の固体として（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ
）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イ
ル）（モルホリノ）メタノン（化合物８１、３０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４３６．２２［
Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ
），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ
，４Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４－
１．６４（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．
２。
実施例１２３：化合物８２の調製
化合物８２の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000258
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オク
タン－８－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物８１、１７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、続い
て、１，３－チアゾール－４－塩化カルボニル（１１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で２時間撹拌した後、氷冷水（５ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタン（２
×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣を、１～２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の液体として所望の生成物（１６５ｍｇ、収
率７５％）を得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、灰色がかった白色の固体
として（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チア
ゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２
．１］オクタン－８－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物８２、５５ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ ５４７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
＝９．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．９８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ
，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．
０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，
４Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．６
９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．５。
実施例１２４：化合物８３の調製
化合物８３の合成は、以下の一般手順２２の手順に従った。
Figure 2023040150000259
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１－（３－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン－３－イル）－５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物７７、３５０ｍｇ
、０．８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３ｍＬ、
２．１５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を
添加した。室温で２時間撹拌した後、氷冷水（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×
２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンを使用したフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として１－（５－（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（８－（メチルスルホニル）－８－アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－
ジメチルプロパン－１－オン（化合物８３、３１０ｍｇ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ
４８５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６
７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．３６（
ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３
．００－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６９
（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタ
ン。Ｒｆ：０．６。
実施例１２５：化合物８４の調製
化合物８４の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000260
室温のメタノール（５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル
アミノ）－３－（８－（メチルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（
化合物８３、１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１２６ｍ
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジ
クロロメタン（２×１５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、灰色がかった白色
の固体としてＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（８－（メチル
スルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－５－アミン（化合物８４、２５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６
２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，４Ｈ），２．０５－１
．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ
）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．２。
実施例１２６：化合物８５の調製
化合物８５の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000261
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
－３－（８－（メチルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物８４、１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の
冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、
その後、１，３－チアゾール－４－塩化カルボニル（１２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を
添加した。室温で２時間撹拌した後、氷冷水（５ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタ
ン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。残渣を、１～２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の液体として所望の生成物（１７０ｍ
ｇ、収率７８％）を得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体とし
て５０ｍｇの純粋な（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－
（８－（メチルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（チアゾール－４－イル）メタノン（化合物８５、５０ｍ
ｇ）を得た。ｍ／ｚ ５１２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，
１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
３．０７－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９２－１．７３（
ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．５。
実施例１２７：中間体４２の調製
中間体４２の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000262
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：６、１００ｍＬ）中メチルアゼチジン－３－カルボキシレート塩酸
塩（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、重炭酸ナトリウム（１６．６ｇ、１
９８ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、続いて、クロロギ酸アリル（７．７３ｍＬ、
７２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１
００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、無色のシロップとして１－ア
リル－３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体４２、１１ｇ、収率
８３％）を得た。ｍ／ｚ ２００．０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジク
ロロメタン、Ｒｆ：０．７。
実施例１２８：中間体４３の調製
中間体４３の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000263
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中アセトニトリル（３．１ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液
（－７８℃ ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２４．１ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ
）を添加し、その後、１時間撹拌し、次いで、これに乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１－アリ
ル－３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体４２、１０ｇ、５０．
３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）に抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２０
０メッシュ）により精製して、薄黄色の液体として所望のアリル３－（２－シアノアセチ
ル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体４３、５．１ｇ、４９％）を得た。ＴＬ
Ｃ系：ヘキサン中６０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．３。
実施例１２９：化合物８６の調製
化合物８６の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000264
エタノール（３０ｍＬ）中アリル３－（２－シアノアセチル）アゼチジン－１－カルボキ
シレート（中間体４３、５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（Ｎ２Ｈ４．
Ｈ２Ｏ、１．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を８０℃に５時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。残渣を、４％ＭｅＯＨ－ジク
ロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）
により精製して、橙色の液体としてアリル３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物８６、３．６ｇ、６８％）を得た。ｍ／
ｚ ２２３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０
．３。
実施例１３０：化合物８７の調製
化合物８７の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000265
乾燥ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中アリル３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ア
ゼチジン－１－カルボキシレート（化合物８６、３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の冷却溶
液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．９ｍＬ、１８．９ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）、その後、粉末４Å分子篩（１ｇ）を添加した。反応混合物
を室温で１時間撹拌した（イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとして観
察された）。その後、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、１８．９ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を氷冷水（
５０ｍＬ）で反応停止処理し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（
３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色のガム状液体と
してアリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物８７、３．２ｇ、５８
％）を得た。ｍ／ｚ ３５３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ１１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９
８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．５、１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，
１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．１０（
ｍ，４Ｈ），３．９７－３．６４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％
メタノール、Ｒｆ：０．４。
実施例１３１：化合物８８の調製
化合物８８の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000266
乾燥ジクロロメタン（４５ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
（化合物８７、３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥ
Ａ、１．８４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トリメチルアセチル（１．０ｍＬ
、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）
で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して
、無色の液体としてアリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミ
ノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレー
ト（化合物８８、１．９ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．４４［
Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝５．
３，１０．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２３（ｍ
，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４７（
ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３
．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔｔ，Ｊ＝５．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４
１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．６。
実施例１３２：化合物８９の調製
化合物８９の合成は、以下の一般手順８ｂ及び１５の手順に従った。
Figure 2023040150000267
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カル
ボキシレート（化合物８８、６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）をアルゴ
ン流で１５分間脱気し、その後、これにフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．５ｍＬ、４
．１ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４、７９．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後（ＴＬＣにより監視）、混合物を０℃
に再冷却し、これにトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３９ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、続
いて、モルホリン－４－塩化カルバミル（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（
２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａ
ｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として１－（５
－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（モルホリン－４
－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメ
チルプロパン－１－オン（化合物８９、２００ｍｇ、２ステップにわたって３１％）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５
．４７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．１、７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄｄ
，Ｊ＝６．４、８．７、１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．
２５－３．１４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン
中５％メタノール、Ｒｆ：０．６。
実施例１３３：化合物９０の調製
化合物９０の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000268
メタノール（５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ
）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物８９、２００ｍｇ、０
．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、１０８ｍｇ、１．３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し
、揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２
×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。結果として生じた固体をジエチルエーテル及びｎ－ペンタンで粉砕し、高真空下で
１時間乾燥させて、淡黄色のガム状固体として（３－（５－（（５－クロロチオフェン－
２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－イル）（モ
ルホリノ）メタノン（化合物９０、１５０ｍｇ、９２％）を得た。ＴＬＣ系：ジクロロメ
タン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例１３４：化合物９１の調製
化合物９１の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000269
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－イル）（モルホリノ）メ
タノン（化合物９０、１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチ
ルアミン（ＴＥＡ、０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて、チアゾール－４－塩化
カルボニル（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応
混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ア
セトン／ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーに
より精製して、淡黄色の固体として（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－（チアゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
アゼチジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物９１、５０ｍｇ、３２％）を得
た。ｍ／ｚ ４９３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６５
（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），
３．５９－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：
ジクロロメタン中３０％アセトン、Ｒｆ：０．６。
実施例１３５：化合物９２の調製
化合物９２の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000270
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カル
ボキシレート（化合物８８、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）をアル
ゴン流で１５分間脱気し、その後、これにフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．０７５ｍ
Ｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温で３時間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残
渣を、４％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、淡黄色のガム状液体として１－（３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－イル）－２，２－
ジメチルプロパン－１－オン（化合物９２、３０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ３５３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４０－３．９７（ｍ，４Ｈ），
３．７１（ｓ，２Ｈ），１．３０－０．８３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメ
タン中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４。
実施例１３６：化合物９３の調製
化合物９３の合成は、以下の一般手順８ｂ及び５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000271
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カル
ボキシレート（化合物８８、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）をアル
ゴン流で１５分間脱気し、その後、これにフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．１６ｍＬ
、１．３８ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後（ＴＬＣにより監視）、混合物を０℃
に冷却し、これにトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いて
、塩化ピバロイル（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌し
た後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）に抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を
、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、淡黄色のガム状材料として１－（３－（５－（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼ
チジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物９３、４０ｍｇ、２
ステップにわたって２０％）を得た。ｍ／ｚ：４３７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４
－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４３－４
．２８（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５
８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキ
サン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
実施例１３７：化合物９４の調製
化合物９４の合成は、以下の一般手順８ｂ及び２２の手順に従った。
Figure 2023040150000272
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カル
ボキシレート（化合物８８、５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）をアルゴ
ン流で１５分間脱気し、その後、これにフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３、０．４６ｍＬ、
３．８ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３
時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後（ＴＬＣにより監視）、混合物を０℃に冷
却し、これにトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、続いて、
塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２
０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣を、７０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ
カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として１－（５－（
（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）
アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－
１－オン（化合物９４、１６０ｍｇ、２ステップにわたって２９％）を得た。ｍ／ｚ ４
３１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ）
，４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ
），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン、Ｒｆ：０．４。
実施例１３８：化合物９５の調製
化合物９５の合成は、以下の一般手順６ｄの手順６に従った。
Figure 2023040150000273
メタノール（５ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ
）－３－（１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物９４、１４０ｍｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、結果として生じた残渣を
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル及びｎ－ペンタ
ンで粉砕し、高真空下で乾燥させて、淡黄色の固体としてＮ－（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）－３－（１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－５－アミン（化合物９５、９０ｍｇ、８０％）を得た。ｍ／ｚ ３４７．
１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．４４（ｍ，２Ｈ），４
．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８
７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．４。
実施例１３９：化合物９６の調製
化合物９６の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000274
乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－
３－（１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミ
ン（化合物９５、７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルア
ミン（ＴＥＡ、０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いて、チアゾール－４－塩化カル
ボニル（３２．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で３時間
撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）に抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結
果として生じた残渣を、５％アセトン／ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓ
ｈカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として（５－（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）アゼチジン－
３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（チアゾール－４－イル）メタノン（化合物
９６、５０ｍｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ ４５８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．
８５（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４
．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３
．７２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％
アセトン、Ｒｆ：０．５。
実施例１４０：化合物９７の調製
化合物９７の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000275
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中アリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（
化合物８７、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン
（ＴＥＡ、０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いて、チアゾール－４－塩化カルボニル
（４１．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応
混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）に抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２％Ｍｅ
ＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、淡黄色の固体としてアリル３－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチルアミノ）－１－（チアゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物９７、６０ｍｇ、４５％）を得た。ｍ／ｚ
４６４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２
０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５
．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５、１０
．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．３Ｈｚ，４Ｈ），４．２５（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔｔ，Ｊ＝６．２，８．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．６。
実施例１４１：中間体４４の調製
中間体４４の合成は、以下の一般手順１３の手順に従った。
Figure 2023040150000276
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）ピロリジン－２－カルボン酸（２０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、
炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、１０３ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、続いて、ヨードメタン（Ｍ
ｅＩ、１２ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、水（１００
ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０～１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ
－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）
により精製して、淡黄色の液体として１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルピロリジン－１
，２－ジカルボキシレート（中間体４４、１９ｇ、収率９０％）を得た。ＴＬＣ系：ヘキ
サン中２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
実施例１４２：中間体４５の調製
中間体４５の合成は、以下の一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000277
１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルピロリジン－１
，２－ジカルボキシレート（中間体４４、１９ｇ、８３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に
、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、９５ｍＬ）を添加し、その後、反応物を室温で５
時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、白色の固体
としてメチルピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（中間体４５、１２ｇ、収率 ８
８％）を得た。
実施例１４３：中間体４６の調製
中間体４６の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000278
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中メチルピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（中間体４５、
１２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ピリジン（２３．５ｍＬ、２９０．
９ｍｍｏｌ）、その後、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、８８９ｍｇ、７．
３ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸アリル（１５．５ｍＬ、１４５．４ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）を添加し、ジクロ
ロメタン（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０～１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、無
色の液体として１－アリル－２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間
体４６、１３ｇ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ ２３６．００［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＴＬＣ系
：ヘキサン中２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
実施例１４４：中間体４７の調製
中間体４７の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000279
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中アセトニトリル（１．８ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の冷溶液（
－７８℃）に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１４ｍＬ、３５．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。－７８℃で４５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１－アリ
ル－２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体４６、５ｇ、２３．５
ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ
４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０
～２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００～２００メッシュ）により精製して、茶色の液体としてアリル－２－（２－シアノア
セチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体４７、４．３ｇ、収率８２％）を得
た。ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．２。
実施例１４５：化合物９８の調製
化合物９８の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000280
エタノール（４０ｍＬ）中アリル－２－（２－シアノアセチル）ピロリジン－１－カルボ
キシレート（中間体４７、４．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水
和物（０．８５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を７０℃に５
時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。結果として生
じた残渣を、３％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００～２００メッシュ）により精製して、無色の液体としてアリル－２－（５－
アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物９８
、４ｇ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ ２３７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ジクロロ
メタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例１４６：化合物９９の調製
化合物９９の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000281
乾燥ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中アリル－２－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物９８、４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液
（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（３．９ｍＬ、３３．９ｍｍｏ
ｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）、続いて、粉末４Å分子篩を添加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌した（イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとして観察された
）。反応混合物を冷却して０℃に戻した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢ
Ｈ３、１．５２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。その後、混合物を室
温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で反応停止処理し、Ｃｅｌｉｔｅ
パッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水性ギ酸（０．１
％）中３５～４０％アセトニトリルで溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓのＣ－１８逆相カラム
を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、所要の化合物（３ｇ、収率４５％）を得た。こ
の一部（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、淡黄色のガム状液体と
してアリル－２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－
ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物９９、５０ｍｇ）を
得た。ｍ／ｚ ３６７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），７．０２－６．９２（ｍ，１Ｈ），６
．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．０９－５．４７（ｍ，２Ｈ
），５．３８－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．５８（
ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．４。
実施例１４７：化合物１００の調製
化合物１００の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000282
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中アリル－２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレー
ト（化合物９９、３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、塩化トリメチルア
セチル（１．１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．９ｍ
Ｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）を添加し
、混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製
して、淡黄色のガム状液体として所望の化合物（３ｇ、収率６９％）を得た。一部（１２
０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、淡黄色のガム状液体としてアリル－
２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１－ピバロイル－１
Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１００、５０ｍ
ｇ）を得た。ｍ／ｚ ４５１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．４９－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．０７
－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０６（ｍ，
２Ｈ），４．９８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３４
（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．８０
（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。
Ｒｆ：０．７。
実施例１４８：化合物１０１の調製
化合物１０１の合成は、以下の一般手順８ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000283
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中アリル－２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチルアミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カ
ルボキシレート（化合物１００、１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン流で
１５分間脱気し、その後、混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて、フェニルシラン
（ＰｈＳｉＨ３、１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間
撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣を、４
％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈシリカクロマトグラフィ
ーにより精製して、淡黄色のガム状液体として１－（５－（（５－クロロチオフェン－２
－イル）メチルアミノ）－３－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０１、１ｇ、収率８１％）を得た。
ｍ／ｚ ３６７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
７．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．
４４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ ｔ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ
，１Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：
ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例１４９：化合物１０２の調製
化合物１０２の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000284
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２
－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０１、２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の冷却溶
液（０℃）に、４－モルホリン塩化酢酸（９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて、トリ
エチルアミン（ＴＥＡ、０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌
した後、氷冷水（１０ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣
を、５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
０～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の半固体として所望の生成物（１２０ｍｇ
、収率８１％）を得た。この材料（ＬＣＭＳにより８５％）の一部（１６０ｍｇ）を分取
ＨＰＬＣにより精製して、灰色がかった白色のガム状半固体として１－（５－（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（２－モルホリノアセチル）ピ
ロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１
－オン（化合物１０２、６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４９４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ
，２Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ｎ
－ヘキサン中７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６。
実施例１５０：化合物１０３の調製
化合物１０３の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000285
 メタノール（１０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミ
ノ）－３－（１－（２－モルホリノアセチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０２、２３０ｍｇ、０
．５４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、２３０ｍｇ、２．７
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後、冷却して室温に戻し、
水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中
５～７％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メ
ッシュ）により精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率６７％）を得た。この材料の
一部（１３０ｍｇ、ＬＣＭＳにより７２％）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄
色の固体として１－（２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノエタノン（化
合物１０３、２５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４－１０．６２（ｍ，１Ｈ，交換可能），７．
４６－５．８７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．
０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ
ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例１５１：化合物１０４の調製
化合物１０４の合成は、以下の一般手順２２の手順に従った。
Figure 2023040150000286
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２
－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０１、７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の冷溶液
（０℃）に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続い
て、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で１時間撹拌した後、氷冷水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）
に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた
。残渣を、ｎ－ヘキサン中２０～２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ、収
率６４％）を得た。一部（１７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによりさらに
精製して、淡黄色のガム状液体として１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０４、５０ｍｇ）
を得た。ｍ／ｚ ４４５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ７．５２－７．３５（ｍ，１Ｈ，交換可能），６．９１－６．６１（ｍ，２Ｈ），５
．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７、７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），
２．３３－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメ
タン中５％メタノール、Ｒｆ：０．６。
実施例１５２：化合物１０５の調製
化合物１０５の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000287
乾燥メタノール（１０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル
アミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０４、２００ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、重炭酸ナトリウム（１８９ｍｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間加温した後、反応混合物を室温に冷却し、水（
１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中５～
７％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシ
ュ）により精製して、灰色がかった白色の固体として所要の半純粋な化合物（１４５ｍｇ
、収率８９％）を得た。一部（１３０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８９％）を分取ＨＰＬＣにより
さらに精製して、白色の固体としてＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ア
ミン（化合物１０５、５０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ３６１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５２－１１．３０（ｍ，１Ｈ，交換可能
），６．９９－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），５．４
１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ），３．４６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２１－２
．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：
ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３。
実施例１５３：化合物１０６の調製
化合物１０６の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000288
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ア
ミン（化合物１０５、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、１，３－
チアゾール－４－塩化カルボニル（１４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチ
ルアミン（ＴＥＡ、０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した
後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ジクロロメタン（３
×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
して、薄黄色の半固体として所望の化合物（１５０ｍｇ、収率５７％）を得た。一部（１
００ｍｇ、ＬＣＭＳ純度８７％）を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによりさらに精製し
て、灰色がかった白色の固体として（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル
アミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）（チアゾール－４－イル）メタノン（化合物１０６、４０ｍｇ）を得た。ｍ
／ｚ ４７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１
３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（
ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．８９－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．
４４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２
．３７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジ
クロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．５。
実施例１５４：化合物１０７の調製
化合物１０７の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000289
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チルアミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２
－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０１、３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の冷却
溶液（０℃）に、モルホリン－４－塩化カルボニル（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、続
いて、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で
１時間撹拌した後、氷冷水（１０ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタン（２×１５ｍ
Ｌ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００～２００メッシュ）により精製して、薄黄色の半固体として所望の生成物（
１７０ｍｇ、収率４０％）を得た。一部（１６０ｍｇ、ＬＣＭＳにより８５％）を分取Ｈ
ＰＬＣにより精製して、淡黄色のガム状液体として１－（５－（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチルアミノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化
合物１０７、４５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），
６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，４Ｈ）
，３．５７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４、６．４、１３．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３
２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐ
ｐｍ、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．５。
実施例１５５：化合物１０８の調製
化合物１０８の合成は、以下の一般手順６ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000290
メタノール（１０ｍＬ）中１－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミ
ノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１０７、２００ｍｇ
、０．４２ｍｍｏｌ）の室温溶液に、重炭酸ナトリウム（１７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）
を添加し、続いて、混合物を５０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（
２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に抽出した。残渣を、ジクロロメ
タン中５～７％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２
００メッシュ）により精製して、薄黄色の半固体として所望の生成物（１００ｍｇ、収率
６５％）を得た。材料の一部（１５０ｍｇ、ＬＣＭＳにより７０％）を分取ＨＰＬＣクロ
マトグラフィーによりさらに精製して、灰色がかった白色の固体として（２－（５－（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロ
リジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１０８、３０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ
３９６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．０４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），６．８３－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ
），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８、９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，交換可能），３．７６－３．５１（ｍ，４
Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４，１３
．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，２Ｈ）
，１．９３－１．７３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％メタノール
、Ｒｆ：０．３。
実施例１５６：化合物１０９の調製
化合物１０９の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000291
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中（２－（５－（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）（モルホリノ）
メタノン（化合物１０８、２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１，
３－チアゾール－４－塩化カルボニル（１９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエ
チルアミン（ＴＥＡ、０．２２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃でさら
に２時間撹拌した。その後、これに氷冷水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタ
ン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。残渣を、５～１０％ＴＨＦ－ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として（（２－（５－（（５－クロロチオ
フェン－２－イル）メチルアミノ）－１－（チアゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１０９、７
５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：５０７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ＝９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），６．９５－６．６５（ｍ，２
Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２
．９，６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４，１３．
２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７９（ｍ，３Ｈ）ｐ
ｐｍ、ＴＬＣ系：１０％ＴＨＦ－ＥｔＯＡｃ。Ｒｆ：０．５。
実施例１５７：中間体４８の調製
中間体４８の合成は、以下の一般手順２５の手順に従った。
Figure 2023040150000292
エチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を
無水アセトニトリル（２５．０ｍＬ）中に溶解し、続いて、炭酸セシウム（４．１５ｇ、
１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その
後、反応物を０℃に冷却し、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．４２ｇ、
７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を緩徐に周囲温度に上昇させ、８０℃
で１２時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視）、反応混合物を冷
水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し
、減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、これを、ヘキサン中４５％酢酸エチルで溶出す
るカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ）により精製して、エチ
ル－１－（２－モルホリノエチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体４８、１
．０７ｇ、収率６２％）を得た。
実施例１５８：中間体４９の調製
中間体４９の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000293
窒素ガス流での不活性雰囲気下で、アセトニトリル（１．１４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１
．５当量）をテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中に添加し、－７８℃に冷却した。こ
れにｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１．７７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ、１．５
当量）を１時間にわたって滴加し、反応物をさらに６０分間撹拌した。エチル－１－（２
－モルホリノエチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体４８、５．０ｇ、１８
．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に少量ずつに分けて添加し、－７８℃で３時間
撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を酢酸エチル（
３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し
て残渣を得て、これを酢酸エチルで洗浄し、次のステップで「そのまま」使用した（（３
－（１－（２－モルホリノエチル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソプロパンニトリ
ル、中間体４９、４．５ｇ、収率９２％）。ｍ／ｚ ２６６．０３。
実施例１５９：化合物１１０の調製
化合物１１０の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000294
イソプロパノール（５０ｍＬ）及び酢酸（１．０２ｇ）中３－（１－（２－モルホリノエ
チル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソプロパンニトリル（中間体４９、４．５ｇ、
１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９ｇ、１８．２ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）を滴加し、反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ
及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これ
を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより
精製した。生成物をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して、３－（１－（２－モ
ルホリノエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１１
０、４．０ｇ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ ２８０．１３［Ｍ＋１］＋。
実施例１６０：化合物１１１の調製
化合物１１１の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000295
ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）及び氷酢酸（０．４３１ｇ）中３－（１－（２－モルホリノエ
チル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１１０、２．０
ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－
カルバルデヒド（１．２６５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。反応混合物
を緩徐に周囲温度に上昇させ、その後、１日撹拌した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳに
より監視）、混合物を冷却して０℃に戻し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ
、１０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮して黄色の残渣を得て、これを冷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（３×２０ｍＬ）で抽出し、移動相としてジクロロメタン中６％ＭｅＯＨで溶出するカ
ラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュ）により精製して、Ｎ－（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２－モルホリノエチル）ピペリジン－４
－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１１１、０．６０ｇ、収率２０％）を
得た。ｍ／ｚ ４１２．００［Ｍ＋２］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１
１．３３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）
，５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ
），３．５６（ｓ，５Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，
７Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６１：化合物１１２の調製
化合物１１２の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000296
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中ピバル酸（４９．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の
溶液に、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（６６．０ｍ
ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．７５ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－（
（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２－モルホリノエチル）ピ
ペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１１１、２００ｍｇ、０
．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に添加し、室温でさらに１２時間撹拌させた
。完了後、反応混合物を濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、１００％ＭｅＣＮ及び水中
０．１％ギ酸を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオ
フェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（２－モルホリノエチル）ピペリジン
－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（
化合物１１２、６０．０ｍｇ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ ４９５．５３［Ｍ＋１］＋
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．
４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，９Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１
３．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１
．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６２：化合物１１３の調製
化合物１１３の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000297
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（６０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当
量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢ
ｔ（６６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、その後、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１４
３．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌
した。これにＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２－モ
ルホリノエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１１
１、２００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温でさらに
１２時間撹拌させた。完了後、反応混合物を濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、１００
％ＭｅＣＮ及び水中０．１％ギ酸を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（２－モルホリノ
エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２
，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１１３、５５．０ｍｇ、収率２２％）を得た
。ｍ／ｚ ５１０．７８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．
２１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝３．８
Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８
６（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，
２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｔ
，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１
．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６３：中間体５０の調製
中間体５０の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000298
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中エチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．２ｇ、
１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．
３４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、塩化クロロアセチル（０．１３ｍＬ
、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。その後、これを室温で６時間撹拌した。反
応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈
し、生成物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得て、これをジクロロメタン中３％メタ
ノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル－１－（２－クロロ
アセチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体５０、２１０ｍｇ、収率７０％）
を得た。ｍ／ｚ ２３４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９
（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（
ｔｔ，Ｊ＝１６．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８
（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８
７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．
２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６４：中間体５１の調製
中間体５１の合成は、以下の一般手順２５の手順に従った。
Figure 2023040150000299
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中モルホリン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当
量）の溶液に、炭酸カリウム（０．３５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、
室温で１０～１５分間撹拌した。混合物にアセトニトリル（２．０ｍＬ）中エチル－１－
（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体５０、０．２ｇ、０
．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、その後、室温で１４時間撹拌した。反応完
了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視）、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し
、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ
て、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出するシリカ（６０
～１２０メッシュ）を通すカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル－１－（２
－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体５１、０．１４１ｇ
、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ ２８５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ）δ４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，２
Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，４Ｈ），３
．２１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１２．３Ｈｚ
，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ
），１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５，１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ
，Ｊ＝１１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６５：中間体５２の調製
中間体５２の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000300
窒素ガス流での不活性雰囲気下で、アセトニトリル（０．１２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１
．７当量）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に添加し、－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－
ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．７当量）を２０分間にわたって
滴加し、反応物をさらに６０分間撹拌した。エチル－１－（２－モルホリノアセチル）ピ
ペリジン－４－カルボキシレート（中間体５１、０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量
）を反応混合物に一度に添加し、温度を－７８℃で１時間維持し、その後、室温で１４時
間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、生成物を酢酸エチル
（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
して粗生成物を得て、これを酢酸エチルで洗浄し、次のステップで使用した。３－（１－
（２－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソプロパンニトリル（中
間体５２、０．２９４ｇ、収率６０％）。ｍ／ｚ ２８０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．３９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９
７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），
３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３７
（ｓ，４Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．
４５－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６６：化合物１１４の調製
化合物１１４の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000301
イソプロパノール（９．０ｍＬ）及び酢酸（０．６ｍＬ）中３－（１－（２－モルホリノ
アセチル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソプロパンニトリル（中間体５２、０．２
９ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１．０ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＬ
Ｃ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。こ
れを、ジクロロメタン中８％メタノールで溶出するシリカゲル（１００～２００メッシュ
）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（５－アミノ－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（
化合物１１４、０．１６４ｇ、収率５４％）を得た。ｍ／ｚ ２９４．０３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．１７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝
１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．
３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２
．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ）
，１．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）
，１．５０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．１９（ｍ，１
Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６７：化合物１１５の調製
化合物１１５の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000302
メタノール（３０ｍＬ）中１－（４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペ
リジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（化合物１１４、１．５ｇ、５．
０ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、氷酢酸（０．３３ｍＬ）、その後、５
－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）
を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによ
り監視）、混合物を冷却して０℃に戻し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．
６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合
物を減圧下で緩徐に濃縮して黄色の残渣を得て、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希
釈し、次いで、水（２５ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有
機相を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出す
るカラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュ）により精製して、１－（４－（５
－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（化合物１１５、０．
７５ｇ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ ４２４．６７［Ｍ＋１］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２９．５、３．
７Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．
３２（ｄｄ，Ｊ＝２７．０、９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，９．
２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，１Ｈ），
３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈ
ｚ，４Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，
Ｊ＝２１．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６８：化合物１１６の調製
化合物１１６の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000303
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中ピバル酸（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に
、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、
０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２３ｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、１－（４－（
５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（化合物１１５、０
．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に添加し、室温で１４時間撹拌させた
。完了後、反応混合物を濃縮し、氷冷水（５．０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、ヘキサン中
５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によ
り精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３
－（１－（２－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１１６、４６ｍｇ、収率１１％）
を得た。ｍ／ｚ ５０９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ７．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），５
．３９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４
．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），
３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），
２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，
９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６９：化合物１１７の調製
化合物１１７の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000304
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．０
１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３ｇ、１
．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、混合
物に１－（４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（
化合物１１５、０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温
で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、氷冷水（５．０ｍＬ）中に注ぎ、酢
酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、
これを、移動相として１００％ＭｅＣＮ及び水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、
１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（２
－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－
ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１１７、３８．０ｍｇ、収率
１０％）を得た。ｍ／ｚ ５２４．８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ
），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ）
，３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７
３（ｄｄ，Ｊ＝２３．５、１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，４
Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６９ａ：化合物１１８の調製
化合物１１８の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000305
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２６ｇ、２．
６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１０～１５分間撹拌した。その後、モルホリン－４
－塩化カルボニル（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で２時間
撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、溶媒を蒸発させて残
渣を得て、これを、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲル（６０～１２
０メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピ
ペリジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１８、０．２４ｇ、収率３４％
）を得た。ｍ／ｚ ４１０．３７［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ
＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，
Ｊ＝１３．４，９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，
２Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７０：化合物１１９の調製
化合物１１９の合成は、以下の一般手順５ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000306
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（
０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）の冷却溶液（０℃）に、窒素下で、ＴＢＴ
Ｕ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍ
ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、これに（４－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（４－ヒドロキシ－１－
メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－
１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１８、０．２９８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、
１．０当量）を添加し、その後、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＬＣ－ＭＳ
により監視し、完了後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを、移動相として水－アセト
ニトリル中０．１％ギ酸を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、（４－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（４－ヒドロキシ－１－メチル
シクロヘキサン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イ
ル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１９、０．０５３ｇ、収率１０％）を得た。ｍ／
ｚ ５５０．６８［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｓ
，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．
４０（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，６Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），
２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄ，
Ｊ＝３６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ，
２Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７１：化合物１２０の調製
化合物１２０の合成は、以下の一般手順２５の手順に従った。
Figure 2023040150000307
アセトニトリル（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．１ｇ、２．４ｍｍｏ
ｌ、１当量）の冷却溶液（０℃）に、２－クロロ－１－モルホリノエタン－１－オン（１
．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、その後、炭酸カリウム（０．１０２ｇ、７
．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応進
行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２
×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、
粗生成物を得た。この残渣を、ジクロロメタン中６％メタノールで溶出するＣｏｍｂｉ－
Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（５－（（（５－クロロチオ
フェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－
イル）－１－モルホリノエタン－１－オン（化合物１２０、０．６０ｇ、収率５７％）を
得た。ｍ／ｚ ４２４．４２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
１１．２９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，４
Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ
，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ
，２Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７２：化合物１２１の調製
化合物１２１の合成は、以下の一般手順５ｄの手順に従った。
Figure 2023040150000308
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－（４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モル
ホリノエタン－１－オン（化合物１２０、０．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の
冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ、３当量）
、続いて、塩化ピバロイル（０．０４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応
混合物を室温で１４時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。
これを、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－
（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１２１、０．１５ｇ、収率８３
％）を得た。ｍ／ｚ ５０８．４８［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）
，５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．５５
（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．
８３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．
０９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．
５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ。
実施例１７３：化合物１２２の調製
化合物１２２の合成は、以下の一般手順５ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000309
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（９２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、その後、Ｔ
ＢＴＵ（３７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで、混合物を室温
で３０分間撹拌した。これに２－（４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホ
リノエタン－１－オン（化合物１２０、０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を
添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物
を得て、これを、１００％ＭｅＣＮ及び水中０．１％ギ酸を使用した分取ＨＰＬＣにより
精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－
（１－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－ｙｌ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１２２
、５０ｍｇ、収率１２％）を得た。ｍ／ｚ ５２４．６３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２
Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ
，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．３８
－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７４：化合物１２３の調製
化合物１２３の合成は、以下の一般手順２２の手順に従った。
Figure 2023040150000310
ジクロロメタン（４ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－
（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１ｇ、０．９
８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。１５分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（Ｍ
ｓＣｌ、０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。反応混合物を室温
で４時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。反応完了後、反応混合物を水（
１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて残渣を得て、これを、移動相として水－
アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－５－アミン（化合物１２３、０．０５ｇ、収率４０％）を得た。ｍ／ｚ
３７５．３１［Ｍ＋１］＋１３４７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．
３９（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ
，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（
ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６
６－１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７５：化合物１２４の調製
化合物１２４の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000311
ＴＨＦ（８ｍＬ）中ピバル酸（０．０９８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶
液（０℃）に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、その
後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１９４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）であっ
た。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、これにＨＯＢｔ（０．０１７ｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ、０．２当量）及びＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（
１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化
合物１２３、０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で
一晩撹拌した。完了後（ＬＣ－ＭＳにより監視）、反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ
、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させて、粗化合物を得た。これを、移動相として水－アセトニトリ
ルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２
－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１２４、
０．０３５ｇ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ ４５９．４３［Ｍ＋］＋１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９２
（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，５Ｈ
），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．
９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝１５．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．
３５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７６：化合物１２５の調製
化合物１２５の合成は、以下の一般手順５ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000312
ＴＨＦ（８ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（０．１１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）
の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液中Ｔ３Ｐ、０．３１８ｇ
、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．２０ｇ、２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、その
後、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（メチルスルホニ
ル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１２３、０．２５
ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完
了後（ＬＣ－ＭＳにより監視）、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させて残渣を得て、これを、移動相として水－アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣに
より精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－
３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１２５、０．０５１
ｇ、収率１６％）を得た。ｍ／ｚ ４７５．４３［Ｍ＋］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ
，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ
，２Ｈ），３．１２－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ）
，１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），
１．２７（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７７：化合物１２６の調製
化合物１２６の合成は、以下の一般手順２２の手順に従った。
Figure 2023040150000313
ジクロロメタン（４ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－
（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１ｇ、１．０
ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。１５分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（０
．０３９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌
した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。反応完了後、反応混合物を水（１
０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、粗化合物を得た。これを、移動相として
水－アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチル）－３－（１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１２６、０．０４５ｇ、収率３１％）を得た。
ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋１］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３３
（ｓ，１Ｈ），８．３０－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８－６．６３（ｍ，２Ｈ），５
．６８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．３８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７８：化合物１２７の調製
化合物１２７の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000314
ＴＨＦ（８ｍＬ）中ピバル酸（０．０８０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶
液（０℃）に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びト
リエチルアミン（ＴＥＡ、０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応
混合物を３０分間撹拌し、その後、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当
量）及びＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（フェニルス
ルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１２６、０
．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完
了後（ＬＣ－ＭＳにより監視）、反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２
×２０ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。これを、移動相として水－
アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチ
オフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（フェニルスルホニル）ピペリジン
－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（
化合物１２７、０．０５６ｇ、収率２０％）を得た。ｍ／ｚ ５２１．４８［Ｍ＋］＋１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３－７．５１（ｍ，６Ｈ），６．９５（
ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５
（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８
（ｄｔ，Ｊ＝３４．４，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７９：化合物１２８の調製
化合物１２８の合成は、以下の一般手順５ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000315
ＴＨＦ（６ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（０．１０２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量
）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液中Ｔ３Ｐ、０．２７３
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．１７３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、３当
量）、続いて、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（フェ
ニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１２
６、０．２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌
した。完了後（ＬＣ－ＭＳにより監視）、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル
（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、その後、濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。これを、移動相とし
て水－アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（フェニルスルホニル）ピペ
リジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチ
ルプロパン－１－オン（化合物１２８、０．０５４ｇ、収率１６％）を得た。ｍ／ｚ ５
３７．５４［Ｍ＋］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄｄｄ，Ｊ
＝２９．６，１１．６，７．１Ｈｚ，５Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１
Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
，３．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），
１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１０．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７９ａ：化合物１２９の調製
化合物１２９の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000316
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．８ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．３６ｇ、１３
．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。１０～１５分間撹拌した後、混合物にＮ，Ｎ－
ジメチルカルバモイル塩化物（０．２２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混
合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、
溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用し
、移動相としてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーに
より精製して、４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（化
合物１２９、０．３ｇ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ ３６８．３１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３
．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５
．２９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）
，３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，
８Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８０：化合物１３０の調製
化合物１３０の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000317
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ピバル酸（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、
ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８
ｍｍｏｌ、０．２当量）、最後にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．
５当量）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、４－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ
－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１２９、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を室温でさらに１２時間撹拌した。完了後、反応混合
物を濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これを、１００％アセトニトリル及び水中０．１％ギ
酸を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２
－イル）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－
ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１３０、５２ｍｇ、収率２８％）を得
た。ｍ／ｚ ４５４．３８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７
．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４
１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．
６２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．
５２（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８１：化合物１３１の調製
化合物１３１の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000318
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液に、ＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ
、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、最後にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３１５ｍｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、４－（５－（（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－
ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１２９、４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ
、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了後、反応混
合物を減圧下で濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、１００％アセトニトリル及び水中０
．１％ギ酸を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（５－（（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノ
イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサ
ミド（化合物１３１、５６ｍｇ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ ４６８．６３［Ｍ＋１］
＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１
．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，
２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８２：化合物１３２の調製
化合物１３２の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000319
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１００ｍｇ、２．７ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２００ｍｇ、１
．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。１０～１５分後、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバミン
酸塩化物（８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時
間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、溶媒を蒸発させて
残渣を得て、これを、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用し、ジクロロメタン中
５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（ジメチルカルバモイル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（化
合物１３２、０．６５ｇ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ ４３９．５７［Ｍ＋１］＋；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７５（
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６６．８Ｈｚ，
６Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．６４－
２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．４０
（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８２ａ：中間体５３の調製
中間体５３の合成は、以下の一般手順２６の手順に従った。
Figure 2023040150000320
１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中エチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．
９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の冷却溶液（０℃）に、酢酸（０．１２ｇ、２ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）及びテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、２ｍｍｏ
ｌ、１当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、０．６３ｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を
室温でさらに１２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（２
０ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ た。粗生成物を、ジクロロメタ
ン中３％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）に
より精製して、エチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－
カルボキシレート（中間体５３、０．１３ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ
＝１１．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９
６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．１Ｈｚ，
３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，４Ｈ），
１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８３：中間体５４の調製
中間体５４の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000321
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中アセトニトリル（０．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却
溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、９．５ｍＬ、２．４ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を２０分間にわたって滴加した。－７８℃で６０分間撹拌した後、エ
チル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
（中間体５３、３．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。その後、
混合物を室温に３時間にわたって加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停
止処理し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを酢酸エチ
ルで洗浄して、３－オキソ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペ
リジン－４－イル）プロパンニトリル（中間体５４、１．５ｇ、収率４０％）を得て、次
のステップで「そのまま」使用した。ｍ／ｚ ２３７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ
，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９
－１．３３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８４：化合物１３２の調製
化合物１３２の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000322
イソプロパノール（１５ｍＬ）及び酢酸（０．３４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）中
３－オキソ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イ
ル）プロパンニトリル（中間体５４、１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に
、ヒドラジン一水和物（０．３１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。反応混
合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視し、完
了後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。これを、シリカゲル（６０～１２０メッ
シュ）を使用し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－
４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１３２、１．３ｇ、収率９５％）を
得た。ｍ／ｚ ２５１．１４［Ｍ＋１］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
８．９５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６
Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．
９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１１．５Ｈｚ，
２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，
２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．３３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８５：化合物１３３の調製
化合物１３３の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000323
無水メタノール（３０ｍＬ）中３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピ
ペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１３２、１．７ｇ、６．
８ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、氷酢酸（０．４１ｇ、６．８ｍｍｏｌ
、１．０当量）、その後、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．１９ｇ、８
．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。反応混合物を緩徐に室温に上昇させ、その後、
１時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視）、混合物を冷却して０℃に
戻し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）
を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＴＬＣにより監視した。反応混合
物を減圧下で緩徐に濃縮して黄色の残渣を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈
し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮して残渣を得て、これを、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、６０～１２０メッシュ）により精製して、Ｎ－（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４
－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１３３、０．
５ｇ、収率１９％）を得た。ｍ／ｚ ３８１．３６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．
８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４
．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３
３－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３１－２．０８（ｍ，２Ｈ），
２．０２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８６：化合物１３４の調製
化合物１３４の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000324
ＴＨＦ（３ｍＬ）中ピバル酸（４４．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に
、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（９．８ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０６ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、（４－（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－
１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１８、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１
．０当量）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌させた。完了後、混合物を
濃縮し、氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、１００％アセト
ニトリル及び水中０．１％ギ酸を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（
（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（モルホリン－４－
カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチ
ルプロパン－１－オン（化合物１３４、５３．３ｍｇ、収率２９％）を得た。ｍ／ｚ ４
９４．４８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６９（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５
３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．９
Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８７：化合物１３５の調製
化合物１３５の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000325
ＴＨＦ（８ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の
溶液に、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２６ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２８２ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。さらに３０分間撹拌した後、（４－（５－（（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリ
ジン－１－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１８、４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を
濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減
圧下で濃縮して残渣を得て、これを、１００％アセトニトリル及び１００％水を使用した
分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ル）アミノ）－３－（１－（モルホリン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（
化合物１３５、５８ｍｇ、収率１２％）を得た。ｍ／ｚ ５１０．５３［Ｍ＋１］＋；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．
９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ
，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，４Ｈ）
，３．１５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６
６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５
０（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８８：化合物１３６の調製
化合物１３６の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000326
ジクロロメタン（２ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－
（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．２ｍＬ、１．
４６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。１５分間撹拌した後、モルホリン－４－塩化カ
ルボニル（０．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で１６時
間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、溶媒を蒸発させて
残渣を得て、これを、１００％アセトニトリル及び１００％水を使用した分取ＨＰＬＣに
より精製して、（４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－１－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１
－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１３６、１５ｍｇ、収率２％）を得た。ｍ／ｚ
５２３．６３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．９９－６
．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），
４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，１４Ｈ），３．１５
－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ
＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄ，
Ｊ＝２１．０，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８９：化合物１３７の調製
化合物１３７の合成は、以下の一般手順１５の手順に従った。
Figure 2023040150000327
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．７ｇ、２．４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．２ｇ、１２ｍ
ｍｏｌ、５当量）、続いて、塩化ジメチルスルファモイル（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ
、１．０当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより監
視した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽
出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物
を得た。これを、ｎ－ヘキサン中４５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（６０～１２０の
メッシュサイズ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ
，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド（化合物１３７、０．６２ｇ、収率６５
％）を得た。ｍ／ｚ ４０４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００
ＭＨｚ，１２０９２）δ：１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．７６（ｍ，２Ｈ），
５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），１．８９
（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例１８９：化合物１３８の調製
化合物１３８の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000328
アセトニトリル（１２ｍＬ）中ピバル酸（０．０８５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量
）の冷却溶液（０℃）に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当
量）、ＨＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）、及びＤＩＥＡ（０．
２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。３０分間撹拌した後、４－（５－
（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド（化合物１３７、０．２７ｇ、
０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を
ＬＣ－ＭＳにより監視し、反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチ
ル（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物
を得た。残渣を、ｎ－ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーにより精製して、４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル
ピペリジン－１－スルホンアミド（化合物１３８、０．０９ｇ、収率２８％）を得た。ｍ
／ｚ ４８８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ，１２４
４５）δ：７．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２
Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，
Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，
６Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８
（ｔｄ，Ｊ＝１５．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９０：化合物１３９の調製
化合物１３９の合成は、以下の一般手順５ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000329
アセトニトリル（１２ｍＬ）中３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（化合物１
３７、０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶液（０℃）に、テトラフルオ
ロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウ
ロニウム（ＴＢＴＵ、０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、その後、（ジイソプ
ロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加
した。３０分間撹拌した後、混合物に４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド（化合物１
３７、０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１２時間撹
拌した。反応進行をＴＬＣにより監視した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、
酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させて残渣にした。粗化合物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５ミクロンカ
ラム上での移動相として水及びアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。
精製された画分を凍結乾燥させて、４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド（化合物１３
９、０．０５ｇ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ ５０４．４８［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ，１３０５０）δ：７．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１
０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１１．４
Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．
０，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９１：化合物１４０の調製
化合物１４０の合成は、以下の一般手順２５の手順に従った。
Figure 2023040150000330
アセトニトリル（１５ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、６．０当量）
を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸２
－シクロプロポキシエチル（０．５７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混
合物を室温で１６時間撹拌させた。完了後（ＬＣ－ＭＳにより監視）、反応混合物を濃縮
して粗生成物を得て、これを、移動相として水－アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬＣ
により精製して、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２
－シクロプロポキシエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（
化合物１４０、０．６１ｇ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ ３８１．５６［Ｍ＋１］＋１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８１
（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．
２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，
５Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ
），１．７８（ｓ，２Ｈ），０．６０－０．４２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９２：化合物１４１の調製
化合物１４１の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000331
ＴＨＦ（６ｍＬ）中ピバル酸（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷却溶液（
０℃）に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエ
チルアミン（ＴＥＡ、０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。３０分間
撹拌した後、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＮ－（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２－シクロプロポキシエチル）ピ
ペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１４０、０．２ｇ、０．
５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（Ｌ
Ｃ－ＭＳにより監視）、反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。残渣を、移動相として水－アセトニトリルを使用した分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ
）－３－（１－（２－シクロプロポキシエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１４１、０．０６ｇ、
収率２５％）を得た。ｍ／ｚ ４６５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，
２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９、３．２Ｈｚ，１Ｈ
），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．
１３－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ
ｄ，Ｊ＝２１．１，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．４６－０．３３
（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９３：化合物１４２の調製
化合物１４２の合成は、以下の一般手順５ｂの手順に従った。
Figure 2023040150000332
ＴＨＦ（６ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（０．０９３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量
）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液中Ｔ３Ｐ、０．２５ｇ
、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）、続
いて、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２－シクロプ
ロポキシエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１４
０、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間
撹拌した。完了後（ＬＣ－ＭＳにより監視）、反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢
酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として水－アセト
ニトリルを使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（２－シクロプロポキシエチル）ピペリジ
ン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプ
ロパン－１－オン（化合物１４２、０．０３２ｇ、収率１２％）を得た。ｍ／ｚ ４８１
．１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．８
２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，
Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，
Ｊ＝２８．５，１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１１．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ
，６Ｈ），０．５１－０．２８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９４：化合物１４３の調製
化合物１４３の合成は、以下の一般手順２５の手順に従った。
Figure 2023040150000333
アセトニトリル（１５ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３．２６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ
、７当量）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－（ピリジ
ン－２－イル）エチル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を
８０℃で１２時間撹拌した。反応進行をＬＣ－ＭＳにより監視した。反応混合物を水（５
０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタ
ン中２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２，２－ジフルオロ－２－（ピリ
ジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化
合物１４３、０．４ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１
１．２６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ
），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２
Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ
，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９５：化合物１４４の調製
化合物１４４の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000334
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ピバル酸（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）の冷却溶液
（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（２２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＯＢｔ（４６
ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．５当量）、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物にＮ－（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２，２－ジフルオロ－２－（ピ
リジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（
化合物１４３、３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１
２時間撹拌させた。完了後、反応混合物を濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（
５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（２，２－
ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１４４、７４．５ｍ
ｇ、収率１７％）を得た。ｍ／ｚ ５２２．１０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），
５．３６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１
４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４０（
ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９６：化合物１４５の調製
化合物１４５の合成は、以下の一般手順５ａの手順に従った。
Figure 2023040150000335
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ヒドロキシピバル酸（８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）
の冷却溶液（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（２２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＯ
Ｂｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．５当量）、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９７
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に
Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（１－（２，２－ジフルオロ
－２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５
－アミン（化合物１４３、３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合
物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、氷冷水中に注ぎ、酢
酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、１
００％アセトニトリル及び１００％水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（５
－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（１－（２，２－ジ
フルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１４
５、７６ｍｇ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ ５４０．６３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ
，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８９
（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３
９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（
ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（
ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）
，１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１９７：化合物１４６の調製
化合物１４６の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000336
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中シクロヘキサンカルボン酸（１８１ｍｇ、１．５
１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチル
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５１１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥ
Ａ、０．６４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペ
リジン－１－カルボキシレート（化合物１５、５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）
中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／石油エ
ーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によ
り精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－１－（シクロヘキサンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４６、４８７ｍｇ、収率６０％）を得た
。ｍ／ｚ ５０８．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：
０．７。
実施例１９８：化合物１４７の調製
化合物１４７の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000337
ジエチルエーテル（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－１－（シクロヘキサンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の冷
却（０℃）溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。
反応混合物を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトン
で粉砕して、灰色がかった白色の固体として生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－
２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）（シクロヘキシル）メタノン塩酸塩（化合物１４７、１００ｍｇ、収率６４％）を
得た。ｍ／ｚ ４０７．２７［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６
５－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４３－
４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．７７（ｍ，３
Ｈ），２．０１－１．６７（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，４Ｈ）、ＴＬＣ系：
ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．１５。
実施例１９９：化合物１４８の調製
化合物１４８の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000338
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中シクロペンタンカルボン酸（１７２ｍｇ、１．５
１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチル
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５１１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥ
Ａ、０．６４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペ
リジン－１－カルボキシレート（化合物１５、５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）
中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／石油エ
ーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によ
り精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－１－（シクロペンタンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４８、３２３ｍｇ、収率５２％）を得た
。ｍ／ｚ ４９４．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：
０．７。
実施例２００：化合物１４９の調製
化合物１４９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000339
ジエチルエーテル（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－１－（シクロペンタンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷
却（０℃）溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。
反応混合物を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトン
で粉砕して、灰色がかった白色の固体として生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－
２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）（シクロペンチル）メタノン（化合物１４９、６０ｍｇ、収率３８％）を得た。ｍ
／ｚ ３９３．２５［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５－７．
６３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．４１
（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．７７（ｍ，３Ｈ），２
．０１－１．６７（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，４Ｈ）、ＴＬＣ系：ジクロロ
メタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．１５。
実施例２０１：化合物１５０の調製
化合物１５０の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000340
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中安息香酸（１８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の冷
却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩
酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ、５１１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１
０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６４ｍＬ
、３．７８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（化合物１５、５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ
－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロ
ロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、生成
物ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾイル－５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
（化合物１５０、４８７ｍｇ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ ５０２．１６［Ｍ＋１］＋
、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．６。
実施例２０２：化合物１５１の調製
化合物１５１の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000341
酢酸エチル（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾイル－５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－
１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、酢酸エ
チル（３ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、その
後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕した。残渣をイソプロピル
アルコール中で再結晶させて、灰色がかった白色の固体として生成物（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（化合物１５１、４０ｍｇ、収率２
５％）を得た。ｍ／ｚ ４０１．２６［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，７．９７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４－６．
９７（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１
－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，
２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノー
ル。Ｒｆ：０．１５。
実施例２０３：化合物１５２の調製
化合物１５２の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000342
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン－５－カルボン酸（２７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（
３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、
３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、
５１１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混
合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、続
いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）ア
ミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５
、５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温
で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣を、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（
５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，３－ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５２、３１８ｍｇ、収率４５％）を得た
。ｍ／ｚ ５６０．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：
０．６。
実施例２０４：化合物１５３の調製
化合物１５３の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000343
酢酸エチル（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－
５－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（
２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、酢酸エチル（３ｍＬ）中塩化水
素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を７時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、
ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕した。残渣をイソプロピルアルコール中で再結晶さ
せて、灰色がかった白色の固体として生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）
（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン塩酸塩（化
合物１５３、１５０ｍｇ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ ４０１．２６［（Ｍ－ＨＣｌ）
＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７
９（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．５１－
４．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，３
Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＴＬＣ系：
ジクロロメタン中５％メタノール。Ｒｆ：０．１。
実施例２０５：化合物１５４の調製
化合物１５４の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000344
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中フラン－３－カルボン酸（１６９ｍｇ、１．５１
ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５１１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ
、０．６４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリ
ジン－１－カルボキシレート（化合物１５、５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中
に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／石油エー
テルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により
精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－１－（フラン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピ
ペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５４、２３５ｍｇ、収率３８％）を得た。ｍ
／ｚ ４９２．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．
６。
実施例２０６：化合物１５５の調製
化合物１５５の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000345
酢酸エチル（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（フラン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃
）溶液に、酢酸エチル（４ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を６
時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕した。残
渣をイソプロピルアルコール中で再結晶させて、灰色がかった白色の固体として生成物（
５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４
－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フラン－３－イル）メタノン塩酸塩（化合物
１５５、３０ｍｇ、収率３４％）を得た。ｍ／ｚ ３９１．２８［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］
＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８
．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），
７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１
Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９９－
２．８５（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，２
Ｈ）、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％メタノール。Ｒｆ：０．１。
実施例２０７：化合物１５６の調製
化合物１５６の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000346
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２，４－ジメトキシ安息香酸（２７４ｍｇ、１．
５１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて
、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５１１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ
ＥＡ、０．６４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピ
ペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５、５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加
した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ
）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／石油
エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）に
より精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イ
ル）メチル）アミノ）－１－（２，４－ジメトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５６、３２４ｍｇ、収率４５％）
を得た。ｍ／ｚ ５６２．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。
Ｒｆ：０．６。
実施例２０８：化合物１５７の調製
化合物１５７の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000347
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，４－ジメトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
の冷却（－７８℃）溶液に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添
加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及び
アセトンで粉砕した。残渣をイソプロピルアルコール中で再結晶させて、灰色がかった白
色の固体として生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２，４－ジメトキシ
フェニル）メタノン塩酸塩（化合物１５７、１０ｍｇ、収率４％）を得た。ｍ／ｚ ４６
１．２６［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．
４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．５０（
ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７５
（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ）、Ｔ
ＬＣ系：ジクロロメタン中５％メタノール。Ｒｆ：０．１。
実施例２０９：化合物１５８の調製
化合物１５８の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000348
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２，６－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボン
酸（２３５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノ
プロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３６１ｍｇ、１．８
９ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５１１ｍｇ、３．７
８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピ
ルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブ
チル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１５、５００ｍｇ、１．
２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応
混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３
０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００
～２００メッシュ）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，６－ジメチルシクロヘキサン－
１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（
化合物１５８、３７１ｍｇ、収率５５％）を得た。ｍ／ｚ ５３６．１６［Ｍ＋１］＋、
ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．８。
実施例２１０：化合物１５９の調製
化合物１５９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000349
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，６－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）の冷却（－６０℃）溶液に、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中塩化水
素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、
ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕して、灰色がかった白色の固体として生成物（５－
（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２，６－ジメチルシクロヘキシル）メタノン塩酸
塩（化合物１５９、１０ｍｇ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ ４３５．３４［（Ｍ－ＨＣ
ｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．９６－６
．９４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．４
０－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．００－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ
，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６
１－１．４２（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：
ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．１５。
実施例２１１：化合物１６０の調製
化合物１６０の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000350
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（５－クロロチオフェ
ン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジエチルエーテル（２０
ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、減圧
下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕して、灰色がかった白色の固体とし
て生成物Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（ピペリジン－４－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩（化合物１６０、２．８ｇ、収率９１％）
を得た。ｍ／ｚ ２９７．２１（（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋、ＴＬＣ系：クロロホルム中１
０％メタノール。Ｒｆ：０．１。
実施例２１２：化合物１６１の調製
化合物１６１の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000351
ジオキサン（７０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３－（
ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩（２．８ｇ、３．０１ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水（４２ｍＬ）中炭酸ナトリウム（０．６３ｇ、６．０
２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｆｍｏｃスクシンイミド（０．８１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液
を添加した。反応混合物を２時間撹拌して室温に上昇させ、その後、水（１００ｍＬ）中
に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、灰色がかった白
色のふわふわした固体として生成物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１６１、１．２ｇ、収率７６％）を得た。
ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ
：０．５。
実施例２１３：化合物１６２の調製
化合物１６２の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000352
窒素下、室温でのクロロホルム（５ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－
（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１６１、３００ｍｇ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）及び３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ
）の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、１７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、続い
て、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）
メチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３
－メトキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（化合物１６２、３００ｍｇ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ
６０５．１９［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．
９。
実施例２１４：化合物１６３の調製
化合物１６３の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000353
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（５－（（
（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－メトキシ－２，２－
ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレ
ート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．８ｍＬ）を添加した
。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メ
ッシュ）により精製して、灰色がかった白色の固体として生成物１－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物
１６３、４０ｍｇ、収率３１％）を得た。ｍ／ｚ ４１１．２２［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４
．３５－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ
），３．１０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２１－２．０
０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール
。Ｒｆ：０．１５。
実施例２１５：化合物１６４の調製
化合物１６４の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000354
窒素下、室温でのクロロホルム（５ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－
（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１６１、３００ｍｇ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、１７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、続
いて、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル
）メチル４－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペ
リジン－１－カルボキシレート（化合物１６４、２５０ｍｇ、収率７１％）を得た。ｍ／
ｚ ６２０．１９［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：
０．８５。
実施例２１６：化合物１６５の調製
化合物１６５の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000355
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，
２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキ
シレート（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を添加した
。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メ
ッシュ）により精製して、灰色がかった白色の固体として生成物１－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合
物１６５、６０ｍｇ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ ３９７．３１［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９－７．
４７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８
－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５
１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ
，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）、ＴＬＣ系：ジクロ
ロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．１５。
実施例２１７：化合物１６６の特徴付け
化合物１６６の合成は、一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000356
ｍ／ｚ ５３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．
４（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．
４（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．
６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
実施例２１８：化合物１６７の特徴付け
化合物１６７の合成は、一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000357

ｍ／ｚ ４３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．２－８．８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４
（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），４．５
（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．７
（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１９：化合物１６８の特徴付け
化合物１６８の合成は、一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000358
ｍ／ｚ ４７３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．
４（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．
５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．
１（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．
５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２０：化合物１６９の特徴付け
化合物１６９の合成は、一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000359
ｍ／ｚ ５１５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．
５（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．
４（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．
７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．
３（ｓ，９Ｈ）。
実施例２２１：化合物１７０の特徴付け
化合物１７０の合成は、一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000360
ｍ／ｚ ５０７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．
９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），６．
８（ｍ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
，２．９（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）
，１．４（ｓ，９Ｈ）。
実施例２２２：化合物１７１の特徴付け
化合物１７１の合成は、一般手順６ｃの手順に従った。
Figure 2023040150000361
ｍ／ｚ ４０７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．９（ｓ，１Ｈ），８．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９（
ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．５（
ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（
ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２３：化合物１７２の特徴付け
化合物１７２の合成は、一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000362
ｍ／ｚ ４４９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．
９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），６．
８（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．
９（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７－２．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ
），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２４：化合物１７３の特徴付け
化合物１７３の合成は、一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000363

ｍ／ｚ ４９１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．
９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），６．
８（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．４－４．５（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ
），２．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ
）。
実施例２２５：化合物１７４の特徴付け
化合物１７４の合成は、一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000364
ｍ／ｚ ４８１．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
７．７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），
３．９（ｍ，２Ｈ），２．８－２．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．８
（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，１８Ｈ）。
実施例２２６：化合物１７５の特徴付け
化合物１７５の合成は、一般手順６ｃ及び７の手順に従った。
Figure 2023040150000365
ｍ／ｚ ４２３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．
５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．
４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７－２．９（ｍ，２Ｈ
），２．１（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ
）。
実施例２２７：化合物１７６の特徴付け
化合物１７６の合成は、一般手順６ｃ及び７の手順に従った。
Figure 2023040150000366
ｍ／ｚ ４６５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．
５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），４．３－４．４（ｍ，４Ｈ
），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ
），１．５（ｓ，９Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。
実施例２２８：中間体５５の調製
中間体５５の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000367
エタノール（４０ｍＬ）中テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５．８ｇ、４３ｍｍｏ
ｌ）の冷却溶液（０℃）に、塩化チオニル（９．６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。
この温度で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希
釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油性残渣としてエチルテトラヒドロフラン
－２－カルボキシレート（中間体５５、６ｇ、収率９６％）を得て、これをさらに精製す
ることなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ １４５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：１
０％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．６。
実施例２２９：中間体５６の調製
中間体５６の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000368
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中エチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（中間体５５
、６ｇ、４１．６６ｍｍｏｌの冷却（０℃）溶液に、乾燥アセトニトリル（３．４ｍＬ、
８３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．９ｇ、
８３．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ｐＨが５になるまで混合物を
飽和クエン酸溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油性残渣として３
－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパンニトリル（中間体５６、７．
５ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ｍ
／ｚ １４０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ
：０．４。
実施例２３０：化合物１７７の調製
化合物１７７の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000369
エタノール（９０ｍＬ）中３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン
ニトリル（中間体５６、７．５ｇ、５３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（
Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ、４．０４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を９０
℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。残渣を、２％Ｍ
ｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィー（１００～３
００メッシュ）により精製して、橙色の液体として３－（テトラヒドロフラン－２－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１７７、２ｇ、２４％）を得た。ｍ／ｚ １
５４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：５％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．５。
実施例２３１：化合物１７８の調製
化合物１７８の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000370
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
５－アミン（化合物１７７、２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、５－クロ
ロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．９７ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍ
Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した（イミンの形成がＴＬＣにより極性
のより低いスポットとして観察された）。反応混合物を冷却（０℃）し、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（１．６４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加し、触媒量の
酢酸を添加した。２時間後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エ
チル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ
）、水（２×５０ｍＬ）、及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタ
ンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精
製して、薄黄色のガム状液体としてＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１７
８、６５０ｍｇ、６．２％）を得た。ｍ／ｚ ２８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８
４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，
２Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３
．６６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，３Ｈ
）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２３２：化合物１７９の調製
化合物１７９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000371
乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－
３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１７８
、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、
０．１０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トリメチルアセチル（０．０６ｍＬ、０
．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で
希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する分取シリカゲ
ルＴＬＣ（１００～２００メッシュ）により精製して、無色の液体として１－（５－（（
（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（テトラヒドロフラン－２
－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合
物１７９、３５ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６
（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ），
３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１
１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％
酢酸エチル。Ｒｆ：０．６。
実施例２３３：化合物１８０の調製
化合物１８０の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000372
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中チオフェン－３－カルボン酸（９５ｍｇ、０．８
４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチル
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いて、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ
、０．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（
化合物１７８、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監
視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×
２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣに
より精製して、生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（チオフェン
－３－イル）メタノン（化合物１８０、３８ｍｇ、収率１５％）を得た。ｍ／ｚ ３９４
．１６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）
，７．８４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．
６４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７３
－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３
．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７
（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．６。
実施例２３４：化合物１８１の調製
化合物１８１の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000373
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（１２７ｍｇ、０．８４ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いて、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０
．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チル）－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合
物１７８、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し
、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣにより
精製して、生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３
－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メトキシフ
ェニル）メタノン（化合物１８１、３２ｍｇ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ ３９４．１
６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１－７．６８（ｍ，
１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４
－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４
．５０－４．４６（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ
），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１
．６８（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．６。
実施例２３５：中間体５７の調製
中間体５７の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000374
エタノール（１００ｍＬ）中テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１０ｇ、７
６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、塩化チオニル（１７．１ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を
添加した。この温度で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油性残渣として
エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（中間体５７、１１ｇ、収率
９１％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ １４
５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７。
実施例２３６：中間体５８の調製
中間体５８の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000375
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（中間
体５７、３ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、乾燥アセトニトリル（１．
５ｍＬ、３７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６３
．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ｐＨが５になるまで
混合物を飽和クエン酸溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油性残渣
として３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンニトリル（
中間体５８、３．３ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステッ
プで使用した。ｍ／ｚ １５３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エ
チル、Ｒｆ：０．２。
実施例２３７：化合物１８２の調製
化合物１８２の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000376
エタノール（９０ｍＬ）中３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）
プロパンニトリル（中間体５８、３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水
和物（Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ、１．５６ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混
合物を９０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。残渣
を、２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィー（
１００～３００メッシュ）により精製して、橙色の液体として３－（テトラヒドロ－２Ｈ
－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１８２、１．７ｇ、４７
％）を得た。ｍ／ｚ １６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロ
ロメタン。Ｒｆ：０．３。
実施例２３８：化合物１８３の調製
化合物１８３の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000377
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－５－アミン（化合物１８２、２．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）
に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．９６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）及
び酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した（イミンの形成がＴＬ
Ｃにより極性のより低いスポットとして観察された）。反応混合物を冷却（０℃）し、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加
し、触媒量の酢酸を添加した。２時間後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）で反応停止処
理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２
×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ジエチルエーテル／ジ
クロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ
）により精製して、薄黄色のガム状液体としてＮ－（（５－クロロチオフェン－２－イル
）メチル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－
アミン（化合物１８３、６００ｍｇ、１６％）を得た。ｍ／ｚ ２９８．１９［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２９
（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３
．３４（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ
），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。
Ｒｆ：０．５。
実施例２３９：化合物１８４の調製
化合物１８４の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000378
乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－
３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合
物１８３、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（
ＴＥＡ、０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トリメチルアセチル（０．０３
ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する分取
シリカゲルＴＬＣ（１００～２００メッシュ）により精製して、無色の液体として１－（
５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（テトラヒドロフ
ラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オ
ン（化合物１８４、１５ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９－７．６６（ｍ
，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．
４３（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ）
，２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．
５４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチ
ル。Ｒｆ：０．７。
実施例２４０：化合物１８５の調製
化合物１８５の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000379
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中チオフェン－３－カルボン酸（１０３ｍｇ、０．
８０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いて
、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２７１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ
ＥＡ、０．４６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２
－ｙｌ）メチル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－５－アミン（化合物１８３、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬ
Ｃ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジク
ロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用し
た分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）
メチル）アミノ）－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）（チオフェン－３－イル）メタノン（化合物１８５、３０ｍｇ、収率１１％）を得た
。ｍ／ｚ ４０８．２３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．
９０（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ）
，７．０１－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，
２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８０
－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，
２Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２４１：化合物１８６の調製
化合物１８６の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000380
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（９１ｍｇ、０．６０ｍｍ
ｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．
３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチ
ル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
（化合物１８３、１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳによ
り監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（
２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミ
ノ）－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メ
トキシフェニル）メタノン（化合物１８６、２５ｍｇ、収率１２％）を得た。ｍ／ｚ ４
３２．２７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６７－７．６
４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），
７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１
Ｈ），４．４８－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（
ｓ，３Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．
６１－１．４４（ｍ，４Ｈ）、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２４２：中間体５９の調製
中間体５９の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000381
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルピロリジン－１，２－ジカ
ルボキシレート（１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の冷却（－２０℃）溶液に、乾燥アセトニ
トリル（２．５ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ中
１Ｍ、１５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ｐＨが５にな
るまで混合物を飽和クエン酸溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油
性残渣としてｔｅｒｔ－ブチル２－（２－シアノアセチル）ピロリジン－１－カルボキシ
レート（中間体５９、１５ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次の
ステップで使用した。ｍ／ｚ ２３８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：石油エーテル中５
０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３。
実施例２４３：化合物１８７の調製
化合物１８７の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000382
エタノール（３００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－シアノアセチル）ピロリジン－
１－カルボキシレート（中間体５９、１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン
水和物（Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ、４．６８ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応
混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。
残渣を、３％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィ
ー（１００～３００メッシュ）により精製して、薄茶色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２
－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化
合物１８７、５ｇ、３２％）を得た。ｍ／ｚ ２５２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：５
％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．２。
実施例２４４：化合物１８８の調製
化合物１８８の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000383
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８７、５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の
冷却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（２．７５ｍＬ、２５
．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した（イ
ミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとして観察された）。反応混合物を冷
却（０℃）し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を少量
ずつに分けて添加し、触媒量の酢酸を添加した。２時間後、反応混合物を氷冷水（２５ｍ
Ｌ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣を、１％ジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００～２００メッシュ）により精製して、赤みを帯びた茶色の固体としてｔｅｒ
ｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８８、２．２ｇ
、２７％）を得た。ｍ／ｚ ３８３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８２（
ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２７
（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４
（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２２（ｂｒ ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ、ＴＬＣ系：５％メ
タノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５。
実施例２４５：化合物１８９の調製
化合物１８９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000384
窒素下のジクロロメタン（２０ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ
）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、２．１ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７４２ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を１０分間撹拌し、冷却（０℃）し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＥＡ、２．８ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８８、２．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（５０
ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、３０％酢酸エチル／
石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ
）により精製して、灰色がかった白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８９、１．
５ｇ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ ４１７．３７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２
Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４３（
ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．
０２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ）
，１．８７－１．７２（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：石油エーテル中７０％酢酸エチル。Ｒｆ
：０．８。
実施例２４６：化合物１９０の調製
化合物１９０の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000385
酢酸エチル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２
－イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の冷却（－
１０℃）溶液に、酢酸エチル（２ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合
物を１時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させて、灰色がかった白色の固体として生成物
（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピロリジン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン塩酸塩（
化合物１９０、３５０ｍｇ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ ４１７．３７［（Ｍ－ＨＣｌ
）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７－７．４０（ｍ，３
Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．３４（
ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．
８１（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ）
，２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：石油
エーテル中７０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．８。
実施例２４７：化合物１９１の調製
化合物１９１の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000386
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
アミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メトキ
シフェニル）メタノン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ピバロイル（３６ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、水（５
０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラ
イン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸
発させた。残渣を、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、灰色がかった白色の固体とし
て生成物１－（２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－
１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル
）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物１９１、８０ｍｇ、収率４３％）を得
た。ｍ／ｚ ５０１．２９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．４１－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７
６（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４２－
４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．
８７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中５％メタノール。
Ｒｆ：０．６。
実施例２４８：化合物１９２の調製
化合物１９２の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000387
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
アミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メトキ
シフェニル）メタノン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、
トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化イソブチリル（３
５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、水
（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させた。残渣を、６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、灰色がかった白色の固体
として生成物１－（２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ
）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－
イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物１９２、９０ｍｇ、収率５６％）を得た
。ｍ／ｚ ４８７．３５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ回
転異性体７．４９－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７９
－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，１Ｈ），４
．４２－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ
），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．０９－０
．８６（ｍ，６Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中５％メタノール。Ｒｆ：０．５。
実施例２４９：化合物１９３の調製
化合物１９３の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000388
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
アミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メトキ
シフェニル）メタノン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、
トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アセチル（２２ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、水（５
０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラ
イン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸
発させた。残渣を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、無色のガム状液体として生成
物１－（２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（
２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）エタ
ン－１－オン（化合物１９３、１５ｍｇ、収率１２％）を得た。ｍ／ｚ ４５９．２７［
Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ回転異性体７．５２－７．２
８（ｍ，３Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ），
５．３１－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３
８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９－
２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，６Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中５
％メタノール。Ｒｆ：０．２。
実施例２５０：化合物１９４の調製
化合物１９４の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000389
窒素下のジクロロメタン（１５ｍＬ）中２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン－５－カルボン酸（２８２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（
３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、
１９１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、
１３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合
物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、続い
て、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミ
ノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８８
、５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温
で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発
させた。残渣を、２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（
５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，３－ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１９４、２００ｍｇ、収率３２％）を得た
。ｍ／ｚ ５４５．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：石油エーテル中７０％酢酸エチル。Ｒ
ｆ：０．７。
実施例２５１：化合物１９５の調製
化合物１９５の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000390
ジエチルエーテル（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン
－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
シン－５－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレ
ート（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジエチルエーテル（２ｍ
Ｌ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、減圧下
で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕して、灰色がかった白色の固体として
生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピロリ
ジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１
，４］ジオキシン－５－イル）メタノン塩酸塩（化合物１９５、５０ｍｇ、収率１５％）
を得た。ｍ／ｚ ４４５．１９［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
８６（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８８（ｍ，５Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ）
，４．５１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，
４Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８
（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．２５。
実施例２５２：化合物１９６の調製
化合物１９６の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000391
窒素下のジクロロメタン（１５ｍＬ）中フラン－３－カルボン酸（１７５ｍｇ、１．５７
ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、１９１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いて、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、
０．６９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジ
ン－１－カルボキシレート（化合物１８８、５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で室温で１６時間後、反応混合物を水（５０ｍ
Ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１５％酢酸エチル／石
油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）
により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（フラン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１９６、２８０ｍｇ、収率４５％）を得
た。ｍ／ｚ ４７７．１６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：石油エーテル中７０％酢酸エチル。
Ｒｆ：０．７５。
実施例２５３：化合物１９７の調製
化合物１９７の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000392
ジオキサン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（フラン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却（－３
０℃）溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応
混合物を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。混合物をｎ－ペンタン、ジエチル
エーテル、及びｎ－ペンタンで洗浄して、灰色がかった白色の固体として生成物（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピロリジン－２－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（フラン－３－イル）メタノン塩酸塩（化合物１９７
、３０ｍｇ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ ３７７．２１［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９
８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９７（
ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５１（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．
２９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，３Ｈ）
、ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％メタノール。Ｒｆ：０．１。
実施例２５４：化合物１９８の調製
化合物１９８の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000393
ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレ
ート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中
塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、その後、減圧下
で蒸発させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０
ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製し
て、灰色がかった白色の固体として生成物Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チル）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（化合物１９８
、１３０ｍｇ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ ２８３．２１（Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ク
ロロホルム中１０％メタノール。Ｒｆ：０．２。
実施例２５５：化合物１９９の調製
化合物１９９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000394
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－３
－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩（３．５ｇ、１１．
０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、１６．５ｍｍｏ
ｌ）、続いて、塩化Ｆｍｏｃ（３．１３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を２時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、灰色がかった白色のふわふわした
固体として生成物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－２－（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－
１－カルボキシレート（化合物１９９、３．５ｇ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ ５０５
．３［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％メタノール。Ｒｆ：０．４。
実施例２５６：化合物２００の調製
化合物２００の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000395
窒素下、室温でのジクロロメタン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジ
ン－１－カルボキシレート（化合物１９９、５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び３－メ
トキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－
［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピ
リジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、５６４ｍｇ、１．４８ｍｍ
ｏｌ）、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３２ｍＬ、１．４８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジク
ロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用し
た分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５
－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，４－ジメトキ
シベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化
合物２００、１４０ｍｇ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ ６６９．１９［Ｍ＋１］＋、Ｔ
ＬＣ系：ジクロロメタン中１０％アセトン。Ｒｆ：０．８５。
実施例２５７：化合物２０１の調製
化合物２０１の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000396
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２，４－ジメトキシベ
ンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１４２ｍ
ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発
させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。 残渣を、５％メタノール／ジクロロ
メタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によ
り精製して、ガム状液体として生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メ
チル）アミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２，
４－ジメトキシフェニル）メタノン（化合物２０１、４５ｍｇ、収率４８％）を得た。ｍ
／ｚ ４４７．２４［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
９．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７
．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９８
（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ
，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，３
Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６－
１．８８（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％メタノール。Ｒｆ：０．３。
実施例２５８：化合物２０２の調製
化合物２０２の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000397
窒素下、室温でのジクロロメタン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジ
ン－１－カルボキシレート（化合物１９９、５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びピバル
酸（１２１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン
］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフル
オロリン酸塩（ＨＡＴＵ、５６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、続いて、ジイソプロピルエ
チルアミン（ＤＩＥＡ、０．３２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた
。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、生
成物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２
－イル）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン
－１－カルボキシレート（化合物２０２、２００ｍｇ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ ５
９０．１９［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％アセトン。Ｒｆ：０．８。
実施例２５９：化合物２０３の調製
化合物２０３の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000398
メタノール（２ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－ピバロイル－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に
、重炭酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時
間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣
を、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１００～２００メッシュ）により精製して、ガム状液体として生成物１－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物２０３、３
５ｍｇ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ ３６７．２３［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ
），５．４（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，
１Ｈ），２．８５－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８
－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％メタ
ノール。Ｒｆ：０．３５。
実施例２６０：化合物２０４の調製
化合物２０４の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000399
窒素下、室温でのクロロホルム（２５ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２
－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１９９、５００ｍｇ、０．９９
ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（１４６ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続
いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×２
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で蒸発させた。残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣによ
り精製して、生成物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプ
ロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合
物２０４、２５０ｍｇ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ ６０５．１９［Ｍ＋１］＋、ＴＬ
Ｃ系：ジクロロメタン中１０％メタノール。Ｒｆ：０．９。
実施例２６１：化合物２０５の調製
化合物２０５の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000400
メタノール（２ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチ
ルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（
１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ、１．６５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、半
固体として生成物１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシ－２
，２－ジメチルプロパン－１－オン（化合物２０５、１５ｍｇ、収率２４％）を得た。ｍ
／ｚ ３８３．２３［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），４．８
４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ
，１Ｈ），２．８５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９
８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）、
ＴＬＣ系：クロロホルム中５％メタノール。Ｒｆ：０．３。
実施例２６２：化合物２０６の調製
化合物２０６の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000401
窒素下、室温でのジクロロメタン（５ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２
－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１９９、５００ｍｇ、０．９９
ｍｍｏｌ）及び４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１４３ｍｇ、
０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２
，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩（Ｈ
ＡＴＵ、５６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ
ＥＡ、０．３２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌
し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相
としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（９Ｈ－フル
オレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）
アミノ）－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物２０６、１１０ｍｇ、
収率１８％）を得た。ｍ／ｚ ６３２．１９［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中
１０％アセトン。Ｒｆ：０．９。
実施例２６３：化合物２０７の調製
化合物２０７の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000402
メタノール（２ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ、１
．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ
た。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタン
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製
して、半固体として生成物（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミ
ノ）－３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－メチルテト
ラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物２０７、１５ｍｇ、収率２４％）
を得た。ｍ／ｚ ４１０．３１［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，
２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ
，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３－２．
２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ
），１．５４－１．５０（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％メタノール。Ｒ
ｆ：０．３５。
実施例２６４：化合物２０８の調製
化合物２０８の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000403
窒素下のジクロロメタン（１５ｍＬ）中３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（２
００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピ
ル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、１９１ｍｇ、３．９１ｍｍ
ｏｌ）、続いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３５ｍｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、混合物にジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ、０．６９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いて、（９Ｈ－フルオレン－
９－イル）メチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１９９、５
００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１
６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１００～２００メッシュ）により精製して、生成物（９Ｈ－フルオレン－９－イ
ル）メチル２－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－
（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロ
リジン－１－カルボキシレート（化合物２０８、２００ｍｇ、収率３１％）を得た。ｍ／
ｚ ４９７．２６［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：石油エーテル中７０％酢酸エチル。Ｒｆ：０
．７。
実施例２６５：化合物２０９の調製
化合物２０９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000404
メタノール（２ｍＬ）中（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル２－（５－（（（５－ク
ロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－メトキシ－２，２－ジメチル
プロパノイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１
８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．９１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製して、半固
体として生成物１－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－
３－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシ－２，２
－ジメチルプロパン－１－オン（化合物２０９、１５ｍｇ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ
３９７．２５［（Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１
－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７５（ｍ，
１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３５
（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ
，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４
２（ｓ，６Ｈ）、ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％メタノール。Ｒｆ：０．２。
実施例２６６：中間体６０の調製
中間体６０の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000405
 エタノール（５００ｍＬ）中アゼチジン－３－カルボン酸（５０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）の
冷却溶液（０℃）に、塩化チオニル（１１０ｍＬ、１４８３ｍｍｏｌ）を滴加した。この
温度で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。混合物をベンゼン（３×５０ｍＬ
）と共蒸留し、減圧下で濃縮して、ガム状液体としてエチルアゼチジン－３－カルボキシ
レート塩酸塩（中間体６０、７０ｇ、収率９６％）を得て、これをさらに精製することな
く次のステップで使用した。ｍ／ｚ １３０．０３［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋、ＴＬＣ系
：１０％メタノール－クロロホルム、Ｒｆ：０．６。
実施例２６７：中間体６１の調製
中間体６１の合成は、以下の一般手順７の手順に従った。
Figure 2023040150000406
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中エチルアゼチジン－３－カルボキシレート塩酸塩（７０
ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（１１９ｍＬ、８４８ｍ
ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｇ
、５０９ｍｍｏｌ）を滴加した。この温度で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し
た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）に抽出した。
合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮して、油性残渣として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルアゼチジ
ン－１，３－ジカルボキシレート（中間体６１、４０ｇ、収率４２％）を得て、これをさ
らに精製することなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ ２３０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｔ
ＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．７。
実施例２６８：中間体６２の調製
中間体６２の合成は、以下の一般手順２の手順に従った。
Figure 2023040150000407
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルアゼチジン－１，３－ジカル
ボキシレート（中間体６１、１ｇ、４．３６ｍｍｏｌの冷却（０℃）溶液に、乾燥アセト
ニトリル（０．３２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ
中１Ｍ、８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ｐＨが５
になるまで混合物を飽和クエン酸溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、
油性残渣としてｔｅｒｔ－ブチル３－（２－シアノアセチル）アゼチジン－１－カルボキ
シレート（中間体６２、１．２ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく
次のステップで使用した。ｍ／ｚ ２２５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣ系：１０％メタノ
ール－ジクロロメタン、Ｒｆ：０．５。
実施例２６９：化合物２１０の調製
化合物２１０の合成は、以下の一般手順３の手順に従った。
Figure 2023040150000408
エタノール（１２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－シアノアセチル）アゼチジン－１
－カルボキシレート（中間体６２、１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン
水和物（Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ、１．３４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混
合物を９０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。残渣
を、２％ＭｅＯＨ－ジクロロメタンで溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィー（
１００～３００メッシュ）により精製して、灰色がかった白色の固体としてｔｅｒｔ－ブ
チル３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレー
ト（化合物２１０、６００ｍｇ、４７％）を得た。ｍ／ｚ ２３９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、
ＴＬＣ系：１０％メタノール－ジクロロメタン。Ｒｆ：０．４。
実施例２７０：化合物２１１の調製
化合物２１１の合成は、以下の一般手順４の手順に従った。
Figure 2023040150000409
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１０、１１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）
の冷却溶液（０℃）に、５－クロロチオフェン－２－カルバルデヒド（７．１２ｍＬ、６
９．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した
（イミンの形成がＴＬＣにより極性のより低いスポットとして観察された）。反応混合物
を冷却（０℃）し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１８ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を
少量ずつに分けて添加し、触媒量の酢酸を添加した。２時間後、反応混合物を氷冷水（５
０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層
を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及びブライン（２×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２％
メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～
２００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフ
ェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カ
ルボキシレート（化合物２１１、７ｇ、４１％）を得た。ｍ／ｚ ３６８．１３［Ｍ＋Ｈ
］＋、ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ：０．５。
実施例２７１：化合物２１２の調製
化合物２１２の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000410
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中フラン－３－カルボン酸（１８２ｍｇ、１．６３
ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を１０分間撹拌し、冷却（０℃）し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＥＡ、０．９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ア
ゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１１、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（２５ｍ
Ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によ
り精製して、灰色がかった白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（フラン－３－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１２、２３０ｍｇ
、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ ４６３．３７［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０
％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２７２：化合物２１３の調製
化合物２１３の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000411
酢酸エチル（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（フラン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の冷却（－１
０℃）溶液に、酢酸エチル（８ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物
を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕し、
残渣を、移動相としてアセトニトリル－水－ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣにより精製し
て、灰色がかった白色の固体として生成物（３－（アゼチジン－３－イル）－５－（（（
５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（
フラン－３－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（化合物２１３、１０ｍｇ
、収率８％）を得た。ｍ／ｚ ３６３．１４［（Ｍ－ＴＦＡ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，
１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４９
（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，３Ｈ）、Ｔ
ＬＣ系：石油エーテル中１０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．１。
実施例２７３：化合物２１４の調製
化合物２１４の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000412
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中チオフェン－３－カルボン酸（２０８ｍｇ、１．
６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を１０分間撹拌し、冷却（０℃）し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＥＡ、０．９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１１、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
を添加した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（２
５ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）
により精製して、灰色がかった白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－
クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（チオフェン－３－カルボニル）
－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１４、２
３０ｍｇ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ ４７９．３７［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサ
ン中３０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２７４：化合物２１５の調製
化合物２１５の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000413
酢酸エチル（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（チオフェン－３－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の冷却（
－１０℃）溶液に、酢酸エチル（８ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混
合物を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕
し、残渣を、移動相としてアセトニトリル－水－ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣにより精
製して、灰色がかった白色の固体として生成物（３－（アゼチジン－３－イル）－５－（
（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）（チオフェン－３－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（化合物２１５、
１０ｍｇ、収率７％）を得た。ｍ／ｚ ３７９．１３［（Ｍ－ＴＦＡ）＋１］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６
８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），
４．５１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９
３（ｍ，３Ｈ）、ＴＬＣ系：石油エーテル中１０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．１。
実施例２７５：化合物２１６の調製
化合物２１６の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000414
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（２４７ｍｇ、１．６３ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を１０分間撹拌し、冷却（０℃）し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＥＡ、０．９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼ
チジン－１－カルボキシレート（化合物２１１、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加
した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ
）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により
精製して、灰色がかった白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１６、１５０ｍｇ、
収率２５％）を得た。ｍ／ｚ ５０３．３７［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％
酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２７６：化合物２１７の調製
化合物２１７の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000415
酢酸エチル（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の冷却（－１
０℃）溶液に、酢酸エチル（８ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物
を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕し、
残渣を、移動相としてアセトニトリル－水を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、灰色
がかった白色の固体として生成物（３－（アゼチジン－３－イル）－５－（（（５－クロ
ロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メト
キシフェニル）メタノン塩酸塩（化合物２１７、８ｍｇ、収率５％）を得た。ｍ／ｚ ４
０３．２４［（Ｍ－ＨＣｌ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７
．５１－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ
），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４３（ｍ，２Ｈ），
４．２５－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１
Ｈ）、ＴＬＣ系：石油エーテル中５０％酢酸エチル。Ｒｆ：０．１。
実施例２７７：化合物２１８の調製
化合物２１８の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000416
窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－メトキシ安息香酸（２９３ｍｇ、１．６３ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を１０分間撹拌し、冷却（０℃）し、その後、混合物にジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＥＡ、０．９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５
－クロロチオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼ
チジン－１－カルボキシレート（化合物２１１、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加
した。反応物をＬＣ－ＭＳにより監視し、室温で１６時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ
）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により
精製して、灰色がかった白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロ
チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物２１８、１００ｍｇ、
収率１８％）を得た。ｍ／ｚ ５３１．３７［Ｍ＋１］＋、ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％
酢酸エチル。Ｒｆ：０．５。
実施例２７８：化合物２１９の調製
化合物２１９の合成は、以下の一般手順５の手順に従った。
Figure 2023040150000417
酢酸エチル（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（（５－クロロチオフェン－２－
イル）メチル）アミノ）－１－（２－メトキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の冷却（－１
０℃）溶液に、酢酸エチル（８ｍＬ）中塩化水素（１Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物
を２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル及びアセトンで粉砕し、
残渣を、移動相としてアセトニトリル－水－ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣにより精製し
て、油性液体として生成物（３－（アゼチジン－３－イル）－５－（（（５－クロロチオ
フェン－２－イル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－メトキシフ
ェニル）メタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（化合物２１９、２ｍｇ、収率２％）
を得た。ｍ／ｚ ４３１．２［（Ｍ－ＴＦＡ）＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８７（ｍ，５Ｈ）
，５．６３（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，
２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ）、ＴＬＣ系：石油エーテル中５０％酢酸エチル
。Ｒｆ：０．１。
本明細書に引用されるすべての参考文献、特許、及び公開された出願の内容は、すべて
の目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明がそのある特定の好ましい実施形態を参照して詳細に説明されているが、修正及
び変形が、説明及び特許請求されるその趣旨及び範囲内であることが理解される。

Claims (77)

  1. 以下の構造を有する化合物であって、
    Figure 2023040150000418
    式中、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ４が独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしく
    は非置換ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－
    ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＮＲ５－であり、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置
    換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非
    置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ
    アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
    ルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置
    換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ５が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置
    換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もし
    くは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シク
    ロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリー
    ル、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであ
    り、
    Ｖが、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
    Ｗが、不在、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテ
    ロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアル
    キル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もし
    くは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしく
    は非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ
    ７、－ＯＲ６、－ＮＨＳＯ２Ｒ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７が独
    立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換
    もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしく
    は非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シクロ
    アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール
    、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ６及びＲ７の両方が存在する場合
    、それらが組み合わせられて、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置
    換ヘテロアルキレンを形成してもよく、
    Ｘが、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－ＮＲ８－であり、
    Ｙが、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－Ｎ－であるが、但し、
    Ｙが－Ｏ－である場合、Ｗが不在であることを条件とし、
    Ｚが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、または－ＮＲ９
    －であり、
    式中、Ｒ８及びＲ９が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換
    もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置
    換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロア
    ルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアル
    ケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）
    Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６
    、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＯＲ６、－ＮＨＳＯ２Ｒ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり、式中
    、Ｒ６及びＲ７が、上で定義された通りであるが、
    但し、Ｘが－Ｏ－もしくは－ＮＲ８－であること、Ｙが－Ｏ－もしくは－Ｎ－であるこ
    と、またはＺが－Ｏ－もしくは－ＮＲ９－であることのうちの少なくともいずれか１つで
    あることを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒
    和物、もしくはプロドラッグ。
  2. Ｘが、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙが、－Ｎ－であり、Ｗが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
    ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ
    ７が独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、また
    は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７の両方が存在
    する場合、それらが組み合わせられて、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もし
    くは非置換ヘテロアルキレンを形成してもよい、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
    換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
    る群から選択され、Ｚが、結合である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘが、結合であり、Ｚが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン
    、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置
    換ペンチレンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
    換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
    る群から選択され、Ｚが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、
    置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換
    ペンチレンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｘ及びＺの両方が分岐アルキレンであり、Ｘ及びＺが共有結合している、請求項７に記
    載の化合物。
  9. Ｚが、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、
    －ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換も
    しくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは
    非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される１
    つ以上の置換基を有する、置換メチレン、置換エチレン、置換プロピレン、置換ブチレン
    、及び置換ペンチレンからなる群から選択される、請求項６～８のいずれかに記載の化合
    物。
  10. Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
    換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
    る群から選択され、Ｚが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項４に記載の化合物。
  11. Ｗが、水素である、請求項４～１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｗが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしく
    は非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換シクロ
    アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、及び－ＳＯ２ＮＲ６
    からなる群から選択される、請求項４～１０のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｗが、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、
    －ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換も
    しくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは
    非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される１
    つ以上の置換基を有する、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換アルケニル、置換ヘ
    テロアルケニル、置換シクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである、請求項
    １２に記載の化合物。
  14. Ｗが、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、または
    －ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７が、置換もしくは非置換アルキル、置換
    もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換
    ヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が組み合わさって、置
    換もしくは非置換アルキレンを形成する、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｗが、不在であり、Ｘが、－ＮＲ８－であり、Ｙが、結合または置換もしくは非置換ア
    ルキレンであり、Ｚが、－ＮＲ９－である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｙが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
    換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
    る群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ８が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もし
    くは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）
    ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ６、及び－ＳＯ２Ｎ
    Ｒ６Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ９が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
    非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアル
    ケニル、－ＣＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－ＳＯＲ６
    、－ＳＯ２Ｒ６、及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される、請求項１６に記載
    の化合物。
  18. Ｙが、－Ｏ－であり、Ｗが、不在である、請求項３に記載の化合物。
  19. Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
    換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
    る群から選択され、Ｚが、結合である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｘが、結合であり、Ｚが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン
    、置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置
    換ペンチレンからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｘが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、置換もしくは非置
    換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換ペンチレンからな
    る群から選択され、Ｚが、置換もしくは非置換メチレン、置換もしくは非置換エチレン、
    置換もしくは非置換プロピレン、置換もしくは非置換ブチレン、及び置換もしくは非置換
    ペンチレンからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｖが、水素または置換もしくは非置換メチルである、請求項１～２１のいずれかに記載
    の化合物。
  23. Ｌ１が、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換も
    しくは非置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキル、置換もし
    くは非置換アリール、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロア
    リール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５が、水素、置換も
    しくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項
    １～２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｌ１が、－ＮＲ５－または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ１が、置換も
    しくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２３に記
    載の化合物。
  25. Ｌ１が、－ＮＲ５－であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換ヘテロアリール及び置換もし
    くは非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有する置
    換アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、クロロ置換チオフェニルによって置換された置換アルキルである、請求項２５
    に記載の化合物。
  27. Ｌ１が、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ１が、置換もしくは非置換ヘテ
    ロアリールである、請求項２４に記載の化合物。
  28. Ｌ２が、結合、置換もしくは非置換アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＳＯ２－であ
    り、Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、
    置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
    縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロ
    シクロアルキルである、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物。
  29. Ｌ２が、結合であり、Ｒ２が、水素である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非
    置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
    、置換もしくは非置換縮合環アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換
    もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｌ４が、結合であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換も
    しくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換
    ヘテロアリールである、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  32. 表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、または表Ｄに記載される、請求項１～３１のいずれかに記載の化合
    物。
  33. 請求項１～３１のいずれかに記載の化合物、または表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、もしくは表Ｄに
    記載される化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  34. 対象における疾患または障害を治療及び／または予防するための方法であって、請求項
    １～３２のいずれかに記載の化合物または請求項３３に記載の薬学的組成物を、それを必
    要とする対象に、前記疾患または障害を治療または予防するのに有効な量で投与すること
    を含む、前記方法。
  35. 前記疾患または障害が、血栓性疾患または障害であり、かつ／または血餅血栓もしくは
    血餅血栓の形成可能性を伴う、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記血栓性疾患または障害が、急性冠症候群、血栓塞栓症、及び／または血栓症を含む
    、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記血栓塞栓症が、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、及び／または心原性血栓塞栓症
    を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記静脈血栓塞栓症が、深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症を含む、請求項３７に記
    載の方法。
  39. 前記深部静脈血栓症及び／または肺塞栓症が、医療処置後に発症する、請求項３８に記
    載の方法。
  40. 前記血栓性疾患または障害が、凝固機能不全または播種性血管内凝固を伴う、請求項３
    ５に記載の方法。
  41. 前記対象が、経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている、請求項４０に記
    載の方法。
  42. 前記血栓性疾患または障害が、血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴い、脳卒中及
    び／または１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）をさらに伴う、請求項３５に記載の方
    法。
  43. 血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴う前記血栓性疾患または障害が、脳卒中をさ
    らに伴い、前記対象が、非弁膜症性心房細動を有する、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記血栓性疾患または障害が、血餅血栓または血餅血栓の形成可能性を伴い、肺高血圧
    症をさらに伴う、請求項３５に記載の方法。
  45. 前記肺高血圧症が、１つ以上の左心障害及び／または慢性血栓塞栓性疾患によって引き
    起こされる、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記肺高血圧症が、特発性もしくは別の肺線維症を含む１つ以上の肺疾患及び／または
    低酸素症に関連する、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記疾患または障害が、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛、癌、炎症、
    及び／またはＩ型糖尿病を含む、請求項３４に記載の方法。
  48. 前記疾患または障害が、心筋梗塞後に再発性心イベントを伴う、請求項３４に記載の方
    法。
  49. 前記静脈血栓塞栓症が、１つ以上の後天性もしくは遺伝性危険因子及び／または血栓剥
    離によって引き起こされる末梢静脈塞栓症に関連する静脈内での血栓の形成に関連する、
    請求項３７に記載の方法。
  50. 前記１つ以上の危険因子が、静脈血栓塞栓症既往を含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記心原性血栓塞栓症が、心不整脈、心臓弁欠損、人工心臓弁もしくは心臓疾患、及び
    ／または血栓剥離によって引き起こされる末梢動脈塞栓症に関連する心臓内での血栓の形
    成に起因する、請求項３７に記載の方法。
  52. 前記血栓剥離が、脳内（虚血性脳卒中）である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記血栓剥離が、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こす、請求項５２に記載の方法
    。
  54. 前記心原性血栓塞栓症が、非弁膜症性心房細動に起因する、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記血栓症が、動脈血栓症である、請求項３６に記載の方法。
  56. 前記動脈血栓症が、動脈内での１つ以上の基礎をなすアテローム硬化過程に起因する、
    請求項５５に記載の方法。
  57. 動脈内での前記１つ以上の基礎をなすアテローム硬化過程が、動脈を閉塞または閉鎖し
    、心筋虚血を引き起こし（狭心症、急性冠症候群）、心筋梗塞を引き起こし、末梢動脈を
    閉塞または閉鎖し（虚血末梢動脈疾患）、かつ／または血管処置後に動脈を閉塞または閉
    鎖する（経管的冠動脈血管形成術後の再閉鎖または再狭窄、末梢動脈の経皮経管的血管形
    成術後の再閉鎖または再狭窄）、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記治療または予防が、補助療法を含む、請求項３４に記載の方法。
  59. 前記対象が、心筋梗塞を有し、前記補助療法が、血栓溶解療法との並行である、請求項
    ５８に記載の方法。
  60. 前記対象が、不安定狭心症、血栓症、及び／またはヘパリン起因性血小板減少症を有し
    、前記補助療法が、抗血小板療法との併用である、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記対象が、非弁膜症性心房細動を有し、前記補助療法が、１つ以上の他の療法との並
    行である、請求項５８に記載の方法。
  62. 前記疾患または障害が、カリクレイン関連疾患である、請求項３４に記載の方法。
  63. 前記カリクレイン関連疾患が、血栓性疾患、線維素溶解性疾患、線維性疾患、ある種の
    癌、炎症状態、または皮膚科学的状態である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記カリクレイン関連疾患が、眼科疾患である、請求項６２に記載の方法。
  65. 前記化合物または前記薬学的組成物が、眼に局所適用される眼科組成物の形態で投与さ
    れる、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記眼科組成物が、点眼薬の形態である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記化合物または前記薬学的組成物が、硝子体内注入により眼科組成物の形態で投与さ
    れる、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記眼科疾患が、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、加齢性黄斑変性症、または糖尿
    病性網膜症である、請求項６４に記載の方法。
  69. 前記ある種の癌が、子宮頸癌、精巣癌、または非小細胞肺腺癌、限局性小細胞肺癌、神
    経膠腫、悪性乳癌、微小転移（例えば、血液または肝微小転移）、肺転移、及び前立腺癌
    からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
  70. 前記炎症状態が、敗血症、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、全身性炎症反応症候群、また
    はリウマチ性関節炎である、請求項６３に記載の方法。
  71. 前記皮膚科学的状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはネザートン症候群である、請
    求項６３に記載の方法。
  72. 前記化合物が、トロンビン及び／またはカリクレインを阻害することによって作用する
    、請求項３４～７１のいずれかに記載の方法。
  73. 前記化合物が、組織カリクレイン及び／または血漿カリクレインを阻害することによっ
    て作用する、請求項７２に記載の方法。
  74. 投与される化合物の量が、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１
    ０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、もしくは５００
    ～１０００μＭ、またはそれ以上の範囲内の、血漿中の前記化合物またはその活性代謝物
    （複数可）の初期濃度を達成するのに十分な治療有効用量である、請求項３４に記載の方
    法。
  75. 前記初期化合物濃度の５０％超が、静脈内注入後１時間、３時間、またはそれ以上の時
    間、前記血漿中に存続する、請求項７４に記載の方法。
  76. 請求項３４～７５のいずれかに記載の方法で使用するための請求項１～３２のいずれか
    に記載の化合物または請求項３３に記載の薬学的組成物。
  77. 前記化合物が、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１
    ０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、もしくは５００～１０００
    μＭ、またはそれ以上の範囲内の、トロンビン及び／または血漿カリクレインに対する阻
    害活性を有する、請求項１～３２のいずれかに記載の化合物。
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