JP2016516800A - フコシル化が少ない抗ｅｇｆｒ抗体による抗がん処置 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗がん抗体を使用するがん療法の分野に関する。抗がん有効性および改善された有害副作用プロファイルを示す、グリコシル化特徴が改善された、特に、フコシル化が低減された抗ＥＧＦＲ抗体の医学的使用が提供される。ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体であって、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体。

Description

発明の分野
本発明は、抗がん処置における改善された特徴を有する抗ＥＧＦＲ抗体の新規医学的使用に関する。前記抗ＥＧＦＲ抗体は、皮膚反応などの有害副作用の発生率が大きく低減された優れた治療有効性を示す。したがって、これらの抗体を用いるがん患者の処置は良好に許容され、さもなければ従来の抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる重篤な有害反応のため処置することができない患者を処置することができる。
発明の背景
抗体は、医療および研究の分野で広く使用されている作用物質である。医療では、これらは、多くの異なる分野において、特に、様々な疾患、特に、がんなどの新生物疾患の処置および予防における治療剤として用途を見出す。しかし、がん患者の抗体療法によって得られる治療結果は、高度に多様である。抗がん抗体を使用する療法のかなりのパーセンテージが、疾患の軽減をまったく示さないか、またはほんのわずかの軽減を示し、特定の患者群に限定されることもある
例示的な確立された抗がん抗体は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する抗体である。ＥＧＦ受容体は、細胞膜に固定される受容体チロシンキナーゼである。ＥＧＦＲの細胞外ドメインへのリガンドである上皮増殖因子（ＥＧＦ）またはトランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦα）の結合は、受容体の二量体化およびその細胞内タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらす。活性受容体二量体により開始されるシグナル伝達カスケードは、細胞移動、接着、および増殖を制御する。ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質は、ＥＧＦＲ過剰発現によるか、またはＥＧＦＲタンパク質中の変異により、高いＥＧＦＲ活性を含むがんに対する抗体療法のためのユニークかつ有用な標的であると考えられる。ＥＧＦＲは、限定されるものではないが、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がんおよび頭頸部がんなどのいくつかのがんにおいて過剰発現される。ＥＧＦＲまたはファミリーメンバーの変異、増幅または誤調節は、全ての上皮がんの約３０％に関与し、予後不良と関連する。
ＥＧＦＲに対するいくつかの抗体が当技術分野で公知である。それらのいくつかは、医療用として既に承認されている。例えば、組換えキメラマウス／ヒトＩｇＧ１抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）は、転移性結腸直腸がんおよび頭頸部の扁平上皮がんの処置のために欧州および米国での臨床使用について承認された。セツキシマブは、単剤療法および組合せ療法として使用される。セツキシマブは、ＳＰ２／０細胞（マウス細胞株）中で発現され、したがって、高度にフコシル化されており、全マウスグリコシル化パターンを有する。医療用として承認された別の抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒトモノクローナルＩｇＧ２抗体であるパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）である。
これらの抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲシグナル伝達を阻害することができるため、がんの処置において有効である。それらはＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合し、ＥＧＦおよびＴＧＦαなどの天然活性化リガンドの結合を防止することによって、ＥＧＦＲの二量体化および活性化ならびにその下流のシグナル伝達カスケードを阻害する。この作用機構は、増殖に関してＥＧＦＲの活性化に依存する腫瘍についてのみ関連することに留意する必要がある。しかしながら、特に、結腸直腸がんにおいては、大部分の腫瘍が、Ｋｉｒｓｔｅｎ Ｒａｓ遺伝子（ＫＲＡＳ）中に変異を含み、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を定常的に活性なものにする。Ｋ−Ｒａｓは、ＥＧＦＲの下流のシグナル伝達カスケードの重要なメンバーであり、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害は一般に、Ｋ−Ｒａｓが定常的に活性である腫瘍に対する効果を有さない。このため、セツキシマブおよびパニツムマブは、ＫＲＡＳ野生型転移性結腸直腸がんの処置についてのみ承認されている。
さらなる作用様式として、ＩｇＧ１抗体セツキシマブはまた、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）も誘導する。標的がん細胞の表面上のその抗原に結合した抗体は、免疫細胞を動員し、その後、がん細胞を破壊する。これは、免疫細胞上のＦｃγ受容体への抗体の定常領域の結合により媒介される。特に、ＩｇＧ１抗体のＦｃ領域は、ナチュラルキラー細胞上のＦｃγＲＩＩＩａに結合する。
アフコシル化を含め、フコース低減化ＩｇＧ１抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強したことが示されており、したがって、生体により良好な抗体を開発する機会をもたらす。証拠は、最初のＮ−アセチルグルコサミンからフコースが欠如していると、ＩｇＧ１抗体のＦｃγＲＩＩＩａ受容体への結合の親和性が増大し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって媒介されるＡＤＣＣ効力の増大が結果として起こることを示唆する。これは、フコース残基の付加が欠損した変異体ＣＨＯ細胞、特に、α（１−６）フコシルトランスフェラーゼ酵素がノックアウトされたＣＨＯ細胞内で産生される非フコシル化糖型を使用する試験において確認される。ＦｃγＲＩまたは補体のＣ１成分に対する非フコシル化ＩｇＧ１糖型の親和性は、無影響であることが報告され、ＦｃγＲＩＩａおよびＦｃγＲＩＩｂに対する親和性の小さな増加が報告されたが、活性化／阻害比は維持されたので、これは、機能的に有意でないはずであると結論付けられた。アフコシル化ＩｇＧ−Ｆｃで観察されるＡＤＣＣの増強は、正常血清ＩｇＧの競合を克服するＦｃγＲＩＩＩａに対する親和性の増大から部分的に生じる。ＡＤＣＣの改善は、アフコシル化セツキシマブについても提示された。ＦｃγＲＩＩＩａ受容体は多型であり、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ（バリン）型は、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ（フェニルアラニン）型よりフコシル化ＩｇＧ１に対してより高い親和性を有することが示されている。フコシル化ＩｇＧ１抗体は、ホモ接合性ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆまたはヘテロ接合性ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ細胞よりも、ホモ接合性ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ保有細胞によって、ＡＤＣＣを媒介することにおいてより効率的であることがｉｎ ｖｉｔｒｏで実証された。したがって、ＡＤＣＣ効力における同様の差異が、発現されるＦｃγＲＩＩＩａの多形体に応じて、ｉｎ ｖｉｖｏで関連し得ることが予測される。例えば、Zhangら(２００７年) J Clin Oncol ２５巻、３７１２〜３７１８頁は、ＦｃγＲＩＩＩａの対立遺伝子状態が、セツキシマブ単剤療法を受ける結腸直腸がん患者の無進行生存平均時間に影響することを記載している。Ｆ／Ｆホモ接合性またはＶ／Ｆヘテロ接合性（ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ）である弱応答者（ｗｅａｋ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）患者のそれぞれの亜集団を処置するためのアフコシル化抗体の使用は、先行技術、例えば、ＵＳ２００６／０１８２７４１において示唆されている。アフコシル化抗体およびフコース含量が低減された抗体は、ＥＰ１５００４００およびＷＯ２００８／０２８６８６にも記載されている。
しかしながら、いくつかの型のがん、腎臓がん、特に、腎細胞癌について、抗ＥＧＦＲ抗体を用いた場合に良好な治療結果が得られているが、今までのところ、抗体療法ならびに他の多くの抗がん療法を逃れることが多い。腎臓がんは抗体療法、化学療法または放射線治療に応答しないことが多いというのが一般的な観察である。これは特に、ＥＧＦＲ標的化がん処置に適用されるが、腎細胞癌の７０％〜９０％はＥＧＦＲを発現する。例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））を用いる第ＩＩ相臨床試験は、いかなる部分的または完全奏効も示さず、進行までのごく短い中央時間のみが観察された（Motzer, R.J.ら(２００３年) Investigational New Drugs ２１巻、９９〜１０１頁を参照されたい）。同様に、強力なチロシンキナーゼ阻害剤であるＥＧＦＲ阻害剤ＺＤ１８３９も、第ＩＩ相臨床試験において治療有効性を示さなかった（Drucker, B.J.ら(２００２年) Proceedings of the American Society of Clinical Oncology ２１巻、abstract ７２０を参照されたい）。したがって、腎臓がんを有する患者は、極めて予後不良である。この応答の欠如のため、腎臓がん、特に、腎細胞癌は、全ての泌尿生殖器腫瘍のうちで最も致死的なものであることが公知である。今日の標準療法は、腫瘍塊の完全な外科的除去である。しかしながら、転移性腎細胞癌は、約７０％の患者がその疾患の経過中に転移を生じるため、腫瘍学者に対する特別なチャレンジを提示する。転移性腎細胞癌を有する患者の５年生存率は、５〜１５％と低い。これは主に、原発性腫瘍および眼に見える転移の外科的切除後の腎細胞癌のためのアジュバント療法が現在確立されていないという事実に基づくものである。非特異的サイトカインの使用は、今までのところ、無効であることが示されている。他の多くのがんと違って、腎細胞癌は、多くの細胞傷害剤および細胞増殖抑制剤に対して抵抗性であり、有効なアジュバント療法の可能性を厳しく制限する。がんワクチン、放射線治療、化学療法、免疫療法、または生物製剤療法の試験は、それらが有望なｉｎ ｖｉｔｒｏでのデータに基づいていたとしても、ほとんど成功していない。したがって、現在、完全に切除されたハイリスクな腎細胞癌のための標準ケアは、他の療法を用いない緻密な観察である。
しかしながら、１つの臨床試験において、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．のＡＢＸ−ＥＧＦ）を使用して、いくつかの結果が得られた（Rowinsky, E.K.ら(２００４年) Journal of Clinical Oncology ２２巻、３００３〜３０１５頁を参照されたい）。いくらかの応答が観察され、約５０％の患者は少なくとも８週間にわたって安定な疾患を有していた。中央無進行生存期間は１００日であった。しかしながら、処置は、有害皮膚反応の非常に高い発生率と関連していた。投与量レベルに応じて、最大で１００％の患者が座瘡様（acneiform）発疹に罹患した。さらに、パニツムマブは、患者においてＡＤＣＣを誘導することができないＩｇＧ２抗体である。したがって、ＫＲＡＳ変異を有するものなどのＥＧＦＲシグナル伝達とは無関係である腫瘍は、パニツムマブを用いる療法の影響を受けにくい。
したがって、明細胞腎臓がんおよびまた非明細胞腎臓がんなどの腎臓がんを処置するための新規療法の必要性が高い。
セツキシマブおよびまた他のＥＧＦＲ阻害剤などの全ての抗ＥＧＦＲ抗体に関する一般的観察は、それらが有害皮膚反応を頻繁に引き起こすことである。これらの皮膚反応は、軽度の皮膚刺激から、患者の体表面の多くを覆う重篤な皮膚発疹までである。これらの皮膚発疹は、膿疱、掻痒、腫れおよび多くは疼痛を伴い、重篤な事例では潰瘍形成、感染およびさらには皮膚領域の壊死も伴い得る。皮膚発疹、特に、座瘡様発疹は、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置された患者にとって非常に一般的である。例えば、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））で処置された患者の約７６％〜８８％は、座瘡様発疹の影響を受け、最大で１７％が重症型のこの有害反応を有する（例えば、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．のＥｒｂｉｔｕｘの処方情報を参照されたい）。これらの有害皮膚反応はまた、パニツムマブなどの他の抗ＥＧＦＲ抗体によって生じる。したがって、皮膚毒性とも呼ばれる有害皮膚反応は、全てのＥＧＦＲ阻害剤のユニークなクラス特異的毒性であり、特に、抗ＥＧＦＲ抗体によって生じることが文献中で広く記載されている（例えば、Li, T.およびPerez-Soler, R.(２００９年) Targeted Oncology ４巻、１０７〜１１９頁、ならびにPerez-Soler, R.ら(２００５年) The Oncologist １０巻、３４５〜３５６頁を参照されたい）。有害皮膚反応はごく一般的であり、様々な抗ＥＧＦＲ抗体を含む様々なＥＧＦＲ阻害剤を用いるいくつかの臨床試験から得られる実験データを考慮すれば、有害皮膚反応の発生でさえ、ＥＧＦＲ阻害剤の有効性、したがって、がん処置の成功と直接相関すると今日まで考えられている。したがって、皮膚反応の発生は治療有効性のためのマーカーであると考えられていた。例えば、Fracasso, P.M.ら(２００７年) Clinical Cancer Research １３巻、９８６〜９９３頁は、彼らの臨床試験ならびに他の試験において、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））を用いる処置に起因する部分奏効または安定な疾患を有する患者は、疾患が進行した患者よりも統計的に有意により高い全体的な発疹等級を有すると記述した。また、Li, T.およびPerez-Soler, R. (２００９年) Targeted Oncology ４巻、１０７〜１１９頁によれば、皮膚発疹の存在および重症度は、ＥＧＦＲ阻害剤を受ける患者における臨床有効性の改善と関連する。また、モノクローナルＩｇＧ２抗ＥＧＦＲ抗体ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）を使用するさらなる第Ｉ相臨床試験において、有意な数の重症例を含む、約８０％の患者が座瘡様皮膚発疹に罹患していた（Rowinsky, E.K.ら(２００４年) Journal of Clinical Oncology ２２巻、３００３〜３０１５頁を参照されたい）。両試験において、有害皮膚反応は再度、薬物作用の潜在的なマーカーおよび臨床利益の潜在的な代用マーカーと考えられた（Perez-Solerら、２００５年も参照されたい）。
また、糖鎖操作されたモノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体ＲＧ７１６０（ＧＡ２０１）を用いる最近の第Ｉ相臨床試験において、８０％の患者が皮膚発疹を発症し、２５％の患者が等級３またはさらには等級４の重症発疹を有していた（Paz-Ares, L.G.ら(２０１１年) Journal of Clinical Oncology ２９巻、３７８３〜３７９０を参照されたい）。この試験により、５０〜１，４００ｍｇの抗体用量により約５０％の臨床利益率（安定な疾患、部分奏効または完全奏効を有する患者の比率）が示された。約５％の患者は、部分奏効または完全奏効を有し、４００ｍｇ未満の抗体を用いて処置された患者のうち、安定な疾患を示したのは１８％に過ぎなかった。さらに、それぞれ４０ｍｇまたはそれ超の抗体を用いて処置された２６％の患者について、腫瘍サイズの縮小が観察された。無進行生存の平均持続期間は１２１日であった。しかしながら、そのような臨床利益率は、最初の規則的な化学療法剤処置を受けた患者についてのみ達成されることが多かった。集団を処置する意図がある場合、臨床利益率はより低かった。さらに、多数の有害皮膚反応のため、１５％の患者は投薬の延期を必要とし、８％が用量の減少を必要とした。また、有害皮膚反応のため、患者は試験から離脱した。３２％の患者は、進行中の発疹について試験の終了時にさらに処置する必要があった。また、皮膚発疹は、抗体を低投与量で与えた場合に高い発生率で観察された。したがって、これらの新しい最適化された抗ＥＧＦＲ抗体を用いた場合でも、重症型を含む有害皮膚反応が生じた。発疹の発生はセツキシマブおよびパニツムマブについて以前に報告されたものと一致し、それは活性と相関すると考えられることが再度報告された。ＧＡ２０１を用いた場合にも生じた抗ＥＧＦＲ抗体にとって共通の他の有害事象は、低マグネシウム血症および注入関連反応（７７％）であった。
また、ヒトモノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体ザルツムマブについても同様の結果が得られた。頭頸部の転移性扁平上皮癌を有するがん患者の処置は、全生存および無進行生存の少ない増加から中程度の増加を示した。しかしながら、９２％の患者について、皮膚発疹が報告され、２１％の患者は等級３または４の発疹を有していた（Machiels, J.-P.ら(２０１１年) Lancet Oncology １２巻、３３３〜３４３頁を参照されたい）。
しかしながら、これらの一般的に生じる皮膚反応は、いくつかの異なる態様のＥＧＦＲ阻害剤処置にとって非常に問題がある。１つについては、ＥＧＦＲ阻害剤を用いて処置されるがん患者は、一般に、既にむしろ良くない一般的健康状態にあり、有害皮膚反応は患者の状態をさらに悪化させ、それによってさらにより危機的になる。したがって、これらの患者は、従来のＥＧＦＲ阻害剤療法により引き起こされる有害皮膚反応のさらなる負担または皮膚反応を処置するための追加の薬剤の負担をほとんど許容できない。さらに、皮膚反応が重症型へと進展する場合、それらは皮膚壊死または二次感染を伴い、がん患者にとって厄介またはさらには生命を脅かすものに容易になり得る。重篤な皮膚毒性の発生に続いて、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ敗血症ならびに切開およびドレナージを要する膿瘍などの合併症が報告された。さらに、２０１２年７月に、Ａｍｇｅｎは、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブを用いる処置中に、処置により引き起こされる重篤な有害皮膚反応と関連する、複数の死亡を含む生命を脅かす、処置により引き起こされる重篤な有害皮膚反応と関連する、感染性の合併症、特に、壊死性筋膜炎および敗血症が処置中に生じることを医師に情報提供し、警告するレッドハンドレター（ｒｅｄ ｈａｎｄ ｌｅｔｔｅｒ）を送付した。特に、末期がん患者は、様々な化学療法剤処置の後に減少した免疫応答のみを有することが多く、いかなるさらなる合併症も避けるべきである。より良好な一般的健康状態を有する患者についてもまた、有害皮膚反応は、心理レベルでの非常に大きな負の効果のため、重篤な合併症になり得る。ＥＧＦＲ阻害剤に誘導される皮膚発疹は、顔面を含む上体領域に影響することが多く、したがって、隠すことができない。したがって、それらは他人にも見える。多くの患者について、あまり重症ではない有害皮膚反応であっても、我慢できない心理的負担に発展することがあり、処置の中止をもたらし得る。
さらに、現在まで、これらの有害皮膚反応の処置または防止のための一般的手段はない（Li, T.およびPerez-Soler, R. (２００９年) Targeted Oncology ４巻、１０７〜１１９頁、ならびにPerez-Soler, R.ら(２００５年) The Oncologist １０巻、３４５〜３５６頁を参照されたい）。むしろ、それぞれの患者は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いるがん処置に加えて、皮膚反応について個々に処置する必要がある。Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）に関する処方情報においては、経口テトラサイクリンおよび他の療法との予防的共処置が推奨されている。しかしながら、文献は、ＥＧＦＲ阻害剤処置、特に、抗ＥＧＦＲ抗体処置の間に生じる有害皮膚反応を管理するための新しい療法が緊急に必要であると記載している。
処置に対する、有害皮膚反応、特に、等級３またはそれ超などの重症型の有害皮膚反応の重要性および影響もまた、重篤な有害皮膚反応が生じる場合に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置を適合させる必要があるという事実からも明らかとなる。例えば、等級３またはそれ超の重篤な有害皮膚反応がセツキシマブを用いる処置の間に生じる場合、処置を中断しなければならず、有害皮膚反応が等級２に減少した場合にのみ継続してもよい。等級３またはそれ超の有害皮膚反応が２回または３回再発する場合、処置を中断しなければならず、処置を継続する場合には投与量を減少させなければならない。有害皮膚反応が再度再発するか、または有害皮膚反応が等級２に後退しない場合、セツキシマブを用いる処置をさらに終結しなければならない（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）処方情報を参照されたい）。抗ＥＧＦＲ阻害剤パニツムマブについても同様の処置レジメンが提供される（処方情報を参照されたい）。したがって、重篤な有害皮膚反応を取り扱う唯一の方法は、ＥＧＦＲ阻害剤処置の用量減少または中断または終結である（Fracasso, P.M.ら(２００７年) Clinical Cancer Reserch １３巻、９８６〜９９３頁、ならびにLi, T.およびPerez-Soler, R. (２００９年)も参照されたい）。しかしながら、処置の中断または終結の場合、がんはもはや処置されず、かくして、さらなる腫瘍進行および転移性拡散は、特に、他の処置選択肢がない患者において、有害皮膚反応の直接的結果であり得る。進行がんを有する患者においては、これは劇的な結果を有し得る。有効性を減少させ得るため、同様の問題が用量減少の間に生じ得る。
したがって、明らかに、これらの皮膚反応は抗ＥＧＦＲ抗体および他のＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置にとって重要であり、関連し、また、処置スケジュールおよび患者の管理に重大な影響を有する。したがって、有害皮膚反応、特に、等級３およびそれ超の重篤な皮膚反応の発生を回避または低減する抗ＥＧＦＲ抗体を用いる新規処置が必要である。
がん患者に関する別の主な合併症は、悪性滲出（悪性腫瘍関連滲出、すなわち、例えば、悪性がん疾患により引き起こされる体腔への血管またはリンパ管からの流体の漏出とも呼ばれる）である（例えば、Covey, A.M. (２００５年) The Journal of Supportive Oncology ３巻、１６９〜１７６頁、ならびにOlopade, O.I.およびUltmann, J.E. (１９９１年) Cancer Journal for Clinicians ４１巻、１６６〜１７９頁を参照されたい）。これらの滲出は一般に、患者に少なくともいくらかの緩和を与えるために穿刺により排水されなければならない。しかしながら、この手順は非常に痛みが大きく、二次感染症または低血圧などの合併症の危険を有する。さらに、滲出のドレナージは症状を標的にするに過ぎず、疼痛および合併症の危険性を増加させ、頻繁に繰り返す必要があり、患者にとって非常に厄介である。滲出は、体腔を裏打ちする膜を通る流体輸送の脱調節により引き起こされる。体腔を裏打ちする膜（中皮）に影響する原発性腫瘍または転移は、例えば、未制御の流体流入および／または乱れた流体流出をもたらし得る。特に、胸膜滲出および腹膜滲出（すなわち、腹水）は、進行がんまたは末期がんを有する多くの患者に影響する。胸膜滲出は、胸腔中での過剰な流体貯留であり、呼吸困難、咳および胸痛と関連することが多い。悪性胸膜滲出の基礎となる最も一般的な型のがんは、肺がんおよび乳がんならびにリンパ腫である。しかしながら、原理的には、それぞれの中皮にも影響し得る転移性拡散のため、任意のがんが悪性滲出をもたらし得る。悪性腹水は主に卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、肝がんおよび結腸がんならびにリンパ腫と関連する。滲出により直接引き起こされる疼痛および負担に加えて、それはまた、結果としての不動性、滲出のドレナージのための努力およびそれから生じる疼痛に起因する患者の生活の質にも大きく有害に影響する。しかしながら、悪性滲出は進行がんまたはさらには末期がんを有する患者において生じることが多いため、多くの事例において、標準的ながん療法は、滲出に対する効果がない。がん処置の脈絡における滲出の重要性はまた、悪性滲出の療法について具体的に承認された薬物によっても強調される。したがって、悪性滲出は、処置する必要がある別々のさらなる適応症と考えられる。例えば、カツマキソマブ（Ｔｒｉｏｎ ＰｈａｒｍａによるＲｅｍｏｖａｂ（登録商標））は、悪性腹水の処置のために使用される二重特異抗体である。しかしながら、これは、がん処置に加えて、さらなる療法をもたらし、さらなる有害副作用と一般的に関連し、がん患者にとっての負担を有意に増やす。例えば、カツマキソマブは、処置された患者の約９０％において有害反応を引き起こす（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨのＲｅｍｏｖａｂに関する処方情報を参照されたい）。
したがって、悪性滲出の新規処置も必要である。特に、悪性滲出を処置することもできる抗がん処置が必要である。
上記を考慮すれば、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、ＥＧＦＲ陽性悪性上皮腫瘍の新規かつ改善された処置の大きな必要性が存在することが明らかである。特に、しかしながら、従来の抗ＥＧＦＲ抗体療法により引き起こされる非常に一般的な重篤な有害皮膚反応と関連する問題に取り組む、抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性がんの有効な処置を提供する高い要求が存在する。さらに、腎臓がん、特に、明細胞および非明細胞腎臓癌に対しても有効である新規処置が必要である。さらに、悪性滲出を有効に防止または低減するがん処置の大きな必要性も存在する。
米国特許出願公開第２００６／０１８２７４１号明細書 欧州特許出願公開第１５００４００号明細書 国際公開第２００８／０２８６８６号
Zhangら(２００７年) J Clin Oncol ２５巻、３７１２〜３７１８頁 Motzer, R.J.ら(２００３年) Investigational New Drugs ２１巻、９９〜１０１頁 Drucker, B.J.ら(２００２年) Proceedings of the American Society of Clinical Oncology ２１巻、abstract ７２０ Rowinsky, E.K.ら(２００４年) Journal of Clinical Oncology ２２巻、３００３〜３０１５頁 Li, T.およびPerez-Soler, R.(２００９年) Targeted Oncology ４巻、１０７〜１１９頁 Perez-Soler, R.ら(２００５年) The Oncologist １０巻、３４５〜３５６頁 Fracasso, P.M.ら(２００７年) Clinical Cancer Research １３巻、９８６〜９９３頁 Paz-Ares, L.G.ら(２０１１年) Journal of Clinical Oncology ２９巻、３７８３〜３７９０ Machiels, J.-P.ら(２０１１年) Lancet Oncology １２巻、３３３〜３４３頁 Covey, A.M. (２００５年) The Journal of Supportive Oncology ３巻、１６９〜１７６頁 Olopade, O.I.およびUltmann, J.E. (１９９１年) Cancer Journal for Clinicians ４１巻、１６６〜１７９頁
Ｆｃ領域中に低減された（非存在を含む）フコシル化を有する本発明による抗ＥＧＦＲ抗体は、臨床試験において、顕著な治療プロファイルおよび高い治療有効性を明らかに示す。例えば、前記抗ＥＧＦＲ抗体は、結腸がん、肺がん、胃がん、および様々な型の腎細胞癌を含む腎臓がんなどの広範な様々なＥＧＦＲ陽性新生物疾患に対して有効である。前記抗ＥＧＦＲ抗体はまた、様々な型の転移に対して有効であることもわかった。さらに、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、ＥＧＦＲ陽性悪性疾患と関連する滲出に対しても非常に有効であり、特に、胸膜滲出および／または腹膜滲出を処置するのに有効である。したがって、本発明は、単剤療法の設定においても、前記疾患に罹患している患者のための新規処置を提供する。
同時に、本発明者らは驚くべきことに、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体が従来のＥＧＦＲ阻害剤、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）などの現在使用されている抗ＥＧＦＲ抗体またはＧＡ２０１などの新しく開発された抗ＥＧＦＲ抗体よりも、有意に少なく、より軽度な有害皮膚反応を引き起こすことを見出した。上記のように、従来の抗ＥＧＦＲ抗体は、重篤な有害反応、特に、座瘡様発疹などの有害皮膚反応と常に関連する。これらの有害皮膚反応は抗ＥＧＦＲ抗体にとってごく一般的であるため、それらは先行技術においてはＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性の指標であるとさえ考えられていた（上記を参照されたい）。しかしながら、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる効率的な処置が、多数の処置患者における重篤な皮膚反応を含む有害皮膚反応と必然的に関連するという仮定に反証する。本明細書に提示される臨床データにより示されるように、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体は、軽度から中程度の有害皮膚反応しか示さず、さらにはこれらの軽度な皮膚反応でさえ、処置患者の５０％未満においてのみ生じる。等級３またはそれ超の重篤な有害皮膚反応は、今までのところ臨床試験では観察されていない。これは、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、８０％またはそれ超の患者において有害皮膚反応を引き起こし、多くの事例においては、等級３およびそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、パニツムマブ、ザルツムマブおよびＧＡ２０１などの先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体から区別する非常に顕著な特性である。それにも拘らず、完全ヒトアッセイ、および臨床試験を含むｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験において本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体について、高い治療有効性が明らかに示される。さらに、本明細書に提供される臨床データにより示されるように、長期療法にとって重要である本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体において一般的副作用プロフィールも改善される。例えば、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体は、低マグネシウム血症、健康にとって重大な低い血中マグネシウムレベルの危険性が低減されるが、従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置はほとんど全ての処置患者において進行性のマグネシウム喪失をもたらし、最大で５５％の患者において低マグネシウム血症をもたらす。さらに、アレルギー反応は報告されず、低カリウム血症または下痢などの他の有害反応の発生は標準的な療法と比較して有意に低減された。したがって、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、患者によってより良好に許容される。これは、がん患者、特に、重度に前処置された患者の健康状態を考慮して重要な利点である。
以下に詳細に記載されるように、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて達成される有意により低い程度の皮膚毒性および全体的に改善された副作用プロファイルと組み合わせた高い治療有効性は、重要な新しい処置選択肢を提供し、特に、等級３またはそれ超の重篤な有害皮膚反応を引き起こすことが公知である一般的な抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができない新規患者群の有効な処置を可能にする。特に、例えば、これらの有害反応に起因する健康リスクが処置により受容される潜在的な健康利益を上回るため、従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないか、またはさらに処置することができない患者、および有害反応、特に、重篤な有害皮膚反応が生じたため、従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置を中断または終結させる必要がある患者を、本発明によるフコース低減化ＥＧＦＲ抗体を用いてここで処置することができる。それにより、先行技術に対する重要な寄与である新規かつ重要な新しい処置選択肢が提供される。
上記の知見に基づいて、本発明は、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する抗ＥＧＦＲ抗体であって、前記グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満、４０％またはそれ未満、３０％またはそれ未満、好ましくは、２５％またはそれ未満、より好ましくは、２０％またはそれ未満、より好ましくは１５％〜０％がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体がＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、がんを有するヒト患者を処置するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体を提供する。上記のように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体よりも少ない有害皮膚反応を引き起こす。ある特定の実施形態においては、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、処置された患者の１０％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは１％以下において、等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす。
本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、多くの新規処置選択肢を提供する。特に、それらを、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患のファーストライン処置として、および／または１つもしくは複数の抗がん処置を以前に受けた患者のその後の処置として使用することができる。ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の様々な処置は、本発明の詳細な説明に記載される。ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するためのいくつかの態様は、以下に強調される。
一態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤、特に、セツキシマブまたはパニツムマブなどの抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されたヒト患者を処置するためのものである。ある特定の実施形態によれば、この以前の処置は、前記患者において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こした。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、等級３または４の公知の重篤な有害皮膚反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））またはパニツムマブに対する等級３または４の公知の重篤な有害皮膚反応を有するヒト患者を処置するためのものである。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１２％超の処置患者において等級３またはそれ超の重篤な有害皮膚反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の間に等級３または４の重篤な有害皮膚反応を発症する危険性があるヒト患者を処置するためのものである。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されたヒト患者を処置するためのものであり、ここで、前記以前の処置の間に有害な皮膚反応が生じたため、前記以前の処置が、中断、終結されたか、またはＥＧＦＲ阻害剤の投与量を減少させる必要があった。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されたヒト患者を処置するためのものであり、ここで、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる前記以前の処置は、前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害皮膚反応が生じたため、継続されないか、または継続することができない。
さらなる態様によれば、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体について、少なくとも５０％の患者において有害皮膚反応を引き起こす条件下、前記条件下で前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて患者を処置する場合、または少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体について、少なくとも１２％の患者において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす条件下、前記条件下で前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて患者を処置する場合、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するために使用される。少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、高フコースセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブおよびＧＡ２０１からなる群から選択される。これに関して、特に、「条件下」とは、抗ＥＧＦＲ抗体の投与量を指す。
一態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、５０％超、６０％超または７０％超の処置患者において有害皮膚反応を示すことが示されている、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患に罹患しているヒト患者を処置するためのものである。そのようなＥＧＦＲ陽性新生物疾患および好ましい実施形態の例は、本明細書に記載され、それはそれぞれの開示に言及される。ある特定の実施形態においては、本発明のフコース低減化抗体は、他の抗ＥＧＦＲ抗体が５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超の患者において有害皮膚反応を示す投与量で投与される。ある特定の実施形態においては、他の抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコースセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブおよびＧＡ２０１から選択される。一実施形態においては、他の抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））である。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗体は、週あたり少なくとも２００ｍｇ、好ましくは、週あたり２４０ｍｇ、週あたり３００ｍｇ、週あたり４００ｍｇまたは週あたり５００ｍｇの平均投与量で、好ましくは、毎週（用量あたり示された量で含む）または２週毎（用量あたり２倍量で含む）１回用量で投与される。ある特定の実施形態においては、他の抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる有害皮膚反応は、等級３またはそれ超の有害皮膚反応を含む。ある特定の実施形態においては、一実施形態によれば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））である他の抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる有害皮膚反応は、座瘡様皮膚発疹であるか、またはそれを含む。本発明のフコース低減化抗体を、他の抗ＥＧＦＲ抗体が、１２％超、１５％超、または１７％超の患者において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を示す投与量で投与することができる。本明細書に記載のように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、有害皮膚反応、特に、等級３または４の有害皮膚反応の発生が有意に低減されるか、またはさらにはこれを防止することができるという利点を有する。したがって、本発明は、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与することによって、抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置の間に副作用、特に、有害皮膚反応を低減するか、または防止することができる。特に、等級３または４の有害皮膚反応を、本発明によって有意に低減または防止することができる。週あたり少なくとも２００ｍｇ、好ましくは、週あたり２４０ｍｇ、週あたり３００ｍｇ、週あたり４００ｍｇまたは週あたり５００ｍｇの平均投与量のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を患者に投与する場合であっても、また、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの別の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置された場合に皮膚発疹などの有害皮膚反応の特に高い発生率を有する結腸直腸がんなどのＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置する場合でも、この有利な効果は達成される。セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体は、そのような投与量で使用した場合、７５％超の患者において有害皮膚反応を引き起こし、また、等級３または４の有害皮膚反応も引き起こす。したがって、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、新規処置選択肢を提供する。本発明のフコース低減化抗体を、ファーストライン、セカンドラインまたはそれより後の処置として使用することができる。ある特定の実施形態においては、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置される患者は、処置患者の５０％超、６０％超または７０％超において有害皮膚反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されている。ある特定の実施形態においては、有害皮膚反応、特に、等級３もしくは４の有害皮膚反応が生じたため、および／または以前に使用された抗ＥＧＦＲ抗体による処置が失敗したため、抗ＥＧＦＲ抗体を用いる以前の処置を終結、中断しなければならなかった、または投与量を減少させなければならなかった。そのような前処置ならびに好適かつ好ましい実施形態の詳細も、本発明の詳細な説明に記載され、前記開示に言及される。さらに、その中には、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、好適かつ好ましい投与量および患者群の特定の実施形態も記載される。それぞれの開示を、本段落に記載の本発明の態様と組み合わせることができる。ある特定の実施形態においては、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月または少なくとも１２ヶ月の長期的処置のためのものである。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、以前の処置において治療抗体に対するアレルギー反応を生じたヒト患者を処置するためのものである。特に、患者は、げっ歯類細胞において生成された治療抗体に対するアレルギー反応を生じていてもよい。ある特定の実施形態においては、患者は、以前の処置において抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じている。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、既存のＧａｌ−Ｇａｌ ＩｇＥ抗体を有するヒト患者を処置するためのものである。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、がんを有するヒト患者における悪性滲出、特に、悪性胸膜滲出または悪性腹膜滲出、特に悪性腹水を処置するためのものである。
さらなる態様によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ陽性腎細胞癌を処置するためのもの、特に、明細胞腎細胞癌を処置するためのもの、または非明細胞腎細胞癌を処置するためのものである。
さらに、さらなる態様において、本発明は、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる治療有効量の本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて患者を処置するステップを含む、ＥＧＦＲ阻害剤を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有する患者の処置における有害反応を低減するための方法を提供する。特に、前記方法は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を終結させること、および本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置を開始させることを含む。
本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体に関する本明細書に記載の全ての実施形態およびフィーチャも同様に、本発明による処置方法および他の方法に適用される。特に、患者を処置するための本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の使用も、前記患者を処置するそれぞれの方法に言及される。
上記態様を組み合わせることができる。本発明の他の目的、フィーチャ、利点、および態様は、以下の記載および添付の特許請求の範囲から当業者に明らかとなる。しかし、本願の好適な実施形態を示す以下の記載、添付の特許請求の範囲、および具体例は、実例としてのみ示されていることが理解されるべきである。開示した発明の趣旨および範囲内の様々な変更および改変は、以下を読むことから当業者に容易に明らかとなる。
定義
本明細書において使用する場合、以下の表現は一般に、これらが使用されている脈絡が別段に示す程度を除き、以下に示す意味を好ましくは有するように意図されている。
表現「含む」は、本明細書において使用する場合、その文字通りの意味に加えて、表現「から本質的になる」および「からなる」も含み、具体的に指す。したがって、表現「含む」は、具体的に列挙されたエレメントを「含む」主題がさらなるエレメントを包含する場合があり、かつ／または実際に包含する実施形態、ならびに具体的に列挙されたエレメントを「含む」主題がさらなるエレメントを含まない実施形態を指す。同様に、表現「有する」は、表現「含む」として理解されるべきであり、表現「から本質的になる」および「からなる」も含み、具体的に指す。
用語「抗体」は、特に、ジスルフィド結合によって接続された少なくとも２本の重鎖および２本の軽鎖を含むタンパク質を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）から構成される。重鎖定常領域は、３つ、またはＩｇＭもしくはＩｇＥタイプの抗体の場合では、４つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４）を含み、第１の定常ドメインＣＨ１は、可変領域に隣接しており、ヒンジ領域によって第２の定常ドメインＣＨ２に接続されている場合がある。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインのみからなる。可変領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域とともに散在した相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができ、各可変領域は、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合性ドメインを含有する。重鎖定常領域は、γ−、δ−、α−、μ−またはε−型重鎖などの任意の型のものであってもよい。好ましくは、抗体の重鎖は、γ−鎖である。さらに、軽鎖定常領域はまた、κ−またはλ−型軽鎖などの任意の型のものであってもよい。好ましくは、抗体の軽鎖は、κ−鎖である。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含めた宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。抗体は、例えば、ヒト化、ヒト、またはキメラ抗体であり得る。本明細書による抗体は、ＡＤＣＣを誘導することができる。
抗体の抗原結合性部分は、通常、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の全長または１つもしくは複数の断片を指す。抗体の抗原結合性機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の結合性断片の例としては、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された、それぞれが同じ抗原に結合する２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、１９８９年、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻：５４４〜５４６頁）；および単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。抗体の「Ｆａｂ部分」は特に、重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）、ならびに第１の重鎖および軽鎖定常領域（ＣＨ１およびＣＬ）を含む抗体の部分を指す。抗体がこれらの領域のすべてを含まない場合では、用語「Ｆａｂ部分」は、抗体中に存在する領域ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１、およびＣＬのもののみを指す。好ましくは、「Ｆａｂ部分」は、抗体の抗原結合性活性を含有する、パパインで天然抗体を消化することによって得られる断片に対応する抗体の部分を指す。特に、抗体のＦａｂ部分は、抗原結合部位またはその抗原結合能を包含する。好ましくは、Ｆａｂ部分は、抗体の少なくともＶＨ領域を含む。
抗体の「Ｆｃ部分」は特に、重鎖定常領域２、３、および適用可能な場合、４（ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４）を含む抗体の部分を指す。抗体がこれらの領域のすべてを含まない場合では、用語「Ｆｃ部分」は、抗体中に存在する領域ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４のもののみを指す。好ましくは、Ｆｃ部分は、抗体の少なくともＣＨ２領域を含む。好ましくは、「Ｆｃ部分」は、抗体の抗原結合性活性を含有しない、パパインで天然抗体を消化することによって得られる断片に対応する抗体の部分を指す。特に、抗体のＦｃ部分は、Ｆｃ受容体に結合することができ、したがって例えば、Ｆｃ受容体結合部位またはＦｃ受容体結合能を含む。
重鎖および軽鎖、特に、これらの可変領域のアミノ酸位置を示すために、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを本明細書で使用する（Ｋａｂａｔ， Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版、ＮＩＨ刊行物番号９１−３２４２）。前記システムによれば、重鎖可変領域は、３５Ａ位、３５Ｂ位、５２Ａ位〜５２Ｃ位、８２Ａ位〜８２Ｃ位、および１００Ａ位〜１００Ｋ位を含む０位〜１１３位のアミノ酸位置を含む。重鎖可変領域のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けによれば、３１位〜３５Ｂ位（ＣＤＲ１）、５０位〜６５位（ＣＤＲ２）、および９５位〜１０２位（ＣＤＲ３）に位置している。残りのアミノ酸位置は、フレームワーク領域ＦＲ１〜ＦＲ４を形成する。軽鎖可変領域は、２７Ａ位〜２７Ｆ位、９５Ａ位〜９５Ｆ位、および１０６Ａ位を含めた０位〜１０９位を含む。ＣＤＲは、２４位〜３４位（ＣＤＲ１）、５０位〜５６位（ＣＤＲ２）、および８９位〜９７位（ＣＤＲ３）に位置している。抗体の特定の遺伝子の初期形成に応じて、これらの位置のすべてが所与の重鎖可変領域または軽鎖可変領域中に存在しなければならないわけではない。重鎖または軽鎖可変領域中のアミノ酸位置が本明細書で述べられている場合では、別段の指定のない限り、これは、Ｋａｂａｔ番号付けによる位置に言及される。
本発明によれば、用語「キメラ抗体」は特に、定常領域がヒト抗体またはヒト抗体コンセンサス配列に由来し、少なくとも一方、好ましくは両方の可変領域が非ヒト抗体、例えば、マウス抗体などのげっ歯類抗体に由来する抗体を指す。
本発明によれば、用語「ヒト化抗体」は特に、ヒト定常領域と、ヒトの身体に投与された場合に抗体の免疫原性を低減させるようにアミノ酸配列が改変された可変領域とを含む非ヒト抗体を指す。ヒト化抗体を構築するための例示的方法は、非ヒト抗体のＣＤＲまたは特異性決定残基（ＳＤＲ）をヒト由来フレームワーク領域と組み合わせるＣＤＲ移植である。任意選択で、ヒトフレームワーク領域のいくつかの残基を、例えば、抗原結合親和性を増加させるか、または回復させるために、親非ヒト抗体の残基に復帰変異させてもよい。他のヒト化方法としては、例えば、リサーフェシング（resurfacing）、超ヒト化（ｓｕｐｅｒｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ）、およびヒトストリング内容最適化（human string content optimization）が挙げられる。リサーフェシング法においては、抗体の表面に位置する非ヒトフレームワーク領域の残基のみを、前記位置で対応するヒト抗体配列中に存在する残基により置き換える。超ヒト化は、本質的にはＣＤＲ移植に対応する。しかしながら、ＣＤＲ移植中に、ヒトフレームワーク領域は通常、非ヒトフレームワーク領域に対するその相同性に基づいて選択されるが、超ヒト化においては、それは選択されるヒトフレームワーク領域に基づくＣＤＲの類似性である。ヒトストリング内容最適化においては、非ヒト抗体配列のヒト生殖系列配列との差異をスコア化した後、抗体を変異させて前記スコアを最小化する。さらに、ヒト化抗体を、ヒトフレームワーク領域またはヒト抗体の大きいライブラリーを使用して複数の抗体ヒト化候補を作製した後、最も有望な候補をスクリーニング方法により決定する経験的方法により取得することもできる。また、上記の合理的アプローチを用いて、いくつかのヒト化抗体候補を作製した後、例えば、その抗原結合についてスクリーニングすることができる。ヒト化プロセスの概説を、例えば、Almagro, J.C.およびFransson, J. (２００８年) Frontiers in Bioscience １３巻、１６１９〜１６３３頁およびJournal Methods （２００５年）の３６巻全体に見出すことができる。
本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むことが意図される。
さらに、本発明による抗体は、フレームワークまたはＦｃ操作にかけられている場合がある。このような操作された抗体には、例えば、抗体の性質を改善するために、ＶＨおよび／またはＶＬ内のフレームワーク残基に修飾が行われたものが含まれる。一般に、このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を減少させるために行われる。例えば、ヒト化の間、一手法は、１つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「復帰変異させる」ことである。より具体的には、体細胞変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列と異なるフレームワーク残基を含有し得る。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。フレームワーク領域配列をこれらの生殖系列配置に戻すために、体細胞変異を、例えば、部位特異的変異誘発またはＰＣＲ媒介変異誘発によって生殖系列配列に「復帰変異させる」ことができる。このような「復帰変異された」抗体も、本発明によって使用することができる。フレームワークまたはＣＤＲ領域内に行われる修飾に加えて、または代わりに、本発明の抗体は、一般に、抗体の１つまたは複数の機能的性質、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合性、および／または抗原依存性細胞傷害性を変更するために、Ｆｃ領域内に修飾を含むように操作することができる。例えば、抗体のエフェクター機能を変更するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによってＦｃ領域を変更することができる。例えば、抗体がエフェクターリガンドに対する変更された親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、１つまたは複数のアミノ酸を異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性が変更されているエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体、または補体のＣ１成分であり得る。一実施形態では、記載した抗体のＦｃ領域は、１つまたは複数のアミノ酸を修飾することによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増大させるように、かつ／またはＦｃγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるように修飾されている。この手法は、例えば、ＷＯ００／４２０７２にさらに記載されている。さらに、ＦｃγＲｌ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、およびＦｃＲｎのためのヒトＩｇＧ１の結合部位がマッピングされており、改善された結合性を有するバリアントが記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ．Ｌ．ら、２００１年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｎ．、２７６巻：６５９１〜６６０４頁を参照）。
標的アミノ酸配列が、その全長にわたって、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９７％の参照アミノ酸配列の対応する部分と相同性または同一性を共有する場合、標的アミノ酸配列は、参照アミノ酸配列に「由来する」または「対応する」。例えば、ヒト化抗体のフレームワーク領域が特定のヒト抗体の可変領域に由来または対応する場合、ヒト化抗体のフレームワーク領域のアミノ酸は、その全長にわたって、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９７％のヒト抗体の対応するフレームワーク領域と相同性または同一性を共有する。「対応する部分」は、例えば、標的抗体の重鎖可変領域のフレームワーク領域１（ＦＲＨ１）が参照抗体の重鎖可変領域のフレームワーク領域１に対応することを意味する。特定の実施形態では、参照アミノ酸配列に「由来する」または「対応する」標的アミノ酸配列は、その全長にわたって、参照アミノ酸配列の対応する部分と１００％相同、または特に、１００％同一である。アミノ酸配列またはヌクレオチド配列の「相同性」または「同一性」は、参照配列の全長にわたって、または相同性もしくは同一性が定義される配列に対応する参照配列の対応する部分の全長にわたって、本発明によって好ましくは決定される。
「特異的結合」は、好ましくは、抗体などの作用物質が、別の標的への結合性と比較して特異的であるエピトープなどの標的により強く結合することを意味する。作用物質は、これが第２の標的の解離定数（Ｋｄ）より低い解離定数で第１の標的に結合する場合、第２の標的と比較して第１の標的により強く結合する。好ましくは、作用物質が特異的に結合する標的の解離定数は、作用物質が特異的に結合しない標的の解離定数より１００倍超、２００倍、５００倍、または１０００倍超低い。さらに、用語「特異的結合」は特に、少なくとも１０６Ｍ−１、好ましくは少なくとも１０７Ｍ−１、より好ましくは少なくとも１０８Ｍ−１のＫａを有する結合パートナー間の結合親和性を示す。ある特定の抗原に特異的な抗体とは、特に、少なくとも１０６Ｍ−１、好ましくは少なくとも１０７Ｍ−１、より好ましくは少なくとも１０８Ｍ−１のＫａを有する親和性で前記抗原に結合することができる抗体を指す。例えば、用語「抗ＥＧＦＲ抗体」とは、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体を指し、好ましくは、少なくとも１０６Ｍ−１、好ましくは少なくとも１０７Ｍ−１、より好ましくは少なくとも１０８Ｍ−１のＫａを有する親和性でＥＧＦＲに結合することができる。
本明細書で使用される用語「セツキシマブ」とは、特に、医薬Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）中で使用されるセツキシマブ抗体のアミノ酸配列を有する抗体セツキシマブを指す。状況がそうでないと示さない限り、抗体セツキシマブはまた、そのＦｃ部分中に、医薬Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）中で使用されるセツキシマブ抗体と同じか、または類似する高フコースグリコシル化パターンを有し、ここでフコシル化は少なくとも６０％、特に、少なくとも７０％である。異なるグリコシル化パターンを示す状況は、例えば、「Ｆｕｃ−セツキシマブ」に対する参照である。用語「Ｆｕｃ−セツキシマブ」は、特に、セツキシマブと同じエピトープに結合し、医薬Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）中で使用されるセツキシマブ抗体のものと少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する抗体を指すが、Ｆｕｃ−セツキシマブは、医薬Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）中で使用されるセツキシマブ抗体よりもそのＦｃ部分中に少量のフコースを有し、特に、５０％またはそれ未満、３０％またはそれ未満、好ましくは２５％またはそれ未満、より好ましくは２０％またはそれ未満および最も好ましくは１５％〜０％のＦｃ部分中のフコシル化を有する。
本発明による用語「ＥＧＦＲ」は特に、ヒト上皮増殖因子受容体１を指し、ＥｒｂＢ−１またはＨＥＲ１としても公知である。ＥＧＦＲは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内キナーゼドメインを含む受容体チロシンキナーゼである。そのリガンド（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα））の結合の際に、ＥＧＦＲはホモ二量体または他のＥｒｂＢ受容体とのヘテロ二量体を形成し、そのキナーゼ機能が活性化され、細胞内ドメインのいくつかのチロシンの自己リン酸化をもたらす。抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲに特異的に結合することができる抗体である。ある特定の実施形態においては、抗ＥＧＦＲ抗体は、例えば、受容体へのリガンド結合および／または受容体の二量体化を防止することにより、ＥＧＦＲの活性化と干渉するか、またはそれを阻害することができる。ある特定の実施形態においては、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ陽性ヒトがん細胞の増殖を阻害することができる。ある特定の実施形態においては、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲに特異的に結合することができるが、ＥＧＦＲシグナル伝達を防止しない、または減少させない。この場合、抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、ＡＤＣＣ機構により治療的に活性である。
本明細書で使用される用語「抗体」は、ある特定の実施形態においては、同じ種類の抗体の集団を指す。特に、抗体集団の全ての抗体が、抗体を定義するために使用されるフィーチャを示す。ある特定の実施形態においては、抗体の集団中の全ての抗体が、同じアミノ酸配列を有する。抗ＥＧＦＲ抗体またはフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体などの、特定の種類の抗体に対する参照は、特に、この種類の抗体の集団を指す。
好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の集団中の全ての抗体が、同じアミノ酸配列を有する。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の集団は、他の抗体をも含む組成物中に存在してもよい。これらの他の抗体は、用語「フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体」に含まれず、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のグリコシル化特性を決定するために考慮されない。本発明によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＦｃ部分およびかくして、ＣＨ２ドメイン中のフコースの（パーセンテージ）量は、特に、フコース残基を含むフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の集団中のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメイン中の対応するグリコシル化部位に結合した全ての炭水化物鎖のパーセンテージを指す。前記炭水化物鎖は、構造的に、またはＩｇＧ型抗体の重鎖のＫａｂａｔ番号付けによるアミノ酸２９７位とのアミノ酸配列相同性により対応するグリコシル化部位に結合した炭水化物鎖を含む。Ａｓｎ２９７でのＮ結合グリコシル化は、哺乳動物ＩｇＧならびに他の抗体アイソタイプの相同領域中で保存される。抗体は通常、２本の重鎖と２本の軽鎖を含み、したがって、そのＦｃ部分中の各ＣＨ２ドメイン中に１つの、２つのグリコシル化部位を有する。疑いを避けるために、抗体のＣＨ２ドメイン中の両グリコシル化部位が炭水化物鎖を担持しなければならないのは必須ではないことが規定される。２つのＣＨ２ドメイン中の２つのグリコシル化部位間は区別されず、ＣＨ２ドメイン中のグリコシル化ドメインに対する参照はまた、両方のＣＨ２ドメイン中の両方のグリコシル化部位を指す。好ましくは、炭水化物鎖の還元末端のＧｌｃＮＡｃ残基にα１，６結合により結合するフコース残基のみが考慮される。特定の抗体種（例えば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）のＣＨ２ドメイン中のフコースの量に言及する場合、組成物中の前記特定の抗体種の集団（例えば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の集団）の抗体分子のＣＨ２ドメインのグリコシル化部位に結合した炭水化物鎖のみが、フコースのパーセンテージ量、すなわち、フコースを担持する炭水化物鎖の量を決定するために考慮される。存在する場合、抗体のＦａｂ部分中のグリコシル化部位に結合した炭水化物鎖、ならびにフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と一緒に組成物中に存在する場合、他の抗体に結合した炭水化物鎖は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメイン中のフコースの量を決定するために考慮されない。抗体のＦａｂ部分およびＦｃ部分に結合した炭水化物を、Ｆａｂ部分およびＦｃ部分中で抗体を最初に消化し、部分を互いに分離し、各部分のグリコシル化フィーチャを個別に決定することにより、別々に決定することができる。同様に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメインに結合したバイセクト型Ｎ−アセチルグルコサミン（ｂｉｓＧｌｃＮＡｃ）の（パーセンテージ）量は、特に、ｂｉｓＧｌｃＮＡｃ残基を含むフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の集団中の全ての抗体のＣＨ２ドメイン中のグリコシル化部位に結合した全ての炭水化物鎖のパーセンテージを指す。ｂｉｓＧｌｃＮＡｃは、複合型Ｎ−グリカン中の中心マンノース残基に結合したＧｌｃＮＡｃ残基を指す。同様に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメインに結合したガラクトースの（パーセンテージ）量は、特に、少なくとも１つのガラクトース残基を含むフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の集団中の全ての抗体のＣＨ２ドメイン中のグリコシル化部位に結合した全ての炭水化物鎖のパーセンテージを指す。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体について記載される上記考慮は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体などのような他の特定の抗体にも同様に適用される。
ＣＨ２ドメインまたはＶＨドメインなどの特定のドメイン中に、特定のパーセンテージ値または範囲のフコース、ガラクトース、２個のガラクトース、バイセクト型ＧｌｃＮＡｃ、シアル酸または２個のシアル酸などの特定のサッカリド単位またはフィーチャを担持するグリカンの相対量を有する抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、集団の全ての抗ＥＧＦＲ抗体の前記特定のドメインに結合した全てのグリカンの前記パーセンテージまたはパーセンテージ範囲が、前記特定のサッカリド単位を含むか、または前記フィーチャを満たす、全て同じアミノ酸配列を有する抗ＥＧＦＲ抗体の集団を指す。同様に、特定のパーセンテージ値または範囲である特定のドメインに結合したグリカン中の特定のサッカリド単位またはフィーチャの量を有する抗ＥＧＦＲ抗体もまた、特に、集団の全ての抗ＥＧＦＲ抗体の前記特定のドメインに結合した全てのグリカンの前記パーセンテージまたはパーセンテージ範囲が、前記特定のサッカリド単位を含むか、またはフィーチャを満たす、全て同じアミノ酸配列を有する抗ＥＧＦＲ抗体の集団を指す。本明細書で使用される用語「炭水化物鎖」、「炭水化物構造」、「グリカン」および「グリカン構造」は、同じ意味を有し、互換的に使用される。
本発明によれば、用語「グリコシル化部位」は特に、天然グリコシル化酵素、特に、グリコシルトランスフェラーゼ、好ましくは天然に存在する哺乳動物またはヒトグリコシルトランスフェラーゼによって特異的に認識およびグリコシル化され得るアミノ酸配列を指す。特に、用語「グリコシル化部位」は、炭水化物が結合されている、または結合されうるアスパラギン残基を含む、Ｎ−グリコシル化部位を指す。特に、グリコシル化部位は、アミノ酸配列Ａｓｎ−Ｘａａ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ｃｙｓを有するＮ−グリコシル化部位であり、Ｘａａは、任意のアミノ酸残基である。好ましくは、ＸａａはＰｒｏでな
い。
「コンジュゲート」において、２種またはそれより多くの化合物が一緒に連結されている。ある特定の実施形態では、各化合物由来の性質の少なくともいくつかがコンジュゲート内で保持されている。連結は、共有結合または非共有結合によって実現され得る。好ましくは、コンジュゲートの化合物は、共有結合によって連結されている。コンジュゲートの異なる化合物は、化合物の原子同士間の１つまたは複数の共有結合を介して互いに直接結合され得る。代わりに、化合物は、リンカー分子などの化学部分を介して互いに結合されている場合があり、リンカーは、化合物の原子に共有結合性に結合している。コンジュゲートが２つを超える化合物から構成される場合、これらの化合物は、例えば、１つの化合物が次の化合物に結合した鎖コンホメーションで連結されてもよく、またはいくつかの化合物はそれぞれ、１つの中心の化合物に結合されてもよい。
用語「患者」は特に、ヒトを指す。
本明細書に記載のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができる、本発明による用語「ＥＧＦＲ陽性新生物疾患」および「ＥＧＦＲ陽性がん」は、特に、細胞がＥＧＦＲを発現する、新生物疾患、がん、腫瘍および／または転移を指す。ＥＧＦＲ陽性がんとしては、限定されるものではないが、悪性上皮腫瘍、乳がん、胃がん、消化管のがん、癌、結腸がん、膀胱がん、尿路上皮腫瘍、子宮がん、食道がん、胃食道接合部のがん、卵巣がん、肺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、脳のがん、子宮頸がん、腸がんおよび肝臓がんが挙げられる。ある特定の実施形態においては、がんは、転移性のがんである。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置されるＥＧＦＲ陽性がんは、結腸がん（盲腸がんおよび直腸がんを含む）、腎臓がん、胃がん、頭頸部がんおよび肺がん、食道がん、子宮内膜がんおよび子宮頸がん、特に、転移性結腸がん、転移性結腸直腸がん、転移性胃がん、（進行）胃腺癌、（進行）食道腺癌、（進行）胃食道接合部腺癌、（転移性）腎細胞癌、（転移性）非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん（エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）の発現について陰性である乳がん）、頭頸部の扁平上皮がん、子宮内膜癌または肉腫、陰茎癌、子宮頸癌、悪性ラブドイド腫瘍ならびに移行上皮癌から選択される。さらなるＥＧＦＲ陽性がんとしては、明細胞腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌（好塩基性および好酸性）、嫌色素性腎細胞癌、ベリニ管癌／集合管癌、および腎臓の多形（肉腫様）癌などの腎細胞癌；扁平上皮非小細胞肺がん（ｓＮＳＣＬＣ）、および非扁平上皮非小細胞肺がん（ｎｓＮＳＣＬＣ）、特に、腺癌および大細胞癌などの非小細胞肺がん；小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）、特に未分化、分化、アデノイド扁平上皮およびいぼ状ＳＣＣＨＮなどの頭頸部の上皮腫瘍；ならびに腺癌、特に、管状腺癌、乳頭状腺癌および粘液腺癌、印環細胞癌、アデノイド−扁平上皮癌、扁平上皮癌、髄様胃癌、小細胞胃癌、および未分化胃癌などの胃がんが挙げられる。胃がんは、幽門洞、胃体部もしくは胃底部に位置してもよく、または胃全体のびまん性胃がんであってもよい。
ある特定の実施形態においては、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置されるＥＧＦＲ陽性新生物疾患またはがんは、ＥＧＦＲを発現するがん細胞を含む。ある特定の実施形態においては、腫瘍、転移などは、ある特定の％の含まれる細胞がＥＧＦＲを発現する場合、ＥＧＦＲ陽性と分類される。例えば、先行技術においては、腫瘍は通常、少なくとも１％の腫瘍細胞がＥＧＦＲを発現する場合、ＥＧＦＲ陽性と分類される。本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を、処置前に、ＥＧＦＲ状態がヒト患者において陽性であると決定された場合、前記患者を処置するために使用することができる。続いて実施形態を記載する。しかしながら、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置を開始する前の患者のＥＧＦＲ状態の決定または確認は必要ない。例えば、ＳＣＣＨＮなどのＥＧＦＲ陽性であることが一般に公知である疾患が存在する。ＳＣＣＨＮの場合、９０％超の罹患した患者がＥＧＦＲ陽性である。通常ＥＧＦＲ陽性であるＳＣＣＨＮ癌または結腸直腸癌などの疾患では、患者のＥＧＦＲ状態は先行技術のアプローチにおいては抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に決定されないことが多い。同様に、例えば、７５％超、８０％超、８５％超または９０％超の患者がＥＧＦＲ陽性である疾患を処置しようとするそのような場合、処置される個々の患者のＥＧＦＲ状態を予め決定または確認することなく、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置を開始することができる。
ＥＧＦＲ発現は、例えば、ＥＧＦＲ ｍＲＮＡまたはＥＧＦＲタンパク質の存在および／または量を検出することにより、がん試料の細胞中でのＥＧＦＲ遺伝子の発現を検出する遺伝子またはタンパク質発現アッセイにおいて検出可能である。好適な検出アッセイは、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、リガンド結合アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、サザンブロットおよび蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、銀ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）または色原体ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）などのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ならびに細胞表面上のＥＧＦＲ受容体の発現を直接または間接に決定することができる当業者には公知の他の技術である。そのような予めの決定が望ましい場合、それぞれのアッセイを処置しようとする患者のＥＧＦＲ状態を決定するために使用することができる。
ある特定の実施形態によれば、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患またはがんは、ＥＧＦＲを過剰発現し、かつ／またはＥＧＦＲ遺伝子増幅を示す。従って、ある特定の実施形態においては、患者は、ＥＧＦＲを発現するか、またはさらには過剰発現する腫瘍細胞および／または転移細胞を含むＥＧＦＲ陽性がんに罹患している。ＥＧＦＲ発現を、例えば、免疫組織化学により決定することができる。これに関して、免疫組織化学とは、固定された腫瘍試料の免疫組織化学的染色および染色物の分析を指す。ＥＧＦＲ発現を、がん細胞、特に、ホルマリン固定パラフィン包埋試料などの固定されたがん組織試料を含む組織学的試料を使用して決定することができる。ＥＧＦＲ過剰発現を決定するために使用される免疫組織化学アッセイは、好ましくは、（ｉ）がん細胞を含む試料を、ＥＧＦＲに対する一次抗体と接触させること、次いで、（ｉｉ）前記試料を、一次抗体に対して指向し、眼に見える最終生成物を有する反応を触媒する酵素、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼなどの可視化剤にカップリングされる二次抗体と接触させることを含む。好適なＥＧＦＲ免疫組織化学キットは、ＥＧＦＲ ｐｈａｒｍＤｘキット（ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ Ａ／Ｓ）である。ＥＧＦＲ陽性新生物疾患はまた、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、銀ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）または色原体ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）により決定された場合、ＥＧＦＲ遺伝子増幅について陽性であるがんも含む。がんは、腫瘍細胞中のＥＧＦＲ遺伝子のコピー数が、第１７染色体のコピー数の少なくとも２倍である場合または腫瘍細胞が少なくとも４コピーのＥＧＦＲ遺伝子を含む場合、ＦＩＳＨアッセイによるＥＧＦＲ遺伝子増加について陽性である。ある特定の実施形態においては、がんは、細胞核あたり少なくとも５コピーのＥＧＦＲ遺伝子が少なくとも５０％の腫瘍細胞中に存在する場合、ＣＩＳＨアッセイによるＥＧＦＲ遺伝子増加について陽性である。
「転移」または「複数の転移」とは、身体のその元の部位（例えば、原発性腫瘍部位）から別の部分へのがん細胞の拡散を意味する。脈絡が別段示す場合を除き、単数形と複数形の「転移」の間は区別されない。本発明の背景において上に記載のように、転移の形成は非常に複雑なプロセスであり、通常、原発性腫瘍からのがん細胞の剥離、体内循環への進入および身体の他の場所の正常組織内で定着して増殖することを含む。詳細については、それぞれの開示に言及され、本明細書でも適用される。本明細書に記載のように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を使用して、転移を処置することができる。転移は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の具現化と考えられる。転移のＥＧＦＲ状態は、転移が由来する原発がんのＥＧＦＲ状態とは異なっていてもよい（例えば、Scartozziら、J Clin Oncol、２００４年、２２巻（２３号）：４７７２〜８頁を参照されたい）。好ましい実施形態によれば、処置される転移はＥＧＦＲ陽性である。好ましくは、原発がんおよび転移はＥＧＦＲ陽性である。ＥＧＦＲ陽性およびＥＧＦＲ状態を決定するための方法の例は、上に記載している；それは上記開示に言及され、本明細書でも適用される。好ましい実施形態によれば、処置されるＥＧＦＲ陽性がんは、転移がんである。ＥＧＦＲ陽性がんの例は、上に記載した。転移は、遠隔転移であってもよい。本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができる特定の型の転移は、リンパ節転移および内臓転移である。「内臓転移」または「複数の内臓転移」は、特に、内臓、身体の内部臓器、特に、心臓もしくは肺などの胸部または肝臓、膵臓もしくは腸などの腹部の中の臓器における転移を指す。特に、用語「内臓転移」は、肺および／または肝臓における転移を指す。本明細書に記載のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて首尾よく処置することができる特定の型の転移は、胸膜および腹膜転移を含む中皮転移、ならびに肺転移である。「中皮転移」とは、胸膜および腹膜などの中皮の中または中皮でのがん細胞の増殖を指す。特に、中皮転移は、例えば、転移により引き起こされる罹患した中皮の炎症反応および／または透過性の増大のため、中皮により囲まれる体腔への流体の貯留、特に、胸膜滲出および／または腹膜滲出をもたらし得る。ＥＧＦＲ陽性疾患と共に生じる他の型の転移としては、皮膚転移、脳転移および骨転移が挙げられる。
本発明による用語「失敗した処置」または「処置失敗」または関連する用語は、特に、疾患の進行をもたらすがんの処置を指す。ある特定の実施形態においては、疾患の進行とは、（ｉ）特に、少なくとも２０％の、存在する腫瘍のさらなる増殖；（ｉｉ）存在する型の１つもしくは複数の新しい病変もしくは転移の増殖もしくは形成；（ｉｉｉ）異なる型の１つもしくは複数のさらなる転移の形成；（ｉｖ）さらなる病変の形成および／または（ｖ）１つもしくは複数の病変のサイズの増加のうちの１つまたは複数を指す。腫瘍のさらなる増殖は、特に、少なくとも２０％の腫瘍体積の増加を指す。病変のサイズの増加とは、特に、少なくとも２０％の病変サイズの増加を指す。しかしながら、処置失敗を示す上記言及された基準は、非限定的である。処置される疾患および／または臨床状況に応じて、他の悪化も処置失敗と考えることができる。例えば、以前の処置を中止しなければならない結果をもたらす症状の悪化を、処置失敗と考えることができる。例により示されるように、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を、他の抗がん処置、特に、他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置が失敗した後に、首尾よく使用することができる。ある特定の実施形態においては、処置失敗は、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における応答評価基準）の基準に従って決定される。
本発明による用語「成功した処置」または「処置成功」または関連する用語は、特に、疾患の安定化、疾患の部分寛解および／または完全寛解をもたらすＥＧＦＲ陽性がんまたは転移の処置を指す。成功した処置は、（ｉ）２０％超の腫瘍増殖の阻害もしくは腫瘍増殖の防止；（ｉｉ）腫瘍サイズの減少；（ｉｉｉ）同じ型および／もしくは異なる型のさらなる転移の防止；（ｉｖ）転移数の減少；（ｖ）さらなる病変の防止；（ｖｉ）病変数の減少；（ｖｉｉ）１つもしくは複数の病変のサイズの減少；（ｖｉｉｉ）患者の循環中の、１つもしくは複数の腫瘍マーカー、特に、ＣＥＡおよび／もしくはＣａ１９−９の濃度の減少；（ｉｘ）滲出、特に、胸膜滲出および／もしくは腹膜滲出の減少、ならびに／または（ｘ）疼痛の軽減のうちの１つまたは複数を含んでもよい。成功した処置は、これらの基準のうちの１つまたは複数が満たされる場合に達成することができる。ある特定の実施形態においては、成功した処置はまた、腫瘍サイズの小さな増加（約２０％まで）、転移もしくは病変の数またはそのサイズの小さな増加（２０％まで）、１つもしくは複数の腫瘍マーカーの濃度の小さな増加（２０％まで）、または滲出流体の量の小さな増加（２０％まで）が観察される処置も含む。ある特定の実施形態における腫瘍サイズの減少とは、腫瘍体積が３０〜５０％減少する寛解、腫瘍体積が５０％超減少する寛解、および腫瘍体積が１００％減少するか、または測定可能ではないか、もしくは検出可能ではないサイズにまで減少する完全寛解を含む、少なくとも３０％の腫瘍体積の減少を指す。病変のサイズの減少は、特に、病変サイズが３０〜５０％減少する減少、病変サイズが５０％超減少する減少、および病変サイズが１００％減少するか、または測定可能ではないか、もしくは検出可能ではないサイズにまで減少する完全な減少を含む、少なくとも３０％の病変サイズの減少を指す。病変は、特に、原発性腫瘍および／または１つもしくは複数の転移により引き起こされる病変を指す。患者の循環中の、１つまたは複数の腫瘍マーカー、特に、ＣＥＡおよび／またはＣａ１９−９の濃度の減少は、好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２５％または少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％の減少を指す。特に、腫瘍マーカーの完全な減少は、健康な個体の正常レベルまでの減少を指す。滲出の減少は、特に、滲出流体の量が２５〜５０％減少する減少、滲出流体の量が５０％超減少する減少、および異常な量の流体を腹腔または胸腔などの罹患した体腔中で検出することができない完全な減少を含む、少なくとも２５％の滲出流体の量の減少を指す。成功した処置は、特に、処置なし、または高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を使用する標準処置と比較した、無進行生存期間の増加および／または寿命の増加、特に、少なくとも２ヶ月、好ましくは、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月もしくは少なくとも１年、さらにより好ましくは、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年もしくは少なくとも５年の無進行生存期間もしくは余命、または少なくとも２ヶ月、好ましくは、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月もしくは少なくとも１年、さらにより好ましくは、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年もしくは少なくとも５年の無進行生存期間もしくは余命の増加をもたらす処置も含む。「安定な疾患」およびしたがって、ある特定の実施形態における疾患の安定化は、（ｉ）３０％未満の腫瘍および／もしくは転移体積の変動ならびに／または（ｉｉ）３０％未満の標的病変の変動を含む。好ましくは、成功した処置は、少なくとも１ヶ月、より好ましくは、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月または少なくとも１年、さらにより好ましくは、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年または少なくとも５年の観察期間にわたって決定される。ある特定の実施形態においては、処置成功は、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における応答評価基準）の基準に従って決定される。
腫瘍マーカーＣＥＡ（がん胎児性抗原）は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。健康な個体の血清中でのこの腫瘍マーカーの正常値は、非喫煙者では２．５ｎｇ／ｍＬ未満であり、喫煙者では５ｎｇ／ｍＬ未満である。転移がんを有する患者においては、前記腫瘍マーカーは１００ｎｇ／ｍＬ超のレベルに上昇し得る。１０ｎｇ／ｍＬまたはそれ超のＣＥＡレベルに関しては、良性の疾患は可能性が低く、悪性疾患を予想しなければならない。ＣＡ１９−９（炭水化物抗原１９−９、がん抗原１９−９またはシアル化Ｌｅｗｉｓ（ａ）抗原とも呼ばれる）は、細胞間接着分子である。健康な個体においては、ＣＡ１９−９の正常値は、血清１ｍＬあたり３７ユニット未満である。１，０００ユニット／ｍＬ超のレベルでは、良性疾患は可能性が低く、悪性疾患を予想しなければならない。腫瘍マーカーＣＥＡおよびＣＡ１９−９ならびに他の標準的な腫瘍マーカーを、商業的に入手可能な診断キットを使用して、および／または臨床検査室において患者の血液試料中で決定することができる。実施例に記載の臨床試験に含まれる数人の患者において、腫瘍マーカー、特に、ＣＥＡおよびＣＡ１９−９の劇的な減少が観察され、それにより、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体の治療効果が証明された。
処置失敗および上首尾の処置は、患者の処置を評価するのに当技術分野で一般に公知である臨床データおよび検査室データからの結果によって確認される従事者の医学的判断に基づいて確立される。このようなデータは、例として、臨床検査、細胞学的および組織学的技法、内視鏡検査ならびに腹腔鏡検査、超音波、ＣＴ、ＰＥＴおよびＭＲＩスキャン、胸部Ｘ線、マンモグラフィーならびにそれらの組み合わせから得ることができる。さらに、腫瘍応答を決定するのに、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用してもよい。
本発明による用語「手術」は特に、腫瘍、特に、乳房の腫瘍などの原発性腫瘍および／または１つもしくは複数の転移のすべて、または一部を含む組織の外科的除去（切除またはエクトミー）を指す。
「アジュバント療法」は特に、手術後のがんの処置を指す。
「ネオアジュバント療法」は特に、手術前のがんの処置を指す。
「緩和療法」は特に、がんを著しく低減することを予期することなく症状管理に対処するために特に与えられるがん療法を指す。緩和ケアは、治療不能ながんに付随する症状を改善することを対象とする。緩和ケアの主目的は、患者の生活の残りの質を改善することである。痛みは、がんに付随する一般的な症状の１つである。末期がん患者のおよそ７５％が痛みを有する。痛みは主観的な症状であり、したがってこれは、技術的な手法を使用して測定することができない。がん患者の大部分は、隣接する神経、骨、もしくは軟組織を圧迫する腫瘍塊の結果として、または直接的な神経傷害（神経因性疼痛）から痛みを経験する。痛みは、肋骨、筋肉、および腹部などの内部構造における影響を受けた神経から起こり得る（閉塞に付随するけいれんタイプの痛み）。多くの患者は、追跡検査、処置（手術、放射線、および化学療法）、ならびに診断手順（すなわち、生検）の直接的な結果として様々なタイプの痛みも経験する。治療的に有用な緩和療法は、痛みを低減することができる。
用語「放射線治療（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）」は、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）としても知られ、特に、悪性細胞を制御し、または死滅させるためのイオン化放射線の医療上の使用を意味する。放射線治療は、例えば、手術後の腫瘍再発を防止するため、または原発性腫瘍もしくは転移を除去するために、アジュバント療法および／もしくはネオアジュバント療法として手術と組み合わせて、または手術を伴わないで使用
することができる。
用語「医薬組成物」および同様の用語は特に、ヒトに投与するのに適した組成物、すなわち、薬学的に許容される成分を含有する組成物を指す。好ましくは、医薬組成物は、担体、希釈剤、または薬学的賦形剤、例えば、緩衝剤、または張性修飾物質などと一緒に、活性化合物、またはその塩を含む。一実施形態によれば、医薬組成物は保存剤を含まない。
用語「抗体組成物」および「抗体を含む組成物」は、脈絡が別段に示さない場合、本明細書では互換的に使用される。また、本明細書で使用される用語「抗体」は、ある特定の実施形態においては、抗体組成物を指す場合がある。抗体組成物は、流体または固体組成物であってもよく、また、凍結乾燥された、または再構成された抗体組成物を含む。好ましくは、流体組成物、より好ましくは、水性組成物が使用される。ある特定の実施形態においては、それは水、ｐＨ値を調整および維持するためのバッファー、ならびに任意選択で、抗体を安定化させるため、または抗体の分解を防止するためのさらなる作用物質などの溶媒をさらに含む。抗体組成物は、好ましくは、合理的な量の抗体、特に、少なくとも１ｆｍｏｌ、好ましくは、少なくとも１ｐｍｏｌ、少なくとも１ｎｍｏｌまたは少なくとも１μｍｏｌの抗体を含む。特定の抗体を含む組成物は、異なるアミノ酸配列の１つまたは複数のさらなる抗体をさらに含んでもよい。ある特定の実施形態においては、１つまたは複数の異なる抗体は、異なるエピトープまたは異なる標的に結合する。一実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体などの特定の抗体を含む組成物は、前記特定の抗体とは別の他の抗体を含まない。ある特定の実施形態においては、抗体組成物中の少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％、最も好ましくは約１００％の抗体が、同じ抗原もしくはエピトープを指向するか、もしくはそれに結合するか、または同じアミノ酸配列を有する。したがって、ある特定の実施形態においては、用語「フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体」は、異なる抗原特異性および／または異なるアミノ酸配列を有する他の抗体を実質的に含まない抗体組成物を指す。ある特定の実施形態においては、抗体組成物は、医薬組成物である。
図１は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の１回目の注入後、２４時間以内の例示的患者におけるＩＰ−１０応答を示す。１ｎｇ／ｍｌを超える血清濃度は既に上昇したレベルであり、１０ｎｇ／ｍｌ超の値は強力な応答と考えられる。 図２は、示された抗体またはＰＢＳと共に４時間インキュベートした後の例示的患者の全血試料におけるサイトカイン放出を示す。 図２は、示された抗体またはＰＢＳと共に４時間インキュベートした後の例示的患者の全血試料におけるサイトカイン放出を示す。 図３は、様々なヒト血球型へのＦｕｃ−セツキシマブ（本発明）、Ｆｕｃ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））および対照ヒトＩｇＧ１抗体（ｈＩｇＧ１）の結合を示す。（Ａ）分化遺伝子のクラスター（ＣＤ）の発現にしたがって選別された様々な血球型への結合。（Ｂ）Ａの下側軸領域の詳細な提示。 図４は、ＥＧＦＲを発現する標的細胞の存在下（＋Ａ−４３１）または非存在下（−Ａ−４３１；対照）で様々な濃度のＦｕｃ−セツキシマブ（本発明）またはＦｕｃ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と共にインキュベートした後の全血試料中の反応性酸素種の生成を示す。（Ａ）反応性酸素種に関する染色を示す細胞のパーセンテージ。（Ｂ）血液試料中の反応性酸素種の濃度。 図５は、ＥＧＦＲを発現する標的細胞の存在下（＋Ａ−４３１）または非存在下（−Ａ−４３１；対照）で様々な濃度のＦｕｃ−セツキシマブ（本発明）またはＦｕｃ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と共にインキュベートした後の全血試料中のラクトフェリンの分泌を示す。示されるのは、血漿中のラクトフェリンの濃度である。 図６は、抗体のＣＨ２および任意選択でＶＨドメイン中のグリコシル化部位に結合する炭水化物鎖の二分岐型複合型構造の略図を示す。黒色の四角はＮ−アセチルグルコサミン残基（ＧｌｃＮＡｃ）を表し、灰色の丸はマンノース残基（Ｍａｎ）を表し、白色の丸はガラクトース残基（Ｇａｌ）を表し、灰色の菱形はシアル酸残基（ＳＡ）を表し、黒色の三角はフコース残基（Ｆｕｃ）を表し、灰色の四角はバイセクト型Ｎ−アセチルグルコサミン残基（ｂｉｓＧｌｃＮＡｃ）を表す。二分岐型複合型構造において、炭水化物の分枝中のＧａｌおよびＳＡ、ｂｉｓＧｌｃＮＡｃならびにＦｕｃが、任意選択で炭水化物構造中にのみ存在してもよく、また、存在しなくてもよい。
発明の詳細な説明
本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて達成される顕著な治療効果および本発明により提供される新規処置の機会を、それが言及される本発明の概要に簡単に記載した。本発明は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、進行がんまたは転移がんを有する患者を処置するための、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する抗ＥＧＦＲ抗体であって、前記グリコシル化部位に結合したグリカンのわずか５０％またはそれ未満、４０％またはそれ未満、３０％またはそれ未満、好ましくは２５％またはそれ未満、より好ましくは２０％〜０％がフコースを担持する、抗ＥＧＦＲ抗体（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）を提供する。かくして、本発明は、ＥＧＦＲ陽性がんを有するヒト患者を処置するためのフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を提供する。ここで、本発明は、特に、新規処置を提供する。
実験データにより明らかに示されるように、先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体とは対照的に、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体は、処置された患者において誘導される有害皮膚反応は顕著に少なく、軽度に過ぎない。特に、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置される患者のわずかに約４０％が有害皮膚反応を生じる。これは、８０％またはそれ超の患者において皮膚反応を引き起こす従来の抗ＥＧＦＲ抗体と比較して半分まで低減している。さらに、本発明のフコース低減化抗体に関して観察された皮膚反応は非常に軽度であり、等級３またはそれ超の重篤な有害皮膚反応は本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる進行中の臨床試験中では現在のところ観察されていなかった。これは、そのような重篤な皮膚反応を頻繁に誘導する先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体から本発明による抗体を区別する本発明による抗体の重要な特徴である。発明の背景に詳細に記載されたように、重篤な皮膚反応は患者にとって大きな負担である。多くの場合、有害皮膚反応は非常に重篤になり、抗体投与を遅延させる必要がある、投与量を減少させる必要がある、またはさらには処置の終結が臨床的に指示される。これらの問題は、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて克服される。したがって、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のユニークな特徴のため、患者によってはるかにより良好に許容され、新規処置の機会が提供される。特に、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、従来の抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる有害皮膚反応のため、前記従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないか、またはもはや処置することができない患者においてＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置を可能にする。これは特に、有害皮膚反応、特に、等級３もしくはそれ超の重篤な有害皮膚反応のため、前記処置を中断もしくは中止しなければならないか、または有害皮膚反応のため、従来の抗ＥＧＦＲ抗体の投与量を減少させなければならないことによって、治療有効性を危うくする、従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる療法を受けた患者にも適用される。さらに、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いた場合、観察される有害皮膚反応は軽度に過ぎないため、所望の場合より高投与量を使用することができる。したがって、本発明は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、悪性上皮腫瘍に罹患したヒト患者であって、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、パニツムマブ、ザルツムマブまたはＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体に対する有害皮膚反応に罹患している、以前に罹患した、または罹患する危険性がある前記患者のための新規かつ改善された処置を提供する。
本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が引き起こす有害皮膚反応が少なく、軽度に過ぎない場合であっても、限定されるものではないが、結腸直腸がん、腎臓がん、肺がん、胃がんおよび食道がんなどのいくつかの異なるＥＧＦＲ陽性がん型の処置における高い治療有効性が臨床試験において実証された。進行中の臨床試験において、長期に安定な疾患、部分奏効およびさらには完全奏効を含む、患者にとっての明確な治療利益が多数の患者において観察され、これらの有意な治療利益は低い抗体用量では既に観察されていた（以下の実施例を参照されたい）。抗ＥＧＦＲ抗体などのＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性は処置により引き起こされる有害皮膚反応の重症度と直接相関することが当技術分野では考えられたため、これは特に注目すべきである。この定説は驚くべきことに、治療的に高く有効であり、依然として広い投与量範囲にわたって顕著に減少し、軽度に過ぎない有害皮膚反応の発生率を示す、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によって誤りであることが証明される。
さらなる重要な知見は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、異なる形態の腎臓がんに対して非常に有効であるということである。腎細胞癌は一般に、化学療法または抗体に基づく療法の影響を受けにくいと考えられている。しかしながら、臨床試験により、明細胞腎細胞癌ならびに非明細胞腎細胞癌などの異なる型の腎細胞癌を、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によって効率的に処置することができることが明らかに示される。それにより、腎臓がんに罹患した患者、特に、明細胞腎臓癌または非明細胞腎臓癌に罹患している患者のための新規処置が提供される。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、特に、前記患者がＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置された場合、および有害皮膚反応が処置中に生じたため、前記以前の処置が中断、終結されたか、またはＥＧＦＲ阻害剤の投与量を減少させなければならない場合に好適である。本発明による抗ＥＧＦＲ抗体を、特に、重篤な皮膚反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））またはパニツムマブに対する等級３または４の既知の重篤な皮膚反応を有する、腎臓がんに罹患した患者、特に、明細胞腎臓癌または非明細胞腎臓癌に罹患している患者を処置するために使用することができる。
別の重要なフィーチャとして、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、処置されるがん患者において悪性滲出を有意に減少させ、さらには患者における滲出の完全な除去を達成した。悪性滲出はがん疾患と関連する合併症であり、患者に大きな不快感および疼痛をもたらす（上記を参照されたい）。臨床試験において明らかに示されるように、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、がんの有効な処置に加えて、これらの合併症を軽減し、処置される患者の一般的な状況および健康状態を改善することができる。前記患者がＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置された場合、および有害皮膚反応が処置中に生じたため、前記以前の処置が中断、終結されたか、またはＥＧＦＲ阻害剤の投与量を減少させなければならない場合、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は特に好適である。本発明による抗ＥＧＦＲ抗体を、等級３または４の既知の重篤な皮膚反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））またはパニツムマブに対する等級３または４の既知の重篤な皮膚反応を有する、悪性滲出に罹患した患者を処置するために特に使用することができる。
さらに、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置はまた、従来の抗ＥＧＦＲ抗体に関する問題をもたらす患者または腫瘍の特定の特徴によって妨げられない。特に、本発明による抗体は、腫瘍がＫＲＡＳ変異体を含むか含まないかに拘らず、および患者のＦｃγＲＩＩＩａアロタイプに拘らず、一貫して良好な治療有効性を示す。これらは、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のさらなる有利な特徴である。従来使用される抗ＥＧＦＲ抗体Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）は、例えば、ＫＲＡＳ変異体腫瘍の処置にとって好適ではなく、実際に、ＫＲＡＳ野生型がんの処置に関してのみ承認されている。さらに、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくないＦｃγＲＩＩＩａアロタイプを有する患者において高度に減少したＡＤＣＣ活性を有し、かくして、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位においてフェニルアラニンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）である患者またはＦｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位においてバリンおよびフェニルアラニンについてヘテロ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｆ）である患者において減少した有効性を示す。
したがって、本発明は、治療プロファイルが大きく改善されたフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を提供し、特に、新規患者群における前記抗体を用いる新規治療処置を提供する。
本発明の抗ＥＧＦＲ抗体および個々の処置の好ましい実施形態を、続いて、およびそれが参照される特許請求の範囲に記載する。
本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体
上記のように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の重要な特徴は、有害皮膚反応の観察される有意な低減である。先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体により一般的に引き起こされる有害皮膚反応としては、限定されるものではないが、座瘡様発疹、多形性紅斑および手足の皮膚反応などの発疹および／もしくは落屑；掻痒；痒み；爪の変化；ならびに潰瘍形成が挙げられる（上記も参照されたい）。有害皮膚反応ならびにその分類および等級付けに関する概説は、参照される米国国立衛生研究所のCommon Terminology Criteria for Adverse Events of the Cancer Therapy Evaluation Program Version 3.0に与えられる。先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体は患者において有害皮膚反応を引き起こすことが多いが（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）の場合、患者の約８０％またはさらには約９０％）、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いた場合には有害皮膚反応はあまり頻繁には生じない。かくして、一実施形態によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、好ましくは、５５％以下およびより好ましくは５０％以下の処置患者において有害皮膚反応（任意の等級を含む）を引き起こす。
上記のように、先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体を用いた場合に特に問題となるのは、本明細書に記載の等級３または４の有害皮膚反応の発生（等級付けについては、米国国立衛生研究所のCommon Terminology Criteria for Adverse Events of the Cancer Therapy Evaluation Program Version 3.0を参照されたい）であり、処置の適合化および時にはさらに処置の中断が臨床的に指示されることである。特に問題となるのは、等級３または４の皮膚発疹である。等級３の皮膚発疹は、例えば、重症の全身性紅皮症、斑状、丘疹もしくは水疱状の皮疹および／または身体皮膚面積の少なくとも５０％にわたる落屑を含む。等級４の皮膚発疹は、例えば、全身性剥脱性皮膚炎、潰瘍性皮膚炎、および／または水疱性皮膚炎を含む。等級３またはそれ超の座瘡様発疹は、特に、疼痛、外観損傷、潰瘍形成、および／または落屑と関連する。等級３またはそれ超のそのような有害皮膚反応に起因して生じる健康問題は、上記で詳しく説明されており、以前の処置において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応に遭遇したか、またはそのような有害皮膚反応が、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の間に生じる危険性を有する患者のための新規処置選択肢に関する大きな要求が存在する。そのような新規処置は、本開示により提供される。
本発明の一態様においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、好ましくは、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、より好ましくは、５％以下、４％以下、３％以下、２．５％以下、２％以下、１．５％以下、１．２５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．５％以下、または０．２５％以下の処置患者において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす特徴を有する。進行中の臨床試験において、等級３またはそれ超の有害皮膚反応はまだ観察されていなかった。特に、試験中の有害皮膚反応のため、処置中断、投与量減少または投与の遅延は臨床的に指示されなかった。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、好ましくは５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、より好ましくは、３０％以下、２５％以下、または２０％以下の処置患者において皮膚発疹および／または座瘡様発疹を引き起こす。一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、２０％以下、好ましくは１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、好ましくは、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、より好ましくは、５％以下、４％以下、３％以下、２．５％以下、２％以下、１．５％以下、１．２５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．５％以下、または０．２５％以下の処置患者において、等級３またはそれ超の座瘡様発疹を引き起こす。先行技術の抗体と一般に関連する場合の座瘡様皮膚発疹は特に、疼痛、外観損傷、潰瘍形成、および／または落屑と関連する。本出願で提供される臨床データにより示されるように、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、わずか約２０％の処置患者において低い発生率の座瘡様発疹（任意の等級、すなわち、等級１および２を含む）を引き起こす。観察された座瘡様発疹は軽度なものに過ぎず、特に、等級３またはそれ超の座瘡様発疹はこれまでのところ生じなかった。本明細書で使用される用語「座瘡様発疹」または「座瘡様皮膚発疹」は、特に、「座瘡様皮膚炎」も含み、それを指す。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１２％以下、１０％以下、９％以下、８％以下、または７％以下の処置患者において低マグネシウム血症および／または低カリウム血症を引き起こす。一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１０％以下、好ましくは９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．５％以下、または０．２５％以下の処置患者において、等級３またはそれ超の低マグネシウム血症および／または低カリウム血症を引き起こす。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２７％以下、２５％以下、２３％以下、または２２％以下の処置患者において下痢を引き起こす。一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１５％以下、好ましくは、１２％以下、１０％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．５％以下、または０．２５％以下の処置患者において等級３またはそれ超の下痢を引き起こす。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、用量あたり少なくとも１０ｍｇ、好ましくは、用量あたり少なくとも５０ｍｇ、用量あたり少なくとも１００ｍｇ、用量あたり少なくとも２００ｍｇ、用量あたり少なくとも２４０ｍｇ、用量あたり少なくとも３００ｍｇ、用量あたり少なくとも３５０ｍｇ、用量あたり少なくとも４００ｍｇ、用量あたり少なくとも５００ｍｇ、用量あたり少なくとも６００ｍｇまたは用量あたり少なくとも７００ｍｇの量で投与した場合、示されたパーセンテージ以下の処置患者において、本明細書で論じられる有害反応を引き起こす。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、少なくとも３週間毎、好ましくは少なくとも２週目毎または少なくとも毎週、少なくとも４回用量、好ましくは少なくとも６回用量、少なくとも８回用量または少なくとも１０回用量にわたって投与される。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、週あたり少なくとも２００ｍｇ、特に、週あたり少なくとも２４０ｍｇ、週あたり少なくとも３００ｍｇ、週あたり少なくとも３５０ｍｇ、週あたり少なくとも４００ｍｇ、週あたり少なくとも５００ｍｇ、週あたり少なくとも６００ｍｇまたは週あたり少なくとも７００ｍｇの平均量で、少なくとも４週間、特に、少なくとも６週間、少なくとも８週間または少なくとも１０週間にわたって投与された場合、示されたパーセンテージ以下の処置患者において本明細書で論じられる有害反応を引き起こす。
これに関して、本発明は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて患者を処置するステップを含む、ＥＧＦＲ阻害剤を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有する患者の処置における有害反応を低減させる方法をさらに提供する。特に、前記方法は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を終結させること、および本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置を開始させることを含む。好ましくは、有害反応は、特に、上記のように、本明細書に記載のレベルまで低減される。例えば、１つもしくは複数の型の有害反応の重症度を低減させる、および／または１つもしくは複数の型の有害反応の発生を防止することができる。好ましくは、有害皮膚反応、特に、発疹または座瘡様発疹の重症度または等級が低減される。ある特定の実施形態においては、患者は等級３もしくはそれ超または等級４もしくはそれ超の有害反応、特に、等級３もしくはそれ超または等級４もしくはそれ超の発疹または座瘡様発疹などの有害皮膚反応に罹患し、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置のため、前記有害反応の等級は２もしくはそれ未満、好ましくは１に低減されるか、または前記有害反応は完全に除去される。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、高投与量で患者に投与される。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる患者の処置は、用量あたり少なくとも２００ｍｇ、好ましくは、用量あたり少なくとも５００ｍｇ、用量あたり少なくとも７００ｍｇ、または用量あたり少なくとも９００ｍｇの量のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を患者に投与することを含む。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、５日毎に１回用量から３週間毎に１回用量、より好ましくは毎週または２週目毎の間隔で患者に投与される。ある特定の実施形態においては、患者は、以前の処置において使用されたＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた、座瘡様皮膚発疹、特に、等級３またはそれ超の座瘡様発疹に罹患していた。ＥＧＦＲ阻害剤は、特に、７０％もしくはそれ超、８０％もしくはそれ超または９０％もしくはそれ超の処置患者において有害皮膚反応を引き起こす。ある特定の実施形態においては、ＥＧＦＲ阻害剤は、２５％もしくはそれ超、３０％もしくはそれ超または３５％もしくはそれ超の処置患者において、等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす。さらに、ＥＧＦＲ阻害剤は、６０％もしくはそれ超、７０％もしくはそれ超またはさらには８０％もしくはそれ超の処置患者において、座瘡様皮膚発疹、特に、２５％もしくはそれ超、３０％もしくはそれ超またはさらには３５％もしくはそれ超の処置患者において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こし得る。ある特定の実施形態においては、以前の処置において使用されたＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブおよびＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体である。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体に関する本明細書に記載の全てのフィーチャおよび実施形態は、本発明による方法にも適用される。
抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる有害皮膚反応の存在または非存在は、好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体の投与後、少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間または少なくとも４日間決定される。好ましい実施形態においては、少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間または少なくとも４日間存在する有害皮膚反応のみが、抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる有害皮膚反応の存在または非存在を決定するために考慮される。抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる有害皮膚反応を決定するために、好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体の最初の投与後２日から、抗ＥＧＦＲ抗体の最後の投与後３週間までの間隔で、より好ましくは、最初の投与後３日から最後の投与後２週間までの間隔で、または最初の投与後４日から最後の投与後１週間までの間隔で生じる有害皮膚反応のみが考慮される。それにより、抗ＥＧＦＲ抗体の生物活性および／または治療活性により引き起こされる皮膚反応のみが考慮されるが、医薬組成物の注入により引き起こされる皮膚反応（注入関連反応（ＩＲＲ））は排除される。本明細書で言及される有害反応、特に、有害皮膚反応は、特に、注入関連反応を含まない。
先行技術の抗体と比較してもより軽度である本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置された患者における有害皮膚反応の低い発生率は、患者の皮膚への顆粒球移動の阻害または誘導の減少に起因するものであり、皮膚領域での低濃度の顆粒球をもたらすと考えられる。いかなる理論にも束縛されるものではないが、免疫細胞、特に、顆粒球などの白血球の結合にも影響し得る、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の最適化されたＦｃグリコシル化が、この効果の原因となり得る（以下を参照されたい）。
特に、本明細書に記載のような好ましいグリコシル化特徴を有する、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの他の抗ＥＧＦＲ抗体と比較して、免疫細胞とのその相互作用において差異を示すことがわかった。例えば、ヒト血液試料中に存在するほぼ全ての顆粒球および多数のＮＫ細胞が、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により結合されることがわかった。対照的に、高フコースセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））は、前記試料中の顆粒球およびＮＫ細胞の５％未満にしか結合しない（実施例７を参照されたい）。これに関して、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置後の循環ＮＫ細胞の減少も、臨床試験の全ての試験した患者において観察されたが、これは、ＮＫ細胞の刺激および罹患した腫瘍組織への移動を示している。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の免疫細胞結合の変化は、有害皮膚反応の発生の減少と関連するか、またはさらにはそれの原因となり、少なくとも有害皮膚反応の発生を反映すると考えられる。好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト血液試料中で、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％のヒト顆粒球またはある特定の型のヒト顆粒球、特に、ＣＤ６６陽性ヒト顆粒球に結合することができる。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）よりも少なくとも１０倍強く、好ましくは少なくとも２０倍強くヒト顆粒球に結合する。さらに、一部の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト血液試料中で、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％のヒトＮＫ細胞、特に、ＣＤ１６およびＣＤ５６陽性ヒトＮＫ細胞に結合することができる。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）よりも少なくとも５倍強く、好ましくは少なくとも１０倍強くヒトＮＫ細胞に結合する。結合挙動を、適切なアッセイにおいて決定することができる。これらの結合アッセイのために、好ましくはヒト血液試料を、約１０μｇ／ｍｌの濃度のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と接触させ、血液細胞への抗体の結合を、フルオロフォアなどの検出可能なシグナルを担持する二次抗体を使用して検出する。様々な血液細胞への結合を、以下の実施例７に記載のように決定することができる。さらに、ケモカインＩＰ−１０の速く強力な刺激が、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置された全ての分析された患者において決定された。これは、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体への応答におけるマクロファージの関与を示唆する。ＩＰ−１０は、その刺激の際にマクロファージにより分泌され、したがって、マクロファージ活性のためのマーカーである。
これらの知見は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、異なる作用機構によってＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞（標的細胞）を攻撃することができることを明らかに示している。
標的細胞の表面へのＥＧＦＲの結合の際に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することができる。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、そのＦｃγ受容体ＩＩＩ、特に、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａによりナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）および他の免疫細胞に結合し、それを活性化する。活性化されたＮＫ細胞は、ＩＦＮ−γなどのサイトカイン、および／またはパーフォリンを含有する細胞傷害顆粒および／または標的細胞に侵入し、アポトーシスもしくは細胞溶解を誘発することにより細胞死を促進するグランザイムを放出する。したがって、標的細胞は、ＡＤＣＣの誘導を介してフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により破壊される。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、標的細胞上のＥＧＦＲを遮断することにより、細胞増殖を減少させる、および／または細胞死もしくはアポトーシスを誘導することができる。ある特定の標的細胞中では、増殖および／または生存のためにＥＧＦＲシグナル伝達が必要である。標的細胞表面上のＥＧＦＲへのフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の結合の際に、ＥＧＦＲのリガンド結合および／または活性化が阻害される。さらに、抗体が結合したＥＧＦＲは、標的細胞により取り込まれ、それによって、細胞表面上のＥＧＦＲ量を減少させる。これらの機構により、細胞の生存、増殖およびアポトーシスの阻害をもたらすＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化は減少するか、またはさらには防止される。ＥＧＦＲへのフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の結合に対する標的細胞の直接的反応として、細胞は増殖せず、アポトーシスが誘導される。
さらなる作用機構において、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、新生物疾患の部位で顆粒球に結合し、これを活性化することができる。活性化された顆粒球は、顆粒を放出し、それにより、標的細胞においてアポトーシス、溶解および／または壊死を誘導する。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による顆粒球の強力な結合および活性化が、実施例において証明された。特に、酸化的種および活性化された顆粒球の顆粒の成分であるラクトフェリンの生成が、標的細胞の存在下で、全血試料を本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と共にインキュベートした際に観察された。かくして、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ある実施形態においては、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球の活性化を介して標的細胞を攻撃することができる。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球の結合および活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化された顆粒球を誘導することを含む。本発明の一態様においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に対する顆粒球駆動性免疫反応を誘導するためのものである。顆粒球駆動性免疫反応は、好ましくは、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による顆粒球の結合および活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化された顆粒球を誘導することを含む。
さらに、実施形態において、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、標的細胞を攻撃し、破壊するマクロファージを活性化することができる。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与の際に、処置された患者においてケモカインＩＰ−１０が放出されることを証明することができる。ＩＰ−１０は、活性化されたマクロファージにより分泌される。患者におけるＩＰ−１０濃度の増加は、マクロファージ活性化のための強力な指標である。したがって、これらの実施形態において、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、マクロファージの活性化を介して標的細胞を攻撃することができる。実施形態において、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化されたマクロファージを誘導することを含む。本発明の一態様において、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に対するマクロファージ駆動性免疫反応を誘導するためのものである。マクロファージ駆動性免疫反応は、好ましくは、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化されたマクロファージを誘導することを含む。本明細書に参照されるように、細胞の破壊とは、特に、前記細胞のアポトーシスを誘導すること、細胞溶解を誘導すること、および／または壊死を誘導することを意味しそれらを含める。
本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の有利なフィーチャは、見かけ上、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体の顕著な治療特徴の原因ともなるその改善されたグリコシル化パターンである。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、重鎖の第２の定常ドメイン（ＣＨ２）中にグリコシル化部位を有する、ＩｇＧ抗体、好ましくは、ＩｇＧ１抗体である。抗体は通常、同一のアミノ酸配列を有する２本の重鎖を有する。したがって、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、その２つのＣＨ２ドメインの各々に１つの、少なくとも２つのグリコシル化部位を有する。このグリコシル化部位は、特に、Ｋａｂａｔの番号付けによる重鎖のアミノ酸２９７位に対応するアミノ酸位置にあり、アミノ酸配列モチーフＡｓｎ Ｘａａ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ（式中、Ｘａａはプロリン以外の任意のアミノ酸であってもよい）を有する。詳細も上記されており、それは上記開示に言及される。Ａｓｎ２９７のＮ結合グリコシル化は、哺乳動物ＩｇＧならびに他の抗体アイソタイプの相同領域において保存されている。可変領域または他の配列改変の中に存在してもよい任意選択のさらなるアミノ酸のため、この保存されたグリコシル化部位の実際の位置は、抗体のアミノ酸配列中で変化してもよい。ある特定の実施形態においては、組成物中に含まれるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％において、少なくとも一方のＣＨ２ドメイン、好ましくは、両方のＣＨ２ドメインのグリコシル化部位は、炭水化物構造を担持する。本明細書に記載のＣＨ２ドメイン中のフコシル化の量は、Ｆｃ領域中のこのグリコシル化部位（Ｆｃフコシル化とも呼ばれる）で決定される。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体に結合したグリカンの少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％が、好ましくは、少なくとも以下の構造：
Ａｓｎ−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ−（Ｍａｎ−ＧｌｃＮＡｃ）２
（式中、Ａｓｎは抗体のポリペプチド部分のアスパラギン残基であり；ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミンであり、Ｍａｎはマンノースである）
を含む、二分岐型複合型Ｎ−結合炭水化物構造である。末端のＧｌｃＮＡｃ残基は、任意選択でシアル酸残基を担持してもよい、ガラクトース残基をさらに担持してもよい。さらなるＧｌｃＮＡｃ残基（バイセクト型ＧｌｃＮＡｃと命名される）を、ポリペプチドに最も近いＭａｎに結合させることができる。フコースを、Ａｓｎに結合したＧｌｃＮＡｃに結合することができる。図６は、複合型Ｎ−結合炭水化物構造の略図を示す。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、５０％もしくはそれ未満、４０％もしくはそれ未満、３０％もしくはそれ未満またはさらには２５％もしくはそれ未満、より好ましくは２０％もしくはそれ未満または１５％〜０％である、ＣＨ２ドメインに結合した炭水化物鎖中のフコースの量を有する。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、さらにアフコシル化されており、かくして、フコースを含まない。しかしながら、好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、Ｆｃグリコシル化中に少なくとも２％、少なくとも３％および好ましくは少なくとも５％のフコースの少なくとも残留量を含む。ある特定の実施形態においては、ＣＨ２ドメインにフコースを担持する炭水化物鎖の量は、好ましくは、１％〜３０％、より好ましくは２％〜２５％、最も好ましくは３％〜２０％または４％〜１５％の範囲にある。
本明細書で使用される、いずれのフコースも担持しない抗体を含めた、フコシル化の量が低減された抗ＥＧＦＲ抗体は、様々な手段によって得ることができる。例えば、抗ＥＧＦＲ抗体は、改変グリコシル化機構で宿主細胞内で発現させることができる。改変グリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野で記載されており、本明細書に記載するように、宿主細胞として使用して、組換え抗ＥＧＦＲ抗体のＦｃ領域内でフコシル化が低減された該組換え抗ＥＧＦＲ抗体を生成することができる。例えば、ＨａｎｇらによるＥＰ１，１７６，１９５は、機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株を記載しており、この遺伝子は、フコシルトランスフェラーゼをコードし、その結果、このような細胞株内で発現される抗体は、低フコシル化を呈する。したがって、一実施形態では、本発明の組成物中に含まれる抗体は、低フコシル化パターンを呈する細胞株、例えば、フコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子の発現欠損（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を有する哺乳動物細胞株内で組換え発現によって生成される。ＷＯ０３／０３５８３５は、バリアントＣＨＯ細胞株、Ｌｅｃｌ３細胞であって、フコースをＡｓｎ（２９７）連結炭水化物に結合させる能力が低減されており、やはりその宿主細胞内で発現される抗体の低フコシル化をもたらす細胞を記載している（Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ．Ｌ．ら、２００２年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７７巻：２６７３３〜２６７４０頁も参照）。本発明の抗体は、哺乳動物様グリコシル化パターンに関して操作され、グリコシル化パターンとしてのフコースを欠く抗体を産生することができる酵母またはｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｆｕｎｇｉ内で生成することができる（例えば、ＥＰ １ ２９７ １７２ Ｂ１を参照）。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、フコシル化能力が低減された、またはさらにはまったく無いヒト細胞株内で組換え発現によって得られる。例えば、フコシル化にとって必要な酵素（例えば、遺伝子ＦＵＴ８によりコードされるα１，６−フコシルトランスフェラーゼもしくはＧＭＤ遺伝子によりコードされるＧＤＰ−Ｄ−マンノース−４，６−デヒドラターゼ（ＧＭＤ））の発現を減少させることにより、または例えば、遺伝子ノックアウトによりそれぞれの遺伝子機能を除去することにより、それぞれの低減された、または存在しないフコシル化能力を達成することができる。また、例えば、ＲＮＡ干渉を媒介するアンチセンス分子または化合物などの、遺伝子ノックダウンを誘導する化合物を使用して、それぞれの効果を達成することもできる。ＲＮＡ干渉を媒介する化合物としては、限定されるものではないが、低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）ならびに細胞中で実際のＲＮＡｉ誘導化合物にプロセシングされるその前駆体が挙げられる。ＲＮＡレベルで標的遺伝子の選択された／同定された標的配列を標的とする好適なｓｉＲＮＡを、ある特定の設計アルゴリズムを適用する、適切なコンピュータ方法を使用することにより同定することができる。標的転写物に対するｓｉＲＮＡを取得するために、二本鎖分子を細胞中に直接トランスフェクトすることができる。あるいは、ｓｉＲＮＡは、長いｄｓＲＮＡまたは小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）をｓｉＲＮＡに変換する酵素であるダイサーによるプロセシングの結果生じてもよい。これらの前駆体または最終的なｓｉＲＮＡ分子を、外因性に（人工的に）生成した後、様々なトランスフェクション法により細胞中に導入することができる。さらなる実施形態によれば、ＲＮＡｉ誘導化合物を、宿主細胞中にトランスフェクトされるベクターにより発現させる。ｓｉＲＮＡについて、例えば、２本の鎖の間にループを導入することによりこれを行い、かくして、単一の転写物を生成した後、宿主細胞中で機能的ｓｉＲＮＡへとプロセシングすることができる。一実施形態によれば、そのようなｓｉＲＮＡを提供するベクターを、宿主細胞のゲノム中に安定に組込む。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくはヒト細胞株、好ましくはヒト血液細胞株、特に、ヒト骨髄性白血病細胞株において組み換えで生成される。 フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を生成するのに使用される細胞株は、好ましくは、フコシル化活性が低減されており、もしくは存在せず、かつ／またはフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体のフコシル化を低減し、またはさらには非存在にする条件下で生成される。本明細書に記載するように、低減された、または非存在のフコシル化活性は、フコシル化に必要な酵素（例えば、ＦＵＴ８またはＧＭＤ）の発現または活性を操作することによって実現することができる。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体、特に、Ｆｕｃ−セツキシマブの生成に使用され得る好適なヒト細胞株、および適当な生成手順は、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００８／０２８６８６Ａ２に記載されている。特定の実施形態においては、低フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、受託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ３０７８の下で２０１０年７月２８日にＧｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧｍｂＨ、Ｒｏｂｅｒｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅ−Ｓｔｒ．１０、１３１２５ Ｂｅｒｌｉｎ（ＤＥ）によりＤＳＭＺ−Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ、Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒａｓｓｅ ７Ｂ、３８１２４ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ（ＤＥ）に寄託されたヒト細胞株ＧＴ−５ｓに由来するフコシル化活性が低減された細胞株中での発現により得られる。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のフコシル化のレベルを、例えば、フコシダーゼを用いるｉｎ ｖｉｔｒｏでの処理によるか、または非フコシル化抗体の選択的富化により、細胞株によるその生成後に低減させることができる。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のフコシル化のレベルは、細胞株によるその生成後に低減しないか、または有意に低減しない。特に、一実施形態によれば、抗ＥＧＦＲ抗体は、フコースの低減を達成するためにｉｎ ｖｉｔｒｏで酵素的に処理されない。ある特定の実施形態においては、抗ＥＧＦＲ抗体のグリコシル化パターンは、グリコシル化パターンに影響するｉｎ ｖｉｔｒｏでのプロセスにより変化しない宿主細胞中での生成後のものである。
好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、バイセクト型Ｎ−アセチルグルコサミン（ｂｉｓＧｌｃＮＡｃ）を含む。それは、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％または少なくとも８％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１３％のＣＨ２ドメインに結合した炭水化物鎖中のｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量を含んでもよい。ｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量は、好ましくは、５％〜５０％、好ましくは７％〜４０％、より好ましくは８％〜３５％および最も好ましくは１０％〜３０％の範囲にある。コアフコースの量を減少させること、同時に、Ｆｃグリカン中のｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量を増加させることは、腫瘍溶解の強力な増加、強力な抗転移有効性およびさらに、顕著に低減された有害反応プロファイルを示すフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を提供することがわかった。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％または少なくとも７０％のＣＨ２ドメインに結合したガラクトシル化炭水化物鎖の量を含む。ガラクトシル化炭水化物鎖の量は、好ましくは、５０％〜９９％、より好ましくは、６０％〜９７％、最も好ましくは、６５％〜９５％の範囲にある。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％、少なくとも２０％または少なくとも２５％のＣＨ２ドメインに結合した２つのガラクトース単位を担持する炭水化物鎖の量を含む。ＣＨ２ドメインに２つのガラクトース単位を担持する炭水化物鎖の量は、好ましくは、１０％〜７０％、より好ましくは１５％〜６０％、最も好ましくは２０％〜５０％の範囲にある。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、少なくとも１％、好ましくは少なくとも１．５％、少なくとも２％または少なくとも２．５％のＣＨ２ドメインに結合したシアル化炭水化物鎖の量を含む。特に、ＣＨ２ドメインに結合した炭水化物鎖の少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも１％が、２つのシアル酸単位を担持する。ＣＨ２ドメインに少なくとも１つのシアル酸を担持する炭水化物鎖の量は、好ましくは、１％〜１８％、より好ましくは２％〜１４％の範囲にあり、かつ／またはＣＨ２ドメインに２つのシアル酸を担持する炭水化物鎖の量は、好ましくは、０．５％〜６％、より好ましくは１％〜５％の範囲にある。
ある特定の実施形態においては、本発明による低フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、ＣＨ２ドメイン中に以下のグリコシル化特徴のうちの１つもしくは複数、または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは好ましくは全部を有する：
（ｉ）３０％もしくはそれ未満、好ましくは２５％もしくはそれ未満、特に、１％〜２０％の範囲のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）任意選択で、少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも１％の２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量。
好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、そのＦａｂ断片、特に、重鎖可変領域ＶＨ中にさらなるグリコシル化部位を含む。好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、同一のアミノ酸配列を有する２本の重鎖と、同一のアミノ酸配列を有する２本の軽鎖とを含む。したがって、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ある特定の実施形態において、特に、その２つのＶＨドメインのそれぞれに１つの、２つのさらなるグリコシル化部位を含む。Ｆａｂ断片に結合した炭水化物鎖は、好ましくは、少量のフコースと、多量のシアル酸、ガラクトースおよびバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを含む。ＶＨドメインに結合した炭水化物鎖中のフコースの量は、好ましくは、４０％もしくはそれ未満、３５％もしくはそれ未満、３０％もしくはそれ未満またはさらには２５％もしくはそれ未満、より好ましくは２２％もしくはそれ未満、最も好ましくは２０％もしくはそれ未満である。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％または少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０％のＶＨドメインに結合した炭水化物鎖中のｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量を含んでもよい。ＶＨドメインでのｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量は、好ましくは、３０％〜９５％、好ましくは３５％〜９０％、より好ましくは４０％〜８５％および最も好ましくは４５％〜８０％の範囲にある。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９７％のＶＨドメインに結合したガラクトシル化炭水化物鎖の量を含む。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％または少なくとも９０％のＶＨドメインに結合した少なくとも２つのガラクトース単位を担持する炭水化物鎖の量を含む。ＶＨドメインに少なくとも２つのガラクトース単位を担持する炭水化物鎖の量は、好ましくは、７０％〜９９％、より好ましくは７５％〜９８％、最も好ましくは８０％〜９７％の範囲にある。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％のＶＨドメインに結合したシアル化炭水化物鎖の量を含む。特に、ＶＨドメインに結合した炭水化物鎖の少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％が、少なくとも２つのシアル酸単位を担持する。
したがって、ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、重鎖可変領域中にグリコシル化部位を含み、ＶＨドメイン中に以下のグリコシル化特徴のうちの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超または好ましくは全部を有する：
（ｉ）４０％またはそれ未満、好ましくは３５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４５％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量。
特に、ＶＨドメインのこれらのグリコシル化特徴は、上記のＣＨ２ドメインのグリコシル化特徴を組み合わせた、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体中に存在する。
一部の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位およびＶＨドメイン中にグリコシル化部位を含み、全抗体について以下のグリコシル化特徴のうちの１つもしくは複数、または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは好ましくは全部を有する：
（ｉ）３０％またはそれ未満、好ましくは２５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）少なくとも４％、好ましくは少なくとも６％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量。
この実施形態において、抗体のＦｃ部分に結合したグリカンおよび抗体のＦａｂ部分に結合したグリカンは、グリコシル化特徴を決定するために考慮される。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、そのグリコシル化パターン中に検出可能な量のＮｅｕＧｃおよび／またはＧａｌα１，３−Ｇａｌを含まない。
上記のｂｉｓＧｌｃＮＡｃ、ガラクトースおよびシアル酸を含むグリコシル化は、ヒトグリコシル化パターンにとって特徴的であり、上記のヒト細胞株中で抗ＥＧＦＲ抗体を発現させることにより取得することができる。好ましくは、本明細書に記載のシアル酸とは、好ましくは、α２，６−、α２，３−またはα２，８−結合を介してガラクトースにカップリングされる、Ｎ−アセチルノイラミン酸を指す。好ましい実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、検出可能な量のα２，６−結合Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）を含む。
上記で論じられたように、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、本明細書に記載のヒトグリコシル化プロファイルを有する。そのようなプロファイルを、ヒト細胞株、好ましくは、ヒト骨髄性白血病細胞株中で抗ＥＧＦＲ抗体を発現させることにより取得することができる（それが言及される上記説明および実施例１を参照されたい）。ヒトグリコシル化プロファイルは、好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体に結合した炭水化物鎖の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、少なくとも８５％またはより好ましくは少なくとも９０％が複合型グリカン構造、好ましくは、二分岐型複合型グリカン構造である点で特徴的である。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体に結合した高マンノース型またはハイブリッド型グリカン構造を有する炭水化物鎖の量は、２０％もしくはそれ未満、好ましくは１５％もしくはそれ未満または１０％もしくはそれ未満、より好ましくは５％もしくはそれ未満、最も好ましくは約０％である。
ヒトグリコシル化プロファイルを有するフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、検出可能な量のＮ−グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ）および／またはＧａｌα１，３−Ｇａｌ構造を含まない。それぞれのグリコシル化構造は、げっ歯類細胞株などの非ヒト細胞株中で生成される抗体中に見出される。Ｇａｌα１，３−Ｇａｌ構造を含まないヒトグリコシル化パターンのため、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、Ｇａｌα１，３−Ｇａｌ構造に対する免疫応答を示し、特に、Ｇａｌα１，３−Ｇａｌ構造に対するＩｇＥ抗体などの抗体を生成する患者の処置のために使用することができる。例えば、患者がＧａｌα１，３−Ｇａｌ構造を有する抗体を生成するげっ歯類細胞株または他の細胞中で生成された抗体を用いて以前に処置された場合、それぞれの抗体が存在し得る。しかしながら、また、他の特徴のためＧａｌα１，３−Ｇａｌ構造に対するＩｇＥ抗体が存在してもよく、食習慣に依存してもよい。特に、患者を、げっ歯類細胞中で生成された抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置した後に、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を使用することができる。例えば、従来の抗ＥＧＦＲ抗体Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）は、げっ歯類細胞中で生成され、Ｇａｌα１，３−Ｇａｌ構造を担持する。かくして、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）は、前記構造に対する免疫反応を誘導する傾向がある。これらの反応は、軽度な形態から、腎不全などのより極端な、生命を脅かす応答まで様々であり得る。それらはまた、処置の有効性を低下させるか、または患者がそれぞれの抗体を含有するその後の処置を与えられる場合、将来の反応を引き起こし得る。げっ歯類グリコシル化パターンを有する抗体を用いて処置された患者の最大で５０％が、上記のある特定の非ヒトグリコシル化構造に対する抗体を生じる。これは、特に長期的処置の間に問題となり得る。したがって、ヒトグリコシル化パターンを有する本発明による抗ＥＧＦＲ抗体は、ＮｅｕＧｃおよびＧａｌα１，３−Ｇａｌ構造などの非ヒトグリコシル化構造に対する、免疫応答、特に、重篤な免疫応答を示す患者の処置を可能にする。臨床試験において、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、今までのところ、前記抗体に対するアレルギー反応を引き起こさなかった。これは、先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体を上回る重要な利点である。例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）は、有意な数の事例において、致死的アナフィラキシーショックをもたらし得る外来Ｇａｌ−Ｇａｌ構造（Chungら、２００８年、N. Engl.J.Med）に基づく重篤なアレルギー性過敏反応を示す。この理由から、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）は、例えば、既存のＧａｌ−Ｇａｌ ＩｇＥ抗体のため、そのような反応を生じる可能性が高いある特定の領域中でも使用されない。したがって、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、以前の処置において異なる抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じたヒト患者を処置するために有利に使用することができる。さらに、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、既存のＧａｌ−Ｇａｌ ＩｇＥ抗体を有するヒト患者を処置するために使用することができる。さらに、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体を、抗ヒスタミン剤処置、例えば、Ｈ１および／またはＨ２遮断剤を用いる処置などの付随する抗アレルギー剤処置を必要としない処置のために使用することができる。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、ＩｇＧ抗体、より好ましくはＩｇＧ１抗体である。それは、その標的エピトープに特異的に結合する能力およびＦｃγ受容体、特に、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａに結合する能力を有する。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）反応を誘導することができる。本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりも強いＡＤＣＣを誘導することができる。高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は本明細書の以下で定義される。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＤＣＣアッセイにおいて決定することができるように、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりも、ＡＤＣＣの誘導において少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍または少なくとも５０倍強力である。その中で示されるように、Ｆｕｃ−セツキシマブ（本発明による）とＦｕｃ＋セツキシマブ（先行技術）とを比較した場合、最大で１０〜５０倍のＡＤＣＣ抗腫瘍活性の改善が観察された。ＡＤＣＣの誘導におけるより高い効力は、好ましくは、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体と比較して、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体の最大溶解の９５％で、同じレベルのＡＤＣＣ（溶解される標的細胞の比率など）、好ましくは、同じ特異的溶解を誘導するのに必要なＸ倍低い濃度のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を指す。例えば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりも５倍低い濃度で同じレベルのＡＤＣＣを誘導する場合、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりもＡＤＣＣの誘導において５倍強力である。実験データにより示されるように、対応する高フコース抗ＥＧＦＲ抗体と比較してフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合の同じＡＤＣＣ応答のためには、１０〜５０倍低い抗体濃度が必要であった。ある特定の実施形態においては、ＡＤＣＣの誘導におけるＸ倍高い効力は、異なるＦｃγＲＩＩＩａアロタイプのそれぞれについて誘導されるＡＤＣＣの平均として決定される。しかしながら、ある特定の実施形態においては、ＡＤＣＣの誘導におけるＸ倍高い効力とは、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆアロタイプ、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／ＶアロタイプまたはＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖアロタイプなどの特定のＦｃγＲＩＩＩａアロタイプを有するドナーのエフェクター細胞を用いて誘導されるＡＤＣＣを指す。実験データにより示されるように、本発明のフコース低減化抗体は、対応する高フコース抗ＥＧＦＲ抗体と比較して、一般により高いＡＤＣＣを示す。高フコース抗体が最小の活性を示すＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／ＦおよびＦ／Ｖアロタイプに関するＡＤＣＣ活性の増加は、上記のものよりさらにより顕著なものであり得る。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／ＦアロタイプもしくはＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖアロタイプを有する患者において、またはＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／ＦアロタイプもしくはＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖアロタイプを有するドナーに由来するエフェクター細胞を使用してＡＤＣＣ活性を決定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりもＡＤＣＣの誘導において少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１５０倍または少なくとも２００倍強力である。高フコース抗ＥＧＦＲ抗体がＡＤＣＣを不十分にしか誘導しないあまり好ましくないアロタイプ（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／ＦまたはＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖアロタイプ）に関するこの強力な増加のため、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、各患者群において同等のレベルでＡＤＣＣを誘導する。したがって、抗ＥＧＦＲ抗体は、全てのＡＤＣＣ受容体アロタイプで効率的にＡＤＣＣを媒介することができる。より高いＡＤＣＣ活性はまた、当技術分野で公知のＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないＫＲＡＳ変異体腫瘍の有効な処置の原因となるとも考えられる。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）およびＣＨ２ドメイン、より好ましくはドメインＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、軽鎖可変領域（ＶＬ）、好ましくはドメインＶＬおよびＶＨを含む。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含み得る。これは、好ましくは、組換えモノクローナル抗体、例えば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、ある特定の実施形態では、キメラ抗体である。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＡＤＣＣを媒介し、ＥＧＦＲの細胞外部分、特に、ＥＧＦＲのドメインＩＩＩに特異的に結合することができる好ましい実施形態によるものである。ある特定の実施形態によれば、それは、以下の活性のうちの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは全部を有する：（ｉ）それがＥＧＦＲへのリガンド結合を遮断することができること、（ｉｉ）それがＥＧＦＲの二量体化を遮断することができること、（ｉｉｉ）それがＥＧＦＲ、特に、ＥＧＦＲのキナーゼ活性の活性化を遮断することができること、および／または（ｉｖ）それが特に、細胞中へのＥＧＦＲの取り込みを誘導することにより、細胞表面のＥＧＦＲの量を減少させることができること。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、上記の特徴の全部を有する。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体セツキシマブとの交差特異性を示し、特に、抗体セツキシマブと同じエピトープに結合する。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、結合およびＦｖ媒介性抗腫瘍特性においてセツキシマブと等価であるが、本明細書に記載のグリコシル化が改善されたため、ＡＤＣＣ媒介性抗腫瘍特性の増大および副作用プロファイルの改善を示す。好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと同じ重鎖ＣＤＲ配列および好ましくは、同じ軽鎖ＣＤＲ配列も含む。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の重鎖の全アミノ酸配列および好ましくはまた軽鎖の全アミノ酸配列は、セツキシマブの対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一または少なくとも９７％同一であってもよい。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のアミノ酸配列は、セツキシマブの対応するアミノ酸配列に由来する。
ある特定の実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲ−Ｈ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、かつ／またはＣＤＲ−Ｈ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、かつ／またはＣＤＲ−Ｈ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有する。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の重鎖可変領域は、これらのＣＤＲ配列の３つすべてを含み、特に、配列番号７または９のアミノ酸配列を含む。好適な実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、ＣＤＲ−Ｌ１は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、かつ／またはＣＤＲ−Ｌ２は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、かつ／またはＣＤＲ−Ｌ３は、配列番号６のアミノ酸配列を有する。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の軽鎖可変領域は、これらのＣＤＲ配列の３つすべてを含み、特に、配列番号８または１０のアミノ酸配列を含む。さらに、ある特定の実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号７または９のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号８または１０のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。上述したように、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、結合性およびＦｖ媒介抗腫瘍性においてセツキシマブと等価である。
ある特定の好適な実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号７または９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有する。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号８または１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含み、ＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ酸配列を有する。
一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＡＤＣＣを媒介し、ＥＧＦＲに特異的に結合し、ＥＧＦＲの二量体化、特に、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などの上皮増殖因子受容体ファミリーの他のメンバーとのＥＧＦＲのヘテロ二量体化を遮断することができる。さらなる特徴は、上に記載した。
一実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、治療的活性物質などのさらなる作用物質とコンジュゲートした抗体を含むコンジュゲートとして提供される。さらなる作用物質は、好ましくは、がんの療法および／または監視において有用である。例えば、さらなる作用物質は、放射性核種、化学療法剤、抗体、特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と異なる種および／または異なる特異性のもの、酵素、相互作用ドメイン、検出可能標識、毒素、細胞溶解性成分、免疫調節剤、免疫エフェクター、ＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ抗原、放射性同位体、ならびにリポソームからなる群から選択することができる。さらなる作用物質は、含まれる場合、特に、融合もしくは化学的カップリングによって共有結合的に、または非共有結合的に抗体に結合され得る。特定の好適なさらなる作用物質は、放射性核種、またはがん細胞を死滅させることができる細胞傷害性剤、例えば、化学療法剤、特に、本明細書の他のところに記載したものなどである。さらなる作用物質としてコンジュゲートされ得る化学療法剤の具体例としては、シスプラチンなどのアルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドおよびテルペノイド、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキソールなどのタキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカンおよびトポテカン、ドキソルビシンなどの抗新生物薬が挙げられる。本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、本明細書に記載の化学療法剤および／または抗体のいずれともコンジュゲートされ得る。実施例においても使用された一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、さらなる作用物質とコンジュゲートされていない。
ＥＧＦＲ陽性新生物疾患および処置される患者
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、単一の治療剤として使用される場合でも、本明細書に具体的に定義される患者群において予想外に高い治療有効性を示す。詳細を以下に記載する。異なるがん患者の有効な処置が、結腸がん（ＫＲＡＳ変異体および野生型）、肺がん、胃がん、食道がん、腎細胞がん、胆嚢がん、卵巣がん、陰茎がんおよび直腸がんを有する患者を含む臨床試験において証明された。特に、顕著な効果が、明細胞腎細胞癌および非明細胞腎細胞癌などの様々な腎細胞癌の処置においても見られた。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により処置されるＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、好ましくは、上記に詳細に定義され、上に詳細に記載されたＥＧＦＲ陽性がんであり、それは上記開示に言及される。記載のように、様々な形態のＥＧＦＲ陽性がんならびに転移を、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができる。ＥＧＦＲ陽性がんは、特に、悪性上皮腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、腎臓がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、肺がん、胆嚢がん、陰茎がん、頭頸部がん、卵巣がん、乳がんおよび子宮がんからなる群から選択することができる。処置することができるＥＧＦＲ陽性がんの特定例は、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳がん、頭頸部の扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、子宮内膜癌または肉腫および子宮頸癌であり、それらの転移型を含む。さらなるＥＧＦＲ陽性がんとしては、明細胞腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌（好塩基性および好酸性）、嫌色素性腎細胞癌、ベリニ管癌／集合管癌、および腎臓の多形（肉腫様）癌などの腎細胞癌；扁平上皮非小細胞肺がん（ｓＮＳＣＬＣ）、および非扁平上皮非小細胞肺がん（ｎｓＮＳＣＬＣ）、特に、腺癌および大細胞癌などの非小細胞肺がん；小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）、特に未分化、分化、アデノイド扁平上皮およびいぼ状ＳＣＣＨＮなどの頭頸部の上皮腫瘍；ならびに腺癌、特に、管状腺癌、乳頭状腺癌および粘液腺癌、印環細胞癌、アデノイド−扁平上皮癌、扁平上皮癌、髄様胃癌、小細胞胃癌、および未分化胃癌などの胃がんが挙げられる。胃がんは、幽門洞、胃体部もしくは胃底部に位置してもよく、または胃全体のびまん性胃がんであってもよい。ある特定の実施形態においては、がんは転移がんである。実施例により示されるように、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、転移がんおよび転移を処置するのに好適である。ＥＧＦＲ陽性がんは、皮膚転移、リンパ節転移、肺転移、肝臓転移、腹膜転移、胸膜転移および／または脳転移などの任意の型の転移を含んでもよい。特定の実施形態においては、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を単独で、または放射線療法および／もしくは他の抗がん剤と組み合わせて使用するための、大腸の転移がんまたは頭頸部の扁平上皮がんである。
本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、患者の処置のために用いることができ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができる。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、
− 放射線療法と組み合わせて、頭頸部の局所的もしくは領域的に進行した扁平上皮癌；
− ５−ＦＵを含む白金に基づく療法と組み合わせて、頭頸部の再発性局所領域疾患もしくは転移性扁平上皮癌；および／または
− 白金に基づく療法後に進行する頭頸部の再発性もしくは転移性扁平上皮癌
を有する患者の処置のために使用することができる。
さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、
− ファーストライン処置のためのＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、５−ＦＵおよびイリノテカン）と組み合わせて、Ｋ−Ｒａｓ変異陰性（野生型）、ＥＧＦＲ発現性、転移性結腸直腸がん（例えば、ＦＤＡが承認した試験により決定することができる）を有する；
− イリノテカンに基づく化学療法に難治性である患者において、イリノテカンと組み合わせた；および／または
− オキサリプラチンおよびイリノテカンに基づく化学療法に失敗したか、もしくはイリノテカンに耐えられない患者において、単一の作用物質として、
患者を処置するために使用することができる。
さらに、本明細書に記載のように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の特殊な特徴は、新規処置機会を提供し、かくして、従来の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないか、またはもはや処置することができない患者群の処置を可能にする。
好ましくは、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、検出可能なＥＧＦＲ発現、好ましくは、免疫組織化学またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより検出可能なＥＧＦＲ発現を有する。それは特に、免疫組織化学またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより検出可能であるＥＧＦＲ発現を有する細胞を含む。特に、ＥＧＦＲ遺伝子増幅は、好ましくは、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、銀ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）または色原体ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）などのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより検出可能である。また、詳細は上記の通りである。ある特定の実施形態によれば、患者のＥＧＦＲ状態は、処置の前に決定される。
ある特定の実施形態においては、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、ＥＧＦＲ中に変異を有する細胞を含む。そのようなＥＧＦＲ変異は、好ましくは、例えば、ＰＣＲ分析、ハイブリダイゼーション分析または制限酵素分析を使用する配列分析により検出可能であり得る。ある特定の実施形態によれば、患者のＥＧＦＲが変異を担持するかどうかを、処置の前に決定する。
ある特定の実施形態においては、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、ＫＲＡＳ変異、特に、構成的に活性なＫ−Ｒａｓタンパク質をもたらす変異を有する細胞を含む。それぞれのＫ−Ｒａｓ変異体の例は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２ＡおよびＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｒなどのアミノ酸番号１２に変異を有するＫ−Ｒａｓ；Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３ＤおよびＫ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｒなどのアミノ酸番号１３に変異を有するＫ−Ｒａｓ；ならびにＫ−Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ、Ｋ−Ｒａｓ Ｑ６１ＫおよびＫ−Ｒａｓ Ｑ６１Ｌなどのアミノ酸番号６１に変異を有するＫ−Ｒａｓである。臨床試験およびｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において明らかに示されるように、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＫＲＡＳ変異体腫瘍およびがん細胞に対して強力な活性および良好な治療結果を示す。本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体はＫＲＡＳ野生型がんにおいても有効であるため、それをＫＲＡＳ ｗｔの処置ならびにＫＲＡＳ変異体がんの処置のために使用することができる。したがって、さらなる実施形態において、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、ＫＲＡＳ野生型である、すなわち、それはＫＲＡＳ変異を有する細胞を含まない。ある特定の実施形態においては、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、処置される患者が未知のＫＲＡＳ変異状態を有し、かつ／またはフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、そのＫＲＡＳ変異状態とは無関係にＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置のためのものである、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するためのものである。
ある特定の実施形態においては、処置される患者は、ＥＧＦＲ陽性腎臓がんに罹患している。ある特定の実施形態においては、処置される患者は、転移性腎臓がんに罹患している。腎臓がんとしては、腎細胞癌および尿路上皮癌が挙げられる。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、腎細胞癌の処置のためのものである。腎細胞癌は、明細胞腎細胞癌、好塩基性および好酸性乳頭状腎細胞癌などの乳頭状腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、集合管癌もしくはベリニ管癌、多形癌および／もしくは肉腫様癌または明細胞乳頭状腎細胞癌であってもよい。そのようなＥＧＦＲ陽性腎臓がんの特定例は、明細胞腎細胞癌および乳頭状腎細胞癌などの非明細胞腎臓癌である。通常、腎臓がんは化学療法および放射線治療に応答しないため、腎臓がんを有する患者は一般に極めて予後不良である。この応答の欠如のため、腎臓がん、特に、腎細胞癌は、全ての泌尿生殖器腫瘍の中で最も致死的であることが公知である。約７０％の患者がその疾患の経過中に転移を生じ、転移性腎細胞癌を有する患者の５年生存率は５〜１５％であるため、転移性腎細胞癌は、腫瘍学者に対する特別なチャレンジを提供する。さらに、原発性腫瘍および眼に見える転移の外科的切除後の腎細胞癌のためのアジュバント療法は現在確立されていない。非特異的サイトカインの使用は、今までのところ無効であることが示されている。他の多くのがんと違って、腎細胞癌は多くの細胞傷害剤および細胞増殖抑制剤に対して抵抗性であり、有効なアジュバント療法の可能性を厳しく制限している。がんワクチン、放射線治療、化学療法、免疫療法、または生物学的療法の試験はほとんど成果がなく、現在、完全に切除されたハイリスクの腎細胞癌のための標準ケアは、他の療法を用いずに綿密に観察することである。本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、様々な形態の腎細胞癌、特に、明細胞腎細胞癌および非明細胞癌に対する強力な治療有効性を示す。高フコースセツキシマブを用いる以前の臨床試験は、腎細胞癌患者において落胆させるものであり、治療有効性を示さなかったため、これは注目すべきことである（例えば、Motzerら(２００３年) Investigational New Drugs ２１巻、９９〜１０１頁を参照されたい）。したがって、本発明は、本発明による低フコース抗ＥＧＦＲ抗体を使用する、明細胞腎細胞癌ならびに非明細胞腎細胞癌などの腎細胞癌を処置するための新しい可能性を提供する。これらの処置選択肢は、特に、例えば、他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の間に、変異したＫＲＡＳもしくは未知のＫＲＡＳ状態、好ましくないＦｃガンマＩＩＩａ受容体アロタイプ（１５８Ｆ／Ｆもしくは１５８Ｖ／Ｆ）を有し、他の抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じ、および／または特に等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を生じたため、他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないか、または処置を継続することができない患者にとって重要である。
ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に化学療法剤および／もしくは治療抗体、特に、本明細書に記載の１つもしくは複数の化学療法剤などの１つもしくは複数の抗がん剤を用いる処置に抵抗性であるか、または化学療法剤および／もしくは治療抗体、特に、本明細書に記載の１つもしくは複数の化学療法剤などの１つもしくは複数の抗がん剤を用いる処置の後に、ならびに／または本明細書に記載の１つもしくは複数の先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の後に進行し得る。例えば、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの本明細書に記載の少なくとも１つの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置抵抗性であり得、またはセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの本明細書に記載の少なくとも１つの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置後に、および／もしくは１０％超、特に、１５％超もしくは２０％超の処置患者において等級３もしくはそれ超の重篤な有害皮膚反応を引き起こす１つもしくは複数の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置後に進行し得る。イントロダクションに記載されたように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体とは異なる、ＧＡ２０１などのアフコシル化抗体も、等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こし得る。さらに、ＥＧＦＲ陽性がんは、放射線治療に抵抗性であり得、または放射線治療後に進行し得る。
処置される患者は、がんなどのＥＧＦＲ陽性新生物疾患に罹患している任意のヒト患者であってもよい。特定の実施形態においては、患者は、重度に前処置されたがん患者、特に、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に、１つもしくは複数、好ましくは、２つもしくはそれ超、または３つもしくはそれ超のがん療法を受けた患者である。処置される患者を特徴付けるそれぞれの先行処置も、以下に記載される；それは以下の開示に言及される。
実験データにより明らかに示されるように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ドナーのＦｃγ受容体ＩＩＩａアロタイプとは関係なく末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるＡＤＣＣを効率的に誘導する。他の患者におけるよりも、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンについてホモ接合性である（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）患者においてはるかに高いＡＤＣＣ活性を有する高フコース抗ＥＧＦＲ抗体とは対照的に、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＡＤＣＣを誘導する効力は、全てのＦｃγ受容体ＩＩＩａアロタイプについて類似する。したがって、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置された患者は、任意のＦｃγ受容体ＩＩＩａアロタイプを有してもよく、特に、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるフェニルアラニンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）、またはＦｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンおよびフェニルアラニンについてヘテロ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｆ）であってもよい。好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、そのＦｃγＲＩＩＩａアロタイプとは無関係に患者の処置のためのものである。
臨床試験により、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が患者によって良好に許容され、ごくわずかな有害反応しか引き起こさないことが示された。特に、有害反応の頻度および重症度は、一般的なＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）療法よりも有意に低く、軽度である。特に、有害皮膚反応は、一般的なＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を使用する療法と関連する一般的な問題である。例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））療法を受けている患者の３／４超が、座瘡様発疹に罹患し、最大で１７％が重症型（等級３またはそれ超）である。一度発症したら、発疹はまた、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）処置が終結した後まで、または投与量を低減させるまで消散しない。同様の状況はまた、当技術分野で記載されるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含む、他のＥＧＦＲ阻害剤についても見出される。当技術分野では、皮膚発疹は、ＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性の指標としてさえ考えられている。それとは対照的に、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、はるかにより低い頻度および軽度に過ぎない等級の有害皮膚反応を引き起こすが、それにも拘らず、強力な治療有効性を示す。今までのところ、臨床試験において等級３またはそれ超の有害皮膚反応は観察されなかった。したがって、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、高い治療有効性は強い皮膚反応を伴うはずであるという定説に反証する。
高フコース抗ＥＧＦＲ抗体、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と関連する頻繁な有害反応の別の例は、低マグネシウム血症である。臨床単剤療法試験においてＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で処置されたほぼ全ての患者が、血清マグネシウムレベルの進行的低下を経験した。５０％超の患者において、低マグネシウム血症が生じた。しかしながら、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる臨床試験においては、処置の数週間後でも血中マグネシウムレベルが低下した患者は６％未満であった。
したがって、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、患者がＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応に罹患しているか、もしくは罹患する危険性があるか、または有害反応がＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いる以前の処置において生じた、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有するヒト患者を処置するのに特に有用である。本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、従来のＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされると予想されるか、または既に生じている有害反応のため、前記従来のＥＧＦＲ阻害剤、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないか、またはもはや処置することができない患者を処置するために使用することができる。例えば、患者は、従来のＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応を生じる危険性があり得、または以前の処置を考慮してそのような有害反応を生じることが知られている場合があり、または抗ＥＧＦＲ抗体などの従来のＥＧＦＲ阻害剤を用いる進行中の、もしくは最近終結した処置のためそのような有害反応に現在罹患している場合がある。有害反応は、特に、それらが従来のＥＧＦＲ阻害剤を用いる療法の利益を上回るほど重篤である。かくして、有害反応のため、有害反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体などのＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を実行することができないか、または継続することができない場合、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を、特に、治療設定において使用することができる。そのような設定において、本発明は、価値ある新しい処置選択肢を提供する。好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応のため、前記ＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を終結させたか、または中断した後に、ヒト患者を処置するためのものである。特に、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる以前の処置において、前記ＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体に対する、有害反応、特に、等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応および／またはアレルギー反応を罹患したヒト患者を処置するためのものである。別の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、一般的健康状態が不良であり、特に、ＥＧＦＲ阻害剤に対する等級３またはそれ超の皮膚反応などの有害反応を許容することができないＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有するヒト患者を処置するためのものである。
本明細書に記載の有害反応は、特に、米国国立衛生研究所のCommon Terminology Criteria for Adverse Events of the Cancer Therapy Evaluation Program Version 3.0にしたがって決定、分類および等級付けされる。有害反応（有害事象とも呼ばれる）の等級は、等級１：軽度な有害反応、等級２：中程度の有害反応、等級３：重篤な有害反応、等級４：生命を脅かすか、または身体障害をもたらす有害反応、および等級５：有害反応と関連する死亡によるその重症度を指す。
ある特定の実施形態においては、以前の処置において使用される、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体に対する有害反応は、発疹などの皮膚反応、低い血清マグネシウムレベルおよび／または低い血清カリウムレベルなどの代謝反応、ならびに下痢、嘔気、嘔吐および／または便秘などの胃腸反応からなる群から選択される。特に、抗ＥＧＦＲ抗体である、以前に使用されたＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応は、特に、座瘡様発疹、多形性紅斑および手足の皮膚反応などの発疹もしくは落屑；掻痒；痒み；爪の変化；ならびに／または潰瘍形成などの有害皮膚反応である。特定の実施形態においては、以前に使用されたＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされる有害皮膚反応は、等級３または４の重篤な有害皮膚反応である。ある特定の実施形態においては、以前に使用されたＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされる有害皮膚反応は、皮膚発疹または座瘡様皮膚発疹、特に、等級３または等級４の重篤な皮膚発疹または重篤な座瘡様皮膚発疹を含む。等級３の皮膚発疹は、特に、重症の全身性紅皮症および／もしくは斑状、丘疹もしくは水疱状の皮疹；ならびに／または身体皮膚面積の少なくとも５０％にわたる落屑を含む。等級４の皮膚発疹は、特に、全身性剥脱性皮膚炎、潰瘍性皮膚炎、および／または水疱性皮膚炎を含む。少なくとも等級３の座瘡様発疹は、特に、疼痛、外観損傷、潰瘍形成、および／または落屑と関連する。ある特定の実施形態においては、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、抗ＥＧＦＲ抗体を用いる先の処置（ｐｒｉｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の間に生じた有害皮膚反応は、感染、特に、細菌またはウイルス感染、例えば、皮膚または血液の感染と関連する。
さらに、以前に使用されたＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応は、低マグネシウム血症（低い血清マグネシウムレベル）および低カリウム血症（低い血清カリウムレベル）などの代謝性有害反応であってもよい。以前の処置の間に生じる代謝性有害反応は、等級２もしくはそれ超、特に、等級３または等級４のものであってもよい。等級２の低マグネシウム血症とは、１．２〜０．９ｍｇ／ｄｌまたは０．５〜０．４ｍｍｏｌ／ｌの血中マグネシウムレベルを指す。等級３の低マグネシウム血症とは、０．９〜０．７ｍｇ／ｄｌまたは０．４〜０．３ｍｍｏｌ／ｌの血中マグネシウムレベルを指す。等級４の低マグネシウム血症とは、０．７ｍｇ／ｄｌより低いか、または０．３ｍｍｏｌ／ｌより低い血中マグネシウムレベルを指す。等級３の低カリウム血症とは、３．０〜２．５ｍｍｏｌ／ｌの血中カリウムレベルを指し、等級４の低カリウム血症とは、２．５ｍｍｏｌ／ｌより低い血中カリウムレベルを指す。ある特定の実施形態においては、以前に使用された抗ＥＧＦＲ抗体に対する有害反応は、等級２またはそれ超の低マグネシウム血症を含む。
有害反応を引き起こす先の処置において使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、ある特定の実施形態においては、Ｆｕｃ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツモマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ＧＡ２０１ならびにゲフィニチブ、エルロチニブおよびラパチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤などの抗ＥＧＦＲ抗体からなる群から選択される。
本発明のさらなる態様においては、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患および滲出を有するヒト患者は、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置される。これに関する滲出とは、ヒト体内における不規則なサードスペースへの流体貯留、特に、流体が他の身体部分から逃れる体腔への流体貯留を指す。胸膜滲出は、胸腔への流体貯留であり、腹膜滲出または腹水は腹腔における流体貯留である。用語「腹膜滲出」と「腹水」は、本明細書では同義語として使用される。がんが中皮、すなわち、様々な体腔の内側にある膜にも影響する場合、がん患者は滲出に罹患することが多い。原発性腫瘍は中皮に侵入するか、または転移は中皮に定着し、それによって、流体循環の調節におけるその機能を阻害する。例えば、胸膜の関与は、胸膜滲出をもたらし得るが、腹膜の関与は腹膜滲出または腹水をもたらし得る。したがって、本明細書に記載の滲出は、特に、悪性滲出、すなわち、がんにより引き起こされる滲出、特に、悪性胸膜滲出または悪性腹膜滲出（悪性腹水）である。
本明細書に開示される臨床データは、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が滲出、特に、胸膜滲出または腹膜滲出を有するがん患者における顕著な有効性を示すことを証明する。臨床試験は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置が、滲出の有意な減少をもたらし、滲出の手動による穿刺および排水がもはや必要ではなく、滲出が最終的にはもう検出できなかったことを示す。患者は、滲出およびその頻繁なドレナージの両方とも不快感および疼痛と関連しており、合併症の危険性をもたらす、該滲出およびその頻繁なドレナージの必要性に重度に苦しむため、これは重要な知見である。したがって、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、がんに罹患した患者において、滲出、特に、悪性胸膜滲出および悪性腹膜滲出などの悪性滲出の処置のために使用することができる。したがって、本発明は、本発明による低フコース抗ＥＧＦＲ抗体を使用して、腹膜滲出、特に、悪性腹水を処置するための新しい可能性を提供する。これらの処置選択肢は、特に、例えば、他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の間に、例えば、変異したＫＲＡＳまたは未知のＫＲＡＳ状態、好ましくないＦｃガンマＩＩＩａ受容体アロタイプ（１５８Ｆ／Ｆまたは１５８Ｖ／Ｆ）を有し、他の抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じた、および／または特に、有害皮膚反応などの等級３またはそれ超の有害反応を生じたため、他の抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置することができないか、または処置を継続することができない患者にとって重要である。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、ＥＧＦＲ陽性がんの処置、および上記の滲出の処置のためのものである。
滲出を有する患者のＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、好ましくは、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、結腸がん、乳がんおよび肺がんからなる群から選択される。一実施形態によれば、がんは、転移性のがんである。腹膜滲出は、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、食道がんまたは結腸がんと関連することが多く、胸膜滲出は、乳がん、肺がん、胃がんまたは食道がんと関連することが多い。しかしながら、滲出を有する患者のＥＧＦＲ陽性新生物疾患はまた、本明細書に記載の任意の他の型のがん、特に、本明細書に記載の腎細胞癌などの腎臓がんを含む転移性のがんであってもよい。新生物疾患は、特に、中皮、特に、胸膜および／または腹膜に影響する。ある特定の実施形態においては、新生物疾患は、中皮、特に、胸膜および／もしくは腹膜での、または胸膜および／もしくは腹膜中での腫瘍または転移を含む。ある特定の実施形態においては、滲出を有する患者は、胃癌または食道／胃接合部の腺癌などの、胃がんおよび／または食道がんを有する。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、単剤療法としての処置のために使用することができる。単剤療法としてのフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の使用は、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の有利な特性のため、ほんのわずかな副作用が予想され得るが、治療効果を達成することができるという利点を有する。処置したにも拘らず疾患が進行した以前に処置された患者および／または転移がんに罹患した患者などの進行した状態にある患者は、健康状態が良くないことが多く、さらなる侵襲的処置から排除されるため、この患者群を処置する場合、これは利点である。しかしながら、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、患者にとって治療利益をさらに改善するために化学療法剤またはさらなる抗がん抗体などの１つまたは複数の抗がん治療剤を用いてがんをさらに処置する組合せ療法において使用することもできる。本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、低投与量で、特に、従来の高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりも低投与量で有効であるため、そのような組合せ療法は再び、新規かつ有用な治療選択肢を提供する。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、化学療法剤などの１つもしくは複数の抗がん剤および／または本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体とは異なる１つもしくは複数のさらなる抗体と組み合わせて使用される。ここで、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体、特に、セツキシマブについて確立された組合せ療法、例えば、イリノテカンとの組合せ処置などを使用することもできる。処置を、放射線治療および／または手術と組み合わせることもできる。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と組み合わせて使用することができる抗がん剤を、任意の化学療法剤、特に、ＥＧＦＲ陽性がんの処置にとって有効であることが公知の化学療法剤から選択することができる。化学療法剤の種類は、処置されるＥＧＦＲ陽性がんにも依存する。特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））のために使用される抗がん剤との組合せが好ましい。組合せパートナーは、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびＳＢ−Ｔ−１２１４などのタキサン；シクロホスファミド；ラパチニブ；エルロチニブ；イマチニブ；パゾパニブ；カペシタビン；シタラビン；ビノレルビン；ゲムシタビン；ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン；アミノグルテチミド、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ）、ホルメスタン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）、ファドロゾール（Ａｆｅｍａ）、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）および４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（６−ＯＸＯ）などのアロマターゼ阻害剤；イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸およびＨＵ−３３１などのトポイソメラーゼ阻害剤；ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ｃｉｓ−ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）および［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］（エタンジオアト−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）（オキサリプラチン）などの白金系化学療法剤、ならびに代謝拮抗剤、特に、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサートなどの葉酸拮抗薬、フルオロウラシル、ゲムシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシルおよびテガフル−ウラシルなどのピリミジン類似体、ならびにプリン類似体、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびエストロゲン受容体下方調節剤からなる群から選択することができる。組合せ療法として使用する場合、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、白金系化学療法剤またはイリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤との組合せ、特に、フォリン酸、フルオロウラシルおよびオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）またはフォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカンの組合せ（ＦＯＬＦＩＲＩ）において使用される。これは特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体がその結合挙動およびＦｖ媒介性抗腫瘍特性において、セツキシマブと本質的に一致する場合である。さらなる好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびカペシタビンからなる群から選択される１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて使用される。ここで、組合せ療法においては、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、セツキシマブを使用する場合、先行技術において使用されるものと基本的には同じ組合せスケジュールおよび投与スキームを使用することができる。
さらに、治療抗体を、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のための組合せパートナーとして使用することもできる。それは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体とは異なるがん療法において有用である任意の抗体であってもよい。特に、さらなる抗体が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ、以前はＥＭＥＡ）および独連邦医薬品・医学製品研究所（ＢｆＡｒＭ）などの行政当局により、がん処置のために承認されている。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体との組合せ処置のために使用することができるさらなる抗体の例は、パニツモマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）およびニモツズマブ（Ｔｈｅｒａｌｏｃ）（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブとの交差反応性を示す場合に特に実行可能であり、好ましくは、フコース低減化セツキシマブ抗体である）などの抗ＥＧＦＲ抗体、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）およびペルツズマブなどの抗ＨＥＲ２抗体；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）などの抗ＣＤ５２抗体；ブレンツキシマブ（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）などの抗ＣＤ３０抗体；ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）などの抗ＣＤ３３抗体；ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｍａｂｔｈｅｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）などの抗ＣＤ２０抗体である。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ベバシズマブと組み合わせて使用される。一実施形態によれば、本発明のフコース低減化抗体は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、パニツモマブまたはＧＡ２０１などの、等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こすことが公知である抗ＥＧＦＲ抗体と組み合わせて使用されない。一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、別のＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用されない。
実施例に示されるように、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、腎細胞癌の処置において特に有効である。したがって、ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は必要ではなく、ある特定の実施形態においては、腎細胞癌に対して治療的に活性であるさらなる作用物質と組み合わせない。
本明細書に提供されるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、ＥＧＦＲ陽性原発性腫瘍、ＥＧＦＲ陽性再発性腫瘍および／またはそのような腫瘍のＥＧＦＲ陽性転移の処置のためのものであり、特に、手術の前、間または後の処置にとって、また、転移の防止または処置にとって有用である。本発明によって証明されるように、本明細書に記載のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置はまた、滲出、特に、胸膜滲出および腹膜滲出の、防止を含む処置にとって特に有用である。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は特に、アジュバント療法としての患者の処置用である。ある特定の実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ネオアジュバント療法としての、または組み合わせたネオアジュバント−アジュバント療法における患者の処置用である。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、緩和療法としての患者の処置用である。
実施例により示されるように、本明細書で教示されるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、治療的に成功であり、特に、腫瘍もしくは転移の寛解または疾患の安定化をもたらすことができる。特に、分析された患者において、疾患の有意な安定化が観察されたが、これは、特に、基本的にはさらなる治療選択肢を有さないか、または限られた治療選択肢しか有さない重度に前処置された患者群にとっては重要な成功である。特に、実施例は、本明細書に記載のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置が、腫瘍増殖の阻害、腫瘍サイズの減少、さらなる転移の防止（同じか、もしくは異なる型のいずれか）および／または転移の数もしくはサイズの減少をもたらし得ることを示す。処置のさらなる有益な結果は、腫瘍および／もしくは転移により引き起こされる病変の減少ならびに／または滲出、特に、胸膜もしくは腹膜滲出の減少を含む。さらに、ＣＥＡおよびＣＡ１９−９などの重要な腫瘍マーカーの有意な減少が観察された。これもまた、治療効果の重要な指標である。本発明の処置に関して得られる治療効果のため、患者の無進行生存および／または余命の増加ならびに一般的健康状態の改善を達成することができる。
ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、原発性もしくは再発性腫瘍の処置ならびに／または腹膜転移、胸膜転移、肺転移および／もしくは肝転移を含む転移の処置のためのものである。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、腫瘍または転移により引き起こされる病変、特に、中皮、特に、胸膜および／もしくは腹膜の病変の処置のためのものである。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、滲出、特に、胸膜滲出および／または腹水などの腹膜滲出の処置において使用することができる。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、好ましくは、腫瘍増殖の阻害、特に、腫瘍サイズの減少をもたらす。さらに、前記処置により、さらなる転移の発生が防止される、および／またはその数が減少する。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、腫瘍および／または１つもしくは複数の転移により引き起こされる病変の減少をもたらす。ある特定の実施形態においては、前記処置は、腫瘍マーカー、好ましくは、腫瘍マーカーＣＥＡおよび／またはＣＡ１９−９のレベルの減少をもたらす。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置はまた、滲出体積、特に、胸膜滲出および／または腹部滲出の減少をもたらし得る。前記処置は、好ましくは、無進行生存期間の増加；および／または寿命、かくして、全生存の増加をもたらす。
本明細書で明らかに示されるように、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、いくつかの異なる作用機構によってその治療活性を発揮する。これらのものは、腫瘍細胞上のＥＧＦＲの直接的阻害、ＡＤＣＣの誘導、顆粒球に基づく免疫応答の誘導およびマクロファージに基づく免疫応答の誘導を含む。好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、以下の１つもしくは複数、２つもしくはそれ超または好ましくは全部を含む：
（ｉ）特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるＥＧＦＲの結合を介して、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞上での前記ＥＧＦＲの活性化を阻害すること；
（ｉｉ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により、特に、活性化免疫細胞、好ましくは、ナチュラルキラー細胞を介して、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害を誘導すること；
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により、特に、顆粒球の結合および活性化を介して、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を攻撃する、および、好ましくは破壊するように、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球を誘導すること；ならびに／または
（ｉｖ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により、特に、マクロファージの活性化を介して、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を攻撃する、および、好ましくは破壊するように、マクロファージを誘導すること。
好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球の結合および活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化された顆粒球を誘導することを含む。さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、好ましくは、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化；およびＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように、前記活性化されたマクロファージを誘導することを含む。
特定の態様において、本発明は、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する抗ＥＧＦＲ抗体であって、前記グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に対する顆粒球駆動性免疫反応を誘導するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体を提供する。顆粒球駆動性免疫反応は、好ましくは、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による顆粒球の結合および活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように、前記活性化された顆粒球を誘導することを含む。顆粒球は、例えば、好中球顆粒球および／または好酸球顆粒球であってもよい。
さらなる態様において、本発明は、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する抗ＥＧＦＲ抗体であって、前記グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に対するマクロファージ駆動性免疫反応を誘導するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体を提供する。マクロファージ駆動性免疫反応は、好ましくは、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化；およびＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように、前記活性化されたマクロファージを誘導することを含む。
ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、第１の用量のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与後のサイトカイン放出の誘導を含む。サイトカインは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０およびＩＬ−１ｒａからなる群から選択することができる。好ましくは、これらのサイトカインの全部が放出される。サイトカインは、特に、患者の血流中に放出され、患者の血液中で検出可能である。１つまたは複数、好ましくは全部のこれらのサイトカインは、特に、処置される患者の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％において放出される。好ましくは、サイトカインの放出は、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍または少なくとも１０倍の、患者の血液中の前記サイトカインの濃度のピーク増加をもたらす。
ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合に患者の少なくとも５０％、特に、少なくとも６０％または少なくとも７０％において有害皮膚反応を引き起こす処置条件が使用される、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するためのものである。特に、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコースセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブおよびＧＡ２０１からなる群から選択される。本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、好ましくは、処置された患者の４５％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは、３５％以下において有害皮膚反応（任意の等級を含む）を引き起こす。有害皮膚反応は、特に、皮膚発疹および／または座瘡様発疹である。詳細は上記の通りであった。
さらなる実施形態において、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合に患者の少なくとも１２％、特に、少なくとも１５％または少なくとも１７％において、等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす処置条件が使用される、ヒト患者における新生物疾患を処置するためのものである。特に、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコースセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブおよびＧＡ２０１からなる群から選択される。本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、好ましくは、処置された患者の１０％以下、８％以下、好ましくは６％以下、より好ましくは５％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす。有害皮膚反応は、特に、皮膚発疹および／または座瘡様発疹である。
処置条件は、特に、用量あたりの投与される抗体の量、投薬間隔および／もしくは投与の種類などの投与量レジメン；ならびに／または処置される患者の状態を含む。好ましくは、有害皮膚反応の発生パーセンテージは、臨床試験において決定される。有害皮膚反応の発生パーセンテージは、特に、好ましくは、類似する、重複する、または同じ投与量範囲、類似するか、または同じ投与間隔ならびに年齢、腫瘍等級および腫瘍の種類に関して類似する患者群などの、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と他の抗ＥＧＦＲ抗体について類似するか、または同じ条件下で決定される。
ある特定の実施形態によれば、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が処置される患者の５０％超、６０％超または７０％超において有害皮膚反応を示すことが示されている、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患に罹患しているヒト患者を処置するためのものである。そのようなＥＧＦＲ陽性新生物疾患および好ましい実施形態の例は、本明細書に記載され、それはそれぞれの開示に言及される。
先行処置
本発明者らは、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、複数の先の抗がん処置、特に、化学療法剤および／または他の抗がん抗体、特に、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの抗ＥＧＦＲ抗体を用いた前処置に失敗した患者においてさえ高い治療有効性および臨床的成功を示すことを見出した。がん療法は、疾患がさらに進行しているほど、および、特に転移が進行している場合、より失敗しやすいので、観察された効果は注目すべきである。複数の処置後、がん細胞は、しばしば高度に変異されており、それによって処置をより容易に逃れる。さらに、腫瘍負荷、すなわち、患者中の腫瘍細胞の数は、疾患の進行とともに増加する。より高い腫瘍細胞数において、一部の腫瘍細胞の死滅化より、残っている腫瘍細胞の増殖が上回っている場合がある。同じことが転移の発生に当てはまる。したがって、重度に前処置された患者、特に、広く拡散した転移を有する患者におけるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の示された治療効果は、印象的で予想外であり、新規の患者群に対して新規処置選択肢も提供する。
これらの知見を考慮すれば、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、特に、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の１つまたは複数の以前の処置を受けた患者における、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患、特に、ＥＧＦＲ陽性がんの処置のためのものである。新生物疾患の先行処置は、１つまたは複数の化学療法剤を用いる処置、放射線処置（放射線治療）、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体とは異なる１つまたは複数の治療抗体を用いる処置、特に、１つまたは複数の高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置ならびに２つまたはそれ超のこれらの処置の組合せを含む。ある特定の実施形態においては、先行処置は、患者がＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた有害皮膚反応に罹患した、抗ＥＧＦＲ抗体などの前記ＥＧＦＲ阻害剤を用いる少なくとも１つの処置を含む。特定の実施形態においては、前記有害皮膚反応の発生のため、特に、等級３または４の有害皮膚反応の発生のため、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる先行処置を中断もしくは中止するか、またはＥＧＦＲ阻害剤の投与量を減少させる必要があった。抗ＥＧＦＲ抗体などのＥＧＦＲ阻害剤を用いる先の処置の間に生じた有害皮膚反応は、特に、本明細書に記載の皮膚発疹および／もしくは座瘡様皮膚発疹を含んでもよく、ならびに／または特に、本明細書に記載のような、等級３もしくはそれ超の重篤な有害皮膚反応であってもよい。
さらに、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に手術により処置されていてもよい。一実施形態によれば、患者の先行処置は、がん手術、好ましくは、原発性腫瘍および／または転移の少なくとも一部の外科的切除を含んでいた。
好ましい実施形態においては、患者は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に、２つまたはそれ超、好ましくは、３つまたはそれ超の先行抗がん処置を受けた。先行処置は、単剤療法として、または１つもしくは複数の化学療法剤および／もしくは放射線治療および／もしくはＥＧＦＲとは異なる抗原に対する１つもしくは複数のさらなる抗体などのさらなる療法のいずれかと組み合わせた、特に、セツキシマブなどの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いる少なくとも１つの処置を含んでもよい。特定の実施形態においては、患者は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に、化学療法剤および／または治療抗体などの少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つまたは少なくとも４つの異なる抗がん剤を用いて処置されていた。１つまたは複数の、特に、全ての先行処置は失敗しており、ＥＧＦＲ陽性がんは先行処置の後に再発または進行した。
しかしながら、ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、化学療法剤または抗がん抗体を用いて以前に処置されていないＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置のために使用される。したがって、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、ファーストライン療法として使用することができる。
先行処置で使用される高フコース抗ＥＧＦＲ抗体
本発明のある特定の態様および実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置が、前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた本明細書に記載のような有害皮膚反応などの有害反応のため中止された後、および／または先の処置において使用された高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いる患者の処置が失敗した後に使用される。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体および高フコース抗ＥＧＦＲは、同じ抗体に基づき、したがって特に、同じ抗原に結合し、同じＣＤＲ領域を含むが、Ｆｃ領域内のこれらのグリコシル化、特に、これらのフコースの量において互いに異なる。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体より低い量のフコースを有し、より強いＡＤＣＣ応答を媒介することができる。さらに、これは好ましくは、上述したように、より高い量のｂｉｓＧｌｃＮＡｃを有する。
先の処置において使用される高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、そのＣＨ２ドメイン内に、６０％もしくはそれ超、６５％もしくはそれ超、７０％もしくはそれ超、または７５％もしくはそれ超であるフコースの量を有する。それぞれの高フコース抗体は、ＣＨＯ細胞またはＳＰ２／０細胞などの標準的な細胞株内で抗体を産生させるときに得られる。例えば、ＳＰ２／０細胞内で産生される抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））は、ＣＨ２ドメインに結合した炭水化物鎖中に７０％超のフコースを含む高フコース抗ＥＧＦＲ抗体である。好適な実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメイン内のフコースの量は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメイン内のフコースの量より、少なくとも２０パーセンテージポイント、好ましくは少なくとも３０パーセントポイント、より好ましくは少なくとも４０パーセンテージポイント、少なくとも４５パーセンテージポイントもしくは少なくとも５０パーセンテージポイント、またはさらには少なくとも５５パーセンテージポイント低い。例えば、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体が７０％のフコース含量を有する場合、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、５０パーセンテージポイントより低いフコース含量を有し、これは、２０％のフコース含量を有する。一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、アフコシル化されており、フコースを含まない。
さらなる実施形態では、先の処置で使用される高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、１０％もしくはそれ未満、７％もしくはそれ未満、または５％もしくはそれ未満、より好ましくは４％もしくはそれ未満のＣＨ２ドメイン内のｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量を有し、またはｂｉｓＧｌｃＮＡｃを含まない。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメイン内のｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量は、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体のＣＨ２ドメイン内のｂｉｓＧｌｃＮＡｃの量より、好ましくは少なくとも５パーセンテージポイント、より好ましくは少なくとも７パーセンテージポイント、最も好ましくは少なくとも１０パーセンテージポイント高い。さらに、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、８０％もしくはそれ未満、７０％もしくはそれ未満、または６５％もしくはそれ未満、特に、６０％もしくはそれ未満の量のガラクトースを含み得る。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のガラクトースの量は、好ましくは、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体のガラクトースの量より、少なくとも１０パーセンテージポイント高く、より好ましくは少なくとも１５パーセンテージポイント高く、または少なくとも２０パーセンテージポイント高く、最も好ましくは少なくとも２５パーセンテージポイント高い。ある特定の実施形態においては、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、４０％もしくはそれ未満、３５％もしくはそれ未満または３０％もしくはそれ未満、特に、２５％もしくはそれ未満の２つのガラクトース単位を担持するグリカンの量を含む。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の２つのガラクトース単位を担持するグリカンの量は、好ましくは、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体の２つのガラクトース単位を担持するグリカンの量よりも少なくとも１５パーセンテージポイント高く、より好ましくは少なくとも１０パーセンテージポイント高く、または少なくとも１５パーセンテージポイント高く、最も好ましくは少なくとも２０パーセンテージポイント高い。
高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と同じ抗体タイプのものであり、特に、ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。好ましくは、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と同じエピトープに特異的に結合することができ、かつ／またはフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と交差特異性を示す。ある特定の実施形態では、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の対応するアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、より好ましくは１００％同一である重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列を有する。特に、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のＣＤＲの対応するアミノ酸配列と同一である。好適な実施形態では、前処置で使用された高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））であり、または抗体セツキシマブとの交差特異性を示す。
一実施形態によれば、前処置で使用された高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲのリガンド結合、ならびに／またはＥＧＦＲの二量体化、特に、上皮増殖因子受容体ファミリーの他のメンバー、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４とのＥＧＦＲのヘテロ二量体化を遮断することができる。
一実施形態によれば、前処置で使用された高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体についてのＥＧＦＲのエピトープとは異なるＥＧＦＲのエピトープに特異的に結合する。この実施形態では、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体および高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、異なるＣＤＲ配列を有する。ある特定の実施形態においては、高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）であるか、または抗体パニツムマブとの交差特異性を示す。
高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、完全抗体、または抗体の断片もしくは誘導体であり得る。先の処置で使用される高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、さらなる治療剤とコンジュゲートされ得る。適当な治療剤の例は、放射性核種および化学療法剤、特に、本明細書に記載の化学療法剤、例えば、メイタンシンである。一実施形態によれば、以前の処置で使用される高フコース抗ＥＧＦＲ抗体は、コンジュゲート無しである。高フコース抗ＥＧＦＲ抗体を用いた先行処置は、単独療法、あるいは１種もしくは複数の化学療法剤、および／または１種もしくは複数のさらなる抗体、および／または放射線治療と一緒の組合せ療法であり得る。適当な化学療法剤およびさらなる抗体は、本明細書の他のところに記載されたものである。
実施例に示したように、本発明によって使用されるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、対応する高フコース抗ＥＧＦＲ抗体より高い治療有効性を有する。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の治療有効性は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が高フコース抗ＥＧＦＲ抗体と同じ用量であるが、それより低い頻度で投与される場合、および／またはフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が高フコース抗ＥＧＦＲ抗体と同じ頻度であるが、それより低い用量で投与される場合でさえ、対応する高フコース抗ＥＧＦＲ抗体の治療有効性より依然として高いことも観察された。したがって、有利には、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を使用するとき、投与量を下げることができ、処置サイクルを延長することができる。さらに、有意に少なくかつより軽度な有害皮膚反応が臨床試験において観察された。このことは、さらなる重要な利点である。先行技術の抗ＥＧＦＲ抗体について観察された有害皮膚反応は、用量に関連しているので、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体の有利なプロファイルによってもまた、所望であれば投与量を増加させることが可能である。それゆえ、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体を用いた場合に有用な投与量範囲は、より広くなっている。このこともさらに治療に重要である。
先行処置で使用されるさらなる抗体
一実施形態によれば、ヒト患者は、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されており、ここで、特に、等級３またはそれ超の有害皮膚反応が処置中に生じたため、前記以前の処置は、中断、終結されたか、または抗ＥＧＦＲ抗体の投与量を減少させる必要があった。一実施形態によれば、ヒト患者は、抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されており、ここで、抗ＥＧＦＲ抗体に対する、特に、等級３または４の有害皮膚反応が生じたため、前記抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記以前の処置が継続されないか、または継続することができない。有意な数の患者においてそのような重篤な皮膚反応を引き起こすことが公知の抗ＥＧＦＲ抗体としては、限定されるものではないが、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、ＧＡ２０１、パニツムマブおよびザルツムマブが挙げられる。
一つの実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と異なる少なくとも１つの治療抗体が先行処置において使用された。それぞれの抗体は、他の抗原に対する抗体、および／またはＥＧＦＲに特異的に結合しない抗体も含み得る。前処置で使用され得るこれらのさらなる抗体は、好ましくは、腫瘍細胞に存在し、非腫瘍細胞に好ましくは存在しない、またはより低い量で非腫瘍細胞に、もしくは抗体がアクセス可能でない部位に存在する抗原に特異的に結合する。好ましくは、さらなる抗体は、行政機関、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ、以前にＥＭＥＡ）、および医薬品医療機器連邦研究所（ＢｆＡｒＭ）によってがん処置のために承認されている。さらなる抗体の好適な例は、抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン）およびペルツズマブ（オムニターグ）；ベバシズマブ（アバスチン）などの抗ＶＥＧＦ抗体；アレムツズマブ（キャンパス）などの抗ＣＤ５２抗体；ブレンツキシマブ（アドセトリス）などの抗ＣＤ３０抗体；ゲムツズマブ（マイロターグ）などの抗ＣＤ３３抗体；ならびに抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ（リツキサン、マブセラ）、トシツモマブ（ベキサール）、およびイブリツモマブ（ゼヴァリン）である。
さらなる抗体は、完全抗体、または抗体の断片もしくは誘導体であり得る。一実施形態では、さらなる抗体は、さらなる治療剤にコンジュゲートされている。このような治療剤の例は、放射性核種、および化学療法剤、特に、本明細書に記載の化学療法剤である。一実施形態によれば、先行処置で使用されたさらなる抗体は、コンジュゲート無しである。
先行処置で使用される化学療法剤
ある特定の実施形態では、先行処置は、一化学療法剤を用いた、またはフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体と異なる１種もしくは複数の治療抗体と任意選択で組み合わせた２種以上の化学療法剤の組合せを用いた１つまたは複数の処置を含む。化学療法剤は、任意の化学療法剤であり得、シクロホスファミド；ラパチニブ；カペシタビン；シタラビン；ビノレルビン；ゲムシタビン；メイタンシン；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、およびミトキサントロン；タキサン、例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、およびＳＢ−Ｔ−１２１４；アロマターゼ阻害剤、例えば、アミノグルテチミド、テストラクトン（テスラク）、アナストロゾール（アリミデクス）、レトロゾール（フェマラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ボロゾール（リビゾール）、フォルメスタン（レンタロン）、ファドロゾール（アフェマ）、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）、および４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（６−ＯＸＯ）；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、およびＨＵ−３３１；白金系化学療法剤、例えば、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ｃｉｓ−ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）、および［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］（エタンジオアト−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）（オキサリプラチン）；ダカルバジンなどのアルキル化剤；ならびに代謝拮抗剤、特に、葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびプララトレキサートなど、ピリミジン類似体、例えば、フルオロウラシル、ゲムシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、およびテガフール−ウラシル、ならびにプリン類似体からなる群から選択され得る。特に、先行処置は、フォリン酸とフルオロウラシルとオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）、またはフォリン酸とフルオロウラシルとイリノテカンの組合せ（ＦＯＬＦＩＲＩ）などの、異なる化学療法剤の組合せを用いる１つまたは複数の処置を含んでいた。ある特定の実施形態においては、化学療法剤のこれらの組合せは、上記のような１つまたは複数の抗がん抗体、特に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの高フコース抗ＥＧＦＲ抗体またはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体とさらに組み合わされる。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含む組成物および投与量
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、医薬組成物中に含まれ得る。好ましくは、該医薬組成物は、静脈内注射に適している。これは、抗体を含む水溶液、または静脈内注射に適した組成物を調製するのに使用され得る組成物、例えば、凍結乾燥抗体組成物であり得る。フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含む組成物は、溶媒、希釈剤、および賦形剤からなる群から選択される１種または複数のさらなる成分をさらに含み得る。組成物の成分は、好ましくはすべて薬学的に許容される。組成物は、固体または流体組成物、特に、好ましくは水性の溶液、エマルジョン、もしくは懸濁液、または凍結乾燥粉末であり得る。医薬組成物として抗体を調製するための製剤化は、先行技術で周知であり、かくして、詳細な記載を必要としない。
組成物は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ、または３ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、特に、約５ｍｇ／ｍｌまたは約１５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度でフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含む。
フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、任意の好適な投与経路により、好ましくは、静脈内注射により、患者に投与することができる。好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、患者の体重１ｋｇあたり０．５〜５０ｍｇ、２〜４０ｍｇ、４〜３０ｍｇ、好ましくは６〜２５ｍｇ、より好ましくは８〜２０ｍｇの範囲の投与量で投与される。ここで、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、単剤療法として与えた場合であっても、治療効果を依然として引き出す低用量で投与することができることがわかった。したがって、有利には、より低い投与量を使用することができる。しかしながら、改善された治療プロファイル、特に、有害皮膚反応などの有害反応の有意に低減された、軽度に過ぎない発生のため、高投与量も使用することができる。かくして、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの抗ＥＧＦＲ抗体のために一般的に使用されるものと同じか、またはそれよりもさらに高い投与量も好適である。したがって、適用可能な投与量範囲は、有意に広がる。特に、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、週あたり７５０ｍｇまたはそれ未満、好ましくは週あたり７００ｍｇまたはそれ未満、週あたり６００ｍｇまたはそれ未満、週あたり５００ｍｇまたはそれ未満、週あたり４００ｍｇまたはそれ未満、週あたり６５０ｍｇまたはそれ未満、より好ましくは週あたり３００ｍｇまたはそれ未満、週あたり２５０ｍｇまたはそれ未満、週あたり２００ｍｇまたはそれ未満、週あたり１７５ｍｇまたはそれ未満、最も好ましくは週あたり１５０ｍｇまたはそれ未満の量での投与のためのものである。ある特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、投与１回あたり、１０ｍｇ〜２５００ｍｇ、５０ｍｇ〜２２５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、１５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１７５ｍｇ〜１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、２２５ｍｇ〜１７００ｍｇ、２５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、２７５ｍｇ〜１５００ｍｇ、３００ｍｇ〜１４００ｍｇ、３２５ｍｇ〜１３００ｍｇ、３５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、３７５ｍｇ〜１１００ｍｇ、４００ｍｇ〜１０００ｍｇ、４２５ｍｇ〜９５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜９００ｍｇ、４７５ｍｇ〜８５０ｍｇおよび５００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の用量で投与される。本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により誘導される有害皮膚反応および他の有害反応の低い発生率のため、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を、より高用量で、特に、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇ〜１５００ｍｇまたは７００ｍｇ〜１４００ｍｇの範囲の用量、特に、８００ｍｇもしくはそれ超、好ましくは、９００ｍｇもしくはそれ超または１０００ｍｇもしくはそれ超の用量で投与することもできる。用量は、絶対投与量の代わりに、ｍｇ／ｍ２体表面として示されることもある。この場合、ヒト体表面積は大まかに約２ｍ２であるため、投与量／ｍ２を示すために、投与１回あたり上記の絶対投与量を半分に分割する。
好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１日〜４週間、好ましくは２日〜３週間、より好ましくは３日〜２週間または５日〜９日の範囲の間隔で投与され、特に、毎週または２週間毎に投与される。一実施形態によれば、処置は、その後の用量よりも高い初期用量でフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を患者に投与することを含む。例えば、初期用量は、例えば、上記のように、通常の用量の１．１〜１０倍、好ましくは通常の用量の１．２〜２倍または通常の用量の１．３〜１．６倍を含む。これに関する用語「通常の用量」とは、初期用量の後に投与されるその後の用量を指す。好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、長期処置において使用される。好ましい実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる患者の処置は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の少なくとも４回、好ましくは少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１５回、少なくとも２０回または少なくとも２５回の投与を包含する。患者は、特に、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月または少なくとも１年間にわたって、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置される。かくして、療法は長期的療法のために意図される。
特定の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、８００ｍｇ〜１２００ｍｇ、特に、９５０ｍｇ〜１０５０ｍｇ、例えば、約９９０ｍｇの範囲の初期用量、および５００ｍｇ〜９５０ｍｇ、特に、６５０ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば、約７２０ｍｇの範囲のその後の用量を用いて１週間間隔で投与される。ある特定の実施形態においては、この投与量範囲を、２週間毎の投与のために使用することもできる。別の実施形態においては、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１１００ｍｇ〜１７００ｍｇ、好ましくは、１３００ｍｇ〜１４５０ｍｇの範囲にある、特に、約１３７０ｍｇである各用量を用いて２週間の間隔で投与される。
注入を含めた注射によって抗体を投与すると、患者の体内で有害反応、特に、注入関連反応（ＩＲＲ）を引き起こす場合がある。それぞれの効果は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与するときにも起こり得る。それぞれの注入関連反応を低減するために、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の処置は、このような注入関連反応を処置、低減または防止するための措置および／または手段と組み合わせることができる。
本発明の一実施形態によれば、ＩＲＲの防止または低減は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の処置を鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質の前投薬と組み合わせることによって実現される。前記作用物質は、以下の特徴：非オピオイド鎮痛剤であること、非サリチレート鎮痛剤であること、アニリン鎮痛剤／アニリン誘導体であること、アセトアニリド誘導体であること、アミノフェノール誘導体であること、アセチルアミノフェノールであること、シクロオキシゲナーゼ阻害剤であること、および／またはプロスタグランジン阻害剤であることの１つまたは複数を有し得る。好ましくはＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（パラセタモールまたはアセトアミノフェン）が鎮痛剤および／または解熱剤として使用される。作用物質は、例えば、静脈内に、または経口的に投与される。
このような前投薬は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与に関連したＩＲＲを有意に低減することを、本発明者らは見出した。したがって、本発明の一態様では、この前投薬は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与によって引き起こされるＩＲＲを防止または処置するのに使用される。例示的な注入関連反応は、発熱、血管性浮腫などの浮腫、関節痛、および震えである。
鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質は、好ましくは、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、好ましくは少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇの、より好ましくは１０００ｍｇの用量で投与される。これは、好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与する前に、好ましくは１回の単一用量で、または２回以上で、好ましくは２つの別個の用量で投与される。
好適な実施形態では、作用物質は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与する５分〜６時間前、好ましくは１０分〜４時間前、１５分〜３時間前、または２０分から２時間前、より好ましくは３０分〜９０分前、特に１時間前に、特に、単回用量として投与される。
ある特定の好適な実施形態では、作用物質は、２回用量で投与され、第１の用量は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与する８時間〜４８時間前、好ましくは１２時間〜３６時間前、または１６時間〜２４時間前、特に前の晩（evening）に（すなわち、約１２時間前）に投与される。第２の用量は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与する５分〜６時間前、好ましくは１０分〜４時間前、１５分〜３時間前、または２０分〜２時間前、より好ましくは３０分〜９０分前、特に１時間前に投与される。特定の好適な実施形態では、作用物質の第１の用量は、抗体を投与する前の晩に投与され、第２の用量は、抗体を投与する１時間前に与えられる。好ましくは、両用量は、１０００ｍｇの作用物質である。この投与スキームの特定の好適な作用物質は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである。
好ましい実施形態においては、鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の最初の投与の直前に、任意選択で、注入関連反応がフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の以前の投与により誘導された後、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与のさらに前に投与される。さらなる実施形態においては、作用物質は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与に対する注入関連反応の発生の際に投与される。ＩＲＲに対する前投薬の回数を制限することにより、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体により誘導されるＡＤＣＣの有効性に対する前記前投薬の潜在的な負の効果を最小化することができる。
鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質は、１種もしくは複数のステロイド、好ましくは、グルココルチコイド、例えば、コルチゾール、コルチゾン酢酸エステル（ｃｏｒｔｉｓｏｎ ａｃｅｔａｔｅ）、クロプレノール（ｃｌｏｐｒｅｎｏｌ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、デフラザコート、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎ）、トリアムシノロン、ベタメタゾン、またはデキサメタゾン、特に、メチルプレドニゾロンと組み合わせて投与することができる。ステロイドは、好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を投与する５分〜４時間前、より好ましくは１５分〜１時間前、最も好ましくは約３０分前に投与される。ステロイドは、好ましくは、２５〜５００ｍｇ、より好ましくは５０〜２５０ｍｇ、または１００〜１５０ｍｇの用量で、特に、約１２５ｍｇの用量で投与される。
本発明の特定の好適な実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体を用いた患者の処置は、ＩＲＲを有効に低減または防止するために以下の通り、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドおよび場合によってメチルプレドニゾロンを用いた前投薬と組み合わされる：
（ａ）抗体を投与する前の晩に、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１０００ｍｇの第１の用量、
（ｂ）抗体を投与する１時間前のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（Ｎ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））１０００ｍｇの第２の用量、および
（ｃ）場合によって、抗体を投与する３０分前のメチルプレドニゾロン１２５ｍｇの一用量。
このスキームでは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、上述した用量で投与され、それは、上記開示に言及される。
ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与により引き起こされる注入関連反応を軽減または防止するために、ステロイドを投与しない、好ましくは、ステロイドも抗ヒスタミン剤も投与しない。上記のように、本発明のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の有利なグリコシル化プロファイルのため、特に、ＩｇＥ媒介性のアレルギー反応は観察されなかった。有意なヒスタミン放出またはＥＣＰ放出も観察されなかった。一実施形態によれば、注入関連反応は、鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質のみを用いて処置または防止される。
別の態様では、本発明は、抗ＥＧＦＲ抗体の投与によって引き起こされる注入関連反応を処置または防止するための鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質を提供する。抗ＥＧＦＲ抗体は、好ましくは、本明細書に定義されたフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体である。したがって、本発明の他の態様のフィーチャおよび実施形態は、本発明のこの態様に当てはまる。
注入関連反応を軽減するための別のアプローチは、改善された投与スキームの使用である。本明細書に提供される実験データにより明らかに示されるように、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の第１の用量を２つの部分に分割し、好ましくは短い時間枠内に、部分用量を患者に逐次的に投与することにより、注入関連反応を効率的に防止することができる。
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の第１の用量を、２つまたはそれ超の別々の部分用量として、特に、２つの別々の部分用量として患者に投与する。好ましくは、第１の用量の全ての部分用量を、３日以内、好ましくは２日以内、特に、３６時間以内に患者に投与する。好ましい実施形態においては、患者に投与される第１の部分用量は、１５０ｍｇまたはそれ未満、好ましくは１００ｍｇまたはそれ未満、より好ましくは８０ｍｇまたはそれ未満、特に、約６０ｍｇのフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含む。第１の部分用量は、好ましくは、少なくとも１時間、好ましくは、少なくとも１．５時間、より好ましくは少なくとも２時間、特に、約２．５時間の期間にわたって、注入、特に、静脈内注入により患者に投与される。好ましい実施形態においては、第１の用量は、２つの別々の部分用量に分割される。好ましくは、第２の部分用量は、第１の部分用量中に含まれない第１の用量のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の残存量を含む。第２の部分用量は、好ましくは、１０時間またはそれ未満、好ましくは８時間またはそれ未満、より好ましくは６時間またはそれ未満の期間以内、特に、約５．５時間以内に、注入、特に、静脈内注入により患者に投与される。第１の用量の第１および第２の部分用量は、好ましくは、２日連続で投与される。
ある特定の実施形態においては、特に、上記の投与スキームを使用する場合、注入関連反応の軽減または防止のために、ステロイドを投与しない、好ましくは、ステロイドも抗ヒスタミン剤も投与しない、より好ましくは、鎮痛性および／または解熱性を有する作用物質も投与しない。特に、注入関連反応は、改善された投与スキームを使用することによってのみ、軽減または防止される。特定の事例において、ＩＲＲに対する前投薬、特に、ステロイドならびに／または抗ヒスタミン剤ならびに／または鎮痛性および／もしくは解熱性を有する作用物質を用いる前投薬が、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の治療活性を減少させ得ることを実証することができたため、これは特に有利である。したがって、ある特定の有利な実施形態においては、患者は、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与により引き起こされる注入関連反応を軽減または防止するための前投薬を受けない。別の実施形態においては、改善された投与スキームを、上記のような鎮痛剤および／または解熱剤の投与と組み合わせる。
上記の前投薬および特に、改善された投与スキームを使用して、注入関連反応（ＩＲＲ）を軽減することができる。例えば、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる臨床試験において、ＩＲＲを示したのは患者の約５０％に過ぎず、それは抗体の１回目の注入に主に限定され、再出現しなかった。観察されたＩＲＲはまた、等級１または２のものだけであった。さらに、臨床試験において見られたＩＲＲは、今までのところ、いかなるアレルギー反応も含まなかった。
本発明の特定の実施形態
本発明の特定の、特に好ましい実施形態を、以下に再度記載する。
特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、以下の特徴を有する：
（ｉ）配列番号７もしくは９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含むこと；
（ｉｉ）配列番号８もしくは１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含むこと；
（ｉｉｉ）ＣＨ２ドメイン中に以下のグリコシル化特徴：
（ａ）３０％またはそれ未満、好ましくは２５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｂ）少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｃ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；および
（ｄ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｅ）少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；および
（ｆ）任意選択で、少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも１％の２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
を有すること；
（ｉｖ）任意選択で、ＶＨドメイン中にグリコシル化部位を含み、前記グリコシル化部位が存在する場合、それは、以下のグリコシル化特徴：
（ａ）４０％またはそれ未満、好ましくは３５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｂ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｃ）少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；および
（ｄ）少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｅ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
（ｆ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４５％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
を有すること。
好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の初期用量および６００ｍｇ〜８５０ｍｇの範囲のその後の用量で１週間間隔で投与される。別の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１２５０ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲の各用量で２週間の間隔で投与される。
特に好ましい実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも６週間にわたって週あたり少なくとも２４０ｍｇの量で投与された場合、処置される患者の１０％以下において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、および／または処置される患者の３５％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす。
ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、
（ｉ）ヒト患者において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こしたセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））および／またはＧＡ２０１を用いて以前に処置された該ヒト患者；
（ｉｉ）セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））および／またはＧＡ２０１に対する等級３またはそれ超の公知の重篤な有害皮膚反応を有するヒト患者；
（ｉｉｉ）セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））および／またはＧＡ２０１を用いる処置の間に等級３またはそれ超の重篤な有害反応を生じる危険性が高いヒト患者；
（ｉｖ）抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されており、前記抗ＥＧＦＲ抗体に対する有害皮膚反応が前記処置の間に生じたため、前記以前の処置が中断、終結されたか、または該抗ＥＧＦＲ抗体の投与量を減少させる必要があり、抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））またはＧＡ２０１である、ヒト患者；
（ｖ）抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されており、前記抗ＥＧＦＲ抗体に対する有害皮膚反応が生じたため、該抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記以前の処置を継続しないか、または継続することができず、該抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））またはＧＡ２０１である、ヒト患者
を処置するためのものである。
ある特定の実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が患者における抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる；ならびにフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が処置される患者の１０％以下において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、および／または処置される患者の３５％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性腎細胞癌を処置するためのものである。さらなる実施形態においては、本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が患者における抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる；ならびにフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が処置される患者の１０％以下において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、および／または処置される患者の３５％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有するヒト患者における悪性胸膜滲出または悪性腹膜滲出を処置するためのものである。ある特定の実施形態においては、患者は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の前に、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などのそのような有害皮膚反応を引き起こす抗ＥＧＦＲ抗体を用いて以前に処置されており、前記抗ＥＧＦＲ抗体に対する有害皮膚反応のため、先行処置が終結または中断された。
一実施形態によれば、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する抗ＥＧＦＲ抗体であって、グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するための、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができ、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される患者の１０％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、抗ＥＧＦＲ抗体が提供される。一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、処置される患者の５％以下において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす。
一実施形態によれば、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される患者の５０％超における有害皮膚反応および／または患者の少なくとも１２％における等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を示すことが示されている、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患に罹患しているヒト患者を処置するためのものである。一実施形態によれば、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合に患者の少なくとも５０％において有害皮膚反応を引き起こすか、または前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合に患者の少なくとも１２％において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす処置条件が使用される、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するためのものである。一実施形態によれば、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト患者において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こした少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤で以前に処置された前記患者を処置するためのものである。ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））およびＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体であってもよい。
ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺がん、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳がん、頭頸部の扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、子宮内膜癌または肉腫、子宮頸癌からなる群から選択されるＥＧＦＲ陽性がんであってもよい。
一実施形態によれば、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト患者における腎臓がんを処置するためのものであり、好ましくは、腎臓がんは、明細胞腎細胞癌および乳頭状腎細胞癌から選択される。
一実施形態によれば、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有するヒト患者における悪性滲出を処置するためのものである。滲出は、胸膜滲出または腹膜滲出であってもよく、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は胃癌または食道／胃接合部の腺癌である。
好ましい実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、ＣＨ２ドメインのグリコシル化部位中に以下のグリコシル化特徴の全部を含む：
（ｉ）２０％〜０％、好ましくは、１５％〜３％のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも５％、好ましくは、少なくとも１０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも６０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも１０％、好ましくは、少なくとも１５％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも１％、好ましくは、少なくとも２％の少なくとも１つのシアル酸、特に、ＮｅｕＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）少なくとも０．５％、好ましくは、少なくとも１％の２つのシアル酸、特に、ＮｅｕＡｃを担持するグリカンの相対量；および
（ｖｉｉ）それがＧａｌα１，３−Ｇａｌを含まない。
さらに、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、重鎖可変領域ＶＨ中にさらなるグリコシル化部位を含んでもよく、ＶＨドメインのグリコシル化部位中に以下のグリコシル化特徴の全部を含んでもよい：
（ｉ）４０％またはそれ未満、好ましくは、３５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも３５％、好ましくは、少なくとも４０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも８５％、好ましくは、少なくとも９０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも７０％、好ましくは、少なくとも８０％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも５０％、好ましくは、少なくとも６０％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）少なくとも３５％、好ましくは、少なくとも４５％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量。
上記のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含んでもよく；配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
一実施形態によれば、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、Ｋ−ＲＡＳ変異を含む。
一実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置は、毎週またはそれ未満の頻度で用量あたり２５０〜１５００ｍｇ、好ましくは、３５０〜１２５０ｍｇの量のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む。
ある特定の実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置は、
（ｉ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球の結合および活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物の前記細胞を破壊するように前記活性化された顆粒球を誘導すること；ならびに／または
（ｉｉ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化；およびＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化されたマクロファージを誘導すること
を含む。
ある特定の実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、
（ｉ）等級３もしくはそれ超の公知の重篤な有害皮膚反応を引き起こすＥＧＦＲ阻害剤に対する該重篤な有害皮膚反応を有するヒト患者；
（ｉｉ）特に、１０％超の患者において、等級３もしくはそれ超の重篤な有害皮膚反応を引き起こすＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置の間に等級３もしくはそれ超の重篤な有害反応を生じる危険性が高いヒト患者；
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を用いて以前に処置されており、前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害皮膚反応が前記処置の間に生じたため、前記以前の処置が中断、終結されたか、または該ＥＧＦＲ阻害剤の投与量を減少させる必要があったヒト患者；および／または
（ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤を用いて以前に処置されており、前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害皮膚反応が生じたため、該ＥＧＦＲ阻害剤を用いる前記以前の処置が継続されないか、または継続することができないヒト患者
を処置するためのものである。
ある特定の実施形態によれば、患者は、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるフェニルアラニンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）であり、患者は、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンおよびフェニルアラニンについてヘテロ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｆ）であるか、または患者は、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）であり、好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、それらのＦｃγＲＩＩＩａアロタイプとは関係なく患者の処置のためのものである。
ある特定の実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、以前の処置において抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じたヒト患者を処置するためのものである、および／または既存のＧａｌ−Ｇａｌ ＩｇＥ抗体を有するヒト患者を処置するためのものである。
ある特定の実施形態によれば、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、１つまたは複数の抗がん療法を用いて以前に処置されたヒト患者を処置するためのものであり、ここで、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患は、前記以前の処置（複数可）に対して抵抗性であるか、または前記以前の処置（複数可）の後に進行している。
本発明は、特に、以下の実施形態に関する。
実施形態１：ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する抗ＥＧＦＲ抗体であって、前記グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するための抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができ、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が処置されるヒト患者の１０％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態２：フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置されるヒト患者の５％以下において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、実施形態１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態３：少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、処置されるヒト患者の５０％超において有害皮膚反応を示し、かつ／または患者の少なくとも１２％において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を示すことが示されている、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患に罹患しているヒト患者を処置するための、実施形態１または２に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態４：少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合にヒト患者の少なくとも５０％において有害皮膚反応を引き起こすか、または前記他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合にヒト患者の少なくとも１２％において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす処置条件が使用される、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するための、実施形態１〜３の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態５：等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こした少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤を用いて以前に処置されたヒト患者を処置するための、実施形態１〜４の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態６：ＥＧＦＲ阻害剤がセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））およびＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体である、実施形態５に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態７：ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、結腸癌、腎臓癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺がん、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳がん、頭頸部の扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、子宮内膜癌または肉腫、子宮頸癌からなる群から選択されるＥＧＦＲ陽性がんである、実施形態１〜６の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態８：好ましくは、腎臓がんが明細胞腎細胞癌および乳頭状腎細胞癌から選択される、ヒト患者における腎臓がんを処置するための、実施形態１〜７の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態９：ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有するヒト患者における悪性滲出を処置するための、実施形態１〜８の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１０：滲出が胸膜滲出または腹膜滲出であり、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が胃癌または食道／胃接合部の腺癌である、実施形態９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１１：フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体がＣＨ２ドメインのグリコシル化部位中に以下のグリコシル化特徴：
（ｉ）２０％〜０％、好ましくは１５％〜３％のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の、少なくとも１つのシアル酸、特に、ＮｅｕＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも１％の、２つのシアル酸、特に、ＮｅｕＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｖｉｉ）Ｇａｌα１，３−Ｇａｌを含まないこと
の全部を含む、実施形態１〜１０の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１２：フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、重鎖可変領域ＶＨ中にさらなるグリコシル化部位を含み、ＶＨドメインのグリコシル化部位中に以下のグリコシル化特徴：
（ｉ）４０％またはそれ未満、好ましくは３５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
（ｉｉ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
（ｉｉｉ）少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｉｖ）少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
（ｖ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
（ｖｉ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４５％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
の全部を含む、実施形態１〜１１の１つまたは複数、特に、実施形態１１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１３：配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み；ならびに配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１〜１２の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１４：ＥＧＦＲ陽性新生物疾患がＫ−ＲＡＳ変異を含む、実施形態１〜１３の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１５：処置が、毎週またはそれ未満の頻度での、用量あたり２５０〜１５００ｍｇ、好ましくは、３５０〜１２５０ｍｇの量のフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、実施形態１〜１４の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１６：フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の処置が、
（ｉ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球の結合および活性化；ならびにＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化された顆粒球を誘導すること；ならびに／または
（ｉｉ）ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合したフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、マクロファージの活性化；およびＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞を破壊するように前記活性化されたマクロファージを誘導すること
を含む、実施形態１〜１５の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１７：
（ｉ）等級３またはそれ超の公知の重篤な有害皮膚反応を引き起こすＥＧＦＲ阻害剤に対する該重篤な有害皮膚反応を有するヒト患者；
（ｉｉ）特に、患者の１０％超において、等級３またはそれ超の重篤な有害皮膚反応を引き起こすＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置の間に等級３またはそれ超の重篤な有害反応を生じる危険性が高いヒト患者；
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤を用いて以前に処置されており、前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害皮膚反応が前記処置の間に生じたため、前記以前の処置が中断、終結されたか、またはＥＧＦＲ阻害剤の投与量を減少させる必要があったヒト患者；ならびに／または
（ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤を用いて以前に処置されており、前記ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害皮膚反応が生じたため、ＥＧＦＲ阻害剤を用いる前記以前の処置が継続されないか、または継続することができないヒト患者
を処置するための、実施形態１〜１６の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
実施形態１８：以下の特徴：
（ｉ）患者がＦｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるフェニルアラニンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）であり、患者がＦｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンおよびフェニルアラニンについてヘテロ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｆ）であるか、もしくは患者がＦｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）であり、好ましくは、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体がそのＦｃγＲＩＩＩａアロタイプと無関係の患者の処置のためのものであること；
（ｉｉ）フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、以前の処置において抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じたヒト患者を処置するため、および／もしくは既存のＧａｌ−Ｇａｌ ＩｇＥ抗体を有するヒト患者を処置するためのものであること；ならびに／または
（ｉｉｉ）フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、１つもしくは複数の抗がん療法を用いて以前に処置されており、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が前記以前の処置（複数可）に対して抵抗性であるか、もしくは前記以前の処置（複数可）の後に進行した、ヒト患者を処置するためのものであること
の１つまたは複数を有する、実施形態１〜１７の１つまたは複数に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
本明細書に記載の数値範囲は、範囲を定義する数値を含む。本明細書に提供される表題は、全体として本明細書を参照することによって読むことができる本発明の様々な態様または実施形態の限定ではない。一実施形態によれば、方法の場合に、ある特定のステップを含むとして、または組成物の場合に、ある特定の成分を含むとして本明細書に記載される主題は、それぞれのステップまたは成分からなる主題を指す。本明細書に記載の好適な態様および実施形態を選択し、組み合わせることは好適であり、好適な実施形態のそれぞれの組合せから生じる特定の主題も本開示に属する。
本出願は、両方とも２０１３年４月２２日に出願された、ＥＰ１３００２１０６．６およびＥＰ１３００２１０８．２の優先権を主張し、それらはその全体が参照により本明細書に組込まれる。
（実施例１）
セツキシマブバリアントのグリコシル化分析
本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体、ここでは、セツキシマブの低フコシル化バリアント（Ｆｕｃ−セツキシマブ）を、ＧＴ−５ｓ細胞株（ＤＳＭ ＡＣＣ ３０７８）に由来するが、前記細胞株をＧＭＤ発現を改変することによりフコシル化活性が低減するように変化させたヒト骨髄性白血病細胞株中での発現により取得した。高フコース抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（Ｆｕｃ＋セツキシマブ）を、マウス骨髄腫細胞株ＳＰ２／０中で生成し、かくして、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と実質的に一致する。この抗体を、以後のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験（実施例４、６、７および８）における参照として使用した。
Ｆｕｃ−セツキシマブのグリコシル化パターンをより詳細に特徴付けるために、糖プロファイリング試験を実施した。キメラヒト／マウスＩｇＧ１抗体セツキシマブは、重鎖定常領域２中に１つのＮ−グリコシル化部位（Ｆｃグリコシル化部位）および重鎖可変領域中に１つのＮ−グリコシル化部位（Ｆａｂグリコシル化部位）を含む。糖プロファイリングのために、無傷のＮ−グリカンを、タンパク質コアから遊離させ、Ｎ−グリカンの還元末端を蛍光マーカーを用いて標識した。標識されたＮ−グリカンの精製された試料を、ＵＰＬＣにより分離した。蛍光検出に基づくピーク面積を、Ｎ−グリカン構造の相対モル存在量の算出のために用いた。抗体の全てのＮ−グリコシル化部位上の全グリコシル化に関する見積もられたデータを、表１にまとめる。値は、目的の単糖の型（例えば、フコース）を含有するＮ−グリカンの相対モル含量を表す。
糖プロファイリングは、Ｆｕｃ−セツキシマブが、マウスＳＰ２／０細胞（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）の生成のために使用される）中で発現されるＦｕｃ＋セツキシマブと比較して、はるかにより低いフコース含量ならびにより高いｂｉｓＧｌｃＮＡｃ、シアル酸およびガラクトース含量を有することを示す。さらに、Ｆｕｃ＋セツキシマブは、有意な量の高マンノース型およびハイブリッド型Ｎ−グリカンを示すが、Ｆｕｃ−セツキシマブは複合型Ｎ−グリカンに関してのみグリコシル化される。さらに、Ｆｕｃ−セツキシマブは、ヒト細胞株中での生成のため、ヒトグリコシル化プロファイルを有し、かくして、検出可能なＮｅｕＧｃおよび検出可能なＧａｌα１，３−Ｇａｌ（Ｇａｌｉｌｉエピトープ）を有さなかった。
Ｆｕｃ−セツキシマブをさらに特徴付けるために、異なるグリコシル化部位（Ｆａｂグリコシル化およびＦｃグリコシル化）でのグリコシル化パターンも分析した。それぞれ、Ｆｃグリコシル化部位およびＦａｂグリコシル化部位でのグリコシル化プロファイルを別々に決定するために、グリカン分析の前に抗体を消化し、Ｆａｂ部分およびＦｃ部分に分離した。
Ｆｕｃ−セツキシマブおよびＦｕｃ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））の標的結合、特異性、親和性およびＦｖ媒介性抗腫瘍活性を、様々な比較試験（以下の実施例も参照されたい）、特に、ＥＧＦＲ抗原ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー分析、ＥＧＦＲ下方モジュレーション、ＶＥＧＦ生成の減少、腫瘍増殖の阻害および腫瘍アポトーシスの誘導において分析した。その結果、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブが腫瘍細胞増殖阻害の完全な維持および腫瘍細胞アポトーシスの誘導を示すことが確認された。したがって、Ｆｕｃ−セツキシマブおよびＦｕｃ＋セツキシマブは、結合およびＦｖ媒介性抗腫瘍特性において基本的に同等である。かくして、治療有効性、特に、抗転移活性に関する改善は、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体のグリコシル化特徴の改善と関連する。
実施例１に記載のＦｕｃ−セツキシマブを、その後の分析および実施例において使用した。
（実施例２）
臨床試験
局所進行性または転移性ＥＧＦＲ陽性固形悪性腫瘍を有する患者において単剤療法としてのＦｕｃ−セツキシマブ（実施例１を参照されたい）の臨床第Ｉ相用量漸増試験を実施した。結腸がん、肺がん、胃がん、食道がん、明細胞腎細胞がんおよび乳頭状腎細胞がんを含む腎細胞がん、胆嚢がん、卵巣がんならびに直腸がんを有する患者を包含する、いくつかの異なる腫瘍型を有する患者を、試験に含めた。毎週または２週間毎の投薬スキームを使用した。患者は、１２ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、４８０ｍｇ、７２０ｍｇ、９９０ｍｇまたは１３７０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブを受容した。全ての患者は、臨床試験の開始前に進行性疾患状態を有していた。処置は安全であり、非常に良好に許容され、パラセタモールおよび／または改善された投与スキームにより制御することができる最初の注入時にのみ、軽度から中程度の注入関連反応（ＩＲＲ）を示した。
様々な異なる腫瘍の処置について、末期患者において印象的な治療有効性が認められた。特に、結腸がん（ＫＲＡＳ変異体腫瘍ならびにＫＲＡＳ野生型腫瘍を含む）、直腸がん、胃がん、腎臓／腎細胞がん、肺がん、卵巣がんおよび陰茎がんなどの腫瘍型において最大で８７０日にわたって疾患状態の安定化を得ることができた。試験に含まれた全患者の５０％超において、疾患状態の少なくとも安定化（臨床利益）が達成され、安定疾患の平均持続期間は約６ヶ月であった。少なくとも８回用量（または２週間毎に４回）の本発明によるＦｕｃ−セツキシマブを受けた患者のうち、８２％もが臨床利益を示した。進行した障害を有し、重度の前処置を受けた進行性の患者における単剤療法としてＦｕｃ−セツキシマブを用いた患者の約１８％について、部分奏効またはさらには完全奏効が観察された。これらの患者は特に予後不良であるため、これは顕著な効果である。かくして、彼らは、１回目または２回目について処置を受ける患者と同等ではない。全患者の４６％が、腫瘍減少を示した。さらに、肺または腹膜中の滲出の完全な減少が得られた。主要な臨床利益は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）の失敗後の患者ならびにＫ−Ｒａｓ野生型ならびにＫ−Ｒａｓ変異体患者において進行している者を含む結腸がん、ならびにＮＳＣＬＣ、明細胞腎細胞癌および非明細胞腎細胞癌、胃がんおよび食道がん、ならびに胆嚢がんなどの非典型的な抗ＥＧＦＲ抗体適応症において認められた。したがって、フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体は、重要な新しい処置選択肢を提供する。
異なるがん型に関して、結腸がんに関する安定疾患の最長の持続期間は約４００日であり、平均持続期間は約１８０日であった。Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）処置に対して進行性の患者およびＫ−Ｒａｓ変異体腫瘍を有する患者を含む、約８０％の結腸がん患者が臨床利益を示した。腎細胞癌を有する患者は、約２４０日の安定疾患の平均持続期間を示し、認められた最長の持続期間は今までのところ、最大で４００日であった。
特に注目すべきは、試験に含まれた腎細胞癌を有する全患者が、全事例において、週あたり１２ｍｇ〜１２０ｍｇの少量のＦｕｃ−セツキシマブで既に得られていた疾患の安定化を示したという事実である。腎細胞癌について、最大で３５％の腫瘍病変全体の減少が観察された。腎細胞癌を有する患者の無進行生存の最長の持続期間は、今までのところ、最大で４００日であった。
肺がんまたは胃／食道がんを有する患者も、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブ抗体に対する顕著な応答を示した。両群とも、完全奏効を示す患者を含む。非小細胞肺がん患者の依然として進行中の処置は、現在８７０日を超える安定な疾患をもたらす。さらに、Ｆｕｃ−セツキシマブ抗体を用いる処置は、胃がんまたは食道がんを有する患者における腫瘍マーカーの強力な減少および腹膜滲出（腹水）の完全な減少をもたらした。
これらの臨床結果は、週あたりわずか１２ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブを受ける患者を含む全用量コホートの結果であるため、それは特に顕著である。特に、安定な疾患は、低用量のＦｕｃ−セツキシマブ（１２ｍｇ〜２４０ｍｇ）で処置された患者の７０％超において観察された。さらに、全患者の４０％超が、標的病変における腫瘍減少を示した。Ｆｕｃ−セツキシマブを用いる処置はまた、胸膜滲出および腹膜滲出に影響を受けるがん患者において胸膜滲出および腹膜滲出を減少させた。
本臨床試験の別の驚くべき結果は、本明細書に記載の新しい治療処置を可能にする抗ＥＧＦＲ抗体により引き起こされる顕著に低い割合の有害反応であった。Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などの従来の抗ＥＧＦＲ抗体は、処置される患者の８０％〜９０％において、有害皮膚反応、特に、発疹を引き起こす。約１５％またはそれ超の皮膚反応は、皮膚壊死を有する事例を含む、重篤なものである（少なくとも等級３）。さらに、Ｆｕｃ＋セツキシマブＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）を用いて処置されたほぼ全ての患者が、進行性のマグネシウム喪失に罹患し、最大で５５％の患者において低マグネシウム血症をもたらす（例えば、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）および米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）に関する製造販売承認に添付する文書、ならびにBritish Columbia Cancer Agencyのセツキシマブ抗がん薬マニュアルを参照されたい）。これとは対照的に、皮膚反応を生じた本研究の患者は約４０％に過ぎず、その多くは軽度に過ぎない反応（等級１）であり、残りは中等度（等級２）であった。等級３または４の有害皮膚反応は生じなかった。特に、患者の２４％のみが座瘡様皮膚発疹に罹患し、それらの患者でさえ、軽度な形態を発症したに過ぎなかった。等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹は観察されなかった。さらに、それぞれ、患者の８％未満および９％未満において、Ｆｕｃ−セツキシマブを用いる臨床試験の間にマグネシウムおよびカリウムレベルの低下が観察された。Ｆｕｃ−セツキシマブに対するアレルギー反応は観察されなかったが、これはグリコシル化の改善に帰するものである。また、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）と比較した場合、下痢などの他の有害な副作用のより低い発生率が、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体について観察された。特に、等級３またはそれ超の有害事象を有したのは処置された患者の２４％に過ぎず、そのいずれも有害皮膚反応ではなかった。そのような副作用のために臨床試験中に投与の中断、遅延、または投与量の減少は必要ではなかった。本発明によるＦｕｃ−抗体のグリコシル化パターンの全体的な改善およびまた、グリコシル化パターンの改善と見かけ上関連する様々なヒト血球型の結合における差異（実施例６を参照されたい）は、この有利な有害反応プロファイルの原因となり得るものであり、それに基づいて、本明細書に記載のように新規処置機会が提供されると考えられる。
本発明によるフコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体、ここでは、Ｆｕｃ−セツキシマブの投与の際に主要な応答を有した患者の選択された記録（実施例１を参照されたい）を、以下の実施例に記載する。
（実施例３）
Ｆｕｃ−セツキシマブを用いて処置されたＥＧＦＲ陽性がん患者の例示的症例
例示的症例１
進行結腸がん（ＫＲＡＳ ｗｔ）ならびに肺、肝臓および腹膜転移を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）を、以下の先行処置の後に１３７０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブを用いて処置した：
１．ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブ
２．ＦＯＬＦＩＲＩおよびＦｕｃ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））
３．ＦＯＬＦＯＸ
４．ダカルバジン
５．カペシタビンおよびマイトマイシン。
Ｆｕｃ−セツキシマブを用いる処置の間に、患者は、肝機能の正常化および腫瘍マーカーの有意な低下（Ｃａ１９．９は３６２から１５０Ｕ／ｍｌまで低下し、ＣＥＡは３９８から１５ｎｇ／ｍｌまで低下した）を経験したが、これは処置有効性を示した。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンにより、腫瘍組織量の２６．２％の低下が記録された。患者は等級１の座瘡様発疹およびマグネシウムレベルの等級１の低下だけを生じたため、処置は良好に許容された。
例示的症例２
進行したＨＥＲ２陰性胃がん（粟粒性腹膜がん症および腹水）を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）を、ＦＯＬＦＯＸを用いるサードライン化学療法で失敗した後、１３７０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブで処置した。Ｆｕｃ−セツキシマブを用いる処置の最初の２ヶ月後、患者は、処置有効性を示す腫瘍マーカーの有意な低下（Ｃａ１９．９：２３５９から４４３Ｕ／ｍｌ）を経験した。腸管膜結節での測定可能な病変は、１３ｘ１１ｃｍから１２ｘ８ｃｍに減少した。さらに、腹部滲出の有意な減少が達成され、もはやほぼ検出不可能である。患者は等級１の座瘡様発疹しか生じなかったため、処置は最適に許容された。マグネシウムレベルは正常範囲内のままであった。
例示的症例３
胸膜および腹膜転移を含む食道／胃接合部の腺癌を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）を、毎週、１３７０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブを用いて処置した。このがんはＨＥＲ２過剰発現を示さないが、ＥＧＦＲ遺伝子増幅がＦＩＳＨにより検出された。患者はさらに胸膜滲出および腹膜滲出に罹患しており、頻繁に穿刺し、排水する必要があった。Ｆｕｃ−セツキシマブを用いる療法の開始以来、胸膜滲出は再度排水する必要はなく、患者の一般的状態は顕著に改善した。１サイクルのＦｕｃ−セツキシマブ処置の後、既に、腫瘍マーカーは有意に低下した（腫瘍マーカーＣａ１９−９は１７６９から２０４Ｕ／ｍｌに低下し、腫瘍マーカーＣＥＡは４４４から１０４ｎｇ／ｍｌに低下した）。腹部滲出のもはや測定できない腹水への完全な減少とあわせて、試験した腫瘍マーカー全てのの正常レベルへの完全な減少（Ｃａ１９−９：１２．４Ｕ／ｍｌおよびＣＥＡ：４．４ｎｇ／ｍｌ）が達成され、完全な臨床応答を有する患者をもたらした。
例示的症例４
進行した非小細胞肺がんを有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）を、毎週、７２０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブで処置し、放射線診断およびＣＴスキャンにより確認して、３９７日超にわたって完全奏効を生じた。患者は、彼がＦｕｃ−セツキシマブを用いる処置を開始したとき、１年間にわたって以前の気管支鏡検査、ならびに放射線化学療法（シスプラチンおよびビノレルビンを用いる）および化学療法（ドセタキセルを用いる）処置を受けていた。付随する前投薬を用いる最初の１８回の注入の間ならびに前投薬を用いないさらなる注入の間に、処置は非常に良好に許容された。腫瘍病変は最初の注入の間に一定のままであった。次いで、腫瘍病変は縮小し始め、処置開始の約１０．５ヶ月後には、ＲＥＣＩＳＴ１．１による完全奏効に達した。全ての腫瘍病変の消失が８週間以内に２回の連続するＣＴスキャンにおいて確認された。一般的健康状態は良好であり、患者は再び働きさえしている。通常、同等の初期がん状態を有する患者の健康状態および予後は、患者の職業を継続する可能性から遠く離れるため、これは非常に注目すべき事象である。この療法は現在進行中である。
例示的症例５
乳頭状腎細胞癌を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）を、毎週、１２０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブで処置した。標的病変の合計面積は、Ｆｕｃ−セツキシマブ処置によって３５％減少し、全標的病変の最大サイズに関しては４５％減少した。
例示的症例６
肺、肝臓およびリンパ節転移と共に進行結腸がんを有する患者（ＦＯＬＦＩＲＩ＋Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）および別の化学療法を用いる２回の先の処置後）を、２週間毎に、９９０ｍｇで処置した。患者は、１回目のスキャンにおいてＲＥＣＩＳＴ１．１による部分奏効を示し、急速な症状の軽減ならびに臨床検査（肝機能）およびＣＥＡレベルの正常化とあわせて、腫瘍標的病変全体の約３５％の減少を示した。患者は軽度な皮膚毒性しか生じなかったため、処置は最適に許容された。
例示的症例７
乳頭状腎細胞癌を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖ）を、毎週、６０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブで処置した。患者は、１年超にわたって安定な疾患を示した。
例示的症例８
変異体ＫＲＡＳを含む明細胞腎細胞癌を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）を、毎週、１２０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブで処置した。腫瘍は、４ヶ月の処置後に単に緩徐な増殖を示した。
例示的症例９
明細胞腎細胞癌を有する患者（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）を、毎週、１２ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブで処置した。腫瘍増殖は５ヶ月間停止し、その後、単に緩徐な増殖が検出された。
（実施例４）
Ｆｕｃ−セツキシマブに応答したＮＫ細胞およびマクロファージの関与
本発明によるＦｕｃ−セツキシマブの治療活性におけるナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）およびマクロファージの関与を分析するために、抗体の投与の前、投与の間および投与の後に、臨床試験の全患者から血清試料を取得した。
ＩＦＮ−γを、ＩＦＮ−γレベルの上昇の主要な供給源であるＮＫ細胞のＦｕｃ−セツキシマブにより誘導される刺激の指標として分析した。５０％をわずかに超える患者において、低い程度のＩＦＮ−γ誘導が観察された。ＩＦＮ−γは非常に一過的に誘導されることが知られているため、ＩＦＮ−γ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）を、数人の患者においてさらに分析した。ＩＰ−１０は、ＩＦＮ−γによる刺激の際にマクロファージによって分泌され、ＮＫ細胞によるＩＦＮ−γの分泌およびマクロファージの活性化のより安定な指標として役立つ。注入の開始後６時間以内に多くの患者（８８％）において、ＩＰ−１０分泌の迅速で強力な刺激が観察された（図１）。
さらに、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブ、Ｆｕｃ＋セツキシマブ、陽性対照としてのＢおよびＴリンパ球エピトープに対する抗体ＭａｂＣａｍｐａｔｈならびに陰性対照としてのＰＢＳを用いる抗体処置の前に取得した患者の血液試料をインキュベートすることにより、Ｆｕｃ−セツキシマブ抗体による様々なサイトカインの誘導も、ｉｎ ｖｉｔｒｏで分析した。結果として、サイトカインＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αの増加を観察することができた（図２）。
ＩＦＮ−γおよびＩＰ−１０放出の誘導は、Ｆｕｃ−セツキシマブに応答したマクロファージおよびＮＫ細胞の関与を示す。さらに、これらのサイトカインおよびさらなるサイトカインの放出の誘導もまた、本臨床試験において使用されるＦｕｃ−セツキシマブ抗体の治療有効性の指標である。誘導されるサイトカインは、免疫反応が前記抗体によって誘発され、さらに、その後の抗体処置のために患者の免疫系を活性化することを明らかに示す。
（実施例５）
注入関連反応の防止
Ｆｕｃ−セツキシマブの治療活性を評価するための臨床試験において、Ｆｕｃ−セツキシマブの注入により引き起こされる軽度から中等度の有害反応（注入関連反応、ＩＲＲ）もまた、第１のコホートの患者における第１の注入の間に観察された。ＩＲＲを防止するために、Ｆｕｃ−セツキシマブ注入の前に残りの患者をパラセタモールで前処置した。パラセタモール前処置は、前の晩に１０００ｍｇの１回用量およびＦｕｃ−セツキシマブ注入の１時間前に１０００ｍｇの１回用量を含んでいた。患者の前処置により、ＩＲＲの減少が得られた。
第２のアプローチにおいて、第１の注入の投与スキームを最適化してＩＲＲを減少させた。この最適化された投与スキームによれば、第１の用量は２回の注入に分割され、２日連続で与えられる。第１の注入は６０ｍｇのＦｕｃ−セツキシマブを含有し、２．５時間かけて投与される。第２の注入は第１の用量の残りの量のＦｕｃ−セツキシマブを含有し、次の日に５．５時間以内の注入により投与される。第１の注入の投与スキームを改善することにより、ＩＲＲの発生を５０％にさらに減少させることができた。この投薬レジメンはまた、第１の注入に対して、また、ＩＲＲが起こる場合、ＩＲＲ後の１回の次の注入（のみ）に対して前投薬の最小化を可能にした。前投薬、特に、ステロイドは、Ｆｕｃ−セツキシマブの重要な機能であるＮＫ細胞およびＡＤＣＣの活性を阻害し、ならびにマクロファージおよび好中球の活性、および単球数の低減が文献に記載されているので、これは重要である。前投薬であまり処置されていない患者においては、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体はまた、より高い抗腫瘍有効性を示した。
さらに、臨床試験全体の間に、前投薬または改善された投与スキームを使用して、注入関連反応は主として１回目の注入の間に観察され、軽度または中等度の重症度のものだけであった（等級１または２）。さらに、処置された患者は、本発明による抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を示さなかった。
これらの知見は、Ｆｕｃ−セツキシマブ注入により引き起こされるＩＲＲを、パラセタモールなどの鎮痛剤を用いる前処置により、および／または第１の用量のための最適化された投与スケジュールを使用することにより防止することができることを明らかに示している。
（実施例６）
前臨床ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験における抗原ＥＧＦＲに対する異なるようにフコシル化された抗体バリアントの分析
本発明によるＦｕｃ−セツキシマブ抗体を、臨床試験を実施する前にいくつかのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験において特徴付けた。特に、Ｆｕｃ＋セツキシマブ抗体との比較も行った。これらの試験は、抗原ＥＧＦＲへの抗体の結合および抗原ＥＧＦＲに対するその効果、ＥＧＦＲを発現する様々な腫瘍細胞に対するその生物学的効果（ＡＤＣＣを含む）、ならびにｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍モデルにおけるその有効性を含んでいた。
抗原結合アッセイ
固定されたＥＧＦＲを使用するＥＬＩＳＡアッセイにおいて、および抗体の結合に関してＥＧＦＲ発現細胞を染色することによる細胞サイトメトリーにより、Ｆｕｃ−セツキシマブ抗体の抗原結合を決定し、Ｆｕｃ＋セツキシマブと比較した。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブ抗体は、Ｆｕｃ＋セツキシマブの結合と同等であるＥＧＦＲへの強力な結合を示した。
ＥＧＦＲ発現細胞に対する直接的効果
ＥＧＦＲを発現するヒト腫瘍細胞においてＥＧＦＲリン酸化を阻害し、アポトーシスを誘導するＦｕｃ−セツキシマブおよびＦｕｃ＋セツキシマブの活性を決定した。リガンド結合による活性化の際に、ＥＧＦＲは二量体化し、自己リン酸化される。セツキシマブの結合に起因するＥＧＦＲ活性化の阻害を、ＥＧＦＲのリン酸化の減少を決定することにより分析することができる。特定の抗体を用いてリン酸化されたＥＧＦＲを染色することにより、これを測定した。分析により、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブならびにＦｕｃ＋セツキシマブがＥＧＦＲ発現腫瘍細胞株Ａ４３１（外陰部のヒト扁平上皮癌細胞株）細胞およびＬＳ１７４Ｔ（ヒト上皮結腸腺癌）におけるＥＧＦＲリン酸化を効率的に阻害することが示された。さらに、両抗体は、ＥＧＦＲ発現腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができる。Ａ４３１細胞と抗体とを接触させることによるミトコンドリアデヒドロゲナーゼの放出を測定することにより、これを分析した。ＥＧＦＲリン酸化の阻害およびアポトーシスの誘導における本発明によるＦｕｃ−セツキシマブならびにＦｕｃ＋セツキシマブの活性は、同等であることが示された。
ＡＤＣＣアッセイ
抗体Ｆｃドメイン中のグリコシル化部位内のフコース含量の減少は、抗原陽性腫瘍細胞の特異的溶解をもたらす抗体依存性細胞性細胞傷害である、ＡＤＣＣ活性の増加をもたらすと報告されている。この効果は、ナチュラルキラー細胞上のＦｃγＲＩＩＩａ受容体へのフコース低減化抗体のより高い親和性結合によって引き起こされる。アミノ酸１５８位でのこの受容体の２つのアロタイプ（Ｖ１５８Ｆ）は、ヒトＩｇＧ１に対し異なる親和性を有することが公知であり、Ｖ対立遺伝子受容体は、ヒトＩｇＧ１に対してＦ対立遺伝子受容体よりも高い親和性を有する。したがって、ホモ接合性ＶＶ、ホモ接合性ＦＦおよびヘテロ接合性ＦＶドナーに関するＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）と比較したＦｕｃ−セツキシマブのＡＤＣＣ活性を、標的細胞としてＥＧＦＲ陽性腫瘍細胞株（ＬＳ１７４Ｔ、ＳＫＯＶ３、ＳＫ−ＢＲ３）を用いるユウロピウム放出アッセイを使用して分析した。
その結果、Ｆｕｃ−セツキシマブがＡＤＣＣ活性を媒介し、全ドナーに関してＦｕｃ＋セツキシマブと比較して強力に増強されることが示される。Ｆｕｃ−セツキシマブにを用いて達成された最大の溶解は、Ｆｕｃ＋セツキシマブと比較して有意に増加し、特定の溶解速度を達成するのに必要なＦｕｃ−セツキシマブの濃度は大きく低下する。これは、ＦｃγＲＩＩＩａ受容体のＶＦまたはＦＦ遺伝子型を有するドナーのエフェクター細胞を考慮した場合、さらにより顕著である。
さらなるＡＤＣＣアッセイにおいて、標的細胞としてヒト肺腺癌上皮細胞株Ａ５４９の細胞を使用した。これらの細胞におけるＫ−Ｒａｓ遺伝子は、コドン１２に変異を含み、Ｇｌｙ−１２−Ｓｅｒ変異を有する構成的に活性なＫ−Ｒａｓタンパク質をもたらす。結果として、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブは、構成的に活性なＥＧＦＲシグナル伝達経路を含む、すなわち、ＥＧＦＲリガンド結合を遮断することによっては処置することができない標的がん細胞についてもなお、ＡＤＣＣを介する標的細胞溶解を誘導することができることが明らかに示された。
ｉｎ ｖｉｖｏでの薬学的試験
いくつかのｉｎ ｖｉｖｏ試験をマウスおよびカニクイザルにおいて実施して、Ｆｕｃ−セツキシマブの薬学的効果を調査し、そのうちのいくつかを、Ｆｕｃ＋セツキシマブと比較して実施した。Ｆｕｃ−セツキシマブの抗腫瘍活性を、ヒト細胞株（Ａ４３１、ＤＵ１４５）に由来するか、またはＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）およびＣＲＣ（結腸直腸がん）起源の患者由来癌異種移植片に由来するＥＧＦＲ陽性腫瘍細胞を異種移植した無胸腺ヌードマウスにおいて試験した。
両抗体、Ｆｕｃ−セツキシマブならびにＦｕｃ＋セツキシマブは、ＰＢＳで処置された動物と比較して腫瘍増殖を用量依存的に阻害することを示すことができた。Ｆｕｃ−セツキシマブ処置群とＦｕｃ＋セツキシマブ処置群における相対腫瘍体積の有意差は、いずれの用量群においても認められなかった。Ｆｕｃ−セツキシマブのＡＤＣＣ活性の増加の利点はマウス（ヒトのようなＦｃγＲＩＩＩａアロタイプ変化を有さないマウス）においては関連しないため、Ｆｕｃ−セツキシマブとＦｕｃ＋セツキシマブの同等の有効性が予想された。
Ｆｕｃ−セツキシマブを用いる、高度にＥＧＦＲを発現する腫瘍ＮＳＣＬＣ＃７４６６およびＣＲＣ＃８０６０を投与されたマウスの処置は、強力な腫瘍増殖阻害およびさらには有意なパーセンテージの腫瘍寛解をもたらした。さらに、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブは、発がん性の、Ｋ−Ｒａｓの定常的に活性なＧ１２Ｄ変異体を担持する腫瘍細胞ＣＲＣ＃８３９７（患者由来結腸直腸癌細胞）の増殖を効率的に阻害することが明らかに示された。
明らかに示されたように、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブは、腫瘍細胞のＫ−Ｒａｓ変異体状態とは無関係に腫瘍増殖を阻害する。
（実施例７）
ヒト血液細胞への異なるようにフコシル化された抗体バリアントの結合
ヒト体内での異なるようにフコシル化された抗ＥＧＦＲ抗体バリアントの挙動の差異を評価するために、様々なヒト血液細胞への前記抗体の結合を分析した。これに関して、ヒト血液細胞を、Ｆｕｃ−セツキシマブ、Ｆｕｃ＋セツキシマブまたは無関係のヒトＩｇＧ１抗体を用いて染色し、異なる血液細胞型について選別した。簡単に述べると、初代ヒト血液細胞上のＦｃ受容体へのＦｕｃ−セツキシマブおよびＦｕｃ＋セツキシマブの結合を、フローサイトメトリー分析において測定した。凍結されたＰＢＭＣを解凍し、結合した天然抗体を表面から取り去り、１０μｇ／ｍＬの濃度のＦｕｃ−セツキシマブ、Ｆｕｃ＋セツキシマブまたはｈＩｇＧ１（陰性対照として）と共に細胞をインキュベートした。抗体結合を、ヒトＩｇＧ Ｆａｂ２断片に対するＣｙ２結合Ｆａｂ２断片を使用して検出し、異なる細胞集団の同定にとって特異的なマーカーを用いて細胞を共染色した。健康なボランティアの新鮮な血液試料から、Ｐｌｕｒｉｓｅｌｅｃｔ−Ｋｉｔ ＣＤ１５を用いて顆粒球を精製し、それにしたがって染色した。血小板の分析を、全血およびビオチン化抗体を使用して実施した。結果として、Ｆｕｃ−セツキシマブおよびＦｕｃ＋セツキシマブは両方とも、単球（ＣＤ１４＋）および血小板（ＣＤ６１＋）に強く結合することが明らかに示されたが、Ｂ細胞（ＣＤ１９＋）への非常に低い結合のみを観察することができた。しかしながら、Ｆｕｃ＋セツキシマブとは対照的に、Ｆｕｃ−セツキシマブは、顆粒球（ＣＤ６６＋）およびＮＫ細胞（ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋）にも強く結合する（図３）。後者の血液細胞型、特に、顆粒球（ＣＤ６６＋）およびＮＫ細胞（ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋）への結合が、Ｆｕｃ＋セツキシマブと比較した場合、Ｆｕｃ−セツキシマブの有害皮膚反応の低減に少なくとも一部関与し得ると考えられる。これに関して、Ｆｕｃ−ｃｅｔｕｇｅｘ（同様に低いフコシル化を含む）のものと類似するＦｃグリコシル化パターンを有する対照抗体はＦｕｃ−セツキシマブと比較してはるかにより低い顆粒球結合を示したことは注目に値する。血液試料中の顆粒球（ＣＤ６６＋）の約２０％のみに前記対照Ｆｕｃ−抗体が結合したが、Ｆｕｃ−セツキシマブはほぼ１００％の顆粒球に結合する。したがって、強力な顆粒球結合は、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブ抗体の特異的なフィーチャである。
（実施例８）
異なるようにフコシル化された抗体バリアントによる顆粒球の活性化
顆粒球を活性化する抗ＥＧＦＲ抗体の能力を決定するために、反応性酸素種の生成およびラクトフェリンの分泌を分析した。顆粒球は、免疫刺激物による顆粒球の活性化後に脱顆粒と呼ばれるプロセスによって放出される細胞傷害分子の混合物を含有する分泌小胞である顆粒を形成する。顆粒中に含まれる細胞傷害分子の例は、毒性酸素化合物、リゾチームおよびラクトフェリンの形成に関与する化合物である。したがって、血液試料の上清中の反応性酸素種およびラクトフェリンの増加は、顆粒球の活性化を示す。簡単に述べると、全血試料を、ＥＧＦＲを発現する標的細胞（腫瘍細胞株Ａ４３１（外陰部のヒト扁平上皮癌細胞株））の存在下または非存在下（対照）でＦｕｃ−セツキシマブまたはＦｕｃ＋セツキシマブと共にインキュベートした。反応性酸素種の生成を、酸化と反応する色素の添加によりモニタリングする。酸化した色素の量ならびに反応性酸素種を生成する細胞の数を決定する。さらに、血漿中のラクトフェリンの濃度を、ＡｓｓａｙＰｒｏ（Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）のＡｓｓａｙＭａｘ Ｈｕｍａｎ Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ＥＬＩＳＡキットを使用して分析する。
結果として、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブは、基礎活性化（０μｇ／ｍｌの抗体）を超える有意な数の活性化された顆粒球を示す（図４Ａ）。最も顕著には、反応性酸素種の生成は、対照と比較して約７倍増加する（図４Ｂ）。対照的に、Ｆｕｃ＋セツキシマブ、Ｆｕｃ＋セツキシマブは、反応性酸素種のいかなる誘導も示さない。さらに、本発明によるＦｕｃ−セツキシマブは、Ｆｕｃ＋セツキシマブよりも約２倍高いラクトフェリン放出の誘導も示す（図５）。
ＤＳＭ ＡＣＣ３０７８寄託物に関するフォームＰＣＴ／ＲＯ／１３４によるさらなる表示
本出願人は、本出願において言及される寄託した材料の試料の供給を、独立した、指名されたエキスパート（適用可能な場合、特に、オーストラリア、カナダ、クロアチア、デンマーク、フィンランド、ドイツ、アイスランド、ノルウェー、シンガポール、スペイン、スウェーデン、英国、欧州における「エキスパートソリューション（expert solution）」の請求）に対してのみ行ってよいことを、それぞれ規定を有するそれらの国々に対して請求する。
欧州については、本出願人は、寄託した生物材料の試料を、特許付与通知の公開まで、または本出願が拒絶されるか、もしくは取り下げられるか、もしくは取り下げと見なされる場合、出願日から２０年間にわたって、試料の問題によってのみ、試料を請求する人によって指名された専門家に対して、Ｒｕｌｅ ３３（１）（２）ＥＰＣに規定されている通りに利用可能にすることをその都度請求する（Ｒｕｌｅ ３２ ＥＰＣ）。

Claims (208)

  1. ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体であって、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体。
  2. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の８０％以下において任意の等級の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  3. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の７５％以下において任意の等級の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  4. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の７０％以下において任意の等級の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  5. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の６５％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  6. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の２０％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  7. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の１５％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  8. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の１０％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  9. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の５％以下において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  10. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の７０％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  11. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の５０％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  12. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の４０％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  13. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の３０％以下において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  14. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の２０％以下において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  15. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の１５％以下において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  16. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の１０％以下において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  17. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の５％以下において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  18. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の２０％以下において、好ましくは処置される前記患者の１５％以下において、１０％以下において、または５％以下において、低マグネシウム血症を引き起こす、請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  19. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の３０％以下において、好ましくは処置される前記患者の２５％以下において、２０％以下において、または１５％以下において、低カリウム血症を引き起こす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  20. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、処置される前記患者の４０％以下において、好ましくは処置される前記患者の３５％以下において、３０％以下において、または２５％以下において、下痢を引き起こす、請求項１から１９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  21. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、用量あたり少なくとも１０ｍｇの量で投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２から２０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  22. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、用量あたり少なくとも５０ｍｇの量で投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２から２１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  23. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、用量あたり少なくとも２４０ｍｇの量で投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２から２２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  24. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、用量あたり少なくとも５００ｍｇの量で投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２から２３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  25. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、少なくとも４回用量が投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  26. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、少なくとも８回用量が投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  27. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、少なくとも２週間毎に前記用量が投与された場合、処置される前記患者の前記示されるパーセンテージ以下で、任意の等級の前記有害皮膚反応、前記座瘡様皮膚発疹、等級３もしくはそれ超の該有害皮膚反応、等級３もしくはそれ超の該座瘡様皮膚発疹、前記低マグネシウム血症および／または前記下痢を引き起こす、請求項２５または２６に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  28. 少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が処置される前記患者の５０％超において有害皮膚反応を示すことが示されている、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患に罹患しているヒト患者を処置するための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  29. 本発明の前記フコース低減化抗体が、前記他の抗ＥＧＦＲ抗体が５０％超の前記患者において有害皮膚反応を示し、かつ／または１２％超の該患者において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を示す投与量での投与のためのものである、請求項２８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  30. 少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、該他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合に少なくとも５０％のヒト患者において有害皮膚反応を引き起こすか、または該他の抗ＥＧＦＲ抗体を使用した場合に少なくとも１２％の該患者において等級３もしくはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす処置条件が使用される、該患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患を処置するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  31. 前記少なくとも１つの他の抗ＥＧＦＲ抗体が、高フコースセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブおよびＧＡ２０１からなる群から選択される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  32. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、週あたり少なくとも２００ｍｇの投与量で投与される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  33. 等級３またはそれ超の有害反応をヒト患者に引き起こした少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤で以前に処置された該患者を処置するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  34. 等級３またはそれ超の公知の重篤な有害反応を引き起こすＥＧＦＲ阻害剤に対するそのような重篤な有害反応を有するヒト患者を処置するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  35. 特に、１０％超のヒト患者において、等級３またはそれ超の重篤な有害反応を引き起こすＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置の間に等級３またはそれ超の重篤な有害反応を生じる危険性が高い該患者を処置するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  36. ＥＧＦＲ阻害剤で以前に処置されたヒト患者を処置するための、請求項１から３５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体であって、該ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応が該以前の処置の間に生じたため、該処置が中断、終結されたか、または該ＥＧＦＲ阻害剤の前記投与量を減少させる必要があった、抗ＥＧＦＲ抗体。
  37. ＥＧＦＲ阻害剤で以前に処置されたヒト患者を処置するための、請求項１から３６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体であって、該ＥＧＦＲ阻害剤に対する有害反応が生じたため、該ＥＧＦＲ阻害剤を用いる該以前の処置が継続されないか、または継続することができない、抗ＥＧＦＲ抗体。
  38. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））およびＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  39. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  40. 前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた前記有害反応が、等級３またはそれ超の有害反応であった、請求項３８または３９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  41. 前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた前記有害反応が、有害皮膚反応であった、請求項３３から４０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  42. 前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた前記有害皮膚反応が、皮膚発疹および／または座瘡様皮膚発疹を含む、請求項４１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  43. 前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた前記有害皮膚反応が、等級３もしくはそれ超の皮膚発疹および／または等級３もしくはそれ超の座瘡様皮膚発疹を含む、請求項４１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  44. 前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた前記有害皮膚反応が、重症全身性紅皮症、斑状、丘疹もしくは水疱状の皮疹；身体皮膚面積の少なくとも５０％にわたる落屑；全身性剥脱性皮膚炎、潰瘍性皮膚炎、および／もしくは水疱性皮膚炎；ならびに／または疼痛、外観損傷、潰瘍形成、および／もしくは落屑と関連する座瘡様皮膚発疹；任意選択で、掻痒もしくは圧痛の症状と関連する、身体皮膚面積の少なくとも３０％を包含する丘疹および／もしくは膿疱；示される経口もしくは静脈内抗生物質による局部もしくは広範囲の重複感染と関連する丘疹および／もしくは膿疱を含む、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  45. 以前の処置において抗ＥＧＦＲ抗体に対するアレルギー反応を生じたヒト患者を処置するため、および／または既存のＧａｌ−Ｇａｌ ＩｇＥ抗体を有するヒト患者を処置するための、請求項１から４４の一項または複数項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  46. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患がＥＧＦＲ陽性がんである、請求項１から４５の一項または複数項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  47. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、頭頸部がん、結腸がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、乳がん、直腸がん、肺がん、卵巣がんおよび陰茎がんからなる群から選択される、請求項４６に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  48. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺がん、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳がん、頭頸部の扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、子宮内膜癌または肉腫、子宮頸癌からなる群から選択される、請求項４６または４７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  49. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、明細胞腎細胞癌、好塩基性および好酸性乳頭状腎細胞癌などの乳頭状腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、ベリニ管癌、集合管癌ならびに腎臓の多形癌および／または腎臓の肉腫様癌からなる群から選択される腎細胞癌である、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  50. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、扁平上皮非小細胞肺がん（ｓＮＳＣＬＣ）、ならびに腺癌および大細胞癌を含む非扁平上皮非小細胞肺がん（ｎｓＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される非小細胞肺がんである、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  51. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、未分化、分化、アデノイド扁平上皮およびいぼ状ＳＣＣＨＮを含む頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）である、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  52. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、管状腺癌、乳頭状腺癌および粘液腺癌、印環細胞癌、アデノイド−扁平上皮癌、扁平上皮癌、髄様胃癌、小細胞胃癌、および未分化胃癌を含む腺癌からなる群から選択される胃がんである、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  53. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、幽門洞、胃体部、胃底部に位置するか、または胃全体にびまん性に位置する胃がんである、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  54. 前記ＥＧＦＲ陽性がんが、転移がんである、請求項４６から５３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  55. 前記がんが、腎細胞癌である、請求項４６から５４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  56. 前記腎細胞癌が、明細胞腎細胞癌または非明細胞腎細胞癌である、請求項５５に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  57. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、悪性滲出を含む、請求項１から５６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  58. 前記悪性滲出が、悪性胸膜滲出または悪性腹膜滲出である、請求項５７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  59. 前記悪性滲出が、悪性腹水である、請求項５７または５８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  60. 前記ＥＧＦＲ新生物疾患が、前記悪性滲出を含む胃がんおよび／または食道がんである、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  61. ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体であって、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者における腎臓がんを処置するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体。
  62. 前記腎臓がんが、腎細胞癌である、請求項６１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  63. 前記腎臓がんが、明細胞腎細胞癌または非明細胞腎細胞癌である、請求項６１または６２に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  64. 前記腎臓がんが、明細胞腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、集合管癌、および明細胞乳頭状腎細胞癌からなる群から選択される、請求項６１から６３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  65. 前記腎臓がんが、明細胞腎細胞癌および乳頭状腎細胞癌から選択される、請求項６４に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  66. 前記腎臓がんが、転移性腎臓がんである、請求項６１から６５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  67. ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体であって、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有するヒト患者における悪性滲出を処置するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体。
  68. ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、胃がん、食道がん、肺がん、乳がん、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肝がんおよび結腸がんからなる群から選択される、請求項６７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  69. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、転移性がんである、請求項６７または６８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  70. ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、前記腹膜、胸膜および／または肺での、または該腹膜、胸膜および／または肺中における転移を含む、請求項６９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  71. 前記滲出が、胸膜滲出である、請求項６７から７０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  72. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、乳がん、肺がん、胃がんおよび食道がんからなる群から選択される、請求項７１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  73. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、前記胸膜への腫瘍侵襲、および／または該胸膜での、もしくは該胸膜中における転移を含む、請求項７１または７２に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  74. 前記滲出が、腹膜滲出である、請求項６７から７０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  75. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、食道がんおよび結腸がんからなる群から選択される、請求項７４に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  76. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、前記腹膜への腫瘍侵襲、および／または該腹膜での、もしくは該腹膜中における転移を含む、請求項７４または７５に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  77. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、胃がんおよび／または食道がんである、請求項６７から７６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  78. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、胃癌または食道／胃接合部の腺癌である、請求項７７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  79. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、２０％またはそれ未満である、前記ＣＨ２ドメインに結合した炭水化物鎖中のフコースの量を有する、請求項１から７８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  80. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、１５％またはそれ未満である、前記ＣＨ２ドメインに結合した前記炭水化物鎖中のフコースの量を有する、請求項７９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  81. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、３％〜２０％の範囲にある、前記ＣＨ２ドメインに結合した前記炭水化物鎖中のフコースの量を有する、請求項７９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  82. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、前記ＣＨ２ドメインの前記グリコシル化部位中に以下のグリコシル化特徴：
    （ｉ）少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｉ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｉｉ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｖ）少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の少なくとも１つのシアル酸、特に、ＮｅｕＡｃを担持するグリカンの相対量；
    （ｖ）少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも１％の２つのシアル酸、特に、ＮｅｕＡｃを担持するグリカンの相対量
    のうちの１つまたは複数を含む、請求項１から８１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  83. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、前記ＣＨ２ドメインの前記グリコシル化部位中に前記グリコシル化特徴（ｉ）〜（ｖ）の全部を含む、請求項８２に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  84. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、重鎖可変領域ＶＨ中にさらなるグリコシル化部位を含む、請求項１から８３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  85. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、前記ＶＨドメインの前記グリコシル化部位に以下のグリコシル化特徴：
    （ｉ）４０％またはそれ未満、好ましくは３５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
    （ｉｉ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｉｉ）少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｖ）少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｖ）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
    （ｖｉ）少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４５％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
    のうちの１つまたは複数を含む、請求項８４に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  86. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、前記ＶＨドメインの前記グリコシル化部位中に前記グリコシル化特徴（ｉ）〜（ｖｉ）の全部を含む、請求項８５に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  87. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、該抗体全体について以下のグリコシル化特徴：
    （ｉ）３０％またはそれ未満、好ましくは２５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
    （ｉｉ）少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｉｉ）少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｉｖ）少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｖ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
    （ｖｉ）少なくとも４％、好ましくは少なくとも６％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
    のうちの１つまたは複数を含む、請求項８４から８６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  88. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、該抗体全体について前記グリコシル化特徴（ｉ）〜（ｖｉ）の全部を含む、請求項８７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  89. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、以下のグリコシル化特徴：
    （ｉ）検出可能でないＮｅｕＧｃ；
    （ｉｉ）検出可能でないＧａｌα１，３−Ｇａｌ；
    （ｉｉｉ）検出可能なα２，６−結合ＮｅｕＡｃ
    のうちの１つまたは複数を含む、請求項１から８８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  90. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒトグリコシル化プロファイルを有する、請求項１から８９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  91. 配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、請求項１から９０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  92. 配列番号７もしくは９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１から９１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  93. 配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から９２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  94. 配列番号８もしくは１０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から９３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  95. 前記抗体セツキシマブのアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１から９４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  96. 前記抗体セツキシマブとの交差特異性を示す、請求項１から９５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  97. ＩｇＧ型抗体、好ましくは、ＩｇＧ１型抗体である、請求項１から９６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  98. ＥＧＦＲの細胞外部分、特に、ＥＧＦＲのドメインＩＩＩに特異的に結合することができる、請求項１から９７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  99. ＥＧＦＲへのリガンド結合を遮断することができる、請求項１から９８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  100. ＥＧＦＲの二量体化を遮断することができる、請求項１から９９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  101. ＥＧＦＲ、特に、ＥＧＦＲのキナーゼ活性の活性化を遮断することができる、請求項１から１００のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  102. 特に、ＥＧＦＲの細胞中への内部移行を誘導することにより、該細胞表面のＥＧＦＲの量を減少させることができる、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  103. 前記ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を有する高フコース抗ＥＧＦＲ抗体よりもＡＤＣＣの誘導において少なくとも１０倍強力であり、該グリコシル化部位に結合した少なくとも６０％のグリカンがフコースを担持する、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  104. 前記細胞の表面上のＥＧＦＲに結合することにより、細胞増殖を減少させもしくは防止し、かつ／または細胞アポトーシスを誘導することができる、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  105. ＥＧＦＲを発現する細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害を誘導することができる、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  106. 前記ＥＧＦＲに結合し、ＥＧＦＲを発現する細胞を攻撃する顆粒球、特に、好中球顆粒球および／または好酸球顆粒球を活性化することにより、該細胞の溶解を誘導することができる、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  107. 前記ＥＧＦＲに結合し、ＥＧＦＲを発現する細胞を攻撃するマクロファージを活性化することにより、該細胞の溶解を誘導することができる、請求項１から１０６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  108. 以下の特徴：
    （ｉ）配列番号７もしくは９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域を含むこと；
    （ｉｉ）配列番号８もしくは１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含むこと；
    （ｉｉｉ）前記ＣＨ２ドメイン中に以下のグリコシル化特徴：
    （ａ）２０％またはそれ未満、好ましくは１５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
    （ｂ）少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
    （ｃ）少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；および
    （ｄ）少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％の２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｅ）少なくとも５％、好ましくは少なくとも８％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；および
    （ｆ）少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％の２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
    を有すること；
    （ｉｖ）任意選択で、前記ＶＨドメイン中にグリコシル化部位を含み、該グリコシル化部位が存在する場合、以下のグリコシル化特徴：
    （ａ）２０％またはそれ未満、好ましくは１５％またはそれ未満のフコース残基を担持するグリカンの相対量；
    （ｂ）少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％のバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持するグリカンの相対量；
    （ｃ）少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％の少なくとも１つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｄ）少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％の少なくとも２つのガラクトースを担持するグリカンの相対量；
    （ｅ）少なくとも２２％、好ましくは少なくとも２８％の少なくとも１つのシアル酸を担持するグリカンの相対量；
    （ｆ）少なくとも８％、好ましくは少なくとも１２％の少なくとも２つのシアル酸を担持するグリカンの相対量
    を有すること；
    （ｖ）ＩｇＧ１型抗体であること
    を有する、請求項１から１０７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  109. さらなる作用物質にコンジュゲートされる、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  110. 前記さらなる作用物質が、治療活性物質である、請求項１０９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  111. 前記さらなる作用物質が、放射性核種、化学療法剤、抗体、酵素、相互作用ドメイン、検出可能標識、毒素、細胞溶解成分、免疫モジュレーター、免疫エフェクター、ＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ抗原、放射性同位元素およびリポソームからなる群から選択される、請求項１０９または１１０に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  112. 前記患者が、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるフェニルアラニンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ）であるか、または該患者が、該Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンおよびフェニルアラニンについてヘテロ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｆ）である、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  113. 前記患者が、前記Ｆｃγ受容体ＩＩＩａのアミノ酸１５８位におけるバリンについてホモ接合性（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖ）である、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  114. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、患者のＦｃγＲＩＩＩａアロタイプとは無関係に該患者の処置のためのものである、請求項１から１１３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  115. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、Ｋ−ＲＡＳ変異を含む、請求項１から１１４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  116. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記Ｋ−ＲＡＳ変異状態とは無関係に患者の処置のためのものである、請求項１から１１５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  117. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、少なくとも１つの化学療法剤に対して抵抗性であるか、または少なくとも１つの化学療法剤を用いる処置の後に進行した、請求項１から１１６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  118. 前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が、ＥＧＦＲ阻害剤に対して抵抗性であるか、またはそれを用いる処置の後に進行した、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  119. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブおよびＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項１１８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  120. 前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））である、請求項１１９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  121. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１１８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  122. 原発性腫瘍の処置のための、請求項１から１２１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  123. 再発性腫瘍の処置のための、請求項１から１２１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  124. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置が、アジュバント処置のため、ネオアジュバント処置のため、ネオアジュバント−アジュバント処置のため、または緩和処置のためのものである、請求項１から１２３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  125. 単剤療法としての使用のための、請求項１から１２４のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  126. 組合せ療法における使用のための、請求項１から１２５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  127. （ｉ）少なくとも１つの化学療法剤；ならびに／または
    （ｉｉ）前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体とは異なる少なくとも１つのさらなる治療抗体；ならびに／または
    （ｉｖ）がん手術および／もしくは放射線治療
    と組み合わせた使用のための、請求項１２６に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  128. 前記少なくとも１つの化学療法剤が、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびＳＢ−Ｔ−１２１４などのタキサン；シクロホスファミド；ラパチニブ；カペシタビン；シタラビン；ビノレルビン；ベバシズマブ；ゲムシタビン；ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン；アミノグルテチミド、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ）、フォルメスタン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）、ファドロゾール（Ａｆｅｍａ）、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）および４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（６−ＯＸＯ）などのアロマターゼ阻害剤；イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸およびＨＵ−３３１などのトポイソメラーゼ阻害剤；ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ｃｉｓ−ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）および［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］（エタンジオアト−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）（オキサリプラチン）などの白金系化学療法剤；ならびに代謝拮抗剤、特に、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、フルオロウラシル、ゲムシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシルおよびテガフール−ウラシルなどのピリミジン類似体、ならびにプリン類似体、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびエストロゲン受容体下方調節剤からなる群から選択される、請求項１２７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  129. 前記少なくとも１つの化学療法剤が、白金系化学療法剤またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１２７または１２８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  130. 前記少なくとも１つの化学療法剤が、イリノテカンである、請求項１２７から１２９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  131. 前記抗ＥＧＦＲ抗体が、
    （ｉ）フォリン酸、フルオロウラシルおよびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）；または
    （ｉｉ）フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）
    と組み合わされる、請求項１２７から１２９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  132. 前記少なくとも１つのさらなる治療抗体が、パニツモマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）およびニモツズマブ（Ｔｈｅｒａｌｏｃ）などの抗ＥＧＦＲ抗体；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）およびペルツズマブなどの抗ＨＥＲ２抗体；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）などの抗ＣＤ５２抗体；ブレンツキシマブ（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）などの抗ＣＤ３０抗体；ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）などの抗ＣＤ３３抗体；ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｍａｂｔｈｅｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）などの抗ＣＤ２０抗体からなる群から選択される、請求項１２７から１３１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  133. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、別のＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用されない、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  134. 前記処置が、用量あたり１２〜２０００ｍｇの量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  135. 前記処置が、用量あたり２４０〜１２００ｍｇの量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１３４に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  136. 前記処置が、用量あたり７００〜１５００ｍｇの量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１３４に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  137. 前記処置が、用量あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ前記患者体重の量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１から１３６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  138. 前記処置が、用量あたり２〜２０ｍｇ／ｋｇ前記患者体重の量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１３７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  139. 前記処置が、用量あたり１０〜２５ｍｇ／ｋｇ前記患者体重の量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１３７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  140. 前記処置が、用量あたり５〜１０００ｍｇ／ｍ２前記患者体表面積の量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１から１３９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  141. 前記処置が、用量あたり１００〜６００ｍｇ／ｍ２前記患者体表面積の量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１４０に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  142. 前記処置が、用量あたり３００〜７５０ｍｇ／ｍ２前記患者体表面積の量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与を含む、請求項１４０に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  143. 前記処置が、５日毎またはそれ未満の頻度での前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の１回用量の投与を含む、請求項１から１４２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  144. 前記処置が、毎週またはそれ未満の頻度での前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の１回用量の投与を含む、請求項１４３に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  145. 前記処置が、２週間毎またはそれ未満の頻度での前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の１回用量の投与を含む、請求項１４３に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  146. 前記処置における前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の初期用量が、その後の用量中に存在する該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の量の１．１〜３倍を含む、請求項１から１４５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  147. 前記処置における前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の前記初期用量が、その後の用量中に存在する該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の量の１．２〜１．６倍を含む、請求項１４６に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  148. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記患者の前記処置が、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の少なくとも６回用量の投与を包含する、請求項１から１４７のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  149. 前記患者が、少なくとも６週間にわたって前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いて処置される、請求項１から１４８のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  150. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記処置が、第１の用量の該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与後にサイトカイン放出の誘導を含む、請求項１から１４９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  151. 前記サイトカインが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０およびＩＬ−１ｒａからなる群から選択される、請求項１５０に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  152. 前記第１の用量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、４日以内に２つの別々の部分用量として前記患者に投与される、請求項１から１５１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  153. 前記第１の用量の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、２日連続で２つの別々の部分用量として前記患者に投与される、請求項１５２に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  154. 第１の前記部分用量が、１５０ｍｇまたはそれ未満の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含み、少なくとも１時間の期間にわたって前記患者に投与される、請求項１５２または１５３に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  155. 第１の前記部分用量が、１００ｍｇまたはそれ未満の前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を含み、少なくとも２時間の期間にわたって注入により前記患者に投与される、請求項１５４に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  156. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与前または投与後の前投薬として、ヒスタミンアンタゴニストおよび／もしくはステロイドならびに／またはテトラサイクリンが与えられない、請求項１から１５５のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  157. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記処置が、解熱性を有する作用物質を用いる前記患者の前投薬と組み合わされる、請求項１から１５６のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  158. 解熱性を有する前記作用物質が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである、請求項１５７に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  159. 前記前投薬が、解熱性を有する前記作用物質の少なくとも２つの別々の用量を含むが、第１の該用量が前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与の８時間〜４８時間前に与えられ、第２の該用量が前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与の５分〜６時間前に与えられる、請求項１５７または１５８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  160. 前記用量のそれぞれが、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、特に、約１０００ｍｇの解熱性を有する前記作用物質を含有する、請求項１５９に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  161. 前記前投薬が、以下のステップ：
    ａ）前記抗体の投与の前の晩に約１０００ｍｇのＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの第１の用量、および
    ｂ）前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体の投与の１時間前に約１０００ｍｇのＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの第２の用量
    を含むか、またはそれからなる、請求項１５７から１６０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  162. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記処置が、
    （ｉ）特に、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるＥＧＦＲの結合により、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞上のＥＧＦＲ活性化を阻害すること；
    （ｉｉ）特に、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合した該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、免疫細胞、好ましくはナチュラルキラー細胞の活性化により、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害を誘導すること；
    （ｉｉｉ）特に、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合した該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による顆粒球の結合および活性化により、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞を攻撃する、好ましくは破壊するように、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球を誘導すること；
    （ｉｖ）特に、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合した該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化により、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞を攻撃する、好ましくは破壊するように、マクロファージを誘導すること
    の１つまたは複数、好ましくは全部を含む、請求項１から１６１のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  163. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記処置が、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合した該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、顆粒球、特に、好中球顆粒球および好酸球顆粒球の結合および活性化；ならびに該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞を破壊するように、活性化された該顆粒球を誘導することを含む、請求項１から１６２のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  164. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記処置が、該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に結合した該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による、マクロファージの活性化；および該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞を破壊するように、活性化された該マクロファージを誘導することを含む、請求項１から１６３のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  165. ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体であって、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に対する顆粒球駆動性免疫反応を誘導するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体。
  166. 前記顆粒球駆動性免疫反応が、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に結合した前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体による顆粒球の結合および活性化；ならびに該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞を破壊するように、活性化された該顆粒球を誘導することを含む、請求項１６５に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  167. 前記顆粒球が、好中球顆粒球および／または好酸球顆粒球である、請求項１６５または１６６に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  168. ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体であって、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト患者におけるＥＧＦＲ陽性新生物疾患の細胞に対するマクロファージ駆動性免疫反応を誘導するために、抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、抗ＥＧＦＲ抗体。
  169. 前記マクロファージ駆動性免疫反応が、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の前記細胞に結合した前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体によるマクロファージの活性化；および該ＥＧＦＲ陽性新生物疾患の該細胞を破壊するように、活性化された該マクロファージを誘導することを含む、請求項１６８に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  170. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が請求項１から１６４のいずれか一項で定義された抗体であり、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が請求項１から１６４のいずれか一項で定義された疾患であり、かつ／または前記患者が請求項１から１６４のいずれか一項で定義された患者である、請求項１６５から１６９のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  171. 医薬組成物中に含まれる、請求項１から１７０のいずれか一項に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  172. （ｉ）前記医薬組成物中の前記抗ＥＧＦＲ抗体の全部の前記ＣＨ２ドメインの前記グリコシル化部位に結合した全てのグリカンの２０％またはそれ未満、好ましくは１５％またはそれ未満がフコースを担持する；
    （ｉｉ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した全てのグリカンの少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％がバイセクト型ＧｌｃＮＡｃを担持する；
    （ｉｉｉ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した全てのグリカンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％が少なくとも１つのガラクトースを担持する；
    （ｉｖ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した全てのグリカンの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％が２つのガラクトースを担持する；
    （ｖ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した全てのグリカンの少なくとも５％、好ましくは少なくとも８％が少なくとも１つのシアル酸を担持する；
    （ｖｉ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した全てのグリカンの少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％が２つのシアル酸を担持する；
    （ｖｉｉ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した前記グリカンが、検出可能な量のＮｅｕＧｃを担持しない；
    （ｖｉｉｉ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した前記グリカンが、検出可能な量のＧａｌα１，３−Ｇａｌを担持しない；ならびに
    （ｉｘ）該医薬組成物中の該抗ＥＧＦＲ抗体の全部の該ＣＨ２ドメインの該グリコシル化部位に結合した前記グリカンが、検出可能な量のα２，６−結合ＮｅｕＡｃを担持する、
    請求項１７１に記載の抗ＥＧＦＲ抗体。
  173. ＥＧＦＲ陽性新生物疾患を有する患者のＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置における有害反応を低減させるための方法であって、ＣＨ２ドメイン中にグリコシル化部位を含む抗ＥＧＦＲ抗体を用いて該患者を処置するステップを含み、該グリコシル化部位に結合したグリカンの５０％またはそれ未満がフコースを担持し（フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体）、該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が抗体依存性細胞性細胞傷害反応を誘導することができる、方法。
  174. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記患者を処置するステップが、用量あたり少なくとも２００ｍｇの量の該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を該患者に投与することを含む、請求項１７３に記載の方法。
  175. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記患者を処置するステップが、用量あたり少なくとも５００ｍｇの量の該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を該患者に投与することを含む、請求項１７３に記載の方法。
  176. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記患者を処置するステップが、用量あたり少なくとも７００ｍｇの量の該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を該患者に投与することを含む、請求項１７３に記載の方法。
  177. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記患者を処置するステップが、用量あたり少なくとも９００ｍｇの量の該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を該患者に投与することを含む、請求項１７３に記載の方法。
  178. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる前記患者を処置するステップが、５日毎に１回用量から３週間毎に１回用量の間の間隔で該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を前記患者に投与することを含む、請求項１７３から１７７のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が毎週投与される、請求項１７８に記載の方法。
  180. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が２週間毎に投与される、請求項１７８に記載の方法。
  181. 前記患者が、前記ＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされた座瘡様皮膚発疹に罹患した、請求項１７３から１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記座瘡様皮膚発疹が、等級３またはそれ超であった、請求項１８１に記載の方法。
  183. 前記座瘡様皮膚発疹の重症度が、少なくとも１等級軽減される、請求項１８２に記載の方法。
  184. 前記有害皮膚反応に罹患した前記患者の体表面積が、少なくとも１０％減少する、請求項１８１から１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記有害皮膚反応に罹患した前記患者の体表面積が、少なくとも２０％減少する、請求項１８４に記載の方法。
  186. 前記有害皮膚反応に罹患した前記患者の体表面積が、少なくとも５０％減少する、請求項１８５に記載の方法。
  187. 前記有害皮膚反応がもはや生じないように軽減される、請求項１８１から１８６のいずれか一項に記載の方法。
  188. 前記有害反応の前記軽減が、８週間またはそれ未満にわたる前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の後に生じる、請求項１７３から１８７のいずれか一項に記載の方法。
  189. 前記有害反応の前記軽減が、６週間またはそれ未満にわたる前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の後に生じる、請求項１８８に記載の方法。
  190. 前記有害反応の前記軽減が、４週間またはそれ未満にわたる前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる処置の後に生じる、請求項１８９に記載の方法。
  191. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の７０％またはそれ超において有害皮膚反応を引き起こす、請求項１７３から１９０のいずれか一項に記載の方法。
  192. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の８０％またはそれ超において有害皮膚反応を引き起こす、請求項１９１に記載の方法。
  193. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の９０％またはそれ超において有害皮膚反応を引き起こす、請求項１９１に記載の方法。
  194. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の２５％またはそれ超において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１７３から１９３のいずれか一項に記載の方法。
  195. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の３０％またはそれ超において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１９４に記載の方法。
  196. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の３５％またはそれ超において等級３またはそれ超の有害皮膚反応を引き起こす、請求項１９５に記載の方法。
  197. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の６０％またはそれ超において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１７３から１９６のいずれか一項に記載の方法。
  198. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の７０％またはそれ超において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１９７に記載の方法。
  199. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の８０％またはそれ超において座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１９８に記載の方法。
  200. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の２５％またはそれ超において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項１７３から１９９のいずれか一項に記載の方法。
  201. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の３０％またはそれ超において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項２００に記載の方法。
  202. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、処置された前記患者の３５％またはそれ超において等級３またはそれ超の座瘡様皮膚発疹を引き起こす、請求項２０１に記載の方法。
  203. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））およびＧＡ２０１などの抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項１７３から２０２のいずれか一項に記載の方法。
  204. 前記ＥＧＦＲ阻害剤を用いる前記処置が、高投与量処置である、請求項１７３から２０３のいずれか一項に記載の方法。
  205. 前記ＥＧＦＲ阻害剤を用いる前記処置が、前記患者の体表面積１ｍ２あたり少なくとも２００ｍｇのセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））の毎週の投与を含む、請求項１７３から２０４のいずれか一項に記載の方法。
  206. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と同じか、またはより高い量で前記患者に投与される、請求項２０５に記載の方法。
  207. 前記ＥＧＦＲ阻害剤を用いる前記処置が中止される、請求項１７３から２０６のいずれか一項に記載の方法。
  208. 前記フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体が請求項１から１７２のいずれか一項で定義された抗体であり、前記ＥＧＦＲ陽性新生物疾患が請求項１から１７２のいずれか一項で定義された疾患であり、前記患者が請求項１から１７２のいずれか一項で定義された患者であり、かつ／または該フコース低減化抗ＥＧＦＲ抗体を用いる該患者の前記処置が請求項１から１７２のいずれか一項で定義された処置である、請求項１７３から２０７のいずれか一項に記載の方法。
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