JP2021088588A - Ｒｎａ送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＲＮＡ送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物。式中、Ｒ１が、１０〜３１個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、Ｒ２が、２〜２０個の炭素からなる直鎖アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、又は１０〜３１個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、Ｌ１及びＬ２が、同一であるか又は異なり、それぞれ、１〜２０個の炭素の直鎖アルカン、又は２〜２０個の炭素の直鎖アルケンであり、Ｘ１が、Ｓ又はＯであり、Ｒ３が、１〜６個の炭素からなる直鎖又は分枝鎖アルキレンであり、Ｒ４及びＲ５が、同一であるか又は異なり、それぞれ、水素又は１〜６個の炭素からなる直鎖若しくは分枝鎖アルキルである化合物からなる、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が記載される。【選択図】図１９

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１２月２１日に出願された米国特許出願第１５／３８７，０６７
号に対する優先権を主張する。
いくつかの異なる種類の核酸が、現在、いくつかの疾患の治療のための治療薬として開
発されている。これらの分子が開発されているため、極性水溶液又は非極性溶媒中で生じ
る可能性がある副反応を伴わずに核酸の封入を可能にするために、安定であり、かつ長い
貯蔵寿命を有し、無水有機又は無水極性非プロトン性溶媒に容易に組み込むことができる
形態で、それらを製造する必要性が生じている。
本明細書の説明は、生物学的活性及び治療用分子の細胞内送達を容易にする新規脂質組
成物に関する。説明はまた、そのような脂質組成物を含み、治療有効量の生物学的活性分
子を患者の細胞内に送達するのに有用である医薬組成物に関する。
治療化合物の対象への送達は、その治療効果にとって重要であり、通常、標的細胞及び
組織に到達する化合物の限られた能力によって妨げられる場合がある。様々な送達手段に
よって組織の標的細胞に入るためのそのような化合物の改善は、重要である。本明細書の
説明は、生物学的活性分子の標的化された細胞内送達を容易にする組成物及び調製方法に
おける新規脂質に関する。
患者の組織への有効な標的化がしばしば達成されない生物学的活性分子の例としては、
免疫グロブリンタンパク質、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はｍＲＮＡアンチセンスポリヌ
クレオチドなどのポリヌクレオチドを含む多くのタンパク質；並びにペプチドホルモン及
び抗生物質などの合成又は天然に存在するかにかかわらず、多くの低分子量化合物が挙げ
られる。
医療従事者が現在直面する根本的な課題の１つは、いくつかの異なる種類の核酸が、現
在、いくつかの疾患の治療のための治療薬として開発されていることである。これらの核
酸には、遺伝子発現のためのｍＲＮＡ、遺伝子治療におけるＤＮＡ、プラスミド、ＲＮＡ
干渉（ＲＮＡｉ）に使用するための低干渉核酸（ｓｉＮＡ）、ｓｉＲＮＡ、及びｍｉｃｒ
ｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンス分子、リボザイム、アンタゴミル、及びアプタマ
ーが含まれる。これらの核酸が開発されているため、作製が容易であり、標的組織に容易
に送達することができる脂質製剤を製造する必要がある。
記載されるものの１つの態様は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ１は、１０〜３１個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
Ｒ２は、２〜２０個の炭素からなる直鎖アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、
又は１０〜３１個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
Ｌ１及びＬ２は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１〜２０個の炭素の直鎖アルカ
ン、又は２〜２０個の炭素の直鎖アルケンであり、
Ｘ１は、Ｓ又はＯであり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素からなる直鎖又は分枝鎖アルキレンであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なり、それぞれ、水素又は１〜６個の炭素からな
る直鎖若しくは分枝鎖アルキルである化合物からなる、式Ｉの化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
記載されるものの別の態様は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ１は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２
１、又は２２個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
Ｌ１は、１〜１５個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ２は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６
、１７、１８、１９、２０、２１、若しくは２２個の炭素の分枝状の非環状アルキル若し
くはアルケニルであり、
Ｌ２は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の炭素
の直鎖アルカンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１、２、３、４、５、若しくは
６個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
一実施形態では、Ｒ１は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、又は１７個
の炭素を有する。
別の実施形態では、Ｒ１は、２つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む。
別の実施形態では、Ｒ１は、アルケニル基を含む。
別の実施形態では、Ｒ２はアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、分枝状の非環状アルキルである。
別の実施形態では、Ｌ２は、４、５、６、又は７個の炭素を有する。
好ましくは、化合物は、式ＡＴＸ−００８２、ＡＴＸ−００８５、ＡＴＸ−００８３、
ＡＴＸ−０１２１、ＡＴＸ−００９１、ＡＴＸ−０１０２、ＡＴＸ−００９８、ＡＴＸ−
００９２、ＡＴＸ−００８４、ＡＴＸ−００９５、ＡＴＸ−０１２５、ＡＴＸ−００９４
、ＡＴＸ−０１０９、ＡＴＸ−０１１０、ＡＴＸ−０１１８、ＡＴＸ−０１０８、ＡＴＸ
−０１０７、ＡＴＸ−００９３、ＡＴＸ−００９７、及びＡＴＸ−００９６の化合物から
なる群から選択される。
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
記載されるものの別の態様は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ１は、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２個の炭素
の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
Ｌ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は
１５個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ２は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、
１８、１９、２０、２１、若しくは２２個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
Ｌ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は
１５個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１、２、３、４、５、若しくは
６個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
化合物の１ｍＭ溶液は、６−（ｐ−トルイジノ）−２−ナフタレンスルホンの蛍光によ
り測定したとき、５．６〜７．０のｐＫａを有し、
化合物は、１０〜１４のｃ−ＬｏｇＤ値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
一実施形態では、Ｒ１は、１２、１３、１４、１６、又は１７個の炭素を有する。
別の実施形態では、Ｒ１は、２つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む。
別の実施形態では、Ｒ１は、アルキル基を含む。
別の実施形態では、Ｒ２はアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、分枝状の非環状アルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、独立して、１、２、又は３個の炭素を有する。
別の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は両方とも３個の炭素を有する。
別の実施形態では、Ｒ３は、プロピレン又はブチレンである。
別の実施形態では、化合物のｃ−ＬｏｇＤ値は少なくとも１１であり、その測定された
ｐＫａは６よりも塩基性である。
別の実施形態では、化合物は、式ＡＴＸ−０１１１、ＡＴＸ−０１３２、ＡＴＸ−０１
３４、ＡＴＸ−０１００、ＡＴＸ−０１１７、ＡＴＸ−０１１４、ＡＴＸ−０１１５、Ａ
ＴＸ−０１０１、ＡＴＸ−０１０６、ＡＴＸ−０１１６、ＡＴＸ−００８６、ＡＴＸ−０
０５８、ＡＴＸ−００８１、ＡＴＸ−０１２３、ＡＴＸ−０１２２、ＡＴＸ−００５７、
ＡＴＸ−００８８、ＡＴＸ−００８７、ＡＴＸ−０１２４、ＡＴＸ−０１２６、ＡＴＸ−
０１２９、及びＡＴＸ−０１２３の化合物からなる群から選択される。
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
記載されるものの別の態様は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ１は、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２個の炭素
の分枝状の非環状アルキルであり、
Ｌ１は、１、２、又は３個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ２は、８、９、１０、１１、若しくは１２の炭素の直鎖アルケニル、又は１２、１３
、１４、１６、若しくは１７個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
Ｌ２は、１、２、又は３個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、２又は３個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１若しくは２個の炭素の直鎖又
は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質は、医薬組成物中に存在する。医
薬組成物は、好ましくは、核酸、好ましくはＲＮＡポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
を含む。脂質ナノ粒子は、好ましくは、循環中のＲＮＡの寿命を増加させる。別の実施形
態では、医薬組成物の投与時に、その中の脂質ナノ粒子は、核酸を体内の細胞に送達する
。好ましくは、核酸は、標的遺伝子の発現を抑制する活性を有する。あるいは、核酸は、
タンパク質の産生を増加させる活性を有し、それは、身体の細胞で発現する際にコードす
る。
また、本明細書に記載されるものは、上記の組成物のいずれかを使用することにより、
哺乳動物の細胞内に核酸を導入するための方法である。細胞は、肝臓、肺、腎臓、脳、血
液、脾臓、又は骨内にあってもよい。組成物は、好ましくは、静脈内、皮下、腹腔内、又
は髄腔内に投与される。好ましくは、本明細書に記載の組成物は、癌又は炎症性疾患を治
療するための方法において使用される。疾患は、免疫障害、癌、腎疾患、線維性疾患、遺
伝的異常、炎症、及び心血管疾患からなる群から選択されるものであり得る。
ヘキサノエート（ＳＭ１）、４−アミノブタン酸（ＳＭ２）、及び４−ブロモ酪酸（ＳＭ３）からのＡＴＸ−００４３の合成経路を示す。中間体（Ｉｎｔ）１〜８及び反応を実施例２に記載する。
オクタノエート（ＳＭ１）、４−アミノブタン酸（ＳＭ２）、及び４−ブロモ酪酸（ＳＭ３）からのＡＴＸ−００５７の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例３に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００５８の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜７及び反応は、実施例４に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８１の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例５に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８２の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜７及び反応は、実施例６に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８６の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例７に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８７の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例８に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８８の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例９に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８３の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例１０に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８４の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜８及び反応は、実施例１１に記載される。
図１と同じである、ＳＭ１及びＳＭ２からのＡＴＸ−００６１の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜５及び反応は、実施例１２に記載される。
図１と同じである、ＳＭ１及びＳＭ２からのＡＴＸ−００６３の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜５及び反応は、実施例１３に記載される。
図１と同じである、ＳＭ１及びＳＭ２からのＡＴＸ−００６４の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜５及び反応は、実施例１４に記載される。
ＡＴＸ−００８１の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜６及び反応は、実施例１５に記載される。
図２と同じである、ＳＭ１、ＳＭ２、及びＳＭ３からのＡＴＸ−００８５の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜１１及び反応は、実施例１６に記載される。
ＡＴＸ−０１３４の合成経路を示す。Ｉｎｔ１〜６及び反応は、実施例１７に記載される。
ＡＴＸ−００２、ＡＴＸ−００５７、ＡＴＸ−００８１、ＡＴＸ−００８２、ＡＴＸ−００８３、ＡＴＸ−００８４、ＡＴＸ−００８５、ＡＴＸ−００８６、又はＡＴＸ−００８７カチオン性脂質を含むナノ粒子中０．０３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇのｍＲＮＡのマウスへの注射後のＥＰＯ ｍＲＮＡレベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
ＡＴＸ−００５７及びＡＴＸ−００５８を有するリポソームの抗ＶＩＩ因子ノックダウン活性対ＡＴＸ−００２及び対照（ＰＢＳ単独）の活性を示す。
ＡＴＸ−００５７を有するリポソームの抗ＥＰＯノックダウン活性対ＡＴＸ−００２の活性を示す。
定義
「少なくとも１つ」は、１つ以上（例えば、１〜３、１〜２、又は１）を意味する。
「組成物」は、指定量で指定成分を含む生成物、並びに指定量の指定成分の組み合わせ
から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。
「と組み合わせて」は、本発明の治療方法における他の薬剤との式Ｉの化合物の投与を
意味し、これは、式Ｉの化合物及び他の薬剤が、別個の剤形で順次又は同時に投与される
か、又は同じ剤形で同時に投与されることを意味する。
「哺乳動物」は、ヒト若しくは他の哺乳動物を意味するか、又はヒトを意味する。
「患者」は、ヒト及び他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトを意味する。
「アルキル」は、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。様々な実施
形態では、アルキル基は、１〜１８個の炭素を有し、すなわちＣ１〜Ｃ１８基であるか、
又はＣ１〜Ｃ１２基、Ｃ１〜Ｃ６基、又はＣ１〜Ｃ４基である。独立して、様々な実施形
態では、アルキル基は、ゼロ分枝（すなわち直鎖）、１つの分枝、２つの分枝、又は３つ
以上の分枝を有する。「アルケニル」は、１つの二重結合、２つの二重結合、又は３つ以
上の二重結合を有し得る不飽和アルキルである。「アルキニル」は、１つの三重結合、２
つの三重結合、又は３つ以上の三重結合を有し得る不飽和アルキルである。アルキル鎖は
、所望により、１つの置換基（すなわち、アルキル基は一置換である）、又は１〜２つの
置換基、又は１〜３つの置換基、又は１〜４つの置換基などで置換され得る。置換基は、
ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ボロニル、カルボキシ、ニトロ、シアノなどから
なる群から選択され得る。アルキル基が１つ以上のヘテロ原子を組み込む場合、アルキル
基は、本明細書においてヘテロアルキル基と呼ばれる。アルキル基上の置換基が炭化水素
である場合、得られる基は、単に置換アルキルと呼ばれる。様々な態様では、置換基を含
むアルキル基は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５
、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、又は７個未満の炭素を有する。
「低級アルキル」は、鎖が直鎖又は分枝鎖であり得る鎖中に１〜６個の炭素を有する基
を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義したとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する
。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸
素を介している。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ及びアルキルが前述のとおりであるアルコキシ
−アルキル−基を意味する。好ましいアルコキシアルキルは、低級アルキル基を含む。親
部分への結合は、アルキルを介している。
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが前述のとおりであるアルキル−アリ
ール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。親部分への
結合は、アリールを介している。
「アミノアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合した、アルキルが上記に定義
されるとおりである、ＮＨ２−アルキル−基を意味する。
「カルボキシアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合した、アルキルが上記に
定義されるとおりである、ＨＯＯＣ−アルキル−基を意味する。
「市販の化学物質」及び本明細書に記載される実施例で使用される化学物質は、標準的
な市販の供給源から得ることができ、そのような供給源としては、例えば、Ａｃｒｏｓ
Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩＳ．）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（
Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｂ
ｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎ．
Ｃ．）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｅａｓｔｍ
ａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎ．Ｙ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．
（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇ
ａｎ，Ｕｔａｈ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ
，Ｃａｌｉｆ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ
．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）
、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．）、Ｒｉｅｄ
ｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ（Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕ
ａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．）、Ｔ
ＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇ．）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．）が挙げられる。
「化学文献に記載の化合物」は、当業者に既知であるように、化学化合物及び化学反応
を対象とする参考書及びデータベースを介して特定することができる。本明細書に開示さ
れる化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述にする、又は本明細書に開示される化合
物の調製を記載する文献への参照を提供する好適な参考書及び論文には、例えば、「Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ，「Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，」２ｎ
ｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈ
ｏｕｓｅ，「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，」２ｎｄ Ｅｄ
．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．，１９７
２、Ｔ．Ｌ．Ｇｌｉｃｈｒｉｓｔ，「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
」２ｎｄ Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９
２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，」５ｔｈ Ｅｄ
．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１が含まれる；
特定の及び類似の反応物質はまた、大半の公共及び大学の図書館において利用可能である
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質のインデック
スを介して、また、オンラインデータベース（詳細についてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）
を介して特定されてもよい。カタログで既知であるが市販されていない化学物質は、カス
タム化学物質合成ハウスによって調製され得、標準的な化学物質供給ハウス（上記に列挙
されているものなど）の多くがカスタム合成サービスを提供している。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。フルオロ、クロロ
、又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭
素が好ましい。
「ヘテロアルキル」は、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、炭素を含有する鎖、及び少
なくとも１つのヘテロ原子を意味する。ヘテロアルキル基は、様々な実施形態では、１個
のヘテロ原子、又は１〜２個のヘテロ原子、又は１〜３個のヘテロ原子、又は１〜４個の
ヘテロ原子を有し得る。一態様では、ヘテロアルキル鎖は、１〜１８個（すなわち１〜１
８個）のメンバー原子（炭素及びヘテロ原子）を含有し、様々な実施形態では、１〜１２
個、又は１〜６個、又は１〜４個のメンバー原子を含有する。独立して、様々な実施形態
では、ヘテロアルキル基は、ゼロ分枝（すなわち直鎖である）、１つの分枝、２つの分枝
、又は３つ以上の分枝を有する。独立して、一実施形態では、ヘテロアルキル基は飽和で
ある。別の実施形態では、ヘテロアルキル基は不飽和である。様々な実施形態では、不飽
和ヘテロルキルは、１つの二重結合、２つの二重結合、３つ以上の二重結合、及び／又は
１つの三重結合、２つの三重結合、若しくは３つ以上の三重結合を有し得る。ヘテロアル
キル鎖は、置換又は非置換であり得る。一実施形態では、ヘテロアルキル鎖は非置換であ
る。別の実施形態では、ヘテロアルキル鎖は置換されている。置換ヘテロアルキル鎖は、
１つの置換基（すなわち、一置換により）を有し得るか、又は例えば、１〜２つの置換基
、又は１〜３つの置換基、又は１〜４つの置換基を有し得る。例示的なヘテロアルキル置
換基としては、エステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）及びカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）が挙げ
られる。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前に定義されているＨＯ−アルキル基を意味す
る。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキ
ル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる
。
「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物を意味する。
「脂質」は、脂肪酸のエステルを含み、水に不溶性であるが、多くの有機溶媒に可溶性
であることを特徴とする有機化合物を意味する。脂質は、通常、少なくとも３つのクラス
：（１）脂肪及び油並びにワックスを含む「単純脂質」、（２）リン脂質、糖脂質、カチ
オン性脂質、非カチオン性脂質、中性脂質、及びアニオン性脂質を含む「複合脂質」、全
て本明細書でより詳細に記載される、並びに（３）ステロイドなどの「誘導脂質」に分類
される。
「脂質粒子」は、治療用核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を関心の標的部位（例えば、細胞、
組織、器官など）に送達するために使用することができる脂質製剤を意味する。好ましい
実施形態では、脂質粒子は、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質（例えば、
リン脂質）、粒子の凝集を防止する複合脂質（例えば、ＰＥＧ脂質）、及び所望によりコ
レステロールから形成される、核酸−脂質粒子である。典型的には、治療用核酸（例えば
、ｍＲＮＡ）は、粒子の脂質部分に封入され、それによって酵素分解からそれを保護し得
る。
脂質粒子は、典型的には、３０ｎｍ〜１５０ｎｍ、４０ｎｍ〜１５０ｎｍ、５０ｎｍ〜
１５０ｎｍ、６０ｎｍ〜１３０ｎｍ、７０ｎｍ〜１１０ｎｍ、７０ｎｍ〜１００ｎｍ、８
０ｎｍ〜１００ｎｍ、９０ｎｍ〜１００ｎｍ、７０〜９０ｎｍ、８０ｎｍ〜９０ｎｍ、７
０ｎｍ〜８０ｎｍ、又は３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ
、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ
、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０
ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、若しくは１５０ｎｍの平均径を有し、実質
的に非毒性である。加えて、核酸は、本発明の脂質粒子中に存在する場合、ヌクレアーゼ
による分解に対して水溶液中で耐性である。
「脂質封入された」は、完全封入、部分封入、又はそれらの両方でｍＲＮＡなどの治療
用核酸を提供する脂質粒子を意味する。好ましい実施形態では、核酸（例えば、ｍＲＮＡ
）は、脂質粒子中に完全に封入される。
「脂質複合体」は、脂質粒子の凝集を阻害する複合脂質を意味する。そのような脂質複
合体としては、ＰＥＧ−脂質複合体、例えば、ジアルキルオキシプロピルに結合されたＰ
ＥＧ（例えば、ＰＥＧ−ＤＡＡ複合体）、ジアシルグリセロールに結合されたＰＥＧ（例
えば、ＰＥＧ−ＤＡＧ複合体）、コレステロールに結合されたＰＥＧ、ホスファチジルエ
タノールアミンに結合されたＰＥＧ、及びセラミドに複合されたＰＥＧ、カチオン性ＰＥ
Ｇ脂質、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）−脂質複合体、ポリアミドオリゴマー、及びこれら
の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＧ又はＰＯＺは、脂質に直接複合
され得るか、又はリンカー部分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リ
ンカー部分及びエステル含有リンカー部分を含む、ＰＥＧ又はＰＯＺを脂質に結合するの
に好適な任意のリンカー部分を使用することができる。ある特定の好ましい実施形態では
、アミド又はカルバメートなどの非エステル含有リンカー部分が使用される。
「両親媒性脂質」は、脂質材料の疎水性部分が疎水性相内に配向する一方で、親水性部
分が水相に向かって配向する材料を意味する。親水性の特徴は、炭水化物、リン酸、カル
ボン酸、スルファト、アミノ、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシル、及び他の同様の
基などの極性基又は荷電基の存在に由来する。疎水性は、長鎖飽和及び不飽和脂肪族炭化
水素基、並びに１つ以上の芳香族、脂環式、又は複素環式基（複数可）によって置換され
ているそのような基が挙げられるが、これらに限定されない、無極性基の包含によって付
与され得る。両親媒性化合物の例としては、リン脂質、アミノ脂質、及びスフィンゴ脂質
が挙げられるが、これらに限定されない。
リン脂質の代表的な例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア
ミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミ
トイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジ
ルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジ
ルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、及びジリノレオイルホスファチジルコ
リンが挙げられるが、これらに限定されない。スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質フ
ァミリー、ジアシルグリセロール、及びβ−アシルオキシ酸などのリンを含まない他の化
合物も、両親媒性脂質として指定される群内である。加えて、上記の両親媒性脂質は、ト
リグリセリド及びステロールを含む他の脂質と混合することができる。
「中性脂質」は、選択されたｐＨで非荷電又は中性のいずれかの双極性イオン形態で存
在する脂質種を意味する。生理学的ｐＨでは、そのような脂質としては、例えば、ジアシ
ルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィ
ンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシド、及びジアシルグリセロール
が挙げられる。
「非カチオン性脂質」は、両親媒性脂質又は中性脂質又はアニオン性脂質を意味し、以
下により詳細に記載される。
「アニオン性脂質」は、生理学的ｐＨで負に荷電している脂質を意味する。これらの脂
質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセ
リン、ジアシルホスファチジル酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、
Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノ
ールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレイオルホスファチジ
ルグリセロール（ＰＯＰＧ）、及び中性脂質に接合された他のアニオン性修飾基が挙げら
れるが、これらに限定されない。
「疎水性脂質」は、長鎖飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基、並びに１つ以上の芳香族、
脂環式、又は複素環式基（複数可）によって所望により置換されているそのような基が挙
げられるが、これらに限定されない、無極性基を有する化合物を意味する。好適な例とし
ては、ジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロール、Ｎ−Ｎ−ジアルキルアミノ、１
，２−ジアシルオキシ−３−アミノプロパン、及び１，２−ジアルキル−３−アミノプロ
パンが挙げられるが、これらに限定されない。
「カチオン性脂質」及び「アミノ脂質」は、互換的に使用され、１つ、２つ、３つ以上
の脂肪酸又は脂肪族アルキル鎖及びｐＨ滴定可能なアミノヘッド基（例えば、アルキルア
ミノ又はジアルキルアミノヘッド基）を有するこれらの脂質及びその塩を意味する。カチ
オン性脂質は、典型的には、カチオン性脂質のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され（すな
わち正に荷電している）、ｐＫａを超えるｐＨで実質的に中性である。本発明のカチオン
性脂質はまた、滴定可能なカチオン性脂質と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、カチ
オン性脂質は、プロトン化可能な第３級アミン（例えば、ｐＨ滴定可能）ヘッド基、各ア
ルキル鎖が独立して０〜３つ（例えば、０、１、２、又は３つ）の二重結合を有するＣ１
８アルキル鎖、及びヘッド基とアルキル鎖との間にエーテル、エステル、又はケタール結
合を含む。そのようなカチオン性脂質としては、ＤＳＤＭＡ、ＤＯＤＭＡ、ＤＬｉｎＤＭ
Ａ、ＤＬｅｎＤＭＡ、γ−ＤＬｅｎＤＭＡ、ＤＬｉｎ−−Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ
２−ＤＭＡ（ＤＬｉｎ−Ｃ２Ｋ−ＤＭＡ、ＸＴＣ２、及びＣ２Ｋとしても知られる）、Ｄ
Ｌｉｎ−Ｋ−Ｃ３−ＤＭ Ａ、ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ４−ＤＭＡ、ＤＬｅｎ−Ｃ２Ｋ−ＤＭＡ
、ｙ−ＤＬｅｎ−Ｃ２Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｍ−Ｃ２−ＤＭＡ（ＭＣ２としても知られ
る）、ＤＬｉｎ−Ｍ−Ｃ３−ＤＭＡ（ＭＣ３としても知られる）、及び（ＤＬｉｎ−ＭＰ
−ＤＭＡ）（１−Ｂｌ １としても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換されている」は、水素以外の特定の基、又は同一であるか若しくは異なり得る１
つ以上の基、部分、若しくはラジカルでの置換を意味し、それぞれ、例えば独立して選択
される。
「アンチセンス核酸」は、ＲＮＡ−ＲＮＡ又はＲＮＡ−ＤＮＡ又はＲＮＡ−ＰＮＡ（タ
ンパク質核酸；Ｅｇｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，１９９３ Ｎａｔｕｒｅ ３６５，５６６
）相互作用によって標的ＲＮＡに結合し、標的ＲＮＡの活性を変更する非酵素核酸分子を
意味する（概説については、Ｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｈｅｎｇ，１９９３ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２６１，１００４及びＷｏｏｌｆらの米国特許第５，８４９，９０２号を参照された
い）。典型的には、アンチセンス分子は、アンチセンス分子の単一の連続配列に沿って標
的配列に相補的である。しかしながら、ある特定の実施形態では、アンチセンス分子は、
基質分子がループを形成するように基質に結合することができ、かつ／又はアンチセンス
分子は、アンチセンス分子がループを形成するように結合することができる。したがって
、アンチセンス分子は、２つ（又は更にはより多く）の非連続的な基質配列に相補的であ
り得るか、又はアンチセンス分子の２つ（又は更にはより多く）の非連続的な配列部分は
標的配列に相補的であり得るか、又はそれらの両方であり得る。加えて、アンチセンスＤ
ＮＡを使用してＤＮＡ−ＲＮＡ相互作用によってＲＮＡを標的化することができ、それに
よって二重鎖中の標的ＲＮＡを消化するＲＮａｓｅ Ｈを活性化させる。アンチセンスオ
リゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡのＲＮＡｓｅ Ｈ切断を活性化することができる１つ以
上のＲＮＡｓｅ Ｈ活性化領域を含み得る。アンチセンスＤＮＡは、一本鎖ＤＮＡ発現ベ
クター又はその等価物の使用によって化学的に合成又は発現され得る。「アンチセンスＲ
ＮＡ」は、標的遺伝子ｍＲＮＡに結合することによってＲＮＡｉを誘導することができる
、標的遺伝子ｍＲＮＡに相補的な配列を有するＲＮＡ鎖である。「アンチセンスＲＮＡ」
は、標的遺伝子ｍＲＮＡに相補的な配列を有するＲＮＡ鎖であり、標的遺伝子ｍＲＮＡに
結合することによってＲＮＡｉを誘導すると考えられる。「センスＲＮＡ」は、アンチセ
ンスＲＮＡに相補的な配列を有し、その相補的アンチセンスＲＮＡにアニーリングしてｉ
ＮＡを形成する。これらのアンチセンス及びセンスＲＮＡは、従来、ＲＮＡ合成装置で合
成されている。
「核酸」は、一本鎖又は二本鎖形態のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド
及びそのポリマーを意味する。本用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレ
オチドと同様の様式で代謝される、合成、天然に生じる、及び天然に生じない、既知のヌ
クレオチド類似体若しくは修飾された骨格残基又は連結を含有する核酸を包含する。その
ような類似体の例としては、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネ
ート、キラル−メチルホスホネート、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、ペプチド−核
酸（ＰＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＲＮＡ」は、少なくとも１つのリボヌクレオチド残基を含む分子を意味する。「リボ
ヌクレオチド」とは、β−Ｄ−リボ−フラノース部分の２’位にヒドロキシル基を有する
ヌクレオチドを意味する。本用語は、二本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、部分的に精製された
ＲＮＡなどの単離されたＲＮＡ、本質的に純粋なＲＮＡ、合成ＲＮＡ、組換えにより産生
されたＲＮＡ、並びに１つ以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換、及び／又は改変によ
って天然に生じるＲＮＡとは異なる改変されたＲＮＡを含む。そのような改変は、干渉Ｒ
ＮＡの端部（複数可）などに、又は内部的に、例えばＲＮＡの１つ以上のヌクレオチドに
おいて、非ヌクレオチド材料を付加することを含み得る。本発明のＲＮＡ分子中のヌクレ
オチドはまた、天然に生じないヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しく
はデオキシヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドも含み得る。これらの改変されたＲＮ
Ａは、類似体又は天然に生じるＲＮＡの類似体と呼ばれ得る。本明細書で使用するとき、
用語「リボ核酸」及び「ＲＮＡ」は、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、
ｍｉｃｒｏＲＮＡ、ｍＲＮＡ、非コードＲＮＡ、及び多価ＲＮＡを含む、少なくとも１つ
のリボヌクレオチド残基を含有する分子を指す。「リボヌクレオチド」は、β−Ｄ−リボ
−フラノース部分の２’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドである。これらの用語
は、二本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡなどの単離されたＲＮＡ、
本質的に純粋なＲＮＡ、合成ＲＮＡ、組換えにより産生されたＲＮＡ、並びに１つ以上の
ヌクレオチドの付加、欠失、置換、修飾、及び／又は改変によって天然に生じるＲＮＡと
は異なる修飾された及び改変されたＲＮＡを含む。ＲＮＡの改変には、干渉ＲＮＡの端部
（複数可）などに、又は内部的に非ヌクレオチド材料を付加することを含み得、例えば、
ＲＮＡ分子中のＲＮＡヌクレオチドの１つ以上のヌクレオチドにおいて、天然に生じない
ヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しくはデオキシリヌクレオチドなど
の非標準ヌクレオチドを含む。これらの改変されたＲＮＡは、類似体と呼ばれ得る。
「ヌクレオチド」は、当該技術分野において周知の天然塩基（標準）及び修飾された塩
基を意味する。このような塩基は、一般に、ヌクレオチド糖部分の１’位置に位置する。
ヌクレオチドは、一般に、塩基、糖、及びリン酸基を含む。ヌクレオチドは、糖、リン酸
、及び／又は塩基部分において修飾されないか、又は修飾され得る（ヌクレオチド類似体
、修飾されたヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、非標準ヌクレオチドなどとも称される
；例えば、上掲のＵｓｍａｎ ａｎｄ ＭｃＳｗｉｇｇｅｎ、Ｅｃｋｓｔｅｉｎら、国際
公開第９２／０７０６５号、Ｕｓｍａｎら、国際公開第９３／１５１８７号、上掲のＵｈ
ｌｍａｎ ＆ Ｐｅｙｍａｎを参照されたい、全て参照により本明細書に組み込まれる）
。Ｌｉｍｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２：２１８３
，１９９４によって要約される、当該技術分野において既知の修飾された核酸塩基のいく
つかの例が存在する。核酸分子に導入することができる塩基修飾の非限定的な例のいくつ
かとしては、イノシン、プリン、ピリジン−４−オン、ピリジン−２−オン、フェニル、
シュードウラシル、２，４，６−トリメトキシベンゼン、３−メチルウラシル、ジヒドロ
ウリジン、ナフチル、アミノフェニル、５−アルキルシチジン（例えば、５−メチルシチ
ジン）、５−アルキルウリジン（例えば、リボチミジン）、５−ハロウリジン（例えば、
５−ブロモウリジン）、又は６−アザピリミジン若しくは６−アルキルピリミジン（例え
ば、６−メチルウリジン）、プロピンなどが挙げられる（Ｂｕｒｇｉｎ，ｅｔ ａｌ．，
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５：１４０９０，１９９６；Ｕｈｌｍａｎ ＆ Ｐｅｙｍ
ａｎ、上掲）。本態様における「修飾された塩基」とは、１’位のアデニン、グアニン、
シトシン、及びウラシル以外のヌクレオチド塩基又はそれらの等価物を意味する。
「相補的ヌクレオチド塩基」は、互いに水素結合を形成する対のヌクレオチド塩基を意
味する。アデニン（Ａ）はＲＮＡ中のチミン（Ｔ）又はウラシル（Ｕ）と対合し、グアニ
ン（Ｇ）はシトシン（Ｃ）と対合する。互いにハイブリダイズする（すなわち水素結合に
より接合する）核酸の相補的セグメント又は鎖。「相補的」とは、核酸が、伝統的なＷａ
ｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ又は他の非伝統的な結合様式のいずれかによって、別の核酸配列と
水素結合（複数可）を形成することができることを意味する。
「ＭｉｃｒｏＲＮＡ」（ｍｉＲＮＡ）は、遺伝子発現を調節する長さ２１〜２３ヌクレ
オチドの一本鎖ＲＮＡ分子を意味し、ｍｉＲＮＡは、ＤＮＡから転写されるがタンパク質
に翻訳されない遺伝子（非コードＲＮＡ）によってコードされ、代わりに、それらは、ｐ
ｒｉ−ｍｉＲＮＡとして知られる一次転写物から、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡと呼ばれる短いス
テム−ループ構造に処理され、最後に機能ｍｉＲＮＡに処理される。成熟ｍｉＲＮＡ分子
は、１つ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に対して部分的に相補的であり、
それらの主な機能は、遺伝子発現を下方調節することである。
「低干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）」及び「短干渉ＲＮＡ」及び「サイレンシングＲＮＡ」
は、生物学的に様々な役割を果たす、二本鎖ＲＮＡ分子のクラスの、長さ１６〜４０ヌク
レオチドを意味する。最も顕著には、ｓｉＲＮＡは、特定の遺伝子の発現に干渉する、Ｒ
ＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路に関与する。ＲＮＡｉ経路におけるそれらの役割に加えて、ｓ
ｉＲＮＡはまた、ＲＮＡｉ関連経路、例えば抗ウイルス機構として、又はゲノムのクロマ
チン構造を形成する際にも機能し、これらの経路の複雑性は、現在解明されつつある。
「ＲＮＡｉ」は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって制御され、そ
れらが触媒ＲＩＳＣ構成要素アルゴノート（argonaute）と相互作用する、細胞内の短い
二本鎖ＲＮＡ分子によって開始されるＲＮＡ−依存性遺伝子サイレンシングプロセスを意
味する。二本鎖ＲＮＡ又はＲＮＡ様ｉＮＡ又はｓｉＲＮＡが外因性（ＲＮＡゲノムを有す
るウイルスによる感染から又はトランスフェクトされたｉＮＡ若しくはｓｉＲＮＡから生
じる）である場合、ＲＮＡ又はｉＮＡは、細胞質内に直接移入され、酵素ダイサーによっ
て短い断片に切断される。開始ｄｓＲＮＡはまた、ゲノム中のＲＮＡコード遺伝子から発
現されるｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡのように、内因性（細胞に由来する）であってもよい
。そのような遺伝子からの一次転写物を最初に処理して、核内にｐｒｅ−ｍｉＲＮＡの特
徴的なステム−ループ構造を形成し、次いで、ダイサーによって切断される細胞質に移行
される。したがって、外因性及び内因性の２つのｄｓＲＮＡ経路は、ＲＩＳＣ複合体にお
いて収束する。ＲＮＡ誘導性サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）の活性構成要素は、それ
らの結合したｓｉＲＮＡ又はｉＮＡに相補的な標的ｍＲＮＡ鎖を切断する、アルゴノート
タンパク質と呼ばれるエンドヌクレアーゼである。ダイサーによって産生される断片は二
本鎖であるため、それらはそれぞれ理論的に機能性ｓｉＲＮＡ又はｉＮＡを産生すること
ができる。しかしながら、ガイド鎖として知られる２つの鎖のうちの１つのみが、アルゴ
ノートタンパク質に結合し、遺伝子サイレンシングを指向する。他の抗ガイド鎖又はパッ
センジャー鎖は、ＲＩＳＣ活性化中に分解される。
式Ｉの化合物
本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別途記載のない限り、その塩に対する参照
を含むものと理解される。本明細書で使用するとき、用語「塩（複数可）」は、無機及び
／又は有機酸と共に形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基で形成された塩基
性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、限定されないがピリジン又はイミダゾールなどの
塩基性部分及び限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双極性
イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用する、用語「塩（複数可）」内に
含まれる。塩は、薬学的に許容され得る（すなわち非毒性の生理学的に許容可能な）塩で
あり得るが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が
沈殿するものなどの媒体中又は水性媒体中で、当量などのある量の酸又は塩基と反応させ
、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩
、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩
、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ
セロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プ
ロピオン酸塩、サルチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で言及され
るものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても
知られる）ウンデカン酸塩などが挙げられる。更に、塩基性医薬化合物からの薬学的に有
用な塩の形成に好適であると一般的に考慮される酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１
〜１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒ
ａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより、及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ
（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ
．Ｃ．、それらのウェブサイト上）に論じられている。これらの開示は、参照により本明
細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩
などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機
塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン
、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、及び
アルギニン又はリジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハ
ロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブ
チル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）
、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、
及びステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル
）などの薬剤で四級化され得る。
そのような酸及び塩基塩は全て、本開示の範囲内の薬学的に許容される塩であることが
意図され、全ての酸及び塩基塩は、本開示の目的のために、式Ｉの対応する化合物の遊離
形態と同等であると考慮される。
式Ｉの化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。一般に
、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態は、本開示の目的の
ために、非溶媒和形態と同等である。
式Ｉの化合物及びその塩、溶媒和物は、それらの互変異性形態で（例えば、アミド又は
イミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本明細書において
本開示の一部として想到される。
また、本開示の化合物の多形体も本開示の範囲内である（すなわち式Ｉの化合物の多形
体は、本開示の範囲内である）。
本化合物（化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩及び溶
媒和物のものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例
えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アト
ロプ異性体、及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上に不斉炭素により存在し
得るものは、本開示の範囲内に想到される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例え
ば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは例えば、ラセミ体として、又は
全ての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本明細書の化合物
のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４の推奨（Recommendations）により定義されるＳ
又はＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、開示される
化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、又はプロド
ラッグの塩及び溶媒和物に等しく適用することが意図される。
化学療法剤（抗腫瘍剤）として使用することができる化合物のクラスとしては、アルキ
ル化剤、代謝拮抗薬、天然生成物及びそれらの誘導体、ホルモン及びステロイド（合成類
似体を含む）、並びに合成薬が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例を以下に示す
。
脂質粒子
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を、ナノ粒子又は脂質分子の二層を含む脂
質組成物中に含む。脂質二層は、好ましくは、中性脂質又はポリマーを更に含む。脂質組
成物は、好ましくは液体媒体を含む。組成物は、好ましくは、核酸を更に封入する。核酸
は、好ましくは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を利用することにより、標的遺伝子の発現を抑
制する活性を有する。脂質組成物は、好ましくは、核酸及び中性脂質又はポリマーを更に
含む。脂質組成物は、好ましくは、核酸を封入する。
説明は、脂質粒子内に封入された１つ以上の治療用ｍＲＮＡ分子を含む脂質粒子を提供
する。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、脂質粒子中のｍＲＮＡが、ヌクレアーゼ分解に
対して水溶液中で耐性であるように、脂質粒子の脂質部分内に完全に封入される。他の実
施形態では、本明細書に記載の脂質粒子は、ヒトなどの哺乳動物に対して実質的に非毒性
である。脂質粒子は、典型的には、３０ｎｍ〜１５０ｎｍ、４０ｎｍ〜１５０ｎｍ、５０
ｎｍ〜１５０ｎｍ、６０ｎｍ〜１３０ｎｍ、７０ｎｍ〜１１０ｎｍ、又は７０〜９０ｎｍ
の平均径を有する。本発明の脂質粒子は、典型的には、１：１〜１００：１、１：１〜５
０：１、２：１〜２５：１、３：１〜２０：１、５：１〜１５：１、若しくは５：１〜１
０：１、又は１０：１〜１４：１、若しくは９：１〜２０：１の脂質：ＲＮＡ比（質量／
質量比）も有する。一実施形態では、脂質粒子は、１２：１の脂質：ＲＮＡ比（質量／質
量比）を有する。別の実施形態では、脂質粒子は、１３：１の脂質：ｍＲＮＡ比（質量／
質量比）を有する。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ｍＲＮＡ、カチオン性脂質（例えば、本明細書に
記載の１つ以上のカチオン性脂質又はその塩）、リン脂質、及び粒子の凝集を阻害する複
合脂質（例えば、１つ以上のＰＥＧ脂質複合体）を含む。脂質粒子は、コレステロールも
含み得る。脂質粒子は、１つ以上のポリペプチドを発現する少なくとも１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０以上のｍＲＮＡを含み得る。
核酸−脂質粒子において、ｍＲＮＡは、粒子の脂質部分内に完全に封入され、それによ
ってヌクレアーゼ分解から核酸を保護することができる。好ましい実施形態では、ｍＲＮ
Ａを含む脂質粒子は、粒子の脂質部分内に完全に封入され、それによってヌクレアーゼ分
解から核酸を保護する。ある特定の場合では、脂質粒子中のｍＲＮＡは、３７℃で少なく
とも２０、３０、４５、又は６０分間のヌクレアーゼへの粒子の曝露後に実質的に分解し
ない。ある特定の他の場合では、脂質粒子中のｍＲＮＡは、３７℃で少なくとも３０、４
５、又は６０分間、又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４
、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、又は３６時間、血清
中での粒子のインキュベーション後に実質的に分解しない。他の実施形態では、ｍＲＮＡ
は、粒子の脂質部分と複合される。本発明の製剤の利点の１つは、核酸−脂質粒子組成物
がヒトなどの哺乳動物に対して実質的に非毒性であることである。
「完全に封入された」は、核酸−脂質粒子中の核酸（例えば、ｍＲＮＡ）が、遊離ＲＮ
Ａを顕著に分解するであろう血清又はヌクレアーゼアッセイに曝露された後に顕著に分解
されないことを意味する。完全に封入されたとき、好ましくは粒子中の２５％未満の核酸
が、通常、１００％の遊離核酸を分解するであろう処理において分解され、より好ましく
は粒子中の１０％未満、最も好ましくは５％未満の核酸が分解される。「完全に封入され
た」は、インビボ投与時に、核酸−脂質粒子が、それらの構成要素部に急速に分解しない
ことも意味する。
核酸の文脈において、完全封入は、膜不透過性蛍光色素排除アッセイを実施することに
よって決定され得、これは、核酸と会合したときに増強した蛍光を有する色素を使用する
。封入は、色素をリポソーム製剤に添加し、得られた蛍光を測定し、それを少量の非イオ
ン性洗剤の添加時に観察される蛍光と比較することによって決定される。リポソーム二層
の洗剤媒介性破壊は、封入された核酸を放出し、それが膜不透過性色素と相互作用するこ
とを可能にする。核酸封入は、Ｅ＝（Ｉ０−Ｉ）／Ｉ０として計算することができ、式中
、／及びＩ０は、洗剤の添加前及び添加後の蛍光強度を指す。
他の実施形態では、本発明は、複数の核酸−脂質粒子を含む核酸−脂質粒子組成物を提
供する。
脂質粒子は、粒子の脂質部分内に完全に封入されるｍＲＮＡを含み、その結果、３０％
〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００
％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、３０％〜９５％、４０％〜９５％、５０％〜
９５％、６０％〜９５％、７０％〜９５％、８０％〜９５％、８５％〜９５％、９０％〜
９５％、３０％〜９０％、４０％〜９０％、５０％〜９０％、６０％〜９０％、７０％〜
９０％、８０％〜９０％、又は少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５
５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％（又はその任意の割合
若しくはその範囲）の粒子が、その中に封入されたｍＲＮＡを有する。
脂質粒子の意図された使用に応じて、構成要素の比率を変えることができ、特定の製剤
の送達効率は、当該技術分野において既知のアッセイを使用して測定することができる。
カチオン性脂質
説明には、ある特定のカチオン性脂質化合物の合成が含まれる。本化合物は、後続のセ
クションで示されるように、細胞及び組織にポリヌクレオチドを送達するのに特に好適で
ある。本明細書に記載のリポマクロサイクル化合物は、他の目的、並びに例えば、レシピ
エント及び添加剤に使用され得る。
カチオン性脂質化合物の合成方法は、当該技術分野の技術を用いて合成することができ
る。当業者であれば、これらの化合物を製造するための、及び説明の他の化合物を製造す
るための他の方法も認識するであろう。
カチオン性脂質化合物は、微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、又はミセルを形成するた
めに、薬剤と組み合わされてもよい。粒子、リポソーム、又はミセルによって送達される
薬剤は、気体、液体、又は固体の形態であってよく、薬剤は、ポリヌクレオチド、タンパ
ク質、ペプチド、又は小分子であってよい。リポマクロサイクル化合物は、他のカチオン
性脂質化合物、ポリマー（合成又は天然）、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タ
ンパク質、又は脂質と組み合わせて粒子を形成し得る。次いで、これらの粒子を所望によ
り医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。
本説明は、そのようなカチオン性脂質化合物の使用に基づく新規のカチオン性脂質化合
物及び薬物送達系を提供する。システムは、ポリヌクレオチド、タンパク質、小分子、ペ
プチド、抗原、又は薬物を患者、組織、器官、又は細胞に送達するために、医薬／薬物送
達技術において使用され得る。これらの新規化合物はまた、コーティング、添加剤、賦形
剤、材料、又は生物工学のための材料としても使用され得る。
本説明のカチオン性脂質化合物は、薬物送達技術におけるいくつかの異なる用途を提供
する。カチオン性脂質化合物のアミン含有部分を使用してポリヌクレオチドを複合し、そ
れによってポリヌクレオチドの送達を増強し、それらの分解を防止することができる。カ
チオン性脂質化合物はまた、送達される薬剤を含有するピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、
リポソーム、及びミセルの形成で使用することもできる。好ましくは、カチオン性脂質化
合物は生体適合性及び生分解性であり、形成された粒子も生分解性かつ生体適合性であり
、送達される薬剤の制御された持続放出を提供するために使用され得る。これら及びそれ
らの対応する粒子はまた、これらがより低いｐＨでプロトン化されることを考慮すると、
ｐＨ変化に応答し得る。それらはまた、細胞への薬剤の送達におけるプロトンスポンジと
しても機能して、エンドソーム溶解を引き起こすことができる。
ある特定の実施形態では、カチオン性脂質化合物は、比較的非毒性である。カチオン性
脂質化合物は、生体適合性及び生分解性であり得る。カチオン性脂質は、約５．５〜約７
．５、より好ましくは約６．０〜約７．０の範囲の測定されたｐＫａ（製剤環境において
）を有し得る。それは、約３．０〜約９．０又は約５．０〜約８．０の所望のｐＫａを有
するように設計され得る。本明細書に記載のカチオン性脂質化合物は、いくつかの理由か
ら薬物送達に特に魅力的である：それらは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のポリヌクレオチド、及
び他の負に荷電した薬剤と相互作用するため、ｐＨを緩衝するため、内部浸透圧分解（en
do-osmolysis）のため、送達される薬剤を保護するためのアミノ基を含有し、それらは市
販の出発物質から合成することができ、かつ／又はそれらはｐＨ応答性であり、所望のｐ
Ｋａで操作することができる。
中性ヘルパー脂質
非カチオン性脂質の非限定的な例としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホス
ファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン（ＥＳＭ）、セフ
ァリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルリン酸、ジステア
ロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰ
Ｃ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジル
グリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイル−
ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルエタノー
ルアミン（ＰＯＰＥ）、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルグリセロール（ＰＯＰ
Ｇ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シ
クロヘキサン−１−カルボキシレート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイル−ホスファ
チジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイル−ホスファチジルエタノールアミ
ン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、モノ
メチル−ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル−ホスファチジルエタノールアミン
、ジエライドイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＥＰＥ）、ステアロイルオレオ
イル−ホスファチジルエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、リゾホスファチジルコリン、ジリ
ノレオイルホスファチジルコリン、及びこれらの混合物などのリン脂質が挙げられる。他
のジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミンのリン脂
質も使用することができる。これらの脂質中のアシル基は、好ましくは、Ｃ１０〜Ｃ２４
炭素鎖を有する脂肪酸、例えば、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイ
ル、又はオレイルに由来するアシル基である。
非カチオン性脂質の更なる例としては、コレステロール及びその誘導体などのステロー
ルが挙げられる。コレステロール誘導体の非限定的な例としては、５α−コレスタノール
、５α−コプロスタノール、コレステリル−（２’−ヒドロキシ）−エチルエーテル、コ
レステリル−（４’−ヒドロキシ）−ブチルエーテル、及び６−ケトコレスタノールなど
の極性類似体；５α−コレスタン、コレステノン、５α−コレスタノン、５α−コレスタ
ノン、及びコレステリルデカノエートなどの非極性類似体；並びにこれらの混合物が挙げ
られる。好ましい実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステリル−（４’−ヒド
ロキシ）−ブチルエーテルなどの極性類似体である。
いくつかの実施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、１つ以上のリン
脂質とコレステロール又はその誘導体との混合物を含むか、又はそれらからなる。他の実
施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、１つ以上のリン脂質、例えば、
コレステロール不含脂質粒子製剤を含むか、又はそれからなる。更に他の実施形態では、
脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、コレステロール又はその誘導体、例えば、リ
ン脂質不含脂質粒子製剤を含むか、又はそれからなる。
非カチオン性脂質の他の例としては、例えば、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘ
キサデシルアミン、アセチルパルミテート、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘ
キサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリル系ポリマー、ラウリル硫酸トリエ
タノールアミン、アルキル−アリール硫酸ポリエチルオキシ化脂肪酸アミド、臭化ジオク
タデシルジメチルアンモニウム、セラミド、及びスフィンゴミエリンなどの脂質を含有す
る無リンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、粒子中に存在する全脂質の１０ｍｏｌ
％〜６０ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％〜５５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、２０ｍ
ｏｌ％〜４０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、３
０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％
、３５ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、３７ｍｏｌ％〜４２ｍｏｌ％、又は３５ｍｏｌ％、３６
ｍｏｌ％、３７ｍｏｌ％、３８ｍｏｌ％、３９ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、４１ｍｏｌ％、
４２ｍｏｌ％、４３ｍｏｌ％、４４ｍｏｌ％、又は４５ｍｏｌ％（又はその任意の割合若
しくはその範囲）を含む。
脂質粒子がリン脂質とコレステロール又はコレステロール誘導体との混合物を含有する
実施形態では、混合物は、粒子中に存在する全脂質の最大４０ｍｏｌ％、４５ｍｏｌ％、
５０ｍｏｌ％、５５ｍｏｌ％、又は６０ｍｏｌ％を含み得る。
いくつかの実施形態では、混合物中のリン脂質構成要素は、粒子中に存在する全脂質の
２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１２ｍｏｌ％、４
ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、又は４ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％（又はその任意の割合若しくは
その範囲）を含み得る。ある特定の好ましい実施形態では、混合物中のリン脂質構成要素
は、粒子中に存在する全脂質の５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％〜９ｍｏｌ％、５
ｍｏｌ％〜８ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％〜９ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％〜８ｍｏｌ％、又は５ｍｏ
ｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、又は１０ｍｏｌ％（又はその
任意の割合若しくはその範囲）を含む。
他の実施形態では、混合物中のコレステロール構成要素は、粒子中に存在する全脂質の
２５ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ
％、３０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％、２７ｍｏｌ％〜３７ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％〜３０ｍ
ｏｌ％、又は３５ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％（又はその任意の割合若しくはその範囲）を含
み得る。ある特定の好ましい実施形態では、混合物中のコレステロール構成要素は、粒子
中に存在する全脂質の２５ｍｏｌ％〜３５ｍｏｌ％、２７ｍｏｌ％〜３５ｍｏｌ％、２９
ｍｏｌ％〜３５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜３５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜３４ｍｏｌ％、
３１ｍｏｌ％〜３３ｍｏｌ％、又は３０ｍｏｌ％、３１ｍｏｌ％、３２ｍｏｌ％、３３ｍ
ｏｌ％、３４ｍｏｌ％、又は３５ｍｏｌ％（又はその任意の割合若しくはその範囲）を含
む。
脂質粒子がリン脂質を含まない実施形態では、コレステロール又はその誘導体は、粒子
中に存在する全脂質の最大２５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％、３５ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、
４５ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、５５ｍｏｌ％、又は６０ｍｏｌ％を含み得る。
いくつかの実施形態では、リン脂質不含脂質粒子製剤中のコレステロール又はその誘導
体は、粒子中に存在する全脂質の２５ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％〜４０ｍｏ
ｌ％、３０ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％、３１ｍｏｌ％〜３９
ｍｏｌ％、３２ｍｏｌ％〜３８ｍｏｌ％、３３ｍｏｌ％〜３７ｍｏｌ％、３５ｍｏｌ％〜
４５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％〜３５ｍｏｌ％、３５ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％、又は３０ｍ
ｏｌ％、３１ｍｏｌ％、３２ｍｏｌ％、３３ｍｏｌ％、３４ｍｏｌ％、３５ｍｏｌ％、３
６ｍｏｌ％、３７ｍｏｌ％、３８ｍｏｌ％、３９ｍｏｌ％、又は４０ｍｏｌ％（又はその
任意の割合若しくはその範囲）を含み得る。
他の実施形態では、非カチオン性脂質は、粒子中に存在する全脂質の５ｍｏｌ％〜９０
ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％〜８５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％〜８０ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％（
例えば、リン脂質のみ）、又は６０ｍｏｌ％（例えば、リン脂質及びコレステロール又は
その誘導体）（又はその任意の割合若しくはその範囲）を含む。
脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質の割合は、標的量であり、製剤中に存在する非
カチオン性脂質の実際の量は、例えば、±５ｍｏｌ％変化し得る。
カチオン性脂質化合物を含有する組成は、３０〜７０％のカチオン性脂質化合物、０〜
６０％のコレステロール、０〜３０％のリン脂質、及び１〜１０％のポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）であり得る。好ましくは、組成は、３０〜４０％のカチオン性脂質化合物
、４０〜５０％のコレステロール、及び１０〜２０％のＰＥＧである。他の好ましい実施
形態では、組成は、５０〜７５％のカチオン性脂質化合物、２０〜４０％のコレステロー
ル、及び５〜１０％のリン脂質、並びに１〜１０％ＰＥＧである。組成物は、６０〜７０
％のカチオン性脂質化合物、２５〜３５％のコレステロール、及び５〜１０％のＰＥＧを
含有し得る。組成物は、最大９０％のカチオン性脂質化合物及び２〜１５％のヘルパー脂
質を含有し得る。
製剤は、例えば、８〜３０％の化合物、５〜３０％のヘルパー脂質、及び０〜２０％の
コレステロール；４〜２５％のカチオン性脂質、４〜２５％のヘルパー脂質、２〜２５％
のコレステロール、１０〜３５％のコレステロール−ＰＥＧ、及び５％のコレステロール
−アミン；又は２〜３０％のカチオン性脂質、２〜３０％のヘルパー脂質、１〜１５％の
コレステロール、２〜３５％のコレステロール−ＰＥＧ、及び１〜２０％のコレステロー
ル−アミン；又は最大９０％のカチオン性脂質及び２〜１０％のヘルパー脂質、又は更に
は１００％のカチオン性脂質を含有する脂質粒子製剤であり得る。
脂質複合体
カチオン性に加えて、本明細書に記載の脂質粒子は、脂質複合体を更に含み得る。複合
脂質は、粒子の凝集を防止するという点で有用である。好適な複合脂質としては、ＰＥＧ
−脂質複合体、カチオン性ポリマー−脂質複合体、及びこれらの混合物が挙げられるが、
これらに限定されない。
好ましい実施形態では、脂質複合体はＰＥＧ−脂質である。ＰＥＧ−脂質の例としては
、ジアルキルオキシプロピルに結合されたＰＥＧ（ＰＥＧ−ＤＡＡ）、ジアシルグリセロ
ールに結合されたＰＥＧ（ＰＥＧ−ＤＡＧ）、ホスファチジルエタノールアミンなどのリ
ン脂質に結合されたＰＥＧ（ＰＥＧ−ＰＥ）、セラミドに複合されたＰＥＧ、コレステロ
ール又はその誘導体に複合されたＰＥＧ、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに
限定されない。
ＰＥＧは、２つの末端ヒドロキシル基を有するエチレンＰＥＧ反復単位の直鎖水溶性ポ
リマーである。ＰＥＧは、それらの分子量によって分類され、以下を含む：モノメトキシ
ポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ−ＯＨ）、モノメトキシポリエチレングリコール−
スクシネート（ＭｅＰＥＧ−Ｓ）、モノメトキシポリエチレングリコール−スクシンイミ
ジルスクシネート（ＭｅＰＥＧ−Ｓ−ＮＨＳ）、モノメトキシポリエチレングリコール−
アミン（ＭｅＰＥＧ−ＮＨ２）、モノメトキシポリエチレングリコール−トレシレート（
ＭｅＰＥＧ−ＴＲＥＳ）、モノメトキシポリエチレングリコール−イミダゾリル−カルボ
ニル（ＭｅＰＥＧ−ＩＭ）、並びに末端メトキシ基の代わりに末端ヒドロキシル基を含有
する化合物（例えば、ＨＯ−ＰＥＧ−Ｓ、ＨＯ−ＰＥＧ−Ｓ−ＮＨＳ、ＨＯ−ＰＥＧ−Ｎ
Ｈ２）。
本明細書に記載のＰＥＧ−脂質複合体のＰＥＧ部分は、５５０ダルトン〜１０，０００
ダルトンの範囲の平均分子量を含み得る。ある特定の場合では、ＰＥＧ部分は、７５０ダ
ルトン〜５，０００ダルトン（例えば、１，０００ダルトン〜５，０００ダルトン、１，
５００ダルトン〜３，０００ダルトン、７５０ダルトン〜３，０００ダルトン、７５０ダ
ルトン〜２，０００ダルトン）の平均分子量を有する。好ましい実施形態では、ＰＥＧ部
分は、２，０００ダルトン又は７５０ダルトンの平均分子量を有する。
ある特定の場合では、ＰＥＧは、所望により、アルキル、アルコキシ、アシル、又はア
リール基によって置換され得る。ＰＥＧは、脂質に直接複合され得るか、又はリンカー部
分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リンカー部分及びエステル含有
リンカー部分を含む、ＰＥＧを脂質に結合するのに好適な任意のリンカー部分を使用する
ことができる。好ましい実施形態では、リンカー部分は、非エステル含有リンカー部分で
ある。好適な非エステル含有リンカー部分としては、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、アミ
ノ（−ＮＲ−）、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）、
尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）、エーテル（−０−）、ス
クシニル（−（０）ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（０）−）、スクシンアミジル（−ＮＨＣ（０）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃ（０）ＮＨ−）、エーテル、ジスルフィド、並びにこれらの組み合わせ（カ
ルバメートリンカー部分及びアミドリンカー部分の両方を含有するリンカーなど）が挙げ
られるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、カルバメートリンカーを使用
してＰＥＧを脂質に結合する。
他の実施形態では、エステル含有リンカー部分は、ＰＥＧを脂質に結合するために使用
される。好適なエステル含有リンカー部分としては、例えば、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ
）Ｏ−）、スクシノイル、リン酸エステル（−Ｏ−（Ｏ）ＰＯＨ−Ｏ−）、スルホン酸エ
ステル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
様々な鎖長及び飽和度の様々なアシル鎖基を有するホスファチジルエタノールアミンを
ＰＥＧに複合させて、脂質複合体を形成することができる。そのようなホスファチジルエ
タノールアミンは市販されているか、又は当業者に既知の従来の技術を使用して単離又は
合成することができる。Ｃ１０〜Ｃ２０の範囲の炭素鎖長を有する飽和又は不飽和脂肪酸
を含有するホスファチジルエタノールアミンが好ましい。モノ−又はジ−不飽和脂肪酸を
有するホスファチジルエタノールアミン、並びに飽和及び不飽和脂肪酸の混合物も使用す
ることができる。好適なホスファチジルエタノールアミンとしては、ジミリストイル−ホ
スファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノー
ルアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
及びジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
用語「ジアシルグリセロール」又は「ＤＡＧ」は、２つの脂肪族アシル鎖Ｒ１及びＲ２
を有する化合物を含み、それらの両方とも、独立して、エステル連結によってグリセロー
ルの１位及び２位に結合される２〜３０個の炭素を有する。アシル基は飽和であるか、又
は異なる不飽和度を有し得る。好適なアシル基としては、ラウロイル（Ｃ１２）、ミリス
トイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、ステアロイル（Ｃ１８）、及びイコソイル
（Ｃ２０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ
２は同一である、すなわちＲ１及びＲ２は両方ともミリストイル（すなわちジミリストイ
ル）であり、Ｒ１及びＲ２は両方ともステアロイル（すなわちジステアロイル）である。
用語「ジアルキルオキシプロピル」又は「ＤＡＡ」は、２つのアルキル鎖Ｒ１及びＲ２
を有する化合物を含み、それらの両方とも、独立して、２〜３０個の炭素を有する。アル
キル基は飽和であるか、又は異なる不飽和度を有し得る。
好ましくは、ＰＥＧ−ＤＡＡ複合体は、ＰＥＧ−ジデシルオキシプロピル（Ｃ１０）複
合体、ＰＥＧ−ジラウリルオキシプロピル（Ｃ１２）複合体、ＰＥＧ−ジミリスチルオキ
シプロピル（Ｃ１４）複合体、ＰＥＧ−ジパルミチルオキシプロピル（Ｃ１６）複合体、
又はＰＥＧ−ジステアリルオキシプロピル（Ｃ１８）複合体である。これらの実施形態で
は、ＰＥＧは、好ましくは、７５０又は２，０００ダルトンの平均分子量を有する。特定
の実施形態では、ＰＥＧの末端ヒドロキシル基はメチル基で置換される。
前述に加えて、ＰＥＧの代わりに他の親水性ポリマーを使用することができる。ＰＥＧ
の代わりに使用することができる好適なポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、
ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリル
アミド、ポリメタクリルアミド及びポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、及びヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体
化セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、脂質複合体（例えば、ＰＥＧ−脂質）は、粒子中に存在する
全脂質の０．１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜２ｍ
ｏｌ％、０．６ｍｏｌ％〜１．９ｍｏｌ％、０．７ｍｏｌ％〜１．８ｍｏｌ％、０．８ｍ
ｏｌ％〜１．７ｍｏｌ％、０．９ｍｏｌ％〜１．６ｍｏｌ％、０．９ｍｏｌ％〜１．８ｍ
ｏｌ％、１ｍｏｌ％〜１．８ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜１．７ｍｏｌ％、１．２ｍｏｌ％〜
１．８ｍｏｌ％、１．２ｍｏｌ％〜１．７ｍｏｌ％、１．３ｍｏｌ％〜１．６ｍｏｌ％、
又は１．４ｍｏｌ％〜１．５ｍｏｌ％（又はその任意の割合若しくはその範囲）を含む。
他の実施形態では、脂質複合体（例えば、ＰＥＧ−脂質）は、粒子中に存在する全脂質の
０ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％
、１．５ｍｏｌ％〜１８ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ
％、２ｍｏｌ％〜１２ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％〜１２ｍｏｌ％、又は２ｍｏｌ％（又はその
任意の割合若しくはその範囲）を含む。
更なる実施形態では、脂質複合体（例えば、ＰＥＧ−脂質）は、粒子中に存在する全脂
質の４ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％〜９ｍｏｌ％、
５ｍｏｌ％〜８ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％〜９ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％〜８ｍｏｌ％、又は５ｍ
ｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、若しくは１０ｍｏｌ％（又
はその任意の割合若しくはその範囲）を含む。
本発明の脂質粒子中に存在する脂質複合体（例えば、ＰＥＧ−脂質）の割合は、標的量
であり、製剤中に存在する脂質複合体の実際の量は、例えば、±２ｍｏｌ％変化し得る。
当業者であれば、脂質複合体の濃度は、用いられる脂質複合体及び脂質粒子が融合誘導性
になる速度に応じて変化し得ることを理解するであろう。
脂質複合体の組成及び濃度を制御することにより、脂質複合体が脂質粒子から外へ交換
する速度、同様に脂質粒子が融合誘導性になる速度を制御することができる。加えて、例
えば、ｐＨ、温度、又はイオン強度を含む他の変数を使用して、脂質粒子が融合誘導性に
なる速度を変化させる及び／又は制御することができる。脂質粒子が融合誘導性になる速
度を制御するために使用することができる他の方法は、本開示を読むことで当業者には明
らかとなるであろう。また、脂質複合体の組成及び濃度を制御することにより、脂質の粒
径を制御することができる。
投与のための組成物及び製剤
本開示の核酸−脂質組成物は、例えば、静脈内、非経口、腹腔内、又は局所経路を介し
た全身送達をもたらすために、様々な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態で
は、ｓｉＲＮＡは、例えば、肺若しくは肝臓などの標的組織の細胞、又は炎症組織におい
て細胞内送達され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、インビボでｓｉＲＮＡを送
達するための方法を提供する。核酸−脂質組成物は、対象に静脈内、皮下、又は腹腔内投
与され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類の対象の肺への干渉ＲＮＡのイ
ンビボ送達のための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類の対象における疾患又は障害を治療する方
法を提供する。治療有効量の、核、カチオン性脂質、両親媒性物質、リン脂質、コレステ
ロール、及びＰＥＧ連結コレステロールを含有する本開示の組成物が、組成物によって低
減、減少、下方調節、又はサイレンシングされ得る遺伝子の発現又は過剰発現に関連する
疾患又は障害を有する対象に投与され得る。
本開示の組成物及び方法は、経口、直腸、膣、鼻腔内、肺内、又は経皮若しくは経皮送
達、又は眼、耳、皮膚、若しくは他の粘膜表面への局所送達を含む、様々な粘膜投与モー
ドによって対象に投与され得る。本開示のいくつかの態様では、粘膜組織層は上皮細胞層
を含む。上皮細胞は、肺、気管、気管支、肺胞、鼻、頬、表皮、又は胃腸であり得る。本
開示の組成物は、機械的スプレー装置などの従来のアクチュエータ、並びに加圧式、電気
的に作動する、又は他の種類のアクチュエータを使用して投与することができる。
本開示の組成物は、鼻又は肺スプレーとして水溶液において投与されてもよく、当業者
に既知の様々な方法によってスプレー形態で分配されてもよい。本開示の組成物の肺送達
は、例えば、エアロゾル化、噴霧化、又は霧化され得る、滴、粒子、又はスプレーの形態
で組成物を投与することによって達成される。組成物、スプレー、又はエアロゾルの粒子
は、液体又は固体形態のいずれかであり得る。鼻スプレーとして液体を分配するための好
ましいシステムは、米国特許第４，５１１，０６９号に開示されている。そのような製剤
は、本開示による組成物を水に溶解して水溶液を生成し、この溶液を滅菌することによっ
て簡便に調製することができる。製剤は、例えば、米国特許第４，５１１，０６９号に開
示されている密封された分配システムにおいて、複数回投与容器において提示されてもよ
い。他の好適な鼻スプレー送達システムは、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ ＳＹＳＴＥＭＩＣ
ＭＥＤＩＣＡＴＩＯＮ，Ｙ．Ｗ．Ｃｈｉｅｎ ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５及び米国特許第４，７７８，８１０号に記載さ
れている。追加のエアロゾル送達形態には、例えば、圧縮空気、ジェット、超音波、及び
圧電ネブライザが含まれ得、これらは、医薬溶媒、例えば、水、エタノール、又はこれら
の混合物中に溶解又は懸濁された生物学的活性剤を送達する。
本開示の鼻及び肺用スプレー溶液は、典型的には、薬物、又は送達され、所望により、
非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート−８０）及び１つ以上の緩衝液などの表
面活性剤と共に製剤化される薬物を含む。本開示のいくつかの実施形態では、鼻用スプレ
ー溶液は噴射剤を更に含む。鼻用スプレー溶液のｐＨは、ｐＨ６．８〜７．２であり得る
。用いられる医薬溶媒はまた、ｐＨ４〜６のわずかに酸性の水性緩衝液であってもよい。
防腐剤、界面活性剤、分散剤、又は気体を含む、化学的安定性を増強又は維持するために
、他の構成要素を添加してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の組成物を含有する溶液と、肺、粘膜、又
は鼻腔内スプレー若しくはエアロゾルのためのアクチュエータと、を含む医薬製品である
。
本開示の組成物の剤形は、液滴若しくはエマルションの形態で、又はエアロゾルの形態
の液体であり得る。
本開示の組成物の剤形は、投与前に液体中で再構成することができる固体であり得る。
固体は、粉末として投与することができる。固体は、カプセル、錠剤、又はゲルの形態で
あり得る。
本開示内の肺送達用組成物を製剤化するために、生物学的活性剤を、様々な薬学的に許
容される添加剤、並びに活性剤（複数可）の分散のための基剤又は担体と組み合わせるこ
とができる。添加剤の例としては、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、ク
エン酸、及びこれらの混合物などのｐＨ調整剤が挙げられる。他の添加剤としては、局所
麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトー
ル、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）、溶解度増強剤（例えば
、シクロデキストリン及びその誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）、及び還元
剤（例えば、グルタチオン）が挙げられる。粘膜送達用組成物が液体である場合、製剤の
張度は、１と見なされる０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水の張度を基準にして測定されると
き、典型的には、実質的な不可逆的な組織損傷が投与部位の粘膜において引き起こされな
い値に調整される。一般に、溶液の張度は、１／３〜３、より典型的には１／２〜２、及
び最も多くの場合３／４〜１．７の値に調整される。
生物学的活性剤は、活性剤及び任意の所望の添加剤を分散させる能力を有する親水性化
合物を含み得る、基剤又はビヒクル中に分散され得る。基剤は、ポリカルボン酸又はその
塩のコポリマー、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば
、メチル（メタ）アクリレート、アクリル酸など）とのコポリマー、親水性ビニルポリマ
ー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロー
ス誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、
並びに天然ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン
、ヒアルロン酸、及びこれらの非毒性金属塩などを含むが、これらに限定されない広範な
好適な担体から選択され得る。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ
（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリ
コール酸）コポリマー、及びこれらの混合物は、基剤又は担体として選択される。あるい
は、又は加えて、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどの合成
脂肪酸エステルを担体として用いることもできる。親水性ポリマー及び他の担体は、単独
で又は組み合わせて使用することができ、部分的な結晶化、イオン結合、架橋などによっ
て、増強された構造的一体性を担体に付与することができる。担体は、流体又は粘性溶液
、ゲル、ペースト、粉末、微小球、及び鼻粘膜に直接適用するためのフィルムを含む様々
な形態で提供され得る。この文脈における選択された担体の使用は、生物学的活性剤の吸
収促進をもたらし得る。
粘膜、鼻、又は肺送達用の製剤は、親水性低分子量化合物を基剤又は賦形剤として含有
してもよい。そのような親水性低分子量化合物は、生理学的に活性なペプチド又はタンパ
ク質などの水溶性活性剤が、活性剤が吸収される身体表面に基剤を通じて拡散することが
できる通過媒体を提供する。親水性低分子量化合物は、所望により、粘膜又は投与雰囲気
から水分を吸収し、水溶性活性ペプチドを溶解する。親水性低分子量化合物の分子量は、
一般に１０，０００以下、好ましくは３，０００以下である。親水性低分子量化合物の例
としては、スクロース、マンニトール、ラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−エリトロー
ス、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、ラクツロース
、セロビオース、ゲンチビオース、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びこれらの
混合物を含むオリゴ糖、二糖、及び単糖などのポリオール化合物が挙げられる。親水性低
分子量化合物の更なる例としては、Ｎ−メチルピロリドン、アルコール（例えば、オリゴ
ビニルアルコール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど）、及
びこれらの混合物が挙げられる。
本開示の組成物は、あるいは、ｐＨ調整及び緩衝剤、張度調整剤、及び湿潤剤、例えば
、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びこれらの混合物など
の、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される物質を担体として含有して
もよい。固体組成物の場合、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコー
ス、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む従来の非毒性の薬学的に許容される担体を
使用することができる。
本開示のある特定の実施形態では、生物学的活性剤は、時間放出製剤、例えば、持続放
出ポリマーを含む組成物において投与され得る。活性剤は、迅速な放出から保護する担体
、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系、又は生体接着性ゲルなどの制御放出ビ
ヒクルと共に調製され得る。本開示の様々な組成物中の活性剤の長期送達は、吸収を遅延
させる薬剤、例えば、アルミニウムモノオテレートヒドロゲル及びゼラチンを組成物に含
むことによってもたらされ得る。
本開示は、ある特定の実施形態に関して記載されており、多くの詳細が例示の目的のた
めに記載されているが、本開示が追加の実施形態を含み、本開示から逸脱することなく本
明細書に記載の詳細の一部を大幅に変更することができることは、当業者には明らかであ
ろう。本開示は、そのような追加の実施形態、修正、及び等価物を含む。特に、本開示は
、様々な例示的な構成要素及び実施例の特徴、用語、又は要素の任意の組み合わせを含む
。
実施例１：例示的な脂質
式Ｉの例示的な化合物を表１に提供する。化合物の構造を最初の列に示す。化合物の表
記は、式Ｉに従って与えられる。
Figure 2021088588
最初の数の対は、Ｌ１及びＬ２について、カルボニルを含むエステル中の炭素数を示し
、括弧内の数の対は、分枝状アルキルＲ１、又はＲ２も分枝状である場合、Ｒ１／Ｒ２（
星印は二重結合を示す）の各分枝中の炭素数を示し、Ｒ３の炭素数が示され、最後の行は
Ｒ４及びＲ５の置換を示す。ＡＴＸの番号は、本明細書で参照するために示される。計算
されたＬｏｇＤ値（ｃ−ＬｏｇＤ）及び計算されたｐＫａ（ｃ−ｐＫａ）値、並びに括弧
内の測定されたｐＫａ（製剤環境下で測定された）が示される。ｃ−ＬｏｇＤ及びｃ−ｐ
Ｋａ値は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ ｖ１２．０．に
より生成される。生物活性は、別段の指定がない限り、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量でのイ
ンビボ第ＶＩＩ因子ノックダウン率である。
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
実施例２：ＡＴＸ−００４３の合成
図１は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００４３の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００４３：工程１
Figure 2021088588
５００ｍＬの単一首丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ；２００ｍＬ）に溶解し
た２５ｇのヘキサン酸（ＳＭ１；１当量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、
０℃で２７．６ｍＬの塩化オキサリル（１．５当量）をゆっくり添加し、次いで０．５ｍ
Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；触媒）を添加した。得られた反応混合物を、室温で
２時間撹拌した。
別個の１リットルの二首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中３１．４ｇのＮ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）に、添加漏斗を用いて、０℃で撹
拌した８９．８ｍＬのトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、３当量）を添加した。この得られた
溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ
）に溶解することによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下して添加した。得
られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した（２０％酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン；Ｒｆ：０．５）。反応塊を水（３００ｍＬ）で希釈した。有
機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で
濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０シリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する
カラムクロマトグラフィーにかけた。生成量２０．０ｇ；収率５８％。
ＡＴＸ−００４３：工程２
Figure 2021088588
５００ｍＬの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ；１００ｍＬ）中３３ｇの臭化ペンチルマグネシウム（１．５当量）の溶
液に、２０ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１当量）溶液（２００ｍＬの
ＴＨＦに溶解）を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０
０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使
用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量１５．０ｇ；収率６６％。
ＡＴＸ−００４３：工程３
Figure 2021088588
１５０ｍＬのＴＨＦ中２５ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）に溶解した１５ｇのウンデカ
ン−６−オン（１当量）の溶液に、０℃で４．９ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．５当
量）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し
、得られた粗物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分けた。有機層
を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で
濃縮して、白色の固体を得た。生成量１４．０ｇ；収率９３％。
ＡＴＸ−００４３：工程４
Figure 2021088588
１５０ｍＬのＴＨＦに溶解した１５ｇの４−アミノブタン酸（１当量）の溶液に、０℃
で１４５ｍＬの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１当量）、続いて４３．４ｍＬのＢｏｃ無水物
（１．３当量）を、それぞれ、１５分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得
られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（クロロホルム（ＣＨＣｌ３）中１０％ ＭｅＯ
Ｈ；Ｒｆ：０．５）。反応塊を５％ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）
で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量２０．０
ｇ；収率６８％。
ＡＴＸ−００４３：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１２ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１当量）の溶液に、１４．７ｇの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）．ＨＣｌ（１．３当量）、
１０．６ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．３当量）、及び０．７２ｇの４−ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ；０．１当量）を窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られた
溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解することによって同じ温度でアル
コールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８．５ｇ；収率４８％。
ＡＴＸ−００４３：工程６
Figure 2021088588
７０ｍＬのＤＣＭに溶解した８．５ｇのウンデカン−６−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）ブタノエート（１当量）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（
ＴＦＡ；１０当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．２
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び１
ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回
収した。生成量５．０ｇ；収率３３％（アルコールに対して）。
ＡＴＸ−００４３：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１４ｇの４−ブロモ酪酸（１当
量）の溶液に、２１ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３当量）、１５．２ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．
３当量）、及び１ｇのＤＭＡＰ（０．１当量）を窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加
した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、５０ｍＬのＤＣＭに溶解することによっ
て８．３ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オール（０．７当量）を添加し、窒素雰囲気
下で、室温で１６時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２
×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。
有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（６０
〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。生成量１１．０ｇ；収率６４％。
ＡＴＸ−００４３：工程８
Figure 2021088588
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ中２ｇのウンデカン−６−イル４−アミノブタノ
エート（１当量）及び２．２ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエ
ート（１当量）、１．２ｇの炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で、９０℃で４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。氷水を反応塊に添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。
粗化合物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１
００〜２００メッシュシリカゲル）にかけた。出発アミン及びブロモ化合物を回収した。
生成量１．４５ｇ；収率４０％。
ＡＴＸ−００４３：工程９
Figure 2021088588
乾燥ＤＣＭに溶解した１．４５ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−（（４−オ
キソ−４−（ウンデカン−６−イルオキシ）ブチル）アミノ）ブタノエート（１当量）の
溶液に、１．２９ｍＬのトリエチルアミン３当量）及び３６０ｍｇのトリホスゲン（０．
４当量）を、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気
下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持し
た。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首２５０ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）に溶解した３６０ｍｇの水素化ナトリウム（５．５当量）に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中
２．１ｇの２−（ジメチルアミノ）エタン−１−チオール塩酸塩（５．５当量）を添加し
、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解
した上記塩化カルボニルを、添加漏斗を用いて約１５分間にわたってゆっくり添加し、こ
の得られた溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。反応の進行を、
ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５；ＰＭＡ炭化）。
シリカゲル（１００〜２００メッシュ；１８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）クロマトグラ
フィーを使用して精製を行った。生成量５００ｍｇ；収率２６％；１Ｈ ＮＭＲにより確
認；ＨＰＬＣ；及び質量分析（質量）。
ＡＴＸ−００４３／ＲＬ−４３Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６３（ｍ，１），５．５４（ｍ，１），４．８７（ｍ，１），４．６３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．３７（ｂｒｓ，４），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．
２７（ｓ，６），２．２２〜２．３２（４），２．０９（ｍ，２），１．８０〜１．９０
（４），１．４５〜１．５５（４），１．２０〜１．４０（２２），０．８３〜０．９２
（９）。
実施例３：ＡＴＸ−００５７の合成
図２は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００５７の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００５７：工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタアミド
Figure 2021088588
２リットルの二首丸底フラスコに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解したオクタン酸（１当
量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で１．５当量の塩化オキサリルを
ゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。別個の２リットルの
二首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中２当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した３当量のトリメチルアミンを添加し
た。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、Ｄ
ＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解することによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下
して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メ
ッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量８５ｇ；収率６５％。
ＡＴＸ−００５７：工程２：ヘキサデカン−８−オン
Figure 2021088588
１リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中の臭化オクチルマグネシウムの溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタンア
ミド溶液（２００ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹
拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３５
０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル
；２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
６５ｇ；収率６３％。
ＡＴＸ−００５７：工程３：ヘキサデカン−８−オール
Figure 2021088588
ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解したヘキサデカン−８−オン（１当量）の溶液に、０℃で１当
量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量６０ｇ；収率９１％。
ＡＴＸ−００５７：工程４：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン
酸
Figure 2021088588
ＴＨＦに溶解した４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続い
てＢｏｃ無水物を、１５分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液
を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量８０ｇ；収率８１％。
ＡＴＸ−００５７：工程５：ヘキサデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）ブタノエート
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）ブタン酸の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、及び４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）を窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られ
た溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解することによって同じ温度で
１当量のヘキサデカン−８−オールアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時
間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８０ｇ（粗物；必
要な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００５７：工程６：ヘキサデカン−８−イル４−アミノブタノエート
Figure 2021088588
ＤＣＭに溶解したヘキサデカン−８−イル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）ブタノエートの溶液に、０℃でＴＦＡを添加し、窒素雰囲気下で、室温で３時間
攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ
：０．３）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００
ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減
圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３及び１ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、
アルコールを回収した。生成量４０ｇ；２工程で収率５９％；質量により確認。
ＡＴＸ−００５７：工程７：（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエー
ト
Figure 2021088588
ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した、４−ブロモ酪酸の溶液に、Ｅ
ＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、及びＤＭＡＰに窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。
この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭに溶解することによって（
Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した
。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量２７ｇ；収率５１％。
ＡＴＸ−００５７：工程８：ヘキサデカン−８−イル（Ｚ）−４−（（４−（ノン−２
−エン−１−イルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）ブタノエート
Figure 2021088588
アセトニトリル（ＡＣＮ）中のヘキサデカン−８−イル４−アミノブタノエート、（Ｚ
）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエートの溶液に炭酸カリウムを添加し、
得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で４時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによ
り監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ
（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）にか
けた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成量２０ｇ；収率４０％；質量
により確認。
ＡＴＸ−００５７：工程９
Figure 2021088588
乾燥ＤＣＭに溶解したヘキサデカン−８−イル（Ｚ）−４−（（４−（ノン−２−エン
−１−イルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）ブタノエートの溶液に、トリメチルア
ミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）に溶解した水素化ナトリウムに、２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−チオール塩
酸塩を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、ＴＨＦ（８０
ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約１０分間にわたってゆっく
り添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で６時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
最初の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った２２ｇの粗化合
物を６０ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた５００ｇのシリカゲル上に注いだ
。化合物を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレード
の溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物７．５ｇを１８ｇの中性アルミナ上に
吸着させ、得られたものを、カラムに入れた１３０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物
を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。収率２９％；１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及
び質量により確認。
ＡＴＸ−００５７／ＲＬ−４３Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６３（ｍ，１），５．５１（ｍ，１），４．６８（ｍ，１），４．８３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．１９（ｂｒｓ，４），３．２２（ｍ，２），２．５２（ｍ，２
），２．２３〜２．３７（４），２．１８（ｓ，６），２．０８（ｍ，２），１．８４〜
１．９３（４），１．４６〜１．５４（４），１．２０〜１．４０（３０），０．８３〜
０．９１（９）。
実施例４：ＡＴＸ−００５８の合成
図３は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００５８の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００５８：工程１
Figure 2021088588
Ｎ２雰囲気下の５００ｍＬの二首丸底フラスコ中に、２００ｍＬのＤＣＭに溶解した３
０ｇの８−ブロモオクタン酸（１当量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０
℃で２６．７ｍＬの塩化オキサリル（１．５当量）にゆっくり添加した。得られた反応混
合物を、室温で２時間撹拌した。
別個の１リットルの二首丸底フラスコ中で、３００ｍＬのＤＣＭ中４０．５ｇのＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）を、０℃で撹拌した８７ｍＬのトリメチ
ルアミン（３当量）を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩
化物を、５００ｍＬのＤＣＭに溶解することによって、添加漏斗を用いて１５分間にわた
って滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を
使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量２８ｇ。
ＡＴＸ−００５８：工程２
Figure 2021088588
窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２８ｇの臭化ヘキシルマグネ
シウム（１当量）の溶液に、２００ｍＬのＴＨＦ中３６．８ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルオクタンアミド（１．３当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した
。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用
するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量２４ｇ；収率７７％。
ＡＴＸ−００５８：工程３
Figure 2021088588
ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した２４ｇのテトラデカン−７−オン（１当量）の溶液に、０
℃で４．２７ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を添加し、得られた溶液を室温で１
時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧下で還
元した。得られた粗物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水との間で分けた。有機層を分離し
、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、
白色の固体を得た。生成量２１．５ｇ；収率８９％。
ＡＴＸ−００５８：工程４
Figure 2021088588
１４０ｍＬのＴＨＦに溶解した２０ｇの４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で１９６ｍ
Ｌの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いて、３６．８ｇのＢｏｃ無水物を、漏斗を使用して添
加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量３０ｇ；収率７６％。
ＡＴＸ−００５８：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１当量）の溶液に、１２．２ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ
（１．３当量）、２０．４ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、及び４８８ｍｇのＤＭＡＰ（０．
１当量）を１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ
に溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した
。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５
０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量１２．７ｇ（粗物）。
ＡＴＸ−００５８：工程６
Figure 2021088588
１００ｍＬのＤＣＭに溶解した１２．５ｇのテトラデカン−７−イル４−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（１当量）の溶液に、０℃で２３．９ｍＬ
のＴＦＡ（１０当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で
洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を使
用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。２工程で生成量７ｇ；
収率４７％；質量により確認。
ＡＴＸ−００５８：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した２０ｇの４−ブロモ酪酸（１当量）の
溶液に、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、３当量のＥｔ３Ｎ、及び０．１当量のＤＭＡＰを
、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭ
に溶解することによって０．７当量の（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し、窒
素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減
圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使
用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量１７ｇ；収率６９％；１Ｈ ＮＭＲに
より確認。
ＡＴＸ−００５８：工程８
Figure 2021088588
ＡＣＮ（１２５ｍＬ）中６ｇのテトラデカン−７−イル４−アミノブタノエート（１当
量）、５．８ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエート（１当量）
の溶液に、２．７ｇの炭酸カリウム（１．２当量）を添加し、得られたものを窒素雰囲気
下で、９０℃で３時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（１００〜２００メッシュシリカゲル；１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量４．５ｇ；収率４４％；質量によ
り確認。
ＡＴＸ−００５８：工程９
Figure 2021088588
３０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した４．４ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−（
（４−オキソ−４−（テトラデカン−７−イルオキシ）ブチル）アミノ）ブタノエート（
１当量）の溶液に、０．８３ｍＬのトリメチルアミン（３当量）及び４１８ｍｇのトリホ
スゲン（０．５当量）を、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した１９２ｍｇの水素
化ナトリウム（１０当量）に、０℃で５６４ｍｇの２−（ジメチルアミノ）プロパン−１
−チオール塩酸塩（５当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約１
０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で４時間撹
拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄
した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
第１の精製はシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った。５．０ｇの粗化
合物を９ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた９０ｇのシリカゲル上に注いだ。
化合物を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの
溶媒で中性アルミナを使用して行った。１．５ｇの粗化合物を４ｇの中性アルミナ上に吸
着させ、得られたものを、カラムに入れた４０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を１
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．２ｇ；収率２１％；１Ｈ ＮＭＲに
より確認；ＨＰＬＣ；質量。
ＡＴＸ−００５８／ＲＬ−４３Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６５（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．８６（ｍ，１），４．６３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．３７（ｂｒｓ，４），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０，２），２．
５３（ｔ，Ｊ＝６．０，２），２．２７〜２．３６（４），２．２７（ｓ，６），２．０
９（ｍ，２），１．８３〜１．９６（４），１．４６〜１．５４（４），１．２０〜１．
４０（２６），０．８４〜０．９１（９）。
実施例５：ＡＴＸ−００８１の合成
図４は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８１の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８１：工程１
Figure 2021088588
２リットルの二首丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解したオクタン酸を入れ
、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で１．５当量の塩化オキサリルをゆっくり添
加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。別個の２リットルの二首丸底フ
ラスコ中で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中２当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した３当量のトリメチルアミンを添加した。この得
られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１５
０ｍＬ）に溶解することによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下して添加し
た。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メ
ッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量３３ｇ；収率８４％。
ＡＴＸ−００８１：工程２
Figure 2021088588
１リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中２２ｇの臭化ヘプチルマグネシウム（１．５当量）の溶液に、Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチルオクタンアミド（１当量）溶液（２００ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し、得ら
れた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３５
０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル
；２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
２２ｇ；収率６５％。
ＡＴＸ−００８１：工程３
Figure 2021088588
ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した２２ｇのペンタデカン−８−オン（１当量）の溶液に、０
℃で１．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量２０ｇ；収率９０％。
ＡＴＸ−００８１：工程４
Figure 2021088588
３５０ｍＬのＴＨＦに溶解した５０ｇの４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で４９０ｍ
Ｌの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いて１４０ｍＬのＢｏｃ無水物を、１５分間にわたって
、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量８０ｇ；収率８１％。
ＡＴＸ−００８１：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタン酸の溶液に、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ
、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解するこ
とによって同じ温度で１当量のペンタデカン−７−オールアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８．５ｇ（粗物；
必要な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００８１：工程６
Figure 2021088588
６５ｍＬのＤＣＭに溶解した８．５ｇのペンタデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタノエートの溶液に、０℃で１０当量のＴＦＡを添加し、
窒素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
及び１ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。２工程で生成量４ｇ；収率２５％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８１：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した、４−ブロモ酪酸の溶液に、Ｅ
ＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、及びＤＭＡＰに窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。
この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭに溶解することによって２
０ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間
撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量１９ｇ；収率５５％。
ＡＴＸ−００８１：工程８
Figure 2021088588
７０ｍＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）中４．５ｇのペンタデカン−８−イル４−アミノ
ブタノエート、１当量の（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエートの溶
液に、１．４当量の炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で
４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２０
０メッシュシリカゲル）にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成
量２．１ｇ；収率２７％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８１：工程９
Figure 2021088588
１５０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した２．１ｇのペンタデカン−８−イル（Ｚ）−４−（
（４−（ノン−２−エン−１−イルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）ブタノエート
の溶液に、３当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、０℃で５分
間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反
応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）に溶解した７当量の水素化ナトリウムに、３．５当量の２−（ジメチルアミノ）プロ
パン−１−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られた
溶液に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約１０
分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、０℃〜室温で
撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
最初の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った粗化合物を６０
ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた５００ｇのシリカゲル上に注いだ。化合物
を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を１８ｇの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた１３０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を１０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．５ｇ；収率４５％；１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及
び質量により確認。
ＡＴＸ−００８１／ＲＬ−４８Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．８６（ｍ，１），４．６３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．３１〜３．４４（４），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２
．５２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．２６〜２．３６（４），２．２７（ｓ，６），２．
１０（ｍ，２），１．８４〜１．９５（４），１．４６〜１．５４（４），１．２０〜１
．４０（２６），０．８５〜０．９４（９）。
実施例６：ＡＴＸ−００８２の合成
図５は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８２の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８２：工程１
Figure 2021088588
２リットルの二首丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した３０ｇのオクタン
酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で１．５当量の塩化オキサリルをゆ
っくり添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。別個の２リットルの二
首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中２当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した３当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣ
Ｍ（１５０ｍＬ）に溶解することによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下し
て添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メ
ッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量３３ｇ；収率８４％。
ＡＴＸ−００８２：工程２
Figure 2021088588
１リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中の臭化ヘプチルマグネシウム（１．５当量）の溶液に、２８ｇのＮ−メトキシ
−Ｎ−メチルオクタンアミド（１当量）溶液（２００ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し、得
られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３５
０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル
；２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
２２ｇ；収率６５％。
ＡＴＸ−００８２：工程３
Figure 2021088588
ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した２２ｇのペンタデカン−８−オン（１当量）の溶液に、０
℃で１．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量２０ｇ；収率９０％。
ＡＴＸ−００８２：工程４
Figure 2021088588
１２０ｍＬのＴＨＦに溶解した１５ｇの４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で１８５ｍ
Ｌの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いて５０ｍＬのＢｏｃ無水物を、１５分間にわたって、
添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量２７ｇ；収率８５％。
ＡＴＸ−００８２：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタン酸の溶液に、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ
、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解するこ
とによって同じ温度で１当量のペンタデカン−７−オールアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８ｇ（粗物；必要
な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００８２：工程６
Figure 2021088588
６０ｍＬのＤＣＭに溶解した８．０ｇのペンタデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタノエートの溶液に、０℃で１０当量のＴＦＡを添加し、
窒素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
及び１ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。生成量４ｇ；２工程で収率２５％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８２：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した４−ブロモ酪酸の溶液に、１．
５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、３当量のＥｔ３Ｎ、及びＤＭＡＰを、窒素雰囲気下で、１０分
間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭに溶
解することによって２０ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し、窒素雰囲気
下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量１８ｇ；収率５５％。
ＡＴＸ−００８２：工程８
Figure 2021088588
９０ｍＬのＡＣＮ中４．０ｇのペンタデカン−８−イル４−アミノブタノエート、１当
量の（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエートの溶液に、１．４当量の
炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２０
０メッシュシリカゲル）にかけた。出発材料（アミン及びブロモ化合）を回収した。生成
量２．２ｇ；収率３０％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８２：工程９
Figure 2021088588
２５ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した２．２ｇのペンタデカン−８−イル（Ｚ）−４−（（
４−（ノン−２−エン−１−イルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）ブタノエートの
溶液に、３当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、０℃で５分間
隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応
マスを減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（１００
ｍＬ）に溶解した７当量の水素化ナトリウムに、３．５当量の２−（ジメチルアミノ）プ
ロパン−１−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約
１０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、０℃〜室
温で撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
最初の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った粗化合物を６０
ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた５００ｇのシリカゲル上に注いだ。化合物
を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を１８ｇの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた１３０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を１０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．２ｇ；収率４３％；１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及
び質量により確認。
ＡＴＸ−００８２／ＲＬ−４７Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．８７（ｍ，１），４．６２（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．０，２），３．２８〜３．３７（２），３
．０２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．６１（ｍ，２），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．０，２）
，２．３１（ｍ，２），２．２７（ｓ，６），２．１０（ｍ，２），１．６２〜１．７０
（６），１．２１〜１．４０（３２），０．８５〜０．９１（９）。
実施例７：ＡＴＸ−００８６の合成
図６は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８６の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８６：工程１
Figure 2021088588
２リットルの二首丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した３０ｇのオクタン
酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で１．５当量の塩化オキサリルをゆ
っくり添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。別個の２リットルの二
首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中２当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した３当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣ
Ｍ（１５０ｍＬ）に溶解することによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下し
て添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メ
ッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量３８ｇ；収率８４％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８６：工程２
Figure 2021088588
１リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中の臭化ヘキシルマグネシウム（１．５当量）の溶液に、３８ｇのＮ−メトキシ
−Ｎ−メチルオクタンアミド（１当量）溶液（２００ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し、得
られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３５
０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル
；２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
４４ｇ；収率６５％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８６：工程３
Figure 2021088588
ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した４４ｇのトリデカン−７−オン（１当量）の溶液に、０℃
で１．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した
。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量４０ｇ；収率９０％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８６：工程４
Figure 2021088588
３５０ｍＬのＴＨＦに溶解した５０ｇの４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で４９０ｍ
Ｌの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いて１４０ｍＬのＢｏｃ無水物を、１５分間にわたって
、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量８０ｇ；収率８１％；質量
により確認。
ＡＴＸ−００８６：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタン酸の溶液に、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ
、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解するこ
とによって同じ温度で１当量のペンタデカン−７−オールアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８ｇ（粗物；必要
な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００８６：工程６
Figure 2021088588
６０ｍＬのＤＣＭに溶解した８．０ｇのペンタデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタノエートの溶液に、０℃で１０当量のＴＦＡを添加し、
窒素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
及び１ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。生成量３．５ｇ；２工程で収率５２％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８６：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した４−ブロモ酪酸の溶液に、１．
５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、２当量のＥｔ３Ｎ、及びＤＭＡＰを、窒素雰囲気下で、１０分
間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭに溶
解することによって２０ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し、窒素雰囲気
下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量１８ｇ；収率５５％。
ＡＴＸ−００８６：工程８
Figure 2021088588
９０ｍＬのＡＣＮ中４．０ｇのトリデカン−７−イル４−アミノブタノエート、１当量
の（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエートの溶液に、１．４当量の炭
酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２０
０メッシュシリカゲル）にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成
量２．２ｇ；収率３０％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８６：工程９
Figure 2021088588
２５ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した２．２ｇのトリデカン−７−イル（Ｚ）−４−（（４
−（ノン−２−エン−１−イルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）ブタノエートの溶
液に、３当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔
で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊
を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（１００
ｍＬ）に溶解した７当量の水素化ナトリウムに、３．５当量の２−（ジメチルアミノ）プ
ロパン−１−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約
１０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、０℃〜室
温で撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
最初の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った粗化合物を６０
ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた５００ｇのシリカゲル上に注いだ。化合物
を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を１８ｇの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた１３０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を１０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．２ｇ；収率４３％；１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及
び質量により確認。
ＡＴＸ−００８６／ＲＬ−４８Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５１（ｍ，１０，４．８７（ｍ，１），４．６３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．３０〜３．４４（４），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２
．５２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．２６〜２．３６（４），２．２７（ｓ，６），２．
０９（ｍ，２），１．８２〜１．９６（４），１．４６〜１．５４（４），１．２１〜１
．４０（２４），０．８４〜０．９１（９）。
実施例８：ＡＴＸ−００８７の合成
図７は、９つの工程を伴うＡＴＸ−００８７の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８７：工程１
Figure 2021088588
２リットルの二首丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した２０ｇのオクタン
酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で１．５当量の塩化オキサリルをゆ
っくり添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。別個の２リットルの二
首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中２当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した３当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣ
Ｍ（１５０ｍＬ）に溶解することによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下し
て添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メ
ッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量２０ｇ；収率８４％。
ＡＴＸ−００８７：工程２
Figure 2021088588
１リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中の臭化ヘキシルマグネシウム（１．５当量）の溶液に、２０ｇのＮ−メトキシ
−Ｎ−メチルオクタンアミド（１当量）溶液（２００ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し、得
られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３５
０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル
；２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
２５ｇ；収率６５％。
ＡＴＸ−００８７：工程３
Figure 2021088588
ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した２５ｇのトリデカン−７−オン（１当量）の溶液に、０℃
で１．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した
。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量２２ｇ；収率９０％。
ＡＴＸ−００８７：工程４
Figure 2021088588
３５０ｍＬのＴＨＦに溶解した５０ｇの４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で４９０ｍ
Ｌの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いて１４０ｍＬのＢｏｃ無水物を、１５分間にわたって
、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量８０ｇ；収率８１％。
ＡＴＸ−００８７：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１７ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタン酸の溶液に、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ
、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解するこ
とによって同じ温度で１当量のトリデカン−７−オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温
で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量１５ｇ（粗物；必
要な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００８７：工程６
Figure 2021088588
８０ｍＬのＤＣＭに溶解した１５．０ｇのペンタデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートの溶液に、０℃で１０当量のＴＦＡを添加し
、窒素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
及び１ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。生成量７ｇ；２工程で収率２４％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８７：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した４−ブロモ酪酸の溶液に、１．
５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、２当量のＥｔ３Ｎ、及びＤＭＡＰを、窒素雰囲気下で、１０分
間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭに溶
解することによって２０ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し、窒素雰囲気
下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量１９ｇ；収率５５％。
ＡＴＸ−００８７：工程８
Figure 2021088588
９０ｍＬのＡＣＮ中４．０ｇのトリデカン−７−イル４−アミノブタノエート、１当量
の（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエートの溶液に、１．４当量の炭
酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２０
０メッシュシリカゲル）にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成
量２．２ｇ；収率３０％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８７：工程９
Figure 2021088588
２５ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した２．２ｇのトリデカン−７−イル（Ｚ）−４−（（４
−（ノン−２−エン−１−イルオキシ）−４−オキソブチル）アミノ）ブタノエートの溶
液に、３当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔
で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊
を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（１００
ｍＬ）に溶解した７当量の水素化ナトリウムに、３．５当量の２−（ジメチルアミノ）プ
ロパン−１−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約
１０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、０℃〜室
温で撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
最初の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った粗化合物を６０
ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた５００ｇのシリカゲル上に注いだ。化合物
を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を１８ｇの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた１３０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を１０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．２ｇ；収率４３％；１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及
び質量により確認。
ＡＴＸ−００８７／ＲＬ−４８Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．８７（ｍ，１），４．６３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．３０〜３．４４（４），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２
．５２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．２６〜２．３６（４），２．２７（ｓ，６），２．
０９（ｍ，２），１．８３〜１．９６（４），１．４６〜１．５４（４），１．２１〜１
．４０（３２），０．８５〜０．９０（９）。
実施例９：ＡＴＸ−００８８の合成
図８は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８８の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８８：工程１
Figure 2021088588
Ｎ２雰囲気下の５００ｍＬの二首丸底フラスコ中に、２００ｍＬのＤＣＭに溶解した２
５ｇの８−ブロモオクタン酸（１当量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０
℃での塩化オキサリル（１．５当量）にゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温
で２時間撹拌した。
別個の１リットルの二首丸底フラスコ中で、３００ｍＬのＤＣＭ中２当量のＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、３当量のトリメチルアミンを添加し、０℃で撹拌し
た。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、５００ｍＬのＤＣＭ
に溶解することによって、添加漏斗を用いて１５分間にわたって滴下して添加した。得ら
れた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を
使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量２１ｇ；収率６６％。
ＡＴＸ−００８８：工程２
Figure 2021088588
窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中１．３当量の臭化オクチルマ
グネシウムの溶液に、１００ｍＬのＴＨＦ中２０ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタン
アミドを添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用
するカラムクロマトグラフィーにかけた。収量は１７．４ｇであった；６８％。
ＡＴＸ−００８８：工程３
Figure 2021088588
１３５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した１７ｇのヘキサデカン−７−オン（１当量）
の溶液に、０℃で１．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で
１時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧下で還
元した。得られた粗物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水との間で分けた。有機層を分離し
、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、
白色の固体を得た。生成量１４．５ｇ；収率８５％。
ＡＴＸ−００８８：工程４
Figure 2021088588
３５０ｍＬのＴＨＦに溶解した５０ｇの４−アミノブタン酸の溶液に、０℃で４９０ｍ
Ｌの水性１Ｎ ＮａＯＨ溶液、続いて、１４０ｍＬのＢｏｃ無水物を、漏斗を用いて添加
した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量８０ｇ；収率８１％。
ＡＴＸ−００８８：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した、１当量の４−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸の溶液に、３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ（
３当量）、及びＤＭＡＰ（０．１当量）を、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶
液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭに溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５
０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量１９ｇ（粗物）。
ＡＴＸ−００８８：工程６
Figure 2021088588
１４０ｍＬのＤＣＭに溶解した１９ｇのヘキサデカン−７−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（１当量）の溶液に、０℃で１０当量のＴＦＡ
を添加し、窒素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で
洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を使
用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量９．４ｇ；２工
程で収率５０％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８８：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した３０ｇの４−ブロモ酪酸（１当量）の
溶液に、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、３当量のＥｔ３Ｎ、及び０．１当量のＤＭＡＰを
、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤ
ＣＭに溶解することによって０．７当量の（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オールを添加し
、窒素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減
圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使
用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量２７ｇ；収率５１％；１Ｈ ＮＭＲに
より確認。
ＡＴＸ−００８８：工程８
Figure 2021088588
ＡＣＮ（７０ｍＬ）中６ｇのヘキサデカン−８−イル４−アミノブタノエート（１当量
）、１当量の５（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル４−ブロモブタノエートの溶液に、１
．２当量の炭酸カリウムを添加し、得られたものを窒素雰囲気下で、９０℃で３時間還流
した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（１００〜２００メッシュシリカゲル；１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量４．５ｇ；収率４４％；質量によ
り確認。
ＡＴＸ−００８８：工程９
Figure 2021088588
３０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した４．４ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−（
（４−オキソ−４−（テトラデカン−７−イルオキシ）ブチル）アミノ）ブタノエート（
１当量）の溶液に、０．８３ｍＬのトリメチルアミン（３当量）及び４１８ｍｇのトリホ
スゲン（０．５当量）を、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
二首１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した１９２ｍｇの水素
化ナトリウム（１０当量）に、０℃で５６４ｍｇの２−（ジメチルアミノ）プロパン−１
−チオール塩酸塩（５当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約１
０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で４時間撹
拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
第１の精製はシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用して行った。５．０ｇの粗化
合物を９ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた９０ｇのシリカゲル上に注いだ。
化合物を３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの
溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物１．５ｇを４ｇの中性アルミナ上に吸着
させ、得られたものを、カラムに入れた４０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を１０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．２ｇ；収率２１％；１Ｈ ＮＭＲによ
り確認；ＨＰＬＣ；質量。
ＡＴＸ−００８８／ＲＬ−４８Ｄ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５１（ｍ，１），４．８７（ｍ，１），４．６３（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．３０〜３．４４（４），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２
．４６〜２．５５（６），２．２６〜２．３７（４），２．０９（ｍ，２），１．７１〜
１．８０（４），１．４６〜１．５５（４），１．２１〜１．４１（３２），１．０１（
ｔ，Ｊ＝７．０，６），００．８５〜０．９１（９）。
実施例１０：ＡＴＸ−００８３の合成
図９は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８３の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８３：工程１
Figure 2021088588
５００ｍＬの単一首丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した５０ｇのオク
タン酸（１当量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、添加漏斗を介して、０℃
で４４．６ｍＬの塩化オキサリル（１．５当量）をゆっくり添加し、次いで１ｍＬのＤＭ
Ｆ（触媒）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。
別個の２リットルの二首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中６７．４ｇのＮ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌し
た１４４ｍＬのトリエチルアミン（３当量）を添加した。この得られた溶液に、減圧下で
濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解すること
によって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を
、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ
（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。
粗化合物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（６
０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。生成量５５．０ｇ；収率８４％
ＡＴＸ−００８３：工程２
Figure 2021088588
２ｌの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、エーテル中５５ｇの
臭化ヘプチルマグネシウム（１当量）の溶液に、４００ｍＬの乾燥エーテルに溶解した８
９．６ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタンアミド溶液（１．５当量）を添加し、得ら
れた反応溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を
分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（６０
〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。生成量５０．０ｇ；収率７５％。
ＡＴＸ−００８３：工程３
Figure 2021088588
２９０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した５０ｇのペンタデカン−８−オン（１当量）
の溶液に、０℃で１２．５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加し、得られ
た溶液を室温で２時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶
媒を除去し、得られた粗物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分け
た。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を
、減圧下で濃縮した無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥させて、白色の固体を
得た。生成量４６．０ｇ；収率９０％。
ＡＴＸ−００８３：工程４
Figure 2021088588
ＴＨＦに溶解した５０ｇの４−アミノブタン酸（１当量）の溶液に、０℃で４９０ｍＬ
の１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（１当量）、続いて１４０ｍＬのＢｏｃ無水物（１．３当量）を
、１５分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹
拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。
生成量７７．０ｇ；収率７８％。
ＡＴＸ−００８３：工程５
Figure 2021088588
４回に分けて合成を行った。それぞれにおいて、０℃より下に冷却したＤＣＭ（４００
ｍＬ）中２３ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１当量）
の溶液に、３２．３ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、４７ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）
、及び１．３ｇのＤＭＡＰ（０．１当量）を、窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加し
た。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解することによ
って２０ｇのペンタデカン−８−オール（０．７７当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室
温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。この得られた粗物に
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した
。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで粗物で次の
工程に進めた。生成量１０５ｇ（粗物；必要な化合物及びアルコール）
ＡＴＸ−００８３：工程６
Figure 2021088588
４５０ｍＬのＤＣＭに溶解した１０５ｇのペンタデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（１当量）の溶液に、０℃で１９４ｍＬのＴ
ＦＡ（１０当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。
反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）と共
に１０分間、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と共に撹拌した。有機層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び１ｍＬのトリエチルアミンを使用するカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ）にかけた。２工程で生成量
６０．０ｇ；収率５４％。
ＡＴＸ−００８３：工程７
Figure 2021088588
反応は２回に分けて行われた、それぞれにおいて、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０
℃より下に冷却した２０ｇの６−ブロモヘキサン酸（１当量）の溶液に、２９．３ｇのＥ
ＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、４２．８ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、及び１．２ｇのＤＭ
ＡＰ（０．１当量）を窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に
、添加漏斗を用いて、（１００ｍＬのＤＣＭに溶解することによって）１４．５ｇの（Ｚ
）−ノン−２−エン−１−オール（１当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間
撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出
した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（６０
〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコール反応物を回収した。生成量３６．０
ｇ；収率５５％。
ＡＴＸ−００８３：工程８
Figure 2021088588
反応を６回に分けて行った。それぞれにおいて、１２０ｍＬのＡＣＮ中１０ｇのペンタ
デカン−８−イル４−アミノブタノエート（Ｉｎｔ６、１当量）、１０．１ｇの（Ｚ）−
ノン−２−エン−１−イル６−ブロモヘキサノエート（Ｉｎｔ７、１当量）の溶液に、６
．１ｇの無水炭酸カリウム（１．４当量）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、
９０℃で４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）にかけた。出発材料を回収した。生成量３６．
９ｇ；収率３５％。
ＡＴＸ−００８３：工程９
Figure 2021088588
反応を３回に分けて行った。それぞれにおいて、１００ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した１
０ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル６−（（４−オキソ−４−（ペンタデカン−８
−イルオキシ）ブチル）アミノ）ヘキサノエート（１当量）の溶液に、７．５ｍＬのトリ
エチルアミン（３当量）及び２．６８ｇのトリホスゲン（０．５当量）を、窒素雰囲気下
で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌し
た。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首５００ｍＬ ＲＢフラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（１
００ｍＬ）中３ｇの水素化ナトリウム（７当量）の懸濁液に、８．９ｇの２−（ジメチル
アミノ）エタン−１−チオール塩酸塩（３．５当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹
拌し続けた。この得られた溶液に、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバ
モイルを、注射器を介して約１０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒
素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔ
ＯＡｃ（３５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）
で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
第１の精製は、中性アルミナを使用して行った。ヘキサンに溶解した粗化合物を、中性
アルミナの頂部に充填した（カラムに７００ｇ充填した）。化合物を８〜１０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製はシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用
して行った。ヘキサンに溶解した化合物を、シリカゲルの頂部に充填した（カラムに５０
０ｇ充填した）。化合物を２０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。最終化合物
（ヘキサンに溶解）を炭処理（２００ｍｇ／ｇ）にかけ、セライト床（２０分間撹拌した
後）を通して濾過し、次いで、シリンジ端膜フィルター（ＰＴＦＥ；０．２ミクロン、直
径２５ｍｍ）に通した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。生成量１５．５ｇ；収率４１
％。
ＡＴＸ−００８３／ＲＬ−４７Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．８７（ｍ，１），４．６２（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．２４〜３．４２（４），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２
．５３（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．２６〜２．３４（４），２．２６（ｓ，６），２．
１０（ｍ，２），１．４５〜１．７０（６），１．２０〜１．４１（３４），０．８４〜
０．９２（９）。
実施例１１：ＡＴＸ−００８４の合成
図１０は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８４の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８４：工程１
Figure 2021088588
５００ｍＬの単一首丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した３０ｇのヘプ
タン酸（１当量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で２６．７ｇの塩化
オキサリル（１．５当量）をゆっくり添加し、次いで１ｍＬのＤＭＦ（触媒）を添加した
。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。
別個の１ｌの二首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中４０．５ｇのＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した８６
．６ｍＬのトリメチルアミン（３当量）を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮
した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解することによ
って、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒
素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフ
ィー（６０〜１２０シリカゲル）にかけた。生成量３８．０ｇ；収率８４％。
ＡＴＸ−００８４：工程２
Figure 2021088588
１リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、２５０ｍＬの
乾燥エーテル中８ｇの臭化ヘキシルマグネシウム（１当量）の溶液に、２５０ｍＬのエー
テルに溶解した２．３ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルヘプタンアミド（０．５当量）を添
加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層
をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィ
ー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。生成量３０．８ｇ；収率７１％。
ＡＴＸ−００８４：工程３
Figure 2021088588
２００ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した３０ｇのトリデカン−７−オン（１当量）の
溶液に、０℃で８．５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．５当量）を添加し、得られた溶
液を室温で２時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮
して、白色の固体を得た。生成量２７．２ｇ；収率９０％。
ＡＴＸ−００８４：工程４
Figure 2021088588
１２０ｍＬのＴＨＦに溶解した５ｇの６−アミノヘキサン酸（１当量）の溶液に、０℃
で１２５ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液、続いて３４ｍＬのＢｏｃ無水物（１．３当量）を
、１５分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹
拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を５％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ
）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量２２．４ｇ；収率８５％。
ＡＴＸ−００８４：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０ｇの６−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１当量）の溶液に、１０．７ｇのＥＤＣ．ＨＣ
ｌ（１．３当量）、１８ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、及び５２５ｍｇのＤＭＡＰ（０．１
当量）を窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を
用いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解することによって同じ温度で６ｇのトリデカン−７−
オール（Ｉｎｔ３、０．７当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４
）。反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し
添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８．５ｇ
（粗物；必要な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００８４：工程６
Figure 2021088588
６５ｍＬのＤＣＭに溶解した１０ｇのトリデカン−７−イル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（１当量）の溶液に、０℃で１８．５ｍＬのＴＦ
Ａ（１０当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び１
ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコール出発
材料を回収した。２工程で量４．５ｇ；収率３３％。
ＡＴＸ−００８４：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した２０ｇの６−ブロモヘキサン酸
（１当量）の溶液に、２９．３ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、４２．８ｍＬのＥｔ
３Ｎ（３当量）、及び１．２ｇのＤＭＡＰ（０．１当量）を窒素雰囲気下で、１０分間隔
で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、１００ｍＬのＤＣＭに溶解し
た１４．５ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オール（１当量）を添加し、窒素雰囲気下
で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出
した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（６０
〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。アルコール出発物質を回収した。生成量１８．
０ｇ；収率５５％。
ＡＴＸ−００８４：工程８
Figure 2021088588
９０ｍＬのＡＣＮ中４．５ｇのトリデカン−７−イル６−アミノヘキサノエート（Ｉｎ
ｔ６、１当量）、４．５ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル６−ブロモヘキサノエー
ト（Ｉｎｔ７、１当量）の溶液に、２．７ｇの炭酸カリウム（１．４当量）を添加し、得
られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で４時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１
００〜２００メッシュシリカゲル）にかけた。出発材料を回収した。生成量３．０ｇ；収
率３７％。
ＡＴＸ−００８４：工程９
Figure 2021088588
３０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した２．５ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル６−（
（６−オキソ−６−（トリデカン−７−イルオキシ）ヘキシル）アミノ）ヘキサノエート
（１当量）の溶液に、１．８ｍＬのトリエチルアミン（３当量）及び６７２ｍｇのトリホ
スゲン（０．５当量）を、窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌した二首２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（５０
ｍＬ）中７６１ｍｇの水素化ナトリウムの懸濁液に、２．２ｇの２−（ジメチルアミノ）
エタン−１−チオール塩酸塩（３．５当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続け
た。この得られた溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射
器を介して約１０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一
晩、室温で撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯ
Ａｃ（１３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
第１の精製はシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して行った。４．６ｇの粗
化合物を１０．０ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた９０．０ｇのシリカゲル
上に注いだ。化合物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬ
Ｃグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。２．０ｇの粗化合物を６．０ｇの中
性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた４０．０ｇの中性アルミナ上
に注いだ。化合物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成量１．２ｇ；収率３
８％（３００ｍｇの混合物）。
ＡＴＸ−００８４／ＲＬ−４７Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６４（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．８６（ｍ，１），４．６２（ｄ
，Ｊ＝７．０，２），３．２２〜３．３５（４），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２
．５３（ｔ，Ｊ＝７．０，２），２．２５〜２．３４（４），２．２７（ｓ，６），２．
１０（ｍ，２），１．４５〜１−７３（１０），１．２０〜１．４０（３０），００．８
４〜０．９１（９）。
実施例１２：ＡＴＸ−００６１の合成
図１１は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００６１の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００６１：工程１
Figure 2021088588
１２ｇのグリシンエステル（１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に
冷却した。この溶液に、２４．２ｍＬのトリエチルアミン（１．５当量）及び３８．１１
ｇのＢｏｃ無水物（１．５当量）を、添加漏斗により順次添加した。
反応の進行を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＴＬＣにより監視した；Ｒｆ
：０．４。
反応塊を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を１６時間後に添加した。有機層
を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を６０〜１２０シリカゲル（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。生成
量２０．８；収率８８％。
ＡＴＸ−００６１：工程２
Figure 2021088588
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解した１８．９ｇのＮ−Ｂｏｃグリシンエステル（１当量）
の溶液に、５．８５ｇのＬｉＯＨ（１．５当量）の水溶液を添加し、得られた溶液を室温
で４時間撹拌した。
反応を、ＴＬＣにより監視し（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．３）、ＳＭ
は存在しない。
反応塊を濃縮し、粗塊を５％ ＨＣｌ（ｐＨ３）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４
×８０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。
生成量１５ｇ；収率９２％；質量により確認。
ＡＴＸ−００６１：工程３
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した５ｇのＮ−Ｂｏｃ−グリシンエス
テル（Ｉｎｔ１、１当量）の溶液に、４．５ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．２当量）及び６．４４
ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）を添加した。この反応溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ中５
．１２ｇのヘプタデン−９−オール（０．７当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。
出発材料は、ＴＬＣにより存在しないことが確認された（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン；Ｒｆ：０．６）。反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、有機層を分離し、水層を
ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗
物（６．８ｇ；生成物とアルコールとの混合物）で次の工程に進めた。
ＡＴＸ−００６１：工程４
Figure 2021088588
４ｇのヘプタデカン−９−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（Ｉｎ
ｔ２、１当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、７．４ｍＬのＴＦＡ（１
０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。
反応の完了は、ＴＬＣにより２時間で確認された（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒ
ｆ：０．５）。
反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、
ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮して、Ｉｎｔ３を得た。
粗生成物を、１〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び２ｍＬのＥｔ３Ｎを使用するカラム
クロマトグラフィー（シリカ、６０〜１２０）にかけた。生成量１ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ及び
質量により確認。
ＡＴＸ−００６１：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した４ｇのブロモ酢酸（１当量）の溶
液に、４．７ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．２当量）及び３５４ｍｇのＤＭＡＰ（０．１当量）、
続いて１３．２３ｇのＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。この反応溶液に、２０ｍＬの
ＤＣＭ中２．８８ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オール（０．７当量）を添加し、室
温で一晩撹拌した。
反応を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７）。
反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ
（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留塊をシリ
カゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製した（１．５％ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）。生成量４ｇ；収率５２％。
ＡＴＸ−００６１：工程６
Figure 2021088588
１ｇのヘプタデカン−９−イルグリシネート（Ｉｎｔ３、１当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ
）に溶解し、０．５ｍＬのＴＥＡ（１．３当量）及び１．０８ｇの（Ｚ）−ノン−２−エ
ン−１−イル２−ブロモアセテート誘導体（Ｉｎｔ４、１．３当量）を添加し、室温で一
晩撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．４
）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をカラム（シリカゲル；１００〜２００）クロマトグラフィーにより精製した（
２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成量７００ｍｇ；収率４７％；質量により確認。
ＡＴＸ−００６１：工程７
Figure 2021088588
１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、５℃より下に冷却した７００ｍｇのヘプタデカン−９−イ
ル（Ｚ）−（２−（ノン−２−エン−１−イルオキシ）−２−オキソエチル）グリシネー
ト）（１当量）の溶液に、０．４ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、続いて２０９ｍｇのトリホ
スゲン（０．５当量）を１０分間にわたって少しずつ添加した。
ＴＬＣにより監視した反応混合物の進行は０．５時間で完了し、反応塊を減圧下で濃縮
した。
０℃で窒素雰囲気下で撹拌した、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中４２
３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタンチオール塩酸塩（３当量）の溶液に、１４４ｍｇの水素
化ナトリウム（６当量）を添加した。１０分後、この反応塊に、上記溶液をＴＨＦ（１５
ｍＬ）に溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。
反応の完了は、１時間後にＴＬＣによって確認された（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
；Ｒｆ：０．５）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡ
ｃ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機
層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。
粗物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル（１００〜２００）を使用し、次
いで１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに
かけ、純粋な化合物を得た。生成量５２０ｍｇ；収率５８％；１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、
及び質量により確認。
ＡＴＸ−００６１／ＲＬ−４２Ｄ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６７（ｍ，１），５．５１（ｍ，１），４．９２（ｍ，１），４．７０（ｍ
，２），４．１６〜４．２７（４），３．０７（ｍ，２），２．５３（ｍ，２），２．２
７（ｓ，６），２．１０（ｍ，２），１−４７〜１．５７（４），１．１９〜１．４０（
３２），０．８３〜０．９２（９）。
実施例１３：ＡＴＸ−００６３の合成
図１２は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００６３の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００６３：工程１
Figure 2021088588
１２ｇのグリシンエステル（１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に
冷却した。この溶液に、２４．２ｍＬのトリエチルアミン（１．５当量）及び３８．１１
ｇのＢｏｃ無水物（１．５当量）を、添加漏斗により順次添加した。
反応の進行を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＴＬＣにより監視した；Ｒｆ
：０．４。
反応塊を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を１６時間後に添加した。有機層
を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を６０〜１２０シリカゲル（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。生成
量２０．８；収率８８％。
ＡＴＸ−００６３：工程２
Figure 2021088588
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解した１８．９ｇのＮ−Ｂｏｃグリシンエステル（１当量）
の溶液に、５．８５ｇのＬｉＯＨ（１．５当量）の水溶液を添加し、得られた溶液を室温
で４時間撹拌した。
反応を、ＴＬＣにより監視し（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．３）、出発
は反応生成物には存在しなかった。
反応塊を濃縮し、粗塊を５％ ＨＣｌ（ｐＨ３）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４
×８０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。
生成量１５ｇ；収率９２％；質量により確認。
ＡＴＸ−００６３：工程３
Figure 2021088588
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した５ｇのＮ−Ｂｏｃ−グリシンエス
テル（Ｉｎｔ１、１当量）の溶液に、４．５ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．２当量）及び６．４ｇ
のＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）を添加した。この反応溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ中３．
４ｇのウンデカン−６−オール（０．７当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。
出発材料は、ＴＬＣにより存在しないことが確認された（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン；Ｒｆ：０．６）。反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分
離し、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。カラム濾過後に、粗物（５．５ｇ；生成物及びアルコールの混合物）で次の工
程に進めた。
ＡＴＸ−００６３：工程４
Figure 2021088588
３．３ｇの粗ウンデカン−６−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（
Ｉｎｔ２、１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、７．６ｍＬのＴＦＡ
（１０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。
反応の完了は、ＴＬＣにより２時間で確認された（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：
０．５）。反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で
洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ３を得た。
粗生成物を、１〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び２ｍＬのＥｔ３Ｎを使用するカラム
クロマトグラフィー（シリカ、６０〜１２０）にかけた。生成量１．２ｇ；収率４０％；
１Ｈ−ＮＭＲ及び質量により確認。
ＡＴＸ−００６３：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した４ｇのブロモ酢酸（１当量）の溶
液に、４．７ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．２当量）、続いて１３．２３ｇのＨＡＴＵ（１．２当
量）、及び３５４ｍｇのＤＭＡＰ（０．１当量）を添加した。この反応溶液に、２０ｍＬ
のＤＣＭ中２．８８ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オール（０．７当量）を添加し、
室温で一晩撹拌した。
反応を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７）。
反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ
（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留塊をシリ
カゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製した（１．５％ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）。生成量４ｇ；収率５２％。
ＡＴＸ−００６３：工程６
Figure 2021088588
１．２ｇのウンデカン−６−イルグリシネート（Ｉｎｔ３、１当量）を２５ｍＬのＴＨ
Ｆに溶解し、０．９ｍＬのＴＥＡ（１．３当量）及び１．３７ｇの（Ｚ）−ノン−２−エ
ン−１−イル２−ブロモアセテート（Ｉｎｔ４、１当量）を添加し、室温で一晩撹拌した
。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をカラム（シリカゲル；１００〜２００）クロマトグラフィーにより精製した（
３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成量８００ｍｇ；収率３７％；質量により確認。
ＡＴＸ−００６３：工程７
Figure 2021088588
ＤＣＭに溶解し、５℃より下に冷却した８００ｍｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イ
ル（２−オキソ−２−（ウンデカン−６−イルオキシ）エチル）グリシネート）（１当量
）の溶液に、０．４ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、続いて２０９ｍｇのトリホスゲン（０．
５当量）を１０分間にわたって少しずつ添加した。
ＴＬＣにより監視した反応混合物の進行は１時間で完了し、反応塊を減圧下で濃縮した
。
０℃で窒素雰囲気下で撹拌した、乾燥ＴＨＦ及びＤＭＦ（それぞれ、１０ｍＬ及び５ｍ
Ｌ）中４２３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタンチオール塩酸塩（３当量）の溶液に、１４４
ｍｇの水素化ナトリウム（６当量）を添加した。１０分後、この反応塊に、上記溶液をＴ
ＨＦに溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。
反応の完了は、１時間後にＴＬＣによって確認された（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
；Ｒｆ：０．４）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍ
Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄
し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル（１００〜２００）を使用し、次
いで５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにか
け、純粋な化合物を得た。生成量５１０ｍｇ；収率４８％；１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及
び質量により確認。
ＡＴＸ−００６３／ＲＬ−４２Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６７（ｍ，１），５．５２（ｍ，１），４．９２（ｍ，１），４．７０（ｍ
，２），４．１５〜４．２７（４），３．０６（ｍ，２），２．５３（ｍ，２），２．２
７（ｓ，６），２．０９（ｍ，２），１．４７〜１．５７（４），１．２０〜１．４１（
２０），０．８２〜０．９２（９）。
実施例１４：ＡＴＸ−００６４の合成
図１３は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００６４の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００６４：工程１
Figure 2021088588
１２ｇのエチルグリシネート（１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃より下
に冷却した。この得られた溶液に、２４．２ｍＬのトリエチルアミン（１．５当量）及び
３８．１１ｇのＢｏｃ無水物（１．５当量）を、添加漏斗により順次添加した。
反応の進行を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＴＬＣにより監視した；Ｒｆ
：０．４。
反応塊を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を１６時間後に添加した。有機層
を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を６０〜１２０シリカゲル（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。生成
量２０．８；収率８８％。
ＡＴＸ−００６４：工程２
Figure 2021088588
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解した１８．９ｇのＮ−Ｂｏｃグリシンエステル（１当量）
の溶液に、５．８５ｇのＬｉＯＨ（１．５当量）の水溶液を添加し、得られた溶液を室温
で４時間撹拌した。
反応を、ＴＬＣにより監視し（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．３）、出発
材料は反応生成物には存在しなかった。
反応塊を濃縮し、粗塊を５％ ＨＣｌ（ｐＨ３）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４
×８０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。
生成量１５ｇ；収率９２％；質量により確認。
ＡＴＸ−００６４：工程３
Figure 2021088588
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した５ｇのＮ−Ｂｏｃ−グリシンエス
テル（Ｉｎｔ１、１当量）の溶液に、４．５ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．２当量）及び６．４ｇ
のＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）を添加した。この反応溶液に、１５ｍＬのＤＣＭ中４．
８４ｇのヘキサデカン−１０−オール（０．７当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。
出発材料は、ＴＬＣにより存在しないことが確認された（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン；Ｒｆ：０．６）。反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、有機層を分離し、水層を
ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
カラム濾過後に、粗物（５．５ｇ；生成物及びアルコールの混合物）で次の工程に進め
た。
ＡＴＸ−００６４：工程４
Figure 2021088588
３．８５ｇの粗ヘプタデカン−９−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネー
ト（Ｉｎｔ２、１当量）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、７．４ｍＬのＴＦ
Ａ（１０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。
反応の完了は、ＴＬＣにより２時間で確認された（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：
０．５）。
反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、
ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮して、Ｉｎｔ３を得た。
粗生成物を、１〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び２ｍＬのＥｔ３Ｎを使用するカラム
クロマトグラフィー（シリカ、６０〜１２０）にかけた。生成量２．２ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ
及び質量により確認。
ＡＴＸ−００６４：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した４ｇのブロモ酢酸（１当量）の溶
液に、４．７ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．２当量）、続いて１３．２３ｇのＨＡＴＵ（１．２当
量）、及び３５４ｍｇのＤＭＡＰ（０．１当量）を添加した。この反応溶液に、２０ｍＬ
のＤＣＭ中２．８８ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−オール（０．７当量）を添加し、
室温で一晩撹拌した。
反応を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．７）。
反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ
（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製した（１．
５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成量４ｇ；収率５２％。
ＡＴＸ−００６４：工程６
Figure 2021088588
２．１ｇのヘキサデカン−８−イルグリシネート（Ｉｎｔ３、１当量）を５０ｍＬのＴ
ＨＦに溶解し、１．２ｍＬのＴＥＡ（１．３当量）及び２．３９ｇの（Ｚ）−ノン−２−
エン−１−イル２−ブロモアセテート（Ｉｎｔ４、１．３当量）を添加し、室温で一晩撹
拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をカラム（シリカゲル；１００〜２００）クロマトグラフィーにより精製した（
３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成量２．２ｇ；収率６５％；質量により確認。
ＡＴＸ−００６４：工程７
Figure 2021088588
１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、５℃より下に冷却した２．２ｇのヘプタデカン−９−イル
（Ｚ）−（２−（ノン−２−エン−１−イルオキシ）−２−オキソエチル）グリシネート
）（１当量）の溶液に、１．６ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、続いて６７８ｍｇのトリホス
ゲン（０．５当量）を１０分間にわたって少しずつ添加した。
ＴＬＣにより監視した反応混合物の進行は１時間で完了し、反応塊を減圧下で濃縮した
。
０℃で窒素雰囲気下で撹拌した、乾燥ＴＨＦ及びＤＭＦ（それぞれ、３５ｍＬ及び１５
ｍＬ）中３．９４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタンチオール塩酸塩（７当量）の溶液に、６７
２ｍｇの水素化ナトリウム（７当量）を添加した。１０分後、この反応塊に、上記溶液を
ＴＨＦに溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。
反応の完了は、１時間後にＴＬＣによって確認された（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
；Ｒｆ：０．４）。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍ
Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄
し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル（１００〜２００）を使用し、次
いで１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、純粋な化合物を得た。生成量１．０ｍｇ；収率４０％；１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰ
ＬＣ、及び質量により確認。
ＡＴＸ−００６４／ＲＬ−４２Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝５．６７（ｍ，１），５．５０（ｍ，１），４．９２（ｍ，１），４．７０（ｔ
，Ｊ＝７．０，２），３．０６（，ｍ，２），２．５３（ｍ，２），２．２７（ｓ，６）
，１．４７〜１．５７（４），１．１７〜１．４０（３０），０．８２〜０．９３（９）
。
実施例１５：ＡＴＸ−００８１の合成
図１４は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８１の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８１：工程１
Figure 2021088588
窒素雰囲気下で−１５℃に冷却した３７０ｍＬの乾燥ＴＨＦ（原位置で生成）中の臭化
ヘプチルマグネシウム（１．５当量）の溶液に、添加漏斗を介して、８０ｍＬのＴＨＦに
溶解したエチルホルメート（０．５当量）を２０分かけて滴下して添加し、得られた反応
混合物を室温に温め、一晩撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッ
シュ）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量１６９．０ｇ；収率６０％。
ＡＴＸ−００８１：工程２
Figure 2021088588
ＴＨＦ中１００ｇの４−アミノブタン酸（１当量）の溶液に、氷浴中で、１Ｎ水性Ｎａ
ＯＨ溶液（１．０６５リットル）（１．１当量）、続いて１．３当量のＢｏｃ無水物を、
１５分間にわたって添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温に温め、４時間
撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を５％ ＨＣｌ（１リットル）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）
を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。
粗化合物を、８０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１
２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量１６１．０ｇ；収率８２％
。
ＡＴＸ−００８１：工程３
Figure 2021088588
氷浴中で冷却したＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の３×１７．８ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１当量）の溶液に、２×２５．１ｇのＥＤＣ．ＨＣ
ｌ（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）、及び３×１．０ｇのＤＭＡＰ（０．１当量
）を、窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、３×２０．０
ｇのアルコール（１．０当量）（１５０ｍＬのＤＣＭ中）を、添加漏斗を介して同じ温度
で滴下して添加し、得られた反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を水（４５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１０
０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（３００ｍＬ）と共に５分間攪拌し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物で次の
工程に進めた。生成量６９．０ｇ（粗物；必要な化合物及びアルコール）；
ＡＴＸ−００８１：工程４
Figure 2021088588
ＤＣＭに溶解した６９．０ｇのペンタデカン−８−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）ブタノエート（１当量）の溶液に、氷浴中でＴＦＡ（１０当量）を添
加し、得られた反応溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４５０ｍＬ）で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及び１
ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回
収した。生成量４７．０ｇ；２工程で収率５７％；
ＡＴＸ−００８１：工程５
Figure 2021088588
２ＬのＲＢフラスコに入れ、０℃より下に冷却したＤＣＭ（４５０ｍＬ）中５０．０ｇ
の４−ブロモ酪酸（１．０当量）の溶液に、８６．０ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）
、８３．３ｍＬのＥｔ３Ｎ（２．０当量）、及び３．６ｇのＤＭＡＰ（０．１当量）を、
窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、４２．５ｇのアルコ
ール（１．０当量）（２００ｍＬのＤＣＭに溶解することにより）を、添加漏斗を用いて
添加し、得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。
反応塊を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５
０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有
機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシ
ュシリカゲル）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量５５．０ｇ；収率６３％
ＡＴＸ−００８１：工程６
Figure 2021088588
１８０ｍＬのＡＣＮ中の２×２０．０ｇのペンタデカン−８−イル４−アミノブタノエ
ート（１当量）、２×１８．５ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４−ブロモブタノ
エート（１当量）の溶液に、２×１７．６ｇの炭酸カリウム（２当量）を添加し、得られ
た混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で５時間還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．４
）。反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１
００〜２００メッシュシリカゲル）にかけた。ＳＭ（アミン）を回収した。生成量２４．
０ｇ；収率３６％。
ＡＴＸ−００８１：工程７
Figure 2021088588
２５０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した２４．０ｇの（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル４
−（（４−オキソ−４−（ペンタデカン−８−イルオキシ）ブチル）アミノ）ブタノエー
ト（１当量）の溶液に、１３．５ｇのトリホスゲン（１当量）を添加し、反応混合物を０
℃に冷却し、１８．４ｍＬのピリジン（５当量）を１０分間にわたって滴下して添加した
。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。
ＤＣＭを減圧下で除去し、混合物をピリジン（３００ｍＬ）で回収した。０℃に冷却し
た後、３２．３ｇのジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（５当量）を少しずつ添加し、
得られた溶液を窒素雰囲気下で、２０℃で一晩撹拌した。
ＴＬＣ確認後、反応塊を、減圧下で濃縮乾固させた。この残留物に、２５０ｍＬのＥＡ
及び２００ｍＬ（１０％）のクエン酸を添加した。有機相を分離し、次いで有機層を再度
１０％クエン酸（１００ｍＬ）で１回洗浄し、再度１０％ブライン（２００ｍＬ）で１回
洗浄した。得られた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生
成物を得た。
第１の精製はシリカゲル（１００〜２００メッシュ；５００ｇ））で行った。勾配溶出
では、化合物を７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。濃縮後、化合物（２２．０ｇ
）は赤みがかった色に見えた。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒で中性アルミナ（
４００ｇ）を使用して行った。化合物を１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、純粋な
画分を減圧下で濃縮して、１９．０ｇの黄色の液体を得た。
生成物（１４．０ｇ）を２００ｍＬのＥｔＯＨ（ＨＰＬＣグレード）で希釈し、次いで
炭（５０％ Ｗ／Ｗ）７．０ｇを溶液に添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた溶液
をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。最後に、１２０ｍＬの５０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンに溶解し、綿栓を通して濾過し（アルミナ及びシリカ粒子を除去するた
め）、減圧下で濃縮した。最終化合物（１１．５ｇ）は淡黄色に見えた。
第２のバッチ（５．０ｇ）を８０ｍＬのＥｔＯＨ（ＨＰＬＣグレード）で希釈し、次い
で炭（５０％ Ｗ／Ｗ）２．５ｇを溶液に添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた溶
液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。最後に、６０ｍＬの５０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンに溶解し、綿栓を通して濾過し（アルミナ及びシリカ粒子を除去するた
め）、減圧下で濃縮した。最終化合物（４．０ｇ）は赤みがかった黄色に見えた。生成量
１５．５ｇ；収率５１％。
ＡＴＸ−００８１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．６
２（ｍ，１），５．５１（ｍ，１），４．８６（ｍ，１），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２），３．３７（ｂｒｓ，４），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２），２．５１（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２），２．３１（ｍ，４），２．２６（ｓ，６），２．０７（ｍ，
２），１．８９（ｂｒｓ，４），１．４２〜１．５７（４），１．１６〜１．４０（２８
），０．８２〜０．９１（９）
実施例１５：ＡＴＸ−００８５の合成
図１５は、以下に更に記載されるＡＴＸ−００８５の合成経路を示す。
ＡＴＸ−００８５：工程１
Figure 2021088588
５００ｍＬリットルの単一首ＲＢフラスコ中に、のＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した３
０．０ｇのヘプタン酸（１当量）を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃で２
６．７ｍＬの塩化オキサリル（１．５当量）をゆっくり添加し、次いでＩｍＬのＤＭＦ（
触媒）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。
別個の１リットルの二首ＲＢフラスコ中で、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中４０．５ｇのＮ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌し
た８６．６ｍＬのトリメチルアミン（３当量）を添加した。この得られた溶液に、減圧下
で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解するこ
とによって、添加漏斗を用いて２０分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液
を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。
有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧
下で濃縮した。
粗化合物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフ
ィー（６０〜１２０シリカゲル）にかけた。生成量３８．０ｇ；収率８４％。
ＡＴＸ−００８５：工程２
Figure 2021088588
１Ｌの二首丸底ＲＢフラスコに入れ、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した、エーテル中６２
．３ｇの臭化ヘキシルマグネシウム（１．５当量）の溶液に、２５０ｍＬのエーテルに溶
解した３８．０ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルヘプタンアミド（１当量）を添加し、得ら
れた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を
エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィ
ー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。生成量３０．８ｇ；収率７１％。
ＡＴＸ−００８５：工程３
Figure 2021088588
２００ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０：１、ｖ：ｖ）に溶解した３０．０ｇのトリデカン−７
−オン（１当量）の溶液に、８．５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を０℃で
添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得
られた粗物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を分
離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し
て、白色の固体を得た。生成量２７．２ｇ；収率９０％。
ＡＴＸ−００８５：工程４
Figure 2021088588
ＴＨＦ／水性ＮａＯＨ溶液（４９０ｍＬ）に溶解した５０．０ｇの４−アミノブタン酸
（１当量）の溶液に、０℃で、続いて１４０ｍＬのＢｏｃ無水物（１．３当量）を、添加
漏斗を用いて１５分間にわたって順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を５％ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）
を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量８０．０ｇ；収率８１％。１
Ｈ ＮＭＲにより確認。注：ある程度の不純物（２０〜３０％）を有するＢｏｃ−酸（Ｉ
ｎｔ４）が１Ｈ ＮＭＲで確認されたため、それは工程５及び工程６の収率において反映
された。
ＡＴＸ−００８５：工程５
Figure 2021088588
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０．０ｇの４−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１当量）の溶液に、１２．２ｇのＥＤＣ．Ｈ
Ｃｌ（１．３当量）、２０．４ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、及び６０１ｍｇのＤＭＡＰ（
０．１当量）を窒素雰囲気下で１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏
斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解することによって同じ温度でアルコールを添加
し、窒素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２
×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有
機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量８．０ｇ（粗物；必要
な化合物及びアルコール）。
ＡＴＸ−００８５：工程６
Figure 2021088588
６５ｍＬのＤＣＭに溶解した８．０ｇのトリデカン−７−イル４−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）ブタノエート（１当量）の溶液に、０℃で１５．７ｍＬのＴＦ
Ａ（１０当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３
）。
反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗
浄し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮
した。粗化合物を、（６０〜１２０メッシュシリカゲル；４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３及
び１ｍＬのトリエチルアミン）を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコール
を回収した。生成量３．５ｇ；２工程で収率２５％；質量により確認。
ＡＴＸ−００８５：工程７
Figure 2021088588
のＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した２０．０ｇのヘキサン酸（１当量）に、窒素雰囲気
下で撹拌しながら、０℃で２２．１ｍＬの塩化オキサリル（１．５当量）をゆっくり添加
し、次いで１ｍＬのＤＭＦ（触媒）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹
拌した。
別個のフラスコ中で、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中３３．５ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（２当量）に、添加漏斗を用いて、０℃で撹拌した７１．７ｍＬのトリ
メチルアミン（３当量）を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記
酸塩化物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解することによって、添加漏斗
を用いて２０分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、
室温で３時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。反応塊を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフ
ィー（６０〜１２０シリカゲル）にかけた。生成量２１．０ｇ；収率７６％。
ＡＴＸ−００８５：工程８
Figure 2021088588
窒素雰囲気下で、０℃でエーテル中３３．０ｇの臭化ペンチルマグネシウム（１．５当
量）の溶液に、２２０ｍＬのエーテルに溶解した２０．０ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド（１当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６
）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を
エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカ
ラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）にかけた。生成量１５．４
ｇ；収率７２％。
ＡＴＸ−００８５：工程９
Figure 2021088588
１００ｍＬのＭｅＯＨ／１５ｍＬのＴＨＦに溶解した１５．０ｇのウンデカン−６−オ
ン（１当量）溶液に、０℃で４．９ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加し
、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得
られた粗物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分けた。有機層を分
離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し
て、白色の固体を得た。生成量１３．９ｇ；白色の固体；収率９２％
ＡＴＸ−００８５：工程１０
Figure 2021088588
ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃より下に冷却した１０．０ｇの５−ブロモペンタ
ン酸（１当量）の溶液に、１３．７ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３当量）、２３．０ｍＬの
Ｅｔ３Ｎ（３当量）、及び６７４ｍｇのＤＭＡＰを窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添
加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解すること
によって同じ温度で９．５ｇのアルコール（１当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で
２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
）。
反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２
×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を添加し
た。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。粗化合物を、５％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシ
ュシリカゲル）にかけ、ＳＭ（アルコール）を回収した。生成量１１．６ｇ；収率６２％
。
ＡＴＸ−００８５：工程１１
Figure 2021088588
ＡＣＮ中４．５ｇのトリデカン−７−イル４−アミノブタノエート（１当量）、５．２
ｇのウンデカン−６−イル５−ブロモペンタノエート（１当量）の溶液に、３．０ｇの炭
酸カリウム（１．４当量）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で４時間
還流した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．４
５）。
反応塊を濾過し、ＡＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合
物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２
００メッシュシリカゲル）にかけた。ＳＭ（アミン及びブロモ化合物）を回収した。生成
量、２．２グラムの純粋な化合物；収率２５％；及び１．１グラムの混合物。質量により
確認。
ＡＴＸ−００８５：工程１２
Figure 2021088588
乾燥ＤＣＭに溶解した２．２ｇのウンデカン−６−イル５−（（４−オキソ−４−（ト
リデカン−７−イルオキシ）ブチル）アミノ）ペンタノエート（１当量）の溶液に、１．
６ｍＬのトリメチルアミン（３当量）及び６０４ｍｇのトリホスゲン（０．５当量）を、
窒素雰囲気下で、０℃で５分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で
１時間撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、０℃で撹拌したフラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中６８４ｍｇ
の水素化ナトリウム（７当量）の懸濁液に、２．０ｇの２−（ジメチルアミノ）エタン−
１−チオール塩酸塩（３．５当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し続けた。この
得られた溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した上記塩化カルボニルを、注射器を介して
約１０分間にわたってゆっくり添加した。この得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で
一晩撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた
有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。第１の精製はシリ
カゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して行った。５．０ｇの粗化合物を９．０ｇの
シリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた７０ｇのシリカゲル上に注いだ。化合物を５０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒で中性ア
ルミナを使用して行った。２．０ｇの粗化合物を７．０ｇの中性アルミナ上に吸着させ、
得られたものを、カラムに入れた４０ｇの中性アルミナ上に注いだ。化合物を２５％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。量１．４ｇ；収率５１％。１Ｈ ＮＭＲにより確認。
ＡＴＸ−００８５ １Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８
７（ｍ，２），３．３６（ｂｒｓ，４），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２），２．５
２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２），２．３１（ｍ，４），２．２７（ｓ，６），１．８８（
ｂｒｓ，２），１．５６〜１．６６（４），１．４６〜１．５４（８），１．２１〜１．
３４（３０），０．８９（ｍ，１２）。
実施例１５：ＡＴＸ−０１３４の合成
図１６は、以下に更に記載されるＡＴＸ−０１３４の合成経路を示す。
ＡＴＸ−０１３４：工程１
Figure 2021088588
１Ｌの単一首ＲＢフラスコ中で、４００ｍＬのＤＭＦ中５０．０ｇのメチル２−ブロモ
アセテート（１当量）の撹拌溶液に、９０．３ｇの炭酸カリウム（２当量）、続いて１７
．５ｇのベンジルアミン（０．５当量）を、窒素雰囲気下で、氷浴温度で添加し、得られ
た反応混合物を室温に温め、３６時間撹拌し続けた。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．４
；ニンヒドリン炭化）。
反応塊を、氷水（１Ｌ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。有機
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を再び氷
水（５００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。
粗化合物を、１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２
０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量３５．０ｇ；収率８５％。
ＡＴＸ−０１３４：工程２
Figure 2021088588
１０．５ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを、ＥｔＯＡｃ中３５．０ｇのジメチル２，２’−（ベ
ンジルアザンジイル）ジアセテートを含有する反応５００ｍＬ水素化フラスコに添加し、
出発材料が消失するまで（２時間）、反応塊をＰａｒｒ振盪器（６０ｐｓｉ）を用いて水
素化した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５；
ニンヒドリン炭化）。
反応塊をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄した。合
わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成量３０．０ｇ（粗物）。
ＡＴＸ−０１３４：工程３
Figure 2021088588
ＴＨＦ中３０．０ｇのジメチル２，２’−アザンジイルジアセテート（１．０当量）の
溶液に、３８．７ｍＬのトリエチルアミン（１．５当量）、続いて５５．５ｍＬのＢｏｃ
無水物（１．３当量）を、氷浴温度下で、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた反応
溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。
有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１５％〜２０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。生成量３５．０ｇ；収率９６％。
ＡＴＸ−０１３４：工程４
Figure 2021088588
氷浴温度下で撹拌したＴＨＦ中３５．０ｇのジメチル２，２’−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アザンジイル）ジアセテート（１．０当量）の溶液に、１６．８ｇの水酸
化リチウム（７５ｍＬの５．３Ｍ）（３当量）の水溶液を添加した。得られた反応溶液を
、窒素雰囲気下で、室温で５時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．２
）。
反応塊を５％ ＨＣｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）
を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００％
ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィー
にかけた。生成量２９．０ｇ；収率９３％。
ＡＴＸ−０１３４：工程５
Figure 2021088588
１ ２，２’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）二酢酸２３３．２
２ ０．０５１ １．０
２ アルコール ２２８．４２ ０．１０２ ２．０
３ ＥＤＣ．ＨＣｌ １９１．７０ ０．１５４ ３．０
４ トリエチルアミン１０１ ０．１５４ ３．０
５ ＤＭＡＰ １２２．１７ ０．００２ ０．１
６ ＤＣＭ ４００ｍＬ
０℃〜５０℃に冷却した（氷浴）２５０ｍＬのＤＣＭ中１２．０ｇの４，４−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジブタン酸（１当量）の溶液に、２９．５ｇ
のＥＤＣ．ＨＣｌ（３当量）、２１．４ｍＬのＥｔ３Ｎ（３当量）、及び６２８ｍｇのＤ
ＭＡＰ（０．１当量）を窒素雰囲気下で、１０分間隔で順次添加した。この得られた溶液
に、２３．５ｇのアルコール（１５０ｍＬのＤＣＭ中）（２当量）を、添加漏斗を介して
同じ温度で添加し、得られた反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６
；ＰＭＡ炭化）。
反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２
×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で５分間撹拌し、未反応の酸を除去し、次いでＥｔＯＡｃ（
２×８０ｍＬ）を添加した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。粗化合物を、２〜３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０
メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量１５．０ｇ；収率４４％。
ＡＴＸ−０１３４：工程６
Figure 2021088588
１２０ｍＬのＤＣＭ中１５．０ｇのジ（ペンタデカン−８−イル）２，２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジアセテート（１当量）の溶液に、０℃〜５０
℃（氷浴）で１７．７ｍＬのＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応塊を室温に温め、窒素雰
囲気下で４時間撹拌した。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ：０．５
）。
反応塊を減圧下で濃縮し、得られた粗物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）と共に
５分間撹拌し（微量のＴＦＡを除去するため）、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で
抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（６０〜１２０
メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶出した。生成量１０．４ｇ；収率８２％。
ＡＴＸ−０１３４：工程７
Figure 2021088588
２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中１．５ｇのジ（ペンタデカン−８−イル）２，２’−アザンジ
イルジアセテート（１当量）の溶液に、１．１ｍＬのトリメチルアミン（３当量）及び４
０１ｍｇのトリホスゲン（０．５当量）を、氷浴温度及び窒素雰囲気下で５分間隔で添加
した。次いで、得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。出発材料の
完了後（ＴＬＣにより確認）、得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持し
た。１０ｍＬのＴＨＦに溶解した１．１ｇの３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−チオ
ール（３当量）を、窒素雰囲気下で０℃〜５０℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中
１２９ｍｇの水素化ナトリウム（２当量）の懸濁液に添加し、５分間撹拌を続けた。この
得られた溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した上記塩化カルバモイルを、添加漏斗を介
して、同じ温度で約５分間にわたって添加した。得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気
下で一晩撹拌し続けた。
反応の進行を、ＴＬＣにより監視した（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；Ｒｆ：０．５
；ＰＭＡ炭化）。
反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を
添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有
機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。第１の精製は、中性
アルミナ（１００ｇ）を使用して行った。勾配溶出では、化合物を２０％ ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶出した。第２の精製は、ＨＰＬＣグレードの溶媒でシリカゲル（１００〜２
００メッシュ；８０ｇ）を使用して行った。化合物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出した。量６８０ｍｇ；収率３４％。
ＡＴＸ−０１３４ １Ｈ−ＮＭＲ（ＰＰＭ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．９
１（ｍ，２），４．２１（ｓ，２），４．１６（ｓ，２），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２），２．５４（ｍ，６），１．７９（ｍ，２），１．４６〜１．５２（８），１．
１７〜１．３６（４０），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６），０．８７（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，１２）。
実施例１５：ＡＴＸ−００４４及びＡＴＸ−００９１〜ＡＴＸ−０１３３の合成。
ＡＴＸ−００４４、ＡＴＸ−００８５、ＡＴＸ−０１１１、ＡＴＸ−０１３２、ＡＴＸ
−０１００、ＡＴＸ−０１１７、ＡＴＸ−０１１４、ＡＴＸ−０１１５、ＡＴＸ−０１０
１、ＡＴＸ−０１０６、ＡＴＸ−０１１６、ＡＴＸ−０１２２、ＡＴＸ−０１２３、ＡＴ
Ｘ−０１２４、ＡＴＸ−０１２６、ＡＴＸ−０１２９、及びＡＴＸ−０１３３は、前の実
施例の方法を使用して合成された。
実施例１６：ｐＫａ値
ＬＮＰ又はミセル製剤中のカチオン性脂質のｐＫａを、Ｊａｙａｒａｍａｎ，２０１２
，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５１：８５２９−３３（参照により本明細書
に組み込まれる）の手順によって測定した。脂質ミセル又はＬＮＰを、ｐＨ感受性蛍光プ
ローブである、０．０６ｍｇ／ｍＬの６−（ｐ−トルイジノ）−２−ナフタレンスルホン
酸ナトリウム塩（ＴＮＳ）試薬（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３〜１２の
ｐＨ範囲の汎用緩衝液中で１ｍＭ全脂質に希釈する。アニオン性ＴＮＳ分子は、正に荷電
した膜の表面と会合したときに蛍光を発するが、溶液中で遊離である場合は蛍光を発せず
、ｐＫａの測定が可能となる。ＴＮＳシグナルは、スペクトルプレートリーダーで測定さ
れる。ＴＮＳシグナルをｐＨの関数としてプロットし、非線形（ボルツマン）を使用して
分析してｐＫａを決定する。
アッセイで使用される試薬としては、
・Ｈｅｐｅｓ遊離酸、ＣＡＳ：７３６５−４５−９（ＶＷＲ、０５１１−１ＫＧ又は同
等物）
・ＭＥＳ、ＨＰＬＣグレード：（Ｓｉｇｍａ １０５２２８−１００Ｇ又は同等物）
・酢酸アンモニウム、ＨＰＬＣグレード：（Ｓｉｇｍａ ９０３３５−１００ｍＬ又は
同等物）
・塩化ナトリウム、ＨＰＬＣグレード（ＶＷＲ ＥＭ−ＭＸ０４７５−１又は同等物）
・ＴＮＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｔ９７９２−２５０ｍｇ又は同等物）
・塩酸
・ＤＭＳＯ
・カルシウム及びマグネシウムを含まないＤＰＢＳ（ＧＥ、ＳＨ３００２８．Ｏ２又は
同等物）
・Ｈ２Ｏ、ＨＰＬＣグレード（ＯｍｎｉＳｏｌｖ、ＷＸ０００４−１又は同等物）が挙
げられる。
ポリスチレン減菌保存ボトルに汎用緩衝液（ＵＢ）の原液を調製するために、以下の表
を使用して１Ｌを調製する。
Figure 2021088588
試薬は、０．２μｍフィルターを通して滅菌濾過される。ＵＢ溶液の調製には、５ｍＬ
の１Ｍ ＨＣｌを３５０ｍＬの原液に添加することが含まれる。
ｐＨラダーを調製するために、２０ｍＬのＵＢ緩衝液を有する遠心管（５０ｍＬ）を使
用する。（ｐＨ約３）及び異なる量の２Ｎ ＮａＯＨ。ＤＭＳＯ中１ｍｇ／ｍＬのＴＮＳ
の原液。６０μＬのＴＮＳ（１ｍｇ／ｍＬ）を９４０μＬの水に添加して、０．０６ｍｇ
／ｍＬの作用溶液濃度を得る。５つの試験試料（１ｍＭ全脂質においてＰＢＳ中１ｍＬの
ＬＮＰ試料）、及び１つの参照試料をプレート当たり分析する。異なるｐＨ値の試料を、
２５μＬの０．０６ｍｇ／ｍＬのＴＮＳを添加したウェル中で調製する。ウェル当たり１
５μＬの試験試料を添加する。マイクロプレートを暗所で室温で１５分間インキュベート
する。ＴＮＳテンプレートを使用して、プレートリーダーからデータをフォーマットする
ことができる。Ｏｒｉｇｉｎ Ｐｒｏ ８又は同等のソフトウェアにおける試料の非線形
（ボルツマン）回帰分析を行う。
結果を表１に示す。一般に、イオン化可能なヘッド基付近のエステルを介した親油性の
増加は、測定されたｐＫａを低下させる一方で、計算されたｐＫａをより塩基にする。エ
ステル鎖の長さを短縮しながらアルコールに親油性を加えることは、測定されたｐＫａに
大きな影響を及ぼし得る。例えば、エステルをブタノエートに短縮することは、アルコー
ルの親油性が分枝状アルキル基に増加するときには影響を及ぼさない（ＡＴＸ−００５７
及びＡＴＸ−００５８対ＡＴＸ−０００２を参照されたい）。大きな影響は、エステルを
アセテートに短縮するとき、例えば、１−分枝状／１−Ｚ−２−ノネノールエステルのＡ
ＴＸ−００６１／ＡＴＸ−００６４（Δ＝−０．９０）及びＡＴＸ−００６３（Δ＝−０
．７）、並びにアセテート／ビス−分枝状エステルのＡＴＸ−００６２／ＡＴＸ−００６
５（Δ＝−３．２０）（Δ ｃＬｏｇＰ＋４．０）対ＡＴＸ−０００２で見られる。
理論に束縛されるものではないが、結果は、予想と比較して、測定されたｐＫａを低下
させる際の鎖短縮と組み合わせた親油性（ｃＬｏｇＰにより測定される）の増加、及び脂
質ナノ粒子の生物活性を増加させることの重要性を示す。
実施例１７：インビボＥＰＯ ｍＲＮＡの安定性
血漿中のｍＲＮＡのレベルを測定し、異なるカチオン性脂質を含むナノ粒子の注射後に
比較した。雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（６〜８週齢）を、脂質封入マウスｅｐｏ ｍＲＮＡの
注射後のインビボでの血漿エリスロポエチン（ｅｐｏ）レベルの評価に使用した。全ての
製剤は、５ｍＬ／ｋｇの投与量で、０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、尾静脈注射
を介して静脈内投与された。製剤注射の６時間後に、２％イソフルラン下で心穿刺を介し
て、末端血収集を行った。血液を０．１０９Ｍクエン酸緩衝管に収集し、５０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離により処理した。血清を収集し、ｅｐｏ ｍＲＮＡレベルを分析した
。結果を図１７に示す。結果は、ＡＴＸ−０００２に対する、ＡＴＸ−００５７、ＡＴＸ
−００８１、ＡＴＸ−００８２、ＡＴＸ−００８３、ＡＴＸ−００８４、ＡＴＸ−００８
５、ＡＴＸ−００８６、及びＡＴＸ−００８７の実質的な改善を示す。
実施例１８：インビボマウス第ＶＩＩ因子サイレンシング及びＥＰＯ発現
リポソームライブラリの肝臓に指向されたインビボスクリーンを使用して、肝細胞（細
胞は肝実質を含む）における高レベルのｓｉＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシングを促進する
一連の化合物を試験した。血液凝固因子の第ＶＩＩ因子は、肝臓への機能的ｓｉＲＮＡ送
達をアッセイするための好適な標的遺伝子である。この因子は肝細胞において特異的に産
生されるため、遺伝子サイレンシングは、細網内皮系（例えば、クッパー細胞）の細胞へ
の送達とは対照的に、実質への良好な送達を示す。更に、第ＶＩＩ因子は、血清中で容易
に測定することができる分泌タンパク質であり、動物を安楽死させる必要がない。ｍＲＮ
Ａレベルでのサイレンシングは、タンパク質のレベルを測定することによって容易に決定
することができる。これは、タンパク質の短い半減期（２〜５時間）のためである。第Ｖ
ＩＩＩ因子に指向されるｓｉＲＮＡを有する組成物を、脂質、及び比較試料リン酸緩衝生
理食塩水（ＰＢＳ）と共に製剤化した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢）をＦＶＩ
Ｉ ｓｉＲＮＡノックダウン（ＫＤ）実験に使用した。
全ての製剤は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で、０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、尾
静脈注射を介して静脈内投与された。製剤注射の４８時間後に、２％イソフルラン下で心
穿刺を介して、末端血収集を行った。血液を０．１０９Ｍクエン酸緩衝管に収集し、１２
００Ｇで１０分間遠心分離により処理した。血漿を収集し、第ＶＩＩ因子タンパク質レベ
ルを発色性アッセイ（Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ，Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）により分析した。ＰＢＳ注射マウスからの試料を使用して標準曲線を構築し、相対第
ＶＩＩ因子発現を、処置群と未処置のＰＢＳ対照とを比較することによって決定した。結
果は、ＡＴＸ−００５７及びＡＴＸ−００５８が、０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの両方
でＡＴＸ−００２よりも実質的により効果的であったことを示した（図１８）。
表１は、本明細書に開示される脂質を含む脂質ナノ粒子から得られるノックダウンを示
す。
本明細書に記載の脂質を含む脂質ナノ粒子を使用したｍＲＮＡの送達後のＥｐｏ発現を
測定した。
雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（６〜８週齢）を、脂質封入マウスｅｐｏ ｍＲＮＡの送達後の
インビボでのｅｐｏタンパク質発現の評価に使用した。全ての製剤は、５ｍＬ／ｋｇの投
与量で、０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、尾静脈注射を介して静脈内投与された
。製剤注射の６時間後に、２％イソフルラン下で心穿刺を介して、末端血収集を行った。
血液を０．１０９Ｍクエン酸緩衝管に収集し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離により
処理した。血清を収集し、ｅｐｏタンパク質レベルをＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ ｓｙ
ｓｔｅｍｓ）により分析した。ＰＢＳ注射マウスからの試料を使用して標準曲線を構築し
、相対第ＶＩＩ因子発現を、処置群と未処置のＰＢＳ対照とを比較することによって決定
した。結果は、０．１ｍｇ／ｍＬのＡＴＸ−００２よりもＡＴＸ−００５７ナノ粒子にお
いて、ｅｐｏ ｍＲＮＡが実質的に高い量で発現されることを示した（図１９）。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ １ は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２
１、又は２２個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
Ｌ １ は、１〜１５個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ ２ は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６
、１７、１８、１９、２０、２１、若しくは２２個の炭素の分枝状の非環状アルキル若し
くはアルケニルであり、
Ｌ ２ は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の炭素
の直鎖アルカンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ ３ は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１、２、３、４、５、若しくは
６個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（項２）
前記化合物が、式ＡＴＸ−００８２、ＡＴＸ−００８５、ＡＴＸ−００８３、ＡＴＸ−
０１２１、ＡＴＸ−００９１、ＡＴＸ−０１０２、ＡＴＸ−００９８、ＡＴＸ−００９２
、ＡＴＸ−００８４、ＡＴＸ−００９５、ＡＴＸ−０１２５、ＡＴＸ−００９４、ＡＴＸ
−０１０９、ＡＴＸ−０１１０、ＡＴＸ−０１１８、ＡＴＸ−０１０８、ＡＴＸ−０１０
７、ＡＴＸ−００９３、ＡＴＸ−００９７、及びＡＴＸ−００９６の化合物からなる群か
ら選択される、上記項１に記載の化合物。
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
（項３）
Ｒ １ が、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、又は１７個の炭素を有する、
上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ １ が、２つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｒ １ が、アルケニル基を含む、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｒ ２ が、アルケニルである、上記項１に記載の化合物。
（項７）
Ｒ ２ が、分枝状の非環状アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｌ ２ が、４、５、６、又は７個の炭素を有する、上記項１に記載の化合物。
（項９）
式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ １ は、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２個の炭素
の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
Ｌ １ は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は
１５個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ ２ は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、
１８、１９、２０、２１、若しくは２２個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
Ｌ ２ は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は
１５個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ ３ は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１、２、３、４、５、若しくは
６個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
前記化合物の１ｍＭ溶液は、６−（ｐ−トルイジノ）−２−ナフタレンスルホンの蛍光
により測定したとき、５．６〜７．０のｐＫａを有し、
前記化合物は、１０〜１４のｃ−ＬｏｇＤ値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（項１０）
前記化合物が、式ＡＴＸ−０１１１、ＡＴＸ−０１３２、ＡＴＸ−０１３４、ＡＴＸ−
０１００、ＡＴＸ−０１１７、ＡＴＸ−０１１４、ＡＴＸ−０１１５、ＡＴＸ−０１０１
、ＡＴＸ−０１０６、ＡＴＸ−０１１６、ＡＴＸ−００８６、ＡＴＸ−００５８、ＡＴＸ
−００８１、ＡＴＸ−０１２３、ＡＴＸ−０１２２、ＡＴＸ−００５７、ＡＴＸ−００８
８、ＡＴＸ−００８７、ＡＴＸ−０１２４、ＡＴＸ−０１２６、ＡＴＸ−０１２９、及び
ＡＴＸ−０１２３の化合物からなる群から選択される、上記項９に記載の化合物。
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
Figure 2021088588
（項１１）
Ｒ １ が、１２、１３、１４、１６、又は１７個の炭素を有する、上記項９に記載の化合
物。
（項１２）
Ｒ １ が、２つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項９に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ １ が、アルキル基を含む、上記項９に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ ２ が、アルケニルである、上記項９に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ ２ が、分枝状の非環状アルキルである、上記項９に記載の化合物。
（項１６）
Ｌ １ 及びＬ ２ が、独立して、１、２、又は３個の炭素を有する、上記項９に記載の化合
物。
（項１７）
Ｌ １ 及びＬ ２ が両方とも３個の炭素を有する、上記項９に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ ３ が、プロピレン又はブチレンである、上記項９に記載の化合物。
（項１９）
前記ｃ−ＬｏｇＤ値が少なくとも１１であり、その測定されたｐＫａが６よりも塩基性
である、上記項９に記載の化合物。
（項２０）
式Ｉの化合物であって、
Figure 2021088588
式中、
Ｒ １ は、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２個の炭素
の分枝状の非環状アルキルであり、
Ｌ １ は、１、２、又は３個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ ２ は、８、９、１０、１１、若しくは１２個の炭素の直鎖アルケニル、又は１２、１
３、１４、１６、若しくは１７個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
Ｌ ２ は、１、２、又は３個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ ３ は、２又は３個の炭素の直鎖アルカンであり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、同一であるか又は異なり、それぞれ、１若しくは２個の炭素の直鎖又
は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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