JP2021510521A - Pd−1に対する単一ドメイン抗体及びその変異体 - Google Patents
Pd−1に対する単一ドメイン抗体及びその変異体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021510521A JP2021510521A JP2020538951A JP2020538951A JP2021510521A JP 2021510521 A JP2021510521 A JP 2021510521A JP 2020538951 A JP2020538951 A JP 2020538951A JP 2020538951 A JP2020538951 A JP 2020538951A JP 2021510521 A JP2021510521 A JP 2021510521A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- acid sequence
- variant
- cdr1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 105
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 1737
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 591
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 224
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 112
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 91
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 91
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 90
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 90
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 88
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 81
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims description 77
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 claims description 67
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 57
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 54
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 52
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 38
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 34
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 34
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 31
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 22
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 21
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 474
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 358
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 274
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 270
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 268
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 232
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 230
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 230
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 141
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 137
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 89
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 53
- -1 LAG-3 Proteins 0.000 description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 39
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 38
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 36
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 30
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 29
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 29
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 28
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 23
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 21
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 21
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 21
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 21
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 18
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 18
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 18
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 16
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 14
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 13
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 13
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 13
- 229940121484 relatlimab Drugs 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 12
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 11
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 10
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 5
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 5
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 5
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229950007133 tiragolumab Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000251729 Elasmobranchii Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000666856 Homo sapiens Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000235789 Hyperoartia Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 241000282840 Vicugna vicugna Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009557 abdominal ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033334 lymphocyte anergy Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 201000003733 ovarian melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011824 transgenic rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年1月15日に出願された国際特許出願第PCT/CN2018/072589号の利益を主張し、この内容は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイル上の以下の提出物の内容、すなわち、コンピューターで読取り可能な形態(CRF)の配列表(ファイル名:761422000840SEQLIST.txt、記録日:2018年1月14日、サイズ:271KB)は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
(1)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(2)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(3)配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(4)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(5)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(6)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(7)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号115のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(8)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(9)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(10)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(11)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(12)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(13)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(14)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(15)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号123のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(16)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(17)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(18)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(19)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号127のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(20)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(21)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号201のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(22)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(23)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号131のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号203のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(24)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号204のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(25)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号205のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(26)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号206のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(27)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号207のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(28)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号208のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(29)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号209のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(30)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号210のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(31)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号139のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号211のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(32)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号140のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号212のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(33)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号141のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号213のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(34)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号142のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号214のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(35)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号143のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号215のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;または
(35)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号144のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号216のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体。
(1)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(2)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(3)配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(4)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(5)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(6)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(7)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号115のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(8)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(9)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(10)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(11)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(12)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(13)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(14)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(15)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号123のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(16)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(17)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(18)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(19)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号127のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(20)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(21)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号201のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(22)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(23)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号131のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号203のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(24)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号204のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(25)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号205のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(26)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号206のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(27)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号207のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(28)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号208のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(29)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号209のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(30)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号210のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(31)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号139のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号211のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(32)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号140のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号212のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(33)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号141のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号213のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(34)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号142のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号214のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;
(35)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号143のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号215のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体;または
(36)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号216のアミノ酸配列を含むCDR3;またはCDR領域において最大で約3つ(例えば、約1、2、または3のいずれか)のアミノ酸置換を含むその変異体。
結合部位を形成し、ポリペプチド鎖(3)及び(4)のVH及びVLは、第2のエピトープ(例えば、TIGIT、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、PD−1(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ))の第2のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、及び各抗PD−1 sdAbは、PD−1のコピーに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、単離抗PD−1構築物は、以下のようなN末端からC末端までの構造:VL−VH−抗PD−1 sdAb−CH2−CH3を各々が有する2つのポリペプチド鎖からなり、各ポリペプチド鎖のVH及びVLは、第2のエピトープ第2のエピトープ(例えば、TIGIT、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、PD−1(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ))のコピーに特異的に結合するscFVドメインを形成し、及び各抗PD−1 sdAbは、PD−1のコピーに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、単離抗PD−1構築物は、以下のようなN末端からC末端までの構造を有する4つのポリペプチド鎖:(1)VL−CL−抗PD−1 sdAb−CL;(2)VH−CH1−抗PD−1 sdAb−CH1−CH2−CH3;(3)VH−CH1−抗PD−1 sdAb−CH1−CH2−CH3;及び(4)VL−CL−抗PD−1 sdAb−CLからなり、ポリペプチド鎖(1)及び(2)のVH及びVLは、第2のエピトープ(例えば、TIGIT、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、PD−1(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ))の第1のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、ポリペプチド鎖(3)及び(4)のVH及びVLは、第2のエピトープ(例えば、TIGIT、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、PD−1(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ))の第2のコピーに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、及び各抗PD−1 sdAbは、PD−1のコピーに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、単離抗PD−1構築物は、以下のようなN末端からC末端までの構造を有する4つのポリペプチド鎖:(1)抗PD−1 sdAb−CL;(2)VL−VH−抗PD−1 sdAb−CH1−CH2−CH3;(3)VL−VH−抗PD−1 sdAb−CH1−CH2−CH3;及び(4)抗PD−1 sdAb−CLからなり、ポリペプチド鎖(2)及び(3)のVH及びVLの各々は、第2のエピトープ(例えば、TIGIT、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、PD−1(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ))のコピーに特異的に結合するscFVを形成し、及び各抗PD−1 sdAbは、PD−1のコピーに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、TIGITを特異的に認識する。いくつかの実施形態では、抗TIGIT完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、配列番号377のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含むVH、及び配列番号378のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含むVLを含む。いくつかの実施形態では、抗TIGIT完全長抗体は、配列番号377のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号378のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、TIGITを特異的に認識する完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、tiragolumab由来である。いくつかの実施形態では、完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、LAG−3を特異的に認識する。いくつかの実施形態では、抗LAG−3完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、配列番号379のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含むVH、及び配列番号380のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含むVLを含む。いくつかの実施形態では、抗LAG−3完全長抗体は、配列番号379のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号380のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、LAG−3を特異的に認識する完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、relatlimab由来である。いくつかの実施形態では、完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、TIM−3を特異的に認識する。いくつかの実施形態では、抗TIM−3完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、配列番号381のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含むVH、及び配列番号382のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含むVLを含む。いくつかの実施形態では、抗TIM−3完全長抗体は、配列番号381のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号382のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、TIM−3を特異的に認識する完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、MBG453由来である。いくつかの実施形態では、完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、CTLA−4を特異的に認識する。いくつかの実施形態では、抗CTLA−4完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、配列番号383のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含むVH、及び配列番号384のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含むVLを含む。いくつかの実施形態では、抗CTLA−4完全長抗体は、配列番号383のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号384のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)CTLA−4を特異的に認識するは、イピリムマブ(例えば、ヤーボイ(登録商標))由来である。いくつかの実施形態では、完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、PD−1(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ)を特異的に認識する。いくつかの実施形態では、抗PD−1完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、配列番号385のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含むVH、及び配列番号386のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含むVLを含む。いくつかの実施形態では、抗PD−1完全長抗体は、配列番号385のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号386のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、PD−1を特異的に認識する完全長抗体(またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、ペンブロリズマブ(例えば、キイトルーダ(登録商標))またはニボルマブ(例えば、オプジーボ(登録商標))由来である。
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、エピトープは、通常、特異的な三次元構造特徴、ならびに特異的な電荷特性を有する。立体構造的エピトープ及び非立体構造的エピトープは、後者でなく前者に対する結合が変性溶媒の存在下で失われるという点で区別される。
(I)抗PD−1単一ドメイン抗体部分
本明細書に記載の単離抗PD−1構築物は、PD−1(または「抗PD−1 sdAb」)を特異的に認識する単一ドメイン抗体(sdAb)部分を含む。いくつかの実施形態では、単離抗PD−1構築物は、抗PD−1 sdAbである。
例示的なsdAbとしては、重鎖のみ抗体に由来する重鎖可変ドメイン(例えば、ラクダ科におけるVHH(重鎖抗体の重鎖の可変ドメイン)または軟骨魚類におけるVNAR(サメ新抗原受容体の可変ドメイン))、軽鎖を天然に欠く結合分子、慣用の4本鎖抗体に由来する単一ドメイン(例えば、VHまたはVL)、ヒト化重鎖のみ抗体、ヒト重鎖セグメントを発現するトランスジェニックマウスまたはラットにより産生されたヒト単一ドメイン抗体、及び抗体に由来するもの以外の操作されたドメイン及び単一ドメイン足場が挙げられるが、これらに限定されない。sdAbは、マウス、ラット、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤツメウナギ、サカナ、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種由来であってもよい。本明細書で検討されるsdAbは、ラクダ科及びサメ以外の種に由来する天然に生じるsdAb分子も含む。
「プログラム細胞死タンパク質1」、「PD−1」、「PD−1抗原」、「PD−1エピトープ」、及び「プログラム死1」という用語は、交換可能に使用され、ヒトPD−1の変異体、アイソフォーム、種ホモログ、及びPD−1と少なくとも1つの共通エピトープを有するアナログが含まれる。
抗体または抗原結合ドメインの結合特異性は、当該技術分野で公知の方法によって実験的に決定することができる。そのような方法は、ウェスタンブロット、ELISA−、RIA−、ECL−、IRMA−、EIA−、BIAcore試験及びペプチドスキャンを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−1 sdAb部分は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、ラクダ科の種、例えば、ラマに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−1 sdAb部分は、ヒト抗体(ヒトドメイン抗体、またはヒトDabとして知られる)である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001),Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008),and Chen,Mol.Immunol.47(4):912−21(2010)に記載されている。完全ヒト単一ドメイン抗体(またはDAb)を産生することができるトランスジェニックマウスまたはラットは、当該技術分野で公知である。例えば、US20090307787A1、米国特許第8,754,287号、US20150289489A1、US20100122358A1、及びWO2004049794を参照されたい。
本出願の抗体は、所望の活性(1種または複数)を有する抗体について、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、かつ所望の結合特性を保持する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための、種々の方法が当技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.,Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に総説され、かつ、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554;Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991);Marks et al.J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175,Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2003);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。単一ドメイン抗体ライブラリーを構築する方法は、例えば、米国特許第7371849号に記載されている。
本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分の生物学的活性は、その標的に結合する抗体の効力の尺度であるその50%有効濃度(EC50)、または、特異的な生物学的または生化学的機能を阻害する(例えば、PD−1及びPD−L1/PD−L2の間の結合を阻害する)抗体の効力の尺度であるその50%阻害濃度(IC50)を測定することで決定することができる。例えば、ここで、EC50は、細胞表面上に50%のPD−1が結合するのに必要な抗PD−1 sdAbの有効濃度を示すために使用することができ、IC50は、PD−1生物活性の50%をインビトロで中和するのに必要な抗PD−1 sdAbの有効濃度を示すために使用することができる。EC50は、最大効果の50%をインビボで得るのに必要な血漿濃度も表す。EC50またはIC50は、当該技術分野で公知のアッセイ、例えば、FACS結合分析、FACS分析(競合結合アッセイ)によるリガンド結合の阻害、細胞に基づくサイトカイン放出アッセイ、または増幅発光近接均質アッセイ(AlphaLISA)などのバイオアッセイによって測定することができる。
抗PD−1 sdAb部分を含む抗PD−1構築物は、任意の可能な形式のものであり得る。
いくつかの実施形態では、単離抗PD−1構築物は、本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分を含む重鎖のみ抗体(HCAb)である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分は、リンカー配列を適宜介して、1つ以上の(好ましくは、ヒト)CH2及び/またはCH3ドメイン、例えば、Fc断片に連結して、その半減期をインビボで増加させることができる。
いくつかの実施形態では、単離抗PD−1構築物は、1つ以上の他の抗体部分または抗原結合部分(例えば、別のエピトープを特異的に認識する抗体部分)に融合した本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分を含む。1つ以上の他の抗体部分は、任意の抗体または抗体断片形式、例えば、完全長抗体、Fab、Fab’、(Fab’)2、Fv、scFv、scFv−scFv、ミニボディ、ダイアボディ、またはsdAbであり得る。いくつかの実施形態では、1つ以上の抗体部分(または抗原結合部分)は、重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたい;WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が長くなっているFab断片及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。多重特異性抗体の概説については、Weidle et al.,Cancer Genomics Proteomics,10(1):1−18,2013;Geering and Fussenegger,Trends Biotechnol.,33(2):65−79,2015;Stamova et al.,Antibodies,1(2):172−198,2012を参照されたい。ダイアボディは、二価または二重特異的であり得る、2つの抗原結合性部位を含む抗体断片である。例えば、EP 404,097;WO1993/01161;Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003);及びHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90: 6444−6448(1993)を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディについても、Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003)に記載されている。抗体断片は、種々の技術で作成することができ、限定されないが、本明細書に記載されるように、無傷抗体の分解、ならびに組み換え宿主細胞(例えば、E.coliまたはファージ)による産生を含む。
いくつかの実施形態では、抗PD−1構築物内の抗PD−1 sdAb及び他の1つ以上の抗体部分(例えば、完全長抗体、sdAb、またはVH及びVLを含む抗原結合部分)は、ペプチドリンカーによって適宜連結することができる。抗PD−1構築物で使用されるペプチドリンカー(複数可)の長さ、柔軟性の程度、及び/または他の特性は、1つ以上の特定の抗原またはエピトープに対する親和性、特異性、またはアビディティを含むが、これらに限定されない特性にいくらかの影響を与え得る。例えば、2つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にするために、より長いペプチドリンカーが選択され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、隣接するドメインが互いに自由に動くように、可動性残基(例えば、グリシン及びセリン)を含む。例えば、グリシン−セリンダブレットは、適当なペプチドリンカーであり得る。
いくつかの実施形態では、抗PD−1構築物は、第2の抗体部分に融合した本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分を含み、第2の抗体部分は、2本の重鎖及び2本の軽鎖からなる完全長抗体(例えば、TIGIT、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、またはPD−1を特異的に認識する完全長抗体(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープ))である。いくつかの実施形態では、抗PD−1 sdAb部分及び完全長抗体は、適宜リンカー、例えば、ペプチドリンカーを介して連結される。
配列番号383のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号384のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗CTLA−4抗体は、イピリムマブ(例えば、ヤーボイ(登録商標))である。いくつかの実施形態では、完全長抗体は、(例えば、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープを特異的に認識する)抗PD−1抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD−1完全長抗体は、配列番号385のアミノ酸配列のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含むVH、及び配列番号386のアミノ酸配列のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含むVLを含む。いくつかの実施形態では、抗PD−1完全長抗体は、配列番号385のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号386のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗PD−1完全長抗体は、ペンブロリズマブ(例えば、キイトルーダ(登録商標))またはニボルマブ(例えば、オプジーボ(登録商標))である。いくつかの実施形態では、抗PD−1 sdAb部分及び完全長抗体は、ペプチドリンカーによって適宜連結される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号367〜376のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗PD−1 sdAb部分とPD−1の間の結合のKdは、約10−5M〜約10−12M(例えば、約10−7M〜約10−12M、または約10−8M〜約10−12M)である。いくつかの実施形態では、抗PD−1 sdAb部分は、ラクダ、キメラ、ヒト、部分ヒト化、または完全ヒト化である。
Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT:Vstm3またはWUCAMとしても知られる)は、CD28ファミリーに属する免疫受容体である。TIGITは、いくつかの機序を介してその阻害性免疫チェックポイント機能を発揮する。第1に、その主要リガンドCD155(PVR)に結合する際に、そのITIMドメインにおけるTIGITのその後のリン酸化は、阻害シグナルを変換して、NF−κB経路を介してT細胞及びNK細胞中のIFN−γ発現を下方調節する。第2に、TIGITが、CD226とよりもPVRと高親和性で相互作用する際に、TIGITは、CD226と競合し、CD226によって変換された刺激性シグナルを減衰させる。第3に、PVRが樹状細胞上でTIGITに結合することで、IL−10発現の上方調節及びIL−12発現の下方調節をもたらすため、樹状細胞の抗腫瘍免疫応答を損ない得る。最後に、TIGITが、シスでCD226に直接結合して、T細胞活性化に必要なCD226二量体化を阻害することができることが、最近の研究により示された。したがって、TIGITは、感染及びがんにおける免疫応答の重要な負の調節因子として作用し、TIGITシグナル伝達の遮断は、がん治療用のT細胞及びNK細胞免疫を強化するためのアプローチとして提案されている。本出願に適応することができる例示の抗TIGIT抗体としては、tiragolumabが挙げられるが、これらに限定されない。
LAG−3(リンパ球活性化遺伝子3、CD223)は、Tregに対する作用、ならびにCD8+T細胞に対する直接的な効果によって免疫応答を抑制するように働く(Huang et al.,2004,Immunity.21(4):503−13;Grosso et al.,2007,J Clin Invest.117(11):3383−92)。本出願に適応することができる例示の抗LAG−3抗体としては、relatlimab(BMS−986016)が挙げられるが、これらに限定されない。
T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有3(TIM3)は、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)としても知られる。それは、リンパ球活性の阻害、及び場合によってはリンパ球アネルギーの誘導に関連している免疫チェックポイント分子である(Pardoll D.Nature Reviews 2012 April Vol.12: 252)。TIM−3は、ガレクチン9(GAL9)の受容体であり、乳がんを含む様々な種類のがんで上方制御される。TIM−3は、消耗CD8+T細胞によって発現される別の重要な阻害性受容体として同定されている。がんのマウスモデルでは、最も機能不全な腫瘍浸潤CD8+T細胞が、PD−1及びΤIΜ−3と実際に同時発現することが示された。本出願に適応することができる例示の抗TIM−3抗体としては、MBG453が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4、またはCD152)は、CD28のホモログであり、活性化T細胞上で上方調節される阻害性免疫チェックポイント分子として知られる。CTLA−4は、B7−1及びB7−2にも結合するが、CD28よりも親和性が大きい。B7とCTLA−4の間の相互作用は、T細胞活性化を弱め、これは、腫瘍免疫逃避の重要な機序を構成する。抗CTLA−4抗体療法は、黒色腫などの多くのがんに有望であることが示された。本出願に適応することができる例示の抗CTLA−4抗体としては、イピリムマブ(例えば、ヤーボイ(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、第2の抗体部分は、本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分によって認識されるPD−1エピトープと異なる、PD−1の別のエピトープを特異的に認識する、2本の重鎖及び2本の軽鎖からなる完全長抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分を、異なるPD−1エピトープを特異的に認識する抗PD−1完全長抗体と融合することで、抗体の効力を増加させる。本発明に適用することができる例示の抗PD−1抗体としては、ペムブロリズマブ(例えば、キイトルーダ(登録商標))及びニボルマブ(例えば、オプジーボ(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、完全長抗体またはVH及びVLを含む抗原結合断片に融合した本明細書に記載の抗PD−1 sdAb部分を含む単離抗PD−1構築物であって、抗PD−1構築物は、多重特異性である(以下、「多重特異性抗PD−1構築物」または「抗PD−1多重特異性抗原結合タンパク質(MABP)」と呼ぶ)、単離抗PD−1構築物を提供する。いくつかの実施形態では、抗PD−1 MABPは、二重特異性(以下、「二重特異性抗PD−1構築物」または「抗PD−1二重特異性抗原結合タンパク質(BABP)」と呼ぶ)である。抗PD−1 sdAb部分は、完全長抗体またはVH及びVLを含む抗原結合断片により認識される標的(複数可)とは異なるPD−1に特異的に結合することで、より広範な標的化能力を与える。sdAbの小さいサイズのため、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗PD−1 MABP(例えば、抗PD−1 BABP)は、完全長抗体または抗原結合断片成分のものと比較して、同様の分子量及び薬物動態特性を有し得る。例えば、抗PD−1 MABPは、臨床効果及び安全性が証明されたモノクローナル抗体に1つ以上の抗PD−1 sdAb部分を融合させることで設計し、多重特異性構築物の発現性を妨げることなく臨床的有用性の増加及び望ましい薬物動態特性を提供することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の抗PD−1 sdAb部分は、適宜ペプチドリンカーによって完全長抗体または抗原結合断片に融合される。本明細書に記載の抗PD−1 MABP(例えば、抗PD−1 BABP)は、PD−1を加えた種々の疾患関連エピトープまたは抗原の組み合わせ、例えば、免疫チェックポイント分子、細胞表面抗原(例えば、腫瘍抗原)、または炎症促進性分子との組み合わせによるPD−1を標的にするように適用し、種々の疾患及び状態、例えば、がん、炎症、及び自己免疫疾患の治療に有用な薬剤を提供することができる。抗PD−1 MABP(例えば、抗PD−1 BABP)は、PCT/CN2017/093644に開示されるものなど任意の形式であってもよく、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、抗PD−1 MABP(例えば、BABP)は、(a)本明細書に記載のPD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む第1の抗原結合部分、及び(b)VH及びVLを含む第2の抗原結合部分を含み、VH及びVLは、PD−1に特異的に結合する抗原結合部位を一緒に形成し、第1の抗原結合部分及び第2の抗原結合部分は、互いに融合される(以下、「PD−1×TIGIT MABP」または「PD−1×TIGIT BABP」で呼ばれる)。いくつかの実施形態では、抗PD−1 MABP(例えば、BABP)は、(a)本明細書に記載のPD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む第1の抗原結合部分、及び(b)VH及びVLを含む第2の抗原結合部分を含み、VH及びVLは、LAG−3に特異的に結合する抗原結合部位を一緒に形成し、第1の抗原結合部分及び第2の抗原結合部分は、互いに融合される(以下、「PD−1×LAG−3 MABP」または「PD−1×LAG−3 BABP」と呼ばれる)。いくつかの実施形態では、抗PD−1 MABP(例えば、BABP)は、(a)本明細書に記載のPD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む第1の抗原結合部分、及び(b)VH及びVLを含む第2の抗原結合部分を含み、VH及びVLは、TIM−3に特異的に結合する抗原結合部位を一緒に形成し、第1の抗原結合部分及び第2の抗原結合部分は、互いに融合される(以下、「PD−1×TIM−3 MABP」または「PD−1×TIM−3 BABP」と呼ばれる)。いくつかの実施形態では、抗PD−1 MABP(例えば、BABP)は、(a)本明細書に記載のPD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む第1の抗原結合部分、及び(b)VH及びVLを含む第2の抗原結合部分を含み、VH及びVLは、CTLA−4に特異的に結合する抗原結合部位を一緒に形成し、第1の抗原結合部分及び第2の抗原結合部分は、互いに融合される(以下、「PD−1×CTLA−4 MABP」または「PD−1×CTLA−4 BABP」と呼ばれる)。いくつかの実施形態では、抗PD−1 MABP(例えば、BABP)は、(a)本明細書に記載のPD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む第1の抗原結合部分、及び(b)VH及びVLを含む第2の抗原結合部分を含み、VH及びVLは、本明細書に記載される抗PD−1 sdAb部分によって認識されるものとは異なる第2のPD−1エピトープに特異的に結合する抗原結合部位を一緒に形成し、第1の抗原結合部分及び第2の抗原結合部分は、互いに融合される(以下、「PD−1×PD−1 MABP」または「PD−1×PD−1 BABP」と呼ばれる)。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−1構築物(例えば、抗PD−1 sdAb部分、抗PD−1 sdAb−Fc融合タンパク質(例えば、HCAb)、抗PD−1 MABP/BABP)のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードする核酸配列に適切な改変を導入するか、またはペプチド合成によって調製し得る。そのような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における残基の欠失、及び/または挿入、及び/または置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴(例えば、抗原結合)を有する限り、最終構築物に到達するために、欠失、挿入及び置換のいかなる組み合わせも行うことができる。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体を提供する。置換突然変異誘発のための目的の部位には、HVR(またはCDR)及びFRが含まれる。保存的置換は、「好ましい置換」という見出しの下で表2に示す。より実質的な変化は、「例示的な置換」という見出しの下で表2に提供し、これは、アミノ酸側鎖クラスに関連して以下にさらに記載する通りである。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し、生成物を所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、低減した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについて、スクリーニングすることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−1構築物を変化させて、構築物がグリコシル化される程度を増加または減少させる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−1構築物(例えば、抗PD−1 sdAb−Fc融合タンパク質(例えば、HCAb)、PD−1×TIGIT MABP、PD−1×LAG−3 MABP、PD−1×TIM−3 MABP、PD−1×CTLA−4 MABP、またはPD−1×PD−1 MABP)のFc領域に1つ以上のアミノ酸改変を導入することにより、Fc領域変異体を生成させてもよい。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4Fc領域)を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン改変抗PD−1構築物、例えば、「チオMAb」を作成することが望まれ得る。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲートを作成するために、例えば、薬物部分またはリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。いくつかの実施形態では、以下の残基のいずれか1つ以上がシステインで置換され得る:重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン改変抗PD−1構築物は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
本明細書に記載されるようにPD−1を特異的に認識するsdAbを含む抗PD−1構築物のいずれか1つ(例えば、抗PD−1 sdAb、抗PD−1 sdAb−Fc融合タンパク質(例えば、HCAb)、抗PD−1/TIGIT二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIGIT BABP)、抗PD−1/LAG−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×LAG−3 BABP)、抗PD−1/TIM−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIM−3 BABP)、抗PD−1/CTLA−4二重特異性抗体(例えば、PD−1×CTLA−4 BABP)、または抗PD−1/PD−1二重特異性抗体(例えば、PD−1×PD−1 BABP))、及び適宜、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が本発明でさらに提供される。医薬組成物は、所望の純度を有する本明細書に記載の抗PD−1構築物を、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤と適宜混合することにより(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる。
本明細書に記載されるようにPD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む抗PD−1構築物(例えば、抗PD−1 sdAb、抗PD−1 sdAb−Fc融合タンパク質(例えば、HCAb)、抗PD−1/TIGIT二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIGIT BABP)、抗PD−1/LAG−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×LAG−3 BABP)、抗PD−1/TIM−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIM−3 BABP)、抗PD−1/CTLA−4二重特異性抗体(例えば、PD−1×CTLA−4 BABP)、または抗PD−1/PD−1二重特異性抗体(例えば、PD−1×PD−1 BABP))、及びその組成物(例えば、医薬組成物)は、種々の用途、例えば、診断、分子アッセイ、及び治療において有用である。
本明細書に記載の抗PD−1構築物(例えば、抗PD−1 sdAb、抗PD−1 sdAb−Fc融合タンパク質(例えば、HCAb)、抗PD−1/TIGIT二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIGIT BABP)、抗PD−1/LAG−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×LAG−3 BABP)、抗PD−1/TIM−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIM−3 BABP)、抗PD−1/CTLA−4二重特異性抗体(例えば、PD−1×CTLA−4 BABP)、または抗PD−1/PD−1二重特異性抗体(例えば、PD−1×PD−1 BABP)は、当該技術分野で公知の任意の方法を用いて、または本明細書に記載されるように調製され得る。実施例1〜3も参照されたい。いくつかの実施形態では、(a)コードされた抗PD−1構築物の発現に効果的な条件下で本明細書に記載の抗PD−1構築物をコードする単離核酸またはベクターを含むの宿主細胞を培養すること;及び発現された抗PD−1構築物を前記宿主細胞から得ることを含む、抗PD−1構築物の産生方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、(a)本明細書に記載の抗PD−1構築物をコードする単離核酸またはベクターを含む宿主細胞を産生する工程をさらに含む。
真核生物での発現のために、ベクター成分は、一般的に、限定はされないが、以下:シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、ならびにエンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列の1つ以上を含む。
真核生物宿主における使用のためのベクターはまた、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特定の切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドをコードするインサートを含んでもよい。選択される異種シグナル配列は、宿主細胞により認識され、処理される(すなわち、シグナルペプチダーゼにより切断される)ものである。哺乳動物細胞での発現において、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルを利用可能である。
一般的に、複製起点成分は、哺乳動物発現ベクターのために必要とされない(初期プロモーターを含むという理由だけでSV40起点を典型的に使用してもよい)。
発現ベクター及びクローニングベクターは、選択遺伝子(選択可能マーカーとも呼ばれる)を含んでもよい。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、またはテトラサイクリン)に対して耐性を付与する、(b)栄養要求性欠損を補完する、または(c)複雑な培地から利用可能ではない決定的な栄養分を供給するタンパク質をコードする(例えば、バシラス属についてのDアラニンラセマーゼをコードする遺伝子)。
発現ベクター及びクローニングベクターは、通常、宿主生物により認識され、所望のポリペプチド配列をコードする核酸に機能的に連結されたプロモーターを含む。事実上、全ての真核生物遺伝子が、転写が開始される部位から約25〜30塩基上流に位置付けられるATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写の開始から70〜80塩基上流に見出される別の配列は、CNCAAT領域であり、そこでNは任意のヌクレオチドであり得る。大半の真核生物の3’末端は、AATAAA配列であり、それはコード配列の3’末端へのポリAテールの付加のためのシグナルであり得る。これらの配列の全てを、真核生物発現ベクター中に挿入してもよい。
より高い真核生物による本出願の抗体をコードするDNAの転写は、しばしば、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することにより増加される。多くのエンハンサー配列が、現在、哺乳動物遺伝子から公知である(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン)。典型的には、しかしながら、真核細胞ウイルスからのエンハンサーが使用され得る。例としては、複製開始点の後期側のSV40エンハンサー(100〜270bp)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製開始点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核プロモーターの活性化のためのエンハンサーエレメントについては、Yaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照されたい。エンハンサーは、抗体コード配列に対する位置5’または3’でベクター中にスプライシングされ得るが、しかし、好ましくはプロモーターから部位5’に位置付けられる。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物からの有核細胞)において使用される発現ベクターは、転写の終結のために及びmRNAを安定化させるために必要な配列も含み得る。そのような配列は、一般的に、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’及び、時には3’の非翻訳領域から利用可能である。これらの領域は、ポリペプチドをコードするmRNAの非翻訳部分におけるポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びその中で開示される発現ベクターを参照されたい。
本明細書におけるベクター中でDNAをクローン化または発現するための適した宿主細胞は、本明細書に記載のより高い真核細胞(脊椎動物宿主細胞を含む)を含む。培養(組織培養)における脊椎動物細胞の増殖は、通常の手順になっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、以下:SV40により形質転換されたサル腎臓CV1株(COS−7,ATCC CRL 1651);ヒト胚腎臓株(293細胞または浮遊培養中での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59(1977));仔ハムスター腎細胞(BHK,ATCC CCL 10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO,Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));マウスセルトリ細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980));サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76,ATCC CRL−1587);ヒト子宮頚癌細胞(HELA,ATCC CCL 2);イヌ腎臓細胞(MDCK,ATCC CCL 34);バッファローラット肝細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138,ATCC CCL 75);ヒト肝細胞(Hep G2,HB 8065);マウス乳癌(MMT 060562,ATCC CCL51);TRI細胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44−68(1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝細胞癌株(Hep G2)である。
本出願の抗体を産生するために使用される宿主細胞を、種々の培地中で培養してもよい。商業的に利用可能な培地、例えば、Ham’s F10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、及びダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma)などが、宿主細胞を培養するために適する。また、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号;同第4,657,866号;同第4,927,762号;同第4,560,655号;または同第5,122,469号;WO90/03430;WO87/00195;または米国特許Re.30,985に記載される培地のいずれかを宿主細胞用の培養液として使用してもよい。これらの培地のいずれかに、必要に応じて、以下を補給してもよい:ホルモン及び/または他の増殖因子(例えば、インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子など)、塩(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸)、緩衝剤(例えば、HEPES)、ヌクレオチド(例えば、アデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCIN(商標)薬物)、微量元素(通常マイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物と定義される)、及びグルコースまたは等価のエネルギー供給源。任意の他の必要な補給剤を、また、当業者に公知であり得る適切な濃度で含めてもよい。培養条件、例えば、温度、pHなどは、発現のために選択された宿主細胞と共に以前に使用されたものであり、当業者に明らかであろう。
組み換え技術を使用する場合、抗体は、細胞内に、ペリプラズム間隙中に産生され得る、または培地中に直接的に分泌され得る。抗体が細胞内に産生される場合、最初の工程として、微粒子細片、宿主細胞または溶解断片のいずれかを、例えば、遠心分離または限外ろ過により除去する。Carter et al.,Bio/Technology 10:163−167(1992)には、E.coliのペリプラズム間隙に分泌される抗体を単離するための手順が記載される。簡単に説明すると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在において約30分にわたり溶解させる。細胞片を遠心分離により除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合、そのような発現系からの上清を、一般的に、商業的に利用可能なタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外ろ過ユニットを使用して最初に濃縮する。プロテアーゼ阻害剤、例えば、PMSFなどを、先の工程のいずれかに含め、タンパク質分解を阻害してもよく、抗生物質を含め、外来性混入菌の増殖を予防してもよい。
ポリクローナル抗体は、一般的に、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下(s.c.)または腹腔内(i.p.)注射により動物において産生される。関連抗原を、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシン阻害剤に、二機能性薬剤または誘導体化薬剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通じた抱合)、Nヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を通じて)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は、非依存的により低いアルキル基である)を使用して抱合することが有用であり得る。用いてもよいアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びMPL−TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコラート)が挙げられる。免疫化プロトコルは、過度の実験なしに当業者により選択され得る。
単離抗PD−1構築物(例えば、抗PD−1 sdAb、抗PD−1 sdAb−Fc融合タンパク質(例えば、HCAb)、抗PD−1/TIGIT二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIGIT BABP)、抗PD−1/LAG−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×LAG−3 BABP)、抗PD−1/TIM−3二重特異性抗体(例えば、PD−1×TIM−3 BABP)、抗PD−1/CTLA−4二重特異性抗体(例えば、PD−1×CTLA−4 BABP)、または抗PD−1/PD−1二重特異性抗体(例えば、PD−1×PD−1 BABP))、単離核酸またはそれをコードするベクター、または本明細書に記載の抗PD−1構築物をコードする単離核酸またはベクターを含む単離宿主細胞のいずれかを含むキット及び製造品がさらに提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物のいずれか1つを含むキットが提供され、好ましくは、その使用のための説明書を提供する。
免疫化
最新の動物保護規制に全て従い、PD−1細胞外ドメイン(ECD)タンパク質(受託番号NP_005009.2、配列番号362)により2匹のラクダを免疫化した。免疫化用に、抗原をCFA(一次免疫化)またはIFA(ブースト免疫化)による乳剤として製剤化した。抗原は、首の筋肉内にダブルスポット注射で投与した。各動物に、100μgのPD−1 ECDを含む乳剤を2本注射し、続いて50μgの抗原を含む4本の注射を1週間間隔でした。免疫化の間の異なった時点で、動物から10mlの血液試料を回収し、血清を調製した。抗原特異的体液免疫応答の誘導は、固定化したPD−1 ECDタンパク質を用いたELISAに基づく実験で血清試料を用いて確認した(図1A〜1B及び図2A〜2B)。最後の免疫化から5日後、200mlの血液試料を回収した。末梢血リンパ球(PBL)を、ラクダ重鎖免疫グロブリン(HCAb)の遺伝源として、血液試料200mlからFicoll−Paque勾配(Amersham Biosciences)を用いて単離し、5×108個のPBLを得た。抗体の最大多様性は、サンプリングしたBリンパ球の数、すなわちPBLの数の約20%に等しいことが予想される(1×108個)。ラクダにおける重鎖抗体の割合は、Bリンパ球の数の最大で20%である。従って、血液試料200ml中のHCAbの最大多様性は、2×107個の異なる分子として計算する。
PBL及びリンパ節から抽出したRNAを、RT−PCRの出発物質として使用して、sdAbをコードする遺伝子断片を増幅した。これらの断片を社内プラスミドベクターにクローニングした。ベクターは、sdAbコード配列とインフレームで、C末端His6タグをコードする。ライブラリーサイズは、1×109個を超える。ライブラリーファージは、標準プロトコルに従って調製し、滅菌ろ過の後、さらなる使用のために4℃で保管した。
選択されたHis6標識sdAbは、AKTAによるペリプラズム抽出液から精製した。NTA樹脂は、製造者の指示に従って処理した。調製したペリプラズム抽出液を、回転子上で室温にて30分間、樹脂でインキュベートした。樹脂をPBSで洗浄し、カラムに移した。充填した樹脂を15mMイミダゾールで洗浄した。150mMイミダゾールを用いて、sdAbをカラムから溶出した。溶出した画分を、Hybond Membraneにスポットすることで分析し、Ponceauで可視化した。タンパク質を含む画分をプールし、PBSで透析した。透析したタンパク質を回収し、ろ過滅菌し、濃度を測定し、−20℃で保存した。
sdAbの結合動態をBIAcore T200機器(GE Healthcare)上のSPRによって決定した。簡単に言えば、PD−1 ECDを約50RUの密度でCM5センサーチップにアミンカップリングさせた。sdAbを3倍段階希釈による5つの濃度で(2nMから開始して、162nMまで)、被覆したセンサーチップに注入した。流速は、全ての実験で30μl/分であった。会合相は、5分であり、解離相は、5分、10分、または15分であった。チップをグリシン/HCl(pH1.5)を用いて再生させた。異なる濃度のsdAbでの結合曲線を1:1ラングミュア結合モデルに適合させて、動態パラメーターkon、koff、及びKDを算出した(sdAb親和性データについて、図3A〜3Fを参照されたい)。センサーグラム処理及びデータ分析をBiacore T200評価ソフトウェア(GE Healthcare)で行った。親和性パラメーターを図3Gにまとめた。
sdAbの、CHO細胞上で発現したPD−1への結合は、蛍光活性化セルソーティング(FACS)に基づくアッセイを用いて決定した。ヒトPD−1を発現するCHO細胞を接着培養フラスコから解離して、種々の濃度の抗体と混合した(両方とも、96ウェルプレート中で)。混合物を室温で30分間平衡化し、FACS緩衝液(1%BSAを含有するPBS)で3回洗浄した。その後、二次抗体フルオレセインイソチオシアネート(FITC)共役抗ヒトカッパ抗体(Jackson ImmunoResearch)を添加し、室温で15分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液で再び洗浄し、フローサイトメトリーで分析した。非線形回帰を用いて、Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)でデータを分析し、EC50値を算出した。図4A〜4Bから分かるように、A31543、AS06962、及びAS07424 sdAbが、低濃度(1〜10μg/ml)でPD−1に結合できることが、FACS結合アッセイにより実証された。
リガンド結合の遮断は、フローサイトメトリーを用いて試験した。抗PD−1 sdAbを評価するため、ヒトPD−1を発現するCHO細胞を接着培養フラスコから解離して、種々の濃度の抗体、及び一定濃度のビオチン標識ヒトPD−L1/FcまたはヒトPD−L2/Fcタンパク質と混合した(両方とも、96ウェルプレート中で)。キイトルーダ(登録商標)は、抗PD−1抗体陽性対照として使用した。混合物を室温で30分間平衡化し、FACS緩衝液(1%BSAを含有するPBS)で3回洗浄した。その後、PE/Cy5ストレプトアビジン二次抗体を添加し、室温で15分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液で再び洗浄し、フローサイトメトリーで分析した(図5A)。非線形回帰を用いて、Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)でデータを分析し、IC50値を算出した。
上記の研究から機能的活性及び遅いオフレートを有するsdAbを選択して、HCAb構築及び産生をした。選択されたsdAbのDNA配列をヒトIgG4 Fc(S228P)のDNA配列と融合させて、HCAb構築物を作製した。HCAb構築物をCHO細胞にトランスフェクトして、HCAbを発現させた。条件培地中の分泌HCAbをプロテインAカラムによって精製した。精製データを図29にまとめた。
抗PD−1ラクダHCAbの結合動態をSPRバイオセンサー、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて決定した。約50RUの密度でFc捕捉法を介してセンサーチップ上に抗体を固定化した。ヒトPD−1−His抗原を3倍段階希釈による5つの濃度で(3nMから開始して、243nMまで)、被覆したセンサーチップに注入した。流速は、全ての実験で30μl/分であった。チップをグリシン/HCl(pH1.5)を用いて再生させた。異なる濃度のPD−1−His抗原での結合曲線を1:1ラングミュア結合モデルに適合させて、動態パラメーターkon、koff、及びKDを算出した(HCAb親和性データについて、図6B〜6Kを参照されたい)。キイトルーダ(登録商標)は、実験対照として使用した(図6L)。センサーグラム処理及びデータ分析をBiacore T200評価ソフトウェア(GE Healthcare)で行った。親和性パラメーターを図6Aにまとめた。
22個の精製抗PD−1 HCAbを、上述のように、CHO細胞上で発現されたPD−1に結合する能力について試験した(図7A〜7V)。キイトルーダ(登録商標)は、実験対照として使用した(図7W)。EC50を図7Xにまとめた。図7A〜7Xから分かるように、22個全てのHCAbが細胞表面上のPD−1に良好な結合を呈したことが、FACS結合アッセイにより実証された。
22個の精製抗PD−1 HCAbを、上記と同様に、FACS分析によってPD−1及びPD−L1結合を阻害する能力について試験した(図8A〜8V)。キイトルーダ(登録商標)は、実験対照として使用した(図8W)。IC50を図8Xにまとめた。図8A〜8Xから分かるように、低濃度(1〜10μg/ml)でPD−1/PD−L1相互作用を効果的に阻害する抗PD−1 HCAbの能力が競合アッセイにより実証された。FACSデータのIC50によれば、22個全てのHCAbは、リガンド競合活性を示した。
PD−L1を安定して発現するCHO−K1細胞、及びジャーカットエフェクター細胞を使用して、PD−1遮断を評価して、抗PD−1 HCAbを評価した。エフェクター細胞は、PD−1/PD−L1受容体−リガンド相互作用を破壊する際に、例えば、PD−L1発現細胞を、PD−1を発現するエフェクター細胞と混合する際に誘導されるルシフェラーゼ構築物を含む。従って、抗PD−1 HCAbによるCHO−K1安定細胞上のPD−L1の、エフェクター細胞上のPD−1との相互作用を阻害する有効性は、ルシフェラーゼレポーター活性を測定することによって評価することができる。アッセイは、以下のように行う。
抗PD−1 sdAbのヒト化
AS15193 sdAbのタンパク質配列を、最も高い相同性を共有している3つの最も近いヒト生殖細胞系列配列と並べた。最良のヒト生殖細胞系列配列をヒトアクセプターとして選択した。ホモロジーモデルを作製した。モデル分析データに従って、抗原結合または抗体足場形成のために潜在的に重要な残基を放置した一方、ヒト対応物に変換するために残りを選択した。3つの配列最適化変異体のパネルを生成し、結合、安定性、及び機能的活性データに基づいて選択した。4つの変異体(AS15193VH8、AS15193VH8M1、AS15193VH18及びAS15193VH18M1)を結合及びオフレートランキングデータに基づいて選択した。ラクダ親sdAb、ヒト化変異体、及びヒトアクセプター配列を図11で並べた。ヒト化sdAbは、それらの名称において「VH」で示される。
実施例2(データ不図示)でBIAcore T200を用いた上記のオフレートランキング試験から機能的活性及び遅いオフレートを有する4つのsdAb(AS15193VH8、AS15193VH8M1、AS15193VH18、及びAS15193VH18M1)を選択して、HCAb構築及び産生をした。選択されたsdAbのDNA配列をヒトIgG4 Fc(S228P)のDNA配列と融合させて、ヒト化HCAb構築物を作製した。HCAb構築物をCHO細胞にトランスフェクトして、HCAbを発現させた。条件培地中の分泌HCAbをプロテインAカラムによって精製した。
抗PD−1ヒト化HCAbの結合動態は、SPRバイオセンサー、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて決定した。抗体は、実施例1で述べたように、Fc捕獲方法を介してセンサーチップ上に固定化した。抗原PD−1−Hisタンパク質は、分析物として使用した(3倍段階希釈(1nMから開始して、27nMまで)による4つの濃度のヒトPD−1−His抗原)。解離(kd)及び会合(ka)速度定数は、Biacore T200評価ソフトウェアを用いて得た。見かけの平衡解離定数(KD)は、kd/kaの比から算出した。データを図12Fにまとめた。データによれば、ヒト化HCAb(AS15193VH8_HCAb、AS15193VH8M1_HCAb、AS15193VH18_HCAb、及びAS15193VH18M1_HCAb)の結合親和性は、その親HCAb(AS15193_HCAb)に近く、抗体親和性がヒト化後に維持されたことを示唆している。
精製ヒト化抗PD−1 HCAbを、実施例1に記載されているように、CHO細胞上で発現されたPD−1に結合するそれらの能力について試験した。図13A〜13Eから分かるように、種々のヒト化HCAbが親AS15193_HCAbに匹敵する結合能力を呈したことがFACS結合アッセイにより実証された。FACS結合EC50データを図13Fにまとめた。上記の結合親和性結果と一致して、ヒト化HCAb(AS15193VH8_HCAb、AS15193VH8M1_HCAb、AS15193VH18_HCAb、及びAS15193VH18M1_HCAb)は、その親AS15193_HCAbに匹敵する結合能力も示した。
精製ヒト化抗PD−1 HCAbを、実施例1に記載されているように、FACS分析によってPD−1/PD−L1結合を阻害するそれらの能力について試験した。図14A〜14Eから分かるように、低濃度(1〜10μg/ml)でPD−1/PD−L1相互作用を効果的に阻害するヒト化抗PD−1 HCAbの能力が、競合アッセイ結果により実証された。FACSデータ(図14F)のIC50によれば、4つのヒト化HCAbは、それらの親AS15193_HCAbに匹敵するリガンド遮断活性を示した。
4つのヒト化HCAbによるPD−1阻害は、実施例1に記載されるように、IL−2に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイによって試験した。IL−2レポーターの抗体濃度依存的活性化を使用して、ヒト化抗PD−1 HCAbの抗PD−1活性のEC50値を抽出し、親AS15193_HCAbのEC50値と比較した(図15A〜15E)。FACSに基づくリガンド競合アッセイ結果と一致して、4つのヒト化HCAbの機能的活性は、それらの親AS15193_HCAbに匹敵した。データを図15Fにまとめた。
ここで提示される試験では、ネズミ腫瘍モデルに対するPD−1ヒト化HCAb遮断の有効性を調査した。PD−1/PD−L1相互作用の阻害は、抗腫瘍CD8+T細胞応答を回復することで治療効果を発揮することが提案されるため、宿主の免疫系が完全に無傷である同系ネズミ腫瘍モデルで臨床前有効性試験を実施した。ヒトPD−1トランスジェニックマウスを使用した。
表3.抗PD−1 sdAb配列番号
配列番号253(A31543 sdAb核酸配列)
CAGGTACAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCAAGGTGCAGCCTGGGGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAGGCACTTTGGATTATTATGCCATAGGCTGGTTCCGCCAGGCCCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCCGTGTCATGTATTAGTAGTAGCGATGGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAAACCTGGGGACACGGCCGTTTATCACTGTGCGACAGATCGGGCGTGCGGTAGTAGCTGGTTAGGGGCCGAATCATGGGCCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号254(AS06962 sdAb核酸配列)
CAGGTGCACCTGGTGGATTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGCCTGGGGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAAGCATCACCAGTAGAAATACCATGGGCTGGTACCGGCAGGTTCCAGGGAAGCAGCGCGAATTGGTCGCGCTAATTGCGACTTTTGTCACACATTATGCGGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGATAACGCCAGGAAGATGGTGTTTCTAGAGATGAACAGCCTGCAACCTGAGGACACGGGCGCGTATTATTGTTATGTCGATGTCTCGCCCTATTGGGGCCGGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号255(AS15090 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACACCTATATTCCCAACTGCATGGCCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCACACTTATTTTTACTGGTGATGGTACCTCAACCTATGTCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCCGAGGACACTGCCTTGTACTACTGTGCGGCAGCCGAACGTTGTAGTGGTTCAAACGACAGAATATCCTTTTGGGGAATTAGCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号256(AS15140 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGGGGGTCTTTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGCATACACCTACAGTAACATCTGTTTGGGCTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGGGGGGGCTCGAGGCTGTCGCAACGATTTATATTGCGGATCAGACATCATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCCGCATCTCTAAAGACGCCGCCAAGAACGCGGTGTATCTGCAAATGAGCAGCCTGAGACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGTCCCGGTACGGTAGTACCTGCGGCGAATATTTAGCTGACTATACCTCCCGGGCCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号257(AS15152 sdAb核酸配列)
CAGATGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCTTGTGCAGTCTCTGGATACATCTACAATCGCAACTTCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCCGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGGCTATTTATACTGGTGGCCCATACACATACTATACCGACTCCGTGCAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTATTACTGTGTGTCAGATCTTTCGGACGGTACTTGGGACCAGGGCCGATGGAACTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号258(AS15156 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGCGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATACATTTACAATCGTAACTTCATGGGCTGGTTCCGCCAGGTTCCAGGAAAGGTGCGCGAGGGGGTCGCAGCAATTTATACTGGTACTGAACGCACGTACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGGTGTATCTGCAGATGAATAGTCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGTGGCGGATTTGCGGGATGGTACTTGGGATACGGGCGTATGGAACACCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号259(AS15193 sdAb核酸配列)
CAGATTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGCGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGTAGTCTCTGGAAACATCTACAATCGTAACTTCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGTGCGCGAGGGGGTCGCAGCAATTTATACTGGTACTAGTCGCACGTACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAATACGGTGTATCTGCAAATGAATAGTCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCGGATTTGCGGGATGGTTTCTGGGATACGGGCGTATGGAACACCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号260(AS15872 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGCCTGGGGGGTCTCTGACACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTCAGTACCGCCGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGAGGAGGGACTCGAGTGGGTCGCATCTATTGATAGTAGTGGTAGTCGCACATACTATGCGGGCTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACGCTGTATTTGCAATTGAACAGCCTGAAAGCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAAAGATCACATGAGCTGGTTGCCGCGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号261(AS15881 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGATCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGACAGTTCGTACTGCGGGGCCTGGTTTCGCCAGGTTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGATTATCGATAGATATGGTGGGACAATGTACAAAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACACTGCCAAGAATATTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACTTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGCCGAATATCGAGGCTCTTCGTGTGACGCGGAGAGTGGCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号262(AS15883 sdAb核酸配列)
CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGTTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCCCTGACTCTCTCCTGTGCAGCCTCTGTATTCACCGACAGTAACTACTGCATGGCCTGGTTCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATCGATAGATATGGTGGTACGATGTACAAAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACACTGCCAAGAATATTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACTTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGCCGGGTATCGAGGCTCTTCGTGTGACGCGGATAGTGGCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号263(AS15892 sdAb核酸配列)
CAGATTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGATCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGACAGTTCGTACTGCGGGGCCTGGTTTCGCCAGGTTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCGATTATCGATAGATATGGTGGGACAATGTACAAAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACACTGCCAAGAATATTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACTTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCAGCCGAATATCGAGGCTCTTCGTGTGACGCGGAGAGTGGCTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号264(AS15899 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATACACCGCCGGTAGCCTCTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGCTATTTATACTGGTGGTGGTAGCACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAACGCCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCCAGTACTACTGCGGGGCGGGTAGTAGGGAAGACTACTGCGACAGGGGTTACATCTATGATCACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号265(AS17049 sdAb核酸配列)
CAGGTGAAGTTAGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTACCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAGACACCAACAACTTGAACTTCAGGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGTTATCACTCACTCTGGTAGCACATACTATGCCGAATCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACCTCGCCAAGAACACGATGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAAACCTGAGGACACTGCTATGTACTACTGTGCGGCAGCAGATGTGTGGCGTATTAGCTGGTCCTTTGTTCCGGAACTCTTTAGTTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号266(AS17118 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCTTGTGCAGGCTCTGGATTTACCTTCAATAACTACGCCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGAATCGCGGGAATTTGGACTGGTGGTGGTAGTACATACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCGAAGACGTCGCCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCCGAGCGCTGGGACTATAGCGACTGGCGACGCCTAAAGAGGGGGGACTATAACTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号267(AS24984 sdAb核酸配列)
CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGGTCGGTGCCGTCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATCTGGATACAGCTATAGTCGCGGCTGCTTCGCATGGTTCCAGCAGCGTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATTAATATGGATGGGCACACAAGATACTCAGACTCCGTGCAGGGCCGATTCATCATCTCCCAAGACAAGGCCAAGAACACACTACATCTGCAAATGAACACCCTGAGACCTGACGACACGGCCATGTATTACTGTGCGTACGATCGCAGTCAGTGTTACGTGCTAAGCGACCGCTTACGCCTCCCAGGTACCTTTAGTGACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号268(AS25037 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAACTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAAACTCTCCTGTTTAGCCTCGCAATGGATCAGTAGTGATTGCGGAATGGCCTGGTACCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAATTGGTCTCACGCATTAGTAGTGATGATACCACAACCTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAGTGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAAGCTGAAAACTGAAGACACGGGCGTGTATTATTGTGCGGCAGAAGCCAAGAGCACTATAACGAGCCTGTGCTACCCCTTGAACTACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号269(AS25064 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCCGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCACCTGTGCAGCCACTGGATACTCTTGGAGACCCGACTGCATGGGCTGGTACCGCCAGGCTGCAGAGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGTTATTGATGCTGATGGTATCACAAGCTACGCAGACGCCGCGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAACAACAAGATCACTCTATATCTGCAAATGCTGAAACCTGACGACACTGGCATGTACGTCTGTGTGGTAGGATGGAGAGTAAGCAGTGGTGGTAACTGCCAATTCAATGACTACTGGGGTCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号270(AS25067 sdAb核酸配列)
CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGCGCGGTGCAGACCGGAGGGTCTCTGAGGCTCTCCTGTGCAGTATCGGGAATCTCCATCAGTCCAGACTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGAAGCGCGAGGCGGTCACGACAATTTTTGCTAATACTGGTAGCGCGCGCTATGGCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCAGCTCCCAAGGCAACGCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCGTGAAACTTGATGACACTGGCACGTACTACTGTGCGGCACGGTTTACGGGGGGTGACTGCTTTGATCATCAGCCATTGGCGTGGCGCTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号271(AS25071 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAACTGGCGGAGTCTGGGGGAGGGTCGGTGCAGTCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATCTGGATACAGCTATAGTCGCGGCTGCTTCGCGTGGTTCCAGCAGCGTCCAGGAAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATTAATAGTGATGGGCACACAGCATACTCAGACTCCGTGCAGGGCCGATTCATCATCTCCCAAGACAAGGCCAAGAACACACTATATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGACGACACGGCCATGTATTACTGTGCGTACGATCGCAGTCAGTGTTACGTGCTTCGCGACCGCTTACGCCTCCCAGATACCTTTACTGACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号272(AS25115 sdAb核酸配列)
CAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGCCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCACTGCGTACACCGCCAGTAATTATTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGTCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCAGTCGCAAGTATTAATGATGACGGCGTCACAAGCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCAAGACAGCGCCAAGAAGACTCTGTATCTCCAAATGAACCGCCTGAAACCTGAGGACACTGCCATGTACTACTGTGCGGCCACCCCGGATGGTTACTGCTACGCCGAGAGACTTTCCCGGTGGAGATATGAGTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号273(AS25117 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGGCTCTCCTGTGTAATATCAGGAACCTCCATCAGTCCAGACTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGAAGCGCGAGGCAGTCATGAGTATTTTTACAAATACTGGTAGCACGCGCTATGGCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCAGCTCCCAAGGCAACGCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCTTGAAACTTGATGACACTGCCACGTACTACTGTGCGGCCCGGTATACGGGGGGTGACTGCTTTAATCTTGAACCATTGGCGTGGCGCTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号274(AS25119 sdAb核酸配列)
CAGGTTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCCGTGCAGGCTGGAGGGCCTCTGAGACTCACCTGTGCAGCCACTGGATACTCTTGGAGACCCGACTGCATGGGCTGGTACCGCCAGGCTGCAGAGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAGTTATTGATGCTGATGGTATCACAAGTTACGCAGACGCCGCGAAGGGCCGATTCACCATCTCCCGAGACAACAACAACATCACTCTATATCTGCAAATGCTGAAACCTGACGACACTGGCATGTACGTCTGTGTGATAGGATGGAGAGTAAGCAGTGGTGGTAACTGCCAATTCAATGACTACTGGGGTCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号275(AS25149 sdAb核酸配列)
CAGGTTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGGTCGGTGCAGTCTGGAGGGTCTCTGAAACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATCTGGATACAGCTATAGTCGCGGCTGCTTCGCATGGTTCCAACAGCGTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATTAATAGCGATGGACACACAAGATACTCAGACTCCGTGCAGGGCCGATTCATCATCTCCCAAGACAAGGCCAAGAACACACTATATCTCCAAATGAACAGCCTGAAACCTGACGACGCGGCCATGTATTACTGTGCGTACGATCGCAATCAGTGTTACGTTCTTCTCGACCGCTTACGCCTCCCAGGTACCTTTAGTGACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号276(AS25164 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGGTCGGTGCAGTCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATCTGGATACAGCTATAATCGCGGCTGCTTCGCGTGGTTCCAGCAGCGTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATTAATAGCGATGGGCACACAACGTACGGAGACTCCGTGCAGGGCCGATTCATCATCTCCCAAGACAAGGCCAAGAACACACTAGATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGACGACACGGCCATGTATTACTGTGCGTACGATCGCAATCAGTGTTACGTGCTTCGCGACCGCTTACGCCTCCCAGATACCTTTACTGACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号277(AS25170 sdAb核酸配列)
CAGGTGAAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGGTTGGTGCAGTCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATCTGGATACAGCTATAGTCGCGGCTGCTTCGCATGGTTCCAGCAGCGTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATTAATATGGATGGGCACACAATGTACTCAGACTTGGCGCAGGGCCGATTCATCATCTCCCAAGACAAGGCCAAGAACACACTATATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGACGACACGGCCATGTATTACTGTGCGTACGATCGCGATCAGTGTTACGTACTTCGGGACCGCTTACGCCTCCCAGATACCTTTAATGACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号278(AS25222 sdAb核酸配列)
CAGATTCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGGCTCTCCTGTGCAGTGACAGGAATCTCCATCAGTCCAGACTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGAAGCGCGAGGCAGTCGCGACTATTTTTACTAATACTGCGAGCACGCGCTATGGCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCAGCTCCCAAGGGAACGGCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCTTGAACGTTGATGACACTGCCACGTACTACTGTGCGGCCCGCTATACGGGGGGTAACTGCTTTAATCTTGAGCCATTGGCGTGGCACTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号279(AS25396 sdAb核酸配列)
CAGGTGCACCTGATGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGGCTCTCCTGTGTAGTATCAGGAATCTCCATCAGTCCAGACTGTATGGGGTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGAAGCGCGAGGCAGTCGCGACTATTTTTACTAATACTCGTAGGACGCGCTATGGCGACTCCGTGAAGGGCCGAGTCACCAGCTCCCAAGGCAACGCCAAGAATACGCTGTATCTAAAAATGGACAACTTGAGGCACGATGACACTGCCACGTACTACTGTGCGGCCCGGTATACGGGGGGTGACTGCTTTAATCTTGACCCATTGTCCTGGCGCTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号280(AS25457 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGGCTCTCCTGTGCAGTATCAGGAATCTCCATCAGTCCAGACTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGAAGCGCGAGGCAGTCGCGACTATTTTTACTAATACTCGTAGCACGCGCTATGGCGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCAGCTCCCAAGGCAACGCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCTTGAAACTTGATGACACTGCCACGTACTACTGTGCGGCCCGGTATACGGGGGGTGACTGCTTTAATCTTGAGCCTGTGGCGTGGCGCTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号281(AS25487 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGCCTGGGGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGTGTTTGGTCGATGTCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGACTCGAGTGGGTCTCAACTATCACTGGGAGTGGCGCACAAACATATTATGCAAGCTCAGTGAGGGGCCGATTCACCACCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACGGTATATCTGCAAATGAACAGCCTGAAATCTGACGACACGGCCGTGTATTATTGTGAGAGAGGAAATGGTCAGACTGCTATGGAGGCTCTCATTAACCCGCCCGAGCGTCCGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号282(AS25095 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGATGCAGCCTGGGGGGTCTTTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTACTGGATGTACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTTGAGTGGGTCTCGGTTATTAATAGAGCTGGTGATTCCGCCTGGTATGCAGACTCAGTGACGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAAACCTGAGGACACGGCCATGTACTACTGTGCGGCAGACTCGAGGGGGTACGGTGGTGACTGGTACAAGCTCCTCTCAGACTTTAATTATTGCGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号283(AS25435 sdAb核酸配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTCGGTGCAGGCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCACTGCGTACACCGCCAGTTTCTACTGCATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGAGCGCGAGGCGGTCGCAAGTATTAATGATGACGGCGTCACAATGTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCAATTCACCATCTCCCAAGACAGCGCCACGAAGACTCTGTATCTGCAAATGAACCGCCTGAAACCTGAGGACACCGCCATGTACTACTGTGCGGCCACCCCGGAAGGTTACTGCTACGCCGAGAGACTTTCCACGTGGAGATATACGTTCTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号284(AS25156 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGGTCGGTGCAGTCTGGAGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATCTGGATACAGCTATAGTCGCGGCTGCTTCGCGTGGTTCCAGCAGCGTCCAGGAAAGGAGCGCGAGGGGGTCGCAATTATTAATAGCGATGGGCACACAAGATACTCAGACTCCGTGCAGGGCCGATTCATCATCTCCCAAGACAAGGCCAAGAACACACTATATCTGCAAATGAACAGCCTGAAACCTGACGACACGGCCATGTATTACTGTGCGTACGATTGCAGTCAGTGTTACGTGCTTCGCGACCGCTTACGCCTCCCAGATACCTTTACTGACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号285(AS15193VH8 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGCTCTCTGAGACTGTCCTGCGCCGTGAGCGGCAACATCTACAACAGAAATTTCATGGGATGGTTTAGGCAGGCTCCTGGCAAGGGACTGGAGGGCGTGTCCGCCATCTATACCGGCACATCTCGCACCTACTATGCTGACTCCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGGGATAACTCCAAGAATACAGTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTATTGTGCCGCTGACCTGCGGGATGGCTTTTGGGATACCGGCGTGTGGAATACATGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC
配列番号286(AS15193VH8M1 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGCTCTCTGAGACTGTCCTGCGCCGTGAGCGGCAACATCTACAACAGAAATTTCATGGGATGGTTTAGGCAGGCTCCTGGCAAGGGACTGGAGGGCGTGTCCGCCATCTATACCGGCACATCTCGCACCTACTATGCTGACTCCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGGGATAACTCCAAGAATACAGTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTATTGTGCCGCTGACCTGCGGGAGGGCTTTTGGGATACCGGCGTGTGGAATACATGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC
配列番号287(AS15193VH18 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGCTCTCTGAGGCTGTCCTGCGCCGTGAGCGGAAACATCTACAACAGAAATTTCATGGGATGGTTTAGGCAGGCTCCTGGCAAGGGAAGGGAGGGCGTGTCTGCTATCTATACCGGCACATCCAGGACCTACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGGGATAACGCTAAGAATACAGTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGCCAGAGGACACAGCCGTGTACTATTGTGCCGCTGACCTGAGAGATGGCTTTTGGGATACCGGCGTGTGGAATACATGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC
配列番号288(AS15193VH18M1 sdAb核酸配列)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGCTCTCTGAGGCTGTCCTGCGCCGTGAGCGGAAACATCTACAACAGAAATTTCATGGGATGGTTTAGGCAGGCTCCTGGCAAGGGAAGGGAGGGCGTGTCTGCTATCTATACCGGCACATCCAGGACCTACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGGGATAACGCTAAGAATACAGTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGCCAGAGGACACAGCCGTGTACTATTGTGCCGCTGACCTGAGAGAGGGCTTTTGGGATACCGGCGTGTGGAATACATGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC
配列番号289(A31543 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGKVQPGGSLRLSCAASGGTLDYYAIGWFRQAPGKEREAVSCISSSDGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPGDTAVYHCATDRACGSSWLGAESWAQGTQVTVSS
配列番号290(AS06962 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVHLVDSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSITSRNTMGWYRQVPGKQRELVALIATFVTHYADSVKGRFTISRDNARKMVFLEMNSLQPEDTGAYYCYVDVSPYWGRGTQVTVSS
配列番号291(AS15090 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTYIPNCMAWFRQAPGKEREGVTLIFTGDGTSTYVDSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTALYYCAAAERCSGSNDRISFWGISYWGQGTQVTVSS
配列番号292(AS15140 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCTASAYTYSNICLGWLRQAPGGGLEAVATIYIADQTSYYADSVKGRFRISKDAAKNAVYLQMSSLRPEDTAMYYCASRYGSTCGEYLADYTSRAQGTQVTVSS
配列番号293(AS15152 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QMQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVSGYIYNRNFMGWFRQAPGKEREGVAAIYTGGPYTYYTDSVQGRFTISQDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCVSDLSDGTWDQGRWNYWGQGTQVTVSS
配列番号294(AS15156 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSAQAGGSLRLSCAVSGYIYNRNFMGWFRQVPGKVREGVAAIYTGTERTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCVADLRDGTWDTGVWNTWGQGTQVTVSS
配列番号295(AS15193 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QIQLVESGGGSAQAGGSLRLSCVVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKVREGVAAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCAADLRDGFWDTGVWNTWGQGTQVTVSS
配列番号296(AS15872 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFTFSTAAMSWVRQVPEEGLEWVASIDSSGSRTYYAGSVKGRFTISRDNAKNTLYLQLNSLKAEDTAMYYCAKDHMSWLPRGQGTQVTVSS
配列番号297(AS15881 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTDSSYCGAWFRQVPGKEREGVAIIDRYGGTMYKDSVKGRFTISKDTAKNILYLQMNSLKLEDTAMYYCAAAEYRGSSCDAESGYWGQGTQVTVSS
配列番号298(AS15883 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVHLMESGGGSVQAGGSLTLSCAASVFTDSNYCMAWFRQVPGKEREGVAIIDRYGGTMYKDSVKGRFTISKDTAKNILYLQMNSLKLEDTAMYYCAAAGYRGSSCDADSGYWGQGTQVTVSS
配列番号299(AS15892 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QIQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTDSSYCGAWFRQVPGKEREGVAIIDRYGGTMYKDSVKGRFTISKDTAKNILYLQMNSLKLEDTAMYYCAAAEYRGSSCDAESGYWGQGTQVTVSS
配列番号300(AS15899 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTAGSLCMGWFRQAPGKEREGVAAIYTGGGSTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAQYYCGAGSREDYCDRGYIYDHWGQGTQVTVSS
配列番号301(AS17049 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVKLVESGGGSVQAGGYLRLSCAASGDTNNLNFRGWFRQAPGKEREGVAVITHSGSTYYAESVKGRFTISQDLAKNTMYLQMNSLKPEDTAMYYCAAADVWRISWSFVPELFSYWGQGTQVTVSS
配列番号302(AS17118 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAGSGFTFNNYAMGWFRQAPGKEREGIAGIWTGGGSTYYADSVKGRFTISEDVAKNTVYLQMDSLKPEDTAMYYCAAERWDYSDWRRLKRGDYNYWGQGTQVTVSS
配列番号303(AS24984 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVHLMESGGGSVPSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINMDGHTRYSDSVQGRFIISQDKAKNTLHLQMNTLRPDDTAMYYCAYDRSQCYVLSDRLRLPGTFSDWGQGTQVTVSS
配列番号304(AS25037 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLAESGGGSVQAGGSLKLSCLASQWISSDCGMAWYRQAPGKERELVSRISSDDTTTYADSVKGRFTISQDSAKNTLYLQMNKLKTEDTGVYYCAAEAKSTITSLCYPLNYWGQGTQVTVSS
配列番号305(AS25064 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLTCAATGYSWRPDCMGWYRQAAEKEREGVAVIDADGITSYADAAKGRFTISRDNNKITLYLQMLKPDDTGMYVCVVGWRVSSGGNCQFNDYWGQGTQVTVSS
配列番号306(AS25067 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVHLMESGGGAVQTGGSLRLSCAVSGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVTTIFANTGSARYGDSVKGRFTSSQGNAKNTLYLQMDSVKLDDTGTYYCAARFTGGDCFDHQPLAWRFWGQGTQVTVSS
配列番号307(AS25071 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLAESGGGSVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTAYSDSVQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDTAMYYCAYDRSQCYVLRDRLRLPDTFTDWGQGTQVTVSS
配列番号308(AS25115 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVHLVESGGASVQAGGSLRLSCAATAYTASNYCMGWFRQSPGKEREAVASINDDGVTSYADSVKGRFTISQDSAKKTLYLQMNRLKPEDTAMYYCAATPDGYCYAERLSRWRYEFWGQGTQVTVSS
配列番号309(AS25117 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLAESGGGSVQAGGSLRLSCVISGTSISPDCMGWFRQAPGKKREAVMSIFTNTGSTRYGDSVKGRFTSSQGNAKNTLYLQMDSLKLDDTATYYCAARYTGGDCFNLEPLAWRFWGQGTQVTVSS
配列番号310(AS25119 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGPLRLTCAATGYSWRPDCMGWYRQAAEKEREGVAVIDADGITSYADAAKGRFTISRDNNNITLYLQMLKPDDTGMYVCVIGWRVSSGGNCQFNDYWGQGTQVTVSS
配列番号311(AS25149 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQSGGSLKLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTRYSDSVQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDAAMYYCAYDRNQCYVLLDRLRLPGTFSDWGQGTQVTVSS
配列番号312(AS25156 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGSVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTRYSDSVQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDTAMYYCAYDCSQCYVLRDRLRLPDTFTDWGQGTQVTVSS
配列番号313(AS25164 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGSVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYNRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTTYGDSVQGRFIISQDKAKNTLDLQMNSLKPDDTAMYYCAYDRNQCYVLRDRLRLPDTFTDWGQGTQVTVSS
配列番号314(AS25170 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVKLVESGGGLVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINMDGHTMYSDLAQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDTAMYYCAYDRDQCYVLRDRLRLPDTFNDWGQGTQVTVSS
配列番号315(AS25222 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QIQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVTGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVATIFTNTASTRYGDSVKGRFTSSQGNGKNTLYLQMDSLNVDDTATYYCAARYTGGNCFNLEPLAWHFWGQGTQVTVSS
配列番号316(AS25396 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVHLMESGGGSVQAGGSLRLSCVVSGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVATIFTNTRRTRYGDSVKGRVTSSQGNAKNTLYLKMDNLRHDDTATYYCAARYTGGDCFNLDPLSWRFWGQGTQVTVSS
配列番号317(AS25457 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVSGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVATIFTNTRSTRYGDSVKGRFTSSQGNAKNTLYLQMDSLKLDDTATYYCAARYTGGDCFNLEPVAWRFWGQGTQVTVSS
配列番号318(AS25487 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSVWSMSWVRQAPGEGLEWVSTITGSGAQTYYASSVRGRFTTSRDNAKNTVYLQMNSLKSDDTAVYYCERGNGQTAMEALINPPERPGTQVTVSS
配列番号319(AS25095 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGLMQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMYWVRQAPGKGLEWVSVINRAGDSAWYADSVTGRFTISRDNAKNTVYLQMDSLKPEDTAMYYCAADSRGYGGDWYKLLSDFNYCGQGTQVTVSS
配列番号320(AS25435 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAATAYTASFYCMGWFRQAPGKEREAVASINDDGVTMYADSVKGQFTISQDSATKTLYLQMNRLKPEDTAMYYCAATPEGYCYAERLSTWRYTFWGQGTQVTVSS
配列番号321(AS15193VH8 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGLEGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAADLRDGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSS
配列番号322(AS15193VH8M1 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGLEGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAADLREGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSS
配列番号323(AS15193VH18 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGREGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADLRDGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSS
配列番号324(AS15193VH18M1 sdAbアミノ酸配列;CDRは下線付き)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGREGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADLREGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSS
配列番号325(A31543 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGKVQPGGSLRLSCAASGGTLDYYAIGWFRQAPGKEREAVSCISSSDGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPGDTAVYHCATDRACGSSWLGAESWAQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号326(AS06962 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVHLVDSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSITSRNTMGWYRQVPGKQRELVALIATFVTHYADSVKGRFTISRDNARKMVFLEMNSLQPEDTGAYYCYVDVSPYWGRGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号327(AS15090 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTYIPNCMAWFRQAPGKEREGVTLIFTGDGTSTYVDSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTALYYCAAAERCSGSNDRISFWGISYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号328(AS15140 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCTASAYTYSNICLGWLRQAPGGGLEAVATIYIADQTSYYADSVKGRFRISKDAAKNAVYLQMSSLRPEDTAMYYCASRYGSTCGEYLADYTSRAQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号329(AS15152 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QMQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVSGYIYNRNFMGWFRQAPGKEREGVAAIYTGGPYTYYTDSVQGRFTISQDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCVSDLSDGTWDQGRWNYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号330(AS15156 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSAQAGGSLRLSCAVSGYIYNRNFMGWFRQVPGKVREGVAAIYTGTERTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCVADLRDGTWDTGVWNTWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号331(AS15193 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QIQLVESGGGSAQAGGSLRLSCVVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKVREGVAAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAMYYCAADLRDGFWDTGVWNTWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号332(AS15872 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFTFSTAAMSWVRQVPEEGLEWVASIDSSGSRTYYAGSVKGRFTISRDNAKNTLYLQLNSLKAEDTAMYYCAKDHMSWLPRGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号333(AS15881 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTDSSYCGAWFRQVPGKEREGVAIIDRYGGTMYKDSVKGRFTISKDTAKNILYLQMNSLKLEDTAMYYCAAAEYRGSSCDAESGYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号334(AS15883 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVHLMESGGGSVQAGGSLTLSCAASVFTDSNYCMAWFRQVPGKEREGVAIIDRYGGTMYKDSVKGRFTISKDTAKNILYLQMNSLKLEDTAMYYCAAAGYRGSSCDADSGYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号335(AS15892 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QIQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTDSSYCGAWFRQVPGKEREGVAIIDRYGGTMYKDSVKGRFTISKDTAKNILYLQMNSLKLEDTAMYYCAAAEYRGSSCDAESGYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号336(AS15899 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAASGYTAGSLCMGWFRQAPGKEREGVAAIYTGGGSTYYADSVKGRFTISQDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAQYYCGAGSREDYCDRGYIYDHWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号337(AS17049 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVKLVESGGGSVQAGGYLRLSCAASGDTNNLNFRGWFRQAPGKEREGVAVITHSGSTYYAESVKGRFTISQDLAKNTMYLQMNSLKPEDTAMYYCAAADVWRISWSFVPELFSYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号338(AS17118 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAGSGFTFNNYAMGWFRQAPGKEREGIAGIWTGGGSTYYADSVKGRFTISEDVAKNTVYLQMDSLKPEDTAMYYCAAERWDYSDWRRLKRGDYNYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号339(AS24984 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVHLMESGGGSVPSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINMDGHTRYSDSVQGRFIISQDKAKNTLHLQMNTLRPDDTAMYYCAYDRSQCYVLSDRLRLPGTFSDWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号340(AS25037 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLAESGGGSVQAGGSLKLSCLASQWISSDCGMAWYRQAPGKERELVSRISSDDTTTYADSVKGRFTISQDSAKNTLYLQMNKLKTEDTGVYYCAAEAKSTITSLCYPLNYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号341(AS25064 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLTCAATGYSWRPDCMGWYRQAAEKEREGVAVIDADGITSYADAAKGRFTISRDNNKITLYLQMLKPDDTGMYVCVVGWRVSSGGNCQFNDYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号342(AS25067 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVHLMESGGGAVQTGGSLRLSCAVSGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVTTIFANTGSARYGDSVKGRFTSSQGNAKNTLYLQMDSVKLDDTGTYYCAARFTGGDCFDHQPLAWRFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号343(AS25071 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLAESGGGSVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTAYSDSVQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDTAMYYCAYDRSQCYVLRDRLRLPDTFTDWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号344(AS25115 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVHLVESGGASVQAGGSLRLSCAATAYTASNYCMGWFRQSPGKEREAVASINDDGVTSYADSVKGRFTISQDSAKKTLYLQMNRLKPEDTAMYYCAATPDGYCYAERLSRWRYEFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号345(AS25117 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLAESGGGSVQAGGSLRLSCVISGTSISPDCMGWFRQAPGKKREAVMSIFTNTGSTRYGDSVKGRFTSSQGNAKNTLYLQMDSLKLDDTATYYCAARYTGGDCFNLEPLAWRFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号346(AS25119 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGPLRLTCAATGYSWRPDCMGWYRQAAEKEREGVAVIDADGITSYADAAKGRFTISRDNNNITLYLQMLKPDDTGMYVCVIGWRVSSGGNCQFNDYWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号347(AS25149 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQSGGSLKLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTRYSDSVQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDAAMYYCAYDRNQCYVLLDRLRLPGTFSDWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号348(AS25156 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGSVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTRYSDSVQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDTAMYYCAYDCSQCYVLRDRLRLPDTFTDWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号349(AS25164 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGSVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYNRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINSDGHTTYGDSVQGRFIISQDKAKNTLDLQMNSLKPDDTAMYYCAYDRNQCYVLRDRLRLPDTFTDWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号350(AS25170 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVKLVESGGGLVQSGGSLRLSCAVSGSGYSYSRGCFAWFQQRPGKEREGVAIINMDGHTMYSDLAQGRFIISQDKAKNTLYLQMNSLKPDDTAMYYCAYDRDQCYVLRDRLRLPDTFNDWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号351(AS25222 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QIQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVTGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVATIFTNTASTRYGDSVKGRFTSSQGNGKNTLYLQMDSLNVDDTATYYCAARYTGGNCFNLEPLAWHFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号352(AS25396 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVHLMESGGGSVQAGGSLRLSCVVSGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVATIFTNTRRTRYGDSVKGRVTSSQGNAKNTLYLKMDNLRHDDTATYYCAARYTGGDCFNLDPLSWRFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号353(AS25457 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAVSGISISPDCMGWFRQAPGKKREAVATIFTNTRSTRYGDSVKGRFTSSQGNAKNTLYLQMDSLKLDDTATYYCAARYTGGDCFNLEPVAWRFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号354(AS25487 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSVWSMSWVRQAPGEGLEWVSTITGSGAQTYYASSVRGRFTTSRDNAKNTVYLQMNSLKSDDTAVYYCERGNGQTAMEALINPPERPGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号355(AS25095 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGLMQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMYWVRQAPGKGLEWVSVINRAGDSAWYADSVTGRFTISRDNAKNTVYLQMDSLKPEDTAMYYCAADSRGYGGDWYKLLSDFNYCGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号356(AS25435 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
QVQLVESGGGSVQAGGSLRLSCAATAYTASFYCMGWFRQAPGKEREAVASINDDGVTMYADSVKGQFTISQDSATKTLYLQMNRLKPEDTAMYYCAATPEGYCYAERLSTWRYTFWGQGTQVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号357(AS15193VH8 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGLEGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAADLRDGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号358(AS15193VH8M1 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGLEGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAADLREGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号359(AS15193VH18 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGREGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADLRDGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号360(AS15193VH18M1 HCAbアミノ酸配列;CDRは下線付き、リンカーは太字)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGNIYNRNFMGWFRQAPGKGREGVSAIYTGTSRTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADLREGFWDTGVWNTWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号361(ヒトPD−1アミノ酸配列、リーダーペプチドを除く)
PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL
配列番号362(ヒトPD−1アミノ酸配列の細胞外ドメイン)
PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLV
配列番号363(IgG4 Fcアミノ酸配列)
APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号364(IgG1不活性Fcアミノ酸配列)
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号365(IgG1 Fcアミノ酸配列)
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号366(ヒトアクセプターアミノ酸配列)
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK
配列番号367(ヒトIgG4(hIgG4)ヒンジアミノ酸配列)
ESKYGPPCPPCP
配列番号368(変異型ヒトIgG1(hIgG1)ヒンジアミノ酸配列)
EPKSSDKTHTSPPSP
配列番号369(ヒトIgG1(hIgG1)ヒンジアミノ酸配列)
EPKSCDKTHTCPPCP
配列番号370(リンカーペプチド(9GS)アミノ酸配列)
GGGGSGGGS
配列番号371(リンカーペプチドアミノ酸配列)
GGGGSGGGGSGGGGS
配列番号372(リンカーペプチドアミノ酸配列、nは少なくとも1つの整数)
(G)n
配列番号373(リンカーペプチドアミノ酸配列、nは少なくとも1つの整数)
(GS)n
配列番号374(リンカーペプチドアミノ酸配列、nは少なくとも1つの整数)
(GSGGS)n
配列番号375(リンカーペプチドアミノ酸配列、nは少なくとも1つの整数)
(GGGS)n
配列番号376(リンカーペプチドアミノ酸配列、nは少なくとも1つの整数)
(GGGGS)n
配列番号377(抗TIGIT mAb tiragolumab重鎖アミノ酸配列)
EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号378(抗TIGIT mAb tiragolumab軽鎖アミノ酸配列)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRESGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号379(抗LAG−3 mAb relatlimab重鎖アミノ酸配列)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号380(抗LAG−3 mAb relatlimab軽鎖アミノ酸配列)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号381(抗TIM−3 mAb MBG453重鎖アミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号382(抗TIM−3 mAb MBG453軽鎖アミノ酸配列)
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号383(抗CTLA−4 mAbイピリムマブ重鎖アミノ酸配列)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号384(抗CTLA−4 mAbイピリムマブ軽鎖アミノ酸配列)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号385(抗PD−1 mAbペンブロリズマブ(IgG4 S228P)重鎖アミノ酸配列)
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号386(抗PD−1 mAbペンブロリズマブ(IgG4 S228P)軽鎖アミノ酸配列)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Claims (57)
- PD−1を特異的に認識する単一ドメイン抗体(sdAb)部分を含む単離抗PD−1構築物であって、前記sdAb部分が、配列番号37〜72のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号109〜144のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号181〜216のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、前記単離抗PD−1構築物。
- 前記sdAb部分が、配列番号37〜72のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号109〜144のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号181〜216のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において、最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、請求項1に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記sdAb部分が、以下:
(1)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(2)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(3)配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(4)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(5)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(6)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(7)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号115のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(8)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(9)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(10)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(11)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(12)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(13)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(14)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(15)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号123のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(16)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(17)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(18)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(19)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号127のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(20)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(21)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号201のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(22)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(23)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号131のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号203のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(24)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号204のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(25)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号205のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(26)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号206のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(27)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号207のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(28)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号208のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(29)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号209のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(30)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号210のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(31)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号139のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号211のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(32)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号140のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号212のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(33)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号141のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号213のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(34)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号142のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号214のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(35)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号143のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号215のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;または
(36)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;配列番号144のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;及び配列番号216のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体
のいずれか1つを含む、請求項1または2に記載の単離抗PD−1構築物。 - 前記sdAb部分が、以下:
(1)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(2)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(3)配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(4)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(5)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(6)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(7)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号115のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(8)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(9)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(10)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(11)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(12)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(13)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(14)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(15)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号123のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(16)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(17)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(18)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(19)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号127のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(20)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(21)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号201のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(22)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(23)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号131のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号203のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(24)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号204のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(25)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号205のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(26)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号206のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(27)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号207のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(28)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号208のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(29)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号209のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(30)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号210のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(31)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号139のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号211のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(32)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号140のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号212のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(33)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号141のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号213のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(34)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号142のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号214のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;
(35)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号143のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号215のアミノ酸配列を含むCDR3;または前記CDR領域において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体;または
(36)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号216のアミノ酸配列を含むCDR3;または最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体
のいずれか1つを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。 - 前記sdAb部分が、以下:
a−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、L、I、及びVからなる群から選択され;
a−2)44位のアミノ酸残基が、A、G、E、D、G、Q、R、S、及びLからなる群から選択され;
a−3)45位のアミノ酸残基が、L、R、及びCからなる群から選択され;
a−4)103位のアミノ酸残基が、W、R、G、及びSからなる群から選択され;及び
a−5)108位のアミノ酸残基が、Qであり;または
b−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、L、I、及びVからなる群から選択され;
b−2)44位のアミノ酸残基が、E、Q、及びGからなる群から選択され;
b−3)45位のアミノ酸残基が、Rであり;
b−4)103位のアミノ酸残基が、W、R、及びSからなる群から選択され;及び
b−5)108位のアミノ酸残基が、Q及びLからなる群から選択され;
のいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含み、
アミノ酸位置が、Kabat番号付けに従っており、108位がQである場合、108位が、Lに適宜ヒト化することができる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。 - 前記sdAb部分が、配列番号289〜324のいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメイン、または配列番号289〜324のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性を有するその変異体を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記sdAb部分が、配列番号289〜324のいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメイン、または前記VHHドメインにおいて最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、請求項6に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記sdAb部分と前記PD−1の間の結合のKdが、約10−5M〜約10−12Mである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記sdAb部分と前記PD−1の間の結合のKdが、約10−7M〜約10−12Mである、請求項8に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識する前記sdAb部分が、ラクダ、キメラ、ヒト、部分ヒト化、または完全ヒト化である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記単離抗PD−1構築物が、適宜リンカーを介してFc断片に融合したPD−1を特異的に認識する前記sdAb部分を含む重鎖のみ抗体(HCAb)である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記HCAbが、単量体または二量体である、請求項11に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記Fc断片が、ヒトIgG1(hIgG1)Fc、エフェクターレス(不活性)hIgG1 Fc、hIgG4 Fc、またはhIgG4 Fc(S228P)である、請求項11または12に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記適宜リンカーが、配列番号367〜376のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記HCAbが、配列番号325〜360のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記単離抗PD−1構築物が、第2のエピトープを特異的に認識する第2の抗体部分をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記第2の抗体部分が、完全長抗体、Fab、Fab’、(Fab’)2、Fv、一本鎖Fv(scFv)、scFv−scFv、ミニボディ、ダイアボディ、またはsdAbである、請求項16に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記抗PD−1構築物が、多重特異性である、請求項16または17に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識する前記sdAb部分、及び前記第2の抗体部分が、ペプチドリンカーによって適宜連結される、請求項16〜18のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記ペプチドリンカーが、配列番号367〜376のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項19に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記第2の抗体部分が、PD−1またはCTLA−4を特異的に認識する第2のsdAbである、請求項16〜20のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記第2の抗体部分が、2本の重鎖及び2本の軽鎖からなる完全長抗体である、請求項16〜20のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記重鎖のFc断片が、ヒトIgG1(hIgG1)Fc、エフェクターレス(不活性)hIgG1 Fc、hIgG4 Fc、またはhIgG4 Fc(S228P)である、請求項22に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識する前記sdAb部分のN末端が、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも1本のC末端に融合される、請求項22または23に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識する前記sdAb部分のC末端が、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも1本のN末端に融合される、請求項22または23に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識する前記sdAb部分のN末端が、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも1本のC末端に融合される、請求項22または23に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識する前記sdAb部分のC末端が、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも1本のN末端に融合される、請求項22または23に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、TIGITを特異的に認識する、請求項22〜27のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号377のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3、及び、配列番号378のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、請求項28に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号377のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号378のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項28または29に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、LAG−3を特異的に認識する、請求項22〜27のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号379のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3、及び配列番号380のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、請求項31に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号379のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号380のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項31または32に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、TIM−3を特異的に認識する、請求項22〜27のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号381のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3、及び配列番号382のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、請求項34に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号381のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号382のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項34または35に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、CTLA−4を特異的に認識する、請求項22〜27のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号383のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3、及び配列番号384のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、請求項37に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号383のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号384のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項37または38に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、PD−1を特異的に認識する、請求項22〜27のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号385のアミノ酸配列を含む重鎖のHC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3、及び配列番号386のアミノ酸配列を含む軽鎖のLC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、請求項40に記載の単離抗PD−1構築物。
- 前記完全長抗体が、配列番号385のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号386のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項40または41に記載の単離抗PD−1構築物。
- PD−1を特異的に認識するsdAb部分を含む単離抗PD−1構築物であって、前記sdAb部分が、配列番号289〜324のうちのいずれか1つのCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、前記単離抗PD−1構築物。
- 請求項1〜43のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物と競合的にPD−1に特異的に結合する、単離抗PD−1構築物。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物、及び適宜、医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- PD−1関連疾患を有する個体の治療方法であって、前記個体に有効量の請求項45に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記PD−1関連疾患が、がんである、請求項46に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項47に記載の方法。
- 前記がんが、大腸がんである、請求項48に記載の方法。
- 前記個体に追加療法を投与することをさらに含む、請求項46〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、ヒトである、請求項46〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物をコードする、単離核酸。
- 請求項52に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項52に記載の単離核酸、または請求項53に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載の単離抗PD−1構築物、請求項52に記載の単離核酸、請求項53に記載のベクター、または請求項54に記載の単離宿主細胞を含む、キット。
- 抗PD−1構築物の産生方法であって、
(a)コードされた抗PD−1構築物を発現するのに効果的な条件下で、請求項52に記載の単離核酸または請求項53に記載のベクターを含む宿主細胞、または請求項54に記載の単離宿主細胞を培養すること;及び
(b)前記宿主細胞から発現した抗PD−1構築物を得ること
を含む、前記方法。 - 工程(a)が、請求項52に記載の単離核酸または請求項53に記載のベクターを含む宿主細胞を産生することをさらに含む、請求項56に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2018072589 | 2018-01-15 | ||
CNPCT/CN2018/072589 | 2018-01-15 | ||
PCT/CN2019/071691 WO2019137541A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-01-15 | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021510521A true JP2021510521A (ja) | 2021-04-30 |
JPWO2019137541A5 JPWO2019137541A5 (ja) | 2022-01-24 |
JP7366908B2 JP7366908B2 (ja) | 2023-10-23 |
Family
ID=67218527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020538951A Active JP7366908B2 (ja) | 2018-01-15 | 2019-01-15 | Pd-1に対する単一ドメイン抗体及びその変異体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11713353B2 (ja) |
EP (1) | EP3740507A4 (ja) |
JP (1) | JP7366908B2 (ja) |
KR (1) | KR20200120641A (ja) |
CN (1) | CN111699200B (ja) |
AU (1) | AU2019207276A1 (ja) |
CA (1) | CA3084518A1 (ja) |
IL (1) | IL275740A (ja) |
SG (1) | SG11202004233UA (ja) |
TW (1) | TWI802633B (ja) |
WO (1) | WO2019137541A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023100944A1 (ja) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | 株式会社Epsilon Molecular Engineering | ランダム領域搭載用フレームワーク配列を有するペプチド及びそのペプチドで構成されるペプチドライブラリ |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3084518A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
WO2021043261A1 (zh) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | 北京拓界生物医药科技有限公司 | 抗pd-1单域抗体、其衍生蛋白及其医药用途 |
CN112341538A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-09 | 苏州复融生物技术有限公司 | 一种Fc单体多肽及其应用 |
CN114685655B (zh) * | 2020-12-28 | 2024-04-12 | 浙江纳米抗体技术中心有限公司 | Pd-1结合分子及其应用 |
CN114763384B (zh) * | 2021-01-14 | 2023-03-17 | 立凌生物制药(苏州)有限公司 | 靶向pd-1的单域抗体及其衍生物和用途 |
CN114573704B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-11-01 | 北京拓界生物医药科技有限公司 | Pd-1/ctla-4结合蛋白及其医药用途 |
MX2023011610A (es) * | 2021-04-30 | 2023-10-11 | Medimmune Llc | Proteinas de union a la proteina de muerte programada 1 (pd-1) y al inmunorreceptor de celulas con dominios de inmunoglobulina y motivos de inhibicion de inmunorreceptores a base de tirosina (tigit) biespecificas y usos de las mismas. |
WO2022237897A1 (zh) * | 2021-05-14 | 2022-11-17 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 一种抗pd-l1单域抗体及其衍生蛋白 |
WO2024119193A2 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | AskGene Pharma, Inc. | Mutant il-2 polypeptides and il-2 prodrugs |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011504742A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-17 | グラクソ グループ リミテッド | 抗原結合性構築物 |
JP2013505923A (ja) * | 2009-09-25 | 2013-02-21 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ジスルフィドで安定化された多価抗体 |
WO2017087589A2 (en) * | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pd1 and/or lag3 binders |
WO2018014855A1 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
Family Cites Families (211)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
ES2058199T3 (es) | 1987-09-23 | 1994-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heteroconjugados de anticuerpos para la eliminacion de celulas infectadas por el vih. |
WO1990003430A1 (en) | 1988-09-23 | 1990-04-05 | Cetus Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
ATE102631T1 (de) | 1988-11-11 | 1994-03-15 | Medical Res Council | Klonierung von immunglobulin sequenzen aus den variabelen domaenen. |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991000360A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-10 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0814159B1 (en) | 1990-08-29 | 2005-07-27 | GenPharm International, Inc. | Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5264365A (en) | 1990-11-09 | 1993-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides |
US5508192A (en) | 1990-11-09 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
ES2165851T3 (es) | 1991-11-25 | 2002-04-01 | Enzon Inc | Proteinas multivalentes que se unen a antigenos. |
EP0625200B1 (en) | 1992-02-06 | 2005-05-11 | Chiron Corporation | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
JPH08500017A (ja) | 1992-08-17 | 1996-01-09 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 二特異的免疫アドヘジン |
JP3444885B2 (ja) | 1992-08-21 | 2003-09-08 | フリーイェ・ユニヴェルシテイト・ブリュッセル | L鎖欠落免疫グロブリン |
DK0669836T3 (da) | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
WO1994029351A2 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Celltech Limited | Antibodies |
US5639635A (en) | 1994-11-03 | 1997-06-17 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
AU4289496A (en) | 1994-12-02 | 1996-06-19 | Chiron Corporation | Method of promoting an immune response with a bispecific antibody |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
CA2219361C (en) | 1995-04-27 | 2012-02-28 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5837234A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-17 | Cytotherapeutics, Inc. | Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
WO1997038123A1 (en) | 1996-04-05 | 1997-10-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells |
CA2258518C (en) | 1996-06-27 | 2011-11-22 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
EP1027073A2 (en) | 1996-11-19 | 2000-08-16 | Sangstat Medical Corporation | Enhanced effects for hapten conjugated therapeutics |
KR100942002B1 (ko) | 1996-12-03 | 2010-02-12 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 복수의 vh 및 vk 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체 |
DK0979281T3 (da) | 1997-05-02 | 2005-11-21 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af multispecifikke antistoffer med heteromultimere og fælles bestanddele |
US6083715A (en) | 1997-06-09 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells |
EP0994903B1 (en) | 1997-06-24 | 2005-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
WO1999022764A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
CA2312208C (en) | 1997-12-05 | 2011-01-25 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
WO1999037681A2 (en) | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Unilever Plc | Method for producing antibody fragments |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
GB9824632D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological compounds |
CN1237076C (zh) | 1999-01-15 | 2006-01-18 | 杰南技术公司 | 具有改变的效应功能的多肽变体 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP1144616B2 (en) | 1999-01-19 | 2009-01-14 | Unilever Plc | Method for producing antibody fragments |
EP2264166B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
EP2829609A1 (en) | 1999-08-24 | 2015-01-28 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
CA2388245C (en) | 1999-10-19 | 2012-01-10 | Tatsuya Ogawa | The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides |
CA2393869A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Genetech,Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
EP2067488A1 (en) | 2000-04-12 | 2009-06-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
CA2380443C (en) | 2000-05-26 | 2013-03-12 | Ginette Dubuc | Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
AU2001294198C1 (en) | 2000-10-06 | 2019-04-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
PT1354034E (pt) | 2000-11-30 | 2008-02-28 | Medarex Inc | Roedores transgénicos transcromossómicos para produção de anticorpos humanos |
GB0110029D0 (en) | 2001-04-24 | 2001-06-13 | Grosveld Frank | Transgenic animal |
CN1195779C (zh) | 2001-05-24 | 2005-04-06 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 抗人卵巢癌抗人cd3双特异性抗体 |
US20060073141A1 (en) | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
NZ603111A (en) | 2001-08-03 | 2014-05-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
AU2002319544B2 (en) | 2001-08-10 | 2008-07-10 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
WO2003025020A1 (fr) | 2001-09-13 | 2003-03-27 | Institute For Antibodies Co., Ltd. | Procede pour creer une banque d'anticorps de chameaux |
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
DE60232265D1 (de) | 2001-10-25 | 2009-06-18 | Genentech Inc | Glycoprotein-zusammensetzungen |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
JP4628679B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-02-09 | 協和発酵キリン株式会社 | Gdp−フコースの輸送に関与する蛋白質の活性が低下または欠失した細胞 |
US20050031613A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
EA200401325A1 (ru) | 2002-04-09 | 2005-04-28 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Клетки с модифицированным геномом |
JP4753578B2 (ja) | 2002-06-03 | 2011-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 合成抗体ファージライブラリー |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
WO2004042072A2 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Quantitative analysis of protein isoforms using matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry |
GB0228210D0 (en) | 2002-12-03 | 2003-01-08 | Babraham Inst | Single chain antibodies |
DE60332957D1 (de) | 2002-12-16 | 2010-07-22 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
EP1705251A4 (en) | 2003-10-09 | 2009-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE |
CN102373214B (zh) | 2003-11-05 | 2014-07-09 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 具有增加的Fc受体结合亲和性和效应子功能的CD20抗体 |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
AU2005230848B9 (en) | 2004-03-31 | 2011-06-02 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
BRPI0509847B8 (pt) | 2004-04-13 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | anticorpo que se liga à p-seletina, seu método de preparo e uso, vetor, composição e kit |
CN102659940B (zh) | 2004-07-22 | 2022-07-05 | 伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心 | 结合分子 |
US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
CN101065151B (zh) | 2004-09-23 | 2014-12-10 | 健泰科生物技术公司 | 半胱氨酸改造的抗体和偶联物 |
FR2879605B1 (fr) | 2004-12-16 | 2008-10-17 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Production de formats d'anticorps et applications immunologiques de ces formats |
CA2612355A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Virxsys Corporation | Antibody complexes |
SG2014010029A (en) | 2005-08-19 | 2014-08-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2638117A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-30 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Generation of heavy-chain only antibodies in transgenic animals |
WO2007112940A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Ablynx N.V. | Albumin-derived amino acid sequence, use thereof for increasing the half-life of therapeutic proteins and of other therapeutic compounds and entities, and constructs comprising the same |
WO2007134050A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN101210048A (zh) | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 中国医学科学院血液学研究所 | 用于靶向结合髓系白血病细胞的抗cd33的工程抗体及其表达载体和用途 |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
AU2008328781A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same |
ES2563027T3 (es) | 2008-01-07 | 2016-03-10 | Amgen Inc. | Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática |
US20100122358A1 (en) | 2008-06-06 | 2010-05-13 | Crescendo Biologics Limited | H-Chain-only antibodies |
IT1394281B1 (it) | 2009-01-19 | 2012-06-06 | Zardi | Processo per la produzione di proteine di fusione polivalenti e polispecifiche utilizzando come struttura portante l'uteroglobina e prodotti cosi' ottenuti. |
GB0903325D0 (en) | 2009-02-26 | 2009-04-08 | Univ Aberdeen | Antibody molecules |
WO2010112193A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments |
DK2509409T3 (en) | 2009-12-10 | 2016-11-14 | Regeneron Pharma | MICE, WHICH PRODUCES HEAVY CHAIN ANTIBODIES |
CA2791930A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Kerry Louise Tyson | Pd-1 antibody |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
KR101860963B1 (ko) | 2010-04-23 | 2018-05-24 | 제넨테크, 인크. | 이종다량체 단백질의 생산 |
UA112062C2 (uk) | 2010-10-04 | 2016-07-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Cd33-зв'язувальний агент |
RU2633509C2 (ru) | 2011-03-31 | 2017-10-12 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Стабильные составы антител против рецептора программируемой смерти pd-1 человека и относящиеся к ним способы лечения |
CA2833212C (en) | 2011-05-12 | 2020-06-09 | Genentech, Inc. | Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides |
CN107936121B (zh) | 2011-05-16 | 2022-01-14 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
JP2015506372A (ja) | 2012-01-27 | 2015-03-02 | グリックニック インコーポレイテッド | IgG2ヒンジドメインを含む融合タンパク質 |
KR101911438B1 (ko) | 2012-10-31 | 2018-10-24 | 삼성전자주식회사 | 이중 특이 항원 결합 단백질 복합체 및 이중 특이 항체의 제조 방법 |
EP2964241A1 (en) | 2013-03-05 | 2016-01-13 | Baylor College Of Medicine | Oncolytic virus |
US20160145355A1 (en) | 2013-06-24 | 2016-05-26 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
IL296026B1 (en) * | 2013-09-13 | 2024-06-01 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their uses as drugs and for diagnosis |
US10350275B2 (en) | 2013-09-21 | 2019-07-16 | Advantagene, Inc. | Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors |
AU2014346852A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-06-16 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
KR20160108568A (ko) | 2014-02-04 | 2016-09-19 | 인사이트 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합 |
CN106255410B (zh) | 2014-03-21 | 2020-01-10 | 瑞泽恩制药公司 | 产生单结构域结合蛋白的非人动物 |
RS63364B1 (sr) | 2014-08-11 | 2022-07-29 | Acerta Pharma Bv | Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora |
US10316093B2 (en) | 2014-08-27 | 2019-06-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies, compositions, and uses |
CR20170095A (es) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados referencias recíprocas con solicitudes relacionadas |
WO2016061142A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
DK3207130T3 (da) | 2014-10-14 | 2019-11-11 | Halozyme Inc | Sammensætninger af Adenosin Deaminase-2 (ADA2), varianter deraf og fremgangsmåder til anvendelse af samme |
EP3218409A2 (en) | 2014-11-11 | 2017-09-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies |
SG10201807625PA (en) | 2014-11-17 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
EP3881860A1 (en) | 2015-03-26 | 2021-09-22 | OncoSec Medical Incorporated | Method for the treatment of malignancies |
WO2016168766A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
KR20190080992A (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-08 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
WO2016201389A2 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Alector Llc | Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
WO2017024515A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
KR102055396B1 (ko) * | 2015-08-11 | 2019-12-12 | 우시 바이올로직스 (케이만) 인코포레이티드 | 신규한 항-pd-1 항체 |
ES2924071T3 (es) | 2015-09-02 | 2022-10-04 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Anticuerpos específicos para inmunoglobulina de células T humanas y dominio ITIM (TIGIT) |
UA124573C2 (uk) | 2015-09-25 | 2021-10-13 | Дженентек, Інк. | Антитіло, яке специфічно зв'язується з tigit людини, та спосіб лікування або сповільнення прогресування раку у суб'єкта |
DK3356401T3 (da) | 2015-09-30 | 2020-09-07 | Igm Biosciences Inc | Bindingsmolekyler med modificeret j-kæde |
UA125062C2 (uk) | 2015-10-01 | 2022-01-05 | Потенза Терапеутікс, Інк. | Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування |
RU2755724C2 (ru) | 2015-11-18 | 2021-09-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Pd1/ctla4-связывающие вещества |
US20190330336A1 (en) | 2015-11-19 | 2019-10-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies |
US20210198368A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-01 | Novartis Ag | Multispecific molecules targeting cll-1 |
WO2017132279A1 (en) | 2016-01-25 | 2017-08-03 | Genentech, Inc. | Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies |
CN105754990A (zh) | 2016-01-29 | 2016-07-13 | 深圳精准医疗科技有限公司 | 一种pd-1/ctla-4双特异性抗体的制备方法及其应用 |
EP3419667A4 (en) | 2016-02-26 | 2019-10-23 | Imunexus Pty Ltd | MULTISPECIFIC MOLECULES |
CN109069638B (zh) | 2016-03-24 | 2022-03-29 | 璟尚生物制药公司 | 用于癌症治疗的三特异性抑制剂 |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
EP3243836A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
JP6585860B2 (ja) * | 2016-05-18 | 2019-10-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | がんの処置のための抗pd1抗体及び抗lag3抗体 |
CN107400166A (zh) | 2016-05-19 | 2017-11-28 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对ctla4的单域抗体及其衍生蛋白 |
CA2937157A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-25 | Ucl Business Plc | Protein-based t-cell receptor knockdown |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
CN106939050B (zh) | 2017-03-27 | 2019-05-10 | 顺昊细胞生物技术(天津)股份有限公司 | 抗pd1和cd19双特异性抗体及其应用 |
EA039662B1 (ru) | 2017-10-03 | 2022-02-24 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1 |
CN109897111B (zh) | 2017-12-08 | 2021-02-23 | 杭州翰思生物医药有限公司 | 抗pd-1/cd47的双特异性抗体及其应用 |
WO2019129053A1 (zh) | 2017-12-26 | 2019-07-04 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 以抗体Fc区为骨架的融合蛋白二聚体及其应用 |
WO2019129221A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against tigit |
CN111836832A (zh) | 2018-01-08 | 2020-10-27 | 南京传奇生物科技有限公司 | 多特异性抗原结合蛋白及其使用方法 |
CA3084518A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
CN108047333B (zh) | 2018-01-15 | 2021-05-25 | 浙江阿思科力生物科技有限公司 | 以cd33为靶点的特异性抗体、car-nk细胞及其制备和应用 |
WO2019179434A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. | Novel bispecific pd-1/cd47 antibody molecules |
KR20200138720A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-10 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Lag-3에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 용도 |
CA3111458A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof |
US20220332824A1 (en) | 2019-07-08 | 2022-10-20 | Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. | Anti-cd47/anti-pd-1 bispecific antibody, preparation method and use thereof |
-
2019
- 2019-01-15 CA CA3084518A patent/CA3084518A1/en active Pending
- 2019-01-15 JP JP2020538951A patent/JP7366908B2/ja active Active
- 2019-01-15 US US16/962,023 patent/US11713353B2/en active Active
- 2019-01-15 WO PCT/CN2019/071691 patent/WO2019137541A1/en unknown
- 2019-01-15 TW TW108101554A patent/TWI802633B/zh active
- 2019-01-15 CN CN201980012465.XA patent/CN111699200B/zh active Active
- 2019-01-15 SG SG11202004233UA patent/SG11202004233UA/en unknown
- 2019-01-15 AU AU2019207276A patent/AU2019207276A1/en active Pending
- 2019-01-15 EP EP19738343.3A patent/EP3740507A4/en active Pending
- 2019-01-15 KR KR1020207023545A patent/KR20200120641A/ko unknown
-
2020
- 2020-06-29 IL IL275740A patent/IL275740A/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011504742A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-17 | グラクソ グループ リミテッド | 抗原結合性構築物 |
JP2013505923A (ja) * | 2009-09-25 | 2013-02-21 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ジスルフィドで安定化された多価抗体 |
WO2017087589A2 (en) * | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pd1 and/or lag3 binders |
WO2018014855A1 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023100944A1 (ja) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | 株式会社Epsilon Molecular Engineering | ランダム領域搭載用フレームワーク配列を有するペプチド及びそのペプチドで構成されるペプチドライブラリ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3084518A1 (en) | 2019-07-18 |
CN111699200A (zh) | 2020-09-22 |
TWI802633B (zh) | 2023-05-21 |
JP7366908B2 (ja) | 2023-10-23 |
EP3740507A1 (en) | 2020-11-25 |
IL275740A (en) | 2020-08-31 |
TW201932490A (zh) | 2019-08-16 |
WO2019137541A1 (en) | 2019-07-18 |
US11713353B2 (en) | 2023-08-01 |
KR20200120641A (ko) | 2020-10-21 |
AU2019207276A1 (en) | 2020-09-03 |
US20200347135A1 (en) | 2020-11-05 |
SG11202004233UA (en) | 2020-06-29 |
EP3740507A4 (en) | 2022-08-24 |
CN111699200B (zh) | 2023-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7369127B2 (ja) | Tigitに対する単一ドメイン抗体及びその変異体 | |
JP7366908B2 (ja) | Pd-1に対する単一ドメイン抗体及びその変異体 | |
CN109843923B (zh) | 针对ctla-4的单结构域抗体及其变体 | |
US11673954B2 (en) | Single-domain antibodies and variants thereof against PD-L1 | |
TW201930349A (zh) | 多重特異性抗原結合蛋白及其使用方法 | |
JP7346790B2 (ja) | Lag‐3に対する単一ドメイン抗体およびその使用 | |
WO2019129211A1 (en) | Antibodies and variants thereof against pd-l1 | |
JP2022504826A (ja) | 4-1bb及び腫瘍関連抗原に結合する抗体構築物ならびにその使用 | |
WO2020249071A1 (en) | Anti-pd-l1/anti-lag-3 multiple antigen binding proteins and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220114 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220114 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230914 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231003 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231011 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7366908 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |