JP2022191386A - 抗sirpアルファ抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗SIRPα抗体、および疾患の処置におけるこれらの抗体の使用に関する。
シグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)は、SIRPファミリーの膜糖タンパク質である。SIRPファミリーのメンバーは、特定の共通構造モチーフを共有する。これらは、膜貫通セグメントと、3対のジスルフィド結合により連結された3つのIg様ループを含むN末端細胞外ドメインと、を含む。しかし、C末端細胞内ドメインは、SIRPファミリー膜の間で異なる。SIRPαは、2つの免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ(ITIM)を形成する4つのチロシン残基を含む伸長した細胞内ドメインを有するが、SIRPβ1は、膜貫通ドメイン内にリシン残基と、それに続いてDAP12の受容体として働くITIMが欠如した短い細胞内テールを含む。8つのSIRPα単一ヌクレオチド多形が同定されており、最も多く占めるのは、SIRPαV1およびSIRPαV2であった(Takenaka et al., Nat. Immunol. 2007, 8:1313-23)。
第一の態様において、本発明は、以下に指定された構造的および機能的特色を含む抗SIRPα抗体およびその抗原結合断片を提供する。
SEQ ID NO:75、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:78、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:80、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:82、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:84、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:86、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:88、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:102、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:7、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:10、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:14、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:16、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:18、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:30、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
SEQ ID NO:76、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:90、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:92、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:94、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:96、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:98、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:100、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:104、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:8、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:20、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:22、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:24、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:26、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:28、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:32、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(i)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;(ii)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;および/あるいは(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(iv)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;(v)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および/あるいは(vi)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:6と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3、
を含むヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(i)SEQ ID NO:69のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;(ii)SEQ ID NO:70のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;および/あるいは(iii)SEQ ID NO:71のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(iv)SEQ ID NO:72のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;(v)SEQ ID NO:73のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および/あるいは(vi)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または1、2、3もしくはより多くの保存的置換によりSEQ ID NO:74と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3、
を含むヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
SEQ ID NO:7、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:10、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:14、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:16、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:18、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:30、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
SEQ ID NO:8、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:20、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:22、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:24、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:26、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:28、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:32、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
を含む、ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
SEQ ID NO:75、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:78、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:80、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:82、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:84、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:86、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:88、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:102、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
SEQ ID NO:76、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:90、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:92、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:94、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:96、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:98、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:100、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:104、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
を含む、ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L6と称される)
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SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L6と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L1と称される)
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SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L6と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L6と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L1と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L2と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L3と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L4と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L5と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L6と称される)
または各例において各SEQ ID NOと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のもののうちの1つを含む。
EC50<1nMでSEQ ID NO:34の配列を有するヒトSIRPαV1タンパク質に結合し;SEQ ID NO:62の配列を有するSIRPαV1(P74A)について少なくとも100倍高いEC50を示し;場合によりSEQ ID NO:38の配列を有するヒトSIRPβ1タンパク質についても少なくとも100倍高いEC50を示す(各例において、低下したEC50は、SEQ ID NO:34の配列を有するヒトSIRPαV1タンパク質についてのEC50に対してであり、そして各例において好ましくは、本明細書の以後に記載される細胞ELISA(CELISA)により測定された場合である);
<10nM、好ましくは<5nM、より好ましくは<1.5nM、さらに好ましくは<1.0nM、さらにより好ましくは<0.5nM、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50でヒトSIRPαV1タンパク質を発現する細胞に結合する;
<10nM、好ましくは<5nM、より好ましくは<1.5nM、さらに好ましくは<1.0nM、さらにより好ましくは<0.5nM、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50でヒトSIRPαV2タンパク質を発現する細胞に結合する;
50nM、好ましくは67nM、より好ましくは100nMの抗体濃度で、あるいはSIRPαV1またはSIRPαV2の抗体EC50よりも10倍大きい、好ましくは50倍大きい、より好ましくは100倍大きい、さらにより好ましくは200倍大きい濃度で、SIRPβ1タンパク質に感知できるほど結合しない;
<10.0nM、より好ましくは<5.0nM、さらにより好ましくは<2.5nM、最も好ましくは約1.0nM以下のIC50で、ヒトSIRPαとCD47との結合を阻害する;そして
少なくとも79、より好ましくは85のT20「ヒト性(humanness)」スコアを示す。
SEQ ID NO:75、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:78、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:80、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:82、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:84、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:86、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:88、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:102、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:10、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:14、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:16、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:18、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:30、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする単離された核酸を提供する。
SEQ ID NO:76、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:90、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:92、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:94、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:96、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:98、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:100、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:104、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:8、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:20、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:22、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:24、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:26、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
SEQ ID NO:28、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:32、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする単離された核酸を提供する。
SEQ ID NO:77の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:79の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:81の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:83の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:85の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:87の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:101の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:89の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:91の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:93の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:95の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:97の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:99の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:101の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:103の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:9の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:11の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:13の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:15の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:17の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:29の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:19の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:21の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:23の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:25の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:27の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、および/あるいは
SEQ ID NO:31の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列。
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L6と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L6と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L6と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L6と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L6と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L1と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L2と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L3と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L4と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L5と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L6と称される)
または各例において、各SEQ ID NOと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のものを含む。
SEQ ID NO:77の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:79の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:81の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:83の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:85の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:87の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:101の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:89の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:91の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:93の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:95の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:97の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:99の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:103の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:11の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:13の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:15の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:17の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:29の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:19の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:21の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:23の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:25の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:27の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、および/あるいは
SEQ ID NO:31の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列。
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:19(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:21(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:23(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:25(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:27(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L6と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L6と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L6と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L6と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L6と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:89(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L1と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:91(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L2と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:93(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L3と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:95(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L4と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:97(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L5と称される)
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:99(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L6と称される)
または各例において、各SEQ ID NOと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のものを含む。
略語
本発明の詳細な記載および実施例全体で、以下の略語が用いられる:
ADCC 抗体依存性細胞傷害
ADCP 抗体依存性細胞食作用
CDC 補体依存性細胞傷害
CDR Kabatナンバリングシステムを用いて定義された免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
EC50 全結合シグナルの50%が観察された濃度
ELISA 酵素免疫測定法
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IFN インターフェロン
IC50 50%阻害をもたらす濃度
IgG 免疫グロブリンG
Kabat Elvin A.Kabat((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)により開発された免疫グロブリンアライメントおよびナンバリングシステム
mAbまたはMabまたはMAb モノクローナル抗体
SEB スタフィロコッカスエンテロトキシンB
TT 破傷風トキソイド
V領域 異なる抗体の間で配列が可変的であるIg鎖のセグメント。軽鎖のKabat残基109および重鎖の113に及ぶ。
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
VL 免疫グロブリン軽鎖可変領域
本発明が、より即座に理解され得るように、特定の技術的および科学的用語を以下に具体的に定義する。本文書内の他の箇所に具体的に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての他の技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解される意味を有する。
SIRPαは、類似の細胞外領域と、逆のシグナル伝達能力(活性化または阻害)を有する異なる膜貫通および/または細胞質領域と、を有するタンパク質(例えば、SIRPα、SIRPβ1、およびSIRPγ)をコードする複数の遺伝子を含む「ペア型受容体」として知られる膜タンパク質のクラスに属する。SIRPαと同様に、SIRPおよびCD200受容体ファミリーをはじめとするNK細胞上に数例のペア型受容体が、そして一部は骨髄細胞上に存在する(Hatherley et al., Mol Cell. 2008; 31:266-277)。
本発明は、ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片、およびそのような抗体または断片の使用を提供する。幾つかの実施形態において、該抗SIRPα抗体が、単離される。
本発明は、指定された構造的および機能的特色を有する抗SIRPα抗体およびその抗原結合断片、ならびに疾患(例えば、癌または感染性疾患)の処置または予防における該抗体またはその抗原結合断片の使用方法を提供する。
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:20(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:22(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:24(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:26(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:28(本明細書ではhSIRPα.50A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L1と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L2と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L3と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L4と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L5と称される)
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H1L6と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L1と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L2と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L3と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L4と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L5と称される)
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H2L6と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L1と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L2と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L3と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L4と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L5と称される)
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H3L6と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L1と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L2と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L3と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L4と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L5と称される)
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H4L6と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L1と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L2と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L3と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L4と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L5と称される)
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H5L6と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:90(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L1と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:92(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L2と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:94(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L3と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:96(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L4と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:98(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L5と称される)
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:100(本明細書ではhSIRPα.40A.H6L6と称される)。
EC50<1nMでSEQ ID NO:34の配列を有するヒトSIRPαV1タンパク質に結合し;SEQ ID NO:62の配列を有するSIRPαV1(P74A)について少なくとも100倍高いEC50を示し;場合によりSEQ ID NO:38の配列を有するヒトSIRPβ1タンパク質についても少なくとも100倍高いEC50を示す(各例において、低下したEC50は、SEQ ID NO:34の配列を有するヒトSIRPαV1タンパク質についてのEC50に対してであり、そして各例において好ましくは、本明細書の以後に記載される細胞ELISA(CELISA)により測定された場合である);
<10nM、好ましくは<5nM、より好ましくは<1.5nM、さらに好ましくは<1.0nM、さらにより好ましくは<0.5nM、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50でヒトSIRPαV1タンパク質を発現する細胞に結合する;
<10nM、好ましくは<5nM、より好ましくは<1.5nM、さらに好ましくは<1.0nM、さらにより好ましくは<0.5nM、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50でヒトSIRPαV2タンパク質を発現する細胞に結合する;
50nM、好ましくは67nM、より好ましくは100nMの抗体濃度で、あるいはSIRPαV1またはSIRPαV2の抗体EC50よりも10倍大きい、好ましくは50倍大きい、より好ましくは100倍大きい、さらにより好ましくは200倍大きい濃度で、SIRPβ1タンパク質に感知できるほど結合しない;
<10.0nM、より好ましくは<5.0nM、さらにより好ましくは<2.5nM、最も好ましくは約1.0nM以下のIC50で、ヒトSIRPαとCD47との結合を阻害する;そして
少なくとも79、より好ましくは85%のT20「ヒト性」を示す。
限定ではなく例として、本明細書に開示された抗体および抗原結合断片は、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似の技術(例えば、KinExaまたはバイオレイヤー干渉計(OCTET))による計測で、ヒトSIRPαに10×10-9M以下のKD値で二価的に結合し得る。一実施形態において、本明細書に開示された抗体および抗原結合断片は、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似の技術(例えば、KinExaまたはOCTET)による計測で約5~10×10-9MのKD値でヒトSIRPαに、または二価的に結合し得る。親和性は、KD=Koff/kon(koffは、解離速度常数であり、Konは、結合速度定数であり、KDは、平衡定数である)として計算される。親和性は、様々な濃度(c)の標識されたリガンドの結合の割合(r)を測定することにより平衡で計測され得る。該データは、スキャッチャード式:r/c=K(n-r)(式中、r=平衡での結合リガンドモル数/受容体モル数;c=平衡での遊離リガンド濃度;K=平衡結合定数;n=受容体分子あたりのリガンド結合部位数)を用いてグラフ化される。グラフの解析により、X軸上のrに対してr/cをY軸上にプロットし、それによりスキャッチャードプロットを作成する。スキャッチャード解析による抗体親和性測定は、当該技術分野で周知である。例えば、van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson and Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988を参照されたい。
本文書の目的では、「ヒト性」は、T20スコアアナライザーを用いて測定され、Gao SH, Huang K, Tu H, Adler AS. Monoclonal antibody humanness score and its applications. BMC Biotechnology. 2013: 13:55. doi:10.1186/1472-6750-13-55)に記載される通りモノクローナル抗体の可変領域のヒト性を定量する。
幾つかの実施形態において、本発明の抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトCD47へのヒトSIRPαの結合を遮断することができる。ヒトCD47へのヒトSIRPαの結合を遮断する能力は、当該技術分野で知られる任意の方法を利用して計測することができる。一実施形態において、ヒトCD47へのヒトSIRPαの結合を遮断する抗体の能力は、ELISAアッセイを用いて計測される。
したがって本発明は、本発明の抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片を作製するための方法であって、そのような発現に好適な条件下で該抗体または断片を発現するハイブリドーマ細胞を培養すること、および場合により該ハイブリドーマおよび/または生育培地(例えば、細胞培地)から該抗体または断片を単離すること、を含む、方法を包含する。
さらに含まれるのが、抗SIRPα抗体およびその抗原結合断片が、例えば抗体または断片の特性を改善するための、抗体の可変ドメイン内のフレームワーク領域への修飾を含む操作された抗体である実施形態である。典型的にはそのようなフレームワーク修飾は、該抗体または断片の免疫原性を低下させるためになされる。これは通常、親(例えば、げっ歯類)抗体または断片の可変ドメイン(即ち、フレームワーク残基)内の非CDR残基を、抗体が用いられるべき種の免疫レパートリーにある類似の残基、例えばヒトの治療薬の場合にはヒト残基と交換することにより遂行される。そのような抗体または断片は、「ヒト化」抗体または断片と称される。幾つかの例において、操作された(例えば、ヒト化された)抗体の親和性を増大すること、または特異性を改変することが望ましい。一アプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を突然変異させて対応する生殖系配列にすることである。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体または断片は、抗体が得られた生殖系配列と異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、該抗体または断片のフレームワーク配列を該抗体または断片が得られた生殖系配列に比較することにより、同定することができる。別のアプローチは、操作された(例えば、ヒト化)抗体の1つまたは複数の位置にある元の親(例えば、げっ歯類)残基に戻すこと、例えばフレームワーク残基を交換する工程で損失され得る結合親和性を回復させることである(例えば、米国特許第5,693,762号、同第5,585,089号および同第5,530,101号参照)。
本明細書に開示された抗体(例えば、ヒト化抗体)およびその抗原結合断片はまた、Fc領域内に修飾を含むように、典型的には該抗体の1つまたは複数の特性、例えば血清半減期、補体固定、Fc受容体結合および/またはエフェクター機能(例えば、抗原依存性細胞傷害)を改変するように操作され得る。さらに、本明細書に開示された抗体およびその抗原結合断片は、化学修飾することができ(例えば、1つまたは複数の化学的部分を抗体に結合可能である)、または再び該抗体もしくは断片の1つまたは複数の特性を改変するために、そのグリコシル化を改変するように修飾することができる。これらの実施形態のそれぞれは、以下にさらに詳細に記載される。Fc領域内の残基のナンバリングは、KabatのEUインデックスのものである。
さらに別の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、特別なグリコシル化パターンを含む。例えば、アフコシル化またはアグリコシル化抗体または断片を作製することができる(即ち、該抗体は、それぞれフコースまたはグリコシル化が欠如する)。抗体または断片のグリコシル化パターンは、例えばSIRPα抗原に対する抗体または断片の親和性またはアビディティを増強するように、改変され得る。そのような修飾は、例えば、該抗体または断片配列内のグリコシル化部位の1つまたは複数を改変することにより、遂行され得る。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の1つまたは複数の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する1つまたは複数のアミノ酸置換が施され得る。そのような脱グリコシル化は、抗原に対する該抗体または断片の親和性またはアビディティを増強し得る。例えば、米国特許第5,714,350号および同第6,350,861号を参照されたい。
本明細書に開示された抗体およびその抗原結合断片は、軽鎖または重鎖のいずれかの免疫グロブリン可変領域内に1つまたは複数のグリコシル化部位をさらに含んでいてもよい。そのようなグリコシル化部位は、該抗体もしくは断片の免疫原性の増強、または抗原結合の改変による該抗体のpKの変化をもたらし得る(Marshall et al(1972)Annu Rev Biochem 41:673-702;GalaおよびMorrison(2004)J Immunol 172:5489-94;Wallick et al(1988)J Exp Med 168:1099-109;Spiro(2002)Glycobiology 12:43R-56R;Parekh et al(1985)Nature 316:452-7;Mimura et al(2000)Mol Immunol 37:697-706)。グリコシル化は、N-X-S/T配列を含有するモチーフで起こることが公知である。
本明細書に開示された抗SIRPα抗体およびその抗原結合断片は、化学的部分にコンジュゲートされてもよい。該化学的部分は、とりわけ、ポリマー、放射性核種、細胞傷害性因子であってもよい。特別な実施形態において、該化学的部分は、対象の体内の該抗体または断片の半減期を増加させるポリマーである。適切なポリマーとしては、非限定的にポリエチレングリコール(PEG)(例えば、2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有するPEG)、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)をはじめとする親水性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されい。Lee et al(1999)(Bioconj.Chem.10:973-981)は、PEGコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Wen et al(2001)(Bioconj.Chem.12:545-553)は、放射性金属キレート剤(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))に結合されたPEGに対して抗体をコンジュゲートすることを開示している。
さらに提供されるのは、本明細書に開示された単離された抗体またはその抗原結合断片での処置を必要とするヒト対象などの対象を処置するための方法である。本発明の一実施形態において、そのような対象は、感染または感染性疾患に罹患している。
TNF受容体タンパク質のアゴニスト(例えば、作動性抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合体)、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、Toll様受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、4-1BB(CD137)、B7-H3、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAMl、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、SLAM7、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、PAG/Cbp、CD19a、およびCD83と特異的に結合するリガンド;または
CD47、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIRl、IDO、TDO、CD160および/もしくはTGFRベータの阻害剤、
のうちの1つまたは複数と連携される。
1)代謝拮抗薬(メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビンなど)、
2)アルキル化剤、例えばテモゾロミド、シクロホスファミド、
3)DNA相互作用およびDNA損傷剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
4)電離放射線、例えば放射線療法、
5)トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、ドキソルビシン、
6)トポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、トポテカン、
7)チューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、Abraxane、エポチロン、
8)キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、
9)紡錘体チェックポイント阻害剤、
10)ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤、例えばオラパリブ、MK-4827およびベリパリブ、
11)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、
12)プロテアーゼ阻害剤、例えばカテプシンDおよびカテプシンK阻害剤、
13)プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えばボルテゾミブ、
14)野生型p53活性を回復させる突然変異体p53の活性化因子、
15)アデノビラル-p53、
16)Bcl-2阻害剤、例えばABT-263、
17)ヒートショックプロテイン(HSP)調整物質、例えばゲルダナマイシンおよび17-AAG、
18)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えばボリノスタット(SAHA)、
19)性ホルモン調整剤、
a.抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、
b.選択的エストロゲン受容体調整物質(SERM)、例えばラロキシフェン、
c.抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、
d.LHRHアゴニスト、例えばロイプロリド、
e.5α-リダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド、
f.チトクロムP450 C17リアーゼ(CYP450c17、17αCとも呼ばれる)、
g.アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
20)EGFRキナーゼ阻害剤、例えばゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ、
21)デュアルerbB1およびerbB2阻害剤、例えばラパチニブ、
22)マルチターゲット型キナーゼ(セリン/トレオニンおよび/またはチロシンキナーゼ)阻害剤、
a.ABLキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
b.VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、MEKおよびERK阻害剤、例えばスニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、PLX-4032、アキシチニブ、PTK787、GSK-1120212、
c.Polo様キナーゼ阻害剤、
d.オーロラキナーゼ阻害剤、
e.JAK阻害剤、
f.c-METキナーゼ阻害剤、
g.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK1およびCDK2阻害剤ジナシクリブSCH727965(Parry et al, Molecular Cancer Therapeutics 9(8):2344-53(2010)参照)およびCDK4/6阻害剤、例えばリボシクリブ、パルボシクリブ、アベマシクリブおよびトリラシクリブ、
h.PI3KおよびmTOR阻害剤、例えばGDC-0941、BEZ-235、BKM-120およびAZD-8055、
i.ラパマイシンおよびその類似体、例えばテムシロリムス、エベロリムスおよびデフォロリムス、
23)ならびに他の抗癌剤(抗腫瘍薬としても知られる)、例えば非限定的に、アラ-C、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、酢酸メドロキシプロゲステロン、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン(Drolloxafine)、ヘキサメチルメラミン、Bexxar、Zevalin、Trisenox、プロフィマー(Profimer)、チオテパ、アルトレタミン、Doxil、Ontak、Depocyt、Aranesp、Neupogen、Neulasta、Kepivance、
24)ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えばSARASAR(商標)(4-(2-(4-((11R)-3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル-]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-ピペリジンカルボキサミド)、チピファルニブ、
25)インターフェロン、例えばIntron A、Peg-Intron、
26)抗erbB1抗体、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、
27)抗erbB2抗体、例えばトラスツズマブ、
28)抗CD52抗体、例えばアレムツズマブ、
29)抗CD20抗体、例えばリツキシマブ、
30)抗CD33抗体、例えばゲムツズマブ・オゾガマイシン、
31)抗VEGF抗体、例えばAvastin、
32)TRIALリガンド、例えばレクサツムマブ、マパツムマブ、およびAMG-655、
33)抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブ、
34)CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD44V6、CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、MUC1、PSMA、TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、FGFに対する抗体、
35)抗IGF-1R抗体、例えばダロツズマブ(MK-0646)およびロバツムマブ(SCH717454)、
が挙げられる。
本明細書に開示された抗SIRPα抗体およびその抗原結合断片は、アフィニティー精製剤として用いられてもよい。この工程では、該抗SIRPα抗体およびその抗原結合断片は、当該技術分野で周知の方法を利用して、Sephadex、ガラスまたはアガロース樹脂または濾紙などの固相に固定される。固定された抗体または断片を、精製される該SIRPαタンパク質を含有する試料と接触され、その後、担体を適切な溶媒で洗浄して、固定された抗体または断片に結合されたSIRPαタンパク質以外の試料中の材料の実質的に全てを除去する。最後に、該担体は、結合されたSIRPα(例えば、プロテインA)を溶出する溶媒で洗浄される。そのような固定された抗体および断片は、本発明の一部を形成する。
(a)基板(例えば、マイクロタイタープレートのウェル、例えばプラスチックプレート、の表面)を抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片でコーティングするステップ;
(b)SIRPαの存在についてテストされる試料を該基板に塗布するステップ;
(c)プレートを洗浄して、該試料中の未結合材料を除去するステップ;
(d)同じく該SIRPα抗原に特異的な、検出可能に標識された抗体(例えば、酵素に結合する抗体)を塗布するステップ;
(e)該基板を洗浄して、該未結合の標識抗体を除去するステップ;
(f)該標識抗体が、酵素に結合されたら、化学薬品を塗布して、それを酵素により蛍光シグナルに変換するステップ;ならびに
(g)該標識抗体の存在を検出するステップ。
(1)場合により、当該技術分野で知られる方法(例えば、セミドライブロッティングまたはタンクブロッティング)を利用して、SIRPαの存在についてテストされる試料からの(例えば、試料中のタンパク質のPAGEまたはSDS-PAGE電気泳動分離からの)タンパク質を、膜または他の固体担体に移動させ;結合されたSIRPαまたはその断片の存在についてテストされる膜または他の固体基板を、本発明の抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片と接触させること、
(2)該膜を1回または複数回洗浄して、未結合の抗SIRPα抗体または断片および他の未結合の物質を除去すること、ならびに
(3)結合された抗SIRPα抗体または断片を検出すること、
を含む。
(1)SIRPαタンパク質の存在についてテストされる細胞(例えば、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球および樹状細胞などの骨髄細胞を含有する試料)を本発明の抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片と接触させること、および
(2)該細胞上または該細胞中の該抗体または断片を検出すること、
を含む。
本発明の抗SIRPα抗体および抗原結合断片の医薬または滅菌組成物を調製するために、該抗体またはその抗原結合断片が、医薬的に許容できる担体または賦形剤と混和される。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia:National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)を参照されたい。
さらに提供されるのは、非限定的に本明細書で議論される医薬的に許容できる担体および/または治療薬をはじめとする1種または複数の追加の成分と連携して、非限定的に本明細書に議論される抗SIRPα抗体または抗原結合断片をはじめとする1種または複数の成分を含むキットである。該抗体もしくは断片、および/または該治療薬を、純粋な組成物として、または医薬組成物中で医薬的に許容できる担体と組み合わせて、配合し得る。
便宜上、本発明の抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片は、キット内で、即ち所定量の試薬の包装された組み合わせを、診断または検出アッセイを実施するための使用説明書と共に提供され得る。該抗体または断片が、酵素で標識される場合、該キットは、酵素により必要とされる基質および補因子(例えば、検出可能なクロモフォまたはフルオロフォアを提供する基質前駆体)を含むであろう。加えて、安定化剤、緩衝剤(例えば、遮断緩衝剤または溶解緩衝剤)などの他の添加剤が、含まれてもよい。様々な試薬の相対的量は、アッセイの感受性を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度を提供するために広く変動してもよい。特に該試薬は、溶解されると適当な濃度を有する試薬溶液を提供する賦形剤をはじめとする、通常は凍結乾燥された、乾燥粉末として提供されてもよい。
実施形態1.
a.SEQ ID NO:69のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
b.SEQ ID NO:70のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、
c.SEQ ID NO:71のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
d.SEQ ID NO:72のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.SEQ ID NO:73のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および
f.SEQ ID NO:74のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:6と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3、
のうちの1つまたは複数、そして場合によりそれぞれを含むか、あるいは
g.SEQ ID NO:1のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
h.SEQ ID NO:2のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、
i.SEQ ID NO:3のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
j.SEQ ID NO:4のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
k.SEQ ID NO:5のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および
l.SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:6と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3、
のうちの1つまたは複数、そして場合によりそれぞれを含む、
ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片。
SEQ ID NO:69のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:69と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:70のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:70と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:71のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:71と異なるアミノ酸配列と、
を含む重鎖配列のそれぞれ;および/または
SEQ ID NO:72のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:72と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:73のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:73と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:74のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:74と異なるアミノ酸配列と、
を含む軽鎖配列のそれぞれを含むか、あるいは
SEQ ID NO:1のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列と、
を含む重鎖配列のそれぞれ、および/または
SEQ ID NO:4のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列と、SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:6と異なるアミノ酸配列と、
を含む軽鎖配列のそれぞれを含む、実施形態1の抗体または抗原結合断片。
SEQ ID NO:75、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:78、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:80、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:82、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:84、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:86、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:88、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:102、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
SEQ ID NO:76、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:90、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:92、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:94、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:96、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:98、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:100、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:104、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
の一方または両方を含むか、あるいは
SEQ ID NO:7、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:10、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:14、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:16、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:18、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:30、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
SEQ ID NO:8、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:20、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:22、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:24、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:26、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
SEQ ID NO:28、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、および
SEQ ID NO:32、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
の一方または両方を含む、
実施形態2の抗体または抗原結合断片。
10nM未満、好ましくは5nM未満、より好ましくは1.5nM未満、より好ましくは1.0nM未満、より好ましくは0.5nM未満、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50で、ヒトSIRPαV1タンパク質を発現する細胞に結合すること;
10nM未満、好ましくは5nM未満、より好ましくは1.5nM未満、より好ましくは1.0nM未満、より好ましくは0.5nM未満、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50で、ヒトSIRPαV2タンパク質を発現する細胞に結合すること;
50nM、好ましくは67nM、より好ましくは100nMの抗体濃度で、あるいはSIRPαV1またはSIRPαV2への該抗体のEC50よりも10倍大きい、好ましくは50倍大きい、より好ましくは100倍大きい、より好ましくは200倍大きい濃度で、SIRPβ1タンパク質に感知できるほど結合しないこと;
10.0nM未満、より好ましくは5.0nM未満、より好ましくは2.5nM未満、最も好ましくは約1.0nM以下のIC50で、ヒトSIRPαとCD47の結合を阻害すること;および
少なくとも79、より好ましくは85のT20「ヒト性」スコアを示すこと、
を有する、実施形態3の抗体または抗原結合断片。
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:90
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:92
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:94
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:96
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:98
SEQ ID NO:78/SEQ ID NO:100
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:90
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:92
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:94
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:96
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:98
SEQ ID NO:80/SEQ ID NO:100
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:90
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:92
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:94
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:96
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:98
SEQ ID NO:82/SEQ ID NO:100
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:90
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:92
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:94
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:96
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:98
SEQ ID NO:84/SEQ ID NO:100
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:90
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:92
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:94
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:96
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:98
SEQ ID NO:86/SEQ ID NO:100
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:90
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:92
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:94
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:96
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:98
SEQ ID NO:88/SEQ ID NO:100
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:20
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:22
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:24
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:26
SEQ ID NO:10/SEQ ID NO:28
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:20
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:22
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:24
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:26
SEQ ID NO:12/SEQ ID NO:28
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:20
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:22
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:24
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:26
SEQ ID NO:14/SEQ ID NO:28
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:20
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:22
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:24
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:26
SEQ ID NO:16/SEQ ID NO:28
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:20
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:22
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:24
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:26
SEQ ID NO:18/SEQ ID NO:28
または各例において各SEQ ID NOと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のもの、
のうちの1つを含む、実施形態1の抗体または抗原結合断片。
SEQ ID NO:77の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:79の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:81の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:83の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:85の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:87の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:101の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:89の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:91の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:93の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:95の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:97の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:99の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:103の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:9の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:11の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:13の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:15の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:17の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:29の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:19の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:21の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:23の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:25の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
SEQ ID NO:27の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、および/あるいは
SEQ ID NO:31の核酸配列、またはそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一の核酸配列、
を含む、実施形態20の単離された核酸。
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:89、
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:91、
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:93、
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:95、
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:97、
SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:99、
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:89、
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:91、
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:93、
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:95、
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:97、
SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:99、
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:89、
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:91、
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:93、
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:95、
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:97、
SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:99、
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:89、
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:91、
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:93、
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:95、
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:97、
SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:99、
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:89、
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:91、
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:93、
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:95、
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:97、
SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:99、
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:89、
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:91、
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:93、
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:95、
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:97、
SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:99、
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:19、
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:23、
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:25、
SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:27、
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:19、
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:23、
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:25、
SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:27、
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:19、
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:23、
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:25、
SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:27、
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:19、
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:23、
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:25、
SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:27、
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:19、
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:23、
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:25、および
SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:27、
または各例において、各SEQ ID NOと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のもの、
からなる群から選択される第一の核酸配列/第二の核酸配列を含む、実施形態22の発現ベクター。
を含む、抗体または抗原結合断片を生成する方法。
(i)ADCCおよび/またはADCPを誘導する抗体または抗原結合断片と、
(ii)場合によりさらなる治療薬または治療手順と連携した、実施形態1~18の任意の1つの抗体もしくは抗原結合断片、または実施形態22もしくは23の一方による発現ベクター、または実施形態24~26のうちの1つによる宿主細胞、または実施形態27~33のうちの1つによる組成物と、
の有効量を該対象に投与することを含み、
(ii)の投与が、ADCCおよび/またはADCPを誘導する該抗体またはその抗原結合断片により細胞の抗体を介した破壊を増進する、方法。
1nM未満のEC50でSEQ ID NO:34の配列を有するヒトSIRPαV1タンパク質に結合し;SEQ ID NO:62の配列を有するSIRPαV1(P74A)について少なくとも100倍高いEC50を示し、好ましくは細胞ELISAにより測定された場合に、SEQ ID NO:38の配列を有するヒトSIRPβ1タンパク質について少なくとも100倍高いEC50を示すこと;
10nM未満、好ましくは5nM未満、より好ましくは1.5nM未満、より好ましくは1.0nM未満、より好ましくは0.5nM未満、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50で、ヒトSIRPαV1タンパク質を発現する細胞に結合すること;
10nM未満、好ましくは5nM未満、より好ましくは1.5nM未満、より好ましくは1.0nM未満、より好ましくは0.5nM未満、最も好ましくは約0.3nM以下のEC50で、ヒトSIRPαV2タンパク質を発現する細胞に結合すること;
50nM、好ましくは67nM、より好ましくは100nMの抗体濃度で、あるいはSIRPαV1またはSIRPαV2への該抗体のEC50よりも10倍大きい、好ましくは50倍大きい、より好ましくは100倍大きい、より好ましくは200倍大きい濃度で、SIRPβ1タンパク質に感知できるほど結合しないこと;
10.0nM未満、より好ましくは5.0nM未満、より好ましくは2.5nM未満、最も好ましくは約1.0nM以下のIC50で、ヒトSIRPαとCD47の結合を阻害すること;および
少なくとも79、より好ましくは85のT20「ヒト性」スコアを示すこと、
のうちの1つまたは複数を有する抗体。
分子生物の標準法は、Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell(2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)に記載されている。標準法はまた、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol. 1)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol. 2)、グリココンジュゲートおよびタンパク質発現(Vol. 3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol. 4)を記載しているAusbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NYに見出される。
以下の実施例は、本発明を例示するためのものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
hSIRPα変異体1(hSIRPαV1;GenBankアクセション:NM_001040022.1)(SEQ ID NO:34)、hSIRPα変異体2(hSIRPαV2;GenBankアクセション:D86043.1)(SEQ ID NO:36)、hSIRPβ1(GenBankアクセション:NM_006065.4)(SEQ ID NO:38)、hSIRPβ1転写産物変異体3/hSIRPβL(NCBIアクセション:NM_001135844.3)(SEQ ID NO:117)、およびhSIRPγ(NCBIアクセション:NM_018556.3)(SEQ ID NO:40)に結合するための様々な市販のモノクローナル抗hSIRPα抗体(表7)の特異性を、細胞ELISA(CELISA)により評価した。pCI-neoベクター(Promega、ウィスコンシン州マディソン所在)にサブクローニングされたhSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、hSIRPβL、およびhSIRPγの全長オープンリーディングフレームをコードするcDNAと共にLipofectamine2000を用いて一過性にトランスフェクトされたCHO-K1細胞(ATCC CCL-61)を用いて、反応性を確認した。CHO-K1.hSIRPαV1、CHO-K1.hSIRPαV2、CHO-K1.hSIRPβ1、CHO-K1.hSIRPβL、およびCHO-K1.hSIRPγ細胞を、96ウェル平底組織培養プレート内の培地(5%新生仔ウシ血清(BioWest)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたDMEM-F12(Gibco))に播種し、37℃、5%CO2および湿度95%で24時間インキュベートした。次に、培地を除去して、細胞を精製hSIRPα抗体(10μg/mLおよびその希釈物を使用)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで洗浄して、ヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで3回洗浄し、hSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、hSIRPβL、およびhSIRPγに対する免疫反応性を、TMB Stabilized Chromogen(Invitrogen)で視覚化した。反応を、0.5M H2SO4で停止させて、吸光度を450および610nmで読み取った。全結合シグナルの50%が観察された濃度であるEC50値を、GraphPad Prism 6(GraphPad Software, Inc.)を用いて計算した。
公知のSIRPα対立遺伝子の全てに結合するがSIRPβ1には結合しないSIRPα抗体を作製するために、マウスを、hSIRPα V1およびhSIRPα V2をコードするpCI-neo発現構築物で免疫化した。マウスを、Helios遺伝子銃(BioRad、カリフォルニア州ハーキュリーズ所在)およびDNAがコーティングされたゴールドバレット(BioRad)を用い、製造業者の使用説明書に従って遺伝子銃免疫化により免疫化した。手短に述べると、1μm金粒子に、pCI-neo-hSIRPαV1またはpCI-neo-hSIRPαV2 cDNA、ならびにマウスFlt3LおよびマウスGM-CSFのための市販の発現ベクター(両者ともAldevron、ノースダコタ州ファーゴ所在)を、2:1:1比でコーティングした。総量1μgのプラスミドDNAを用いて、金粒子500μgをコーティングした。具体的には、7~8週齢雌BALB/Cマウス(Harlan)が、遺伝子銃で免疫化され、両耳に3回の投与サイクルを受けた。
hSIRPαへのhSIRPα.50A抗体の結合特異性を、CELISA形式でKWAR23抗体(カナダ特許第2939293 A1号)と比較した。CHO-K1細胞を、
hSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、およびhSIRPγ(GenBankアクセション:NM_018556.3)(SEQ ID NO:39)cDNAで一過性にトランスフェクトした。次にhSIRPαの結合を、CHO-K1.hSIRPαV1、CHO-K1.hSIRPαV2、CHO-K1.hSIRPβ1、およびCHO-K1.hSIRPγ細胞を用い、CELISAにより評定した。結合した抗体の検出は、hSIRPα.50Aを含むマウス抗体および対照抗体についてはヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech)を用い、あるいはKWAR23抗体についてはヤギ抗ヒトIgG-HRPコンジュゲート(Jackson Immuno Research)を用いて実施した。KWAR23(SEQ ID NO: 130;SEQ ID NO:131)は、CHO細胞中のキメラヒトIgG4カッパ抗体として発現された。図2および以下の表9に示される通り、KWAR23抗体は、テストされたSIRP受容体ファミリーの全てのメンバーと交差反応し、hSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、およびhSIRPγに結合する。EC50値は、全結合シグナルの50%が観察された濃度を表す(平均およびSDは、2回の独立した実験の値から計算した)。
hSIRPα.50A抗体を、細胞表面で発現されたhSIRPαに結合する組換えhCD47/Fcタンパク質(R&D Systems、Cat.# 4670-CD-050;SEQ ID NO:109)を遮断する能力についてフローサイトメトリーにより分析した。この目的のために、THP-1(ATCC TIB-202)およびU-937(ATCC CRL-1593.2)単球細胞株を、アッセイのhSIRPα供給源として用いた。THP-1およびU-937細胞を、96ウェル丸底組織培養プレートに播種し、4℃のPBS/1%BSA中のFcR遮断試薬(Miltenyi Biotec)およびhSIRPα.50A抗体(200μg/mLおよびその希釈物)と共に45分間インキュベートした。次に、細胞をPBS/1%BSAで3回洗浄し、DyLight488標識組換えhCD47/Fcタンパク質と共に4℃で30分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、0.1μg/mL DAPI(BioLegend)を含有するPBS/1%BSAに再懸濁させ、FACSCanto II(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析した。
初代免疫細胞におけるhSIRPα.50Aの機能性を確認するために、顆粒球(例えば、エフェクター細胞)を、健常なヒトドナーEDTA血から単離した。最初に、各ドナーのEDTA血をプールして、300gおよび20℃で6分間遠心分離した。次に、血漿をアスピレーションにより除去して、残留する血液細胞を穏やかに再懸濁させた。細胞を、赤血球細胞(RBC)溶解緩衝液(155mM NH4Cl;10mM KHCO3)中に回収して、氷上で10分間インキュベートした。次に、細胞を300gで7分間遠心分離した。溶解されたRBCを含有する上清をアスピレーションにより除去して、残留する血液細胞をRBC溶解緩衝液に穏やかに再懸濁させて、氷上で1分間保持した。アッセイ培地(10%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたIMDM(Gibco))を添加することにより、RBC溶解物を中和した。血液細胞を300gで6分間遠心分離し、上清をアスピレーションにより除去して、残留するRBCを可能な限り除去した。次に、赤血球溶解血液細胞を、10ng/mL IFNγを含有するアッセイ培地に再懸濁させて、細胞を37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。組織培養プレートをアッセイ培地で軽く洗浄することにより、ヒト顆粒球を含有する非接着細胞を回収した(プラスチック表面への接着により、単球が枯渇する)。細胞懸濁液中に存在する顆粒球のパーセンテージを、高い前方散乱(FSC)および側方散乱(SSC)を基にしたFACSCanto II(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより計測した。該細胞を、10%自家血清を含有するPBS/1%BSA(PBS/1%BSA/10%血清)中のhSIRPα.50A抗体(25μg/mLおよびその希釈物)と共に4℃で30分間インキュベートすることにより、ヒト顆粒球へのhSIRPα.50Aの結合を評定した。次に、細胞をPBS/1%BSA/10%血清で3回洗浄し、FITC標識ヤギ抗マウスIg(BD Biosciences)検出抗体と共に4℃で30分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、PBS/1%BSA/10%血清に再懸濁させ、FACSCanto II (BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析した。図6Aは、hSIRPα.50Aが初代ヒト顆粒球に結合することを示している。EC50値は、全結合シグナルの50%が観察された濃度を表す。
hSIRPα.50AによるCD47の遮断は、ヒトマクロファージによるヒトリンパ腫細胞の腫瘍細胞の食作用を増進する。最初に、RosetteSepヒト単球濃縮カクテル(Stemcell)を用いて、Ficoll精製されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)からCD14+単球を濃縮することにより、ヒトマクロファージを作製した。単球を、CellCarrier 96ウェル平底マイクロプレート(Perkin Elmer)に播種し、50ng/mLヒト単球コロニー刺激因子(M-CSF)を含有するマクロファージ培地(8.5%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたIMDM(Gibco))中、37℃、5%CO2および湿度95%で7日間培養して、マクロファージへの分化を促進した。これらの単球由来マクロファージ(MDM)は、接着するようになり、他の細胞を洗い流すことができた。ヒトRaji、Daudi、Ramos、およびBJABリンパ腫細胞をカウントして、細胞増殖色素eFluor450(eBioscience)で、製造業者の使用説明書に従って標識した。標識した後、リンパ腫細胞を、10μg/mL抗hSIRPα抗体、各アイソタイプ対照および0.1μg/mLリツキシマブ(抗hCD20)または0.05μg/mLダラツムマブ(抗hCD38)のいずれかを含有するアッセイ培地(10%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたRPMI(Gibco))と混合した。その後、該リンパ腫細胞を、食細胞あたり腫瘍細胞2.5:1比のMDMを含有する個々のウェルに添加し、混合して、37℃、5%CO2および湿度95%で2時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルをPBSで洗浄し、非貪食腫瘍細胞のほとんどを除去し、細胞を2%ホルムアルデヒドによりRTで10分間固定した。その後、ウェルを洗浄して、暗所内で4℃のPBS/3%BSA中に一晩保持した。ウェル中に存在するリンパ腫細胞を、ビオチンコンジュゲート化抗ヒトCD19クローンHIB19(eBioscience)によりRTで1時間染色し、次にAlexa Fluor488コンジュゲート化ストレプトアビジン(Thermo Fisher Scientific)によりRTで1時間対比染色した。次に核を、DRAQ5(Thermo Fisher Scientific)によりRTで10分間染色し、混合物を除去して、PBSを各ウェルに添加した。細胞を、Operetta自動蛍光顕微鏡(Perkin Elmer)で分析した。データは、Columbus V2.6ソフトウエアで処理および解析した。
マウスhSIRPα.50A抗体を、CDRグラフティング技術を利用してヒト化した(例えば、米国特許第5,225,539号およびWilliams,D.G. et al., 2010, Antibody Engineering, volume 1, Chapter 21参照)。
重鎖および軽鎖構築物をコードするプラスミドを、1:1比で混合し(総量30μg)、293fectinトランスフェクション試薬(Invitrogen)を用い、製造業者の使用説明書に従って、FreeStyle293-F細胞へのトランスフェクションにより一過性に発現させた。上清(30ml)を7日後に採取して、抗体をMabSelect SureプロテインA樹脂を用い、製造業者の使用説明書(GE Healthcare)に従って精製した。緩衝液を、Zeba脱塩カラム(Thermo Fisher Scientific)を用いて、10mMヒスチジン、100mM NaCl pH5.5緩衝液に交換した。精製された抗体の濃度を、OD280(Nanodrop ND-1000)に基づいて計測した。エンドトキシンレベルを、LALテストにより、製造業者の使用説明書(Lonza)に従って計測した。
hSIRPαへのヒト化抗体の結合を、CELISA形式で試験した。ヒトSIRPαV1、SIRPαV2、hSIRPβ1、およびhSIRPγへのhSIRPα抗体の結合を、pCI-neoベクターにサブクローニングされたこれらの各ターゲットのそれぞれの全長オープンリーティングフレームをコードするcDNAを一過性にトランスフェクトされたCHO-K1細胞を用いて確認した。CHO-K1.hSIRPαV1、CHO-K1.hSIRPαV2、CHO-K1.hSIRPβ1、およびCHO-K1.hSIRPγ細胞を、96ウェル平底組織培養プレート内の培地(5%新生仔ウシ血清(BioWest)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたDMEM-F12)に播種して、細胞層がコンフルエントになるまで、37℃、5%CO2および湿度95%でインキュベートした。次に、培地を除去して、細胞を精製hSIRPα抗体(10μg/mLおよびその希釈物)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで洗浄して、ヤギ抗ヒトIgG-HRPコンジュゲート(Jackson Immuno Research)またはヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで3回洗浄し、抗hSIRPα免疫反応性を、TMB Stabilized Chromogen(Invitrogen)で視覚化した。反応を、0.5M H2SO4で停止させて、吸光度を450および610nmで読み取った。全結合シグナルの50%が観察された濃度であるEC50値を、GraphPad Prism 6(GraphPad Software, Inc.)を用いて計算した。表13において、ヒト化hSIRPα抗体のEC50値を示している。
hCD47遮断を、ヒト化hSIRPα.50A抗体の全パネルについてフローサイトメトリーにより評定した。この目的のために、HEK293細胞(ATCC CRL-1573)を、ヒトSIRPαV1の全長オープンリーディングフレームをコードするpCI-neoベクターと共にLipofectamine2000(Invitrogen)を用いて一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、コンフルエントになるまで培地(10%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を含むDMEM-F12(Gibco))中、37℃、5%CO2および湿度95%で培養した。次に、細胞を解離させて、96ウェル丸底組織培養プレートに播種し、4℃のPBS/1%BSA中のヒト化hSIRPα.50A抗体変異体(100μg/mLおよびその希釈物)と共に30分間インキュベートした。次に、細胞をPBS/1%BSAで3回洗浄し、組換えhCD47/Fcタンパク質(ModiQuest;SEQ ID NO:42)と共に4℃で30分間インキュベートした。この後、細胞をPBS/1%BSAで3回洗浄し、マウス抗ヒトIgG1 Hinge-FITC(Southern Biotech)検出抗体と共に4℃で30分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、PBS/1%BSAで再懸濁させて、FACSCanto II(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析して、GraphPad Prism 6(GraphPad Software, Inc.)を用いてプロットした(図8)。
hSIRPα.50Aの結合領域を同定するために、複数のSIRPα交換突然変異体を、ヒトSIRPαV1およびhSIRPβ1アミノ酸配列に基づいて設計した。SIRPαのフォールディングに基づいて、細胞外領域を3つの別のドメイン:Ig様(免疫グロブリン様)V型(IgV)、Ig様C1型(IgC1)、およびIg様C2型(IgC2)ドメインに細分することができる。IgVドメインは、SIRPαのリガンド結合N末端ドメイン(CD47に結合する)としても公知である。ヒトSIRPαV1/β1突然変異体を、全長hSIRPαV1配列(SEQ ID NO:33)に基づいて設計し、個々のIg様ドメインをヒトSIRPβ1(SEQ ID NO:37)の同等のドメインで置換した。該構築物をコードするcDNAであるhSIRPα-VβC1αC2α(SEQ ID NO:55)、hSIRPα-VαC1βC2α(SEQ ID NO:57)、およびhSIRPα-VαC1αC2β(SEQ ID NO:59)を合成して(GeneArt)、pCI-neoベクターにサブクローニングした。交換突然変異体へのhSIRPα.50Aの結合を、CELISAを利用してテストした。この目的のために、CHO-K1細胞を、それぞれhSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、hSIRPα-VβC1αC2α、hSIRPα-VαC1βC2α、およびhSIRPα-VαC1αC2βをコードするpCI-neoベクターと共にLipofectamine2000を用いて一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、コンフルエントになるまで培地(5%新生仔ウシ血清(Biowest)およびPen/Strep(Gibco)と含むDMEM-F12)中、37℃、5%CO2および湿度95%で培養した。次に、細胞をトリプシン処理して、96ウェル平底組織培養プレートに播種し、コンフルエントになるまで37℃、5%CO2および湿度95%で培養した。その後、培地を除去して、細胞をhSIRPα.50Aおよび抗hSIRPαクローンSE5A5抗体と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで洗浄して、ヤギ抗マウスIgG-HRPコンジュゲート(Southern Biotech)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。その後、細胞をPBS-Tで3回洗浄して、抗hSIRPα免疫反応性を、TMB Stabilized Chromogen(Invitrogen)で視覚化した。反応を、0.5M H2SO4で停止させて、吸光度を450および610nmで読み取った。
hSIRPαに対するhSIRPα.40AおよびhSIRPα.50A抗体の結合特異性を、CELISA形式で比較した。簡単に説明すると、CHO-K1細胞を、hSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、hSIRPβL、およびhSIRPγ cDNAで一過性にトランスフェクトした。次に、CHO-K1.hSIRPαV1、CHO-K1.hSIRPαV2、CHO-K1.hSIRPβ1、CHO-K1.hSIRPβL、およびCHO-K1.hSIRPγ細胞を用いたCELISAにより、hSIRPα結合を評定した。結合抗体の検出を、ヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech)で実施した。図11および以下の表16に示される通り、hSIRPα.40AおよびhSIRPα.50A抗体は、hSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβL、およびhSIRPγに結合するが、検出可能なhSIRPβ1結合を示さない。EC50値は、全結合シグナルの50%が観察された濃度を表す(平均およびSDは、2回の独立した実験の値から計算した)。
hSIRPα.40A抗体を、細胞表面で発現されたhSIRPαに結合する組換えhCD47/Fcタンパク質(R&D Systems、Cat.# 4670-CD-050;SEQ ID NO:109)を遮断する能力についてフローサイトメトリーにより分析した。この目的で、THP-1(ATCC TIB-202)およびU-937(ATCC CRL-1593.2)単球細胞株を、アッセイのhSIRPα供給源として用いた。THP-1およびU-937細胞を、96ウェル丸底組織培養プレートに播種し、4℃のPBS/1%BSA中のFcR遮断試薬(Miltenyi Biotec)およびhSIRPα.40A抗体(100μg/mLおよびその希釈物)と共に45分間インキュベートした。次に、細胞をPBS/1%BSAで3回洗浄し、DyLight488標識組換えhCD47/Fcタンパク質と共に4℃で30分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、0.1μg/mL DAPI(BioLegend)を含有するPBS/1%BSAに再懸濁させ、FACSCanto II(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析した。
初代免疫細胞におけるhSIRPα.40Aの機能性を確認するために、顆粒球(例えば、エフェクター細胞)を、健常なヒトドナーEDTA血から単離した。最初に、各ドナーのEDTA血をプールして、20℃で6分間、300gで遠心分離した。次に、血漿をアスピレーションにより除去して、残留する血液細胞を穏やかに再懸濁させた。細胞を、赤血球細胞(RBC)溶解緩衝液(155mM NH4Cl;10mM KHCO3)中に回収して、氷上で10分間インキュベートした。次に、細胞を300gで7分間遠心分離した。溶解されたRBCを含有する上清をアスピレーションにより除去して、残留する血液細胞をRBC溶解緩衝液に穏やかに再懸濁させて、氷上で1分間保持した。アッセイ培地(10%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたIMDM(Gibco))を添加することにより、RBC溶解物を中和した。血液細胞を300gで6分間遠心分離し、上清をアスピレーションにより除去して、残留するRBCを可能な限り除去した。次に、赤血球溶解血液細胞を、10ng/mL IFNγを含有するアッセイ培地に再懸濁させて、細胞を37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。組織培養プレートをアッセイ培地で軽く洗浄することにより、ヒト顆粒球を含有する非接着細胞を回収した(プラスチック表面への接着により、単球が枯渇する)。細胞懸濁液中に存在する顆粒球のパーセンテージを、高い前方散乱(FSC)および側方散乱(SSC)を基にしたFACSCanto II(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより計測した。該細胞を、10%自家血清を含有するPBS/1%BSA(PBS/1%BSA/10%血清)中のhSIRPα.40A抗体(25μg/mLおよびその希釈物)と共に4℃で30分間インキュベートすることにより、ヒト顆粒球へのhSIRPα.40Aの結合を評定した。次に、細胞をPBS/1%BSA/10%血清で3回洗浄し、FITC標識ヤギ抗マウスIg(BD Biosciences)検出抗体と共に4℃で30分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、PBS/1%BSA/10%血清に再懸濁させ、FACSCanto II(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析した。図15Aおよび以下の表19は、hSIRPα.40Aが初代ヒト顆粒球に結合することを示している。EC50値は、全結合シグナルの50%が観察された濃度を表す。
hSIRPα.40AによるCD47の遮断は、ヒトマクロファージによるヒトリンパ腫細胞の腫瘍細胞の食作用を増進する。最初に、RosetteSepヒト単球濃縮カクテル(Stemcell)を用いて、Ficoll精製されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)からCD14+単球を濃縮することにより、ヒトマクロファージを作製した。単球を、CellCarrier 96ウェル平底マイクロプレート(Perkin Elmer)に播種し、50ng/mLヒト単球コロニー刺激因子(M-CSF)を含有するマクロファージ培地(8.5%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたIMDM(Gibco))中、37℃、5%CO2および湿度95%で7日間培養して、マクロファージへの分化を促進した。これらの単球由来マクロファージ(MDM)は、接着するようになり、他の細胞を洗い流すことができた。ヒトRajiリンパ腫細胞をカウントして、細胞増殖色素eFluor450(eBioscience)で、製造業者の使用説明書に従って標識した。標識した後、リンパ腫細胞を、100μg/mL抗hSIRPα抗体およびその希釈物、各アイソタイプ対照抗体および1μg/mLリツキシマブ(抗hCD20)を含有するアッセイ培地(10%ウシ胎児血清(Gibco)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたRPMI(Gibco))と混合した。その後、該リンパ腫細胞を、食細胞あたり腫瘍細胞2.5:1比のMDMを含有する個々のウェルに添加し、混合して、37℃、5%CO2および湿度95%で2時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルをPBSで洗浄し、非貪食腫瘍細胞のほとんどを除去し、細胞を2%ホルムアルデヒドによりRTで10分間固定した。その後、ウェルを洗浄して、暗所内のPBS/3%BSA中に4℃で一晩保持した。ウェル中に存在するリンパ腫細胞を、ビオチンコンジュゲート化抗ヒトCD19クローンHIB19(eBioscience)によりRTで1時間染色し、次にAlexa Fluor488コンジュゲート化ストレプトアビジン(Thermo Fisher Scientific)によりRTで1時間対比染色した。次に核を、DRAQ5(Thermo Fisher Scientific)によりRTで10分間染色し、混合物を除去して、PBSを各ウェルに添加した。細胞を、Operetta自動蛍光顕微鏡(Perkin Elmer)で分析した。データは、Columbus V2.6ソフトウエアで処理および解析した。
マウスhSIRPα.40A抗体を、CDRグラフティング技術を利用してヒト化した(例えば、米国特許第5,225,539号およびWilliams,D.G. et al., 2010, Antibody Engineering, volume 1, Chapter 21参照)。最初に、ヒト生殖系配列を、IgBLAST(Ye J. et al.,Nucleic Acids Res. 41:W34-40(2013))を用いて同定した。hSIRPα.40A VHヒト生殖系配列については、V-遺伝子IGHV1-46*01を同定し(62.2%同一性)、VLヒト生殖系配列については、IGKV1-39*01を同定した(68.4%同一性)。これらの2種の生殖系配列をテンプレートとして用いて、マウスCDRをグラフトして、以下の2種のcDNA構築物を得た:SEQ ID NO:87(VH)およびSEQ ID NO:99(VL)。
重鎖および軽鎖ヒト化構築物をコードするプラスミドを、1:1比で混合し(総量30μg)、293fectinトランスフェクション試薬(Invitrogen)を用い、製造業者の使用説明書に従ってFreeStyle293-F細胞へのトランスフェクションにより一過性に発現させた。上清(30ml)を7日後に採取して、0.22μmフィルターで濾過し、抗体をMabSelect SureプロテインA樹脂を用い、製造業者の使用説明書(GE Healthcare)に従って精製した。緩衝液を、Zeba脱塩カラム(Thermo Fisher Scientific)を用いて、10mMヒスチジン、100mM NaCl pH5.5緩衝液に交換した。精製された抗体の濃度を、OD280(Nanodrop ND-1000)に基づいて計測した。エンドトキシンレベルを、LALテストにより、製造業者の使用説明書(Lonza)に従って計測した。
hSIRPαへの親およびヒト化抗体の結合を、CHO-K1.hSIRPαV1安定細胞株を用いてフローサイトメトリーにより評定した。CHO-K1.hSIRPαV1細胞を、96ウェル丸底組織培養プレートに播種し、4℃のPBS/1%BSA中のヒト化hSIRPα.40A抗体変異体(20μg/mLおよびその希釈物)と共に40分間インキュベートした。次に、細胞をPBS/1%BSAで3回洗浄し、PBS/1%BSA中のAlexa Fluor647標識ヤギ抗マウスIgG(Invitrogen)またはAlexa Fluor647標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immuno Research)検出抗体のいずれかと共に4℃で40分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、0.1μg/mL DAPI(BioLegend)を含有するPBS/1%BSAで再懸濁させて、FACSVerse(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析した。全結合シグナルの50%が観察された濃度であるEC50値を、GraphPad Prism 6(GraphPad Software, Inc.)を用いて計算した(図17および表20)。
hCD47遮断を、ヒト化hSIRPα.40A抗体の全パネルについてフローサイトメトリーにより評定した。この目的のために、U-937(ATCC CRL-1593.2)単球細胞株を、アッセイのhSIRPα供給源として用いた。U-937細胞を、96ウェル丸底組織培養プレートに播種し、4℃のPBS/1%BSA中のFcR遮断試薬(Miltenyi Biotec)および親またはヒト化hSIRPα.40A抗体変異体(20μg/mLおよびその希釈物)と共に45分間インキュベートした。次に、細胞をPBS/1%BSAで3回洗浄し、10μg/mLDyLight488標識組換えhCD47/Fcタンパク質と共に4℃で30分間インキュベートした。この標識手順の後、細胞を2回洗浄し、0.1μg/mL DAPI(BioLegend)を含有するPBS/1%BSAに再懸濁させ、FACSVerse(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより分析した。データは、FlowJo V10ソフトウェア(FlowJo、LLC)で処理および解析して、GraphPad Prism 6(GraphPad Software,Inc)を用いてプロットした。
hSIRPα.40Aの結合領域を同定するために、複数のSIRPβ1交換突然変異体を、ヒトSIRPβ1およびhSIRPγアミノ酸配列に基づいて設計した。SIRPα/β1/γのフォールディングに基づいて、細胞外領域を3つの別のドメイン:Ig様(免疫グロブリン様)V型(IgV)、Ig様C1型(IgC1)、およびIg様C2型(IgC2)ドメインに細分することができる。IgVドメインは、SIRPαおよびSIRPγのリガンド結合N末端ドメイン(CD47に結合する)としても公知である。ヒトSIRPβ1/γ突然変異体を、全長hSIRPβ1配列(SEQ ID NO:38)に基づいて設計し、個々のIg様ドメインをヒトSIRPγ(SEQ ID NO:40)の同等のドメインで置換した。該構築物をコードするcDNAであるhSIRPα-VγC1βC2β(SEQ ID NO:110)、hSIRPα-VβC1γC2β(SEQ ID NO:112)、およびhSIRP-VβC1βC2γ(SEQ ID NO:114)を合成して(GeneArt)、pCI-neoベクターにサブクローニングした。交換突然変異体へのhSIRPα.40Aの結合を、CELISAを利用してテストした。この目的のために、CHO-K1細胞を、それぞれhSIRPαV1、hSIRPαV2、hSIRPβ1、hSIRP-VγC1βC2β、hSIRP-VβC1γC2β、およびhSIRP-VβC1βC2γをコードするpCI-neoベクターと共にLipofectamine2000を用いて一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、コンフルエントになるまで培地(5%新生仔ウシ血清(Biowest)およびPen/Strep(Gibco)と含むDMEM-F12(Gibco))中、37℃、5%CO2および湿度95%で培養した。次に、細胞をトリプシン処理して、96ウェル平底組織培養プレートに播種し、コンフルエントになるまで37℃、5%CO2および湿度95%で培養した。その後、培地を除去して、細胞をhSIRPα.40A、hSIRPα.50Aおよび抗hSIRPαクローンSE5A5抗体と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで洗浄して、ヤギ抗マウスIgG-HRPコンジュゲート(Southern Biotech)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。その後、細胞をPBS-Tで3回洗浄して、抗hSIRPα免疫反応性を、TMB Stabilized Chromogen(Invitrogen)で視覚化した。反応を、0.5M H2SO4で停止させて、吸光度を450および610nmで読み取った。
異なるFc定常ドメインにグラフトされたhSIRPα.40A可変ドメインの機能性を、ヒトマクロファージを用いたインビトロ食作用アッセイにより評定した。ヒトマクロファージの食作用アッセイのための実験条件は、先の実施例15での説明と類似したものであった。標識されたRajiリンパ腫細胞を、10μg/mLまたは1μg/mLのいずれかのキメラhSIRPα.40A抗体変異体および1μg/mLリツキシマブを含有するアッセイ培地と混合し、その後、食細胞あたり腫瘍細胞2.5:1比でMDMに添加した。細胞を、37℃、5%CO2および湿度95%で2時間インキュベートした。
ヒト化hSIRPα.40A抗体変異体の選択されたセットの機能性を、ヒトマクロファージを用いたインビトロ食作用アッセイにより評定した。ヒトマクロファージ食作用アッセイの実験条件は、実施例6の説明と類似したものであった。
異なるFc定常ドメインにグラフトされたhSIRPα.50A可変ドメインの機能性を、ヒトマクロファージを用いたインビトロ食作用アッセイにより評定した。図23Aに示された通り、キメラhSIRPα.50A.hIgG4抗体は、リツキシマブ介在性食作用をわずかだけ増進するが、キメラhSIRPα.50A.hIgG2抗体は、リツキシマブ介在性食作用活性をネズミhSIRPα.50A.mIgG1(SEQ ID NO:120)抗体と同様に増進する。図23Bは、キメラhSIRPα.50A.hIgG2抗体がヒトIgG2アイソタイプ対照と比較してリツキシマブにより誘導された腫瘍細胞食作用を濃度依存的に強力に増進することを実証している。同様に、hSIRPα.50A.hIgG2は、ダラツムマブ介在性食作用を増進した(0.05μg/mLで使用された抗hCD38)(図23C)。
hSIRPαV1、hSIRPαV1(P74A)、hSIRPαV2、およびhSIRPβ1への結合についてのモノクローナル抗hSIRPα抗体KWAR23、WO2017/178653からのクローン18D5(SEQ ID NO:128;SEQ ID NO:129)、hSIRPα.50A、およびhSIRPα.40Aの特異性の直接比較を、CELISAにより評価した。pCI-neoベクター(Promega、ウィスコンシン州マディソン所在)にサブクローニングされたhSIRPαV1、hSIRPαV1(p74A)、hSIRPαV2、およびhSIRPβ1の全長オープンリーディングフレームをコードするcDNAを発現するCHO-K1細胞(ATCC CCL-61)を用いて、反応性を確認した。CHO-K1.hSIRPαV1、CHO-K1.hSIRPαV1(P74A)、CHO-K1.hSIRPαV2、およびCHO-K1.hSIRPβ1細胞を、 96ウェル平底組織培養プレート内の培地(5%新生仔ウシ血清(BioWest)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたDMEM-F12(Gibco))に播種し、37℃、5%CO2および湿度95%で24時間インキュベートした。次に、培地を除去して、細胞を精製hSIRPα抗体(10μg/mLおよびその希釈物を使用)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで洗浄して、ヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで3回洗浄し、hSIRPαV1、hSIRPαV1(P74A)、hSIRPαV2、およびhSIRPβ1に対する免疫反応性を、TMB Stabilized Chromogen(Invitrogen)で視覚化した。反応を、0.5M H2SO4で停止させて、吸光度を450および610nmで読み取った。全結合シグナルの50%が観察された濃度であるEC50値を、GraphPad Prism 6(GraphPad Software, Inc.)を用いて計算した。
hSIRPα.40AまたはhSIRPα.50Aにより結合されたhSIRPαへのアミノ酸を、重水素化された化学架橋と、その後の酵素消化および質量分析法を用いた検出を含む手順により明確化した。最初に、hSIRPα.40A抗体およびrhSIRPα-HIS抗原(SinoBiological 11612-H08H-100、SEQ ID NO:132)、またはhSIRPα.50A抗体およびrhSIRPα-HIS抗原をインキュベートして結合を促進し、完全性および凝集のレベルを、HM4相互作用モジュール(CovaIX)を具備したUltraflex III MALDI TOF質量分析計(Bruker)により検証した。これらの対照実験では、抗体または抗原の10μL試料の希釈系列(1mg/mLから出発して1~128倍希釈)を調製した。それぞれのうち、9μLは、K200MALDI MS分析キットを用い、製造業者の使用説明書に従って(CovaIX)架橋に供され、180分間インキュベートし、1μLは、質量分析法に直接用いた(High-Mass MALDI)。質量分析法により、該抗体および抗原が予測された分子量:hSIRPα.40A=151.68 kDa(架橋剤を含んで152.78kDa)、hSIRPα.50A=151.80 kD(架橋剤を含んで153.17 kDa)、およびrhSIRPα-HIS=46.05 kDa(架橋剤を含んで48.67 kDa)を有することが示された。抗原-抗体複合体の特徴づけのために、混合物を過剰の抗原で作製した(rhSIRPα-HIS:hSIRPα.40Aの抗原:抗体比10.8μM:8.5μM、およびrhSIRPα-HIS:hSIRPα.50Aの抗原:抗体比5.4μM:2.13μM)。抗原-抗体混合物の試料9μLは、K200 MALDI MS分析キットを用い、製造業者の使用説明書に従って架橋に供され、1μLは、質量分析法に直接用いた。抗体および抗原の検出量(hSIRPα.40A:151.18 kDa、rhSIRPα-HIS 45.93kDa、hSIRPα.50A:151.69kDa、rhSIRPα-HIS 46.18kDa)は、過去に検出された分子量に対応する。架橋後の抗原-抗体複合体を、rhSIRPα-HIS:hSIRPα.40Aでは1:1(195.24kDa)および2:1(240.48kDa)化学量論比の2種の非共有結合複合体として、そしてrhSIRPα-HIS:hSIRPα.50Aでは1:1(198.24kDa)化学量論比の1種の非共有結合複合体として検出した。抗体および抗原が結合された非共有結合凝集体、非共有結合凝集体、または非特異的マルチマーは、検出されなかった。
hSIRPαV1、hSIRPαV1(P74A)、およびhSIRPβ1への結合についてのモノクローナル抗hSIRPα抗体(例えば、当該技術分野で知られるhSIRPα抗体であるKWAR23(米国特許第CA2939293 A1号)、18D5(特許WO2017/178653 A2号)、および様々な市販のhSIRPα抗体)の特異性を、CELISAにより評価した。pCI-neoベクター(Promega、ウィスコンシン州マディソン所在)にサブクローニングされたhSIRPαV1、hSIRPαV1(p74A)、およびhSIRPβ1の全長オープンリーディングフレームをコードするcDNAを発現するCHO-K1細胞(ATCC CCL-61)を用いて、反応性を確認した。CHO-K1.hSIRPαV1、CHO-K1.hSIRPαV1(p74A)、およびCHO-K1.hSIRPβ1細胞を、 96ウェル平底組織培養プレート内の培地(5%新生仔ウシ血清(BioWest)およびPen/Strep(Gibco)を補充されたDMEM-F12(Gibco))に播種し、37℃、5%CO2および湿度95%で24時間インキュベートした。次に、培地を除去して、細胞を精製hSIRPα抗体(10μg/mLおよびその希釈物を使用)と共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで洗浄して、ヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech)、ヤギ抗ヒトIgG-HRP(Jackson Immuno Research)、またはヤギ抗ウサギIgG-HRP(Southern Biotech)のいずれかと共に37℃、5%CO2および湿度95%で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS-Tで3回洗浄し、hSIRPαV1、hSIRPαV1(p74A)、およびhSIRPβ1に対する免疫反応性を、TMB Stabilized Chromogen(Invitrogen)で視覚化した。反応を、0.5M H2SO4で停止させて、吸光度を450および610nmで読み取った。全結合シグナルの50%が観察された濃度であるEC50値を、GraphPad Prism 6(GraphPad Software, Inc.)を用いて計算した。
Claims (1)
- m.SEQ ID NO:69のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
n.SEQ ID NO:70のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、
o.SEQ ID NO:71のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
p.SEQ ID NO:72のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
q.SEQ ID NO:73のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および
r.SEQ ID NO:74のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:6と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3、
のうちの1つまたは複数、そして場合によりそれぞれを含むか、あるいは
s.SEQ ID NO:1のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:1と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
t.SEQ ID NO:2のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:2と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、
u.SEQ ID NO:3のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:3と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
v.SEQ ID NO:4のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:4と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
w.SEQ ID NO:5のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:5と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および
x.SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または1、2、もしくは3個の保存的置換によりSEQ ID NO:6と異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3、
のうちの1つまたは複数、そして場合によりそれぞれを含む、
ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片。
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