JP2020520640A5 - - Google Patents
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Description
前述の態様のいずれかでは、チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む第２の組成物は、ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子または薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に投与される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
任意選択でリンカーを介して膜ドメインに作動可能に連結されたヒトインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドであって、前記ヒトＩＬ−１２ポリペプチドが、ＩＬ−１２ ｐ３５サブユニット（ＩＬ−１２Ａ）ポリペプチドに作動可能に連結されたＩＬ−１２ ｐ４０サブユニット（ＩＬ−１２Ｂ）ポリペプチドを含み、前記膜ドメインが、膜貫通ドメインを含み、前記ポリヌクレオチドが、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、前記ＯＲＦ、及び３’ＵＴＲを含むｍＲＮＡである、前記ポリヌクレオチド。
(項目２)
前記膜貫通ドメインが、Ｉ型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む、項目１に記載のポリヌクレオチド。
(項目３)
前記膜貫通ドメインが、分化群８（ＣＤ８）膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）膜貫通ドメイン、及び分化群８０（ＣＤ８０）膜貫通ドメインからなる群から選択される、項目１に記載のポリヌクレオチド。
(項目４)
前記膜貫通ドメインがＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインを含むＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインである、項目３に記載のポリヌクレオチド。
(項目５)
前記ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインが配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む、項目４に記載のポリヌクレオチド。
(項目６)
前記膜貫通ドメインが配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８膜貫通ドメインである、項目３に記載のポリヌクレオチド。
(項目７)
前記膜貫通ドメインが配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８０膜貫通ドメインである、項目３に記載のポリヌクレオチド。
(項目８)
前記膜ドメインが細胞内ドメインを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目９)
前記細胞内ドメインが前記膜貫通ドメインと同じポリペプチドに由来する、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１０)
前記細胞内ドメインが、前記膜貫通ドメインが由来するものとは異なるポリペプチドに由来する、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１１)
前記細胞内ドメインが、ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、切断型ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、及びＣＤ８０細胞内ドメインからなる群から選択される、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１２)
前記細胞内ドメインがＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含むＰＤＧＦＲ細胞内ドメインである、項目１１に記載のポリヌクレオチド。
(項目１３)
前記ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが配列番号２２６に記載のアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のポリヌクレオチド。
(項目１４)
前記細胞内ドメインがＥ５７０またはＧ７３９で切断されたＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含む切断型ＰＤＧＦＲ細胞内ドメインである、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１５)
Ｅ５７０で切断された前記切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが配列番号２２７に記載のアミノ酸配列を含む、項目１４に記載のポリヌクレオチド。
(項目１６)
Ｇ７３９で切断された前記切断型ＰＤＧＦＲ−β膜貫通が配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含む、項目１４に記載のポリヌクレオチド。
(項目１７)
前記細胞内ドメインが配列番号２２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８０細胞内ドメインである、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１８)
前記膜ドメインが、
（ｉ）ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメイン及びＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメイン、
（ｉｉ）ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメイン、及びＥ５７０で切断された切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメイン、
（ｉｉｉ）ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメイン、及びＧ７３９で切断された切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメイン、または
（ｉｖ）ＣＤ８０膜貫通ドメイン及びＣＤ８０細胞内ドメイン、
を含む、項目８〜１７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目１９)
前記膜ドメインがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドに作動可能に連結された、項目１〜１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２０)
前記膜ドメインがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドに作動可能に連結された、項目１〜１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２１)
前記ペプチドリンカーがＧｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含む、項目１９または２０に記載のポリヌクレオチド。
(項目２２)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０である、項目２１に記載のポリヌクレオチド。
(項目２３)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーの３’末端にロイシン及びグルタミンをさらに含む、項目２１または２２に記載のポリヌクレオチド。
(項目２４)
前記ペプチドリンカーが配列番号２２９に記載のアミノ酸配列を含む、項目１９または２０に記載のポリヌクレオチド。
(項目２５)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドに作動可能に連結された、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２６)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドの５’末端、または前記ペプチドリンカーの５’末端に位置した、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２７)
前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドの５’末端、または前記ペプチドリンカーの５’末端に位置した、項目１〜２５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２８)
前記ペプチドリンカーがＧｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含む、項目２５〜２７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２９)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０である、項目２８に記載のポリヌクレオチド。
(項目３０)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは６であり、ｍは１である、項目２９に記載のポリヌクレオチド。
(項目３１)
前記ＯＲＦがシグナルペプチドをコードする、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３２)
前記シグナルペプチドがＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドである、項目３１に記載のポリヌクレオチド。
(項目３３)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に記載のアミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３４)
前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に記載のアミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３５)
前記ＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドが配列番号４８のアミノ酸１〜２２に記載のアミノ酸配列を含む、項目３２〜３４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３６)
５’ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び３’ＵＴＲを含むｍＲＮＡであって、前記ＯＲＦが、５’から３’までをコードするヌクレオチド配列：
５’−［ＩＬ−１２Ｂ］−［Ｌ１］−［ＩＬ−１２Ａ］−［Ｌ２］−［ＭＤ］−３’を含み、ここで
ＩＬ−１２ＢはヒトＩＬ−１２ ｐ４０サブユニットポリペプチドであり、
Ｌ１は第１のペプチドリンカーであり、
ＩＬ−１２ＡはヒトＩＬ−１２ ｐ３５サブユニットポリペプチドであり、
Ｌ２は第２のペプチドリンカーであり、
ＭＤはＩ型内在性膜タンパク質由来の膜貫通ドメインを含む膜ドメインである、
前記ｍＲＮＡ。
(項目３７)
Ｉ型内在性膜タンパク質由来の前記膜貫通ドメインが、分化群８（ＣＤ８）膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）膜貫通ドメイン、及び分化群８０（ＣＤ８０）膜貫通ドメインからなる群から選択される、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目３８)
前記膜ドメインが細胞内ドメインを含む、項目３６または３７に記載のｍＲＮＡ。
(項目３９)
前記細胞内ドメインが、ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、切断型ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、及びＣＤ８０細胞内ドメインからなる群から選択される、項目３８に記載のｍＲＮＡ。
(項目４０)
Ｉ型内在性膜タンパク質由来の前記膜貫通ドメインがＣＤ８０膜貫通ドメインであり、任意選択で前記ＣＤ８０膜貫通ドメインが配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む、項目３６〜３９のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目４１)
前記細胞内ドメインが配列番号２２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８０細胞内ドメインである、項目３９または４０に記載のｍＲＮＡ。
(項目４２)
Ｉ型内在性膜タンパク質の前記膜貫通ドメインがＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインであり、任意選択で前記ＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインがＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインを含む、項目３６〜３９のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目４３)
前記ＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインが配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインを含む、項目４２に記載のｍＲＮＡ。
(項目４４)
前記細胞内ドメインがＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含むＰＤＧＦＲ細胞内ドメインである、項目３９、４０、４２及び４３のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目４５)
前記ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが配列番号２２６に記載のアミノ酸配列を含む、項目４４に記載のｍＲＮＡ。
(項目４６)
前記ＰＤＧＦＲ細胞内ドメインが切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含む、項目４４に記載のｍＲＮＡ。
(項目４７)
前記切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが、Ｅ５７０で切断されており、配列番号２２７に記載のアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のｍＲＮＡ。
(項目４８)
前記切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが、Ｇ７３９で切断されており、配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のｍＲＮＡ。
(項目４９)
前記ＯＲＦがシグナルペプチドをコードする、項目３６〜４８のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５０)
前記シグナルペプチドがＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドである、項目４９に記載のｍＲＮＡ。
(項目５１)
前記ＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドが配列番号４８のアミノ酸１〜２２に記載のアミノ酸配列を含む、項目５０に記載のｍＲＮＡ。
(項目５２)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に記載のアミノ酸配列を含む、項目３６〜５１のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５３)
前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に記載のアミノ酸配列を含む、項目３６〜５２のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５４)
前記第１のペプチドリンカー［Ｌ１］及び第２のペプチドリンカー［Ｌ２］が、それぞれＧｌｙ／Ｓｅｒリンカーである、項目３６〜５３のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５５)
［Ｌ１］が配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含む、項目５４に記載のｍＲＮＡ。
(項目５６)
［Ｌ２］が（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４である、項目５４または５５に記載のｍＲＮＡ。
(項目５７)
［Ｌ２］が（Ｇ ４ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｍは１〜４である、項目５４または５５に記載のｍＲＮＡ。
(項目５８)
［Ｌ２］が配列番号２２９に記載のアミノ酸配列を含む、項目５７に記載のｍＲＮＡ。
(項目５９)
配列番号２７３もしくは配列番号２７４に記載の配列、または配列番号２７３もしくは配列番号２７４に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６０)
配列番号２７５〜２７９のいずれか１つに記載の配列、または配列番号２７５〜２７９のいずれか１つに記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６１)
配列番号２８１に記載の配列、または配列番号２８０に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６２)
配列番号２８２に記載の配列、または配列番号２８２に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６３)
前記３’ＵＴＲがマイクロＲＮＡ結合部位を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６４)
前記マイクロＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２結合部位である、項目６３に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６５)
前記ｍｉＲ−１２２結合部位がｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、項目６４に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６６)
前記ｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位が配列番号５４に記載の配列を含む、項目６５に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６７)
前記３’ＵＴＲが配列番号２８３に記載の配列を含む、項目６３に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６８)
前記５’ＵＴＲが配列番号２８７に記載の配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６９)
前記ポリヌクレオチドが５’末端キャップ構造を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７０)
前記５’末端キャップ構造がＣａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはその類似体である、項目６９に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７１)
前記ポリヌクレオチドが３’ポリＡ尾部を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７２)
前記ｍＲＮＡが少なくとも１つの化学的修飾を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７３)
前記化学的修飾が、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、２−チオウリジン、４’−チオウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５−メチルウリジン、５−メチルウリジン、５−メトキシウリジン、及び２’−Ｏ−メチルウリジンからなる群から選択される、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７４)
前記化学的修飾が、シュードウリジンまたはシュードウリジン類似体からなる群から選択される、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７５)
前記化学的修飾がＮ１−メチルシュードウリジンである、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７６)
前記ｍＲＮＡが、Ｎ１−メチルシュードウリジンによって完全に修飾された、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７７)
先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
(項目７８)
項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子。
(項目７９)
前記脂質ナノ粒子が、約２０〜６０％のイオン化可能アミノ脂質、５〜２５％のリン脂質、２５〜５５％のステロール、及び０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含む、項目７８に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８０)
前記イオン化可能アミノ脂質が、例えば、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、ジリノレイル−メチル−４−ジメチルアミノブチレート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、及びジ（（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル）９−（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘプタデカンジオエート（Ｌ３１９）からなる群から選択される、項目７９に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８１)
前記イオン化可能アミノ脂質が式（Ｉ）の化合物を含む、項目８０に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８２)
前記式（Ｉ）の化合物が化合物１８である、項目８１に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８３)
項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
(項目８４)
前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、項目８３に記載の薬学的組成物。
(項目８５)
腫瘍内送達のために製剤化されている、項目８３〜８４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
(項目８６)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延に使用するための、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、
前記処置が、第２の組成物と組合せた、前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子、または薬学的組成物の投与を含み、
前記第２の組成物が、抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む、前記ポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子、または薬学的組成物。
(項目８７)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための医薬の製造における、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体の使用であって、前記医薬が、前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子、または薬学的組成物、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含み、前記処置が、抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む組成物と組合せた前記医薬の投与を含む、前記使用。
(項目８８)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体、ならびに前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子もしくは薬学的組成物の投与に関する指示書を含む添付文書、を含む容器を含むキット。
(項目８９)
前記添付文書が、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む組成物と組合せた前記脂質ナノ粒子または薬学的組成物の投与に関する指示書をさらに含む、項目８８に記載のキット。
(項目９０)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む医薬、ならびに前記医薬単独の投与に関する指示書、または抗がん剤、もしくはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む組成物と組合せた投与に関する指示書を含む添付文書、を含むキット。
(項目９１)
前記キットが、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、前記第２の薬剤の投与前、投与中、または投与後に前記第１の薬剤を投与するための指示書を含む添付文書をさらに含む項目９０に記載のキット。
(項目９２)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、またはこれらの組合せを阻害する、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９３)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９４)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ１に特異的に結合する抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、及びこれらの組合せから選択される抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９５)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブから選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９６)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９７)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ニボルマブまたはペンブロリズマブから選択される抗ＰＤ１抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９８)
腫瘍のサイズの縮小、または腫瘍の成長の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目９９)
抗腫瘍応答の誘導を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目１００)
前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子脂質、または薬学的組成物が腫瘍内注射により投与される、項目９８〜９９のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０１)
前記抗腫瘍応答がＴ細胞応答を含む、項目９９〜１００のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０２)
前記Ｔ細胞応答がＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、項目１０１に記載の方法。
(項目１０３)
抗がん剤、または抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドを含む組成物の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、項目９８〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０４)
チェックポイント阻害剤ポリペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む第２の組成物を投与することをさらに含む、項目９８〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０５)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、またはこれらの組合せを阻害する、項目１０４に記載の方法。
(項目１０６)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが抗体である、項目１０５に記載の方法。
(項目１０７)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ１に特異的に結合する抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、及びこれらの組合せから選択される抗体である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０８)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブから選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目１０７に記載の方法。
(項目１０９)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である、項目１０７に記載の方法。
(項目１１０)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ニボルマブまたはペンブロリズマブから選択される抗ＰＤ１抗体である、項目１０７に記載の方法。
(項目１１１)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む前記組成物が静脈内注射により投与される、項目１０４〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１２)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む前記組成物が２〜３週間ごとに１回投与される、項目１１１に記載の方法。
(項目１１３)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む前記第２の組成物が、前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子または薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に投与される、項目１０４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
任意選択でリンカーを介して膜ドメインに作動可能に連結されたヒトインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドであって、前記ヒトＩＬ−１２ポリペプチドが、ＩＬ−１２ ｐ３５サブユニット（ＩＬ−１２Ａ）ポリペプチドに作動可能に連結されたＩＬ−１２ ｐ４０サブユニット（ＩＬ−１２Ｂ）ポリペプチドを含み、前記膜ドメインが、膜貫通ドメインを含み、前記ポリヌクレオチドが、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、前記ＯＲＦ、及び３’ＵＴＲを含むｍＲＮＡである、前記ポリヌクレオチド。
(項目２)
前記膜貫通ドメインが、Ｉ型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む、項目１に記載のポリヌクレオチド。
(項目３)
前記膜貫通ドメインが、分化群８（ＣＤ８）膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）膜貫通ドメイン、及び分化群８０（ＣＤ８０）膜貫通ドメインからなる群から選択される、項目１に記載のポリヌクレオチド。
(項目４)
前記膜貫通ドメインがＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインを含むＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインである、項目３に記載のポリヌクレオチド。
(項目５)
前記ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインが配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む、項目４に記載のポリヌクレオチド。
(項目６)
前記膜貫通ドメインが配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８膜貫通ドメインである、項目３に記載のポリヌクレオチド。
(項目７)
前記膜貫通ドメインが配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８０膜貫通ドメインである、項目３に記載のポリヌクレオチド。
(項目８)
前記膜ドメインが細胞内ドメインを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目９)
前記細胞内ドメインが前記膜貫通ドメインと同じポリペプチドに由来する、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１０)
前記細胞内ドメインが、前記膜貫通ドメインが由来するものとは異なるポリペプチドに由来する、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１１)
前記細胞内ドメインが、ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、切断型ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、及びＣＤ８０細胞内ドメインからなる群から選択される、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１２)
前記細胞内ドメインがＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含むＰＤＧＦＲ細胞内ドメインである、項目１１に記載のポリヌクレオチド。
(項目１３)
前記ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが配列番号２２６に記載のアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のポリヌクレオチド。
(項目１４)
前記細胞内ドメインがＥ５７０またはＧ７３９で切断されたＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含む切断型ＰＤＧＦＲ細胞内ドメインである、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１５)
Ｅ５７０で切断された前記切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが配列番号２２７に記載のアミノ酸配列を含む、項目１４に記載のポリヌクレオチド。
(項目１６)
Ｇ７３９で切断された前記切断型ＰＤＧＦＲ−β膜貫通が配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含む、項目１４に記載のポリヌクレオチド。
(項目１７)
前記細胞内ドメインが配列番号２２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８０細胞内ドメインである、項目８に記載のポリヌクレオチド。
(項目１８)
前記膜ドメインが、
（ｉ）ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメイン及びＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメイン、
（ｉｉ）ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメイン、及びＥ５７０で切断された切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメイン、
（ｉｉｉ）ＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメイン、及びＧ７３９で切断された切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメイン、または
（ｉｖ）ＣＤ８０膜貫通ドメイン及びＣＤ８０細胞内ドメイン、
を含む、項目８〜１７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目１９)
前記膜ドメインがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドに作動可能に連結された、項目１〜１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２０)
前記膜ドメインがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドに作動可能に連結された、項目１〜１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２１)
前記ペプチドリンカーがＧｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含む、項目１９または２０に記載のポリヌクレオチド。
(項目２２)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０である、項目２１に記載のポリヌクレオチド。
(項目２３)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーの３’末端にロイシン及びグルタミンをさらに含む、項目２１または２２に記載のポリヌクレオチド。
(項目２４)
前記ペプチドリンカーが配列番号２２９に記載のアミノ酸配列を含む、項目１９または２０に記載のポリヌクレオチド。
(項目２５)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドに作動可能に連結された、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２６)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドの５’末端、または前記ペプチドリンカーの５’末端に位置した、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２７)
前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドの５’末端、または前記ペプチドリンカーの５’末端に位置した、項目１〜２５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２８)
前記ペプチドリンカーがＧｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含む、項目２５〜２７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２９)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０である、項目２８に記載のポリヌクレオチド。
(項目３０)
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは６であり、ｍは１である、項目２９に記載のポリヌクレオチド。
(項目３１)
前記ＯＲＦがシグナルペプチドをコードする、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３２)
前記シグナルペプチドがＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドである、項目３１に記載のポリヌクレオチド。
(項目３３)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に記載のアミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３４)
前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に記載のアミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３５)
前記ＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドが配列番号４８のアミノ酸１〜２２に記載のアミノ酸配列を含む、項目３２〜３４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
(項目３６)
５’ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び３’ＵＴＲを含むｍＲＮＡであって、前記ＯＲＦが、５’から３’までをコードするヌクレオチド配列：
５’−［ＩＬ−１２Ｂ］−［Ｌ１］−［ＩＬ−１２Ａ］−［Ｌ２］−［ＭＤ］−３’を含み、ここで
ＩＬ−１２ＢはヒトＩＬ−１２ ｐ４０サブユニットポリペプチドであり、
Ｌ１は第１のペプチドリンカーであり、
ＩＬ−１２ＡはヒトＩＬ−１２ ｐ３５サブユニットポリペプチドであり、
Ｌ２は第２のペプチドリンカーであり、
ＭＤはＩ型内在性膜タンパク質由来の膜貫通ドメインを含む膜ドメインである、
前記ｍＲＮＡ。
(項目３７)
Ｉ型内在性膜タンパク質由来の前記膜貫通ドメインが、分化群８（ＣＤ８）膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）膜貫通ドメイン、及び分化群８０（ＣＤ８０）膜貫通ドメインからなる群から選択される、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目３８)
前記膜ドメインが細胞内ドメインを含む、項目３６または３７に記載のｍＲＮＡ。
(項目３９)
前記細胞内ドメインが、ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、切断型ＰＤＧＦＲ細胞内ドメイン、及びＣＤ８０細胞内ドメインからなる群から選択される、項目３８に記載のｍＲＮＡ。
(項目４０)
Ｉ型内在性膜タンパク質由来の前記膜貫通ドメインがＣＤ８０膜貫通ドメインであり、任意選択で前記ＣＤ８０膜貫通ドメインが配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む、項目３６〜３９のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目４１)
前記細胞内ドメインが配列番号２２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤ８０細胞内ドメインである、項目３９または４０に記載のｍＲＮＡ。
(項目４２)
Ｉ型内在性膜タンパク質の前記膜貫通ドメインがＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインであり、任意選択で前記ＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインがＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインを含む、項目３６〜３９のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目４３)
前記ＰＤＧＦＲ膜貫通ドメインが配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＰＤＧＦＲ−β膜貫通ドメインを含む、項目４２に記載のｍＲＮＡ。
(項目４４)
前記細胞内ドメインがＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含むＰＤＧＦＲ細胞内ドメインである、項目３９、４０、４２及び４３のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目４５)
前記ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが配列番号２２６に記載のアミノ酸配列を含む、項目４４に記載のｍＲＮＡ。
(項目４６)
前記ＰＤＧＦＲ細胞内ドメインが切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインを含む、項目４４に記載のｍＲＮＡ。
(項目４７)
前記切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが、Ｅ５７０で切断されており、配列番号２２７に記載のアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のｍＲＮＡ。
(項目４８)
前記切断型ＰＤＧＦＲ−β細胞内ドメインが、Ｇ７３９で切断されており、配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のｍＲＮＡ。
(項目４９)
前記ＯＲＦがシグナルペプチドをコードする、項目３６〜４８のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５０)
前記シグナルペプチドがＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドである、項目４９に記載のｍＲＮＡ。
(項目５１)
前記ＩＬ−１２Ｂシグナルペプチドが配列番号４８のアミノ酸１〜２２に記載のアミノ酸配列を含む、項目５０に記載のｍＲＮＡ。
(項目５２)
前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に記載のアミノ酸配列を含む、項目３６〜５１のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５３)
前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に記載のアミノ酸配列を含む、項目３６〜５２のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５４)
前記第１のペプチドリンカー［Ｌ１］及び第２のペプチドリンカー［Ｌ２］が、それぞれＧｌｙ／Ｓｅｒリンカーである、項目３６〜５３のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
(項目５５)
［Ｌ１］が配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含む、項目５４に記載のｍＲＮＡ。
(項目５６)
［Ｌ２］が（Ｇ ｎ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４である、項目５４または５５に記載のｍＲＮＡ。
(項目５７)
［Ｌ２］が（Ｇ ４ Ｓ） ｍ を含み、式中、ｍは１〜４である、項目５４または５５に記載のｍＲＮＡ。
(項目５８)
［Ｌ２］が配列番号２２９に記載のアミノ酸配列を含む、項目５７に記載のｍＲＮＡ。
(項目５９)
配列番号２７３もしくは配列番号２７４に記載の配列、または配列番号２７３もしくは配列番号２７４に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６０)
配列番号２７５〜２７９のいずれか１つに記載の配列、または配列番号２７５〜２７９のいずれか１つに記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６１)
配列番号２８１に記載の配列、または配列番号２８０に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６２)
配列番号２８２に記載の配列、または配列番号２８２に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のｍＲＮＡ。
(項目６３)
前記３’ＵＴＲがマイクロＲＮＡ結合部位を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６４)
前記マイクロＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２結合部位である、項目６３に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６５)
前記ｍｉＲ−１２２結合部位がｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、項目６４に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６６)
前記ｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位が配列番号５４に記載の配列を含む、項目６５に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６７)
前記３’ＵＴＲが配列番号２８３に記載の配列を含む、項目６３に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６８)
前記５’ＵＴＲが配列番号２８７に記載の配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目６９)
前記ポリヌクレオチドが５’末端キャップ構造を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７０)
前記５’末端キャップ構造がＣａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはその類似体である、項目６９に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７１)
前記ポリヌクレオチドが３’ポリＡ尾部を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７２)
前記ｍＲＮＡが少なくとも１つの化学的修飾を含む、先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７３)
前記化学的修飾が、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、２−チオウリジン、４’−チオウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５−メチルウリジン、５−メチルウリジン、５−メトキシウリジン、及び２’−Ｏ−メチルウリジンからなる群から選択される、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７４)
前記化学的修飾が、シュードウリジンまたはシュードウリジン類似体からなる群から選択される、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７５)
前記化学的修飾がＮ１−メチルシュードウリジンである、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７６)
前記ｍＲＮＡが、Ｎ１−メチルシュードウリジンによって完全に修飾された、項目７２に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ。
(項目７７)
先行項目のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
(項目７８)
項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子。
(項目７９)
前記脂質ナノ粒子が、約２０〜６０％のイオン化可能アミノ脂質、５〜２５％のリン脂質、２５〜５５％のステロール、及び０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含む、項目７８に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８０)
前記イオン化可能アミノ脂質が、例えば、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、ジリノレイル−メチル−４−ジメチルアミノブチレート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、及びジ（（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル）９−（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘプタデカンジオエート（Ｌ３１９）からなる群から選択される、項目７９に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８１)
前記イオン化可能アミノ脂質が式（Ｉ）の化合物を含む、項目８０に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８２)
前記式（Ｉ）の化合物が化合物１８である、項目８１に記載の脂質ナノ粒子。
(項目８３)
項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
(項目８４)
前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、項目８３に記載の薬学的組成物。
(項目８５)
腫瘍内送達のために製剤化されている、項目８３〜８４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
(項目８６)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延に使用するための、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、
前記処置が、第２の組成物と組合せた、前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子、または薬学的組成物の投与を含み、
前記第２の組成物が、抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む、前記ポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子、または薬学的組成物。
(項目８７)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための医薬の製造における、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体の使用であって、前記医薬が、前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子、または薬学的組成物、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含み、前記処置が、抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む組成物と組合せた前記医薬の投与を含む、前記使用。
(項目８８)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体、ならびに前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子もしくは薬学的組成物の投与に関する指示書を含む添付文書、を含む容器を含むキット。
(項目８９)
前記添付文書が、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む組成物と組合せた前記脂質ナノ粒子または薬学的組成物の投与に関する指示書をさらに含む、項目８８に記載のキット。
(項目９０)
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む医薬、ならびに前記医薬単独の投与に関する指示書、または抗がん剤、もしくはチェックポイント阻害剤ポリペプチドなどの抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む組成物と組合せた投与に関する指示書を含む添付文書、を含むキット。
(項目９１)
前記キットが、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための、前記第２の薬剤の投与前、投与中、または投与後に前記第１の薬剤を投与するための指示書を含む添付文書をさらに含む項目９０に記載のキット。
(項目９２)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、またはこれらの組合せを阻害する、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９３)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９４)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ１に特異的に結合する抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、及びこれらの組合せから選択される抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９５)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブから選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９６)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９７)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ニボルマブまたはペンブロリズマブから選択される抗ＰＤ１抗体である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物、項目８６〜８７に記載の使用、または項目８８〜９１のいずれか１項に記載のキット。
(項目９８)
腫瘍のサイズの縮小、または腫瘍の成長の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目９９)
抗腫瘍応答の誘導を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目１〜７６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドもしくはｍＲＮＡ、項目７７に記載の組成物、項目７８〜８２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、または項目８３〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目１００)
前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子脂質、または薬学的組成物が腫瘍内注射により投与される、項目９８〜９９のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０１)
前記抗腫瘍応答がＴ細胞応答を含む、項目９９〜１００のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０２)
前記Ｔ細胞応答がＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、項目１０１に記載の方法。
(項目１０３)
抗がん剤、または抗がん剤をコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドを含む組成物の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、項目９８〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０４)
チェックポイント阻害剤ポリペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体を含む第２の組成物を投与することをさらに含む、項目９８〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０５)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、またはこれらの組合せを阻害する、項目１０４に記載の方法。
(項目１０６)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが抗体である、項目１０５に記載の方法。
(項目１０７)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ１に特異的に結合する抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合断片、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片、及びこれらの組合せから選択される抗体である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０８)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブから選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目１０７に記載の方法。
(項目１０９)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である、項目１０７に記載の方法。
(項目１１０)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ニボルマブまたはペンブロリズマブから選択される抗ＰＤ１抗体である、項目１０７に記載の方法。
(項目１１１)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む前記組成物が静脈内注射により投与される、項目１０４〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１２)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む前記組成物が２〜３週間ごとに１回投与される、項目１１１に記載の方法。
(項目１１３)
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む前記第２の組成物が、前記ポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、組成物、脂質ナノ粒子または薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に投与される、項目１０４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
Claims (18)
- 任意選択でリンカーを介して膜ドメインに作動可能に連結されたヒトインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドであって、前記ヒトＩＬ−１２ポリペプチドが、ＩＬ−１２ ｐ３５サブユニット（ＩＬ−１２Ａ）ポリペプチドに作動可能に連結されたＩＬ−１２ ｐ４０サブユニット（ＩＬ−１２Ｂ）ポリペプチドを含み、前記膜ドメインが、膜貫通ドメインを含み、前記ポリヌクレオチドが、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、前記ＯＲＦ、及び３’ＵＴＲを含むｍＲＮＡである、前記ポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインが、Ｉ型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含み、
必要に応じて、前記膜貫通ドメインが、分化群８（ＣＤ８）膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）膜貫通ドメイン、及び分化群８０（ＣＤ８０）膜貫通ドメインからなる群から選択される、
請求項１に記載のポリヌクレオチド。 - 前記膜ドメインが細胞内ドメインを含む、請求項１または２に記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜ドメインがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されているか、または
前記膜ドメインがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドに作動可能に連結された、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。 - 前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドがペプチドリンカーによって前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドに作動可能に連結され、
必要に応じて、前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドが前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドの５’末端、または前記ペプチドリンカーの５’末端に位置し、または
必要に応じて、前記ＩＬ−１２Ａポリペプチドが前記ＩＬ−１２Ｂポリペプチドの５’末端、または前記ペプチドリンカーの５’末端に位置した、
請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。 - ５’ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び３’ＵＴＲを含むｍＲＮＡであって、前記ＯＲＦが、５’から３’までをコードするヌクレオチド配列：
５’−［ＩＬ−１２Ｂ］−［Ｌ１］−［ＩＬ−１２Ａ］−［Ｌ２］−［ＭＤ］−３’を含み、ここで
ＩＬ−１２ＢはヒトＩＬ−１２ ｐ４０サブユニットポリペプチドであり、
Ｌ１は第１のペプチドリンカーであり、
ＩＬ−１２ＡはヒトＩＬ−１２ ｐ３５サブユニットポリペプチドであり、
Ｌ２は第２のペプチドリンカーであり、
ＭＤはＩ型内在性膜タンパク質由来の膜貫通ドメインを含む膜ドメインであり、
必要に応じて、Ｉ型内在性膜タンパク質由来の前記膜貫通ドメインが、分化群８（ＣＤ８）膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）膜貫通ドメイン、及び分化群８０（ＣＤ８０）膜貫通ドメインからなる群から選択される、
前記ｍＲＮＡ。 - 前記膜ドメインが細胞内ドメインを含む、請求項６に記載のｍＲＮＡ。
- 配列番号２７３もしくは配列番号２７４に記載の配列、または配列番号２７３もしくは配列番号２７４に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
配列番号２７５〜２７９のいずれか１つに記載の配列、または配列番号２７５〜２７９のいずれか１つに記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
配列番号２８１に記載の配列、または配列番号２８０に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含むか、または
配列番号２８２に記載の配列、または配列番号２８２に記載の配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、
請求項６に記載のｍＲＮＡ。 - 前記３’ＵＴＲがマイクロＲＮＡ結合部位を含み、
必要に応じて、前記マイクロＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２結合部位であり、
必要に応じて、前記ｍｉＲ−１２２結合部位がｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜８のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。 - 前記ポリヌクレオチドが５’末端キャップ構造を含む、請求項１〜５もしくは９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜９のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。
- 前記ｍＲＮＡが少なくとも１つの化学的修飾を含み、
必要に応じて、前記化学的修飾が、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、２−チオウリジン、４’−チオウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５−メチルウリジン、５−メチルウリジン、５−メトキシウリジン、及び２’−Ｏ−メチルウリジンからなる群から選択されるか、または
必要に応じて、前記化学的修飾が、シュードウリジンまたはシュードウリジン類似体からなる群から選択されるか、または
必要に応じて、前記化学的修飾がＮ１−メチルシュードウリジンであるか、または
必要に応じて、前記ｍＲＮＡが、Ｎ１−メチルシュードウリジンによって完全に修飾された、
請求項１〜５もしくは９〜１０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜１０のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ。 - 請求項１〜５もしくは９〜１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜１１のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 請求項１〜５もしくは９〜１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜１１のいずれか１項に記載のｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子。
- 前記脂質ナノ粒子が、約２０〜６０％のイオン化可能アミノ脂質、５〜２５％のリン脂質、２５〜５５％のステロール、及び０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含み、
必要に応じて、前記イオン化可能アミノ脂質が、例えば、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、ジリノレイル−メチル−４−ジメチルアミノブチレート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、及びジ（（Ｚ）−ノン−２−エン−１−イル）９−（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘプタデカンジオエート（Ｌ３１９）からなる群から選択され、
必要に応じて、前記イオン化可能アミノ脂質が式（Ｉ）の化合物を含み、
必要に応じて、前記式（Ｉ）の化合物が化合物１８である、
請求項１３に記載の脂質ナノ粒子。 - 請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物であって、必要に応じて、前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、薬学的組成物。
- 個体におけるがんの処置またはその進行を遅延する方法において使用するための、請求項１〜５もしくは９〜１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜１１のいずれか１項に記載のｍＲＮＡ、及び任意選択の薬学的に許容可能な担体、ならびに前記ポリヌクレオチドまたはｍＲＮＡの投与に関する指示書を含む添付文書、を含む容器を含むキット。
- 腫瘍のサイズの縮小、または腫瘍の成長の阻害を、それを必要とする対象において行う方法において使用するため、または抗腫瘍応答の誘導を、それを必要とする対象において行う方法において使用するための、請求項１〜５もしくは９〜１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６〜１１のいずれか１項に記載のｍＲＮＡを含む組成物であって、必要に応じて、前記組成物が腫瘍内注射により投与される、組成物。
- 前記使用が、第２の組成物と組み合わせて前記組成物を投与することを含み、前記第２の組成物は抗がん剤を含み、必要に応じて、前記抗がん剤はｍＲＮＡである、請求項１７に記載の組成物。
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