JP2023071950A - Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 - Google Patents
Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023071950A JP2023071950A JP2023035835A JP2023035835A JP2023071950A JP 2023071950 A JP2023071950 A JP 2023071950A JP 2023035835 A JP2023035835 A JP 2023035835A JP 2023035835 A JP2023035835 A JP 2023035835A JP 2023071950 A JP2023071950 A JP 2023071950A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atx
- etoac
- added
- solution
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 title claims abstract description 103
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 title abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 191
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 154
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 46
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 45
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 699
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 414
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 348
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 344
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 334
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 323
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 244
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 215
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 189
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 142
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 112
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 112
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 103
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 80
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 73
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 71
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 60
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 50
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 41
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 38
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 36
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 30
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 27
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 25
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 17
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 14
- NSSALFVIQPAIQK-FPLPWBNLSA-N (Z)-2-Nonen-1-ol Chemical compound CCCCCC\C=C/CO NSSALFVIQPAIQK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 9
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- DMFWJIJXRJYYQB-FPLPWBNLSA-N [(Z)-non-2-enyl] 4-bromobutanoate Chemical compound BrCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC DMFWJIJXRJYYQB-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 102100033263 Integrator complex subunit 3 Human genes 0.000 description 7
- 101710092886 Integrator complex subunit 3 Proteins 0.000 description 7
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 7
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 7
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- OTGRGVVHWBMTMY-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyloctanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)OC OTGRGVVHWBMTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AKPVZDHMRCEXOC-UHFFFAOYSA-N pentadecan-8-yl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCC(=O)OC(CCCCCCC)CCCCCCC AKPVZDHMRCEXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 4
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARGOSVDPSCPNGS-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propane-1-thiol Chemical compound SCC(C)N(C)C ARGOSVDPSCPNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102100039134 Integrator complex subunit 4 Human genes 0.000 description 4
- 101710092887 Integrator complex subunit 4 Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- GRYDGXUVWLGHPL-UHFFFAOYSA-M magnesium;heptane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCC[CH2-] GRYDGXUVWLGHPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCC[CH2-] LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- HAIPJBNWXRWRPS-UHFFFAOYSA-N pentadecan-8-yl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OC(CCCCCCC)CCCCCCC HAIPJBNWXRWRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- ULIAPOFMBCCSPE-UHFFFAOYSA-N tridecan-7-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC ULIAPOFMBCCSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 3
- NWHNILJCVHMIPT-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propane-1-thiol;hydrochloride Chemical compound Cl.SCC(C)N(C)C NWHNILJCVHMIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100033265 Integrator complex subunit 2 Human genes 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 102100030991 Nucleolar and spindle-associated protein 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NWLFDDYUPVBSPQ-JZJYNLBNSA-N [(Z)-non-2-enyl] 4-[(4-oxo-4-pentadecan-8-yloxybutyl)amino]butanoate Chemical compound O=C(CCCNCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)OC(CCCCCCC)CCCCCCC NWLFDDYUPVBSPQ-JZJYNLBNSA-N 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- PQYGSSYFJIJDFK-UHFFFAOYSA-N heptyl ketone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CCCCCCC PQYGSSYFJIJDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- OZBIEVYAGPWKPK-UHFFFAOYSA-N hexadecan-8-yl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OC(CCCCCCC)CCCCCCCC OZBIEVYAGPWKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DTRBNFACZVMDEJ-UHFFFAOYSA-N pentadecan-7-ol Chemical compound CCCCCCCCC(O)CCCCCC DTRBNFACZVMDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PAFJDGPFIBYHCU-UHFFFAOYSA-N tridecan-7-yl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCC PAFJDGPFIBYHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 description 2
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 2
- PESKGJQREUXSRR-UXIWKSIVSA-N 5alpha-cholestan-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 PESKGJQREUXSRR-UXIWKSIVSA-N 0.000 description 2
- ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 6-Undecanone Chemical compound CCCCCC(=O)CCCCC ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWUWHKRBPALTGJ-UHFFFAOYSA-N 7-tridecanol Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCC KWUWHKRBPALTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039133 Integrator complex subunit 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710092889 Integrator complex subunit 6 Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- RWKUXQNLWDTSLO-GWQJGLRPSA-N N-hexadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RWKUXQNLWDTSLO-GWQJGLRPSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 2
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- MRXVNPSSDVZVMR-FPLPWBNLSA-N [(Z)-non-2-enyl] 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC\C=C/CCCCCC MRXVNPSSDVZVMR-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- VKVMQLSNZRDBPE-UZYVYHOESA-N [(Z)-non-2-enyl] 4-[(4-hexadecan-8-yloxy-4-oxobutyl)amino]butanoate Chemical compound C(\C=C/CCCCCC)OC(CCCNCCCC(=O)OC(CCCCCCC)CCCCCCCC)=O VKVMQLSNZRDBPE-UZYVYHOESA-N 0.000 description 2
- KJNCUPPWHDRZPE-MNDPQUGUSA-N [(Z)-non-2-enyl] 4-[(4-oxo-4-tetradecan-7-yloxybutyl)amino]butanoate Chemical compound O=C(CCCNCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)OC(CCCCCC)CCCCCCC KJNCUPPWHDRZPE-MNDPQUGUSA-N 0.000 description 2
- RYSQKQURHFPCMX-XFFZJAGNSA-N [(Z)-non-2-enyl] 6-bromohexanoate Chemical compound BrCCCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC RYSQKQURHFPCMX-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- RGAIHNZNCGOCLA-ZDSKVHJSSA-N [(Z)-non-2-enyl] 8-[2-(dimethylamino)ethylsulfanylcarbonyl-[8-[(Z)-non-2-enoxy]-8-oxooctyl]amino]octanoate Chemical compound CCCCCC\C=C/COC(=O)CCCCCCCN(CCCCCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)C(=O)SCCN(C)C RGAIHNZNCGOCLA-ZDSKVHJSSA-N 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-XPWSMXQVSA-N [3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 2
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- OLVNUMHZZANJCG-UHFFFAOYSA-N hexadecan-8-ol Chemical compound CCCCCCCCC(O)CCCCCCC OLVNUMHZZANJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALUNYBONRLSEIF-UHFFFAOYSA-N hexadecan-8-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCCCCC ALUNYBONRLSEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFABKWJWFUEWQA-UHFFFAOYSA-N hexadecan-8-yl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCC(=O)OC(CCCCCCC)CCCCCCCC GFABKWJWFUEWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCCC[CH2-] IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCC[CH2-] XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N meda Chemical compound Cl.CN(C)CCS NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- KEBIAROJONVPPL-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylheptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)OC KEBIAROJONVPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQJBFKIBKZWTHE-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(C)OC SQJBFKIBKZWTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMQKOQOLPGBBE-ZNCJEFCDSA-N (3s,5s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical compound C([C@@H]1C(=O)C2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 JQMQKOQOLPGBBE-ZNCJEFCDSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- SGKGZYGMLGVQHP-ZOQUXTDFSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SGKGZYGMLGVQHP-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERYOUKEEXOLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(undecan-6-ylamino)acetic acid Chemical compound CCCCCC(NCC(O)=O)CCCCC LERYOUKEEXOLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- QPGIJQUTGABQLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O QPGIJQUTGABQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFQYOHHVAEHPL-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propane-1-thiol Chemical compound CCN(CC)CCCS XQFQYOHHVAEHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTKPUXXCNQLFR-KWXKLSQISA-N 3-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCCN(C)C)O1 HNTKPUXXCNQLFR-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-XWLABEFZSA-N 5α-cholestane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 XIIAYQZJNBULGD-XWLABEFZSA-N 0.000 description 1
- LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMQKOQOLPGBBE-UHFFFAOYSA-N 6-ketocholestanol Natural products C1C(=O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 JQMQKOQOLPGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- UKDPQXYJEDVYJC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(CCCCCCC)NCC(=O)O Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCCC)NCC(=O)O UKDPQXYJEDVYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMOZFNWIAXUIV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(CCCCCCCC)NCC(=O)O Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCCCC)NCC(=O)O KOMOZFNWIAXUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYJDSJLCWDYJK-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCC(=O)OC VNYJDSJLCWDYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000987583 Mus musculus Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LJGMGXXCKVFFIS-IATSNXCDSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] decanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)C1 LJGMGXXCKVFFIS-IATSNXCDSA-N 0.000 description 1
- LQDUVWLATVTXFM-QOCHGBHMSA-N [(Z)-non-2-enyl] 2-[(2-heptadecan-9-yloxy-2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound C(\C=C/CCCCCC)OC(CNCC(=O)OC(CCCCCCCC)CCCCCCCC)=O LQDUVWLATVTXFM-QOCHGBHMSA-N 0.000 description 1
- KWPUMPDSPRGEPD-SSZFMOIBSA-N [(Z)-non-2-enyl] 2-[(2-oxo-2-undecan-6-yloxyethyl)amino]acetate Chemical compound O=C(CNCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)OC(CCCCC)CCCCC KWPUMPDSPRGEPD-SSZFMOIBSA-N 0.000 description 1
- BEVCIHUCLXLHFK-SSZFMOIBSA-N [(Z)-non-2-enyl] 4-[(4-oxo-4-undecan-6-yloxybutyl)amino]butanoate Chemical compound O=C(CCCNCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)OC(CCCCC)CCCCC BEVCIHUCLXLHFK-SSZFMOIBSA-N 0.000 description 1
- KZZSDKAQLHRWLR-QJOMJCCJSA-N [(Z)-non-2-enyl] 6-[(4-oxo-4-pentadecan-8-yloxybutyl)amino]hexanoate Chemical compound O=C(CCCNCCCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)OC(CCCCCCC)CCCCCCC KZZSDKAQLHRWLR-QJOMJCCJSA-N 0.000 description 1
- JOWLBYHLCMTJTR-IWIPYMOSSA-N [(Z)-non-2-enyl] 6-[(6-oxo-6-tridecan-7-yloxyhexyl)amino]hexanoate Chemical compound O=C(CCCCCNCCCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC)OC(CCCCCC)CCCCCC JOWLBYHLCMTJTR-IWIPYMOSSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N [2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OP(O)(=O)OCC(O)CO FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005382 boronyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical compound C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- SFFVATKALSIZGN-UHFFFAOYSA-N hexadecan-7-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCCCC SFFVATKALSIZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIMKDVDMTZIIW-UHFFFAOYSA-N hexadecan-7-one Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)CCCCCC XMIMKDVDMTZIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMZSUUVYZGTCB-UHFFFAOYSA-N hexadecan-7-yl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCCCCC WVMZSUUVYZGTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZPCOPXNNYUZJAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[benzyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 ZPCOPXNNYUZJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- AXCJQGZCVXCVAG-UHFFFAOYSA-N pentadecan-8-ol Chemical compound CCCCCCCC(O)CCCCCCC AXCJQGZCVXCVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108091007428 primary miRNA Proteins 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- QZZGQOXRGFDEJP-UHFFFAOYSA-M sodium;6-(4-methylanilino)naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(C=C2)S([O-])(=O)=O)C2=C1 QZZGQOXRGFDEJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ZEKPOTWCBTUBEB-UHFFFAOYSA-N tetradecan-7-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)CCCCCC ZEKPOTWCBTUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXOVEBKKYIXJF-UHFFFAOYSA-N tetradecan-7-yl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCCC CTXOVEBKKYIXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXDQCSDKSRBQJ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-7-yl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCCC DTXDQCSDKSRBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- PRBZIKWJSFXWII-UHFFFAOYSA-N tridecan-7-yl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCC PRBZIKWJSFXWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSNOYXOKBPFP-UHFFFAOYSA-N tridecan-7-yl 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCC QOWSNOYXOKBPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMHVSAJNUMNRB-UHFFFAOYSA-N tridecan-7-yl 6-aminohexanoate Chemical compound NCCCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCC GSMHVSAJNUMNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- YBIXBBGRHOUVBB-UHFFFAOYSA-N undecan-6-ol Chemical compound CCCCCC(O)CCCCC YBIXBBGRHOUVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBLLBRUJKFTFJ-UHFFFAOYSA-N undecan-6-yl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CCCCCC(CCCCC)OC(=O)CCCNC(=O)OC(C)(C)C LUBLLBRUJKFTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAOJIOHFXVZCD-UHFFFAOYSA-N undecan-6-yl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OC(CCCCC)CCCCC ISAOJIOHFXVZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHZCXNETMIVCW-UHFFFAOYSA-N undecan-6-yl 5-[(4-oxo-4-tridecan-7-yloxybutyl)amino]pentanoate Chemical compound O=C(CCCNCCCCC(=O)OC(CCCCC)CCCCC)OC(CCCCCC)CCCCCC XYHZCXNETMIVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHKJIUDGMOXLA-UHFFFAOYSA-N undecan-6-yl 5-bromopentanoate Chemical compound BrCCCCC(=O)OC(CCCCC)CCCCC MEHKJIUDGMOXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】RNA送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質を提供すること【解決手段】 式(I)の化合物であって、JPEG2023071950000194.jpg22127式中、R1が、10~31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、R2が、2~20個の炭素からなる直鎖アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、又は10~31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、L1及びL2が、同一であるか又は異なり、それぞれ、1~20個の炭素の直鎖アルカン、又は2~20個の炭素の直鎖アルケンであり、X1が、S又はOであり、R3が、1~6個の炭素からなる直鎖又は分枝鎖アルキレンであり、R4及びR5が、同一であるか又は異なり、それぞれ、水素又は1~6個の炭素からなる直鎖若しくは分枝鎖アルキルである化合物からなる、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が記載される。【選択図】図19
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2016年12月21日に出願された米国特許出願第15/387,067号に対する優先権を主張する。
本出願は、2016年12月21日に出願された米国特許出願第15/387,067号に対する優先権を主張する。
いくつかの異なる種類の核酸が、現在、いくつかの疾患の治療のための治療薬として開発されている。これらの分子が開発されているため、極性水溶液又は非極性溶媒中で生じる可能性がある副反応を伴わずに核酸の封入を可能にするために、安定であり、かつ長い貯蔵寿命を有し、無水有機又は無水極性非プロトン性溶媒に容易に組み込むことができる形態で、それらを製造する必要性が生じている。
本明細書の説明は、生物学的活性及び治療用分子の細胞内送達を容易にする新規脂質組成物に関する。説明はまた、そのような脂質組成物を含み、治療有効量の生物学的活性分子を患者の細胞内に送達するのに有用である医薬組成物に関する。
治療化合物の対象への送達は、その治療効果にとって重要であり、通常、標的細胞及び組織に到達する化合物の限られた能力によって妨げられる場合がある。様々な送達手段によって組織の標的細胞に入るためのそのような化合物の改善は、重要である。本明細書の説明は、生物学的活性分子の標的化された細胞内送達を容易にする組成物及び調製方法における新規脂質に関する。
患者の組織への有効な標的化がしばしば達成されない生物学的活性分子の例としては、免疫グロブリンタンパク質、ゲノムDNA、cDNA、又はmRNAアンチセンスポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドを含む多くのタンパク質;並びにペプチドホルモン及び抗生物質などの合成又は天然に存在するかにかかわらず、多くの低分子量化合物が挙げられる。
医療従事者が現在直面する根本的な課題の1つは、いくつかの異なる種類の核酸が、現在、いくつかの疾患の治療のための治療薬として開発されていることである。これらの核酸には、遺伝子発現のためのmRNA、遺伝子治療におけるDNA、プラスミド、RNA干渉(RNAi)に使用するための低干渉核酸(siNA)、siRNA、及びmicroRNA(miRNA)、アンチセンス分子、リボザイム、アンタゴミル、及びアプタマーが含まれる。これらの核酸が開発されているため、作製が容易であり、標的組織に容易に送達することができる脂質製剤を製造する必要がある。
記載されるものの1つの態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、10~31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
R2は、2~20個の炭素からなる直鎖アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、又は10~31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
L1及びL2は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1~20個の炭素の直鎖アルカン、又は2~20個の炭素の直鎖アルケンであり、
X1は、S又はOであり、
R3は、1~6個の炭素からなる直鎖又は分枝鎖アルキレンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、水素又は1~6個の炭素からなる直鎖若しくは分枝鎖アルキルである化合物からなる、式Iの化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
式中、
R1は、10~31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
R2は、2~20個の炭素からなる直鎖アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、又は10~31個の炭素からなる分枝鎖アルキルであり、
L1及びL2は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1~20個の炭素の直鎖アルカン、又は2~20個の炭素の直鎖アルケンであり、
X1は、S又はOであり、
R3は、1~6個の炭素からなる直鎖又は分枝鎖アルキレンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、水素又は1~6個の炭素からなる直鎖若しくは分枝鎖アルキルである化合物からなる、式Iの化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
記載されるものの別の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1~15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキル若しくはアルケニルであり、
L2は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
式中、
R1は、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1~15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキル若しくはアルケニルであり、
L2は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
一実施形態では、R1は、8、9、10、11、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する。
別の実施形態では、R1は、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む。
別の実施形態では、R1は、アルケニル基を含む。
別の実施形態では、R2はアルケニルである。
別の実施形態では、R2は、分枝状の非環状アルキルである。
別の実施形態では、L2は、4、5、6、又は7個の炭素を有する。
好ましくは、化合物は、式ATX-0082、ATX-0085、ATX-0083、ATX-0121、ATX-0091、ATX-0102、ATX-0098、ATX-0092、ATX-0084、ATX-0095、ATX-0125、ATX-0094、ATX-0109、ATX-0110、ATX-0118、ATX-0108、ATX-0107、ATX-0093、ATX-0097、及びATX-0096の化合物からなる群から選択される。
記載されるものの別の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
化合物の1mM溶液は、6-(p-トルイジノ)-2-ナフタレンスルホンの蛍光により測定したとき、5.6~7.0のpKaを有し、
化合物は、10~14のc-LogD値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
化合物の1mM溶液は、6-(p-トルイジノ)-2-ナフタレンスルホンの蛍光により測定したとき、5.6~7.0のpKaを有し、
化合物は、10~14のc-LogD値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
一実施形態では、R1は、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する。
別の実施形態では、R1は、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む。
別の実施形態では、R1は、アルキル基を含む。
別の実施形態では、R2はアルケニルである。
別の実施形態では、R2は、分枝状の非環状アルキルである。
別の実施形態では、L1及びL2は、独立して、1、2、又は3個の炭素を有する。
別の実施形態では、L1及びL2は両方とも3個の炭素を有する。
別の実施形態では、R3は、プロピレン又はブチレンである。
別の実施形態では、化合物のc-LogD値は少なくとも11であり、その測定されたpKaは6よりも塩基性である。
別の実施形態では、化合物は、式ATX-0111、ATX-0132、ATX-01
34、ATX-0100、ATX-0117、ATX-0114、ATX-0115、ATX-0101、ATX-0106、ATX-0116、ATX-0086、ATX-0058、ATX-0081、ATX-0123、ATX-0122、ATX-0057、ATX-0088、ATX-0087、ATX-0124、ATX-0126、ATX-0129、及びATX-0123の化合物からなる群から選択される。
34、ATX-0100、ATX-0117、ATX-0114、ATX-0115、ATX-0101、ATX-0106、ATX-0116、ATX-0086、ATX-0058、ATX-0081、ATX-0123、ATX-0122、ATX-0057、ATX-0088、ATX-0087、ATX-0124、ATX-0126、ATX-0129、及びATX-0123の化合物からなる群から選択される。
記載されるものの別の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L1は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、8、9、10、11、若しくは12の炭素の直鎖アルケニル、又は12、13、14、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、2又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L1は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、8、9、10、11、若しくは12の炭素の直鎖アルケニル、又は12、13、14、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、2又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質は、医薬組成物中に存在する。医薬組成物は、好ましくは、核酸、好ましくはRNAポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子を含む。脂質ナノ粒子は、好ましくは、循環中のRNAの寿命を増加させる。別の実施形態では、医薬組成物の投与時に、その中の脂質ナノ粒子は、核酸を体内の細胞に送達する。好ましくは、核酸は、標的遺伝子の発現を抑制する活性を有する。あるいは、核酸は、
タンパク質の産生を増加させる活性を有し、それは、身体の細胞で発現する際にコードする。
タンパク質の産生を増加させる活性を有し、それは、身体の細胞で発現する際にコードする。
また、本明細書に記載されるものは、上記の組成物のいずれかを使用することにより、哺乳動物の細胞内に核酸を導入するための方法である。細胞は、肝臓、肺、腎臓、脳、血液、脾臓、又は骨内にあってもよい。組成物は、好ましくは、静脈内、皮下、腹腔内、又は髄腔内に投与される。好ましくは、本明細書に記載の組成物は、癌又は炎症性疾患を治療するための方法において使用される。疾患は、免疫障害、癌、腎疾患、線維性疾患、遺伝的異常、炎症、及び心血管疾患からなる群から選択されるものであり得る。
定義
「少なくとも1つ」は、1つ以上(例えば、1~3、1~2、又は1)を意味する。
「少なくとも1つ」は、1つ以上(例えば、1~3、1~2、又は1)を意味する。
「組成物」は、指定量で指定成分を含む生成物、並びに指定量の指定成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。
「と組み合わせて」は、本発明の治療方法における他の薬剤との式Iの化合物の投与を意味し、これは、式Iの化合物及び他の薬剤が、別個の剤形で順次又は同時に投与されるか、又は同じ剤形で同時に投与されることを意味する。
「哺乳動物」は、ヒト若しくは他の哺乳動物を意味するか、又はヒトを意味する。
「患者」は、ヒト及び他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトを意味する。
「アルキル」は、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。様々な実施形態では、アルキル基は、1~18個の炭素を有し、すなわちC1~C18基であるか、又はC1~C12基、C1~C6基、又はC1~C4基である。独立して、様々な実施形態では、アルキル基は、ゼロ分枝(すなわち直鎖)、1つの分枝、2つの分枝、又は3つ以上の分枝を有する。「アルケニル」は、1つの二重結合、2つの二重結合、又は3つ以上の二重結合を有し得る不飽和アルキルである。「アルキニル」は、1つの三重結合、2つの三重結合、又は3つ以上の三重結合を有し得る不飽和アルキルである。アルキル鎖は、所望により、1つの置換基(すなわち、アルキル基は一置換である)、又は1~2つの置換基、又は1~3つの置換基、又は1~4つの置換基などで置換され得る。置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ボロニル、カルボキシ、ニトロ、シアノなどからなる群から選択され得る。アルキル基が1つ以上のヘテロ原子を組み込む場合、アルキル基は、本明細書においてヘテロアルキル基と呼ばれる。アルキル基上の置換基が炭化水素である場合、得られる基は、単に置換アルキルと呼ばれる。様々な態様では、置換基を含
むアルキル基は、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、又は7個未満の炭素を有する。
むアルキル基は、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、又は7個未満の炭素を有する。
「低級アルキル」は、鎖が直鎖又は分枝鎖であり得る鎖中に1~6個の炭素を有する基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義したとおりであるアルキル-O-基を意味する。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、及びヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ及びアルキルが前述のとおりであるアルコキシ-アルキル-基を意味する。好ましいアルコキシアルキルは、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介している。
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが前述のとおりであるアルキル-アリール-基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アリールを介している。
「アミノアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合した、アルキルが上記に定義されるとおりである、NH2-アルキル-基を意味する。
「カルボキシアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合した、アルキルが上記に定義されるとおりである、HOOC-アルキル-基を意味する。
「市販の化学物質」及び本明細書に記載される実施例で使用される化学物質は、標準的な市販の供給源から得ることができ、そのような供給源としては、例えば、Acros Organics(Pittsburgh,Pa.)、Sigma-Adrich Chemical(Milwaukee,WIS.)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Boron Molecular(Research Triangle Park,N.C.)、Combi-Blocks(San Diego,Calif.)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,N.Y.)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,Pa.)、Frontier Scientific(Logan,Utah)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,Calif.)、Lancaster Synthesis(Windham,N.H.)、Maybridge Chemical Co.(Cornwall,U.K.)、Pierce Chemical Co.(Rockford,Ill.)、Riedel de Haen(Hannover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,N.J.)、TCI America(Portland,Oreg.)、及びWako Chemicals USA,Inc.(Richmond,Va.)が挙げられる。
「化学文献に記載の化合物」は、当業者に既知であるように、化学化合物及び化学反応を対象とする参考書及びデータベースを介して特定することができる。本明細書に開示される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述にする、又は本明細書に開示される化合物の調製を記載する文献への参照を提供する好適な参考書及び論文には、例えば、「Synthetic Organic Chemistry」,John Wiley an
d Sons,Inc.New York、S.R.Sandler et al,「Organic Functional Group Preparations,」2nd Ed.,Academic Press,New York,1983、H.O.House,「Modern Synthetic Reactions,」2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.,1972、T.L.Glichrist,「Heterocyclic Chemistry,」2nd Ed.John Wiley and Sons,New York,1992、J.March,「Advanced Organic Chemistry:reactions,Mechanisms and Structure,」5th Ed.,Wiley Interscience,New York,2001が含まれる;特定の及び類似の反応物質はまた、大半の公共及び大学の図書館において利用可能であるChemical Abstract Service of the American Chemical Societyによって調製された既知の化学物質のインデックスを介して、また、オンラインデータベース(詳細についてAmerican Chemical Society,Washington,D.C.に連絡することができる)を介して特定されてもよい。カタログで既知であるが市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成ハウスによって調製され得、標準的な化学物質供給ハウス(上記に列挙されているものなど)の多くがカスタム合成サービスを提供している。
d Sons,Inc.New York、S.R.Sandler et al,「Organic Functional Group Preparations,」2nd Ed.,Academic Press,New York,1983、H.O.House,「Modern Synthetic Reactions,」2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.,1972、T.L.Glichrist,「Heterocyclic Chemistry,」2nd Ed.John Wiley and Sons,New York,1992、J.March,「Advanced Organic Chemistry:reactions,Mechanisms and Structure,」5th Ed.,Wiley Interscience,New York,2001が含まれる;特定の及び類似の反応物質はまた、大半の公共及び大学の図書館において利用可能であるChemical Abstract Service of the American Chemical Societyによって調製された既知の化学物質のインデックスを介して、また、オンラインデータベース(詳細についてAmerican Chemical Society,Washington,D.C.に連絡することができる)を介して特定されてもよい。カタログで既知であるが市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成ハウスによって調製され得、標準的な化学物質供給ハウス(上記に列挙されているものなど)の多くがカスタム合成サービスを提供している。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。フルオロ、クロロ、又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
「ヘテロアルキル」は、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、炭素を含有する鎖、及び少なくとも1つのヘテロ原子を意味する。ヘテロアルキル基は、様々な実施形態では、1個のヘテロ原子、又は1~2個のヘテロ原子、又は1~3個のヘテロ原子、又は1~4個のヘテロ原子を有し得る。一態様では、ヘテロアルキル鎖は、1~18個(すなわち1~18個)のメンバー原子(炭素及びヘテロ原子)を含有し、様々な実施形態では、1~12個、又は1~6個、又は1~4個のメンバー原子を含有する。独立して、様々な実施形態では、ヘテロアルキル基は、ゼロ分枝(すなわち直鎖である)、1つの分枝、2つの分枝、又は3つ以上の分枝を有する。独立して、一実施形態では、ヘテロアルキル基は飽和である。別の実施形態では、ヘテロアルキル基は不飽和である。様々な実施形態では、不飽和ヘテロルキルは、1つの二重結合、2つの二重結合、3つ以上の二重結合、及び/又は1つの三重結合、2つの三重結合、若しくは3つ以上の三重結合を有し得る。ヘテロアルキル鎖は、置換又は非置換であり得る。一実施形態では、ヘテロアルキル鎖は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアルキル鎖は置換されている。置換ヘテロアルキル鎖は、1つの置換基(すなわち、一置換により)を有し得るか、又は例えば、1~2つの置換基、又は1~3つの置換基、又は1~4つの置換基を有し得る。例示的なヘテロアルキル置換基としては、エステル(-C(O)-O-R)及びカルボニル(-C(O)-)が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前に定義されているHO-アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び2-ヒドロキシエチルが挙げられる。
「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
「脂質」は、脂肪酸のエステルを含み、水に不溶性であるが、多くの有機溶媒に可溶性であることを特徴とする有機化合物を意味する。脂質は、通常、少なくとも3つのクラス:(1)脂肪及び油並びにワックスを含む「単純脂質」、(2)リン脂質、糖脂質、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、中性脂質、及びアニオン性脂質を含む「複合脂質」、全て本明細書でより詳細に記載される、並びに(3)ステロイドなどの「誘導脂質」に分類される。
「脂質粒子」は、治療用核酸(例えば、mRNA)を関心の標的部位(例えば、細胞、組織、器官など)に送達するために使用することができる脂質製剤を意味する。好ましい実施形態では、脂質粒子は、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質(例えば、リン脂質)、粒子の凝集を防止する複合脂質(例えば、PEG脂質)、及び所望によりコレステロールから形成される、核酸-脂質粒子である。典型的には、治療用核酸(例えば、mRNA)は、粒子の脂質部分に封入され、それによって酵素分解からそれを保護し得る。
脂質粒子は、典型的には、30nm~150nm、40nm~150nm、50nm~150nm、60nm~130nm、70nm~110nm、70nm~100nm、80nm~100nm、90nm~100nm、70~90nm、80nm~90nm、70nm~80nm、又は30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、若しくは150nmの平均径を有し、実質的に非毒性である。加えて、核酸は、本発明の脂質粒子中に存在する場合、ヌクレアーゼによる分解に対して水溶液中で耐性である。
「脂質封入された」は、完全封入、部分封入、又はそれらの両方でmRNAなどの治療用核酸を提供する脂質粒子を意味する。好ましい実施形態では、核酸(例えば、mRNA)は、脂質粒子中に完全に封入される。
「脂質複合体」は、脂質粒子の凝集を阻害する複合脂質を意味する。そのような脂質複合体としては、PEG-脂質複合体、例えば、ジアルキルオキシプロピルに結合されたPEG(例えば、PEG-DAA複合体)、ジアシルグリセロールに結合されたPEG(例えば、PEG-DAG複合体)、コレステロールに結合されたPEG、ホスファチジルエタノールアミンに結合されたPEG、及びセラミドに複合されたPEG、カチオン性PEG脂質、ポリオキサゾリン(POZ)-脂質複合体、ポリアミドオリゴマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。PEG又はPOZは、脂質に直接複合され得るか、又はリンカー部分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リンカー部分及びエステル含有リンカー部分を含む、PEG又はPOZを脂質に結合するのに好適な任意のリンカー部分を使用することができる。ある特定の好ましい実施形態では、アミド又はカルバメートなどの非エステル含有リンカー部分が使用される。
「両親媒性脂質」は、脂質材料の疎水性部分が疎水性相内に配向する一方で、親水性部分が水相に向かって配向する材料を意味する。親水性の特徴は、炭水化物、リン酸、カルボン酸、スルファト、アミノ、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシル、及び他の同様の基などの極性基又は荷電基の存在に由来する。疎水性は、長鎖飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基、並びに1つ以上の芳香族、脂環式、又は複素環式基(複数可)によって置換されているそのような基が挙げられるが、これらに限定されない、無極性基の包含によって付与され得る。両親媒性化合物の例としては、リン脂質、アミノ脂質、及びスフィンゴ脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
リン脂質の代表的な例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、及びジリノレオイルホスファチジルコリンが挙げられるが、これらに限定されない。スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質ファミリー、ジアシルグリセロール、及びβ-アシルオキシ酸などのリンを含まない他の化合物も、両親媒性脂質として指定される群内である。加えて、上記の両親媒性脂質は、トリグリセリド及びステロールを含む他の脂質と混合することができる。
「中性脂質」は、選択されたpHで非荷電又は中性のいずれかの双極性イオン形態で存在する脂質種を意味する。生理学的pHでは、そのような脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシド、及びジアシルグリセロールが挙げられる。
「非カチオン性脂質」は、両親媒性脂質又は中性脂質又はアニオン性脂質を意味し、以下により詳細に記載される。
「アニオン性脂質」は、生理学的pHで負に荷電している脂質を意味する。これらの脂質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジル酸、N-ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、N-スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N-グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレイオルホスファチジルグリセロール(POPG)、及び中性脂質に接合された他のアニオン性修飾基が挙げられるが、これらに限定されない。
「疎水性脂質」は、長鎖飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基、並びに1つ以上の芳香族、脂環式、又は複素環式基(複数可)によって所望により置換されているそのような基が挙げられるが、これらに限定されない、無極性基を有する化合物を意味する。好適な例としては、ジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロール、N-N-ジアルキルアミノ、1,2-ジアシルオキシ-3-アミノプロパン、及び1,2-ジアルキル-3-アミノプロパンが挙げられるが、これらに限定されない。
「カチオン性脂質」及び「アミノ脂質」は、互換的に使用され、1つ、2つ、3つ以上の脂肪酸又は脂肪族アルキル鎖及びpH滴定可能なアミノヘッド基(例えば、アルキルアミノ又はジアルキルアミノヘッド基)を有するこれらの脂質及びその塩を意味する。カチオン性脂質は、典型的には、カチオン性脂質のpKa未満のpHでプロトン化され(すなわち正に荷電している)、pKaを超えるpHで実質的に中性である。本発明のカチオン性脂質はまた、滴定可能なカチオン性脂質と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、プロトン化可能な第3級アミン(例えば、pH滴定可能)ヘッド基、各アルキル鎖が独立して0~3つ(例えば、0、1、2、又は3つ)の二重結合を有するC18アルキル鎖、及びヘッド基とアルキル鎖との間にエーテル、エステル、又はケタール結合を含む。そのようなカチオン性脂質としては、DSDMA、DODMA、DLinDMA、DLenDMA、γ-DLenDMA、DLin--K-DMA、DLin-K-C2-DMA(DLin-C2K-DMA、XTC2、及びC2Kとしても知られる)、DLin-K-C3-DM A、DLin-K-C4-DMA、DLen-C2K-DMA、y-DLen-C2K-DMA、DLin-M-C2-DMA(MC2としても知られる)、DLin-M-C3-DMA(MC3としても知られる)、及び(DLin-MP-DMA)(1-Bl 1としても知られる)が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換されている」は、水素以外の特定の基、又は同一であるか若しくは異なり得る1つ以上の基、部分、若しくはラジカルでの置換を意味し、それぞれ、例えば独立して選択される。
「アンチセンス核酸」は、RNA-RNA又はRNA-DNA又はRNA-PNA(タンパク質核酸;Egholm et al.,1993 Nature 365,566)相互作用によって標的RNAに結合し、標的RNAの活性を変更する非酵素核酸分子を意味する(概説については、Stein and Cheng,1993 Science 261,1004及びWoolfらの米国特許第5,849,902号を参照されたい)。典型的には、アンチセンス分子は、アンチセンス分子の単一の連続配列に沿って標的配列に相補的である。しかしながら、ある特定の実施形態では、アンチセンス分子は、基質分子がループを形成するように基質に結合することができ、かつ/又はアンチセンス分子は、アンチセンス分子がループを形成するように結合することができる。したがって、アンチセンス分子は、2つ(又は更にはより多く)の非連続的な基質配列に相補的であり得るか、又はアンチセンス分子の2つ(又は更にはより多く)の非連続的な配列部分は標的配列に相補的であり得るか、又はそれらの両方であり得る。加えて、アンチセンスDNAを使用してDNA-RNA相互作用によってRNAを標的化することができ、それによって二重鎖中の標的RNAを消化するRNase Hを活性化させる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的RNAのRNAse H切断を活性化することができる1つ以上のRNAse H活性化領域を含み得る。アンチセンスDNAは、一本鎖DNA発現ベクター又はその等価物の使用によって化学的に合成又は発現され得る。「アンチセンスRNA」は、標的遺伝子mRNAに結合することによってRNAiを誘導することができる、標的遺伝子mRNAに相補的な配列を有するRNA鎖である。「アンチセンスRNA」は、標的遺伝子mRNAに相補的な配列を有するRNA鎖であり、標的遺伝子mRNAに結合することによってRNAiを誘導すると考えられる。「センスRNA」は、アンチセンスRNAに相補的な配列を有し、その相補的アンチセンスRNAにアニーリングしてiNAを形成する。これらのアンチセンス及びセンスRNAは、従来、RNA合成装置で合成されている。
「核酸」は、一本鎖又は二本鎖形態のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド及びそのポリマーを意味する。本用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様の様式で代謝される、合成、天然に生じる、及び天然に生じない、既知のヌクレオチド類似体若しくは修飾された骨格残基又は連結を含有する核酸を包含する。そのような類似体の例としては、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネート、キラル-メチルホスホネート、2’-O-メチルリボヌクレオチド、ペプチド-核酸(PNA)が挙げられるが、これらに限定されない。
「RNA」は、少なくとも1つのリボヌクレオチド残基を含む分子を意味する。「リボヌクレオチド」とは、β-D-リボ-フラノース部分の2’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドを意味する。本用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、部分的に精製されたRNAなどの単離されたRNA、本質的に純粋なRNA、合成RNA、組換えにより産生されたRNA、並びに1つ以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換、及び/又は改変によって天然に生じるRNAとは異なる改変されたRNAを含む。そのような改変は、干渉RNAの端部(複数可)などに、又は内部的に、例えばRNAの1つ以上のヌクレオチドにおいて、非ヌクレオチド材料を付加することを含み得る。本発明のRNA分子中のヌクレオチドはまた、天然に生じないヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しくはデオキシヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドも含み得る。これらの改変されたRNAは、類似体又は天然に生じるRNAの類似体と呼ばれ得る。本明細書で使用するとき、用語「リボ核酸」及び「RNA」は、siRNA、アンチセンスRNA、一本鎖RNA、
microRNA、mRNA、非コードRNA、及び多価RNAを含む、少なくとも1つのリボヌクレオチド残基を含有する分子を指す。「リボヌクレオチド」は、β-D-リボ-フラノース部分の2’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドである。これらの用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、部分的に精製されたRNAなどの単離されたRNA、本質的に純粋なRNA、合成RNA、組換えにより産生されたRNA、並びに1つ以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換、修飾、及び/又は改変によって天然に生じるRNAとは異なる修飾された及び改変されたRNAを含む。RNAの改変には、干渉RNAの端部(複数可)などに、又は内部的に非ヌクレオチド材料を付加することを含み得、例えば、RNA分子中のRNAヌクレオチドの1つ以上のヌクレオチドにおいて、天然に生じないヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しくはデオキシリヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドを含む。これらの改変されたRNAは、類似体と呼ばれ得る。
microRNA、mRNA、非コードRNA、及び多価RNAを含む、少なくとも1つのリボヌクレオチド残基を含有する分子を指す。「リボヌクレオチド」は、β-D-リボ-フラノース部分の2’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドである。これらの用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、部分的に精製されたRNAなどの単離されたRNA、本質的に純粋なRNA、合成RNA、組換えにより産生されたRNA、並びに1つ以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換、修飾、及び/又は改変によって天然に生じるRNAとは異なる修飾された及び改変されたRNAを含む。RNAの改変には、干渉RNAの端部(複数可)などに、又は内部的に非ヌクレオチド材料を付加することを含み得、例えば、RNA分子中のRNAヌクレオチドの1つ以上のヌクレオチドにおいて、天然に生じないヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド若しくはデオキシリヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドを含む。これらの改変されたRNAは、類似体と呼ばれ得る。
「ヌクレオチド」は、当該技術分野において周知の天然塩基(標準)及び修飾された塩基を意味する。このような塩基は、一般に、ヌクレオチド糖部分の1’位置に位置する。ヌクレオチドは、一般に、塩基、糖、及びリン酸基を含む。ヌクレオチドは、糖、リン酸、及び/又は塩基部分において修飾されないか、又は修飾され得る(ヌクレオチド類似体、修飾されたヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、非標準ヌクレオチドなどとも称される;例えば、上掲のUsman and McSwiggen、Ecksteinら、国際公開第92/07065号、Usmanら、国際公開第93/15187号、上掲のUhlman & Peymanを参照されたい、全て参照により本明細書に組み込まれる)。Limbach,et al,Nucleic Acids Res.22:2183,1994によって要約される、当該技術分野において既知の修飾された核酸塩基のいくつかの例が存在する。核酸分子に導入することができる塩基修飾の非限定的な例のいくつかとしては、イノシン、プリン、ピリジン-4-オン、ピリジン-2-オン、フェニル、シュードウラシル、2,4,6-トリメトキシベンゼン、3-メチルウラシル、ジヒドロウリジン、ナフチル、アミノフェニル、5-アルキルシチジン(例えば、5-メチルシチジン)、5-アルキルウリジン(例えば、リボチミジン)、5-ハロウリジン(例えば、5-ブロモウリジン)、又は6-アザピリミジン若しくは6-アルキルピリミジン(例えば、6-メチルウリジン)、プロピンなどが挙げられる(Burgin,et al.,Biochemistry 35:14090,1996;Uhlman & Peyman、上掲)。本態様における「修飾された塩基」とは、1’位のアデニン、グアニン、シトシン、及びウラシル以外のヌクレオチド塩基又はそれらの等価物を意味する。
「相補的ヌクレオチド塩基」は、互いに水素結合を形成する対のヌクレオチド塩基を意味する。アデニン(A)はRNA中のチミン(T)又はウラシル(U)と対合し、グアニン(G)はシトシン(C)と対合する。互いにハイブリダイズする(すなわち水素結合により接合する)核酸の相補的セグメント又は鎖。「相補的」とは、核酸が、伝統的なWatson-Crick又は他の非伝統的な結合様式のいずれかによって、別の核酸配列と水素結合(複数可)を形成することができることを意味する。
「MicroRNA」(miRNA)は、遺伝子発現を調節する長さ21~23ヌクレオチドの一本鎖RNA分子を意味し、miRNAは、DNAから転写されるがタンパク質に翻訳されない遺伝子(非コードRNA)によってコードされ、代わりに、それらは、pri-miRNAとして知られる一次転写物から、pre-miRNAと呼ばれる短いステム-ループ構造に処理され、最後に機能miRNAに処理される。成熟miRNA分子は、1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)分子に対して部分的に相補的であり、それらの主な機能は、遺伝子発現を下方調節することである。
「低干渉RNA(siRNA)」及び「短干渉RNA」及び「サイレンシングRNA」は、生物学的に様々な役割を果たす、二本鎖RNA分子のクラスの、長さ16~40ヌク
レオチドを意味する。最も顕著には、siRNAは、特定の遺伝子の発現に干渉する、RNA干渉(RNAi)経路に関与する。RNAi経路におけるそれらの役割に加えて、siRNAはまた、RNAi関連経路、例えば抗ウイルス機構として、又はゲノムのクロマチン構造を形成する際にも機能し、これらの経路の複雑性は、現在解明されつつある。
レオチドを意味する。最も顕著には、siRNAは、特定の遺伝子の発現に干渉する、RNA干渉(RNAi)経路に関与する。RNAi経路におけるそれらの役割に加えて、siRNAはまた、RNAi関連経路、例えば抗ウイルス機構として、又はゲノムのクロマチン構造を形成する際にも機能し、これらの経路の複雑性は、現在解明されつつある。
「RNAi」は、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)によって制御され、それらが触媒RISC構成要素アルゴノート(argonaute)と相互作用する、細胞内の短い
二本鎖RNA分子によって開始されるRNA-依存性遺伝子サイレンシングプロセスを意味する。二本鎖RNA又はRNA様iNA又はsiRNAが外因性(RNAゲノムを有するウイルスによる感染から又はトランスフェクトされたiNA若しくはsiRNAから生じる)である場合、RNA又はiNAは、細胞質内に直接移入され、酵素ダイサーによって短い断片に切断される。開始dsRNAはまた、ゲノム中のRNAコード遺伝子から発現されるpre-microRNAのように、内因性(細胞に由来する)であってもよい。そのような遺伝子からの一次転写物を最初に処理して、核内にpre-miRNAの特徴的なステム-ループ構造を形成し、次いで、ダイサーによって切断される細胞質に移行される。したがって、外因性及び内因性の2つのdsRNA経路は、RISC複合体において収束する。RNA誘導性サイレンシング複合体(RISC)の活性構成要素は、それらの結合したsiRNA又はiNAに相補的な標的mRNA鎖を切断する、アルゴノートタンパク質と呼ばれるエンドヌクレアーゼである。ダイサーによって産生される断片は二本鎖であるため、それらはそれぞれ理論的に機能性siRNA又はiNAを産生することができる。しかしながら、ガイド鎖として知られる2つの鎖のうちの1つのみが、アルゴノートタンパク質に結合し、遺伝子サイレンシングを指向する。他の抗ガイド鎖又はパッセンジャー鎖は、RISC活性化中に分解される。
二本鎖RNA分子によって開始されるRNA-依存性遺伝子サイレンシングプロセスを意味する。二本鎖RNA又はRNA様iNA又はsiRNAが外因性(RNAゲノムを有するウイルスによる感染から又はトランスフェクトされたiNA若しくはsiRNAから生じる)である場合、RNA又はiNAは、細胞質内に直接移入され、酵素ダイサーによって短い断片に切断される。開始dsRNAはまた、ゲノム中のRNAコード遺伝子から発現されるpre-microRNAのように、内因性(細胞に由来する)であってもよい。そのような遺伝子からの一次転写物を最初に処理して、核内にpre-miRNAの特徴的なステム-ループ構造を形成し、次いで、ダイサーによって切断される細胞質に移行される。したがって、外因性及び内因性の2つのdsRNA経路は、RISC複合体において収束する。RNA誘導性サイレンシング複合体(RISC)の活性構成要素は、それらの結合したsiRNA又はiNAに相補的な標的mRNA鎖を切断する、アルゴノートタンパク質と呼ばれるエンドヌクレアーゼである。ダイサーによって産生される断片は二本鎖であるため、それらはそれぞれ理論的に機能性siRNA又はiNAを産生することができる。しかしながら、ガイド鎖として知られる2つの鎖のうちの1つのみが、アルゴノートタンパク質に結合し、遺伝子サイレンシングを指向する。他の抗ガイド鎖又はパッセンジャー鎖は、RISC活性化中に分解される。
式Iの化合物
本明細書における式Iの化合物への言及は、別途記載のない限り、その塩に対する参照を含むものと理解される。本明細書で使用するとき、用語「塩(複数可)」は、無機及び/又は有機酸と共に形成される酸性塩、並びに無機及び/又は有機塩基で形成された塩基性塩を示す。加えて、式Iの化合物が、限定されないがピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分及び限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双極性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書で使用する、用語「塩(複数可)」内に含まれる。塩は、薬学的に許容され得る(すなわち非毒性の生理学的に許容可能な)塩であり得るが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、塩が沈殿するものなどの媒体中又は水性媒体中で、当量などのある量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サルチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(本明細書で言及されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても知られる)ウンデカン酸塩などが挙げられる。更に、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般的に考慮される酸は、例えば、S.Berge et al,J.Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1
~19、P.Gould,International J.Pharmaceutics(1986)33 201~217、Anderson et al.,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New Yorkにより、及びThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.、それらのウェブサイト上)に論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
~19、P.Gould,International J.Pharmaceutics(1986)33 201~217、Anderson et al.,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New Yorkにより、及びThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.、それらのウェブサイト上)に論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N-ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンで形成される)、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、及びアルギニン又はリジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(例えば、臭化ベンジル及びフェネチル)などの薬剤で四級化され得る。
そのような酸及び塩基塩は全て、本開示の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は、本開示の目的のために、式Iの対応する化合物の遊離形態と同等であると考慮される。
式Iの化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。一般に、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態は、本開示の目的のために、非溶媒和形態と同等である。
式Iの化合物及びその塩、溶媒和物は、それらの互変異性形態で(例えば、アミド又はイミノエーテルとして)存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本明細書において本開示の一部として想到される。
また、本開示の化合物の多形体も本開示の範囲内である(すなわち式Iの化合物の多形体は、本開示の範囲内である)。
本化合物(化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩及び溶媒和物のものを含む)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素の不在下でも存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上に不斉炭素により存在し得るものは、本開示の範囲内に想到される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは例えば、ラセミ体として、又は全ての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本明細書の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974の推奨(Recommendations)により定義されるS
又はR配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、開示される化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、又はプロドラッグの塩及び溶媒和物に等しく適用することが意図される。
又はR配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、開示される化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、又はプロドラッグの塩及び溶媒和物に等しく適用することが意図される。
化学療法剤(抗腫瘍剤)として使用することができる化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然生成物及びそれらの誘導体、ホルモン及びステロイド(合成類似体を含む)、並びに合成薬が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例を以下に示す
。
脂質粒子
。
脂質粒子
式Iの化合物は、その薬学的に許容される塩を、ナノ粒子又は脂質分子の二層を含む脂質組成物中に含む。脂質二層は、好ましくは、中性脂質又はポリマーを更に含む。脂質組成物は、好ましくは液体媒体を含む。組成物は、好ましくは、核酸を更に封入する。核酸は、好ましくは、RNA干渉(RNAi)を利用することにより、標的遺伝子の発現を抑制する活性を有する。脂質組成物は、好ましくは、核酸及び中性脂質又はポリマーを更に含む。脂質組成物は、好ましくは、核酸を封入する。
説明は、脂質粒子内に封入された1つ以上の治療用mRNA分子を含む脂質粒子を提供する。
いくつかの実施形態では、mRNAは、脂質粒子中のmRNAが、ヌクレアーゼ分解に対して水溶液中で耐性であるように、脂質粒子の脂質部分内に完全に封入される。他の実施形態では、本明細書に記載の脂質粒子は、ヒトなどの哺乳動物に対して実質的に非毒性である。脂質粒子は、典型的には、30nm~150nm、40nm~150nm、50nm~150nm、60nm~130nm、70nm~110nm、又は70~90nmの平均径を有する。本発明の脂質粒子は、典型的には、1:1~100:1、1:1~50:1、2:1~25:1、3:1~20:1、5:1~15:1、若しくは5:1~10:1、又は10:1~14:1、若しくは9:1~20:1の脂質:RNA比(質量/質量比)も有する。一実施形態では、脂質粒子は、12:1の脂質:RNA比(質量/質量比)を有する。別の実施形態では、脂質粒子は、13:1の脂質:mRNA比(質量/質量比)を有する。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、mRNA、カチオン性脂質(例えば、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質又はその塩)、リン脂質、及び粒子の凝集を阻害する複合脂質(例えば、1つ以上のPEG脂質複合体)を含む。脂質粒子は、コレステロールも含み得る。脂質粒子は、1つ以上のポリペプチドを発現する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以上のmRNAを含み得る。
核酸-脂質粒子において、mRNAは、粒子の脂質部分内に完全に封入され、それによってヌクレアーゼ分解から核酸を保護することができる。好ましい実施形態では、mRNAを含む脂質粒子は、粒子の脂質部分内に完全に封入され、それによってヌクレアーゼ分解から核酸を保護する。ある特定の場合では、脂質粒子中のmRNAは、37℃で少なくとも20、30、45、又は60分間のヌクレアーゼへの粒子の曝露後に実質的に分解しない。ある特定の他の場合では、脂質粒子中のmRNAは、37℃で少なくとも30、45、又は60分間、又は少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、又は36時間、血清中での粒子のインキュベーション後に実質的に分解しない。他の実施形態では、mRNAは、粒子の脂質部分と複合される。本発明の製剤の利点の1つは、核酸-脂質粒子組成物がヒトなどの哺乳動物に対して実質的に非毒性であることである。
「完全に封入された」は、核酸-脂質粒子中の核酸(例えば、mRNA)が、遊離RNAを顕著に分解するであろう血清又はヌクレアーゼアッセイに曝露された後に顕著に分解されないことを意味する。完全に封入されたとき、好ましくは粒子中の25%未満の核酸が、通常、100%の遊離核酸を分解するであろう処理において分解され、より好ましくは粒子中の10%未満、最も好ましくは5%未満の核酸が分解される。「完全に封入された」は、インビボ投与時に、核酸-脂質粒子が、それらの構成要素部に急速に分解しないことも意味する。
核酸の文脈において、完全封入は、膜不透過性蛍光色素排除アッセイを実施することによって決定され得、これは、核酸と会合したときに増強した蛍光を有する色素を使用する。封入は、色素をリポソーム製剤に添加し、得られた蛍光を測定し、それを少量の非イオン性洗剤の添加時に観察される蛍光と比較することによって決定される。リポソーム二層の洗剤媒介性破壊は、封入された核酸を放出し、それが膜不透過性色素と相互作用することを可能にする。核酸封入は、E=(I0-I)/I0として計算することができ、式中、/及びI0は、洗剤の添加前及び添加後の蛍光強度を指す。
他の実施形態では、本発明は、複数の核酸-脂質粒子を含む核酸-脂質粒子組成物を提供する。
脂質粒子は、粒子の脂質部分内に完全に封入されるmRNAを含み、その結果、30%~100%、40%~100%、50%~100%、60%~100%、70%~100%、80%~100%、90%~100%、30%~95%、40%~95%、50%~95%、60%~95%、70%~95%、80%~95%、85%~95%、90%~95%、30%~90%、40%~90%、50%~90%、60%~90%、70%~90%、80%~90%、又は少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%(又はその任意の割合若しくはその範囲)の粒子が、その中に封入されたmRNAを有する。
脂質粒子の意図された使用に応じて、構成要素の比率を変えることができ、特定の製剤の送達効率は、当該技術分野において既知のアッセイを使用して測定することができる。
カチオン性脂質
カチオン性脂質
説明には、ある特定のカチオン性脂質化合物の合成が含まれる。本化合物は、後続のセクションで示されるように、細胞及び組織にポリヌクレオチドを送達するのに特に好適である。本明細書に記載のリポマクロサイクル化合物は、他の目的、並びに例えば、レシピエント及び添加剤に使用され得る。
カチオン性脂質化合物の合成方法は、当該技術分野の技術を用いて合成することができる。当業者であれば、これらの化合物を製造するための、及び説明の他の化合物を製造するための他の方法も認識するであろう。
カチオン性脂質化合物は、微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、又はミセルを形成するために、薬剤と組み合わされてもよい。粒子、リポソーム、又はミセルによって送達される薬剤は、気体、液体、又は固体の形態であってよく、薬剤は、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、又は小分子であってよい。リポマクロサイクル化合物は、他のカチオン性脂質化合物、ポリマー(合成又は天然)、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タンパク質、又は脂質と組み合わせて粒子を形成し得る。次いで、これらの粒子を所望により医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。
本説明は、そのようなカチオン性脂質化合物の使用に基づく新規のカチオン性脂質化合物及び薬物送達系を提供する。システムは、ポリヌクレオチド、タンパク質、小分子、ペプチド、抗原、又は薬物を患者、組織、器官、又は細胞に送達するために、医薬/薬物送達技術において使用され得る。これらの新規化合物はまた、コーティング、添加剤、賦形剤、材料、又は生物工学のための材料としても使用され得る。
本説明のカチオン性脂質化合物は、薬物送達技術におけるいくつかの異なる用途を提供
する。カチオン性脂質化合物のアミン含有部分を使用してポリヌクレオチドを複合し、それによってポリヌクレオチドの送達を増強し、それらの分解を防止することができる。カチオン性脂質化合物はまた、送達される薬剤を含有するピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、リポソーム、及びミセルの形成で使用することもできる。好ましくは、カチオン性脂質化合物は生体適合性及び生分解性であり、形成された粒子も生分解性かつ生体適合性であり、送達される薬剤の制御された持続放出を提供するために使用され得る。これら及びそれらの対応する粒子はまた、これらがより低いpHでプロトン化されることを考慮すると、pH変化に応答し得る。それらはまた、細胞への薬剤の送達におけるプロトンスポンジとしても機能して、エンドソーム溶解を引き起こすことができる。
する。カチオン性脂質化合物のアミン含有部分を使用してポリヌクレオチドを複合し、それによってポリヌクレオチドの送達を増強し、それらの分解を防止することができる。カチオン性脂質化合物はまた、送達される薬剤を含有するピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、リポソーム、及びミセルの形成で使用することもできる。好ましくは、カチオン性脂質化合物は生体適合性及び生分解性であり、形成された粒子も生分解性かつ生体適合性であり、送達される薬剤の制御された持続放出を提供するために使用され得る。これら及びそれらの対応する粒子はまた、これらがより低いpHでプロトン化されることを考慮すると、pH変化に応答し得る。それらはまた、細胞への薬剤の送達におけるプロトンスポンジとしても機能して、エンドソーム溶解を引き起こすことができる。
ある特定の実施形態では、カチオン性脂質化合物は、比較的非毒性である。カチオン性脂質化合物は、生体適合性及び生分解性であり得る。カチオン性脂質は、約5.5~約7.5、より好ましくは約6.0~約7.0の範囲の測定されたpKa(製剤環境において)を有し得る。それは、約3.0~約9.0又は約5.0~約8.0の所望のpKaを有するように設計され得る。本明細書に記載のカチオン性脂質化合物は、いくつかの理由から薬物送達に特に魅力的である:それらは、DNA、RNA、他のポリヌクレオチド、及び他の負に荷電した薬剤と相互作用するため、pHを緩衝するため、内部浸透圧分解(endo-osmolysis)のため、送達される薬剤を保護するためのアミノ基を含有し、それらは市販の出発物質から合成することができ、かつ/又はそれらはpH応答性であり、所望のpKaで操作することができる。
中性ヘルパー脂質
中性ヘルパー脂質
非カチオン性脂質の非限定的な例としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン(ESM)、セファリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルリン酸、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルグリセロール(POPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(DOPE-mal)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-ホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、リゾホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、及びこれらの混合物などのリン脂質が挙げられる。他のジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミンのリン脂質も使用することができる。これらの脂質中のアシル基は、好ましくは、C10~C24炭素鎖を有する脂肪酸、例えば、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、又はオレイルに由来するアシル基である。
非カチオン性脂質の更なる例としては、コレステロール及びその誘導体などのステロールが挙げられる。コレステロール誘導体の非限定的な例としては、5α-コレスタノール、5α-コプロスタノール、コレステリル-(2’-ヒドロキシ)-エチルエーテル、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテル、及び6-ケトコレスタノールなどの極性類似体;5α-コレスタン、コレステノン、5α-コレスタノン、5α-コレスタ
ノン、及びコレステリルデカノエートなどの非極性類似体;並びにこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテルなどの極性類似体である。
ノン、及びコレステリルデカノエートなどの非極性類似体;並びにこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテルなどの極性類似体である。
いくつかの実施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、1つ以上のリン脂質とコレステロール又はその誘導体との混合物を含むか、又はそれらからなる。他の実施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、1つ以上のリン脂質、例えば、コレステロール不含脂質粒子製剤を含むか、又はそれからなる。更に他の実施形態では、脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質は、コレステロール又はその誘導体、例えば、リン脂質不含脂質粒子製剤を含むか、又はそれからなる。
非カチオン性脂質の他の例としては、例えば、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミン、アセチルパルミテート、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリル系ポリマー、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、アルキル-アリール硫酸ポリエチルオキシ化脂肪酸アミド、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、セラミド、及びスフィンゴミエリンなどの脂質を含有する無リンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、粒子中に存在する全脂質の10mol%~60mol%、20mol%~55mol%、20mol%~45mol%、20mol%~40mol%、25mol%~50mol%、25mol%~45mol%、30mol%~50mol%、30mol%~45mol%、30mol%~40mol%、35mol%~45mol%、37mol%~42mol%、又は35mol%、36mol%、37mol%、38mol%、39mol%、40mol%、41mol%、42mol%、43mol%、44mol%、又は45mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
脂質粒子がリン脂質とコレステロール又はコレステロール誘導体との混合物を含有する実施形態では、混合物は、粒子中に存在する全脂質の最大40mol%、45mol%、50mol%、55mol%、又は60mol%を含み得る。
いくつかの実施形態では、混合物中のリン脂質構成要素は、粒子中に存在する全脂質の2mol%~20mol%、2mol%~15mol%、2mol%~12mol%、4mol%~15mol%、又は4mol%~10mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含み得る。ある特定の好ましい実施形態では、混合物中のリン脂質構成要素は、粒子中に存在する全脂質の5mol%~10mol%、5mol%~9mol%、5mol%~8mol%、6mol%~9mol%、6mol%~8mol%、又は5mol%、6mol%、7mol%、8mol%、9mol%、又は10mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
他の実施形態では、混合物中のコレステロール構成要素は、粒子中に存在する全脂質の25mol%~45mol%、25mol%~40mol%、30mol%~45mol%、30mol%~40mol%、27mol%~37mol%、25mol%~30mol%、又は35mol%~40mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含み得る。ある特定の好ましい実施形態では、混合物中のコレステロール構成要素は、粒子中に存在する全脂質の25mol%~35mol%、27mol%~35mol%、29mol%~35mol%、30mol%~35mol%、30mol%~34mol%、31mol%~33mol%、又は30mol%、31mol%、32mol%、33mol%、34mol%、又は35mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
脂質粒子がリン脂質を含まない実施形態では、コレステロール又はその誘導体は、粒子中に存在する全脂質の最大25mol%、30mol%、35mol%、40mol%、45mol%、50mol%、55mol%、又は60mol%を含み得る。
いくつかの実施形態では、リン脂質不含脂質粒子製剤中のコレステロール又はその誘導体は、粒子中に存在する全脂質の25mol%~45mol%、25mol%~40mol%、30mol%~45mol%、30mol%~40mol%、31mol%~39mol%、32mol%~38mol%、33mol%~37mol%、35mol%~45mol%、30mol%~35mol%、35mol%~40mol%、又は30mol%、31mol%、32mol%、33mol%、34mol%、35mol%、36mol%、37mol%、38mol%、39mol%、又は40mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含み得る。
他の実施形態では、非カチオン性脂質は、粒子中に存在する全脂質の5mol%~90mol%、10mol%~85mol%、20mol%~80mol%、10mol%(例えば、リン脂質のみ)、又は60mol%(例えば、リン脂質及びコレステロール又はその誘導体)(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
脂質粒子中に存在する非カチオン性脂質の割合は、標的量であり、製剤中に存在する非カチオン性脂質の実際の量は、例えば、±5mol%変化し得る。
カチオン性脂質化合物を含有する組成は、30~70%のカチオン性脂質化合物、0~60%のコレステロール、0~30%のリン脂質、及び1~10%のポリエチレングリコール(PEG)であり得る。好ましくは、組成は、30~40%のカチオン性脂質化合物、40~50%のコレステロール、及び10~20%のPEGである。他の好ましい実施形態では、組成は、50~75%のカチオン性脂質化合物、20~40%のコレステロール、及び5~10%のリン脂質、並びに1~10%PEGである。組成物は、60~70%のカチオン性脂質化合物、25~35%のコレステロール、及び5~10%のPEGを含有し得る。組成物は、最大90%のカチオン性脂質化合物及び2~15%のヘルパー脂質を含有し得る。
製剤は、例えば、8~30%の化合物、5~30%のヘルパー脂質、及び0~20%のコレステロール;4~25%のカチオン性脂質、4~25%のヘルパー脂質、2~25%のコレステロール、10~35%のコレステロール-PEG、及び5%のコレステロール-アミン;又は2~30%のカチオン性脂質、2~30%のヘルパー脂質、1~15%のコレステロール、2~35%のコレステロール-PEG、及び1~20%のコレステロール-アミン;又は最大90%のカチオン性脂質及び2~10%のヘルパー脂質、又は更には100%のカチオン性脂質を含有する脂質粒子製剤であり得る。
脂質複合体
脂質複合体
カチオン性に加えて、本明細書に記載の脂質粒子は、脂質複合体を更に含み得る。複合脂質は、粒子の凝集を防止するという点で有用である。好適な複合脂質としては、PEG-脂質複合体、カチオン性ポリマー-脂質複合体、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、脂質複合体はPEG-脂質である。PEG-脂質の例としては、ジアルキルオキシプロピルに結合されたPEG(PEG-DAA)、ジアシルグリセロールに結合されたPEG(PEG-DAG)、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質に結合されたPEG(PEG-PE)、セラミドに複合されたPEG、コレステロ
ール又はその誘導体に複合されたPEG、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ール又はその誘導体に複合されたPEG、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
PEGは、2つの末端ヒドロキシル基を有するエチレンPEG反復単位の直鎖水溶性ポリマーである。PEGは、それらの分子量によって分類され、以下を含む:モノメトキシポリエチレングリコール(MePEG-OH)、モノメトキシポリエチレングリコール-スクシネート(MePEG-S)、モノメトキシポリエチレングリコール-スクシンイミジルスクシネート(MePEG-S-NHS)、モノメトキシポリエチレングリコール-アミン(MePEG-NH2)、モノメトキシポリエチレングリコール-トレシレート(MePEG-TRES)、モノメトキシポリエチレングリコール-イミダゾリル-カルボニル(MePEG-IM)、並びに末端メトキシ基の代わりに末端ヒドロキシル基を含有する化合物(例えば、HO-PEG-S、HO-PEG-S-NHS、HO-PEG-NH2)。
本明細書に記載のPEG-脂質複合体のPEG部分は、550ダルトン~10,000ダルトンの範囲の平均分子量を含み得る。ある特定の場合では、PEG部分は、750ダルトン~5,000ダルトン(例えば、1,000ダルトン~5,000ダルトン、1,500ダルトン~3,000ダルトン、750ダルトン~3,000ダルトン、750ダルトン~2,000ダルトン)の平均分子量を有する。好ましい実施形態では、PEG部分は、2,000ダルトン又は750ダルトンの平均分子量を有する。
ある特定の場合では、PEGは、所望により、アルキル、アルコキシ、アシル、又はアリール基によって置換され得る。PEGは、脂質に直接複合され得るか、又はリンカー部分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リンカー部分及びエステル含有リンカー部分を含む、PEGを脂質に結合するのに好適な任意のリンカー部分を使用することができる。好ましい実施形態では、リンカー部分は、非エステル含有リンカー部分である。好適な非エステル含有リンカー部分としては、アミド(-C(O)NH-)、アミノ(-NR-)、カルボニル(-C(O)-)、カルバメート(-NHC(O)O-)、尿素(-NHC(O)NH-)、ジスルフィド(-S-S-)、エーテル(-0-)、スクシニル(-(0)CCH2CH2C(0)-)、スクシンアミジル(-NHC(0)CH2CH2C(0)NH-)、エーテル、ジスルフィド、並びにこれらの組み合わせ(カルバメートリンカー部分及びアミドリンカー部分の両方を含有するリンカーなど)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、カルバメートリンカーを使用してPEGを脂質に結合する。
他の実施形態では、エステル含有リンカー部分は、PEGを脂質に結合するために使用される。好適なエステル含有リンカー部分としては、例えば、カーボネート(-OC(O)O-)、スクシノイル、リン酸エステル(-O-(O)POH-O-)、スルホン酸エステル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
様々な鎖長及び飽和度の様々なアシル鎖基を有するホスファチジルエタノールアミンをPEGに複合させて、脂質複合体を形成することができる。そのようなホスファチジルエタノールアミンは市販されているか、又は当業者に既知の従来の技術を使用して単離又は合成することができる。C10~C20の範囲の炭素鎖長を有する飽和又は不飽和脂肪酸を含有するホスファチジルエタノールアミンが好ましい。モノ-又はジ-不飽和脂肪酸を有するホスファチジルエタノールアミン、並びに飽和及び不飽和脂肪酸の混合物も使用することができる。好適なホスファチジルエタノールアミンとしては、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、及びジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
れらに限定されない。
用語「ジアシルグリセロール」又は「DAG」は、2つの脂肪族アシル鎖R1及びR2を有する化合物を含み、それらの両方とも、独立して、エステル連結によってグリセロールの1位及び2位に結合される2~30個の炭素を有する。アシル基は飽和であるか、又は異なる不飽和度を有し得る。好適なアシル基としては、ラウロイル(C12)、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)、ステアロイル(C18)、及びイコソイル(C20)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、R1及びR2は同一である、すなわちR1及びR2は両方ともミリストイル(すなわちジミリストイル)であり、R1及びR2は両方ともステアロイル(すなわちジステアロイル)である。
用語「ジアルキルオキシプロピル」又は「DAA」は、2つのアルキル鎖R1及びR2を有する化合物を含み、それらの両方とも、独立して、2~30個の炭素を有する。アルキル基は飽和であるか、又は異なる不飽和度を有し得る。
好ましくは、PEG-DAA複合体は、PEG-ジデシルオキシプロピル(C10)複合体、PEG-ジラウリルオキシプロピル(C12)複合体、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(C14)複合体、PEG-ジパルミチルオキシプロピル(C16)複合体、又はPEG-ジステアリルオキシプロピル(C18)複合体である。これらの実施形態では、PEGは、好ましくは、750又は2,000ダルトンの平均分子量を有する。特定の実施形態では、PEGの末端ヒドロキシル基はメチル基で置換される。
前述に加えて、PEGの代わりに他の親水性ポリマーを使用することができる。PEGの代わりに使用することができる好適なポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド及びポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、脂質複合体(例えば、PEG-脂質)は、粒子中に存在する全脂質の0.1mol%~2mol%、0.5mol%~2mol%、1mol%~2mol%、0.6mol%~1.9mol%、0.7mol%~1.8mol%、0.8mol%~1.7mol%、0.9mol%~1.6mol%、0.9mol%~1.8mol%、1mol%~1.8mol%、1mol%~1.7mol%、1.2mol%~1.8mol%、1.2mol%~1.7mol%、1.3mol%~1.6mol%、又は1.4mol%~1.5mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。他の実施形態では、脂質複合体(例えば、PEG-脂質)は、粒子中に存在する全脂質の0mol%~20mol%、0.5mol%~20mol%、2mol%~20mol%、1.5mol%~18mol%、2mol%~15mol%、4mol%~15mol%、2mol%~12mol%、5mol%~12mol%、又は2mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
更なる実施形態では、脂質複合体(例えば、PEG-脂質)は、粒子中に存在する全脂質の4mol%~10mol%、5mol%~10mol%、5mol%~9mol%、5mol%~8mol%、6mol%~9mol%、6mol%~8mol%、又は5mol%、6mol%、7mol%、8mol%、9mol%、若しくは10mol%(又はその任意の割合若しくはその範囲)を含む。
本発明の脂質粒子中に存在する脂質複合体(例えば、PEG-脂質)の割合は、標的量であり、製剤中に存在する脂質複合体の実際の量は、例えば、±2mol%変化し得る。
当業者であれば、脂質複合体の濃度は、用いられる脂質複合体及び脂質粒子が融合誘導性になる速度に応じて変化し得ることを理解するであろう。
当業者であれば、脂質複合体の濃度は、用いられる脂質複合体及び脂質粒子が融合誘導性になる速度に応じて変化し得ることを理解するであろう。
脂質複合体の組成及び濃度を制御することにより、脂質複合体が脂質粒子から外へ交換する速度、同様に脂質粒子が融合誘導性になる速度を制御することができる。加えて、例えば、pH、温度、又はイオン強度を含む他の変数を使用して、脂質粒子が融合誘導性になる速度を変化させる及び/又は制御することができる。脂質粒子が融合誘導性になる速度を制御するために使用することができる他の方法は、本開示を読むことで当業者には明らかとなるであろう。また、脂質複合体の組成及び濃度を制御することにより、脂質の粒径を制御することができる。
投与のための組成物及び製剤
本開示の核酸-脂質組成物は、例えば、静脈内、非経口、腹腔内、又は局所経路を介した全身送達をもたらすために、様々な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、siRNAは、例えば、肺若しくは肝臓などの標的組織の細胞、又は炎症組織において細胞内送達され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、インビボでsiRNAを送達するための方法を提供する。核酸-脂質組成物は、対象に静脈内、皮下、又は腹腔内投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類の対象の肺への干渉RNAのインビボ送達のための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類の対象における疾患又は障害を治療する方法を提供する。治療有効量の、核、カチオン性脂質、両親媒性物質、リン脂質、コレステロール、及びPEG連結コレステロールを含有する本開示の組成物が、組成物によって低減、減少、下方調節、又はサイレンシングされ得る遺伝子の発現又は過剰発現に関連する疾患又は障害を有する対象に投与され得る。
本開示の組成物及び方法は、経口、直腸、膣、鼻腔内、肺内、又は経皮若しくは経皮送達、又は眼、耳、皮膚、若しくは他の粘膜表面への局所送達を含む、様々な粘膜投与モードによって対象に投与され得る。本開示のいくつかの態様では、粘膜組織層は上皮細胞層を含む。上皮細胞は、肺、気管、気管支、肺胞、鼻、頬、表皮、又は胃腸であり得る。本開示の組成物は、機械的スプレー装置などの従来のアクチュエータ、並びに加圧式、電気的に作動する、又は他の種類のアクチュエータを使用して投与することができる。
本開示の組成物は、鼻又は肺スプレーとして水溶液において投与されてもよく、当業者に既知の様々な方法によってスプレー形態で分配されてもよい。本開示の組成物の肺送達は、例えば、エアロゾル化、噴霧化、又は霧化され得る、滴、粒子、又はスプレーの形態で組成物を投与することによって達成される。組成物、スプレー、又はエアロゾルの粒子は、液体又は固体形態のいずれかであり得る。鼻スプレーとして液体を分配するための好ましいシステムは、米国特許第4,511,069号に開示されている。そのような製剤は、本開示による組成物を水に溶解して水溶液を生成し、この溶液を滅菌することによって簡便に調製することができる。製剤は、例えば、米国特許第4,511,069号に開示されている密封された分配システムにおいて、複数回投与容器において提示されてもよい。他の好適な鼻スプレー送達システムは、TRANSDERMAL SYSTEMIC
MEDICATION,Y.W.Chien ed.,Elsevier Publishers,New York,1985及び米国特許第4,778,810号に記載されている。追加のエアロゾル送達形態には、例えば、圧縮空気、ジェット、超音波、及び圧電ネブライザが含まれ得、これらは、医薬溶媒、例えば、水、エタノール、又はこれらの混合物中に溶解又は懸濁された生物学的活性剤を送達する。
MEDICATION,Y.W.Chien ed.,Elsevier Publishers,New York,1985及び米国特許第4,778,810号に記載されている。追加のエアロゾル送達形態には、例えば、圧縮空気、ジェット、超音波、及び圧電ネブライザが含まれ得、これらは、医薬溶媒、例えば、水、エタノール、又はこれらの混合物中に溶解又は懸濁された生物学的活性剤を送達する。
本開示の鼻及び肺用スプレー溶液は、典型的には、薬物、又は送達され、所望により、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート-80)及び1つ以上の緩衝液などの表面活性剤と共に製剤化される薬物を含む。本開示のいくつかの実施形態では、鼻用スプレー溶液は噴射剤を更に含む。鼻用スプレー溶液のpHは、pH6.8~7.2であり得る。用いられる医薬溶媒はまた、pH4~6のわずかに酸性の水性緩衝液であってもよい。防腐剤、界面活性剤、分散剤、又は気体を含む、化学的安定性を増強又は維持するために、他の構成要素を添加してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の組成物を含有する溶液と、肺、粘膜、又は鼻腔内スプレー若しくはエアロゾルのためのアクチュエータと、を含む医薬製品である。
本開示の組成物の剤形は、液滴若しくはエマルションの形態で、又はエアロゾルの形態の液体であり得る。
本開示の組成物の剤形は、投与前に液体中で再構成することができる固体であり得る。固体は、粉末として投与することができる。固体は、カプセル、錠剤、又はゲルの形態であり得る。
本開示内の肺送達用組成物を製剤化するために、生物学的活性剤を、様々な薬学的に許容される添加剤、並びに活性剤(複数可)の分散のための基剤又は担体と組み合わせることができる。添加剤の例としては、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸、及びこれらの混合物などのpH調整剤が挙げられる。他の添加剤としては、局所麻酔剤(例えば、ベンジルアルコール)、等張剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール)、吸着阻害剤(例えば、Tween 80)、溶解度増強剤(例えば、シクロデキストリン及びその誘導体)、安定剤(例えば、血清アルブミン)、及び還元剤(例えば、グルタチオン)が挙げられる。粘膜送達用組成物が液体である場合、製剤の張度は、1と見なされる0.9%(w/v)生理食塩水の張度を基準にして測定されるとき、典型的には、実質的な不可逆的な組織損傷が投与部位の粘膜において引き起こされない値に調整される。一般に、溶液の張度は、1/3~3、より典型的には1/2~2、及び最も多くの場合3/4~1.7の値に調整される。
生物学的活性剤は、活性剤及び任意の所望の添加剤を分散させる能力を有する親水性化合物を含み得る、基剤又はビヒクル中に分散され得る。基剤は、ポリカルボン酸又はその塩のコポリマー、カルボン酸無水物(例えば、無水マレイン酸)と他のモノマー(例えば、メチル(メタ)アクリレート、アクリル酸など)とのコポリマー、親水性ビニルポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、並びに天然ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、及びこれらの非毒性金属塩などを含むが、これらに限定されない広範な好適な担体から選択され得る。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-グリコール酸)コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(ヒドロキシ酪酸-グリコール酸)コポリマー、及びこれらの混合物は、基剤又は担体として選択される。あるいは、又は加えて、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどの合成脂肪酸エステルを担体として用いることもできる。親水性ポリマー及び他の担体は、単独で又は組み合わせて使用することができ、部分的な結晶化、イオン結合、架橋などによって、増強された構造的一体性を担体に付与することができる。担体は、流体又は粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、微小球、及び鼻粘膜に直接適用するためのフィルムを含む様々な形態で提供され得る。この文脈における選択された担体の使用は、生物学的活性剤の吸収促進をもたらし得る。
粘膜、鼻、又は肺送達用の製剤は、親水性低分子量化合物を基剤又は賦形剤として含有してもよい。そのような親水性低分子量化合物は、生理学的に活性なペプチド又はタンパク質などの水溶性活性剤が、活性剤が吸収される身体表面に基剤を通じて拡散することができる通過媒体を提供する。親水性低分子量化合物は、所望により、粘膜又は投与雰囲気から水分を吸収し、水溶性活性ペプチドを溶解する。親水性低分子量化合物の分子量は、一般に10,000以下、好ましくは3,000以下である。親水性低分子量化合物の例としては、スクロース、マンニトール、ラクトース、L-アラビノース、D-エリトロース、D-リボース、D-キシロース、D-マンノース、D-ガラクトース、ラクツロース、セロビオース、ゲンチビオース、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を含むオリゴ糖、二糖、及び単糖などのポリオール化合物が挙げられる。親水性低分子量化合物の更なる例としては、N-メチルピロリドン、アルコール(例えば、オリゴビニルアルコール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど)、及びこれらの混合物が挙げられる。
本開示の組成物は、あるいは、pH調整及び緩衝剤、張度調整剤、及び湿潤剤、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びこれらの混合物などの、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される物質を担体として含有してもよい。固体組成物の場合、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む従来の非毒性の薬学的に許容される担体を使用することができる。
本開示のある特定の実施形態では、生物学的活性剤は、時間放出製剤、例えば、持続放出ポリマーを含む組成物において投与され得る。活性剤は、迅速な放出から保護する担体、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系、又は生体接着性ゲルなどの制御放出ビヒクルと共に調製され得る。本開示の様々な組成物中の活性剤の長期送達は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、アルミニウムモノオテレートヒドロゲル及びゼラチンを組成物に含むことによってもたらされ得る。
本開示は、ある特定の実施形態に関して記載されており、多くの詳細が例示の目的のために記載されているが、本開示が追加の実施形態を含み、本開示から逸脱することなく本明細書に記載の詳細の一部を大幅に変更することができることは、当業者には明らかであろう。本開示は、そのような追加の実施形態、修正、及び等価物を含む。特に、本開示は、様々な例示的な構成要素及び実施例の特徴、用語、又は要素の任意の組み合わせを含む。
実施例1:例示的な脂質
式Iの例示的な化合物を表1に提供する。化合物の構造を最初の列に示す。化合物の表記は、式Iに従って与えられる。
最初の数の対は、L1及びL2について、カルボニルを含むエステル中の炭素数を示し、括弧内の数の対は、分枝状アルキルR1、又はR2も分枝状である場合、R1/R2(星印は二重結合を示す)の各分枝中の炭素数を示し、R3の炭素数が示され、最後の行はR4及びR5の置換を示す。ATXの番号は、本明細書で参照するために示される。計算されたLogD値(c-LogD)及び計算されたpKa(c-pKa)値、並びに括弧内の測定されたpKa(製剤環境下で測定された)が示される。c-LogD及びc-pKa値は、ACD Labs Structure Designer v12.0.により生成される。生物活性は、別段の指定がない限り、0.03mg/kgの用量でのインビボ第VII因子ノックダウン率である。
式Iの例示的な化合物を表1に提供する。化合物の構造を最初の列に示す。化合物の表記は、式Iに従って与えられる。
最初の数の対は、L1及びL2について、カルボニルを含むエステル中の炭素数を示し、括弧内の数の対は、分枝状アルキルR1、又はR2も分枝状である場合、R1/R2(星印は二重結合を示す)の各分枝中の炭素数を示し、R3の炭素数が示され、最後の行はR4及びR5の置換を示す。ATXの番号は、本明細書で参照するために示される。計算されたLogD値(c-LogD)及び計算されたpKa(c-pKa)値、並びに括弧内の測定されたpKa(製剤環境下で測定された)が示される。c-LogD及びc-pKa値は、ACD Labs Structure Designer v12.0.により生成される。生物活性は、別段の指定がない限り、0.03mg/kgの用量でのインビボ第VII因子ノックダウン率である。
実施例2:ATX-0043の合成
図1は、以下に更に記載されるATX-0043の合成経路を示す。
500mLの単一首丸底フラスコに、ジクロロメタン(DCM;200mL)に溶解した25gのヘキサン酸(SM1;1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で27.6mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで0.5mLのジメチルホルムアミド(DMF;触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個の1リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中31.4gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した89.8mLのトリエチルアミン(Et3N、3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視した(20%酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120シリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量20.0g;収率58%。
500mLの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、テトラヒドロフラン(THF;100mL)中33gの臭化ペンチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、20gのN-メトキシ-N-メチルヘキサンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(150mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量15.0g;収率66%。
150mLのTHF中25mLのメタノール(MeOH)に溶解した15gのウンデカン-6-オン(1当量)の溶液に、0℃で4.9gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(150mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量14.0g;収率93%。
150mLのTHFに溶解した15gの4-アミノブタン酸(1当量)の溶液に、0℃で145mLの水性1N NaOH溶液(1当量)、続いて43.4mLのBoc無水物(1.3当量)を、それぞれ、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(クロロホルム(CHCl3)中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(150mL)でクエンチし、次いでEtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量20.0g;収率68%。
DCM(200mL)に溶解し、0℃より下に冷却した12gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、14.7gの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC).HCl(1.3当量)、10.6mLのEt3N(1.3当量)、及び0.72gの4-ジメチルアミノピリジン(DMAP;0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(50mL)に溶解することによって同じ温度でアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g;収率48%。
70mLのDCMに溶解した8.5gのウンデカン-6-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(TFA;10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(70% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.2)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量5.0g;収率33%(アルコールに対して)。
DCM(100mL)に溶解し、0℃より下に冷却した14gの4-ブロモ酪酸(1当量)の溶液に、21gのEDC.HCl(1.3当量)、15.2mLのEt3N(1.3当量)、及び1gのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、50mLのDCMに溶解することによって8.3gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(0.7当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で16時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(50mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量11.0g;収率64%。
250mLの丸底フラスコに、DMF中2gのウンデカン-6-イル4-アミノブタノエート(1当量)及び2.2gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエート(1当量)、1.2gの炭酸カリウム(1.2当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。氷水を反応塊に添加し、次いでEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発アミン及びブロモ化合物を回収した。生成量1.45g;収率40%。
乾燥DCMに溶解した1.45gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-((4-オキソ-4-(ウンデカン-6-イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、1.29mLのトリエチルアミン3当量)及び360mgのトリホスゲン(0.4当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首250mL丸底フラスコ中で乾燥THF(20mL)に溶解した360mgの水素化ナトリウム(5.5当量)に、THF(30mL)中2.1gの2-(ジメチルアミノ)エタン-1-チオール塩酸塩(5.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(50mL)に溶解した上記塩化カルボニルを、添加漏斗を用いて約15分間にわたってゆっくり添加し、この得られた溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、次いでEtOAc(20mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。
シリカゲル(100~200メッシュ;18% EtOAc/ヘキサン)クロマトグラフィーを使用して精製を行った。生成量500mg;収率26%;1H NMRにより確認;HPLC;及び質量分析(質量)。
ATX-0043/RL-43A:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.63(m,1),5.54(m,1),4.87(m,1),4.63(d,J=7.0,2),3.37(brs,4),3.03(t,J=7.0,2),2.27(s,6),2.22~2.32(4),2.09(m,2),1.80~1.90(4),1.45~1.55(4),1.20~1.40(22),0.83~0.92(9)。
実施例3:ATX-0057の合成
実施例3:ATX-0057の合成
図2は、以下に更に記載されるATX-0057の合成経路を示す。
2リットルの二首丸底フラスコに、DCM(300mL)に溶解したオクタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量85g;収率65%。
1リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中の臭化オクチルマグネシウムの溶液に、N-メトキシ-N-メチルオクタンアミド溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(350mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量65g;収率63%。
MeOH/THFに溶解したヘキサデカン-8-オン(1当量)の溶液に、0℃で1当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量60g;収率91%。
)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量60g;収率91%。
THFに溶解した4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で水性1N NaOH溶液、続いてBoc無水物を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
DCM(200mL)に溶解し、0℃より下に冷却した、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、EDC.HCl、Et3N、及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で1当量のヘキサデカン-8-オールアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量80g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
DCMに溶解したヘキサデカン-8-イル-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃でTFAを添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間
攪拌した。反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量40g;2工程で収率59%;質量により確認。
攪拌した。反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量40g;2工程で収率59%;質量により確認。
DCM(400mL)に溶解し、0℃より下に冷却した、4-ブロモ酪酸の溶液に、EDC.HCl、Et3N、及びDMAPに窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコールを回収した。生成量27g;収率51%。
アセトニトリル(ACN)中のヘキサデカン-8-イル4-アミノブタノエート、(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエートの溶液に炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成量20g;収率40%;質量により確認。
乾燥DCMに溶解したヘキサデカン-8-イル(Z)-4-((4-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶液に、トリメチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(50mL)に溶解した水素化ナトリウムに、2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(80mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で6時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
最初の精製は、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った22gの粗化合物を60gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物7.5gを18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。収率29%;1H NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0057/RL-43C:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.63(m,1),5.51(m,1),4.68(m,1),4.83(d,J=7.0,2),3.19(brs,4),3.22(m,2),2.52(m,2),2.23~2.37(4),2.18(s,6),2.08(m,2),1.84~
1.93(4),1.46~1.54(4),1.20~1.40(30),0.83~0.91(9)。
実施例4:ATX-0058の合成
1.93(4),1.46~1.54(4),1.20~1.40(30),0.83~0.91(9)。
実施例4:ATX-0058の合成
図3は、以下に更に記載されるATX-0058の合成経路を示す。
N2雰囲気下の500mLの二首丸底フラスコ中に、200mLのDCMに溶解した30gの8-ブロモオクタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で26.7mLの塩化オキサリル(1.5当量)にゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個の1リットルの二首丸底フラスコ中で、300mLのDCM中40.5gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)を、0℃で撹拌した87mLのトリメチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、500mLのDCMに溶解することによって、添加漏斗を用いて15分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量28g。
窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中28gの臭化ヘキシルマグネシウム(1当量)の溶液に、200mLのTHF中36.8gのN-メトキシ-N-メチルオクタンアミド(1.3当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2%酢酸エチル/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量24g;収率77%。
MeOH/THFに溶解した24gのテトラデカン-7-オン(1当量)の溶液に、0℃で4.27gの水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。メタノールを減圧下で還元した。得られた粗物をEtOAc(200mL)と水との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量21.5g;収率89%。
140mLのTHFに溶解した20gの4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で196mLの水性1N NaOH溶液、続いて、36.8gのBoc無水物を、漏斗を使用して添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量30g;収率76%。
DCM(150mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、12.2gのEDC.HCl(1.3当量)、20.4mLのEt3N(3当量)、及び488mgのDMAP(0.1当量)を10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCMに溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量12.7g(粗物)。
100mLのDCMに溶解した12.5gのテトラデカン-7-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で23.9mLのTFA(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。2工程で生成量7g;収率47%;質量により確認。
DCM(150mL)に溶解し、0℃に冷却した20gの4-ブロモ酪酸(1当量)の溶液に、1.5当量のEDC.HCl、3当量のEt3N、及び0.1当量のDMAPを、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって0.7当量の(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;5% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量17g;収率69%;1H NMRにより確認。
ACN(125mL)中6gのテトラデカン-7-イル4-アミノブタノエート(1当量)、5.8gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエート(1当量)の溶液に、2.7gの炭酸カリウム(1.2当量)を添加し、得られたものを窒素雰囲気下で、90℃で3時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(100~200メッシュシリカゲル;15% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量4.5g;収率44%;質量により確認。
30mLの乾燥DCMに溶解した4.4gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-((4-オキソ-4-(テトラデカン-7-イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0.83mLのトリメチルアミン(3当量)及び418mgのトリホスゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(25mL)に溶解した192mgの水素化ナトリウム(10当量)に、0℃で564mgの2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩(5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(35mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、次いでEtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
第1の精製はシリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った。5.0gの粗化合物を9gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた90gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。1.5gの粗化合物を4gの中性アルミナ上に吸
着させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率21%;1H NMRにより確認;HPLC;質量。
着させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率21%;1H NMRにより確認;HPLC;質量。
ATX-0058/RL-43B:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.65(m,1),5.52(m,1),4.86(m,1),4.63(d,J=7.0,2),3.37(brs,4),3.02(t,J=6.0,2),2.53(t,J=6.0,2),2.27~2.36(4),2.27(s,6),2.09(m,2),1.83~1.96(4),1.46~1.54(4),1.20~1.40(26),0.84~0.91(9)。
実施例5:ATX-0081の合成
実施例5:ATX-0081の合成
図4は、以下に更に記載されるATX-0081の合成経路を示す。
2リットルの二首丸底フラスコに、DCM(200mL)に溶解したオクタン酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量33g;収率84%。
1リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中22gの臭化ヘプチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、N-メトキシ-N-メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(35
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量22g;収率65%。
0mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量22g;収率65%。
MeOH/THFに溶解した22gのペンタデカン-8-オン(1当量)の溶液に、0℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量20g;収率90%。
350mLのTHFに溶解した50gの4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で490mLの水性1N NaOH溶液、続いて140mLのBoc無水物を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
DCM(250mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N、及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で1当量のペンタデカン-7-オールアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
65mLのDCMに溶解した8.5gのペンタデカン-8-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。2工程で生成量4g;収率25%;質量により確認。
DCM(300mL)に溶解し、0℃より下に冷却した、4-ブロモ酪酸の溶液に、EDC.HCl、Et3N、及びDMAPに窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって20gの(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコールを回収した。生成量19g;収率55%。
70mLのアセトニトリル(ACN)中4.5gのペンタデカン-8-イル4-アミノブタノエート、1当量の(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成量2.1g;収率27%;質量により確認。
150mLの乾燥DCMに溶解した2.1gのペンタデカン-8-イル(Z)-4-((4-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(80mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(80mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃~室温で
撹拌した。
撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
最初の精製は、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った粗化合物を60gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.5g;収率45%;1H NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0081/RL-48B:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.86(m,1),4.63(d,J=7.0,2),3.31~3.44(4),3.02(t,J=7.0,2),2.52(t,J=7.0,2),2.26~2.36(4),2.27(s,6),2.10(m,2),1.84~1.95(4),1.46~1.54(4),1.20~1.40(26),0.85~0.94(9)。
実施例6:ATX-0082の合成
実施例6:ATX-0082の合成
図5は、以下に更に記載されるATX-0082の合成経路を示す。
2リットルの二首丸底フラスコに、DCM(200mL)に溶解した30gのオクタン酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量33g;収率84%。
1リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中の臭化ヘプチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、28gのN-メトキシ-N-メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(350mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量22g;収率65%。
MeOH/THFに溶解した22gのペンタデカン-8-オン(1当量)の溶液に、0℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量20g;収率90%。
120mLのTHFに溶解した15gの4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で185mLの水性1N NaOH溶液、続いて50mLのBoc無水物を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量27g;収率85%。
DCM(250mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N、及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で1当量のペンタデカン-7-オールアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
60mLのDCMに溶解した8.0gのペンタデカン-8-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量4g;2工程で収率25%;質量により確認。
DCM(400mL)に溶解し、0℃より下に冷却した4-ブロモ酪酸の溶液に、1.5当量のEDC.HCl、3当量のEt3N、及びDMAPを、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって20gの(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコールを回収した。生成量18g;収率55%。
90mLのACN中4.0gのペンタデカン-8-イル4-アミノブタノエート、1当量の(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料(アミン及びブロモ化合)を回収した。生成量2.2g;収率30%;質量により確認。
25mLの乾燥DCMに溶解した2.2gのペンタデカン-8-イル(Z)-4-((4-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応マスを減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(100mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(100mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃~室温で撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
最初の精製は、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った粗化合物を60gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率43%;1H NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0082/RL-47A:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.87(m,1),4.62(d,J=7.0,2),3.61(t,J=7.0,2),3.28~3.37(2),3.02(t,J=7.0,2),2.61(m,2),2.52(t,J=7.0,2),2.31(m,2),2.27(s,6),2.10(m,2),1.62~1.70(6),1.21~1.40(32),0.85~0.91(9)。
実施例7:ATX-0086の合成
実施例7:ATX-0086の合成
図6は、以下に更に記載されるATX-0086の合成経路を示す。
2リットルの二首丸底フラスコに、DCM(200mL)に溶解した30gのオクタン酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量38g;収率84%;質量により確認。
1リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中の臭化ヘキシルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、38gのN-メトキシ-N-メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(350mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量44g;収率65%;質量により確認。
MeOH/THFに溶解した44gのトリデカン-7-オン(1当量)の溶液に、0℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量40g;収率90%;質量により確認。
350mLのTHFに溶解した50gの4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で490mLの水性1N NaOH溶液、続いて140mLのBoc無水物を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%;質量により確認。
DCM(250mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N、及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で1当量のペンタデカン-7-オールアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
60mLのDCMに溶解した8.0gのペンタデカン-8-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量3.5g;2工程で収率52%;質量により確認。
DCM(400mL)に溶解し、0℃より下に冷却した4-ブロモ酪酸の溶液に、1.5当量のEDC.HCl、2当量のEt3N、及びDMAPを、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって20gの(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコールを回収した。生成量18g;収率55%。
90mLのACN中4.0gのトリデカン-7-イル4-アミノブタノエート、1当量の(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成量2.2g;収率30%;質量により確認。
25mLの乾燥DCMに溶解した2.2gのトリデカン-7-イル(Z)-4-((4-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(100mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(100mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃~室温で撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
最初の精製は、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った粗化合物を60gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率43%;1H NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0086/RL-48A:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.51(m,10,4.87(m,1),4.63(d,J=7.0,2),3.30~3.44(4),3.02(t,J=7.0,2),2.52(t,J=7.0,2),2.26~2.36(4),2.27(s,6),2.09(m,2),1.82~1.96(4),1.46~1.54(4),1.21~1
.40(24),0.84~0.91(9)。
実施例8:ATX-0087の合成
.40(24),0.84~0.91(9)。
実施例8:ATX-0087の合成
図7は、9つの工程を伴うATX-0087の合成経路を示す。
2リットルの二首丸底フラスコに、DCM(200mL)に溶解した20gのオクタン酸を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で1.5当量の塩化オキサリルをゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。別個の2リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(200mL)中2当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した3当量のトリメチルアミンを添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(150mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量20g;収率84%。
1リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中の臭化ヘキシルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、20gのN-メトキシ-N-メチルオクタンアミド(1当量)溶液(200mLのTHFに溶解)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(350mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量25g;収率65%。
MeOH/THFに溶解した25gのトリデカン-7-オン(1当量)の溶液に、0℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(150mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量22g;収率90%。
350mLのTHFに溶解した50gの4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で490mLの水性1N NaOH溶液、続いて140mLのBoc無水物を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
DCM(250mL)に溶解し、0℃より下に冷却した17gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、1.3当量のEDC.HCl、Et3N、及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で1当量のトリデカン-7-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量15g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
80mLのDCMに溶解した15.0gのペンタデカン-8-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエートの溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量7g;2工程で収率24%;質量により確認。
DCM(400mL)に溶解し、0℃より下に冷却した4-ブロモ酪酸の溶液に、1.5当量のEDC.HCl、2当量のEt3N、及びDMAPを、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって20gの(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(300mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、次いでEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコールを回収した。生成量19g;収率55%。
90mLのACN中4.0gのトリデカン-7-イル4-アミノブタノエート、1当量の(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエートの溶液に、1.4当量の炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、15% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料のアミン及びブロモ化合物を回収した。生成量2.2g;収率30%;質量により確認。
25mLの乾燥DCMに溶解した2.2gのトリデカン-7-イル(Z)-4-((4-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-4-オキソブチル)アミノ)ブタノエートの溶液に、3当量のトリエチルアミン及びトリホスゲンを、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(100mL)に溶解した7当量の水素化ナトリウムに、3.5当量の2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(100mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、0℃~室温で撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(75mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
最初の精製は、シリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った粗化合物を60gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた500gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物を18gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた130gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率43%;1H NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0087/RL-48C:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.87(m,1),4.63(d,J=7.0,2),3.30~3.44(4),3.02(t,J=7.0,2),2.52(t,J=7.0,2),2.26~2.36(4),2.27(s,6),2.09(m,2),1.83~1.96(4),1.46~1.54(4),1.21~1.40(32),0.85~0.90(9)。
実施例9:ATX-0088の合成
実施例9:ATX-0088の合成
図8は、以下に更に記載されるATX-0088の合成経路を示す。
N2雰囲気下の500mLの二首丸底フラスコ中に、200mLのDCMに溶解した25gの8-ブロモオクタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃での塩化オキサリル(1.5当量)にゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個の1リットルの二首丸底フラスコ中で、300mLのDCM中2当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、3当量のトリメチルアミンを添加し、0℃で撹拌した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、500mLのDCMに溶解することによって、添加漏斗を用いて15分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;10% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量21g;収率66%。
窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、THF(100mL)中1.3当量の臭化オクチルマグネシウムの溶液に、100mLのTHF中20gのN-メトキシ-N-メチルオクタンアミドを添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;2%酢酸エチル/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。収量は17.4gであった;68%。
135mLのMeOH/THFに溶解した17gのヘキサデカン-7-オン(1当量)の溶液に、0℃で1.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。メタノールを減圧下で還元した。得られた粗物をEtOAc(200mL)と水との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量14.5g;収率85%。
350mLのTHFに溶解した50gの4-アミノブタン酸の溶液に、0℃で490mLの水性1N NaOH溶液、続いて、140mLのBoc無水物を、漏斗を用いて添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80g;収率81%。
DCM(200mL)に溶解し、0℃より下に冷却した、1当量の4-((tert-
ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、3当量のEDC.HCl、Et3N(3当量)、及びDMAP(0.1当量)を、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCMに溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸の溶液に、3当量のEDC.HCl、Et3N(3当量)、及びDMAP(0.1当量)を、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCMに溶解することによってアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量19g(粗物)。
140mLのDCMに溶解した19gのヘキサデカン-7-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で10当量のTFAを添加し、窒素雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、EtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量9.4g;2工程で収率50%;質量により確認。
DCM(500mL)に溶解し、0℃に冷却した30gの4-ブロモ酪酸(1当量)の溶液に、1.5当量のEDC.HCl、3当量のEt3N、及び0.1当量のDMAPを、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解することによって0.7当量の(Z)-ノン-2-エン-1-オールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;5% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量27g;収率51%;1H NMRにより確認。
ACN(70mL)中6gのヘキサデカン-8-イル4-アミノブタノエート(1当量)、1当量の5(Z)-ノナ-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエートの溶液に、1.2当量の炭酸カリウムを添加し、得られたものを窒素雰囲気下で、90℃で3時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(100~200メッシュシリカゲル;15% EtOAc/ヘキサン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量4.5g;収率44%;質量により確認。
30mLの乾燥DCMに溶解した4.4gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-((4-オキソ-4-(テトラデカン-7-イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0.83mLのトリメチルアミン(3当量)及び418mgのトリホスゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
二首100mL丸底フラスコ中で乾燥THF(25mL)に溶解した192mgの水素化ナトリウム(10当量)に、0℃で564mgの2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-チオール塩酸塩(5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(35mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、次いでEtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
第1の精製はシリカゲル(60~120メッシュ)を使用して行った。5.0gの粗化合物を9gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた90gのシリカゲル上に注いだ。化合物を35% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。粗化合物1.5gを4gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率21%;1H NMRにより確認;HPLC;質量。
ATX-0088/RL-48D:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.51(m,1),4.87(m,1),4.63(d,J=7.0,2),3.30~3.44(4),2.90(t,J=7.0,2),2.46~2.55(6),2.26~2.37(4),2.09(m,2),1.71~1.80(4),1.46~1.55(4),1.21~1.41(32),1.01(t,J=7.0,6),00.85~0.91(9)。
実施例10:ATX-0083の合成
実施例10:ATX-0083の合成
図9は、以下に更に記載されるATX-0083の合成経路を示す。
500mLの単一首丸底フラスコ中に、DCM(200mL)に溶解した50gのオクタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、添加漏斗を介して、0℃で44.6mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで1mLのDMF(触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個の2リットルの二首丸底フラスコ中で、DCM(300mL)中67.4gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した144mLのトリエチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(350mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を水(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、10% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量55.0g;収率84%
2lの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、エーテル中55gの臭化ヘプチルマグネシウム(1当量)の溶液に、400mLの乾燥エーテルに溶解した89.6gのN-メトキシ-N-メチルオクタンアミド溶液(1.5当量)を添加し、得られた反応溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、2% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量50.0g;収率75%。
290mLのMeOH/THFに溶解した50gのペンタデカン-8-オン(1当量)の溶液に、0℃で12.5gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(80mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(250mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で乾燥させて、白色の固体を得た。生成量46.0g;収率90%。
THFに溶解した50gの4-アミノブタン酸(1当量)の溶液に、0℃で490mLの1N水性NaOH溶液(1当量)、続いて140mLのBoc無水物(1.3当量)を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(350mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量77.0g;収率78%。
4回に分けて合成を行った。それぞれにおいて、0℃より下に冷却したDCM(400mL)中23gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、32.3gのEDC.HCl(1.5当量)、47mLのEt3N(3当量)、及び1.3gのDMAP(0.1当量)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(200mL)に溶解することによって20gのペンタデカン-8-オール(0.77当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.4)。反応塊を水(250mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。この得られた粗物に、飽和NaHCO3溶液(150mL)を洗浄し、EtOAc(250mL)を添加した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで粗物で次の工程に進めた。生成量105g(粗物;必要な化合物及びアルコール)
450mLのDCMに溶解した105gのペンタデカン-8-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で194mLのTFA(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。
反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(200mL)と共に10分間、次いでEtOAc(300mL)と共に撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミンを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60~120メッシュ)にかけた。2工程で生成量60.0g;収率54%。
反応は2回に分けて行われた、それぞれにおいて、DCM(300mL)に溶解し、0℃より下に冷却した20gの6-ブロモヘキサン酸(1当量)の溶液に、29.3gのEDC.HCl(1.5当量)、42.8mLのEt3N(3当量)、及び1.2gのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、(100mLのDCMに溶解することによって)14.5gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(1当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(200mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、4% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコール反応物を回収した。生成量36.0g;収率55%。
反応を6回に分けて行った。それぞれにおいて、120mLのACN中10gのペンタデカン-8-イル4-アミノブタノエート(Int6、1当量)、10.1gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル6-ブロモヘキサノエート(Int7、1当量)の溶液に、6.1gの無水炭酸カリウム(1.4当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、20~80% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100~200メッシュ)にかけた。出発材料を回収した。生成量36.9g;収率35%。
反応を3回に分けて行った。それぞれにおいて、100mLの乾燥DCMに溶解した10gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル6-((4-オキソ-4-(ペンタデカン-8-イルオキシ)ブチル)アミノ)ヘキサノエート(1当量)の溶液に、7.5mLのトリエチルアミン(3当量)及び2.68gのトリホスゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首500mL RBフラスコ中で、乾燥THF(100mL)中3gの水素化ナトリウム(7当量)の懸濁液に、8.9gの2-(ジメチルアミノ)エタン-1-チオール塩酸塩(3.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、乾燥THF(200mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(350mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
第1の精製は、中性アルミナを使用して行った。ヘキサンに溶解した粗化合物を、中性アルミナの頂部に充填した(カラムに700g充填した)。化合物を8~10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製はシリカゲル(100~200メッシュ)を使用して行った。ヘキサンに溶解した化合物を、シリカゲルの頂部に充填した(カラムに500g充填した)。化合物を20~25% EtOAc/ヘキサンで溶出した。最終化合物(ヘキサンに溶解)を炭処理(200mg/g)にかけ、セライト床(20分間撹拌した後)を通して濾過し、次いで、シリンジ端膜フィルター(PTFE;0.2ミクロン、直径25mm)に通した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。生成量15.5g;収率41
%。
%。
ATX-0083/RL-47B:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.87(m,1),4.62(d,J=7.0,2),3.24~3.42(4),3.02(t,J=7.0,2),2.53(t,J=7.0,2),2.26~2.34(4),2.26(s,6),2.10(m,2),1.45~1.70(6),1.20~1.41(34),0.84~0.92(9)。
実施例11:ATX-0084の合成
実施例11:ATX-0084の合成
図10は、以下に更に記載されるATX-0084の合成経路を示す。
500mLの単一首丸底フラスコ中に、DCM(200mL)に溶解した30gのヘプタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で26.7gの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで1mLのDMF(触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個の1lの二首丸底フラスコ中で、DCM(250mL)中40.5gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した86.6mLのトリメチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、10% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120シリカゲル)にかけた。生成量38.0g;収率84%。
1リットルの二首丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、250mLの乾燥エーテル中8gの臭化ヘキシルマグネシウム(1当量)の溶液に、250mLのエーテルに溶解した2.3gのN-メトキシ-N-メチルヘプタンアミド(0.5当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、2% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量30.8g;収率71%。
200mLのMeOH/THFに溶解した30gのトリデカン-7-オン(1当量)の溶液に、0℃で8.5gの水素化ホウ素ナトリウム(0.5当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(80mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×70mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量27.2g;収率90%。
120mLのTHFに溶解した5gの6-アミノヘキサン酸(1当量)の溶液に、0℃で125mLの1N水性NaOH溶液、続いて34mLのBoc無水物(1.3当量)を、15分間にわたって、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を5% HCl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量22.4g;収率85%。
DCM(200mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10gの6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(1当量)の溶液に、10.7gのEDC.HCl(1.3当量)、18mLのEt3N(3当量)、及び525mgのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を
用いて、DCM(50mL)に溶解することによって同じ温度で6gのトリデカン-7-オール(Int3、0.7当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
用いて、DCM(50mL)に溶解することによって同じ温度で6gのトリデカン-7-オール(Int3、0.7当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.4)。反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×75mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出し添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.5g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
65mLのDCMに溶解した10gのトリデカン-7-イル6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノエート(1当量)の溶液に、0℃で18.5mLのTFA(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコール出発材料を回収した。2工程で量4.5g;収率33%。
DCM(300mL)に溶解し、0℃より下に冷却した20gの6-ブロモヘキサン酸(1当量)の溶液に、29.3gのEDC.HCl(1.5当量)、42.8mLのEt3N(3当量)、及び1.2gのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、100mLのDCMに溶解した14.5gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(1当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。反応塊を水(200mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、4% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(60
~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコール出発物質を回収した。生成量18.0g;収率55%。
~120メッシュシリカゲル)にかけた。アルコール出発物質を回収した。生成量18.0g;収率55%。
90mLのACN中4.5gのトリデカン-7-イル6-アミノヘキサノエート(Int6、1当量)、4.5gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル6-ブロモヘキサノエート(Int7、1当量)の溶液に、2.7gの炭酸カリウム(1.4当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5)。反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、20% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。出発材料を回収した。生成量3.0g;収率37%。
30mLの乾燥DCMに溶解した2.5gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル6-((6-オキソ-6-(トリデカン-7-イルオキシ)ヘキシル)アミノ)ヘキサノエート(1当量)の溶液に、1.8mLのトリエチルアミン(3当量)及び672mgのトリホスゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌した二首250mL丸底フラスコ中で、乾燥THF(50mL)中761mgの水素化ナトリウムの懸濁液に、2.2gの2-(ジメチルアミノ)エタン-1-チオール塩酸塩(3.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(60mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩、室温で撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5;PMA炭化)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(60mL)でクエンチし、次いでEtOAc(130mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
第1の精製はシリカゲル(100~200メッシュ)を使用して行った。4.6gの粗化合物を10.0gのシリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた90.0gのシリカゲル上に注いだ。化合物を50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。2.0gの粗化合物を6.0gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた40.0gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を20% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量1.2g;収率38%(300mgの混合物)。
ATX-0084/RL-47C:1H-NMR(PPM,500MHz,CDCl3):δ=5.64(m,1),5.52(m,1),4.86(m,1),4.62(d,J=7.0,2),3.22~3.35(4),3.01(t,J=7.0,2),2.53(t,J=7.0,2),2.25~2.34(4),2.27(s,6),2.10(m,2),1.45~1-73(10),1.20~1.40(30),00.84~0.91(9)。
実施例12:ATX-0061の合成
実施例12:ATX-0061の合成
図11は、以下に更に記載されるATX-0061の合成経路を示す。
12gのグリシンエステル(1当量)をTHF(100mL)に溶解し、0℃より下に冷却した。この溶液に、24.2mLのトリエチルアミン(1.5当量)及び38.11gのBoc無水物(1.5当量)を、添加漏斗により順次添加した。
反応の進行を、50% EtOAc/ヘキサンを使用してTLCにより監視した;Rf:0.4。
反応塊を水でクエンチし、EtOAc(100mL)を16時間後に添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を60~120シリカゲル(25% EtOAc/ヘキサン)にかけた。生成
量20.8;収率88%。
量20.8;収率88%。
THF(130mL)に溶解した18.9gのN-Bocグリシンエステル(1当量)の溶液に、5.85gのLiOH(1.5当量)の水溶液を添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応を、TLCにより監視し(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.3)、SMは存在しない。
反応塊を濃縮し、粗塊を5% HCl(pH3)でクエンチし、次いでEtOAc(4×80mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。生成量15g;収率92%;質量により確認。
DCM(30mL)に溶解し、0℃より下に冷却した5gのN-Boc-グリシンエステル(Int1、1当量)の溶液に、4.5mLのEt3N(1.2当量)及び6.44gのEDC.HCl(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、20mLのDCM中5.12gのヘプタデン-9-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
出発材料は、TLCにより存在しないことが確認された(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物(6.8g;生成物とアルコールとの混合物)で次の工程に進めた。
4gのヘプタデカン-9-イル(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート(Int2、1当量)をDCM(40mL)に溶解し、0℃に冷却し、7.4mLのTFA(10当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、TLCにより2時間で確認された(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。
反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、
EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int3を得た。
EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int3を得た。
粗生成物を、1~3% MeOH/CHCl3及び2mLのEt3Nを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカ、60~120)にかけた。生成量1g;1H-NMR及び質量により確認。
DCM(35mL)に溶解し、0℃より下に冷却した4gのブロモ酢酸(1当量)の溶液に、4.7mLのEt3N(1.2当量)及び354mgのDMAP(0.1当量)、続いて13.23gのHATU(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、20mLのDCM中2.88gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
反応を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。
反応塊を飽和NaHCO3溶液(80mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留塊をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製した(1.5% EtOAc/ヘキサン)。生成量4g;収率52%。
1gのヘプタデカン-9-イルグリシネート(Int3、1当量)をTHF(25mL)に溶解し、0.5mLのTEA(1.3当量)及び1.08gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル2-ブロモアセテート誘導体(Int4、1.3当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.4)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をカラム(シリカゲル;100~200)クロマトグラフィーにより精製した(2% EtOAc/ヘキサン)。生成量700mg;収率47%;質量により確認。
15mLのDCMに溶解し、5℃より下に冷却した700mgのヘプタデカン-9-イル(Z)-(2-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)グリシネート)(1当量)の溶液に、0.4mLのEt3N(3当量)、続いて209mgのトリホスゲン(0.5当量)を10分間にわたって少しずつ添加した。
TLCにより監視した反応混合物の進行は0.5時間で完了し、反応塊を減圧下で濃縮した。
0℃で窒素雰囲気下で撹拌した、乾燥THF(10mL)及びDMF(3mL)中423mgのN,N-ジメチルエタンチオール塩酸塩(3当量)の溶液に、144mgの水素化ナトリウム(6当量)を添加した。10分後、この反応塊に、上記溶液をTHF(15mL)に溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、1時間後にTLCによって確認された(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5)。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、水(20mL)及びEtOAc(30mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で洗浄し、合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗物を、15% EtOAc/ヘキサンでシリカゲル(100~200)を使用し、次いで15% EtOAc/ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、純粋な化合物を得た。生成量520mg;収率58%;1H-NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0061/RL-42D:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.67(m,1),5.51(m,1),4.92(m,1),4.70(m,2),4.16~4.27(4),3.07(m,2),2.53(m,2),2.27(s,6),2.10(m,2),1-47~1.57(4),1.19~1.40(32),0.83~0.92(9)。
実施例13:ATX-0063の合成
実施例13:ATX-0063の合成
図12は、以下に更に記載されるATX-0063の合成経路を示す。
12gのグリシンエステル(1当量)をTHF(100mL)に溶解し、0℃より下に冷却した。この溶液に、24.2mLのトリエチルアミン(1.5当量)及び38.11gのBoc無水物(1.5当量)を、添加漏斗により順次添加した。
反応の進行を、50% EtOAc/ヘキサンを使用してTLCにより監視した;Rf:0.4。
反応塊を水でクエンチし、EtOAc(100mL)を16時間後に添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を60~120シリカゲル(25% EtOAc/ヘキサン)にかけた。生成量20.8;収率88%。
THF(130mL)に溶解した18.9gのN-Bocグリシンエステル(1当量)の溶液に、5.85gのLiOH(1.5当量)の水溶液を添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応を、TLCにより監視し(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.3)、出発は反応生成物には存在しなかった。
反応塊を濃縮し、粗塊を5% HCl(pH3)でクエンチし、次いでEtOAc(4×80mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。生成量15g;収率92%;質量により確認。
DCM(50mL)に溶解し、0℃より下に冷却した5gのN-Boc-グリシンエステル(Int1、1当量)の溶液に、4.5mLのEt3N(1.2当量)及び6.4gのEDC.HCl(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、20mLのDCM中3.4gのウンデカン-6-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
出発材料は、TLCにより存在しないことが確認された(15% EtOAc/ヘキサ
ン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラム濾過後に、粗物(5.5g;生成物及びアルコールの混合物)で次の工程に進めた。
ン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラム濾過後に、粗物(5.5g;生成物及びアルコールの混合物)で次の工程に進めた。
3.3gの粗ウンデカン-6-イル(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート(Int2、1当量)をDCM(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、7.6mLのTFA(10当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、TLCにより2時間で確認された(10% MeOH/DCM;Rf:0.5)。反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、EtOAc(3×25mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int3を得た。
粗生成物を、1~3% MeOH/CHCl3及び2mLのEt3Nを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカ、60~120)にかけた。生成量1.2g;収率40%;1H-NMR及び質量により確認。
DCM(35mL)に溶解し、0℃より下に冷却した4gのブロモ酢酸(1当量)の溶液に、4.7mLのEt3N(1.2当量)、続いて13.23gのHATU(1.2当量)、及び354mgのDMAP(0.1当量)を添加した。この反応溶液に、20mLのDCM中2.88gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
反応を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。
反応塊を飽和NaHCO3溶液(80mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留塊をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製した(1.5% EtOAc/ヘキサン)。生成量4g;収率52%。
1.2gのウンデカン-6-イルグリシネート(Int3、1当量)を25mLのTHFに溶解し、0.9mLのTEA(1.3当量)及び1.37gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル2-ブロモアセテート(Int4、1当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をカラム(シリカゲル;100~200)クロマトグラフィーにより精製した(3% EtOAc/ヘキサン)。生成量800mg;収率37%;質量により確認。
DCMに溶解し、5℃より下に冷却した800mgの(Z)-ノン-2-エン-1-イル(2-オキソ-2-(ウンデカン-6-イルオキシ)エチル)グリシネート)(1当量)の溶液に、0.4mLのEt3N(3当量)、続いて209mgのトリホスゲン(0.5当量)を10分間にわたって少しずつ添加した。
TLCにより監視した反応混合物の進行は1時間で完了し、反応塊を減圧下で濃縮した。
0℃で窒素雰囲気下で撹拌した、乾燥THF及びDMF(それぞれ、10mL及び5mL)中423mgのN,N-ジメチルエタンチオール塩酸塩(3当量)の溶液に、144mgの水素化ナトリウム(6当量)を添加した。10分後、この反応塊に、上記溶液をTHFに溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、1時間後にTLCによって確認された(70% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.4)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(25mL)でクエンチし、水(20mL)及びEtOAc(20mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で洗浄し、合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗物を、20% EtOAc/ヘキサンでシリカゲル(100~200)を使用し、次いで5% EtOAc/ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにか
け、純粋な化合物を得た。生成量510mg;収率48%;1H-NMR、HPLC、及び質量により確認。
け、純粋な化合物を得た。生成量510mg;収率48%;1H-NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0063/RL-42A:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.67(m,1),5.52(m,1),4.92(m,1),4.70(m,2),4.15~4.27(4),3.06(m,2),2.53(m,2),2.27(s,6),2.09(m,2),1.47~1.57(4),1.20~1.41(20),0.82~0.92(9)。
実施例14:ATX-0064の合成
実施例14:ATX-0064の合成
図13は、以下に更に記載されるATX-0064の合成経路を示す。
12gのエチルグリシネート(1当量)をTHF(100mL)に溶解し、0℃より下に冷却した。この得られた溶液に、24.2mLのトリエチルアミン(1.5当量)及び38.11gのBoc無水物(1.5当量)を、添加漏斗により順次添加した。
反応の進行を、50% EtOAc/ヘキサンを使用してTLCにより監視した;Rf:0.4。
反応塊を水でクエンチし、EtOAc(100mL)を16時間後に添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を60~120シリカゲル(25% EtOAc/ヘキサン)にかけた。生成量20.8;収率88%。
THF(130mL)に溶解した18.9gのN-Bocグリシンエステル(1当量)の溶液に、5.85gのLiOH(1.5当量)の水溶液を添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応を、TLCにより監視し(60% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.3)、出発材料は反応生成物には存在しなかった。
反応塊を濃縮し、粗塊を5% HCl(pH3)でクエンチし、次いでEtOAc(4×80mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得た。生成量15g;収率92%;質量により確認。
DCM(50mL)に溶解し、0℃より下に冷却した5gのN-Boc-グリシンエステル(Int1、1当量)の溶液に、4.5mLのEt3N(1.2当量)及び6.4gのEDC.HCl(1.2当量)を添加した。この反応溶液に、15mLのDCM中4.84gのヘキサデカン-10-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
出発材料は、TLCにより存在しないことが確認された(15% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.6)。反応塊を飽和NaHCO3溶液で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
カラム濾過後に、粗物(5.5g;生成物及びアルコールの混合物)で次の工程に進めた。
3.85gの粗ヘプタデカン-9-イル(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート(Int2、1当量)を30mLのDCMに溶解し、0℃に冷却し、7.4mLのTFA(10当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、TLCにより2時間で確認された(10% MeOH/DCM;Rf:0.5)。
反応塊を減圧下で濃縮し、残留塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int3を得た。
粗生成物を、1~3% MeOH/CHCl3及び2mLのEt3Nを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカ、60~120)にかけた。生成量2.2g;1H-NMR及び質量により確認。
DCM(35mL)に溶解し、0℃より下に冷却した4gのブロモ酢酸(1当量)の溶液に、4.7mLのEt3N(1.2当量)、続いて13.23gのHATU(1.2当量)、及び354mgのDMAP(0.1当量)を添加した。この反応溶液に、20mL
のDCM中2.88gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
のDCM中2.88gの(Z)-ノン-2-エン-1-オール(0.7当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
反応を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.7)。
反応塊を飽和NaHCO3溶液(80mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製した(1.5% EtOAc/ヘキサン)。生成量4g;収率52%。
2.1gのヘキサデカン-8-イルグリシネート(Int3、1当量)を50mLのTHFに溶解し、1.2mLのTEA(1.3当量)及び2.39gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル2-ブロモアセテート(Int4、1.3当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留塊をカラム(シリカゲル;100~200)クロマトグラフィーにより精製した(3% EtOAc/ヘキサン)。生成量2.2g;収率65%;質量により確認。
15mLのDCMに溶解し、5℃より下に冷却した2.2gのヘプタデカン-9-イル(Z)-(2-(ノン-2-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)グリシネート)(1当量)の溶液に、1.6mLのEt3N(3当量)、続いて678mgのトリホスゲン(0.5当量)を10分間にわたって少しずつ添加した。
TLCにより監視した反応混合物の進行は1時間で完了し、反応塊を減圧下で濃縮した。
0℃で窒素雰囲気下で撹拌した、乾燥THF及びDMF(それぞれ、35mL及び15mL)中3.94gのN,N-ジメチルエタンチオール塩酸塩(7当量)の溶液に、672mgの水素化ナトリウム(7当量)を添加した。10分後、この反応塊に、上記溶液をTHFに溶解することによって添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、1時間後にTLCによって確認された(70% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.4)。反応塊を飽和NH4Cl溶液(25mL)でクエンチし、水(20mL)及びEtOAc(20mL)を添加した。水層をEtOAc(20mL×2)で洗浄し、合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗物を、25% EtOAc/ヘキサンでシリカゲル(100~200)を使用し、次いで15~20% EtOAc/ヘキサンで中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、純粋な化合物を得た。生成量1.0mg;収率40%;1H-NMR、HPLC、及び質量により確認。
ATX-0064/RL-42C:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.67(m,1),5.50(m,1),4.92(m,1),4.70(t,J=7.0,2),3.06(,m,2),2.53(m,2),2.27(s,6),1.47~1.57(4),1.17~1.40(30),0.82~0.93(9)。
実施例15:ATX-0081の合成
実施例15:ATX-0081の合成
図14は、以下に更に記載されるATX-0081の合成経路を示す。
窒素雰囲気下で-15℃に冷却した370mLの乾燥THF(原位置で生成)中の臭化ヘプチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、添加漏斗を介して、80mLのTHFに溶解したエチルホルメート(0.5当量)を20分かけて滴下して添加し、得られた反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(500mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、20% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量169.0g;収率60%。
THF中100gの4-アミノブタン酸(1当量)の溶液に、氷浴中で、1N水性NaOH溶液(1.065リットル)(1.1当量)、続いて1.3当量のBoc無水物を、15分間にわたって添加漏斗を用いて順次添加した。得られた溶液を室温に温め、4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5)。
反応塊を5% HCl(1リットル)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×200mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。
粗化合物を、80~100% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量161.0g;収率82%。
氷浴中で冷却したDCM(350mL)中の3×17.8gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、2×25.1gのEDC.HCl(1.5当量)、Et3N(2.0当量)、及び3×1.0gのDMAP(0.1当量)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、3×20.0gのアルコール(1.0当量)(150mLのDCM中)を、添加漏斗を介して同じ温度で滴下して添加し、得られた反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。
反応塊を水(450mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(300mL)と共に5分間攪拌し、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量69.0g(粗物;必要な化合物及びアルコール);
DCMに溶解した69.0gのペンタデカン-8-イル4-((tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、氷浴中でTFA(10当量)を添加し、得られた反応溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。
ルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、氷浴中でTFA(10当量)を添加し、得られた反応溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(450mL)で洗浄し、次いでEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量47.0g;2工程で収率57%;
2LのRBフラスコに入れ、0℃より下に冷却したDCM(450mL)中50.0gの4-ブロモ酪酸(1.0当量)の溶液に、86.0gのEDC.HCl(1.5当量)、83.3mLのEt3N(2.0当量)、及び3.6gのDMAP(0.1当量)を、窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、42.5gのアルコール(1.0当量)(200mLのDCMに溶解することにより)を、添加漏斗を用いて添加し、得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。
反応塊を水(250mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をDCM(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(150mL)で洗浄し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60~120メッシュシリカゲル)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量55.0g;収率63%
180mLのACN中の2×20.0gのペンタデカン-8-イル4-アミノブタノエート(1当量)、2×18.5gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-ブロモブタノエート(1当量)の溶液に、2×17.6gの炭酸カリウム(2当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、70℃で5時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.4)。反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、30% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。SM(アミン)を回収した。生成量24.0g;収率36%。
250mLの乾燥DCMに溶解した24.0gの(Z)-ノン-2-エン-1-イル4-((4-オキソ-4-(ペンタデカン-8-イルオキシ)ブチル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、13.5gのトリホスゲン(1当量)を添加し、反応混合物を0℃に冷却し、18.4mLのピリジン(5当量)を10分間にわたって滴下して添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。
DCMを減圧下で除去し、混合物をピリジン(300mL)で回収した。0℃に冷却した後、32.3gのジメチルアミノエタンチオール塩酸塩(5当量)を少しずつ添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で、20℃で一晩撹拌した。
TLC確認後、反応塊を、減圧下で濃縮乾固させた。この残留物に、250mLのEA及び200mL(10%)のクエン酸を添加した。有機相を分離し、次いで有機層を再度10%クエン酸(100mL)で1回洗浄し、再度10%ブライン(200mL)で1回洗浄した。得られた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
第1の精製はシリカゲル(100~200メッシュ;500g))で行った。勾配溶出では、化合物を70% EtOAc/ヘキサンで溶出した。濃縮後、化合物(22.0g)は赤みがかった色に見えた。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナ(400g)を使用して行った。化合物を15% EtOAc/ヘキサンで溶出し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、19.0gの黄色の液体を得た。
生成物(14.0g)を200mLのEtOH(HPLCグレード)で希釈し、次いで炭(50% W/W)7.0gを溶液に添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた溶液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。最後に、120mLの50% EtOAc/ヘキサンに溶解し、綿栓を通して濾過し(アルミナ及びシリカ粒子を除去するた
め)、減圧下で濃縮した。最終化合物(11.5g)は淡黄色に見えた。
め)、減圧下で濃縮した。最終化合物(11.5g)は淡黄色に見えた。
第2のバッチ(5.0g)を80mLのEtOH(HPLCグレード)で希釈し、次いで炭(50% W/W)2.5gを溶液に添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた溶液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。最後に、60mLの50% EtOAc/ヘキサンに溶解し、綿栓を通して濾過し(アルミナ及びシリカ粒子を除去するため)、減圧下で濃縮した。最終化合物(4.0g)は赤みがかった黄色に見えた。生成量15.5g;収率51%。
ATX-0081:1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=5.62(m,1),5.51(m,1),4.86(m,1),4.62(d,J=6.0Hz,2),3.37(brs,4),3.01(t,J=7.1Hz,2),2.51(t,J=7.1Hz,2),2.31(m,4),2.26(s,6),2.07(m,2),1.89(brs,4),1.42~1.57(4),1.16~1.40(28),0.82~0.91(9)
実施例15:ATX-0085の合成
実施例15:ATX-0085の合成
図15は、以下に更に記載されるATX-0085の合成経路を示す。
500mLリットルの単一首RBフラスコ中に、のDCM(200mL)に溶解した30.0gのヘプタン酸(1当量)を入れ、次いで窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で26.7mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いでImLのDMF(触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個の1リットルの二首RBフラスコ中で、DCM(250mL)中40.5gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した86.6mLのトリメチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。
有機層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、10% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120シリカゲル)にかけた。生成量38.0g;収率84%。
1Lの二首丸底RBフラスコに入れ、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した、エーテル中62.3gの臭化ヘキシルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、250mLのエーテルに溶解した38.0gのN-メトキシ-N-メチルヘプタンアミド(1当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、2% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量30.8g;収率71%。
200MeOH/THF(10:1、v:v)に溶解した30.0gのトリデカン-7-オン(1当量)の溶液に、8.5gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を0℃で添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(80mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×70mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量27.2g;収率90%。
THF/水性NaOH溶液(490mL)に溶解した50.0gの4-アミノブタン酸(1当量)の溶液に、0℃で、続いて140mLのBoc無水物(1.3当量)を、添加漏斗を用いて15分間にわたって順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.5
)。
)。
反応塊を5% HCl(250mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ゴム状の液体を得た。生成量80.0g;収率81%。1H NMRにより確認。注:ある程度の不純物(20~30%)を有するBoc-酸(Int4)が1H NMRで確認されたため、それは工程5及び工程6の収率において反映された。
DCM(200mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10.0gの4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(1当量)の溶液に、12.2gのEDC.HCl(1.3当量)、20.4mLのEt3N(3当量)、及び601mgのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度でアルコールを添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.5)。
反応塊を水(150mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×75mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。生成量8.0g(粗物;必要な化合物及びアルコール)。
65mLのDCMに溶解した8.0gのトリデカン-7-イル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1当量)の溶液に、0℃で15.7mLのTFA(10当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(CHCl3中10% MeOH;Rf:0.3)。
反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、(60~120メッシュシリカゲル;4% MeOH/CHCl3及び1mLのトリエチルアミン)を使用するカラムクロマトグラフィーにかけ、アルコールを回収した。生成量3.5g;2工程で収率25%;質量により確認。
のDCM(150mL)に溶解した20.0gのヘキサン酸(1当量)に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、0℃で22.1mLの塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり添加し、次いで1mLのDMF(触媒)を添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。
別個のフラスコ中で、DCM(250mL)中33.5gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)に、添加漏斗を用いて、0℃で撹拌した71.7mLのトリメチルアミン(3当量)を添加した。この得られた溶液に、減圧下で濃縮した後に、上記酸塩化物を、窒素雰囲気下で、DCM(100mL)に溶解することによって、添加漏斗を用いて20分間にわたって滴下して添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。反応塊を水(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
粗化合物を、10% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120シリカゲル)にかけた。生成量21.0g;収率76%。
窒素雰囲気下で、0℃でエーテル中33.0gの臭化ペンチルマグネシウム(1.5当量)の溶液に、220mLのエーテルに溶解した20.0gのN-メトキシ-N-メチルヘキサンアミド(1当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.6)。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、2% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけた。生成量15.4g;収率72%。
100mLのMeOH/15mLのTHFに溶解した15.0gのウンデカン-6-オン(1当量)溶液に、0℃で4.9gの水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。
反応塊を飽和NH4Cl溶液(80mL)でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×70mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。生成量13.9g;白色の固体;収率92%
DCM(300mL)に溶解し、0℃より下に冷却した10.0gの5-ブロモペンタン酸(1当量)の溶液に、13.7gのEDC.HCl(1.3当量)、23.0mLのEt3N(3当量)、及び674mgのDMAPを窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、添加漏斗を用いて、DCM(150mL)に溶解することによって同じ温度で9.5gのアルコール(1当量)を添加し、窒素雰囲気下で、室温で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.7)。
反応塊を水(200mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、次いでEtOAc(3×100mL)を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗物で次の工程に進めた。粗化合物を、5% EtOAc/ヘキサンを使用する使用するカラムクロマトグラフィー(60~120メッシュシリカゲル)にかけ、SM(アルコール)を回収した。生成量11.6g;収率62%。
ACN中4.5gのトリデカン-7-イル4-アミノブタノエート(1当量)、5.2gのウンデカン-6-イル5-ブロモペンタノエート(1当量)の溶液に、3.0gの炭酸カリウム(1.4当量)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で、90℃で4時間還流した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.45)。
反応塊を濾過し、ACN(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、20% EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル)にかけた。SM(アミン及びブロモ化合物)を回収した。生成量、2.2グラムの純粋な化合物;収率25%;及び1.1グラムの混合物。質量により確認。
乾燥DCMに溶解した2.2gのウンデカン-6-イル5-((4-オキソ-4-(トリデカン-7-イルオキシ)ブチル)アミノ)ペンタノエート(1当量)の溶液に、1.6mLのトリメチルアミン(3当量)及び604mgのトリホスゲン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、0℃で5分間隔で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌した。得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌したフラスコ中で、乾燥THF(30mL)中684mgの水素化ナトリウム(7当量)の懸濁液に、2.0gの2-(ジメチルアミノ)エタン-1-チオール塩酸塩(3.5当量)を添加し、窒素雰囲気下で5分間撹拌し続けた。この得られた溶液に、THF(50mL)に溶解した上記塩化カルボニルを、注射器を介して約10分間にわたってゆっくり添加した。この得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5;PMA炭化)。
反応塊を飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、次いでEtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。第1の精製はシリカゲル(100~200メッシュ)を使用して行った。5.0gの粗化合物を9.0gの
シリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた70gのシリカゲル上に注いだ。化合物を50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。2.0gの粗化合物を7.0gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を25% EtOAc/ヘキサンで溶出した。量1.4g;収率51%。1H NMRにより確認。
シリカゲル上に吸着させ、カラムに入れた70gのシリカゲル上に注いだ。化合物を50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒で中性アルミナを使用して行った。2.0gの粗化合物を7.0gの中性アルミナ上に吸着させ、得られたものを、カラムに入れた40gの中性アルミナ上に注いだ。化合物を25% EtOAc/ヘキサンで溶出した。量1.4g;収率51%。1H NMRにより確認。
ATX-0085 1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=4.87(m,2),3.36(brs,4),3.02(t,J=7.1Hz,2),2.52(t,J=7.1Hz,2),2.31(m,4),2.27(s,6),1.88(brs,2),1.56~1.66(4),1.46~1.54(8),1.21~1.34(30),0.89(m,12)。
実施例15:ATX-0134の合成
実施例15:ATX-0134の合成
図16は、以下に更に記載されるATX-0134の合成経路を示す。
1Lの単一首RBフラスコ中で、400mLのDMF中50.0gのメチル2-ブロモアセテート(1当量)の撹拌溶液に、90.3gの炭酸カリウム(2当量)、続いて17.5gのベンジルアミン(0.5当量)を、窒素雰囲気下で、氷浴温度で添加し、得られた反応混合物を室温に温め、36時間撹拌し続けた。
反応の進行を、TLCにより監視した(20% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.4;ニンヒドリン炭化)。
反応塊を、氷水(1L)で希釈し、次いでEtOAc(250mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を再び氷水(500mL)で洗浄し、得られた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗化合物を、15~20% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量35.0g;収率85%。
10.5gの10% Pd/Cを、EtOAc中35.0gのジメチル2,2’-(ベンジルアザンジイル)ジアセテートを含有する反応500mL水素化フラスコに添加し、出発材料が消失するまで(2時間)、反応塊をParr振盪器(60psi)を用いて水素化した。
反応の進行を、TLCにより監視した(5% MeOH/CHCl3;Rf:0.5;ニンヒドリン炭化)。
反応塊をセライトパッドを通して濾過し、EtOAc(2×60mL)で洗浄した。合
わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成量30.0g(粗物)。
わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成量30.0g(粗物)。
THF中30.0gのジメチル2,2’-アザンジイルジアセテート(1.0当量)の溶液に、38.7mLのトリエチルアミン(1.5当量)、続いて55.5mLのBoc無水物(1.3当量)を、氷浴温度下で、添加漏斗を用いて順次添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(40% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。
反応塊を、水(250mL)で希釈し、次いでEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、15%~20% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量35.0g;収率96%。
氷浴温度下で撹拌したTHF中35.0gのジメチル2,2’-((tert-ブトキシカルボニル)アザンジイル)ジアセテート(1.0当量)の溶液に、16.8gの水酸化リチウム(75mLの5.3M)(3当量)の水溶液を添加した。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温で5時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.2)。
反応塊を5% HCl(400mL)でクエンチし、次いでEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、100% EtOAcを使用するシリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量29.0g;収率93%。
1 2,2’-((tert-ブトキシカルボニル)アザンジイル)二酢酸233.22 0.051 1.0
2 アルコール 228.42 0.102 2.0
3 EDC.HCl 191.70 0.154 3.0
4 トリエチルアミン101 0.154 3.0
5 DMAP 122.17 0.002 0.1
6 DCM 400mL
0℃~50℃に冷却した(氷浴)250mLのDCM中12.0gの4,4-((tert-ブトキシカルボニル)アザンジイル)ジブタン酸(1当量)の溶液に、29.5gのEDC.HCl(3当量)、21.4mLのEt3N(3当量)、及び628mgのDMAP(0.1当量)を窒素雰囲気下で、10分間隔で順次添加した。この得られた溶液に、23.5gのアルコール(150mLのDCM中)(2当量)を、添加漏斗を介して同じ温度で添加し、得られた反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で24時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(ヘキサン中10% EtOAc;Rf:0.6;PMA炭化)。
反応塊を水(100mL)でクエンチし、次いで有機層を分離した。水層をDCM(2×80mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で5分間撹拌し、未反応の酸を除去し、次いでEtOAc(2×80mL)を添加した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、2~3% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成量15.0g;収率44%。
120mLのDCM中15.0gのジ(ペンタデカン-8-イル)2,2-((tert-ブトキシカルボニル)アザンジイル)ジアセテート(1当量)の溶液に、0℃~50℃(氷浴)で17.7mLのTFA(10当量)を添加し、反応塊を室温に温め、窒素雰囲気下で4時間撹拌した。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% EtOAc/ヘキサン;Rf:0.5)。
反応塊を減圧下で濃縮し、得られた粗物を飽和NaHCO3溶液(100mL)と共に5分間撹拌し(微量のTFAを除去するため)、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル(60~120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成量10.4g;収率82%。
20mLの乾燥DCM中1.5gのジ(ペンタデカン-8-イル)2,2’-アザンジイルジアセテート(1当量)の溶液に、1.1mLのトリメチルアミン(3当量)及び401mgのトリホスゲン(0.5当量)を、氷浴温度及び窒素雰囲気下で5分間隔で添加した。次いで、得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。出発材料の完了後(TLCにより確認)、得られた反応塊を減圧下で濃縮し、窒素雰囲気下で維持した。10mLのTHFに溶解した1.1gの3-(ジエチルアミノ)プロパン-1-チオール(3当量)を、窒素雰囲気下で0℃~50℃に冷却した、乾燥THF(10mL)中129mgの水素化ナトリウム(2当量)の懸濁液に添加し、5分間撹拌を続けた。この得られた溶液に、THF(30mL)に溶解した上記塩化カルバモイルを、添加漏斗を介して、同じ温度で約5分間にわたって添加した。得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌し続けた。
反応の進行を、TLCにより監視した(10% MeOH/CHCl3;Rf:0.5;PMA炭化)。
反応塊を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、次いでEtOAc(50mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィーにかけた。第1の精製は、中性アルミナ(100g)を使用して行った。勾配溶出では、化合物を20% EtOAc/ヘキサンで溶出した。第2の精製は、HPLCグレードの溶媒でシリカゲル(100~200メッシュ;80g)を使用して行った。化合物を50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。量680mg;収率34%。
ATX-0134 1H-NMR(PPM,400MHz,CDCl3):δ=4.91(m,2),4.21(s,2),4.16(s,2),2.95(t,J=7.1Hz,2),2.54(m,6),1.79(m,2),1.46~1.52(8),1.17~1.36(40),1.03(t,J=7.8Hz,6),0.87(t,J=7.1Hz,12)。
実施例15:ATX-0044及びATX-0091~ATX-0133の合成。
実施例15:ATX-0044及びATX-0091~ATX-0133の合成。
ATX-0044、ATX-0085、ATX-0111、ATX-0132、ATX-0100、ATX-0117、ATX-0114、ATX-0115、ATX-0101、ATX-0106、ATX-0116、ATX-0122、ATX-0123、ATX-0124、ATX-0126、ATX-0129、及びATX-0133は、前の実施例の方法を使用して合成された。
実施例16:pKa値
実施例16:pKa値
LNP又はミセル製剤中のカチオン性脂質のpKaを、Jayaraman,2012,Angew.Chem.Int.Ed.,51:8529-33(参照により本明細書に組み込まれる)の手順によって測定した。脂質ミセル又はLNPを、pH感受性蛍光プローブである、0.06mg/mLの6-(p-トルイジノ)-2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩(TNS)試薬(Sigma Aldrich)の存在下で、3~12のpH範囲の汎用緩衝液中で1mM全脂質に希釈する。アニオン性TNS分子は、正に荷電した膜の表面と会合したときに蛍光を発するが、溶液中で遊離である場合は蛍光を発せず、pKaの測定が可能となる。TNSシグナルは、スペクトルプレートリーダーで測定される。TNSシグナルをpHの関数としてプロットし、非線形(ボルツマン)を使用して分析してpKaを決定する。
アッセイで使用される試薬としては、
・Hepes遊離酸、CAS:7365-45-9(VWR、0511-1KG又は同等物)
・MES、HPLCグレード:(Sigma 105228-100G又は同等物)
・酢酸アンモニウム、HPLCグレード:(Sigma 90335-100mL又は同等物)
・塩化ナトリウム、HPLCグレード(VWR EM-MX0475-1又は同等物)
・TNS(Sigma-Aldrich T9792-250mg又は同等物)
・塩酸
・DMSO
・カルシウム及びマグネシウムを含まないDPBS(GE、SH30028.O2又は同等物)
・H2O、HPLCグレード(OmniSolv、WX0004-1又は同等物)が挙げられる。
・Hepes遊離酸、CAS:7365-45-9(VWR、0511-1KG又は同等物)
・MES、HPLCグレード:(Sigma 105228-100G又は同等物)
・酢酸アンモニウム、HPLCグレード:(Sigma 90335-100mL又は同等物)
・塩化ナトリウム、HPLCグレード(VWR EM-MX0475-1又は同等物)
・TNS(Sigma-Aldrich T9792-250mg又は同等物)
・塩酸
・DMSO
・カルシウム及びマグネシウムを含まないDPBS(GE、SH30028.O2又は同等物)
・H2O、HPLCグレード(OmniSolv、WX0004-1又は同等物)が挙げられる。
ポリスチレン減菌保存ボトルに汎用緩衝液(UB)の原液を調製するために、以下の表を使用して1Lを調製する。
試薬は、0.2μmフィルターを通して滅菌濾過される。UB溶液の調製には、5mLの1M HClを350mLの原液に添加することが含まれる。
試薬は、0.2μmフィルターを通して滅菌濾過される。UB溶液の調製には、5mLの1M HClを350mLの原液に添加することが含まれる。
pHラダーを調製するために、20mLのUB緩衝液を有する遠心管(50mL)を使用する。(pH約3)及び異なる量の2N NaOH。DMSO中1mg/mLのTNSの原液。60μLのTNS(1mg/mL)を940μLの水に添加して、0.06mg/mLの作用溶液濃度を得る。5つの試験試料(1mM全脂質においてPBS中1mLのLNP試料)、及び1つの参照試料をプレート当たり分析する。異なるpH値の試料を、25μLの0.06mg/mLのTNSを添加したウェル中で調製する。ウェル当たり15μLの試験試料を添加する。マイクロプレートを暗所で室温で15分間インキュベートする。TNSテンプレートを使用して、プレートリーダーからデータをフォーマットすることができる。Origin Pro 8又は同等のソフトウェアにおける試料の非線形(ボルツマン)回帰分析を行う。
結果を表1に示す。一般に、イオン化可能なヘッド基付近のエステルを介した親油性の増加は、測定されたpKaを低下させる一方で、計算されたpKaをより塩基にする。エステル鎖の長さを短縮しながらアルコールに親油性を加えることは、測定されたpKaに大きな影響を及ぼし得る。例えば、エステルをブタノエートに短縮することは、アルコールの親油性が分枝状アルキル基に増加するときには影響を及ぼさない(ATX-0057及びATX-0058対ATX-0002を参照されたい)。大きな影響は、エステルをアセテートに短縮するとき、例えば、1-分枝状/1-Z-2-ノネノールエステルのATX-0061/ATX-0064(Δ=-0.90)及びATX-0063(Δ=-0.7)、並びにアセテート/ビス-分枝状エステルのATX-0062/ATX-0065(Δ=-3.20)(Δ cLogP+4.0)対ATX-0002で見られる。
理論に束縛されるものではないが、結果は、予想と比較して、測定されたpKaを低下させる際の鎖短縮と組み合わせた親油性(cLogPにより測定される)の増加、及び脂質ナノ粒子の生物活性を増加させることの重要性を示す。
実施例17:インビボEPO mRNAの安定性
実施例17:インビボEPO mRNAの安定性
血漿中のmRNAのレベルを測定し、異なるカチオン性脂質を含むナノ粒子の注射後に比較した。雌Balb/cマウス(6~8週齢)を、脂質封入マウスepo mRNAの注射後のインビボでの血漿エリスロポエチン(epo)レベルの評価に使用した。全ての製剤は、5mL/kgの投与量で、0.03及び0.1mg/kgの用量で、尾静脈注射を介して静脈内投与された。製剤注射の6時間後に、2%イソフルラン下で心穿刺を介して、末端血収集を行った。血液を0.109Mクエン酸緩衝管に収集し、5000rpmで10分間遠心分離により処理した。血清を収集し、epo mRNAレベルを分析した。結果を図17に示す。結果は、ATX-0002に対する、ATX-0057、ATX-0081、ATX-0082、ATX-0083、ATX-0084、ATX-0085、ATX-0086、及びATX-0087の実質的な改善を示す。
実施例18:インビボマウス第VII因子サイレンシング及びEPO発現
実施例18:インビボマウス第VII因子サイレンシング及びEPO発現
リポソームライブラリの肝臓に指向されたインビボスクリーンを使用して、肝細胞(細胞は肝実質を含む)における高レベルのsiRNA媒介遺伝子サイレンシングを促進する一連の化合物を試験した。血液凝固因子の第VII因子は、肝臓への機能的siRNA送達をアッセイするための好適な標的遺伝子である。この因子は肝細胞において特異的に産生されるため、遺伝子サイレンシングは、細網内皮系(例えば、クッパー細胞)の細胞への送達とは対照的に、実質への良好な送達を示す。更に、第VII因子は、血清中で容易に測定することができる分泌タンパク質であり、動物を安楽死させる必要がない。mRNAレベルでのサイレンシングは、タンパク質のレベルを測定することによって容易に決定することができる。これは、タンパク質の短い半減期(2~5時間)のためである。第VIII因子に指向されるsiRNAを有する組成物を、脂質、及び比較試料リン酸緩衝生理食塩水(PBS)と共に製剤化した。雌C57BL/6マウス(6~8週齢)をFVII siRNAノックダウン(KD)実験に使用した。
全ての製剤は、5mg/kgの投与量で、0.03及び0.1mg/kgの用量で、尾静脈注射を介して静脈内投与された。製剤注射の48時間後に、2%イソフルラン下で心穿刺を介して、末端血収集を行った。血液を0.109Mクエン酸緩衝管に収集し、1200Gで10分間遠心分離により処理した。血漿を収集し、第VII因子タンパク質レベルを発色性アッセイ(Biophen FVII,Aniara Corporation)により分析した。PBS注射マウスからの試料を使用して標準曲線を構築し、相対第VII因子発現を、処置群と未処置のPBS対照とを比較することによって決定した。結果は、ATX-0057及びATX-0058が、0.03及び0.1mg/kgの両方でATX-002よりも実質的により効果的であったことを示した(図18)。
表1は、本明細書に開示される脂質を含む脂質ナノ粒子から得られるノックダウンを示す。
本明細書に記載の脂質を含む脂質ナノ粒子を使用したmRNAの送達後のEpo発現を測定した。
雌Balb/cマウス(6~8週齢)を、脂質封入マウスepo mRNAの送達後のインビボでのepoタンパク質発現の評価に使用した。全ての製剤は、5mL/kgの投与量で、0.03及び0.1mg/kgの用量で、尾静脈注射を介して静脈内投与された。製剤注射の6時間後に、2%イソフルラン下で心穿刺を介して、末端血収集を行った。血液を0.109Mクエン酸緩衝管に収集し、5000rpmで10分間遠心分離により処理した。血清を収集し、epoタンパク質レベルをELISAアッセイ(R&D systems)により分析した。PBS注射マウスからの試料を使用して標準曲線を構築し、相対第VII因子発現を、処置群と未処置のPBS対照とを比較することによって決定した。結果は、0.1mg/mLのATX-002よりもATX-0057ナノ粒子において、epo mRNAが実質的に高い量で発現されることを示した(図19)。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式Iの化合物であって、
式中、
R1は、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1~15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキル若しくはアルケニルであり、
L2は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項2)
前記化合物が、式ATX-0082、ATX-0085、ATX-0083、ATX-0121、ATX-0091、ATX-0102、ATX-0098、ATX-0092
、ATX-0084、ATX-0095、ATX-0125、ATX-0094、ATX-0109、ATX-0110、ATX-0118、ATX-0108、ATX-0107、ATX-0093、ATX-0097、及びATX-0096の化合物からなる群から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R1が、8、9、10、11、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、上記項1に記載の化合物。
(項4)
R1が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R1が、アルケニル基を含む、上記項1に記載の化合物。
(項6)
R2が、アルケニルである、上記項1に記載の化合物。
(項7)
R2が、分枝状の非環状アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項8)
L2が、4、5、6、又は7個の炭素を有する、上記項1に記載の化合物。
(項9)
式Iの化合物であって、
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは
6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
前記化合物の1mM溶液は、6-(p-トルイジノ)-2-ナフタレンスルホンの蛍光により測定したとき、5.6~7.0のpKaを有し、
前記化合物は、10~14のc-LogD値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項10)
前記化合物が、式ATX-0111、ATX-0132、ATX-0134、ATX-0100、ATX-0117、ATX-0114、ATX-0115、ATX-0101、ATX-0106、ATX-0116、ATX-0086、ATX-0058、ATX-0081、ATX-0123、ATX-0122、ATX-0057、ATX-0088、ATX-0087、ATX-0124、ATX-0126、ATX-0129、及びATX-0123の化合物からなる群から選択される、上記項9に記載の化合物。
(項11)
R1が、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項12)
R1が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項9に記載の化合物。
(項13)
R1が、アルキル基を含む、上記項9に記載の化合物。
(項14)
R2が、アルケニルである、上記項9に記載の化合物。
(項15)
R2が、分枝状の非環状アルキルである、上記項9に記載の化合物。
(項16)
L1及びL2が、独立して、1、2、又は3個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項17)
L1及びL2が両方とも3個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項18)
R3が、プロピレン又はブチレンである、上記項9に記載の化合物。
(項19)
前記c-LogD値が少なくとも11であり、その測定されたpKaが6よりも塩基性である、上記項9に記載の化合物。
(項20)
式Iの化合物であって、
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L1は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、8、9、10、11、若しくは12個の炭素の直鎖アルケニル、又は12、13、14、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、2又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項1)
式Iの化合物であって、
R1は、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1~15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキル若しくはアルケニルであり、
L2は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項2)
前記化合物が、式ATX-0082、ATX-0085、ATX-0083、ATX-0121、ATX-0091、ATX-0102、ATX-0098、ATX-0092
、ATX-0084、ATX-0095、ATX-0125、ATX-0094、ATX-0109、ATX-0110、ATX-0118、ATX-0108、ATX-0107、ATX-0093、ATX-0097、及びATX-0096の化合物からなる群から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R1が、8、9、10、11、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、上記項1に記載の化合物。
(項4)
R1が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R1が、アルケニル基を含む、上記項1に記載の化合物。
(項6)
R2が、アルケニルである、上記項1に記載の化合物。
(項7)
R2が、分枝状の非環状アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項8)
L2が、4、5、6、又は7個の炭素を有する、上記項1に記載の化合物。
(項9)
式Iの化合物であって、
式中、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15個の炭素の直鎖アルキル若しくはアルケニル、又は10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、若しくは22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは
6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルであり、
前記化合物の1mM溶液は、6-(p-トルイジノ)-2-ナフタレンスルホンの蛍光により測定したとき、5.6~7.0のpKaを有し、
前記化合物は、10~14のc-LogD値を有する、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(項10)
前記化合物が、式ATX-0111、ATX-0132、ATX-0134、ATX-0100、ATX-0117、ATX-0114、ATX-0115、ATX-0101、ATX-0106、ATX-0116、ATX-0086、ATX-0058、ATX-0081、ATX-0123、ATX-0122、ATX-0057、ATX-0088、ATX-0087、ATX-0124、ATX-0126、ATX-0129、及びATX-0123の化合物からなる群から選択される、上記項9に記載の化合物。
(項11)
R1が、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項12)
R1が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、上記項9に記載の化合物。
(項13)
R1が、アルキル基を含む、上記項9に記載の化合物。
(項14)
R2が、アルケニルである、上記項9に記載の化合物。
(項15)
R2が、分枝状の非環状アルキルである、上記項9に記載の化合物。
(項16)
L1及びL2が、独立して、1、2、又は3個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項17)
L1及びL2が両方とも3個の炭素を有する、上記項9に記載の化合物。
(項18)
R3が、プロピレン又はブチレンである、上記項9に記載の化合物。
(項19)
前記c-LogD値が少なくとも11であり、その測定されたpKaが6よりも塩基性である、上記項9に記載の化合物。
(項20)
式Iの化合物であって、
R1は、12、13、14、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L1は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R2は、8、9、10、11、若しくは12個の炭素の直鎖アルケニル、又は12、13、14、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L2は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
Xは、O又はSであり、
R3は、2又は3個の炭素の直鎖アルカンであり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
Claims (12)
- 核酸を封入する脂質ナノ粒子を含む医薬組成物であって、 ここで、前記脂質ナノ粒子は、式I
式中、
R 1 は、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキル又はアルケニルであり、
L 1 は、1~7個の炭素の直鎖アルキレンであり、
R 2 は、8~10個の炭素の直鎖アルケニルであり、L 2 は、6若しくは7個の炭素の直鎖アルキレンであり、又は
R 2 は、10、11、12、13、14、15、16、17、若しくは18個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、L 2 は、4、5、6、若しくは7個の炭素の直鎖アルキレンであり、
Xは、O又はSであり、
R 3 は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素の直鎖アルキレンであり、
R 4 及びR 5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1、2、3、4、5、若しくは6個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、
医薬組成物。 - R 1 が、8、9、10、11、12、13、14、16、又は17個の炭素を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- R 1 が、2つの同一のアルキル又はアルケニル基を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- R 1 が、アルケニル基を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- R 2 が、アルケニルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R 2 が、分枝状の非環状アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 核酸を封入する脂質ナノ粒子を含む医薬組成物であって、ここで、前記脂質ナノ粒子が、式I
式中、
R 1 は、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、
L 1 は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルキレンであり、
R 2 は、8~10個の炭素の直鎖アルケニルであり、L 2 は、メチレンであり、又はR 2 は、14、15、16、若しくは17個の炭素の分枝状の非環状アルキルであり、L 2 は、1、2、又は3個の炭素の直鎖アルキレンであり、
Xは、OまたはSであり、
R 3 は、2又は3個の炭素の直鎖アルキレンであり、
R 4 及びR 5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ、1若しくは2個の炭素の直鎖又は分枝鎖の非環状アルキルである、
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/387,067 US10383952B2 (en) | 2016-12-21 | 2016-12-21 | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US15/387,067 | 2016-12-21 | ||
PCT/US2017/015886 WO2018118102A1 (en) | 2016-12-21 | 2017-01-31 | Ionizable cationic lipid for rna delivery |
USPCT/US2017/015886 | 2017-07-31 | ||
JP2021026300A JP2021088588A (ja) | 2016-12-21 | 2021-02-22 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021026300A Division JP2021088588A (ja) | 2016-12-21 | 2021-02-22 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023071950A true JP2023071950A (ja) | 2023-05-23 |
Family
ID=58191571
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019533351A Active JP6905062B2 (ja) | 2016-12-21 | 2017-01-31 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2019533410A Active JP7437935B2 (ja) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2021013021A Withdrawn JP2021073263A (ja) | 2016-12-21 | 2021-01-29 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2021026300A Withdrawn JP2021088588A (ja) | 2016-12-21 | 2021-02-22 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2023035778A Pending JP2023071947A (ja) | 2016-12-21 | 2023-03-08 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2023035835A Pending JP2023071950A (ja) | 2016-12-21 | 2023-03-08 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019533351A Active JP6905062B2 (ja) | 2016-12-21 | 2017-01-31 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2019533410A Active JP7437935B2 (ja) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2021013021A Withdrawn JP2021073263A (ja) | 2016-12-21 | 2021-01-29 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2021026300A Withdrawn JP2021088588A (ja) | 2016-12-21 | 2021-02-22 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
JP2023035778A Pending JP2023071947A (ja) | 2016-12-21 | 2023-03-08 | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10383952B2 (ja) |
EP (3) | EP3558942B1 (ja) |
JP (6) | JP6905062B2 (ja) |
KR (3) | KR20190134593A (ja) |
CN (3) | CN110337429B (ja) |
AU (3) | AU2017379587B2 (ja) |
CA (2) | CA3047033A1 (ja) |
DK (1) | DK3558943T3 (ja) |
ES (1) | ES2969232T3 (ja) |
FI (1) | FI3558943T3 (ja) |
HR (1) | HRP20231742T1 (ja) |
HU (1) | HUE065439T2 (ja) |
IL (4) | IL267317B2 (ja) |
PL (1) | PL3558943T3 (ja) |
PT (1) | PT3558943T (ja) |
RS (1) | RS65078B1 (ja) |
SI (1) | SI3558943T1 (ja) |
WO (1) | WO2018118102A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105873902B (zh) | 2013-11-18 | 2019-03-08 | 阿克丘勒斯治疗公司 | 用于rna递送的可电离的阳离子脂质 |
US10526284B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US10383952B2 (en) * | 2016-12-21 | 2019-08-20 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US11433143B2 (en) * | 2017-05-18 | 2022-09-06 | The Regents Of The University Of California | Nano-enabled immunotherapy in cancer |
KR102636537B1 (ko) | 2017-05-31 | 2024-02-15 | 울트라제닉스 파마수티컬 인코포레이티드 | 글리코겐 축적 질환 유형 iii에 대한 치료제 |
US11939600B2 (en) | 2017-05-31 | 2024-03-26 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating phenylketonuria |
PT3864163T (pt) | 2018-10-09 | 2024-04-30 | Univ British Columbia | Composições e sistemas que compreendem vesículas competentes para transfeção isentas de solventes orgânicos e detergentes e métodos relacionados com as mesmas |
ES2960692T3 (es) | 2018-12-06 | 2024-03-06 | Arcturus Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa |
CA3143631A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Lipid nanoparticle or liposome delivery of hepatitis b virus (hbv) vaccines |
US20220347298A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-03 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods for improved therapeutic use of recombinant aav |
KR102433471B1 (ko) * | 2019-10-17 | 2022-08-18 | 한국과학기술원 | 지질이 접합된 유전자편집 단백질 기반 crispr 복합체 및 이의 제조방법 |
US11744887B2 (en) * | 2020-03-09 | 2023-09-05 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Coronavirus vaccine compositions and methods |
EP4178613A1 (en) | 2020-07-08 | 2023-05-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Rna replicon vaccines against hbv |
TW202245809A (zh) | 2020-12-18 | 2022-12-01 | 美商詹森藥物公司 | 用於治療b型肝炎病毒感染之組合療法 |
JP2024501022A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-10 | アークトゥルス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Hbvを標的とする転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(talen) |
WO2022235935A2 (en) * | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids for rna delivery |
CN113633766B (zh) * | 2021-08-11 | 2023-06-30 | 通用生物(安徽)股份有限公司 | 一种脂质体核酸疫苗佐剂及其制备方法 |
CA3230031A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Patrick Baumhof | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
AR127312A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd | Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023129915A2 (en) * | 2021-12-27 | 2023-07-06 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for targeted delivery to cells |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
CN116354836A (zh) * | 2022-03-25 | 2023-06-30 | 深圳市新合生物医疗科技有限公司 | 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统 |
WO2023218420A1 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mrna compositions for inducing latent hiv-1 reversal |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
WO2023233290A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Rnai agents targeting pd-l1 |
WO2024040194A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Capstan Therapeutics, Inc. | Conditioning for in vivo immune cell engineering |
DE202023106198U1 (de) | 2022-10-28 | 2024-03-21 | CureVac SE | Impfstoff auf Nukleinsäurebasis |
CN115677518B (zh) * | 2023-01-05 | 2023-04-14 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 用于递送核酸的可电离阳离子脂质化合物和组合物及用途 |
CN116375592A (zh) * | 2023-01-05 | 2023-07-04 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 长效低毒的新型阳离子脂质化合物及其组合物 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1481016A (fr) | 1962-04-02 | 1967-05-19 | Bruneau & Cie Lab | Dérivés de la pipérazine et leur fabrication |
BR8207733A (pt) | 1981-06-04 | 1983-05-10 | Pharmasol Corp | Recipiente pressurizado com bomba de suprimento |
JPS6189286A (ja) | 1984-10-08 | 1986-05-07 | Tokuyama Soda Co Ltd | 液晶組成物 |
JPS61136584A (ja) | 1984-12-07 | 1986-06-24 | Tokuyama Soda Co Ltd | 液晶組成物 |
US4778810A (en) | 1987-01-08 | 1988-10-18 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Nasal delivery of caffeine |
DE69123979T2 (de) | 1990-10-12 | 1997-04-30 | Max Planck Gesellschaft | Abgeänderte ribozyme |
US5652094A (en) | 1992-01-31 | 1997-07-29 | University Of Montreal | Nucleozymes |
US5849902A (en) | 1996-09-26 | 1998-12-15 | Oligos Etc. Inc. | Three component chimeric antisense oligonucleotides |
FR2858216B1 (fr) | 2003-07-31 | 2008-04-04 | Oreal | Composition contenant un 2-thioacetamide, son utilisation pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute |
TW201021852A (en) * | 2008-11-17 | 2010-06-16 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Releasable fusogenic lipids for nucleic acids delivery systems |
WO2010061880A1 (ja) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | 中外製薬株式会社 | ベシクル製剤 |
TR201811076T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-08-27 | Arbutus Biopharma Corp | Geliştirilmiş lipit formulasyonu. |
WO2011136368A1 (ja) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
JP5902617B2 (ja) | 2010-04-28 | 2016-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質 |
DK2575764T3 (en) | 2010-06-03 | 2017-08-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | BIODEGRADABLE LIPIDS FOR THE ACTIVATION OF ACTIVE AGENTS |
EP3485913A1 (en) | 2010-10-21 | 2019-05-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery |
KR102029654B1 (ko) | 2011-06-08 | 2019-10-08 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 표적 약물 전달체 및 siRNA 활성을 증가시키는 화합물 |
US9011903B2 (en) | 2011-06-08 | 2015-04-21 | Nitto Denko Corporation | Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations |
JP2013095755A (ja) * | 2011-11-02 | 2013-05-20 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | カチオン性脂質 |
US9579338B2 (en) | 2011-11-04 | 2017-02-28 | Nitto Denko Corporation | Method of producing lipid nanoparticles for drug delivery |
WO2013086373A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
EP3489220B9 (en) * | 2012-06-08 | 2021-11-10 | Nitto Denko Corporation | Lipids for therapeutic agent delivery formulations |
CN105873902B (zh) | 2013-11-18 | 2019-03-08 | 阿克丘勒斯治疗公司 | 用于rna递送的可电离的阳离子脂质 |
US9365610B2 (en) | 2013-11-18 | 2016-06-14 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Asymmetric ionizable cationic lipid for RNA delivery |
CA2968060C (en) | 2014-11-18 | 2023-06-20 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for rna delivery |
US10526284B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US10383952B2 (en) * | 2016-12-21 | 2019-08-20 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
-
2016
- 2016-12-21 US US15/387,067 patent/US10383952B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-31 CN CN201780087021.3A patent/CN110337429B/zh active Active
- 2017-01-31 CA CA3047033A patent/CA3047033A1/en not_active Abandoned
- 2017-01-31 EP EP17708003.3A patent/EP3558942B1/en active Active
- 2017-01-31 IL IL267317A patent/IL267317B2/en unknown
- 2017-01-31 KR KR1020197021153A patent/KR20190134593A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-31 WO PCT/US2017/015886 patent/WO2018118102A1/en unknown
- 2017-01-31 AU AU2017379587A patent/AU2017379587B2/en active Active
- 2017-01-31 JP JP2019533351A patent/JP6905062B2/ja active Active
- 2017-12-20 PT PT178264040T patent/PT3558943T/pt unknown
- 2017-12-20 CN CN202210319695.4A patent/CN114917203A/zh active Pending
- 2017-12-20 CN CN201780086949.XA patent/CN110325511B/zh active Active
- 2017-12-20 HU HUE17826404A patent/HUE065439T2/hu unknown
- 2017-12-20 AU AU2017379059A patent/AU2017379059B2/en active Active
- 2017-12-20 KR KR1020197021199A patent/KR102299053B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-20 PL PL17826404.0T patent/PL3558943T3/pl unknown
- 2017-12-20 IL IL306099A patent/IL306099A/en unknown
- 2017-12-20 ES ES17826404T patent/ES2969232T3/es active Active
- 2017-12-20 JP JP2019533410A patent/JP7437935B2/ja active Active
- 2017-12-20 FI FIEP17826404.0T patent/FI3558943T3/fi active
- 2017-12-20 RS RS20240048A patent/RS65078B1/sr unknown
- 2017-12-20 HR HRP20231742TT patent/HRP20231742T1/hr unknown
- 2017-12-20 EP EP17826404.0A patent/EP3558943B1/en active Active
- 2017-12-20 IL IL290592A patent/IL290592B2/en unknown
- 2017-12-20 SI SI201731472T patent/SI3558943T1/sl unknown
- 2017-12-20 DK DK17826404.0T patent/DK3558943T3/da active
- 2017-12-20 CA CA3046885A patent/CA3046885C/en active Active
- 2017-12-20 KR KR1020217027797A patent/KR102385562B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-20 EP EP23196560.9A patent/EP4310075A3/en active Pending
-
2019
- 2019-06-19 IL IL267511A patent/IL267511B/en unknown
- 2019-07-31 US US16/527,955 patent/US10980895B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-29 JP JP2021013021A patent/JP2021073263A/ja not_active Withdrawn
- 2021-02-02 AU AU2021200663A patent/AU2021200663B2/en active Active
- 2021-02-22 JP JP2021026300A patent/JP2021088588A/ja not_active Withdrawn
- 2021-04-19 US US17/234,571 patent/US20210252163A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-08 JP JP2023035778A patent/JP2023071947A/ja active Pending
- 2023-03-08 JP JP2023035835A patent/JP2023071950A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7437935B2 (ja) | Rna送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 | |
US10961188B2 (en) | Ionizable cationic lipid for RNA delivery | |
JP6637988B2 (ja) | Rna送達のためのイオン化可能カチオン性脂質 | |
US9580711B2 (en) | Lipid particles with asymmetric cationic lipids for RNA delivery | |
WO2018119163A1 (en) | Ionizable cationic lipid for rna delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240304 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240603 |