JP2021088588A - Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 - Google Patents
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- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月21日に出願された米国特許出願第15/387,067
号に対する優先権を主張する。
発されている。これらの分子が開発されているため、極性水溶液又は非極性溶媒中で生じ
る可能性がある副反応を伴わずに核酸の封入を可能にするために、安定であり、かつ長い
貯蔵寿命を有し、無水有機又は無水極性非プロトン性溶媒に容易に組み込むことができる
形態で、それらを製造する必要性が生じている。
成物に関する。説明はまた、そのような脂質組成物を含み、治療有効量の生物学的活性分
子を患者の細胞内に送達するのに有用である医薬組成物に関する。
組織に到達する化合物の限られた能力によって妨げられる場合がある。様々な送達手段に
よって組織の標的細胞に入るためのそのような化合物の改善は、重要である。本明細書の
説明は、生物学的活性分子の標的化された細胞内送達を容易にする組成物及び調製方法に
おける新規脂質に関する。
免疫グロブリンタンパク質、ゲノムDNA、cDNA、又はmRNAアンチセンスポリヌ
クレオチドなどのポリヌクレオチドを含む多くのタンパク質;並びにペプチドホルモン及
び抗生物質などの合成又は天然に存在するかにかかわらず、多くの低分子量化合物が挙げ
られる。
在、いくつかの疾患の治療のための治療薬として開発されていることである。これらの核
酸には、遺伝子発現のためのmRNA、遺伝子治療におけるDNA、プラスミド、RNA
干渉(RNAi)に使用するための低干渉核酸(siNA)、siRNA、及びmicr
oRNA(miRNA)、アンチセンス分子、リボザイム、アンタゴミル、及びアプタマ
ーが含まれる。これらの核酸が開発されているため、作製が容易であり、標的組織に容易
に送達することができる脂質製剤を製造する必要がある。
式中、
R1は、10〜31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
R2は、2〜20個の炭素からなる直鎖アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、
又は10〜31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
L1及びL2は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1〜20個の炭素の直鎖アルカ
ン、又は2〜20個の炭素の直鎖アルケンであり、
X1は、S又はOであり、
R3は、1〜6個の炭素からなる直鎖又は分枝鎖アルキレンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、水素又は1〜6個の炭素からな
る直鎖若しくは分枝鎖アルキルである化合物からなる、式Iの化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
式中、
R1は、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、2
1、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1〜15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は8、9、10、11、12、13、14、16
、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキル若し
くはアルケニルであり、
L2は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素
の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは
6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
の炭素を有する。
ATX−0121、ATX−0091、ATX−0102、ATX−0098、ATX−
0092、ATX−0084、ATX−0095、ATX−0125、ATX−0094
、ATX−0109、ATX−0110、ATX−0118、ATX−0108、ATX
−0107、ATX−0093、ATX−0097、及びATX−0096の化合物から
なる群から選択される。
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素
の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は
15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は10、11、12、13、14、16、17、
18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は
15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは
6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
化合物の1mM溶液は、6−(p−トルイジノ)−2−ナフタレンスルホンの蛍光によ
り測定したとき、5.6〜7.0のpKaを有し、
化合物は、10〜14のc−LogD値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
pKaは6よりも塩基性である。
34、ATX−0100、ATX−0117、ATX−0114、ATX−0115、A
TX−0101、ATX−0106、ATX−0116、ATX−0086、ATX−0
058、ATX−0081、ATX−0123、ATX−0122、ATX−0057、
ATX−0088、ATX−0087、ATX−0124、ATX−0126、ATX−
0129、及びATX−0123の化合物からなる群から選択される。
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素
の分枝状の非環状アルキルであり、
L1は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、8、9、10、11、若しくは12の炭素の直鎖アルケニル、又は12、13
、14、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、2又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又
は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
薬組成物は、好ましくは、核酸、好ましくはRNAポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
を含む。脂質ナノ粒子は、好ましくは、循環中のRNAの寿命を増加させる。別の実施形
態では、医薬組成物の投与時に、その中の脂質ナノ粒子は、核酸を体内の細胞に送達する
。好ましくは、核酸は、標的遺伝子の発現を抑制する活性を有する。あるいは、核酸は、
タンパク質の産生を増加させる活性を有し、それは、身体の細胞で発現する際にコードす
る。
哺乳動物の細胞内に核酸を導入するための方法である。細胞は、肝臓、肺、腎臓、脳、血
液、脾臓、又は骨内にあってもよい。組成物は、好ましくは、静脈内、皮下、腹腔内、又
は髄腔内に投与される。好ましくは、本明細書に記載の組成物は、癌又は炎症性疾患を治
療するための方法において使用される。疾患は、免疫障害、癌、腎疾患、線維性疾患、遺
伝的異常、炎症、及び心血管疾患からなる群から選択されるものであり得る。
「少なくとも1つ」は、1つ以上(例えば、1〜3、1〜2、又は1)を意味する。
から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。
意味し、これは、式Iの化合物及び他の薬剤が、別個の剤形で順次又は同時に投与される
か、又は同じ剤形で同時に投与されることを意味する。
形態では、アルキル基は、1〜18個の炭素を有し、すなわちC1〜C18基であるか、
又はC1〜C12基、C1〜C6基、又はC1〜C4基である。独立して、様々な実施形
態では、アルキル基は、ゼロ分枝(すなわち直鎖)、1つの分枝、2つの分枝、又は3つ
以上の分枝を有する。「アルケニル」は、1つの二重結合、2つの二重結合、又は3つ以
上の二重結合を有し得る不飽和アルキルである。「アルキニル」は、1つの三重結合、2
つの三重結合、又は3つ以上の三重結合を有し得る不飽和アルキルである。アルキル鎖は
、所望により、1つの置換基(すなわち、アルキル基は一置換である)、又は1〜2つの
置換基、又は1〜3つの置換基、又は1〜4つの置換基などで置換され得る。置換基は、
ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ボロニル、カルボキシ、ニトロ、シアノなどから
なる群から選択され得る。アルキル基が1つ以上のヘテロ原子を組み込む場合、アルキル
基は、本明細書においてヘテロアルキル基と呼ばれる。アルキル基上の置換基が炭化水素
である場合、得られる基は、単に置換アルキルと呼ばれる。様々な態様では、置換基を含
むアルキル基は、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15
、14、13、12、11、10、9、8、又は7個未満の炭素を有する。
を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、n−ブトキシ、及びヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸
素を介している。
−アルキル−基を意味する。好ましいアルコキシアルキルは、低級アルキル基を含む。親
部分への結合は、アルキルを介している。
ール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。親部分への
結合は、アリールを介している。
されるとおりである、NH2−アルキル−基を意味する。
定義されるとおりである、HOOC−アルキル−基を意味する。
な市販の供給源から得ることができ、そのような供給源としては、例えば、Acros
Organics(Pittsburgh,Pa.)、Sigma−Adrich Ch
emical(Milwaukee,WIS.)、Avocado Research(
Lancashire,U.K.)、Bionet(Cornwall,U.K.)、B
oron Molecular(Research Triangle Park,N.
C.)、Combi−Blocks(San Diego,Calif.)、Eastm
an Organic Chemicals,Eastman Kodak Compa
ny(Rochester,N.Y.)、Fisher Scientific Co.
(Pittsburgh,Pa.)、Frontier Scientific(Log
an,Utah)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa
,Calif.)、Lancaster Synthesis(Windham,N.H
.)、Maybridge Chemical Co.(Cornwall,U.K.)
、Pierce Chemical Co.(Rockford,Ill.)、Ried
el de Haen(Hannover,Germany)、Spectrum Qu
ality Product,Inc.(New Brunswick,N.J.)、T
CI America(Portland,Oreg.)、及びWako Chemic
als USA,Inc.(Richmond,Va.)が挙げられる。
を対象とする参考書及びデータベースを介して特定することができる。本明細書に開示さ
れる化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述にする、又は本明細書に開示される化合
物の調製を記載する文献への参照を提供する好適な参考書及び論文には、例えば、「Sy
nthetic Organic Chemistry」,John Wiley an
d Sons,Inc.New York、S.R.Sandler et al,「O
rganic Functional Group Preparations,」2n
d Ed.,Academic Press,New York,1983、H.O.H
ouse,「Modern Synthetic Reactions,」2nd Ed
.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.,197
2、T.L.Glichrist,「Heterocyclic Chemistry,
」2nd Ed.John Wiley and Sons,New York,199
2、J.March,「Advanced Organic Chemistry:re
actions,Mechanisms and Structure,」5th Ed
.,Wiley Interscience,New York,2001が含まれる;
特定の及び類似の反応物質はまた、大半の公共及び大学の図書館において利用可能である
Chemical Abstract Service of the America
n Chemical Societyによって調製された既知の化学物質のインデック
スを介して、また、オンラインデータベース(詳細についてAmerican Chem
ical Society,Washington,D.C.に連絡することができる)
を介して特定されてもよい。カタログで既知であるが市販されていない化学物質は、カス
タム化学物質合成ハウスによって調製され得、標準的な化学物質供給ハウス(上記に列挙
されているものなど)の多くがカスタム合成サービスを提供している。
、又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
素が好ましい。
なくとも1つのヘテロ原子を意味する。ヘテロアルキル基は、様々な実施形態では、1個
のヘテロ原子、又は1〜2個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子、又は1〜4個の
ヘテロ原子を有し得る。一態様では、ヘテロアルキル鎖は、1〜18個(すなわち1〜1
8個)のメンバー原子(炭素及びヘテロ原子)を含有し、様々な実施形態では、1〜12
個、又は1〜6個、又は1〜4個のメンバー原子を含有する。独立して、様々な実施形態
では、ヘテロアルキル基は、ゼロ分枝(すなわち直鎖である)、1つの分枝、2つの分枝
、又は3つ以上の分枝を有する。独立して、一実施形態では、ヘテロアルキル基は飽和で
ある。別の実施形態では、ヘテロアルキル基は不飽和である。様々な実施形態では、不飽
和ヘテロルキルは、1つの二重結合、2つの二重結合、3つ以上の二重結合、及び/又は
1つの三重結合、2つの三重結合、若しくは3つ以上の三重結合を有し得る。ヘテロアル
キル鎖は、置換又は非置換であり得る。一実施形態では、ヘテロアルキル鎖は非置換であ
る。別の実施形態では、ヘテロアルキル鎖は置換されている。置換ヘテロアルキル鎖は、
1つの置換基(すなわち、一置換により)を有し得るか、又は例えば、1〜2つの置換基
、又は1〜3つの置換基、又は1〜4つの置換基を有し得る。例示的なヘテロアルキル置
換基としては、エステル(−C(O)−O−R)及びカルボニル(−C(O)−)が挙げ
られる。
る。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキ
ル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び2−ヒドロキシエチルが挙げられる
。
であることを特徴とする有機化合物を意味する。脂質は、通常、少なくとも3つのクラス
:(1)脂肪及び油並びにワックスを含む「単純脂質」、(2)リン脂質、糖脂質、カチ
オン性脂質、非カチオン性脂質、中性脂質、及びアニオン性脂質を含む「複合脂質」、全
て本明細書でより詳細に記載される、並びに(3)ステロイドなどの「誘導脂質」に分類
される。
組織、器官など)に送達するために使用することができる脂質製剤を意味する。好ましい
実施形態では、脂質粒子は、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質(例えば、
リン脂質)、粒子の凝集を防止する複合脂質(例えば、PEG脂質)、及び所望によりコ
レステロールから形成される、核酸−脂質粒子である。典型的には、治療用核酸(例えば
、mRNA)は、粒子の脂質部分に封入され、それによって酵素分解からそれを保護し得
る。
150nm、60nm〜130nm、70nm〜110nm、70nm〜100nm、8
0nm〜100nm、90nm〜100nm、70〜90nm、80nm〜90nm、7
0nm〜80nm、又は30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm
、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm
、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130
nm、135nm、140nm、145nm、若しくは150nmの平均径を有し、実質
的に非毒性である。加えて、核酸は、本発明の脂質粒子中に存在する場合、ヌクレアーゼ
による分解に対して水溶液中で耐性である。
用核酸を提供する脂質粒子を意味する。好ましい実施形態では、核酸(例えば、mRNA
)は、脂質粒子中に完全に封入される。
合体としては、PEG−脂質複合体、例えば、ジアルキルオキシプロピルに結合されたP
EG(例えば、PEG−DAA複合体)、ジアシルグリセロールに結合されたPEG(例
えば、PEG−DAG複合体)、コレステロールに結合されたPEG、ホスファチジルエ
タノールアミンに結合されたPEG、及びセラミドに複合されたPEG、カチオン性PE
G脂質、ポリオキサゾリン(POZ)−脂質複合体、ポリアミドオリゴマー、及びこれら
の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。PEG又はPOZは、脂質に直接複合
され得るか、又はリンカー部分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リ
ンカー部分及びエステル含有リンカー部分を含む、PEG又はPOZを脂質に結合するの
に好適な任意のリンカー部分を使用することができる。ある特定の好ましい実施形態では
、アミド又はカルバメートなどの非エステル含有リンカー部分が使用される。
分が水相に向かって配向する材料を意味する。親水性の特徴は、炭水化物、リン酸、カル
ボン酸、スルファト、アミノ、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシル、及び他の同様の
基などの極性基又は荷電基の存在に由来する。疎水性は、長鎖飽和及び不飽和脂肪族炭化
水素基、並びに1つ以上の芳香族、脂環式、又は複素環式基(複数可)によって置換され
ているそのような基が挙げられるが、これらに限定されない、無極性基の包含によって付
与され得る。両親媒性化合物の例としては、リン脂質、アミノ脂質、及びスフィンゴ脂質
が挙げられるが、これらに限定されない。
ミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミ
トイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジ
ルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジ
ルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、及びジリノレオイルホスファチジルコ
リンが挙げられるが、これらに限定されない。スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質フ
ァミリー、ジアシルグリセロール、及びβ−アシルオキシ酸などのリンを含まない他の化
合物も、両親媒性脂質として指定される群内である。加えて、上記の両親媒性脂質は、ト
リグリセリド及びステロールを含む他の脂質と混合することができる。
在する脂質種を意味する。生理学的pHでは、そのような脂質としては、例えば、ジアシ
ルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィ
ンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシド、及びジアシルグリセロール
が挙げられる。
下により詳細に記載される。
質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセ
リン、ジアシルホスファチジル酸、N−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、
N−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N−グルタリルホスファチジルエタノ
ールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレイオルホスファチジ
ルグリセロール(POPG)、及び中性脂質に接合された他のアニオン性修飾基が挙げら
れるが、これらに限定されない。
脂環式、又は複素環式基(複数可)によって所望により置換されているそのような基が挙
げられるが、これらに限定されない、無極性基を有する化合物を意味する。好適な例とし
ては、ジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロール、N−N−ジアルキルアミノ、1
,2−ジアシルオキシ−3−アミノプロパン、及び1,2−ジアルキル−3−アミノプロ
パンが挙げられるが、これらに限定されない。
の脂肪酸又は脂肪族アルキル鎖及びpH滴定可能なアミノヘッド基(例えば、アルキルア
ミノ又はジアルキルアミノヘッド基)を有するこれらの脂質及びその塩を意味する。カチ
オン性脂質は、典型的には、カチオン性脂質のpKa未満のpHでプロトン化され(すな
わち正に荷電している)、pKaを超えるpHで実質的に中性である。本発明のカチオン
性脂質はまた、滴定可能なカチオン性脂質と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、カチ
オン性脂質は、プロトン化可能な第3級アミン(例えば、pH滴定可能)ヘッド基、各ア
ルキル鎖が独立して0〜3つ(例えば、0、1、2、又は3つ)の二重結合を有するC1
8アルキル鎖、及びヘッド基とアルキル鎖との間にエーテル、エステル、又はケタール結
合を含む。そのようなカチオン性脂質としては、DSDMA、DODMA、DLinDM
A、DLenDMA、γ−DLenDMA、DLin−−K−DMA、DLin−K−C
2−DMA(DLin−C2K−DMA、XTC2、及びC2Kとしても知られる)、D
Lin−K−C3−DM A、DLin−K−C4−DMA、DLen−C2K−DMA
、y−DLen−C2K−DMA、DLin−M−C2−DMA(MC2としても知られ
る)、DLin−M−C3−DMA(MC3としても知られる)、及び(DLin−MP
−DMA)(1−Bl 1としても知られる)が挙げられるが、これらに限定されない。
つ以上の基、部分、若しくはラジカルでの置換を意味し、それぞれ、例えば独立して選択
される。
ンパク質核酸;Egholm et al.,1993 Nature 365,566
)相互作用によって標的RNAに結合し、標的RNAの活性を変更する非酵素核酸分子を
意味する(概説については、Stein and Cheng,1993 Scienc
e 261,1004及びWoolfらの米国特許第5,849,902号を参照された
い)。典型的には、アンチセンス分子は、アンチセンス分子の単一の連続配列に沿って標
的配列に相補的である。しかしながら、ある特定の実施形態では、アンチセンス分子は、
基質分子がループを形成するように基質に結合することができ、かつ/又はアンチセンス
分子は、アンチセンス分子がループを形成するように結合することができる。したがって
、アンチセンス分子は、2つ(又は更にはより多く)の非連続的な基質配列に相補的であ
り得るか、又はアンチセンス分子の2つ(又は更にはより多く)の非連続的な配列部分は
標的配列に相補的であり得るか、又はそれらの両方であり得る。加えて、アンチセンスD
NAを使用してDNA−RNA相互作用によってRNAを標的化することができ、それに
よって二重鎖中の標的RNAを消化するRNase Hを活性化させる。アンチセンスオ
リゴヌクレオチドは、標的RNAのRNAse H切断を活性化することができる1つ以
上のRNAse H活性化領域を含み得る。アンチセンスDNAは、一本鎖DNA発現ベ
クター又はその等価物の使用によって化学的に合成又は発現され得る。「アンチセンスR
NA」は、標的遺伝子mRNAに結合することによってRNAiを誘導することができる
、標的遺伝子mRNAに相補的な配列を有するRNA鎖である。「アンチセンスRNA」
は、標的遺伝子mRNAに相補的な配列を有するRNA鎖であり、標的遺伝子mRNAに
結合することによってRNAiを誘導すると考えられる。「センスRNA」は、アンチセ
ンスRNAに相補的な配列を有し、その相補的アンチセンスRNAにアニーリングしてi
NAを形成する。これらのアンチセンス及びセンスRNAは、従来、RNA合成装置で合
成されている。
及びそのポリマーを意味する。本用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレ
オチドと同様の様式で代謝される、合成、天然に生じる、及び天然に生じない、既知のヌ
クレオチド類似体若しくは修飾された骨格残基又は連結を含有する核酸を包含する。その
ような類似体の例としては、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネ
ート、キラル−メチルホスホネート、2’−O−メチルリボヌクレオチド、ペプチド−核
酸(PNA)が挙げられるが、これらに限定されない。
ヌクレオチド」とは、β−D−リボ−フラノース部分の2’位にヒドロキシル基を有する
ヌクレオチドを意味する。本用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、部分的に精製された
RNAなどの単離されたRNA、本質的に純粋なRNA、合成RNA、組換えにより産生
されたRNA、並びに1つ以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換、及び/又は改変によ
って天然に生じるRNAとは異なる改変されたRNAを含む。そのような改変は、干渉R
NAの端部(複数可)などに、又は内部的に、例えばRNAの1つ以上のヌクレオチドに
おいて、非ヌクレオチド材料を付加することを含み得る。本発明のRNA分子中のヌクレ
オチドはまた、天然に生じないヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しく
はデオキシヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドも含み得る。これらの改変されたRN
Aは、類似体又は天然に生じるRNAの類似体と呼ばれ得る。本明細書で使用するとき、
用語「リボ核酸」及び「RNA」は、siRNA、アンチセンスRNA、一本鎖RNA、
microRNA、mRNA、非コードRNA、及び多価RNAを含む、少なくとも1つ
のリボヌクレオチド残基を含有する分子を指す。「リボヌクレオチド」は、β−D−リボ
−フラノース部分の2’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドである。これらの用語
は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、部分的に精製されたRNAなどの単離されたRNA、
本質的に純粋なRNA、合成RNA、組換えにより産生されたRNA、並びに1つ以上の
ヌクレオチドの付加、欠失、置換、修飾、及び/又は改変によって天然に生じるRNAと
は異なる修飾された及び改変されたRNAを含む。RNAの改変には、干渉RNAの端部
(複数可)などに、又は内部的に非ヌクレオチド材料を付加することを含み得、例えば、
RNA分子中のRNAヌクレオチドの1つ以上のヌクレオチドにおいて、天然に生じない
ヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しくはデオキシリヌクレオチドなど
の非標準ヌクレオチドを含む。これらの改変されたRNAは、類似体と呼ばれ得る。
基を意味する。このような塩基は、一般に、ヌクレオチド糖部分の1’位置に位置する。
ヌクレオチドは、一般に、塩基、糖、及びリン酸基を含む。ヌクレオチドは、糖、リン酸
、及び/又は塩基部分において修飾されないか、又は修飾され得る(ヌクレオチド類似体
、修飾されたヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、非標準ヌクレオチドなどとも称される
;例えば、上掲のUsman and McSwiggen、Ecksteinら、国際
公開第92/07065号、Usmanら、国際公開第93/15187号、上掲のUh
lman & Peymanを参照されたい、全て参照により本明細書に組み込まれる)
。Limbach,et al,Nucleic Acids Res.22:2183
,1994によって要約される、当該技術分野において既知の修飾された核酸塩基のいく
つかの例が存在する。核酸分子に導入することができる塩基修飾の非限定的な例のいくつ
かとしては、イノシン、プリン、ピリジン−4−オン、ピリジン−2−オン、フェニル、
シュードウラシル、2,4,6−トリメトキシベンゼン、3−メチルウラシル、ジヒドロ
ウリジン、ナフチル、アミノフェニル、5−アルキルシチジン(例えば、5−メチルシチ
ジン)、5−アルキルウリジン(例えば、リボチミジン)、5−ハロウリジン(例えば、
5−ブロモウリジン)、又は6−アザピリミジン若しくは6−アルキルピリミジン(例え
ば、6−メチルウリジン)、プロピンなどが挙げられる(Burgin,et al.,
Biochemistry 35:14090,1996;Uhlman & Peym
an、上掲)。本態様における「修飾された塩基」とは、1’位のアデニン、グアニン、
シトシン、及びウラシル以外のヌクレオチド塩基又はそれらの等価物を意味する。
味する。アデニン(A)はRNA中のチミン(T)又はウラシル(U)と対合し、グアニ
ン(G)はシトシン(C)と対合する。互いにハイブリダイズする(すなわち水素結合に
より接合する)核酸の相補的セグメント又は鎖。「相補的」とは、核酸が、伝統的なWa
tson−Crick又は他の非伝統的な結合様式のいずれかによって、別の核酸配列と
水素結合(複数可)を形成することができることを意味する。
オチドの一本鎖RNA分子を意味し、miRNAは、DNAから転写されるがタンパク質
に翻訳されない遺伝子(非コードRNA)によってコードされ、代わりに、それらは、p
ri−miRNAとして知られる一次転写物から、pre−miRNAと呼ばれる短いス
テム−ループ構造に処理され、最後に機能miRNAに処理される。成熟miRNA分子
は、1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)分子に対して部分的に相補的であり、
それらの主な機能は、遺伝子発現を下方調節することである。
は、生物学的に様々な役割を果たす、二本鎖RNA分子のクラスの、長さ16〜40ヌク
レオチドを意味する。最も顕著には、siRNAは、特定の遺伝子の発現に干渉する、R
NA干渉(RNAi)経路に関与する。RNAi経路におけるそれらの役割に加えて、s
iRNAはまた、RNAi関連経路、例えば抗ウイルス機構として、又はゲノムのクロマ
チン構造を形成する際にも機能し、これらの経路の複雑性は、現在解明されつつある。
れらが触媒RISC構成要素アルゴノート(argonaute)と相互作用する、細胞内の短い
二本鎖RNA分子によって開始されるRNA−依存性遺伝子サイレンシングプロセスを意
味する。二本鎖RNA又はRNA様iNA又はsiRNAが外因性(RNAゲノムを有す
るウイルスによる感染から又はトランスフェクトされたiNA若しくはsiRNAから生
じる)である場合、RNA又はiNAは、細胞質内に直接移入され、酵素ダイサーによっ
て短い断片に切断される。開始dsRNAはまた、ゲノム中のRNAコード遺伝子から発
現されるpre−microRNAのように、内因性(細胞に由来する)であってもよい
。そのような遺伝子からの一次転写物を最初に処理して、核内にpre−miRNAの特
徴的なステム−ループ構造を形成し、次いで、ダイサーによって切断される細胞質に移行
される。したがって、外因性及び内因性の2つのdsRNA経路は、RISC複合体にお
いて収束する。RNA誘導性サイレンシング複合体(RISC)の活性構成要素は、それ
らの結合したsiRNA又はiNAに相補的な標的mRNA鎖を切断する、アルゴノート
タンパク質と呼ばれるエンドヌクレアーゼである。ダイサーによって産生される断片は二
本鎖であるため、それらはそれぞれ理論的に機能性siRNA又はiNAを産生すること
ができる。しかしながら、ガイド鎖として知られる2つの鎖のうちの1つのみが、アルゴ
ノートタンパク質に結合し、遺伝子サイレンシングを指向する。他の抗ガイド鎖又はパッ
センジャー鎖は、RISC活性化中に分解される。
を含むものと理解される。本明細書で使用するとき、用語「塩(複数可)」は、無機及び
/又は有機酸と共に形成される酸性塩、並びに無機及び/又は有機塩基で形成された塩基
性塩を示す。加えて、式Iの化合物が、限定されないがピリジン又はイミダゾールなどの
塩基性部分及び限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双極性
イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書で使用する、用語「塩(複数可)」内に
含まれる。塩は、薬学的に許容され得る(すなわち非毒性の生理学的に許容可能な)塩で
あり得るが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、塩が
沈殿するものなどの媒体中又は水性媒体中で、当量などのある量の酸又は塩基と反応させ
、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩
、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ
セロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プ
ロピオン酸塩、サルチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(本明細書で言及され
るものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても
知られる)ウンデカン酸塩などが挙げられる。更に、塩基性医薬化合物からの薬学的に有
用な塩の形成に好適であると一般的に考慮される酸は、例えば、S.Berge et
al,J.Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1
〜19、P.Gould,International J.Pharmaceutic
s(1986)33 201〜217、Anderson et al.,The Pr
actice of Medicinal Chemistry(1996),Acad
emic Press,New Yorkにより、及びThe Orange Book
(Food & Drug Administration,Washington,D
.C.、それらのウェブサイト上)に論じられている。これらの開示は、参照により本明
細書に組み込まれる。
などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機
塩基(例えば、有機アミン)を有する塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン
、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンで形成される)
、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミン、及び
アルギニン又はリジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハ
ロゲン化アルキル(例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブ
チル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル)
、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、
及びステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(例えば、臭化ベンジル及びフェネチル
)などの薬剤で四級化され得る。
意図され、全ての酸及び塩基塩は、本開示の目的のために、式Iの対応する化合物の遊離
形態と同等であると考慮される。
、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態は、本開示の目的の
ために、非溶媒和形態と同等である。
イミノエーテルとして)存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本明細書において
本開示の一部として想到される。
体は、本開示の範囲内である)。
媒和物のものを含む)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例
えば、エナンチオマー形態(不斉炭素の不在下でも存在し得る)、回転異性体形態、アト
ロプ異性体、及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上に不斉炭素により存在し
得るものは、本開示の範囲内に想到される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例え
ば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは例えば、ラセミ体として、又は
全ての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本明細書の化合物
のキラル中心は、IUPAC 1974の推奨(Recommendations)により定義されるS
又はR配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、開示される
化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、又はプロド
ラッグの塩及び溶媒和物に等しく適用することが意図される。
ル化剤、代謝拮抗薬、天然生成物及びそれらの誘導体、ホルモン及びステロイド(合成類
似体を含む)、並びに合成薬が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例を以下に示す
。
脂質粒子
質組成物中に含む。脂質二層は、好ましくは、中性脂質又はポリマーを更に含む。脂質組
成物は、好ましくは液体媒体を含む。組成物は、好ましくは、核酸を更に封入する。核酸
は、好ましくは、RNA干渉(RNAi)を利用することにより、標的遺伝子の発現を抑
制する活性を有する。脂質組成物は、好ましくは、核酸及び中性脂質又はポリマーを更に
含む。脂質組成物は、好ましくは、核酸を封入する。
する。
対して水溶液中で耐性であるように、脂質粒子の脂質部分内に完全に封入される。他の実
施形態では、本明細書に記載の脂質粒子は、ヒトなどの哺乳動物に対して実質的に非毒性
である。脂質粒子は、典型的には、30nm〜150nm、40nm〜150nm、50
nm〜150nm、60nm〜130nm、70nm〜110nm、又は70〜90nm
の平均径を有する。本発明の脂質粒子は、典型的には、1:1〜100:1、1:1〜5
0:1、2:1〜25:1、3:1〜20:1、5:1〜15:1、若しくは5:1〜1
0:1、又は10:1〜14:1、若しくは9:1〜20:1の脂質:RNA比(質量/
質量比)も有する。一実施形態では、脂質粒子は、12:1の脂質:RNA比(質量/質
量比)を有する。別の実施形態では、脂質粒子は、13:1の脂質:mRNA比(質量/
質量比)を有する。
記載の1つ以上のカチオン性脂質又はその塩)、リン脂質、及び粒子の凝集を阻害する複
合脂質(例えば、1つ以上のPEG脂質複合体)を含む。脂質粒子は、コレステロールも
含み得る。脂質粒子は、1つ以上のポリペプチドを発現する少なくとも1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10以上のmRNAを含み得る。
ってヌクレアーゼ分解から核酸を保護することができる。好ましい実施形態では、mRN
Aを含む脂質粒子は、粒子の脂質部分内に完全に封入され、それによってヌクレアーゼ分
解から核酸を保護する。ある特定の場合では、脂質粒子中のmRNAは、37℃で少なく
とも20、30、45、又は60分間のヌクレアーゼへの粒子の曝露後に実質的に分解し
ない。ある特定の他の場合では、脂質粒子中のmRNAは、37℃で少なくとも30、4
5、又は60分間、又は少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14
、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、又は36時間、血清
中での粒子のインキュベーション後に実質的に分解しない。他の実施形態では、mRNA
は、粒子の脂質部分と複合される。本発明の製剤の利点の1つは、核酸−脂質粒子組成物
がヒトなどの哺乳動物に対して実質的に非毒性であることである。
Aを顕著に分解するであろう血清又はヌクレアーゼアッセイに曝露された後に顕著に分解
されないことを意味する。完全に封入されたとき、好ましくは粒子中の25%未満の核酸
が、通常、100%の遊離核酸を分解するであろう処理において分解され、より好ましく
は粒子中の10%未満、最も好ましくは5%未満の核酸が分解される。「完全に封入され
た」は、インビボ投与時に、核酸−脂質粒子が、それらの構成要素部に急速に分解しない
ことも意味する。
よって決定され得、これは、核酸と会合したときに増強した蛍光を有する色素を使用する
。封入は、色素をリポソーム製剤に添加し、得られた蛍光を測定し、それを少量の非イオ
ン性洗剤の添加時に観察される蛍光と比較することによって決定される。リポソーム二層
の洗剤媒介性破壊は、封入された核酸を放出し、それが膜不透過性色素と相互作用するこ
とを可能にする。核酸封入は、E=(I0−I)/I0として計算することができ、式中
、/及びI0は、洗剤の添加前及び添加後の蛍光強度を指す。
供する。
〜100%、40%〜100%、50%〜100%、60%〜100%、70%〜100
%、80%〜100%、90%〜100%、30%〜95%、40%〜95%、50%〜
95%、60%〜95%、70%〜95%、80%〜95%、85%〜95%、90%〜
95%、30%〜90%、40%〜90%、50%〜90%、60%〜90%、70%〜
90%、80%〜90%、又は少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、5
5%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、9
3%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%(又はその任意の割合
若しくはその範囲)の粒子が、その中に封入されたmRNAを有する。
の送達効率は、当該技術分野において既知のアッセイを使用して測定することができる。
カチオン性脂質
クションで示されるように、細胞及び組織にポリヌクレオチドを送達するのに特に好適で
ある。本明細書に記載のリポマクロサイクル化合物は、他の目的、並びに例えば、レシピ
エント及び添加剤に使用され得る。
る。当業者であれば、これらの化合物を製造するための、及び説明の他の化合物を製造す
るための他の方法も認識するであろう。
めに、薬剤と組み合わされてもよい。粒子、リポソーム、又はミセルによって送達される
薬剤は、気体、液体、又は固体の形態であってよく、薬剤は、ポリヌクレオチド、タンパ
ク質、ペプチド、又は小分子であってよい。リポマクロサイクル化合物は、他のカチオン
性脂質化合物、ポリマー(合成又は天然)、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タ
ンパク質、又は脂質と組み合わせて粒子を形成し得る。次いで、これらの粒子を所望によ
り医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。
物及び薬物送達系を提供する。システムは、ポリヌクレオチド、タンパク質、小分子、ペ
プチド、抗原、又は薬物を患者、組織、器官、又は細胞に送達するために、医薬/薬物送
達技術において使用され得る。これらの新規化合物はまた、コーティング、添加剤、賦形
剤、材料、又は生物工学のための材料としても使用され得る。
する。カチオン性脂質化合物のアミン含有部分を使用してポリヌクレオチドを複合し、そ
れによってポリヌクレオチドの送達を増強し、それらの分解を防止することができる。カ
チオン性脂質化合物はまた、送達される薬剤を含有するピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、
リポソーム、及びミセルの形成で使用することもできる。好ましくは、カチオン性脂質化
合物は生体適合性及び生分解性であり、形成された粒子も生分解性かつ生体適合性であり
、送達される薬剤の制御された持続放出を提供するために使用され得る。これら及びそれ
らの対応する粒子はまた、これらがより低いpHでプロトン化されることを考慮すると、
pH変化に応答し得る。それらはまた、細胞への薬剤の送達におけるプロトンスポンジと
しても機能して、エンドソーム溶解を引き起こすことができる。
脂質化合物は、生体適合性及び生分解性であり得る。カチオン性脂質は、約5.5〜約7
.5、より好ましくは約6.0〜約7.0の範囲の測定されたpKa(製剤環境において
)を有し得る。それは、約3.0〜約9.0又は約5.0〜約8.0の所望のpKaを有
するように設計され得る。本明細書に記載のカチオン性脂質化合物は、いくつかの理由か
ら薬物送達に特に魅力的である:それらは、DNA、RNA、他のポリヌクレオチド、及
び他の負に荷電した薬剤と相互作用するため、pHを緩衝するため、内部浸透圧分解(en
do-osmolysis)のため、送達される薬剤を保護するためのアミノ基を含有し、それらは市
販の出発物質から合成することができ、かつ/又はそれらはpH応答性であり、所望のp
Kaで操作することができる。
中性ヘルパー脂質
ン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホス
ファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン(ESM)、セフ
ァリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルリン酸、ジステア
ロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOP
C)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジル
グリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル−
ホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルエタノー
ルアミン(POPE)、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルグリセロール(POP
G)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4−(N−マレイミドメチル)−シ
クロヘキサン−1−カルボキシレート(DOPE−mal)、ジパルミトイル−ホスファ
チジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイル−ホスファチジルエタノールアミ
ン(DMPE)、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノ
メチル−ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル−ホスファチジルエタノールアミン
、ジエライドイル−ホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオ
イル−ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、リゾホスファチジルコリン、ジリ
ノレオイルホスファチジルコリン、及びこれらの混合物などのリン脂質が挙げられる。他
のジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミンのリン脂
質も使用することができる。これらの脂質中のアシル基は、好ましくは、C10〜C24
炭素鎖を有する脂肪酸、例えば、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイ
ル、又はオレイルに由来するアシル基である。
ルが挙げられる。コレステロール誘導体の非限定的な例としては、5α−コレスタノール
、5α−コプロスタノール、コレステリル−(2’−ヒドロキシ)−エチルエーテル、コ
レステリル−(4’−ヒドロキシ)−ブチルエーテル、及び6−ケトコレスタノールなど
の極性類似体;5α−コレスタン、コレステノン、5α−コレスタノン、5α−コレスタ
ノン、及びコレステリルデカノエートなどの非極性類似体;並びにこれらの混合物が挙げ
られる。好ましい実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステリル−(4’−ヒド
ロキシ)−ブチルエーテルなどの極性類似体である。
脂質とコレステロール又はその誘導体との混合物を含むか、又はそれらからなる。他の実
施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、1つ以上のリン脂質、例えば、
コレステロール不含脂質粒子製剤を含むか、又はそれからなる。更に他の実施形態では、
脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、コレステロール又はその誘導体、例えば、リ
ン脂質不含脂質粒子製剤を含むか、又はそれからなる。
キサデシルアミン、アセチルパルミテート、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘ
キサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリル系ポリマー、ラウリル硫酸トリエ
タノールアミン、アルキル−アリール硫酸ポリエチルオキシ化脂肪酸アミド、臭化ジオク
タデシルジメチルアンモニウム、セラミド、及びスフィンゴミエリンなどの脂質を含有す
る無リンが挙げられる。
%〜60mol%、20mol%〜55mol%、20mol%〜45mol%、20m
ol%〜40mol%、25mol%〜50mol%、25mol%〜45mol%、3
0mol%〜50mol%、30mol%〜45mol%、30mol%〜40mol%
、35mol%〜45mol%、37mol%〜42mol%、又は35mol%、36
mol%、37mol%、38mol%、39mol%、40mol%、41mol%、
42mol%、43mol%、44mol%、又は45mol%(又はその任意の割合若
しくはその範囲)を含む。
実施形態では、混合物は、粒子中に存在する全脂質の最大40mol%、45mol%、
50mol%、55mol%、又は60mol%を含み得る。
2mol%〜20mol%、2mol%〜15mol%、2mol%〜12mol%、4
mol%〜15mol%、又は4mol%〜10mol%(又はその任意の割合若しくは
その範囲)を含み得る。ある特定の好ましい実施形態では、混合物中のリン脂質構成要素
は、粒子中に存在する全脂質の5mol%〜10mol%、5mol%〜9mol%、5
mol%〜8mol%、6mol%〜9mol%、6mol%〜8mol%、又は5mo
l%、6mol%、7mol%、8mol%、9mol%、又は10mol%(又はその
任意の割合若しくはその範囲)を含む。
25mol%〜45mol%、25mol%〜40mol%、30mol%〜45mol
%、30mol%〜40mol%、27mol%〜37mol%、25mol%〜30m
ol%、又は35mol%〜40mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含
み得る。ある特定の好ましい実施形態では、混合物中のコレステロール構成要素は、粒子
中に存在する全脂質の25mol%〜35mol%、27mol%〜35mol%、29
mol%〜35mol%、30mol%〜35mol%、30mol%〜34mol%、
31mol%〜33mol%、又は30mol%、31mol%、32mol%、33m
ol%、34mol%、又は35mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含
む。
中に存在する全脂質の最大25mol%、30mol%、35mol%、40mol%、
45mol%、50mol%、55mol%、又は60mol%を含み得る。
体は、粒子中に存在する全脂質の25mol%〜45mol%、25mol%〜40mo
l%、30mol%〜45mol%、30mol%〜40mol%、31mol%〜39
mol%、32mol%〜38mol%、33mol%〜37mol%、35mol%〜
45mol%、30mol%〜35mol%、35mol%〜40mol%、又は30m
ol%、31mol%、32mol%、33mol%、34mol%、35mol%、3
6mol%、37mol%、38mol%、39mol%、又は40mol%(又はその
任意の割合若しくはその範囲)を含み得る。
mol%、10mol%〜85mol%、20mol%〜80mol%、10mol%(
例えば、リン脂質のみ)、又は60mol%(例えば、リン脂質及びコレステロール又は
その誘導体)(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
カチオン性脂質の実際の量は、例えば、±5mol%変化し得る。
60%のコレステロール、0〜30%のリン脂質、及び1〜10%のポリエチレングリコ
ール(PEG)であり得る。好ましくは、組成は、30〜40%のカチオン性脂質化合物
、40〜50%のコレステロール、及び10〜20%のPEGである。他の好ましい実施
形態では、組成は、50〜75%のカチオン性脂質化合物、20〜40%のコレステロー
ル、及び5〜10%のリン脂質、並びに1〜10%PEGである。組成物は、60〜70
%のカチオン性脂質化合物、25〜35%のコレステロール、及び5〜10%のPEGを
含有し得る。組成物は、最大90%のカチオン性脂質化合物及び2〜15%のヘルパー脂
質を含有し得る。
コレステロール;4〜25%のカチオン性脂質、4〜25%のヘルパー脂質、2〜25%
のコレステロール、10〜35%のコレステロール−PEG、及び5%のコレステロール
−アミン;又は2〜30%のカチオン性脂質、2〜30%のヘルパー脂質、1〜15%の
コレステロール、2〜35%のコレステロール−PEG、及び1〜20%のコレステロー
ル−アミン;又は最大90%のカチオン性脂質及び2〜10%のヘルパー脂質、又は更に
は100%のカチオン性脂質を含有する脂質粒子製剤であり得る。
脂質複合体
脂質は、粒子の凝集を防止するという点で有用である。好適な複合脂質としては、PEG
−脂質複合体、カチオン性ポリマー−脂質複合体、及びこれらの混合物が挙げられるが、
これらに限定されない。
、ジアルキルオキシプロピルに結合されたPEG(PEG−DAA)、ジアシルグリセロ
ールに結合されたPEG(PEG−DAG)、ホスファチジルエタノールアミンなどのリ
ン脂質に結合されたPEG(PEG−PE)、セラミドに複合されたPEG、コレステロ
ール又はその誘導体に複合されたPEG、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに
限定されない。
リマーである。PEGは、それらの分子量によって分類され、以下を含む:モノメトキシ
ポリエチレングリコール(MePEG−OH)、モノメトキシポリエチレングリコール−
スクシネート(MePEG−S)、モノメトキシポリエチレングリコール−スクシンイミ
ジルスクシネート(MePEG−S−NHS)、モノメトキシポリエチレングリコール−
アミン(MePEG−NH2)、モノメトキシポリエチレングリコール−トレシレート(
MePEG−TRES)、モノメトキシポリエチレングリコール−イミダゾリル−カルボ
ニル(MePEG−IM)、並びに末端メトキシ基の代わりに末端ヒドロキシル基を含有
する化合物(例えば、HO−PEG−S、HO−PEG−S−NHS、HO−PEG−N
H2)。
ダルトンの範囲の平均分子量を含み得る。ある特定の場合では、PEG部分は、750ダ
ルトン〜5,000ダルトン(例えば、1,000ダルトン〜5,000ダルトン、1,
500ダルトン〜3,000ダルトン、750ダルトン〜3,000ダルトン、750ダ
ルトン〜2,000ダルトン)の平均分子量を有する。好ましい実施形態では、PEG部
分は、2,000ダルトン又は750ダルトンの平均分子量を有する。
リール基によって置換され得る。PEGは、脂質に直接複合され得るか、又はリンカー部
分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リンカー部分及びエステル含有
リンカー部分を含む、PEGを脂質に結合するのに好適な任意のリンカー部分を使用する
ことができる。好ましい実施形態では、リンカー部分は、非エステル含有リンカー部分で
ある。好適な非エステル含有リンカー部分としては、アミド(−C(O)NH−)、アミ
ノ(−NR−)、カルボニル(−C(O)−)、カルバメート(−NHC(O)O−)、
尿素(−NHC(O)NH−)、ジスルフィド(−S−S−)、エーテル(−0−)、ス
クシニル(−(0)CCH2CH2C(0)−)、スクシンアミジル(−NHC(0)C
H2CH2C(0)NH−)、エーテル、ジスルフィド、並びにこれらの組み合わせ(カ
ルバメートリンカー部分及びアミドリンカー部分の両方を含有するリンカーなど)が挙げ
られるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、カルバメートリンカーを使用
してPEGを脂質に結合する。
される。好適なエステル含有リンカー部分としては、例えば、カーボネート(−OC(O
)O−)、スクシノイル、リン酸エステル(−O−(O)POH−O−)、スルホン酸エ
ステル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
PEGに複合させて、脂質複合体を形成することができる。そのようなホスファチジルエ
タノールアミンは市販されているか、又は当業者に既知の従来の技術を使用して単離又は
合成することができる。C10〜C20の範囲の炭素鎖長を有する飽和又は不飽和脂肪酸
を含有するホスファチジルエタノールアミンが好ましい。モノ−又はジ−不飽和脂肪酸を
有するホスファチジルエタノールアミン、並びに飽和及び不飽和脂肪酸の混合物も使用す
ることができる。好適なホスファチジルエタノールアミンとしては、ジミリストイル−ホ
スファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノー
ルアミン(DPPE)、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、
及びジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
を有する化合物を含み、それらの両方とも、独立して、エステル連結によってグリセロー
ルの1位及び2位に結合される2〜30個の炭素を有する。アシル基は飽和であるか、又
は異なる不飽和度を有し得る。好適なアシル基としては、ラウロイル(C12)、ミリス
トイル(C14)、パルミトイル(C16)、ステアロイル(C18)、及びイコソイル
(C20)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、R1及びR
2は同一である、すなわちR1及びR2は両方ともミリストイル(すなわちジミリストイ
ル)であり、R1及びR2は両方ともステアロイル(すなわちジステアロイル)である。
を有する化合物を含み、それらの両方とも、独立して、2〜30個の炭素を有する。アル
キル基は飽和であるか、又は異なる不飽和度を有し得る。
合体、PEG−ジラウリルオキシプロピル(C12)複合体、PEG−ジミリスチルオキ
シプロピル(C14)複合体、PEG−ジパルミチルオキシプロピル(C16)複合体、
又はPEG−ジステアリルオキシプロピル(C18)複合体である。これらの実施形態で
は、PEGは、好ましくは、750又は2,000ダルトンの平均分子量を有する。特定
の実施形態では、PEGの末端ヒドロキシル基はメチル基で置換される。
の代わりに使用することができる好適なポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、
ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリル
アミド、ポリメタクリルアミド及びポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、及びヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体
化セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
全脂質の0.1mol%〜2mol%、0.5mol%〜2mol%、1mol%〜2m
ol%、0.6mol%〜1.9mol%、0.7mol%〜1.8mol%、0.8m
ol%〜1.7mol%、0.9mol%〜1.6mol%、0.9mol%〜1.8m
ol%、1mol%〜1.8mol%、1mol%〜1.7mol%、1.2mol%〜
1.8mol%、1.2mol%〜1.7mol%、1.3mol%〜1.6mol%、
又は1.4mol%〜1.5mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
他の実施形態では、脂質複合体(例えば、PEG−脂質)は、粒子中に存在する全脂質の
0mol%〜20mol%、0.5mol%〜20mol%、2mol%〜20mol%
、1.5mol%〜18mol%、2mol%〜15mol%、4mol%〜15mol
%、2mol%〜12mol%、5mol%〜12mol%、又は2mol%(又はその
任意の割合若しくはその範囲)を含む。
質の4mol%〜10mol%、5mol%〜10mol%、5mol%〜9mol%、
5mol%〜8mol%、6mol%〜9mol%、6mol%〜8mol%、又は5m
ol%、6mol%、7mol%、8mol%、9mol%、若しくは10mol%(又
はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
であり、製剤中に存在する脂質複合体の実際の量は、例えば、±2mol%変化し得る。
当業者であれば、脂質複合体の濃度は、用いられる脂質複合体及び脂質粒子が融合誘導性
になる速度に応じて変化し得ることを理解するであろう。
する速度、同様に脂質粒子が融合誘導性になる速度を制御することができる。加えて、例
えば、pH、温度、又はイオン強度を含む他の変数を使用して、脂質粒子が融合誘導性に
なる速度を変化させる及び/又は制御することができる。脂質粒子が融合誘導性になる速
度を制御するために使用することができる他の方法は、本開示を読むことで当業者には明
らかとなるであろう。また、脂質複合体の組成及び濃度を制御することにより、脂質の粒
径を制御することができる。
た全身送達をもたらすために、様々な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態で
は、siRNAは、例えば、肺若しくは肝臓などの標的組織の細胞、又は炎症組織におい
て細胞内送達され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、インビボでsiRNAを送
達するための方法を提供する。核酸−脂質組成物は、対象に静脈内、皮下、又は腹腔内投
与され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類の対象の肺への干渉RNAのイ
ンビボ送達のための方法を提供する。
法を提供する。治療有効量の、核、カチオン性脂質、両親媒性物質、リン脂質、コレステ
ロール、及びPEG連結コレステロールを含有する本開示の組成物が、組成物によって低
減、減少、下方調節、又はサイレンシングされ得る遺伝子の発現又は過剰発現に関連する
疾患又は障害を有する対象に投与され得る。
達、又は眼、耳、皮膚、若しくは他の粘膜表面への局所送達を含む、様々な粘膜投与モー
ドによって対象に投与され得る。本開示のいくつかの態様では、粘膜組織層は上皮細胞層
を含む。上皮細胞は、肺、気管、気管支、肺胞、鼻、頬、表皮、又は胃腸であり得る。本
開示の組成物は、機械的スプレー装置などの従来のアクチュエータ、並びに加圧式、電気
的に作動する、又は他の種類のアクチュエータを使用して投与することができる。
に既知の様々な方法によってスプレー形態で分配されてもよい。本開示の組成物の肺送達
は、例えば、エアロゾル化、噴霧化、又は霧化され得る、滴、粒子、又はスプレーの形態
で組成物を投与することによって達成される。組成物、スプレー、又はエアロゾルの粒子
は、液体又は固体形態のいずれかであり得る。鼻スプレーとして液体を分配するための好
ましいシステムは、米国特許第4,511,069号に開示されている。そのような製剤
は、本開示による組成物を水に溶解して水溶液を生成し、この溶液を滅菌することによっ
て簡便に調製することができる。製剤は、例えば、米国特許第4,511,069号に開
示されている密封された分配システムにおいて、複数回投与容器において提示されてもよ
い。他の好適な鼻スプレー送達システムは、TRANSDERMAL SYSTEMIC
MEDICATION,Y.W.Chien ed.,Elsevier Publi
shers,New York,1985及び米国特許第4,778,810号に記載さ
れている。追加のエアロゾル送達形態には、例えば、圧縮空気、ジェット、超音波、及び
圧電ネブライザが含まれ得、これらは、医薬溶媒、例えば、水、エタノール、又はこれら
の混合物中に溶解又は懸濁された生物学的活性剤を送達する。
非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート−80)及び1つ以上の緩衝液などの表
面活性剤と共に製剤化される薬物を含む。本開示のいくつかの実施形態では、鼻用スプレ
ー溶液は噴射剤を更に含む。鼻用スプレー溶液のpHは、pH6.8〜7.2であり得る
。用いられる医薬溶媒はまた、pH4〜6のわずかに酸性の水性緩衝液であってもよい。
防腐剤、界面活性剤、分散剤、又は気体を含む、化学的安定性を増強又は維持するために
、他の構成要素を添加してもよい。
は鼻腔内スプレー若しくはエアロゾルのためのアクチュエータと、を含む医薬製品である
。
の液体であり得る。
固体は、粉末として投与することができる。固体は、カプセル、錠剤、又はゲルの形態で
あり得る。
容される添加剤、並びに活性剤(複数可)の分散のための基剤又は担体と組み合わせるこ
とができる。添加剤の例としては、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、ク
エン酸、及びこれらの混合物などのpH調整剤が挙げられる。他の添加剤としては、局所
麻酔剤(例えば、ベンジルアルコール)、等張剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトー
ル、ソルビトール)、吸着阻害剤(例えば、Tween 80)、溶解度増強剤(例えば
、シクロデキストリン及びその誘導体)、安定剤(例えば、血清アルブミン)、及び還元
剤(例えば、グルタチオン)が挙げられる。粘膜送達用組成物が液体である場合、製剤の
張度は、1と見なされる0.9%(w/v)生理食塩水の張度を基準にして測定されると
き、典型的には、実質的な不可逆的な組織損傷が投与部位の粘膜において引き起こされな
い値に調整される。一般に、溶液の張度は、1/3〜3、より典型的には1/2〜2、及
び最も多くの場合3/4〜1.7の値に調整される。
合物を含み得る、基剤又はビヒクル中に分散され得る。基剤は、ポリカルボン酸又はその
塩のコポリマー、カルボン酸無水物(例えば、無水マレイン酸)と他のモノマー(例えば
、メチル(メタ)アクリレート、アクリル酸など)とのコポリマー、親水性ビニルポリマ
ー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロー
ス誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、
並びに天然ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン
、ヒアルロン酸、及びこれらの非毒性金属塩などを含むが、これらに限定されない広範な
好適な担体から選択され得る。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ
(乳酸−グリコール酸)コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(ヒドロキシ酪酸−グリ
コール酸)コポリマー、及びこれらの混合物は、基剤又は担体として選択される。あるい
は、又は加えて、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどの合成
脂肪酸エステルを担体として用いることもできる。親水性ポリマー及び他の担体は、単独
で又は組み合わせて使用することができ、部分的な結晶化、イオン結合、架橋などによっ
て、増強された構造的一体性を担体に付与することができる。担体は、流体又は粘性溶液
、ゲル、ペースト、粉末、微小球、及び鼻粘膜に直接適用するためのフィルムを含む様々
な形態で提供され得る。この文脈における選択された担体の使用は、生物学的活性剤の吸
収促進をもたらし得る。
してもよい。そのような親水性低分子量化合物は、生理学的に活性なペプチド又はタンパ
ク質などの水溶性活性剤が、活性剤が吸収される身体表面に基剤を通じて拡散することが
できる通過媒体を提供する。親水性低分子量化合物は、所望により、粘膜又は投与雰囲気
から水分を吸収し、水溶性活性ペプチドを溶解する。親水性低分子量化合物の分子量は、
一般に10,000以下、好ましくは3,000以下である。親水性低分子量化合物の例
としては、スクロース、マンニトール、ラクトース、L−アラビノース、D−エリトロー
ス、D−リボース、D−キシロース、D−マンノース、D−ガラクトース、ラクツロース
、セロビオース、ゲンチビオース、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びこれらの
混合物を含むオリゴ糖、二糖、及び単糖などのポリオール化合物が挙げられる。親水性低
分子量化合物の更なる例としては、N−メチルピロリドン、アルコール(例えば、オリゴ
ビニルアルコール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど)、及
びこれらの混合物が挙げられる。
、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びこれらの混合物など
の、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される物質を担体として含有して
もよい。固体組成物の場合、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコー
ス、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む従来の非毒性の薬学的に許容される担体を
使用することができる。
出ポリマーを含む組成物において投与され得る。活性剤は、迅速な放出から保護する担体
、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系、又は生体接着性ゲルなどの制御放出ビ
ヒクルと共に調製され得る。本開示の様々な組成物中の活性剤の長期送達は、吸収を遅延
させる薬剤、例えば、アルミニウムモノオテレートヒドロゲル及びゼラチンを組成物に含
むことによってもたらされ得る。
めに記載されているが、本開示が追加の実施形態を含み、本開示から逸脱することなく本
明細書に記載の詳細の一部を大幅に変更することができることは、当業者には明らかであ
ろう。本開示は、そのような追加の実施形態、修正、及び等価物を含む。特に、本開示は
、様々な例示的な構成要素及び実施例の特徴、用語、又は要素の任意の組み合わせを含む
。
式Iの例示的な化合物を表1に提供する。化合物の構造を最初の列に示す。化合物の表
記は、式Iに従って与えられる。
最初の数の対は、L1及びL2について、カルボニルを含むエステル中の炭素数を示し
、括弧内の数の対は、分枝状アルキルR1、又はR2も分枝状である場合、R1/R2(
星印は二重結合を示す)の各分枝中の炭素数を示し、R3の炭素数が示され、最後の行は
R4及びR5の置換を示す。ATXの番号は、本明細書で参照するために示される。計算
されたLogD値(c−LogD)及び計算されたpKa(c−pKa)値、並びに括弧
内の測定されたpKa(製剤環境下で測定された)が示される。c−LogD及びc−p
Ka値は、ACD Labs Structure Designer v12.0.に
より生成される。生物活性は、別段の指定がない限り、0.03mg/kgの用量でのイ
ンビボ第VII因子ノックダウン率である。
た25gのヘキサン酸(SM1;1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、
0℃で27.6mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで0.5m
Lのジメチルホルムアミド(DMF;触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で
2時間撹拌した。
O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹
拌した89.8mLのトリエチルアミン(Et3N、3当量)を添加した。この得られた
溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL
)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得
られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
(EtOAc)/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有
機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で
濃縮した。
カラムクロマトグラフィーにかけた。生成量20.0g;収率58%。
フラン(THF;100mL)中33gの臭化ペンチルマグネシウム(1.5当量)の溶
液に、20gのN−メトキシ−N−メチルヘキサンアミド(1当量)溶液(200mLの
THFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(150mL)でクエンチし、次いでEtOAc(30
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量15.0g;収率66%。
ン−6−オン(1当量)の溶液に、0℃で4.9gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当
量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し
、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(150mL)との間で分けた。有機層
を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で
濃縮して、白色の固体を得た。生成量14.0g;収率93%。
で145mLの水性1N NaOH溶液(1当量)、続いて43.4mLのBoc無水物
(1.3当量)を、それぞれ、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得
られた溶液を室温で4時間撹拌した。
H;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(150mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)
で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量20.0
g;収率68%。
トキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、14.7gの1−エチル−3
−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC).HCl(1.3当量)、
10.6mLのEt3N(1.3当量)、及び0.72gの4−ジメチルアミノピリジン
(DMAP;0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた
溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(50mL)に溶解することによって同じ温度でアル
コールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和N
aHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した
。有機層を減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g;収率48%。
キシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(
TFA;10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。
mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回
収した。生成量5.0g;収率33%(アルコールに対して)。
量)の溶液に、21gのEDC.HCl(1.3当量)、15.2mLのEt3N(1.
3当量)、及び1gのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加
した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、50mLのDCMに溶解することによっ
て8.3gの(Z)−ノン−2−エン−1−オール(0.7当量)を添加し、窒素雰囲気
下で、室温で16時間撹拌した。
)。反応塊を水(50mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2
×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Na
HCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。
有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
〜120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量11.0g;収率64%。
エート(1当量)及び2.2gの(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエ
ート(1当量)、1.2gの炭酸カリウム(1.2当量)を添加し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
)。氷水を反応塊に添加し、次いでEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。
00〜200メッシュシリカゲル)にかけた。出発アミン及びブロモ化合物を回収した。
生成量1.45g;収率40%。
キソ−4−(ウンデカン−6−イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(1当量)の
溶液に、1.29mLのトリエチルアミン3当量)及び360mgのトリホスゲン(0.
4当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気
下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持し
た。
L)に溶解した360mgの水素化ナトリウム(5.5当量)に、THF(30mL)中
2.1gの2−(ジメチルアミノ)エタン−1−チオール塩酸塩(5.5当量)を添加し
、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(50mL)に溶解
した上記塩化カルボニルを、添加漏斗を用いて約15分間にわたってゆっくり添加し、こ
の得られた溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。合わせ
た有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。反応の進行を、
TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。
フィーを使用して精製を行った。生成量500mg;収率26%;1H NMRにより確
認;HPLC;及び質量分析(質量)。
):δ=5.63(m,1),5.54(m,1),4.87(m,1),4.63(d
,J=7.0,2),3.37(brs,4),3.03(t,J=7.0,2),2.
27(s,6),2.22〜2.32(4),2.09(m,2),1.80〜1.90
(4),1.45〜1.55(4),1.20〜1.40(22),0.83〜0.92
(9)。
実施例3:ATX−0057の合成
量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルを
ゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの
二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加し
た。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、D
CM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下
して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メ
ッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量85g;収率65%。
0mL)中の臭化オクチルマグネシウムの溶液に、N−メトキシ−N−メチルオクタンア
ミド溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹
拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(35
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル
;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
65g;収率63%。
量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を
分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量60g;収率91%。
てBoc無水物を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液
を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
カルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、EDC.HCl、Et3N、及び4−ジメチル
アミノピリジン(DMAP)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られ
た溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で
1当量のヘキサデカン−8−オールアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時
間撹拌した。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量80g(粗物;必
要な化合物及びアルコール)。
アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃でTFAを添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間
攪拌した。反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf
:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300
mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減
圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル;4% MeOH/C
HCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、
アルコールを回収した。生成量40g;2工程で収率59%;質量により確認。
DC.HCl、Et3N、及びDMAPに窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。
この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって(
Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した
。
)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量27g;収率51%。
)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエートの溶液に炭酸カリウムを添加し、
得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。反応の進行を、TLCによ
り監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN
(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、15% EtOAc/ヘ
キサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲル)にか
けた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成量20g;収率40%;質量
により確認。
−1−イルオキシ)−4−オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶液に、トリメチルア
ミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
L)に溶解した水素化ナトリウムに、2−(ジメチルアミノ)プロパン−1−チオール塩
酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(80
mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっく
り添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で6時間撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
物を60gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ
。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレード
の溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物7.5gを18gの中性アルミナ上に
吸着させ、得られたものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物
を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。収率29%;1H NMR、HPLC、及
び質量により確認。
):δ=5.63(m,1),5.51(m,1),4.68(m,1),4.83(d
,J=7.0,2),3.19(brs,4),3.22(m,2),2.52(m,2
),2.23〜2.37(4),2.18(s,6),2.08(m,2),1.84〜
1.93(4),1.46〜1.54(4),1.20〜1.40(30),0.83〜
0.91(9)。
実施例4:ATX−0058の合成
0gの8−ブロモオクタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0
℃で26.7mLの塩化オキサリル(1.5当量)にゆっくり添加した。得られた反応混
合物を、室温で2時間撹拌した。
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)を、0℃で撹拌した87mLのトリメチ
ルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩
化物を、500mLのDCMに溶解することによって、添加漏斗を用いて15分間にわた
って滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量28g。
シウム(1当量)の溶液に、200mLのTHF中36.8gのN−メトキシ−N−メチ
ルオクタンアミド(1.3当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した
。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層
をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量24g;収率77%。
℃で4.27gの水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を添加し、得られた溶液を室温で1
時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。メタノールを減圧下で還
元した。得られた粗物をEtOAc(200mL)と水との間で分けた。有機層を分離し
、水層をEtOAc(2×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、
白色の固体を得た。生成量21.5g;収率89%。
Lの水性1N NaOH溶液、続いて、36.8gのBoc無水物を、漏斗を使用して添
加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(200mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量30g;収率76%。
トキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、12.2gのEDC.HCl
(1.3当量)、20.4mLのEt3N(3当量)、及び488mgのDMAP(0.
1当量)を10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM
に溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した
。
)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をDCM(2×5
0mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHC
O3溶液で洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量12.7g(粗物)。
−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で23.9mL
のTFA(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で
洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。2工程で生成量7g;
収率47%;質量により確認。
溶液に、1.5当量のEDC.HCl、3当量のEt3N、及び0.1当量のDMAPを
、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、漏斗を用いて、100mLのDCM
に溶解することによって0.7当量の(Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し、窒
素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、減
圧下で濃縮した。
用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量17g;収率69%;1H NMRに
より確認。
量)、5.8gの(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエート(1当量)
の溶液に、2.7gの炭酸カリウム(1.2当量)を添加し、得られたものを窒素雰囲気
下で、90℃で3時間還流した。
)。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量4.5g;収率44%;質量によ
り確認。
(4−オキソ−4−(テトラデカン−7−イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(
1当量)の溶液に、0.83mLのトリメチルアミン(3当量)及び418mgのトリホ
スゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
化ナトリウム(10当量)に、0℃で564mgの2−(ジメチルアミノ)プロパン−1
−チオール塩酸塩(5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、THF(35mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約1
0分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹
拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、次いでEtOAc
(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で洗浄
した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
合物を9gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた90gのシリカゲル上に注いだ。
化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの
溶媒で中性アルミナを使用して行った。1.5gの粗化合物を4gの中性アルミナ上に吸
着させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を1
0% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率21%;1H NMRに
より確認;HPLC;質量。
):δ=5.65(m,1),5.52(m,1),4.86(m,1),4.63(d
,J=7.0,2),3.37(brs,4),3.02(t,J=6.0,2),2.
53(t,J=6.0,2),2.27〜2.36(4),2.27(s,6),2.0
9(m,2),1.83〜1.96(4),1.46〜1.54(4),1.20〜1.
40(26),0.84〜0.91(9)。
実施例5:ATX−0081の合成
、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆっくり添
加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二首丸底フ
ラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した。この得
られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(15
0mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加し
た。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メ
ッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量33g;収率84%。
0mL)中22gの臭化ヘプチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、N−メトキシ−
N−メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得ら
れた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(35
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル
;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
22g;収率65%。
℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌し
た。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を
分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量20g;収率90%。
Lの水性1N NaOH溶液、続いて140mLのBoc無水物を、15分間にわたって
、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
トキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N
、及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解するこ
とによって同じ温度で1当量のペンタデカン−7−オールアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g(粗物;
必要な化合物及びアルコール)。
トキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、
窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3
及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。2工程で生成量4g;収率25%;質量により確認。
DC.HCl、Et3N、及びDMAPに窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。
この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって2
0gの(Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間
撹拌した。
)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量19g;収率55%。
ブタノエート、1当量の(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエートの溶
液に、1.4当量の炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で
4時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜20
0メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成
量2.1g;収率27%;質量により確認。
(4−(ノン−2−エン−1−イルオキシ)−4−オキソブチル)アミノ)ブタノエート
の溶液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分
間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反
応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
L)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2−(ジメチルアミノ)プロ
パン−1−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた
溶液に、THF(80mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10
分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃〜室温で
撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物
を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtO
Ac/ヘキサンで溶出した。生成量1.5g;収率45%;1H NMR、HPLC、及
び質量により確認。
):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.86(m,1),4.63(d
,J=7.0,2),3.31〜3.44(4),3.02(t,J=7.0,2),2
.52(t,J=7.0,2),2.26〜2.36(4),2.27(s,6),2.
10(m,2),1.84〜1.95(4),1.46〜1.54(4),1.20〜1
.40(26),0.85〜0.94(9)。
実施例6:ATX−0082の合成
酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆ
っくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二
首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DC
M(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下し
て添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メ
ッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量33g;収率84%。
0mL)中の臭化ヘプチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、28gのN−メトキシ
−N−メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得
られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(35
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル
;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
22g;収率65%。
℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌し
た。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を
分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量20g;収率90%。
Lの水性1N NaOH溶液、続いて50mLのBoc無水物を、15分間にわたって、
添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量27g;収率85%。
トキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N
、及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解するこ
とによって同じ温度で1当量のペンタデカン−7−オールアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8g(粗物;必要
な化合物及びアルコール)。
トキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、
窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3
及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。生成量4g;2工程で収率25%;質量により確認。
5当量のEDC.HCl、3当量のEt3N、及びDMAPを、窒素雰囲気下で、10分
間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶
解することによって20gの(Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し、窒素雰囲気
下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量18g;収率55%。
量の(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の
炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜20
0メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料(アミン及びブロモ化合)を回収した。生成
量2.2g;収率30%;質量により確認。
4−(ノン−2−エン−1−イルオキシ)−4−オキソブチル)アミノ)ブタノエートの
溶液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間
隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応
マスを減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2−(ジメチルアミノ)プ
ロパン−1−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、THF(100mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約
10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃〜室
温で撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物
を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtO
Ac/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率43%;1H NMR、HPLC、及
び質量により確認。
):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.87(m,1),4.62(d
,J=7.0,2),3.61(t,J=7.0,2),3.28〜3.37(2),3
.02(t,J=7.0,2),2.61(m,2),2.52(t,J=7.0,2)
,2.31(m,2),2.27(s,6),2.10(m,2),1.62〜1.70
(6),1.21〜1.40(32),0.85〜0.91(9)。
実施例7:ATX−0086の合成
酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆ
っくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二
首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DC
M(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下し
て添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メ
ッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量38g;収率84%;質量により確認。
0mL)中の臭化ヘキシルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、38gのN−メトキシ
−N−メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得
られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(35
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル
;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
44g;収率65%;質量により確認。
で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した
。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を
分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量40g;収率90%;質量により確認。
Lの水性1N NaOH溶液、続いて140mLのBoc無水物を、15分間にわたって
、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%;質量
により確認。
トキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N
、及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解するこ
とによって同じ温度で1当量のペンタデカン−7−オールアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8g(粗物;必要
な化合物及びアルコール)。
トキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、
窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3
及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。生成量3.5g;2工程で収率52%;質量により確認。
5当量のEDC.HCl、2当量のEt3N、及びDMAPを、窒素雰囲気下で、10分
間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶
解することによって20gの(Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し、窒素雰囲気
下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量18g;収率55%。
の(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の炭
酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜20
0メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成
量2.2g;収率30%;質量により確認。
−(ノン−2−エン−1−イルオキシ)−4−オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶
液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔
で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊
を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2−(ジメチルアミノ)プ
ロパン−1−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、THF(100mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約
10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃〜室
温で撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物
を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtO
Ac/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率43%;1H NMR、HPLC、及
び質量により確認。
):δ=5.64(m,1),5.51(m,10,4.87(m,1),4.63(d
,J=7.0,2),3.30〜3.44(4),3.02(t,J=7.0,2),2
.52(t,J=7.0,2),2.26〜2.36(4),2.27(s,6),2.
09(m,2),1.82〜1.96(4),1.46〜1.54(4),1.21〜1
.40(24),0.84〜0.91(9)。
実施例8:ATX−0087の合成
酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆ
っくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二
首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DC
M(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下し
て添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メ
ッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。生成量20g;収率84%。
0mL)中の臭化ヘキシルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、20gのN−メトキシ
−N−メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得
られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(35
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した
。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル
;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量
25g;収率65%。
で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した
。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を
分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、白色の固体を得た。生成量22g;収率90%。
Lの水性1N NaOH溶液、続いて140mLのBoc無水物を、15分間にわたって
、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
トキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N
、及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次
添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解するこ
とによって同じ温度で1当量のトリデカン−7−オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温
で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量15g(粗物;必
要な化合物及びアルコール)。
ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し
、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3
及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコー
ルを回収した。生成量7g;2工程で収率24%;質量により確認。
5当量のEDC.HCl、2当量のEt3N、及びDMAPを、窒素雰囲気下で、10分
間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶
解することによって20gの(Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し、窒素雰囲気
下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した
。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコー
ルを回収した。生成量19g;収率55%。
の(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の炭
酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物
を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜20
0メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成
量2.2g;収率30%;質量により確認。
−(ノン−2−エン−1−イルオキシ)−4−オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶
液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔
で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊
を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2−(ジメチルアミノ)プ
ロパン−1−チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、THF(100mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約
10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃〜室
温で撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物
を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で
中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られ
たものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtO
Ac/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率43%;1H NMR、HPLC、及
び質量により確認。
):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.87(m,1),4.63(d
,J=7.0,2),3.30〜3.44(4),3.02(t,J=7.0,2),2
.52(t,J=7.0,2),2.26〜2.36(4),2.27(s,6),2.
09(m,2),1.83〜1.96(4),1.46〜1.54(4),1.21〜1
.40(32),0.85〜0.90(9)。
実施例9:ATX−0088の合成
5gの8−ブロモオクタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0
℃での塩化オキサリル(1.5当量)にゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温
で2時間撹拌した。
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、3当量のトリメチルアミンを添加し、0℃で撹拌し
た。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、500mLのDCM
に溶解することによって、添加漏斗を用いて15分間にわたって滴下して添加した。得ら
れた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量21g;収率66%。
グネシウムの溶液に、100mLのTHF中20gのN−メトキシ−N−メチルオクタン
アミドを添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層
をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
するカラムクロマトグラフィーにかけた。収量は17.4gであった;68%。
の溶液に、0℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で
1時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。メタノールを減圧下で還
元した。得られた粗物をEtOAc(200mL)と水との間で分けた。有機層を分離し
、水層をEtOAc(2×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、
白色の固体を得た。生成量14.5g;収率85%。
Lの水性1N NaOH溶液、続いて、140mLのBoc無水物を、漏斗を用いて添加
した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を5% HCl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(200mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、3当量のEDC.HCl、Et3N(
3当量)、及びDMAP(0.1当量)を、10分間隔で順次添加した。この得られた溶
液に、添加漏斗を用いて、DCMに溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲
気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をDCM(2×5
0mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHC
O3溶液で洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量19g(粗物)。
トキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で10当量のTFA
を添加し、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で
洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量9.4g;2工
程で収率50%;質量により確認。
溶液に、1.5当量のEDC.HCl、3当量のEt3N、及び0.1当量のDMAPを
、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのD
CMに溶解することによって0.7当量の(Z)−ノン−2−エン−1−オールを添加し
、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、減
圧下で濃縮した。
用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量27g;収率51%;1H NMRに
より確認。
)、1当量の5(Z)−ノナ−2−エン−1−イル4−ブロモブタノエートの溶液に、1
.2当量の炭酸カリウムを添加し、得られたものを窒素雰囲気下で、90℃で3時間還流
した。
)。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量4.5g;収率44%;質量によ
り確認。
(4−オキソ−4−(テトラデカン−7−イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(
1当量)の溶液に、0.83mLのトリメチルアミン(3当量)及び418mgのトリホ
スゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
化ナトリウム(10当量)に、0℃で564mgの2−(ジメチルアミノ)プロパン−1
−チオール塩酸塩(5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られ
た溶液に、THF(35mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約1
0分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹
拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
合物を9gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた90gのシリカゲル上に注いだ。
化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの
溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物1.5gを4gの中性アルミナ上に吸着
させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10
% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率21%;1H NMRによ
り確認;HPLC;質量。
):δ=5.64(m,1),5.51(m,1),4.87(m,1),4.63(d
,J=7.0,2),3.30〜3.44(4),2.90(t,J=7.0,2),2
.46〜2.55(6),2.26〜2.37(4),2.09(m,2),1.71〜
1.80(4),1.46〜1.55(4),1.21〜1.41(32),1.01(
t,J=7.0,6),00.85〜0.91(9)。
実施例10:ATX−0083の合成
タン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、添加漏斗を介して、0℃
で44.6mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで1mLのDM
F(触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌し
た144mLのトリエチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で
濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(350mL)に溶解すること
によって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を
、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM
(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。
0〜120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量55.0g;収率84%
臭化ヘプチルマグネシウム(1当量)の溶液に、400mLの乾燥エーテルに溶解した8
9.6gのN−メトキシ−N−メチルオクタンアミド溶液(1.5当量)を添加し、得ら
れた反応溶液を室温で4時間撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチした。有機層を
分離し、水層をエーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2S
O4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
〜120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量50.0g;収率75%。
の溶液に、0℃で12.5gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し、得られ
た溶液を室温で2時間撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(80mL)でクエンチした。減圧下で溶
媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(250mL)と水(100mL)との間で分け
た。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を
、減圧下で濃縮した無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で乾燥させて、白色の固体を
得た。生成量46.0g;収率90%。
の1N水性NaOH溶液(1当量)、続いて140mLのBoc無水物(1.3当量)を
、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹
拌した。
)。反応塊を5% HCl(350mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。
生成量77.0g;収率78%。
mL)中23gの4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)
の溶液に、32.3gのEDC.HCl(1.5当量)、47mLのEt3N(3当量)
、及び1.3gのDMAP(0.1当量)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加し
た。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(200mL)に溶解することによ
って20gのペンタデカン−8−オール(0.77当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室
温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。この得られた粗物に
、飽和NaHCO3溶液(150mL)を洗浄し、EtOAc(250mL)を添加した
。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで粗物で次の
工程に進めた。生成量105g(粗物;必要な化合物及びアルコール)
ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で194mLのT
FA(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
)。
に10分間、次いでEtOAc(300mL)と共に撹拌した。有機層を分離し、水層を
EtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル60〜120メッシュ)にかけた。2工程で生成量
60.0g;収率54%。
℃より下に冷却した20gの6−ブロモヘキサン酸(1当量)の溶液に、29.3gのE
DC.HCl(1.5当量)、42.8mLのEt3N(3当量)、及び1.2gのDM
AP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に
、添加漏斗を用いて、(100mLのDCMに溶解することによって)14.5gの(Z
)−ノン−2−エン−1−オール(1当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間
撹拌した。
)。反応塊を水(200mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出
した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコール反応物を回収した。生成量36.0
g;収率55%。
デカン−8−イル4−アミノブタノエート(Int6、1当量)、10.1gの(Z)−
ノン−2−エン−1−イル6−ブロモヘキサノエート(Int7、1当量)の溶液に、6
.1gの無水炭酸カリウム(1.4当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、
90℃で4時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
ー(シリカゲル100〜200メッシュ)にかけた。出発材料を回収した。生成量36.
9g;収率35%。
0gの(Z)−ノン−2−エン−1−イル6−((4−オキソ−4−(ペンタデカン−8
−イルオキシ)ブチル)アミノ)ヘキサノエート(1当量)の溶液に、7.5mLのトリ
エチルアミン(3当量)及び2.68gのトリホスゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下
で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌し
た。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
00mL)中3gの水素化ナトリウム(7当量)の懸濁液に、8.9gの2−(ジメチル
アミノ)エタン−1−チオール塩酸塩(3.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹
拌し続けた。この得られた溶液に、乾燥THF(200mL)に溶解した上記塩化カルバ
モイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒
素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、次いでEt
OAc(350mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×80mL)
で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
アルミナの頂部に充填した(カラムに700g充填した)。化合物を8〜10% EtO
Ac/ヘキサンで溶出した。第2の精製はシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用
して行った。ヘキサンに溶解した化合物を、シリカゲルの頂部に充填した(カラムに50
0g充填した)。化合物を20〜25% EtOAc/ヘキサンで溶出した。最終化合物
(ヘキサンに溶解)を炭処理(200mg/g)にかけ、セライト床(20分間撹拌した
後)を通して濾過し、次いで、シリンジ端膜フィルター(PTFE;0.2ミクロン、直
径25mm)に通した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。生成量15.5g;収率41
%。
):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.87(m,1),4.62(d
,J=7.0,2),3.24〜3.42(4),3.02(t,J=7.0,2),2
.53(t,J=7.0,2),2.26〜2.34(4),2.26(s,6),2.
10(m,2),1.45〜1.70(6),1.20〜1.41(34),0.84〜
0.92(9)。
実施例11:ATX−0084の合成
タン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で26.7gの塩化
オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで1mLのDMF(触媒)を添加した
。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した86
.6mLのトリメチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮
した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解することによ
って、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒
素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
ィー(60〜120シリカゲル)にかけた。生成量38.0g;収率84%。
乾燥エーテル中8gの臭化ヘキシルマグネシウム(1当量)の溶液に、250mLのエー
テルに溶解した2.3gのN−メトキシ−N−メチルヘプタンアミド(0.5当量)を添
加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層
をエーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。
ー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量30.8g;収率71%。
溶液に、0℃で8.5gの水素化ホウ素ナトリウム(0.5当量)を添加し、得られた溶
液を室温で2時間撹拌した。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(80mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、
得られた粗物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を
分離し、水層をEtOAc(2×70mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮
して、白色の固体を得た。生成量27.2g;収率90%。
で125mLの1N水性NaOH溶液、続いて34mLのBoc無水物(1.3当量)を
、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹
拌した。
)。反応塊を5% HCl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL
)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量22.4g;収率85%。
トキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(1当量)の溶液に、10.7gのEDC.HC
l(1.3当量)、18mLのEt3N(3当量)、及び525mgのDMAP(0.1
当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を
用いて、DCM(50mL)に溶解することによって同じ温度で6gのトリデカン−7−
オール(Int3、0.7当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×75mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和N
aHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出し
添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g
(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
シカルボニル)アミノ)ヘキサノエート(1当量)の溶液に、0℃で18.5mLのTF
A(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃
縮した。
mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコール出発
材料を回収した。2工程で量4.5g;収率33%。
(1当量)の溶液に、29.3gのEDC.HCl(1.5当量)、42.8mLのEt
3N(3当量)、及び1.2gのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔
で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解し
た14.5gの(Z)−ノン−2−エン−1−オール(1当量)を添加し、窒素雰囲気下
で、室温で24時間撹拌した。
)。反応塊を水(200mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(
2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和
NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出
した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
〜120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコール出発物質を回収した。生成量18.
0g;収率55%。
t6、1当量)、4.5gの(Z)−ノン−2−エン−1−イル6−ブロモヘキサノエー
ト(Int7、1当量)の溶液に、2.7gの炭酸カリウム(1.4当量)を添加し、得
られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
00〜200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料を回収した。生成量3.0g;収
率37%。
(6−オキソ−6−(トリデカン−7−イルオキシ)ヘキシル)アミノ)ヘキサノエート
(1当量)の溶液に、1.8mLのトリエチルアミン(3当量)及び672mgのトリホ
スゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を
、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲
気下で維持した。
mL)中761mgの水素化ナトリウムの懸濁液に、2.2gの2−(ジメチルアミノ)
エタン−1−チオール塩酸塩(3.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続け
た。この得られた溶液に、THF(60mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射
器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一
晩、室温で撹拌した。
;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(60mL)でクエンチし、次いでEtO
Ac(130mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で
洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた
。
化合物を10.0gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた90.0gのシリカゲル
上に注いだ。化合物を50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPL
Cグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。2.0gの粗化合物を6.0gの中
性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた40.0gの中性アルミナ上
に注いだ。化合物を20% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率3
8%(300mgの混合物)。
):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.86(m,1),4.62(d
,J=7.0,2),3.22〜3.35(4),3.01(t,J=7.0,2),2
.53(t,J=7.0,2),2.25〜2.34(4),2.27(s,6),2.
10(m,2),1.45〜1−73(10),1.20〜1.40(30),00.8
4〜0.91(9)。
実施例12:ATX−0061の合成
冷却した。この溶液に、24.2mLのトリエチルアミン(1.5当量)及び38.11
gのBoc無水物(1.5当量)を、添加漏斗により順次添加した。
:0.4。
を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
量20.8;収率88%。
の溶液に、5.85gのLiOH(1.5当量)の水溶液を添加し、得られた溶液を室温
で4時間撹拌した。
は存在しない。
×80mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。
生成量15g;収率92%;質量により確認。
テル(Int1、1当量)の溶液に、4.5mLのEt3N(1.2当量)及び6.44
gのEDC.HCl(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、20mLのDCM中5
.12gのヘプタデン−9−オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
ン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液で希釈し、有機層を分離し、水層を
DCM(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗
物(6.8g;生成物とアルコールとの混合物)で次の工程に進めた。
t2、1当量)をDCM(40mL)に溶解し、0℃に冷却し、7.4mLのTFA(1
0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。
f:0.5)。
EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮して、Int3を得た。
クロマトグラフィー(シリカ、60〜120)にかけた。生成量1g;1H−NMR及び
質量により確認。
液に、4.7mLのEt3N(1.2当量)及び354mgのDMAP(0.1当量)、
続いて13.23gのHATU(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、20mLの
DCM中2.88gの(Z)−ノン−2−エン−1−オール(0.7当量)を添加し、室
温で一晩撹拌した。
(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留塊をシリ
カゲル(60〜120)カラムクロマトグラフィーにより精製した(1.5% EtOA
c/ヘキサン)。生成量4g;収率52%。
)に溶解し、0.5mLのTEA(1.3当量)及び1.08gの(Z)−ノン−2−エ
ン−1−イル2−ブロモアセテート誘導体(Int4、1.3当量)を添加し、室温で一
晩撹拌した。
)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
2% EtOAc/ヘキサン)。生成量700mg;収率47%;質量により確認。
ル(Z)−(2−(ノン−2−エン−1−イルオキシ)−2−オキソエチル)グリシネー
ト)(1当量)の溶液に、0.4mLのEt3N(3当量)、続いて209mgのトリホ
スゲン(0.5当量)を10分間にわたって少しずつ添加した。
した。
3mgのN,N−ジメチルエタンチオール塩酸塩(3当量)の溶液に、144mgの水素
化ナトリウム(6当量)を添加した。10分後、この反応塊に、上記溶液をTHF(15
mL)に溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
;Rf:0.5)。
c(30mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で洗浄し、合わせた有機
層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。
いで15% EtOAc/ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに
かけ、純粋な化合物を得た。生成量520mg;収率58%;1H−NMR、HPLC、
及び質量により確認。
):δ=5.67(m,1),5.51(m,1),4.92(m,1),4.70(m
,2),4.16〜4.27(4),3.07(m,2),2.53(m,2),2.2
7(s,6),2.10(m,2),1−47〜1.57(4),1.19〜1.40(
32),0.83〜0.92(9)。
実施例13:ATX−0063の合成
冷却した。この溶液に、24.2mLのトリエチルアミン(1.5当量)及び38.11
gのBoc無水物(1.5当量)を、添加漏斗により順次添加した。
:0.4。
を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
量20.8;収率88%。
の溶液に、5.85gのLiOH(1.5当量)の水溶液を添加し、得られた溶液を室温
で4時間撹拌した。
は反応生成物には存在しなかった。
×80mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。
生成量15g;収率92%;質量により確認。
テル(Int1、1当量)の溶液に、4.5mLのEt3N(1.2当量)及び6.4g
のEDC.HCl(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、20mLのDCM中3.
4gのウンデカン−6−オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
ン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、有機層を分
離し、水層をDCM(2×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。カラム濾過後に、粗物(5.5g;生成物及びアルコールの混合物)で次の工
程に進めた。
Int2、1当量)をDCM(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、7.6mLのTFA
(10当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。
0.5)。反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で
洗浄し、EtOAc(3×25mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で濃縮して、Int3を得た。
クロマトグラフィー(シリカ、60〜120)にかけた。生成量1.2g;収率40%;
1H−NMR及び質量により確認。
液に、4.7mLのEt3N(1.2当量)、続いて13.23gのHATU(1.2当
量)、及び354mgのDMAP(0.1当量)を添加した。この反応溶液に、20mL
のDCM中2.88gの(Z)−ノン−2−エン−1−オール(0.7当量)を添加し、
室温で一晩撹拌した。
(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留塊をシリ
カゲル(60〜120)カラムクロマトグラフィーにより精製した(1.5% EtOA
c/ヘキサン)。生成量4g;収率52%。
Fに溶解し、0.9mLのTEA(1.3当量)及び1.37gの(Z)−ノン−2−エ
ン−1−イル2−ブロモアセテート(Int4、1当量)を添加し、室温で一晩撹拌した
。
)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
3% EtOAc/ヘキサン)。生成量800mg;収率37%;質量により確認。
ル(2−オキソ−2−(ウンデカン−6−イルオキシ)エチル)グリシネート)(1当量
)の溶液に、0.4mLのEt3N(3当量)、続いて209mgのトリホスゲン(0.
5当量)を10分間にわたって少しずつ添加した。
。
L)中423mgのN,N−ジメチルエタンチオール塩酸塩(3当量)の溶液に、144
mgの水素化ナトリウム(6当量)を添加した。10分後、この反応塊に、上記溶液をT
HFに溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
;Rf:0.4)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(25mL)でクエンチし、水(20m
L)及びEtOAc(20mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で洗浄
し、合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。
いで5% EtOAc/ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにか
け、純粋な化合物を得た。生成量510mg;収率48%;1H−NMR、HPLC、及
び質量により確認。
):δ=5.67(m,1),5.52(m,1),4.92(m,1),4.70(m
,2),4.15〜4.27(4),3.06(m,2),2.53(m,2),2.2
7(s,6),2.09(m,2),1.47〜1.57(4),1.20〜1.41(
20),0.82〜0.92(9)。
実施例14:ATX−0064の合成
に冷却した。この得られた溶液に、24.2mLのトリエチルアミン(1.5当量)及び
38.11gのBoc無水物(1.5当量)を、添加漏斗により順次添加した。
:0.4。
を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
量20.8;収率88%。
の溶液に、5.85gのLiOH(1.5当量)の水溶液を添加し、得られた溶液を室温
で4時間撹拌した。
材料は反応生成物には存在しなかった。
×80mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。
生成量15g;収率92%;質量により確認。
テル(Int1、1当量)の溶液に、4.5mLのEt3N(1.2当量)及び6.4g
のEDC.HCl(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、15mLのDCM中4.
84gのヘキサデカン−10−オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
ン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液で希釈し、有機層を分離し、水層を
DCM(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
た。
ト(Int2、1当量)を30mLのDCMに溶解し、0℃に冷却し、7.4mLのTF
A(10当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。
0.5)。
EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮して、Int3を得た。
クロマトグラフィー(シリカ、60〜120)にかけた。生成量2.2g;1H−NMR
及び質量により確認。
液に、4.7mLのEt3N(1.2当量)、続いて13.23gのHATU(1.2当
量)、及び354mgのDMAP(0.1当量)を添加した。この反応溶液に、20mL
のDCM中2.88gの(Z)−ノン−2−エン−1−オール(0.7当量)を添加し、
室温で一晩撹拌した。
(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
5% EtOAc/ヘキサン)。生成量4g;収率52%。
HFに溶解し、1.2mLのTEA(1.3当量)及び2.39gの(Z)−ノン−2−
エン−1−イル2−ブロモアセテート(Int4、1.3当量)を添加し、室温で一晩撹
拌した。
)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
3% EtOAc/ヘキサン)。生成量2.2g;収率65%;質量により確認。
(Z)−(2−(ノン−2−エン−1−イルオキシ)−2−オキソエチル)グリシネート
)(1当量)の溶液に、1.6mLのEt3N(3当量)、続いて678mgのトリホス
ゲン(0.5当量)を10分間にわたって少しずつ添加した。
。
mL)中3.94gのN,N−ジメチルエタンチオール塩酸塩(7当量)の溶液に、67
2mgの水素化ナトリウム(7当量)を添加した。10分後、この反応塊に、上記溶液を
THFに溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
;Rf:0.4)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(25mL)でクエンチし、水(20m
L)及びEtOAc(20mL)を添加した。水層をEtOAc(20mL×2)で洗浄
し、合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。
いで15〜20% EtOAc/ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、純粋な化合物を得た。生成量1.0mg;収率40%;1H−NMR、HP
LC、及び質量により確認。
):δ=5.67(m,1),5.50(m,1),4.92(m,1),4.70(t
,J=7.0,2),3.06(,m,2),2.53(m,2),2.27(s,6)
,1.47〜1.57(4),1.17〜1.40(30),0.82〜0.93(9)
。
実施例15:ATX−0081の合成
ヘプチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、添加漏斗を介して、80mLのTHFに
溶解したエチルホルメート(0.5当量)を20分かけて滴下して添加し、得られた反応
混合物を室温に温め、一晩撹拌した。
)。
EtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。
シュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量169.0g;収率60%。
OH溶液(1.065リットル)(1.1当量)、続いて1.3当量のBoc無水物を、
15分間にわたって添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温に温め、4時間
撹拌した。
)。
を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×200mL)で洗浄した。合わせ
た有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。
20メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量161.0g;収率82%
。
キシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、2×25.1gのEDC.HC
l(1.5当量)、Et3N(2.0当量)、及び3×1.0gのDMAP(0.1当量
)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、3×20.0
gのアルコール(1.0当量)(150mLのDCM中)を、添加漏斗を介して同じ温度
で滴下して添加し、得られた反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で24時間撹拌した。
)。
0mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHC
O3溶液(300mL)と共に5分間攪拌し、水相をEtOAc(3×150mL)で抽
出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物で次の
工程に進めた。生成量69.0g(粗物;必要な化合物及びアルコール);
ルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、氷浴中でTFA(10当量)を添
加し、得られた反応溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。
)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(450mL)で
洗浄し、次いでEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2
SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回
収した。生成量47.0g;2工程で収率57%;
の4−ブロモ酪酸(1.0当量)の溶液に、86.0gのEDC.HCl(1.5当量)
、83.3mLのEt3N(2.0当量)、及び3.6gのDMAP(0.1当量)を、
窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、42.5gのアルコ
ール(1.0当量)(200mLのDCMに溶解することにより)を、添加漏斗を用いて
添加し、得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で24時間撹拌した。
)。
0mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHC
O3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出した。有
機層を分離し、減圧下で濃縮した。
ュシリカゲル)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量55.0g;収率63%
ート(1当量)、2×18.5gの(Z)−ノン−2−エン−1−イル4−ブロモブタノ
エート(1当量)の溶液に、2×17.6gの炭酸カリウム(2当量)を添加し、得られ
た混合物を窒素雰囲気下で、70℃で5時間還流した。
)。反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
00〜200メッシュシリカゲル)にかけた。SM(アミン)を回収した。生成量24.
0g;収率36%。
−((4−オキソ−4−(ペンタデカン−8−イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエー
ト(1当量)の溶液に、13.5gのトリホスゲン(1当量)を添加し、反応混合物を0
℃に冷却し、18.4mLのピリジン(5当量)を10分間にわたって滴下して添加した
。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。
た後、32.3gのジメチルアミノエタンチオール塩酸塩(5当量)を少しずつ添加し、
得られた溶液を窒素雰囲気下で、20℃で一晩撹拌した。
及び200mL(10%)のクエン酸を添加した。有機相を分離し、次いで有機層を再度
10%クエン酸(100mL)で1回洗浄し、再度10%ブライン(200mL)で1回
洗浄した。得られた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生
成物を得た。
では、化合物を70% EtOAc/ヘキサンで溶出した。濃縮後、化合物(22.0g
)は赤みがかった色に見えた。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナ(
400g)を使用して行った。化合物を15% EtOAc/ヘキサンで溶出し、純粋な
画分を減圧下で濃縮して、19.0gの黄色の液体を得た。
炭(50% W/W)7.0gを溶液に添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた溶液
をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。最後に、120mLの50% Et
OAc/ヘキサンに溶解し、綿栓を通して濾過し(アルミナ及びシリカ粒子を除去するた
め)、減圧下で濃縮した。最終化合物(11.5g)は淡黄色に見えた。
で炭(50% W/W)2.5gを溶液に添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた溶
液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。最後に、60mLの50% Et
OAc/ヘキサンに溶解し、綿栓を通して濾過し(アルミナ及びシリカ粒子を除去するた
め)、減圧下で濃縮した。最終化合物(4.0g)は赤みがかった黄色に見えた。生成量
15.5g;収率51%。
2(m,1),5.51(m,1),4.86(m,1),4.62(d,J=6.0H
z,2),3.37(brs,4),3.01(t,J=7.1Hz,2),2.51(
t,J=7.1Hz,2),2.31(m,4),2.26(s,6),2.07(m,
2),1.89(brs,4),1.42〜1.57(4),1.16〜1.40(28
),0.82〜0.91(9)
実施例15:ATX−0085の合成
0.0gのヘプタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で2
6.7mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いでImLのDMF(
触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌し
た86.6mLのトリメチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下
で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解するこ
とによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液
を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。
下で濃縮した。
ィー(60〜120シリカゲル)にかけた。生成量38.0g;収率84%。
.3gの臭化ヘキシルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、250mLのエーテルに溶
解した38.0gのN−メトキシ−N−メチルヘプタンアミド(1当量)を添加し、得ら
れた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。
エーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。
ー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量30.8g;収率71%。
−オン(1当量)の溶液に、8.5gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を0℃で
添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
)。
られた粗物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分
離し、水層をEtOAc(2×70mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し
て、白色の固体を得た。生成量27.2g;収率90%。
(1当量)の溶液に、0℃で、続いて140mLのBoc無水物(1.3当量)を、添加
漏斗を用いて15分間にわたって順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
)。
を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせ
た有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80.0g;収率81%。1
H NMRにより確認。注:ある程度の不純物(20〜30%)を有するBoc−酸(I
nt4)が1H NMRで確認されたため、それは工程5及び工程6の収率において反映
された。
−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、12.2gのEDC.H
Cl(1.3当量)、20.4mLのEt3N(3当量)、及び601mgのDMAP(
0.1当量)を窒素雰囲気下で10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏
斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度でアルコールを添加
し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
)。
×75mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Na
HCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有
機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.0g(粗物;必要
な化合物及びアルコール)。
キシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で15.7mLのTF
A(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
)。
浄し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮
した。粗化合物を、(60〜120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及
び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコール
を回収した。生成量3.5g;2工程で収率25%;質量により確認。
下で撹拌しながら、0℃で22.1mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加
し、次いで1mLのDMF(触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹
拌した。
シルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した71.7mLのトリ
メチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記
酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解することによって、添加漏斗
を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、
室温で3時間撹拌した。
)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×100
mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
ィー(60〜120シリカゲル)にかけた。生成量21.0g;収率76%。
量)の溶液に、220mLのエーテルに溶解した20.0gのN−メトキシ−N−メチル
ヘキサンアミド(1当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
)。
エーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、2% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカ
ラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量15.4
g;収率72%。
ン(1当量)溶液に、0℃で4.9gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し
、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
)。
られた粗物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分
離し、水層をEtOAc(2×70mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し
て、白色の固体を得た。生成量13.9g;白色の固体;収率92%
ン酸(1当量)の溶液に、13.7gのEDC.HCl(1.3当量)、23.0mLの
Et3N(3当量)、及び674mgのDMAPを窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添
加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解すること
によって同じ温度で9.5gのアルコール(1当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で
24時間撹拌した。
)。
×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和N
aHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(3×100mL)を添加し
た。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。粗化合物を、5% E
tOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシ
ュシリカゲル)にかけ、SM(アルコール)を回収した。生成量11.6g;収率62%
。
gのウンデカン−6−イル5−ブロモペンタノエート(1当量)の溶液に、3.0gの炭
酸カリウム(1.4当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間
還流した。
5)。
物を、20% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜2
00メッシュシリカゲル)にかけた。SM(アミン及びブロモ化合物)を回収した。生成
量、2.2グラムの純粋な化合物;収率25%;及び1.1グラムの混合物。質量により
確認。
リデカン−7−イルオキシ)ブチル)アミノ)ペンタノエート(1当量)の溶液に、1.
6mLのトリメチルアミン(3当量)及び604mgのトリホスゲン(0.5当量)を、
窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で
1時間撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
の水素化ナトリウム(7当量)の懸濁液に、2.0gの2−(ジメチルアミノ)エタン−
1−チオール塩酸塩(3.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この
得られた溶液に、THF(50mL)に溶解した上記塩化カルボニルを、注射器を介して
約10分間にわたってゆっくり添加した。この得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で
一晩撹拌した。
;PMA炭化)。
を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた
有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。第1の精製はシリ
カゲル(100〜200メッシュ)を使用して行った。5.0gの粗化合物を9.0gの
シリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた70gのシリカゲル上に注いだ。化合物を50
% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性ア
ルミナを使用して行った。2.0gの粗化合物を7.0gの中性アルミナ上に吸着させ、
得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を25% E
tOAc/ヘキサンで溶出した。量1.4g;収率51%。1H NMRにより確認。
7(m,2),3.36(brs,4),3.02(t,J=7.1Hz,2),2.5
2(t,J=7.1Hz,2),2.31(m,4),2.27(s,6),1.88(
brs,2),1.56〜1.66(4),1.46〜1.54(8),1.21〜1.
34(30),0.89(m,12)。
実施例15:ATX−0134の合成
アセテート(1当量)の撹拌溶液に、90.3gの炭酸カリウム(2当量)、続いて17
.5gのベンジルアミン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、氷浴温度で添加し、得られ
た反応混合物を室温に温め、36時間撹拌し続けた。
;ニンヒドリン炭化)。
層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を再び氷
水(500mL)で洗浄し、得られた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。
0メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量35.0g;収率85%。
ンジルアザンジイル)ジアセテートを含有する反応500mL水素化フラスコに添加し、
出発材料が消失するまで(2時間)、反応塊をParr振盪器(60psi)を用いて水
素化した。
ニンヒドリン炭化)。
わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成量30.0g(粗物)。
溶液に、38.7mLのトリエチルアミン(1.5当量)、続いて55.5mLのBoc
無水物(1.3当量)を、氷浴温度下で、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた反応
溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。
)。
有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無
水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、15%〜20% EtO
Ac/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。生成量35.0g;収率96%。
シカルボニル)アザンジイル)ジアセテート(1.0当量)の溶液に、16.8gの水酸
化リチウム(75mLの5.3M)(3当量)の水溶液を添加した。得られた反応溶液を
、窒素雰囲気下で、室温で5時間撹拌した。
)。
を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせ
た有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、100%
EtOAcを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィー
にかけた。生成量29.0g;収率93%。
2 0.051 1.0
rt−ブトキシカルボニル)アザンジイル)ジブタン酸(1当量)の溶液に、29.5g
のEDC.HCl(3当量)、21.4mLのEt3N(3当量)、及び628mgのD
MAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液
に、23.5gのアルコール(150mLのDCM中)(2当量)を、添加漏斗を介して
同じ温度で添加し、得られた反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で24時間撹拌した。
;PMA炭化)。
×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和Na
HCO3溶液(100mL)で5分間撹拌し、未反応の酸を除去し、次いでEtOAc(
2×80mL)を添加した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。粗化合物を、2〜3% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120
メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量15.0g;収率44%。
t−ブトキシカルボニル)アザンジイル)ジアセテート(1当量)の溶液に、0℃〜50
℃(氷浴)で17.7mLのTFA(10当量)を添加し、反応塊を室温に温め、窒素雰
囲気下で4時間撹拌した。
)。
5分間撹拌し(微量のTFAを除去するため)、水相をEtOAc(3×100mL)で
抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル(60〜120
メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物を10% EtOAc/ヘキサン
で溶出した。生成量10.4g;収率82%。
イルジアセテート(1当量)の溶液に、1.1mLのトリメチルアミン(3当量)及び4
01mgのトリホスゲン(0.5当量)を、氷浴温度及び窒素雰囲気下で5分間隔で添加
した。次いで、得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。出発材料の
完了後(TLCにより確認)、得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持し
た。10mLのTHFに溶解した1.1gの3−(ジエチルアミノ)プロパン−1−チオ
ール(3当量)を、窒素雰囲気下で0℃〜50℃に冷却した、乾燥THF(10mL)中
129mgの水素化ナトリウム(2当量)の懸濁液に添加し、5分間撹拌を続けた。この
得られた溶液に、THF(30mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、添加漏斗を介
して、同じ温度で約5分間にわたって添加した。得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気
下で一晩撹拌し続けた。
;PMA炭化)。
添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた有
機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。第1の精製は、中性
アルミナ(100g)を使用して行った。勾配溶出では、化合物を20% EtOAc/
ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒でシリカゲル(100〜2
00メッシュ;80g)を使用して行った。化合物を50% EtOAc/ヘキサンで溶
出した。量680mg;収率34%。
1(m,2),4.21(s,2),4.16(s,2),2.95(t,J=7.1H
z,2),2.54(m,6),1.79(m,2),1.46〜1.52(8),1.
17〜1.36(40),1.03(t,J=7.8Hz,6),0.87(t,J=7
.1Hz,12)。
実施例15:ATX−0044及びATX−0091〜ATX−0133の合成。
−0100、ATX−0117、ATX−0114、ATX−0115、ATX−010
1、ATX−0106、ATX−0116、ATX−0122、ATX−0123、AT
X−0124、ATX−0126、ATX−0129、及びATX−0133は、前の実
施例の方法を使用して合成された。
実施例16:pKa値
,Angew.Chem.Int.Ed.,51:8529−33(参照により本明細書
に組み込まれる)の手順によって測定した。脂質ミセル又はLNPを、pH感受性蛍光プ
ローブである、0.06mg/mLの6−(p−トルイジノ)−2−ナフタレンスルホン
酸ナトリウム塩(TNS)試薬(Sigma Aldrich)の存在下で、3〜12の
pH範囲の汎用緩衝液中で1mM全脂質に希釈する。アニオン性TNS分子は、正に荷電
した膜の表面と会合したときに蛍光を発するが、溶液中で遊離である場合は蛍光を発せず
、pKaの測定が可能となる。TNSシグナルは、スペクトルプレートリーダーで測定さ
れる。TNSシグナルをpHの関数としてプロットし、非線形(ボルツマン)を使用して
分析してpKaを決定する。
・Hepes遊離酸、CAS:7365−45−9(VWR、0511−1KG又は同
等物)
・MES、HPLCグレード:(Sigma 105228−100G又は同等物)
・酢酸アンモニウム、HPLCグレード:(Sigma 90335−100mL又は
同等物)
・塩化ナトリウム、HPLCグレード(VWR EM−MX0475−1又は同等物)
・TNS(Sigma−Aldrich T9792−250mg又は同等物)
・塩酸
・DMSO
・カルシウム及びマグネシウムを含まないDPBS(GE、SH30028.O2又は
同等物)
・H2O、HPLCグレード(OmniSolv、WX0004−1又は同等物)が挙
げられる。
を使用して1Lを調製する。
試薬は、0.2μmフィルターを通して滅菌濾過される。UB溶液の調製には、5mL
の1M HClを350mLの原液に添加することが含まれる。
用する。(pH約3)及び異なる量の2N NaOH。DMSO中1mg/mLのTNS
の原液。60μLのTNS(1mg/mL)を940μLの水に添加して、0.06mg
/mLの作用溶液濃度を得る。5つの試験試料(1mM全脂質においてPBS中1mLの
LNP試料)、及び1つの参照試料をプレート当たり分析する。異なるpH値の試料を、
25μLの0.06mg/mLのTNSを添加したウェル中で調製する。ウェル当たり1
5μLの試験試料を添加する。マイクロプレートを暗所で室温で15分間インキュベート
する。TNSテンプレートを使用して、プレートリーダーからデータをフォーマットする
ことができる。Origin Pro 8又は同等のソフトウェアにおける試料の非線形
(ボルツマン)回帰分析を行う。
増加は、測定されたpKaを低下させる一方で、計算されたpKaをより塩基にする。エ
ステル鎖の長さを短縮しながらアルコールに親油性を加えることは、測定されたpKaに
大きな影響を及ぼし得る。例えば、エステルをブタノエートに短縮することは、アルコー
ルの親油性が分枝状アルキル基に増加するときには影響を及ぼさない(ATX−0057
及びATX−0058対ATX−0002を参照されたい)。大きな影響は、エステルを
アセテートに短縮するとき、例えば、1−分枝状/1−Z−2−ノネノールエステルのA
TX−0061/ATX−0064(Δ=−0.90)及びATX−0063(Δ=−0
.7)、並びにアセテート/ビス−分枝状エステルのATX−0062/ATX−006
5(Δ=−3.20)(Δ cLogP+4.0)対ATX−0002で見られる。
させる際の鎖短縮と組み合わせた親油性(cLogPにより測定される)の増加、及び脂
質ナノ粒子の生物活性を増加させることの重要性を示す。
実施例17:インビボEPO mRNAの安定性
比較した。雌Balb/cマウス(6〜8週齢)を、脂質封入マウスepo mRNAの
注射後のインビボでの血漿エリスロポエチン(epo)レベルの評価に使用した。全ての
製剤は、5mL/kgの投与量で、0.03及び0.1mg/kgの用量で、尾静脈注射
を介して静脈内投与された。製剤注射の6時間後に、2%イソフルラン下で心穿刺を介し
て、末端血収集を行った。血液を0.109Mクエン酸緩衝管に収集し、5000rpm
で10分間遠心分離により処理した。血清を収集し、epo mRNAレベルを分析した
。結果を図17に示す。結果は、ATX−0002に対する、ATX−0057、ATX
−0081、ATX−0082、ATX−0083、ATX−0084、ATX−008
5、ATX−0086、及びATX−0087の実質的な改善を示す。
実施例18:インビボマウス第VII因子サイレンシング及びEPO発現
胞は肝実質を含む)における高レベルのsiRNA媒介遺伝子サイレンシングを促進する
一連の化合物を試験した。血液凝固因子の第VII因子は、肝臓への機能的siRNA送
達をアッセイするための好適な標的遺伝子である。この因子は肝細胞において特異的に産
生されるため、遺伝子サイレンシングは、細網内皮系(例えば、クッパー細胞)の細胞へ
の送達とは対照的に、実質への良好な送達を示す。更に、第VII因子は、血清中で容易
に測定することができる分泌タンパク質であり、動物を安楽死させる必要がない。mRN
Aレベルでのサイレンシングは、タンパク質のレベルを測定することによって容易に決定
することができる。これは、タンパク質の短い半減期(2〜5時間)のためである。第V
III因子に指向されるsiRNAを有する組成物を、脂質、及び比較試料リン酸緩衝生
理食塩水(PBS)と共に製剤化した。雌C57BL/6マウス(6〜8週齢)をFVI
I siRNAノックダウン(KD)実験に使用した。
静脈注射を介して静脈内投与された。製剤注射の48時間後に、2%イソフルラン下で心
穿刺を介して、末端血収集を行った。血液を0.109Mクエン酸緩衝管に収集し、12
00Gで10分間遠心分離により処理した。血漿を収集し、第VII因子タンパク質レベ
ルを発色性アッセイ(Biophen FVII,Aniara Corporatio
n)により分析した。PBS注射マウスからの試料を使用して標準曲線を構築し、相対第
VII因子発現を、処置群と未処置のPBS対照とを比較することによって決定した。結
果は、ATX−0057及びATX−0058が、0.03及び0.1mg/kgの両方
でATX−002よりも実質的により効果的であったことを示した(図18)。
す。
測定した。
インビボでのepoタンパク質発現の評価に使用した。全ての製剤は、5mL/kgの投
与量で、0.03及び0.1mg/kgの用量で、尾静脈注射を介して静脈内投与された
。製剤注射の6時間後に、2%イソフルラン下で心穿刺を介して、末端血収集を行った。
血液を0.109Mクエン酸緩衝管に収集し、5000rpmで10分間遠心分離により
処理した。血清を収集し、epoタンパク質レベルをELISAアッセイ(R&D sy
stems)により分析した。PBS注射マウスからの試料を使用して標準曲線を構築し
、相対第VII因子発現を、処置群と未処置のPBS対照とを比較することによって決定
した。結果は、0.1mg/mLのATX−002よりもATX−0057ナノ粒子にお
いて、epo mRNAが実質的に高い量で発現されることを示した(図19)。
(項1)
式Iの化合物であって、
式中、
R 1 は、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、2
1、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L 1 は、1〜15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R 2 は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は8、9、10、11、12、13、14、16
、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキル若し
くはアルケニルであり、
L 2 は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素
の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R 3 は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R 4 及びR 5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは
6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項2)
前記化合物が、式ATX−0082、ATX−0085、ATX−0083、ATX−
0121、ATX−0091、ATX−0102、ATX−0098、ATX−0092
、ATX−0084、ATX−0095、ATX−0125、ATX−0094、ATX
−0109、ATX−0110、ATX−0118、ATX−0108、ATX−010
7、ATX−0093、ATX−0097、及びATX−0096の化合物からなる群か
ら選択される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 が、8、9、10、11、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、
上記項1に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 1 が、アルケニル基を含む、上記項1に記載の化合物。
(項6)
R 2 が、アルケニルである、上記項1に記載の化合物。
(項7)
R 2 が、分枝状の非環状アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項8)
L 2 が、4、5、6、又は7個の炭素を有する、上記項1に記載の化合物。
(項9)
式Iの化合物であって、
式中、
R 1 は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素
の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L 1 は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は
15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R 2 は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素
の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は10、11、12、13、14、16、17、
18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L 2 は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は
15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R 3 は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R 4 及びR 5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは
6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
前記化合物の1mM溶液は、6−(p−トルイジノ)−2−ナフタレンスルホンの蛍光
により測定したとき、5.6〜7.0のpKaを有し、
前記化合物は、10〜14のc−LogD値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項10)
前記化合物が、式ATX−0111、ATX−0132、ATX−0134、ATX−
0100、ATX−0117、ATX−0114、ATX−0115、ATX−0101
、ATX−0106、ATX−0116、ATX−0086、ATX−0058、ATX
−0081、ATX−0123、ATX−0122、ATX−0057、ATX−008
8、ATX−0087、ATX−0124、ATX−0126、ATX−0129、及び
ATX−0123の化合物からなる群から選択される、上記項9に記載の化合物。
(項11)
R 1 が、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、上記項9に記載の化合
物。
(項12)
R 1 が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項9に記載の化合物。
(項13)
R 1 が、アルキル基を含む、上記項9に記載の化合物。
(項14)
R 2 が、アルケニルである、上記項9に記載の化合物。
(項15)
R 2 が、分枝状の非環状アルキルである、上記項9に記載の化合物。
(項16)
L 1 及びL 2 が、独立して、1、2、又は3個の炭素を有する、上記項9に記載の化合
物。
(項17)
L 1 及びL 2 が両方とも3個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項18)
R 3 が、プロピレン又はブチレンである、上記項9に記載の化合物。
(項19)
前記c−LogD値が少なくとも11であり、その測定されたpKaが6よりも塩基性
である、上記項9に記載の化合物。
(項20)
式Iの化合物であって、
式中、
R 1 は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素
の分枝状の非環状アルキルであり、
L 1 は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R 2 は、8、9、10、11、若しくは12個の炭素の直鎖アルケニル、又は12、1
3、14、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L 2 は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R 3 は、2又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R 4 及びR 5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又
は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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