JP2002524530A - Ｉｌ−１２を用いるカポジ肉腫の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＩＬ−１２を用いてカポジ肉腫（ＫＳ）、特にエイズ関連ＫＳを治療する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、一般的には、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）を用いるカポ
ジ肉腫（ＫＳ）、詳細には、エイズ関連ＫＳの治療に関する。

【０００２】 発明の背景 同性愛男性におけるエイズに関連したカポジ肉腫に関する１９８１年の報告は
、これまで馴染みのなかった新生物疾患における興味を増大させた。この伝染病
に関連したＫＳは、古典的または風土性のアフリカの形態よりもはるかに爆発的
に広まり、一般的には、急速に進行する。エイズの状況下である場合、ＫＳが進
行して内臓に至ることがあり、特に肺のＫＳはまれに死を引き起こす。そのうえ
、攻撃的な皮膚およびリンパ腺の感染は重大な死をしばしば引き起こす。ある点
において、ＫＳは第２の最もありふれたエイズ決定疾患であった。しかしながら
、当該伝染病が成熟すると、エイズを構成するものは何かという定義が変化し、
患者における初期エイズを決定する疾患としてのＫＳの罹病率は低下してしまう
。しかしながら、ＫＳ症例の絶対数は増加し続け、現在、ＫＳは、患者が別のエ
イズ決定疾患を有した後にしばしば発症する。白人の同性愛男性におけるものが
大部分であるが、ＨＩＶ感染の危険のあるすべての群においてエイズ状況下にお
けるＫＳの分布は均一でない。実際、ＫＳは同性愛またはバイセクシュアル男性
において、他のすべてのエイズ患者合計（３．９％）よりも７倍多い（２７．３
％）。

【０００３】 現在、ＫＳに対する治療方法はない。抗レトロウイルス療法は、ある種の環境
において、ＫＳの進行を遅延させ、あるいは部分的に逆行させうることを示唆す
るいくつかの証拠があるが、一般的には、この腫瘍には特殊な治療が必要である
。多くの様式が試みられ、種々の結果を生んでいる。インターフェロンアルファ
は、特に、皮膚に限定された疾患があり、Ｔ４細胞カウントが約２００／ｍｍ³
以上である患者において良好な応答を得ることに有用であった。しかしながら、
この疾病は治癒されず、インターフェロンは、しばしばＡＺＴと併用されて毒性
を発揮し、抗レトロウイルス療法を妨害しうる。目下のところ、種々の抗レトロ
ウイルス治療薬とともにインターフェロンを投与する試みの研究が進行中である
。局所的なＫＳ傷害は放射線療法により有効に治療される。より攻撃的な傷害ま
たは内臓傷害は、一般的には、細胞毒性化学療法により治療される。種々の薬剤
を用いるＫＳの化学療法は腫瘍応答を引き起こし、そのことは重大といえる。し
かしながら、これらの応答は不完全で一時的な経口があり、しばしば短期間であ
る。また、これらの薬剤の多くは有意に骨髄抑制かつ免疫抑制と関連があり、患
者はしばしば長期間の治療に耐えられなくなる。さらに、これらの薬剤の多くを
用いる治療は、患者に日和見感染（ＯＩ）の傾向を付与しうる。

【０００４】 ＫＳの発症は完全には理解されていないが、脈管形成過程がＫＳ傷害の開始お
よび進行に中心的役割を果たすことを示す実体的証拠がある。インビトロ培養さ
れたカポジ肉腫由来の細胞は、種々のオートクリンおよびパラクリン成長因子を
分泌することが示され、それらは脈管形成性能のあるものを含み、塩基性繊維芽
細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因
子（ＰＤＧＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）が含まれる。これらの
同様な因子の多くは、スキャッター因子（ＳＦ）およびＨＩＶ−１ Ｔａｔのご
とき他の因子と同様に、ＫＳ由来の紡錘細胞（spindle cells）のインビトロで
の増殖を刺激することが示された。これらの同じＫＳは、ヌードマウスに皮下注
射された場合、マウス組織由来のＫＳ様傷害の成長を誘導しうることが見出され
ている。さらに、同様の傷害が、ｂＦＧＦおよびＴａｔならびにＴａｔおよびヘ
パリンの同時接種によっても誘導された。かくして、ＫＳ由来紡錘状細胞が分泌
する因子は単独またはＴａｔとともに、ＫＳ様傷害の形成に関与しうることが明
らかである。さらに、マウスにおけるこれらの傷害の成長および発達は、メタロ
プロテイナーゼ−２の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−２）またはテコガランのごとき抗
脈管形成活性を有する薬剤または化合物の全身投与により抑制されうる。

【０００５】 内皮細胞ならびにＫＳ紡錘細胞由来の細胞に関するデータが存在する。培養内
皮細胞は、活性化Ｔリンパ球によりインビトロで放出されたサイトカイン（イン
ビトロでＫＳ由来紡錘状細胞の増殖を誘導する多くのサイトカインを包含）に曝
露された場合、紡錘状となる。さらに、これらの内皮細胞はインビトロにおいて
Ｔａｔの増殖効果に感受性となり、その様式はＫＳ由来紡錘状細胞のものと類似
である。

【０００６】 ＫＳの発達を導く、提案されたサイトカインカスケードを開始させる最初の刺
激または因子は未知である。しかしながら、ヘルペス様ウイルス、仮にカポジ肉
腫ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）またはヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８
）と命名されたものが関与している可能性を示す文献が増えている。このウイル
スは、ＨＩＶに感染したＫＳ傷害ならびに古典的およびアフリカのＫＳに存在し
、あるいは関連しており、ＫＳのない患者よりもずっと高頻度で出現するという
報告があるが、体腔リンパ腫およびCastleman病のごとき他の多くの疾患におい
ても報告されている。さらに、ＫＳＨＶがＫＳ傷害の血管スペースに張り付いて
いる平坦な内皮細胞ならびに典型的なＫＳ紡錘状細胞に存在するという報告があ
る。よって、ＫＳ発達に関する正確な機構および工程は不明であるが、脈管形成
がこの疾病の発症全体に中心的な役割を果たしていることは明らかである。

【０００７】 研究により、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球は２群に分類されることが示されている。
インターロイキン−２（ＩＬ−２）およびインターフェロン−ガンマを産生する
１型Ｔヘルパー細胞（Ｔ_H１）、および主にインターロイキン−４（ＩＬ−４）
、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およ
びインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）を産生する２型Ｔヘルパー細胞（Ｔ_H
２）である^1-4。一般的には、Ｔ_H１細胞は細胞性の１型応答を媒介し、Ｔ_H２細
胞は体液性の２型免疫応答に関与している。ＨＩＶ感染状況下において、インタ
ーロイキン−２産生およびＴ_H−１により媒介される他の反応が低下し、Ｔ_H２に
より媒介される２型反応が促進され、１型優勢からのこの免疫応答の変化はＨＩ
Ｖ感染の主な特徴となる^5,6。

【０００８】 まとめると、エイズ関連ＫＳは、エイズに関連した重大な新生物疾患であり、
疾病率が高く、死さえも引き起こすことがある。目下のところ、この疾患の治療
は最適なものがなく、より耐えやすい薬剤が必要でがある。上記のごとき、新た
な脈管形成がＫＳにとり重要であるとの証拠がある。このため、脈管形成の抑制
はＫＳ患者に有益でありうる。後で説明するように、インターロイキン−１２（
ＩＬ−１２）は強力な抗脈管形成活性を有し、Ｔ_H１免疫応答を実質的に刺激し
うることが示された。

【０００９】 インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、活性化Ｔ細胞およびナチュラルキ
ラー（ＮＫ）細胞の増殖を促進すること；細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞の活性
を促進すること；ならびにインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）産生を誘導
することが示されている⁷。また、臨床前モデルにおいてＩＬ−１２は抗腫瘍お
よび抗転移活性を有する⁸。さらに、ＩＬ−１２はＴ_H１細胞の成長および分化を
可能にし、その一方でＴ_H２活性を抑制することも示されている。Ｔヘルパー細
胞分化に対するＩＬ−１２のかかる効果は、ＨＩＶ感染患者由来のＴ細胞におけ
るＨＩＶ特異的細胞により媒介される免疫応答をエクスビボにて回復させること
も見出されている。

【００１０】 より最近になって、Voestらは、ＩＬ−１２が強力な抗脈管形成剤であると報
告した¹¹。さらに彼らは、ＩＬ−１２の抗脈管形成活性はＩＦＮ−γの誘導を介
して媒介されることも見出した。次いで、Angiolilloらは、ヒトインターフェロ
ン誘導可能蛋白１０（ＩＰ−１０）（ＩＦＮ−γにより誘導されるケモカイン）
がインビボにおける脈管形成の強力な阻害剤であることを報告した¹²。それゆえ
、ＩＬ−１２の抗脈管形成活性は、それが局所的なＩＦＮ−γ産生を誘導するこ
とによるものであり、その結果ＩＰ−１０産生がアップレギュレーションされう
ると思われる。かくして、ＩＬ−１２は、インビボにおいて強力な抗脈管形成活
性を有すること、ならびにＴ_H１活性を選択的に促進することが示された。

【００１１】 Foliらは、最近、インビトロにおけるＨＩＶ複製に対するＩＬ−１２の効果に
つき報告した¹³。彼らは、７日間の培養でＨＩＶ ｐ２４の産生を調ることによ
り、ＩＬ−１２がインビトロにおいて、前以て刺激された、新鮮末梢血単核細胞
（ＰＢＭＣ）中のＨＩＶ複製を誘導したことを示した。このＩＬ−１２により誘
導されたＨＩＶ複製はＩＬ−１、ＩＬ−２、腫瘍壊死因子−アルファまたはベー
タによるものではなく、刺激された培養物中のＤＣ４の選択的消失に関連してい
た。しかしながら、ＩＬ−１２は単球／マクロファージにおいてはＨＩＶ複製に
対してほとんど影響しないか、あるいは影響しなかった。結局、彼らは、ＩＬ−
１２により誘導されたＨＩＶ複製増加は、ジデオキシヌクレオシドＡＺＴ、ｄｄ
ＩおよびｄｄＣにより抑制されうることを示した¹³。よって、全身投与されたＩ
Ｌ−１２が感染患者（特に抗レトロウイルス療法を行っていない患者）中のＨＩ
Ｖ複製を増加させうる可能性がある。

【００１２】 種々の用量およびスケジュールでＩＬ−１２を静脈注射または皮下注射する多
くのフェーズＩおよびフェーズＩＩ試験が行われている。多くの毒性が記録され
た。これらの毒性には、発熱および全身性徴候、悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、
胃痛、消化不良、およびguiac陽性便、貧血および場合によりＰＴおよびＰＴＴ
の増加を伴う白血球、リンパ球、好中球および血小板カウントの一時的減少；血
清グルコース値の一時的上昇およびあまり頻繁ではないが高血糖；用量依存性の
ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、アルカリ性ホスファターゼおよびビリルビンの上昇；呼吸
困難、血尿、血清クレアチニン上昇、血中ウレア窒素上昇、および尿量過少、混
乱、不安、めまい、不眠、緊張低下、神経質、傾眠、およびふるえ；低血圧およ
びある程度の末梢浮腫；皮下注射部位の紅斑およびかゆみ（自然に消失）；なら
びに甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）増加が包含される。

【００１３】 ＩＬ−１２投与中に６人の患者が死亡し；うち４人は疾病の進行によるもので
あり、２人はＩＬ−１２によるものであった。ＩＬ−１２に関連すると思われる
２人の死はいずれも、１日５００ｎｇ／ｋｇのＩＬ−１２を一週間に５日間（３
週間にわたり）静脈注射して腎臓細胞カルシノーマを治療している患者における
ものであり、フェーズＩＩ試験において発生した。１人の患者はサイクル１の１
０日目に、胃腸血流低下により死亡し、もう１人はサイクル１の２３日目に多発
性器官不全で死亡した。ＩＬ−１２の毒性プロファイルは非常にスケジュール依
存的であり、フェーズＩＩ試験での投与量がスケジュールにしては多過ぎたため
であると、最終的に決定された。詳細には、初期のフェーズＩでの研究にはＩＬ
−１２を１回投与し、次いで、多数回投与を行ったが、フェーズＩＩ試験では初
めの１回投与を行わなかった。まだ不明の機構により、この初めのＩＬ−１２投
与がある種の耐性を発生させ、その後の投与の毒性を減じたことを示唆するデー
タがある。

【００１４】 ＨＩＶ感染患者（各人は、１００〜３００個のＣＤ４細胞／ｍｍ³または３０
１〜５００個のＣＤ４細胞／ｍｍ³）にＩＬ−１２を皮下注射する、１回投与、
プラシボ対照フェーズＩ試験に関するデータがある。投与レベルの研究は３、１
０、３０、１００、３００および１０００ｎｇ／ｋｇとした。１０００ｎｇ／ｋ
ｇ用量で観察された毒性（疲労、胃痛、アミノトランスフェラーゼ上昇および高
ビリルビン血症）に基づいて、最大耐性用量（ＭＴＤ）は３００ｎｇ／ｋｇであ
ることがわかった。いずれの対象においてもＣＤ４またはＣＤ８細胞カウントま
たは血漿ウイルス血症（分枝ＤＮＡアッセイにより測定）の臨床的に有意な変化
はなかった。しかしながら、１００ｎｔｇ／ｋｇよりも多い用量を投与された患
者においてインターフェロンγおよびネオプテリンレベルの一時的上昇が見られ
た。

【００１５】 １００ないし５００個のＣＤ４細胞／ｍｍ³を有するＨＩＶ感染患者における
ＩＬ−１２についてのフェーズＩ／ＩＩ二重盲検、ランダム化、プラシボ対照、
多中心、用量増加的研究は１９９５年１１月に開始された。インターロイキン−
１２は皮下注射により１週間に２回、１２週間にわたり投与された。研究した投
与レベルは３０、１００、３００および５００ｎｇ／ｋｇ／ＩＬ−１２注射であ
った。２４人の患者が各投与群に参加（１８人にＩＬ−１２投与、６人にプラシ
ボ投与）させて、２０人の患者が少なくとも４週間の試験投薬期間を完了するよ
うにした。全部で２６人の患者が３０ｎｇ／ｋｇ投与レベルに参加した。４人の
患者を安全性以外の理由で脱退させた。１３人の患者は１２週間の治療を完了し
た。３０ｎｇ／ｋｇ用量は十分に耐えられた。現在に至るまで、研究投薬に関す
る重大な悪影響または用量制限的毒性は報告されていない。１００ｎｇ／ｋｇレ
ベルまでの用量増加を行い、この投与レベルに１０人の患者を参加させた。 それゆえ、ＩＬ−１２投与によるＫＳ治療を行うことが望ましいであろう。

【００１６】 発明の概要 本発明は、哺乳動物対象におけるカポジ肉腫の治療方法を提供し、該方法は、
治療上有効量のＩＬ−１２または生物学的に活性のあるそのフラグメントもしく
はサブユニットを対象に投与することを含む。 他の具体例において、本発明は、哺乳動物対象のカポジ肉腫に関連した傷害に
おける脈管形成を抑制する方法を提供し、該方法は、治療上有効量のＩＬ−１２
またはその生物学的に活性のあるフラグメントもしくはサブユニットを対象に投
与することを含む。 好ましい具体例において、治療される対象はエイズを有する。他の好ましい具
体例において、ＩＬ−１２を蛋白として、あるいはＩＬ−１２をコードするＤＮ
Ａの形態として投与する。 さらなる他の好ましい具体例において、ＩＬ−１２蛋白を１００〜１０００ｎ
ｇ／対象体重１ｋｇ、好ましくは、３００、５００、６２５および７５０ｎｇ／
対象体重１ｋｇからなる群より選択される用量で、最も好ましくは３００ｎｇ／
対象体重１ｋｇの用量で投与する。 本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の好ましい具体例の詳細な説明
を考慮すれば明らかであろう。

【００１７】 発明の詳細な説明 インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、はじめはナチュラルキラー細胞刺
激因子と呼ばれたヘテロダイマーサイトカインであり、例えば、M. Kobayashi e
t al., 1989, J. Exp. Med. 170: 827に記載されている。ＩＬ−１２は天然ソー
スから精製でき、化学合成により製造でき、あるいは好ましくは、組み換えＤＮ
Ａ法、例えば１９９０年５月１７日公開の国際特許出願ＷＯ９０／０５１４７（
欧州特許出願第４４１９００号でもある）（参照により本明細書に一体化させる
）に詳述されている組み換え宿主細胞においてＩＬ−１２を発現させ、単離する
ことにより製造する。ヘテロダイマーであるヒトＩＬ−１２の３０ｋＤおよび４
０ｋＤサブユニットのＤＮＡおよびアミノ酸配列は上記国際特許出願および米国
特許第５５７１５１５号（参照により本明細書に一体化させる）に記載されてい
る。組み換えヒトおよびネズミＩＬ−１２の研究室的な量も、Genetics Institu
te, Inc., Cambridge, Massachusettsから入手可能である。

【００１８】 本明細書の用語「インターロイキン−１２」または「ＩＬ−１２」は、インタ
ーロイキン−１２、ＩＬ−１２アジュバント活性を有示すその個々のサブユニッ
ト、フラグメント、ＩＬ−１２をコードするポリヌクレオチド、ならびに「イン
ターロイキン−１２」または「ＩＬ−１２」の機能的同等物をいう。 治療上有効量のＩＬ−１２とは、投与された場合、（１）ＫＳ症状を減少させ
る（１またはそれ以上のＫＳ傷害の数、再発、拡張またはサイズを減少させるこ
とを包含するが、これらに限らない）、あるいは（２）１またはそれ以上の存在
しているＫＳ傷害または新たなＫＳ傷害の形成部位における脈管形成を減少させ
る量をいう。宿主に投与されるＩＬ−１２量は、種々の他の要因（使用抗体、宿
主の体の大きさ、体重、全身的健康状態、性別および食事、投与期間、ならびに
治療すべきＫＳ傷害の個々の性質を包含）に応じて変化させられるであろう。一
例として、望ましくは、治療上有効量のＩＬ−１２ポリペプチドは、患者の体重
１ｋｇあたり約１０ｎｇないし約１０００ｎｇ（好ましくは、約１００ｎｇない
し約７５０ｎｇ、あるいは約１００ｎｇないし約３００ｎｇ、あるいは約３００
ｎｇないし約５００ｎｇ、あるいは約５００ｎｇないし約７５０ｎｇ）である。
いずれの患者に対しても有効量は、ＩＬ−１２の効果および毒性のバランスを取
ることにより容易に決定されるであろう。確立された用量範囲の調節および取り
扱いは十分に当業者の能力の範囲内である。

【００１９】 種々の経路でＩＬ−１２を宿主に投与することができる。投与経路は皮内、経
皮（例えば、除放性ポリマーにより）、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経口、
経耳、硬膜外、肛門または膣（例えば、坐薬により）ならびに鼻腔内経路を包含
するが、これらに限らない。他の便利な投与経路、例えば、輸液またはボーラス
注射、または表皮または粘膜からの吸収を用いてもよい。特に好ましい投与経路
は、患者が家で都合よく自分で投与できる経路であり、例えば、皮内、経皮（例
えば、除放性ポリマーにより）、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経口、経耳、
硬膜外、肛門または膣（例えば、坐薬により）ならびに鼻腔内経路を包含するが
、これらに限らない。さらに、他の成分または生物学的に活性のある薬剤、例え
ば種々の抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤、非ヌ
クレオシド逆転写酵素阻害剤、および／またはプロテアーゼ阻害剤）または種々
の抗新生物剤または化学療法剤（例えば、非環状ヌクレオシドホスホネート、ア
ドリアマイシン、ブレオマイシン、および／またはビンクリスチンを個々にある
いは混合して）またはトレチノインのごとき他の生物学的に活性のある薬剤とと
もにＩＬ−１２を投与することができる。他の医薬上許容される成分をＩＬ−１
２とともに投与してもよく、例えば、グリセリドのごとき界面活性剤、ラクトー
スのごとき賦形剤、担体、希釈剤、およびビヒクルとともに投与してもよい。所
望ならば、ある種の甘味料、香料および／または着色料を添加してもよい。

【００２０】 さらに、ＩＬ−１２をコードするポリヌクレオチドを宿主中でインビボ発現さ
せることによりＩＬ−１２を投与することができる。ポリヌクレオチド、好まし
くはＤＮＡ形態のものを患者にデリバリーしてＩＬ−１２を発現させてもよい。
いわゆる「裸のＤＮＡ」を用いてＩＬ−１２を宿主においてインビボで発現させ
てもよい（Cohen, J., 1993, Science 259: 1691-1692; Fynan, E. et al., 199
3, PNAS USA 90: 11478-11482; およびWolff, J. A. et al., 1991, Biotechniq
ues 11: 474-485には、「裸のＤＮＡ」の類似の使用が記載されている。これら
を参照により本明細書に一体化させる。）。

【００２１】 ポリペプチド形態のＩＬ−１２を患者にデリバリーするためのさらに他のモー
ドは当業者に知られており、記載されたようにしてＩＬ−１２ポリペプチドと同
様に用いることができる。例えば、ＩＬ−１２をコードするポリヌクレオチドを
ベクターの一部として、あるいはプロモーター配列の作動可能に連結したＩＬ−
１２をコードする配列を含有するカセットとして投与してもよい（例えば、１９
９４年１月２０日公開の国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ９４／０１１３９参照。参照
により本明細書に一体化させる。）。簡単に説明すると、ＩＬ−１２蛋白をコー
ドするＤＮＡまたはその所望フラグメントを核酸カセットに挿入してもよい。こ
のカセットを処理して、発現すべきＩＬ−１２配列の他に、ベクター中への挿入
を可能ならしめる他の所望フランキング配列が含まれるようにしてもよい。次い
で、適当なベクター中の、ＩＬ−１２配列のインビボでの複製および発現を指令
できるプロモーター、ｍＲＮＡリーダー配列、開始部位および他の調節配列の下
流にこのカセットを挿入する。発現させるべきコーディング配列の下流にさらな
る調節配列を挿入してもよい。このベクターは、宿主中でのＩＬ−１２ポリペプ
チドのインビボ発現を可能にする。 本明細書にて引用した特許および文献を、参照により本明細書に一体化させる
。

【００２２】 下記実施例は本発明の具体例を説明するものであるが、開示範囲を限定するも
のではない。 実施例１−エイズの臨床的治療−ＩＬ−１２を用いるエイズ関連ＫＳの治療 本願の出願時に、National Cancer Instituteにおいて下記の臨床プロトコー
ルが完了または遂行中である。以下において現在形または未来形を使用すること
があっても、報告された手順はすでに行われたものであるか、または実際に遂行
中のものである。 適格性の評価および参加 下記判断基準に従って患者の適格性を評価して参加させるか否かを決定する。

【００２３】 参加させるための判断基準 ・ＨＩＶ感染を有し、生検によりカポジ肉腫（ＫＳ）が確認された患者であって
、非侵襲的方法により評価される疾患を有し、余命３カ月以上の者。 ・ＥＬＩＳＡおよびウェスタンブロットにより測定した場合、すべての患者はＨ
ＩＶに対する血清抗体を有していなければなららい。 ・患者は通院しなくてはならず、Karnofsky作業状態（performance status）は
少なくとも７０である。 ・すべての患者は、以下のものの２種またはそれ以上の組み合わせからなる抗レ
トロウイルス治療薬を一定量投与されていなくてはならない：ＡＺＴ、ｄｄＩ、
ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、非ヌクレオ
シド逆転写酵素阻害剤、または別のプロテアーゼ阻害剤。他の治療薬での治療は
、ケアのコミュニティースタンダードが考慮される限り可能である。患者はこの
治療規則を４週間受けた後、ＩＬ−１２で治療される。 ・患者は少なくとも１８歳であり、インフォームドコンセントを受けうる者でな
くてはならない。 ・出産可能性のあるすべての患者は、研究中およびその後２カ月間は医学的に許
容される産児制限に同意しなくてはならない。 ・すべての患者において全ビリルビン≦３．７ｍｄ／ｄｌ、直接フラクション≦
０．２ｍｇ／ｄｌ、かつ間接フラクション≦３．５ｍｇ／ｄｌであり、これらの
異常はプロテアーゼ阻害剤での治療によると思われる者。

【００２４】 排除のための判断基準 ・投与期間中妊娠または妊娠可能性のある者。出産可能性のあるすべての女性患
者は研究開始から２週間以内に妊娠テスト陰性でなければならない。出産可能性
のあるすべての患者は研究中およびその後２カ月間は医学的に許容される産児制
限に同意しなくてはならない。さらに、授乳中の患者は研究には参加させない。
この点において、授乳の大きな危険性はＨＩＶの子孫への伝染であり、さらに研
究を行うことは危険であることに注意すべきである。 ・他の治療に応答しうる肺のＫＳまたは生命を脅かす急性のＫＳを有する患者は
不適格である。さらに、実際に授乳中または重症のＫＳを有する患者は、Princi
pal InvestigationまたはStudy Chairpersonの判断においてこれらの傷害が患者
に直接的危険を及ぼすものである場合、不適格とされうる。 ・以下の血液学的異常のいずれか有する者： １．Ｈｂ＜９．０ｇｍ／ｄｌまたは研究開始前１カ月以内に輸血を受けた者 ２．絶対好中球カウント（ＡＮＣ）＜７５０個／ｍｍ³である者 ３．血小板カウント＜７５０００個／ｍｍ³である者 ４．ＡＰＴＴまたはＰＴ＞対照の１２０％である者 ・肝硬変の病歴のある者または現在肝機能不全である者であって、 １．全ビリルビン＞２ｍｇ／ｄｌ ２．ＡＳＴ／ＧＯＴ＞正常上限の２．５倍である者 ・血清クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄＬであり、クレアチニンクリアランス＜６
０ｍＬ／分と評価または測定された者。 ・臨床的に有意な自己免疫疾患（すなわち、自分自身に対する抗体および／また
は免疫学的応答により引き起こされる疾患、例えば、全身性エリトマトーデス）
、および／またはリューマチ性疾患を有する者 ・実際に肉眼で見える胃腸からの出血のある者または制御できない消化性潰瘍を
有する者 ・炎症性大腸炎の病歴を有する者 ・ＫＳ以外の悪性腫瘍の過去または現在の病歴を有する者（治療中止後１カ月異
常たって完全に沈静化した患者、または完全に切除された基底細胞癌またはin s
ituでの頸部偏平上皮癌を有する者を除く） ・研究開始前２週間以内に重症または生命を脅かす細菌、ウイルス、真菌、原生
動物または寄生病原体に感染した者。一般的には、研究開始前１０日以内に３９
℃以上の発熱がある者は不適格である。ただし、発熱が重大な感染によるもので
ないことが確認できた者は除く。 ・他の異常を有する患者、ただし、グレード３の毒性と評価されたリンパ球減少
またはＫＳの直接的症状を除く（下表１参照）。 ・ＩＬ−１２またはＩＬ−１２と交差反応することが知られている他の化合物に
対する既知の過敏症を有する者。 ・患者はいかなる理由であっても、過去にＩＬ−１２を投与されていてはならな
い。また、最近６カ月以内にスラニンでの治療を受けた者；３週間以内に細胞毒
性化学療法剤での治療または化学療法規則（マイトマイシンＣまたはニトロソウ
レアを６週間）を受けた者、インターフェロン、他の全身的な抗ＫＳ治療または
治療規則、放射線治療、または局所的治療（局所的注射）を受けた者；最近６週
間以内にサイトカインまたは骨髄刺激因子（エリスロポイエチン（Ｅｐｏ）以外
）での治療を受けた者；最近２週間以内に免疫応答に影響するに十分な量の全身
的なグルココルチコイドソテロイドでの治療を受けた者。一般的には、このこと
は、２０ｍｇ以上のプレドニソンを１週間以上にわたり投与するのと同等である
。置換グルココルチコイド療法は許される。アンドロゲンまたはミネラルコルチ
コイド療法はうまく行かないが許される。 ・インフォームドコンセントを受け入れられない、あるいは無防備な性交渉また
はＨＩＶ再感染を引き起こす可能性のある他の行動をしない意志のない者。 ・Principal InvestigatorまたはStudy Chairpersonの意見において、この研究
に患者を参加させることが不可能であろうといわれる医学的症状を有する者。

【００２５】 研究適格性の評価 研究開始１４日以内に前治療での評価を行い、これには完全な病歴、システム
の検閲、および医学的試験が含まれ、神経学的試験および神経学的病気に特に注
意を払う。患者がスクリーニングから４８時間以内に治療開始できる場合、研究
参加時点で以下の研究を繰り返す必要はない。スクリーニング研究は以下のもの
を包含する： ・ＨＩＶ血清学 ・急性ケアパネル ・肝臓パネル ・ミネラルパネル ・ＣＰＫ、尿酸、アミラーゼ、リパーゼ、ＬＤＨ ・ＣＢＣ、ｄｉｆｆ（自動リンパ球計数）、レチックカウント（retic count）
、ＥＳＲ ・ＡＰＴＴ、ＰＴ、スロンビン時間（ＴＴ）、フィブリノーゲン ・尿分析 ・妊娠試験（女性の場合） ・ＥＫＧ ・胸部Ｘ線 ・ＦＡＣＳ−ＣＤ４、ＣＤ８、ＲＡおよびＲＯＴ細胞を包含（４本の頭部が緑の
１０ｃｃ試験管はSIAC,Frederick,MDに。あらかじめスケジュールを立てて、正
午までに採取。同時にＣＢＣおよび自動分別を行う必要がある。） ・頭部が赤い試験管を保存用にFrederick,MDへ。 ・頭部が黄色い試験管を結晶ＨＩＶ−１−ＲＮＡ−ＰＣＲ用に（SIAC, Frederic
k,MDへ）

【００２６】 患者の登録 各患者はPrincipal Investigator（Yarchoan博士）またはStudy Chairperson
（Pluda博士）と話し合う。患者が適格であると決定されたならば、インフォー
ムドコンセントを患者から得て、ＮＣＩ−ＩＲＢにより認証されたインフォーム
ドコンセントの署名された声明文により文書化される。患者担当医師はOrkland
Co.に電話することによってMedicine Branchプロトコールオフィスで患者を登録
しなくてはならない。さらに、Orkland Co.は患者をプロトコールから解放する
際に同じ電話番号に電話する。最初の投与前に、病歴および全身的な医学試験結
果および適当ならば陰性の妊娠試験結果が、患者のＫＳの評価とともに記録され
る。 最大患者数：５５人

【００２７】 研究の実施 この研究は、３種の高投与量のＩＬ−１２をＨＩＶ関連ＫＳ患者に継続して与
えるパイロット試験として設計されている。各用量に対する耐性に関する情報を
収集し、さらにかかる患者に投与した場合のＩＬ−１２活性に関する予備的な情
報も収集する。また、ＨＩＶ関連ＫＳ患者に投与した場合のＩＬ−１２の免疫学
的およびウイルス学的効果に関するデータも収集する。 患者は皮下注射（ＳＣ）によりＩＬ−１２を毎週２回与えられる。患者に高用
量のＩＬ−１２（１００ｎｇ／ｋｇ／回、３００ｎｇ／ｋｇ／回、５００ｎｇ／
ｋｇ／回、６２５ｎｇ／ｋｇ／回、および７５０ｎｇ／ｋｇ／回）を継続して与
える。しかしながら、用量を毒性に応じて変更しない場合、患者内の用量上昇を
伴わずに一定量のＩＬ−１２を患者に与える。最初の１２週間まで患者にＩＬ−
１２を投与してもよい。前以て、１２週間後に安定または良好な臨床的ＫＳ応答
を示した患者にはさらに１６週間投与することができる（２８週間の全治療期間
）。有益な抗腫瘍または免疫学的効果が観察され、治療２８週後にも継続してい
るので、１８カ月（１年半）まで薬剤投与期間を延長するように修正される。さ
らなる患者を、耐えることのできるより高用量のＩＬ−１２で治療して、ＨＩＶ
関連ＫＳ患者におけるＩＬ−１２活性を調べてもよい。

【００２８】 最初に、３ないし６人の患者を各用量レベルに参加させる。さらに１０人まで
の患者を最大耐性用量に参加させて、この用量レベルに対する耐性を確認し、こ
の患者集団におけるＩＬ−１２活性についての試験的データを得る。薬剤毒性以
外の理由で最初の４週間の治療を完了しなかった各用量レベルの元の６人の患者
のうち３人までを入れ替えてもよい（最大全患者数５５人まで）。患者には危険
な状態の肺炎または実際に出血しているＫＳ傷害があってはならない。

【００２９】 用量制限的毒性が観察されない限り、３人の患者において投与レベルを連続的
に上昇させてもよい（下記「毒性判断基準」参照）。ある投与レベルにおいて最
初の３人の患者のうち１人に用量制限的毒性が観察された場合、そのレベルでさ
らに３人の患者を治療して用量制限的毒性がないことを確認してから用量の増加
を行わなくてはならない。ある用量において２人に用量制限的毒性が観察された
場合、最大耐性用量は越えられている。全部で少なくとも６週間は初期レベルで
治療してその耐性を確認することが望ましい。 最大耐性用量を、プロトコールの一部として投与される最大用量レベルとして
定義する（６人中１人または６人中０人の患者（例えば、１／６以下の患者）が
用量制限的毒性を経験したことになる）。最大耐性用量レベルを決定したならば
、さらに１０人までの患者をこの用量レベルに参加させて、耐性およびこの用量
レベルの毒性をよりよく決定し、ＨＩＶ関連ＫＳ患者におけるＩＬ−１２活性を
予備的に調てもよい。ＩＬ−１２を投与するこの研究または他の研究を行った後
に、最大耐性用量以下の用量レベルに対してさらに患者を保証してもよい。これ
を行う場合、さらなる患者が最大耐性用量以下の用量レベルでの研究に参加する
ようにプロトコールを修正する。

【００３０】 薬剤投与 通院患者において患者の評価および薬剤投与を行う。しかしながら、医学的に
必要な場合には、合併症の評価を許可することが必要である。患者は、ＩＬ−１
２の最初の投与を受け、投与後１時間観察される。NCI Outpatient Cancer Cent
er (Day hospital)において引き続きＩＬ−１２を投与されるか、あるいは看護
婦またはヘルスケアのプロフェッショナルにより家庭で投与される。 ３群の患者にＩＬ−１２の１回投与を１週間に２回（少なくとも３日あける）
皮下注射（ＳＣ）により行う。ＩＬ−１２投与量は： レベル１ １週間に２回、１００ｎｇ／ｋｇ／回 レベル２ １週間に２回、３００ｎｇ／ｋｇ／回 レベル３ １週間に２回、５００ｎｇ／ｋｇ／回 レベル４ １週間に２回、６２５ｎｇ／ｋｇ／回 レベル５ １週間に２回、７５０ｎｇ／ｋｇ／回 はじめに３〜６人の患者を各用量レベルに参加させる。

【００３１】 各用量レベル内のＩＬ−１２を１２週にわたり患者に投与する。各用量３人ま
での患者（毒性以外の理由により治療完了４週間前までに研究から除かれた患者
）を、Principal InvestigatorまたはProtocol Chairpersonの裁量により入れ替
えてもよい。 個々の用量レベルにおいて少なくとも３人の患者が用量制限的毒性を示すこと
なく最初の４週間のＩＬ−１２投与を完了した後、引き続き患者を次のより高い
用量レベルに参加させる。 最大耐性用量レベルを決定したならば、さらに１０人までの患者をこの用量レ
ベルに参加させて、耐性およびこの用量レベルの毒性をよりよく決定し、ＨＩＶ
関連ＫＳ患者におけるＩＬ−１２活性を予備的に調てもよい。 まず、１２週間後に安定または良好な臨床的ＫＳ応答を示した患者にはさらに
１６週間投与することができる（２８週間の全治療期間）。有益な抗腫瘍または
免疫学的効果観察され、治療２８週後にも継続している場合、１８カ月（１年半
）まで投与するように修正される。 最大耐性用量レベルを投与される少なくとも６人の患者に関して、マーカー傷
害ではない皮膚のＫＳ傷害に隣接した部位にＩＬ−１２を注射する試みを行う（
マーカー傷害の定義については、後の「カポジ肉腫の評価」のセクション参照）
。

【００３２】 治療の変更 グレード４以下のトランスアミナーゼ上昇を除き（下表１参照）、用量制限的
毒性を経験している患者（定義については後で示す「毒性判断基準」のセクショ
ン参照）を次の最低用量レベル（レベル１の患者に対する初発用量の５０％）で
再治療してもよいが、薬剤投与停止４週間以内に毒性がグレード１以下に解消す
ることが条件である。ＩＬ−１２投与停止から４週間以内に毒性が解消しなかっ
た患者、または低用量で用量制限的毒性が再発した患者を研究から外す。グレー
ド４以下の用量制限的トランスアミナーゼ上昇（上記のごとく解消する）を示す
患者を同じ用量のＩＬ−１２で再治療する。用量制限的肝臓毒性が再発し、上記
のごとく回復したならば、次の最低用量で再治療する。この低用量において用量
制限的肝臓トランスアミナーゼ毒性が発生した患者を研究から外す。 メレナを発症あるいは肉眼で認められる血便をした患者は、適当な評価が得ら
れるまでＩＬ−１２を中止する。

【００３３】 オンスタディ（On Study）評価 治療開始前に下記ベースライン研究を行う（患者がスクリーニングから４８時
間以内に治療されている場合、上記「研究適格性の評価」に記載したスクリーニ
ング評価を繰り返す必要はない）。 ・急性ケアパネル ・肝臓パネル ・ミネラルパネル ・甲状腺機能試験（ＴＳＨ、ＴＴ４） ・ＣＰＫ、尿酸、アミラーゼ、リパーゼ、ＬＤＨ、β−２−ミクログロブリン ・ＣＢＣ、ｄｉｆｆ（自動リンパ球計数）、レチックカウント、ＥＳＲ ・ＡＰＴＴ、ＰＴ、スロンビン時間（ＴＴ）、フィブリノーゲン ・尿分析 ・妊娠試験（女性の場合） ・ＦＡＣＳ−ＣＤ４、ＣＤ８、ＲＡおよびＲＯＴを包含（４本の頭部が緑の１０
ｃｃ試験管はSIAC,Frederick,MDに。あらかじめスケジュールを立てて、正午ま
でに採取。同時にＣＢＣおよび自動分別を行う必要がある。） ・ＥＢＶ抗体、ＣＭＶ抗体 ・Ｂ型肝炎ＳＡｇ、Ｂ型肝炎ＳＡｂ ・Ｃ型肝炎抗体 ・ＲＢＣフォーレート、ビタミンＢ₁₂、鉄、トランスフェリン、ＶＤＲＬ ・頭部の赤い試験管を保存用としてFrederick,MDへ ・４０ｃｃヘパリン処理血液（頭部が緑の試験管に入れて）を免疫学的試験のた
めに取る（マイトジェンおよび抗原に応答したＴ_H１／Ｔ_H２プロファイルおよび
ＩＬ−２産生）（Gene Shearer博士、部屋番号５Ａ３１に送る） ・２０ｃｃまでの血液をウイルス学的試験、細胞系の確立、血液学的パラメータ
調査または試験遂行中重要となる研究用に取ってもよい（研究者が遺伝学的／家
族的マーカーに興味を持ったならば、この研究を行うようにプロトコールを修正
してＩＲＢに戻る）。 ・ＩｇＥを含むイムノグロブリンレベルの定量 ・頭部が黄色い試験管を血漿ＨＩＶ−１ ＲＮＡ−ＰＣＲ用に保存（SIAC, Frede
rick, MDに送る） ・頭部が赤い試験管を血清インターフェロンガンマ、ＩＰ−１０、ｂＦＧＦ、Ｖ
ＥＧＦおよびＩＬ−６用にする。これらの試験管のうち１本を採血後即座に氷上
に置く（Yarchoan博士の研究室、部屋番号５Ａ２５に送る）。 ・２０ｃｃの尿をｂＦＧＦ用に取る（Yarchoan博士の研究室、部屋番号５Ａ２５
に送る）。 ・ＥＫＧ ＣＸＲ；可能な場合には胸部ＣＴ（臨床的シナリオまたはＣＸＲの結果が肺のプ
ロセス示唆した場合にＣＴが必要） ・他の研究（内部腫瘍を評価し測定する場合）

【００３４】 患者を研究に参加させることができるためには生検により証明されたＫＳが必
要である。（患者は検査用に外部生検スライドを持ち、あるいはスクリーニング
過程での生検を持っている）。さらに、容易にアクセス可能な皮膚傷害、正常皮
膚の生検、あるいは胸腔液または腹水試料を、細胞系の確立および陽性のＫＳ関
連ウイルスの同定のごとき研究目的で得てもよい。かかる試料採取を拒絶した場
合、患者は研究に参加しない。

【００３５】 カポジ肉腫の評価 研究を開始したらベースラインの全身写真を得る。この時点で、患者の疾病を
表し、できれば体の別々の部分に存在する５つの傷害（以下、マーカー傷害とい
う）を選択する。マーカー傷害は、放射線療法または傷害内注射のごとき局所的
治療を受けていないものであるべきである。ものさしを横に置いてこれらの傷害
の詳細な写真を取る。これらの傷害のサイズ、色および結節を各外来時に記録す
る。全部で５０個以上の傷害がある場合、２０個以上のＫＳ傷害を有する身体の
１〜３箇所の典型的な領域（後の「応答判断基準」のセクションも参照）を選択
する。「マーカー」傷害が身体の典型的領域とそれ以外の部分に分散するように
する。臨床的に必要ならば研究開始時に放射線科学的研究を行う。全身のＫＳ傷
害の評価を以下のようにして行う： 研究開始時に患者を評価して、５０個またはそれ以上の傷害を有するかどうか
を調べる。 （１）開始時に５０またはそれ以上の傷害を有する患者については、ベースライ
ンにおいて１〜３カ所の典型的な領域を選択し、それぞれ以後の評価に使用する
。典型的な領域は少なくとも２０個のＫＳ傷害を有する身体の部分である。これ
らの典型的領域の傷害の合計数を計数し、平坦なものか隆起したものかを記録す
る。治療過程において１個の傷害が２個またはそれ以上の小さい傷害に分裂した
場合（その領域が元の傷害の境界を越えて拡張しない場合）、治療に対する応答
を調べる際の全数を評価する目的で、これらの傷害をやはり１個として計数する
。 （２）開始時に５０個未満の傷害を有する患者については、傷害の全数を計数し
、平坦なものか隆起したものかを記録する。

【００３６】 治療フェーズおよびフォローアップ 一般的評価 最初の６週間の治療期間中週に１回、病院において患者を評価
し、その後、研究期間中２週間ごとに評価する。評価は外来において、対象とす
る徴候（頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、腹部不快感、食欲、ふるえ、寝汗、筋肉お
よび関節の痛み、集中力、まひ、ならびに情緒および神経学的状態）につき行う
。目的とする徴候は、完全な身体的試験、体重変化、および発熱を包含する。体
温および体重を外来ごとに評価する。

【００３７】 カポジ肉腫の評価 外来ごとの評価： 外来ごとにマーカー傷害を調べ、サイズ、色および結節を
記録する。 ４週間ごとに評価する： （１）マーカー傷害を調べ、サイズ、色、および結節を記録し、傷害の全数（患
者がベースラインにおいて５０個未満の傷害を有する場合）またはすでに決定さ
れた典型的領域中の傷害の数（患者が５０個以上の傷害を有する場合）を、「カ
ポジ肉腫の評価」のセクションに記載のごとく４週間の治療期間が終了するたび
に、ならびに治療終了時または患者が研究から脱退したときに計数する。 （２）８週間の治療期間が終了するたびに、ならびに治療終了時または患者が研
究から脱退したときに全身のマーカー傷害の写真を取る。適当ならば、放射線科
学的研究を８週間ごとに（あるいは臨床的に必要ならば、もっと頻繁に）、なら
びに治療終了時または患者が研究から脱退したときに行う。 ＫＳ傷害に隣接した部位にＩＬ−１２注射する患者について、傷害を写真に取
り、調べ、その結節および色を記録してから、治療を開始する。傷害に隣接した
部位に注射を行っている限り、外来ごとにこの傷害を調べ、その結節および色を
記録し、８週間毎ならびに傷害隣接部位への注射を中止したときに（患者の他の
部位にＩＬ−１２を注射しているかどうかにかかわらず）写真を取る。

【００３８】 研究室的研究 外来ごとに以下の研究室的研究を行う（しかしながら、臨床的
に必要な場合以外は、１週間に１回を越えてはならない）： ・分別ＣＢＣ、ＥＳＲ網状赤血球カウント ・ＡＰＴＴ、ＰＴ、フィブリノーゲン ・急性パネル、肝臓パネル、ミネラルパネル ・尿分析 ４週間ごとに試験を行う： ・分別ＣＢＣ、ＥＳＲ網状赤血球カウント ・ＡＰＴＴ、ＰＴ、フィブリノーゲン ・急性パネル、肝臓パネル、ミネラルパネル ・甲状腺機能試験（ＴＳＨ、ＴＴ４） ・頭部が赤い試験管を保存用としてFrederick,MDに ・尿分析、ＣＰＫ、アミラーゼ、ＬＤＨ、β−２−ミクログロブリン、尿酸 ・２本の頭部が赤い試験管を血清ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、インターフェロンγ、Ｉ
Ｐ−１０およびＩＬ−６用に取る。採血後、これらの試験管のうち１本を即座に
氷上に置く。 ・２０ｃｃの尿をｂＦＧＦ用に取る。 ・ＦＡＣＳ−ＣＤ４、ＣＤ８，ＲＡおよびＲＯＴを包含（頭部が緑の１０ｃｃの
試験管をSIAC,frederick,MD。あらかじめスケジュールを立てて、正午までに採
取。同時にＣＢＣおよび自動分別を行う必要がある。） ・ウイルス学的試験、細胞系の確立、血液学的パラメータの測定、または試験遂
行中に臨床的に重要となる他の研究用に２０ｃｃまでの血液を得てもよい（研究
者が遺伝学的／家族的マーカーに興味を持ったならば、この研究を行うようにプ
ロトコールを修正してＩＲＢに戻る）。 ・頭部が黄色い試験管を血漿ＨＩＶ−１−ＲＮＡ−ＰＣＲ用にする（SIAC,Frede
rick,MDに送る）。 ４、８、１２および２４週目に試験を行う： ・４０ｃｃヘパリン処理血液（頭部が緑の試験管に入れて）を免疫学的試験のた
めに取る（マイトジェンおよび抗原に応答したＴ_H１／Ｔ_H２プロファイルおよび
ＩＬ−２産生）（Gene Shearer博士、部屋番号５Ａ３１に送る） 研究終了時に試験する： ・４週間ごとに行った、必要なすべての血液検査 治療期間中６週間ごとに胸部Ｘ線写真を取る。

【００３９】 臨床上必要ならば、容易にアクセス可能な皮膚傷害の生検を得てもよい。さら
に、プロトコールに入る時、あるいは研究期間中のいずれかの時に、無関係な皮
膚の典型的な傷害の生検または胸腔液もしくは腹水試料を、細胞系の確立および
陽性のＫＳ関連ウイルスの同定のごとき研究のために得てもよい。さらに、非Ｋ
Ｓ関連傷害を同じ研究に関して得てもよい。内蔵のＫＳ傷害の生検を臨床目的で
行う場合、これらの研究目的のために試料を使用してもよい。適当なＫＳ傷害の
生検を得て、典型的な傷害が病理学的に解消したかどうかを調べてもよい。かか
る試料採取を拒絶した場合、患者は研究に参加しない。 臨床的に必要な場合に他の試験を行ってもよい。プロトコールを壊さずに、可
能な最も近い日に試験スケジュールを変更してもよい（例えば、合衆国の祝日ま
たは移動困難のごとき予知できない事態による）。

【００４０】 併用する治療 抗レトロウイルス治療については後の「補足的ケア」参照。試験期間中に特別
な医学的目標に明らかに必要な医薬を作成することにすべての努力を払わなけれ
ばならない。可能な場合には全身的なグルココルチコイドステロイド投与を避け
ることが特に重要である。なぜなら、それらの使用はＫＳを悪化させる可能性が
あるからである。さらに、ＫＳ傷害、免疫学的パラメータまたはＨＩＨＶ−８／
ＫＳＨＶに影響する可能性のある薬剤を可能な場合には避けるべきである。治療
開始１カ月前のカウンター越しの投薬、輸入薬または市販薬を包含する他の治療
、投薬、生物学的方法または血液製剤を記録する。腎臓毒性、骨髄毒性、免疫転
調性、または肝臓毒性薬剤または作用剤に関する利用可能な情報も記録する。上
記の排除的（exclusionary）薬剤を除き、服薬規則の変化が医学的に保証されな
い場合、一般的には患者は試験に入る前に服用していた薬剤を服用し続ける。患
者は免疫転調剤、あるいは下記のごときＫＳに対する治療を受けない。患者のエ
リスロポイエチン（Ｅｐｏ）を与えてもよく、あるいは絶対的に必要な場合には
、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＳＧＦ）を標準的な投薬慣習として与えてもよ
い。他のサイトカインは許容されない。最終的には、患者に投与するプロテアー
ゼ阻害剤と他の薬剤との間の相互作用に注意を払うべきである。

【００４１】 研究中止の判断基準 下記のいすれかの理由により治療を中止する： ・用量制限的毒性の発生。しかしながら、用量制限的毒性を経験している患者（
定義については「毒性の判断基準」のセクション参照）を、次の最低用量レベル
で治療してもよい（レベル１の患者への初発用量の５０％）。ただし、薬剤を中
止してから２週間以内に毒性がベースラインまたはグレード１まで解消すること
が条件である。ＩＬ−１２中止後２週間以内に毒性が解消しない患者、あるいは
より低用量で用量制限的毒性が再発した者は研究から除外する。 ・絶対好中球カウント（ＡＮＣ）＜５００個／ｍｍ³の患者にはＩＬ−１２を継
続して投与し、ＡＮＣ≧７５０個／ｍｍ³になるまでＧ−ＣＳＦを添加する（週
３回（ｔｉｗ）３００μｇ）。Ｇ−ＣＳＦを投与してもＡＮＣが≧７５０個／ｍ
ｍ³まで増加しない場合、ＩＬ−１２を中止し、Ｇ−ＣＳＦを継続する。その後
、ＩＬ−１２中止後２週間以内にＡＮＣ≧７５０個／ｍｍ³になった場合、ＩＬ
−１２を次の最低用量レベル（レベル１での患者の初発用量の５０％）で再度開
始する。ＩＬ−１２中止後２週間以内にＡＮＣ≧７５０個／ｍｍ³にならない者
、あるいはより低い用量で用量制限的毒性を再発した者は研究から除外する。Ａ
ＮＣが≧７５０個／ｍｍ³のままである限り、Ｇ−ＣＳＦを減少させ、あるいは
中止する。 ・患者が研究に参加した後で、生命を脅かす感染が発生した場合には、感染に対
する治療が完了し、この時点で４週間が経過していない場合は、Principle Inve
stigatorまたはStudy Chairpersonの裁量によりＩＬ−１２投与を再開してもよ
い。しかしながら、ＩＬ−１２での改善が明らかな患者および４週間以上ＩＬ−
１２を投与されていない患者は、Principle InvestigatorまたはStudy Chairper
sonの裁量により、疾病解消２週間以内にＩＬ−１２を再開してもよい。 ・患者がインフォームドコンセントを与えられないほど感情的に許容できずに全
身的衰弱が起こった場合。 ・Principle InvestigatorまたはStudy Chairpersonにより他の潜在的な逆反応
または十分に重大と思われる出来事と判断された場合、治療を中止する。 ・患者がプロトコールに従わない場合、Principle InvestigatorまたはStudy Ch
airpersonの裁量により治療を中止してもよい。 ・患者の妊娠 ・下記の「補足的ケア」のセクションで述べるように２種またはそれ以上の抗レ
トロウイルス薬を投与することができない場合。 ・疾病の進行ならびにPrinciple InvestigatorまたはStudy Chairpersonの意見
によれば細胞毒性の治療が必要なほど疾病が重大な場合。他の脈管形成阻害剤の
場合と同様にインターロイキン−１２も静細胞性であるので、ＫＳを安定化させ
、あるいはＫＳ進行速度を低下させる。そゆれえ、疾病を有する患者は、下記「
応答の判断基準」のセクションでの定義によれば進行性であっても、重症または
生命を脅かすものではない場合には、患者とPrinciple InvestigatorまたはStud
y Chairpersonとが議論してＩＬ−１２投与を継続してもよい。 ・患者の要望があった場合、またはPrinciple InvestigatorまたはStudy Chairp
ersonの裁量により、治療を中止してもよい。

【００４２】 研究後の評価 治療完了後４週間のフォローアップ評価を行う。薬剤毒性がフォローアップ評
価において残存する場合、医学的に必要ならば毒性が安定化するまで患者をフォ
ローする。対象となる徴候（頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、腹部不快感、食欲、ふ
るえ、寝汗、筋肉および関節の痛み、集中力、まひ、ならびに情緒および神経学
的状態）につき評価を行う。目的とする徴候は、完全な身体的試験、体重変化、
および発熱を包含する。体温および体重を外来ごとに評価する。

【００４３】 研究室的な研究 ・分別ＣＢＣ、ＥＳＲ、網状赤血球カウント ・ＡＰＩＴ、ＰＴ、フィブリノーゲン ・急性パネル、肝臓パネル、ミネラルパネル ・甲状腺機能試験（ＴＳＨ、ＴＴ４） ・頭部が赤い試験管を保存用にFrederickへ ・尿分析、ＣＰＫ、アミラーゼ、ＬＤＨ、β−２−ミクログロブリン、尿酸 ・２本の頭部が赤い試験管を血清ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、インターフェロン−γ、
ＩＰ−１０およびＩＬ−６用とする。これらの試験環のうち１本を採血後即座に
氷上に置く（５Ａ２５の部屋に送る）。 ・２０ｃｃの尿をｂＦＧＦ用に取る（５Ａ２５の部屋に送る）。 ＦＡＣＳ−ＣＤ４、ＣＤ８，ＲＡおよびＲＯＴを包含（頭部が緑の１０ｃｃの試
験管をSIAC,frederick,MD。あらかじめスケジュールを立てて、正午までに採取
。同時にＣＢＣおよび自動分別を行う必要がある。） ・ウイルス学的試験、細胞系の確立、血液学的パラメータの測定、または試験遂
行中に臨床的に重要となる他の研究用に２０ｃｃまでの血液を得てもよい（研究
者が遺伝学的／家族的マーカーに興味を持ったならば、この研究を行うようにプ
ロトコールを修正してＩＲＢに戻る）。 ・４０ｃｃヘパリン処理血液（頭部が緑の試験管に入れて）を免疫学的試験のた
めに取る（マイトジェンおよび抗原に応答したＴ_H１／Ｔ_H２プロファイルおよび
ＩＬ−２産生）（Gene Shearer博士、部屋番号５Ａ３１に送る）

【００４４】 補足的ケア 臨床的に必要な場合、あるいはPrinciple InvestigatorまたはStudy Chairper
sonの裁量により医薬を投与する（下記のものは例外）。 ・研究の最初の１２週間におけるＫＳに特異的な治療。この期間後、まれに痛み
を伴ったあるいは醜い傷害を、Principle InvestigatorまたはStudy Chairperso
nの裁量により、ＩＮＤホルダーを併用して局所的治療で治療してもよい。しか
しながら、患者は少なくとも５個の評価可能な傷害を有し続けなくてはならない
。しかしながら、可能なすべての試みを用いてかかる治療を避ける。 ・排除のための判断基準に記載した医薬（短期間のコルチコステロイドは除く）
。

【００４５】 すべての患者は、下記のもののうち２種またはそれ以上の組み合わせからなる
一定量の抗レトロウイルス治療薬を、ＩＬ−１２での治療前および研究期間中投
与されなくてはならない：ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ、サキナビ
ル、リトナビル、インジナビル、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または別のプ
ロテアーゼ阻害剤（単独または組み合わせ）。一般的には、可能なすべての試み
を行ってプロトコール期間中患者の抗レトロウイルス治療薬を変化させないよう
にすべきである。なぜなら、ウイルス負荷に対するＩＬ−１２の効果（存在する
場合には）が興味の対象だからである。しかしながら、医学的に保証される場合
には用量を変化させてもよい。また、医学的に必要な場合には、２種またはそれ
以上の薬剤の組み合わせを投与し続ける限り、抗レトロウイルス剤を変更しても
よく、あるいは研究開始後に規則を変更してもよい。いずれかの理由によりそれ
らの抗レトロウイルス剤の中止が必要な患者を研究から除外する。 ミネラル含有治療用複合ビタミン剤をすべての患者に投与し、低用量のビタミ
ンＢ₁₂または葉酸レベルを、特定にビタミン置換療法により修正すべきである。
医学的に必要な場合には、日和見感染に対する予防的処置を患者に施すべきであ
る。

【００４６】 データ収集および評価 Retroviral Diseases Research Teamのメンバーによりデータが集められる。P
rotocol ChairpersonであるJames M. Pluda博士はプロトコールの手落ちにつき
即座に対応する。

【００４７】 応答の判断基準 薬剤または治療規則に対するＫＳの応答についての評価は、通常用いられてい
る腫瘍学的定義を用いることによってもグレード付けするのが困難である。しか
しながら、ＫＳに対する治療の評価を標準化する努力において、AIDS Clinical
Group Oncology CommitteeはＫＳに関する一連の段階および応答の定義を案出し
た。我々は、これらの判断基準を修飾して用いて、ＩＬ−１２に対するＫＳ患者
の応答を評価する。傷害の数、サイズ、結節および色の評価において観察者によ
りいくぶんばらつきがあり、測定値を解釈する際にこのことを考慮しなれればな
らない、ということに注意すべきである。 研究開始時に５０個以上の傷害を有していた患者における完全な応答を評価す
るために、前以て選択した、少なくとも２０個の傷害を含む１〜３カ所の典型的
な領域を考慮する。しかしながら、完全な応答については、全身（すなわち、典
型的な領域に限定されない）において検出される疾病が存在しないことが必要で
ある。

【００４８】 完全な応答（ＣＲ）： 検出可能な残存疾病（腫瘍関連浮腫を包含）の不存在
が少なくとも４週間継続すること。見かけのＣＲ後にも皮膚の色素斑が存在して
いる患者において、少なくとも１カ所の典型的な傷害の生検により悪性細胞の不
存在が証明されることが必要である。内蔵疾患を有していたことが明らかな患者
において、適当な内視鏡またはラジオグラフィー的方法で再検査すべきである。
かかる方法が医学的に禁忌が示される場合、その患者を臨床的なＣＲを有するも
のとして分類してもよい。

【００４９】 部分的な応答（ＰＲ）： 傷害数の正味の増加がないこと（「カポジ肉腫の評価
」のセクションで説明したように、治療期間中に２個またはそれ以上の小さな傷
害に分裂する１個の傷害をやはり１個として数える）；以前無関係であった身体
部位に新たな傷害が発生しないこと；腫瘍関連浮腫または浸出に係わる、あるい
はそのような外観を呈する、あるいはそのような状態が悪化する新たな内蔵部位
がないこと；ならびに： （１）以前存在していた傷害の数および／またはサイズが５０％以上減少するこ
とが少なくとも４週間継続するか、あるいは （２）以前隆起していた傷害の少なくとも５０％が完全に平坦化し（すなわち、
以前結節またはプラーク様であった傷害が斑点状となる）、それが少なくとも４
週間継続するか、あるいは （３）マーカー傷害の最大直径の積の合計が５０％減少し、それが少なくとも４
週間継続するか、あるいは （４）Clinical Centerの放射線取扱者（代表Feuerstein博士）により確認され
た場合に放射線科学的に測定可能な内蔵の傷害が５０％減少し、少なくとも４週
間再発の証拠がないか、あるいは （５）ＣＲの判断基準には合致するが、やはり腫瘍関連浮腫または浸出を有する
患者はＰＲ有するものとして分類する。

【００５０】 臨床的に完全な応答： 検出可能な残存疾患（腫瘍関連浮腫を包含）が少なくと
も４週間ないこと。皮膚の色素斑傷害が見かけの完全な応答後にも存在する患者
について、典型的な傷害を生検せずに疾病が存在しいおことがわかる。内臓疾患
を有する患者においては、医学的に禁忌が示されず、疾病の存在が陰性であるこ
とがわからない場合には、診断的放射線科学的または内視鏡による研究を繰り返
すべきである。

【００５１】 進行性の疾病： 病院での傷害の測定結果に関連する判断基準に関し、可能な場
合には、すなわち、少なくとも１週間間隔で得られた２つの測定値が下記判断基
準に合致する場合にのみ、進行性であるとする。 （１）傷害の数および／またはマーカー傷害のサイズ（最大直径の積の合計）が
ベースライン時よりも２５％またはそれ以上増加すること、あるいは （２）傷害の少なくとも２５％の性質が斑状からプラーク状または結節に変化す
ること、あるいは （３）内蔵疾患に関連または進行する新たな内蔵部位があること、あるいは （４）少なくとも１週間計測し、患者の正常な活性を妨害する、新たなまたは増
大する浮腫または浸出が生じること

【００５２】 毒性の判断基準 NCI Common Toxicity Criteria (CTC)を用いて毒性を評価する（後で示す表１
参照）。しかしながら、リンパ球減少はＨＩＶ感染においてほとんど普遍的にみ
られ、リンパ球カウントをＣＴＣごとに評点付けするが、ＩＬ−１２の用量制限
的毒性または治療中止の判断基準としてはカウントしない。 グレード４の血小板減少；エリスロポイエチンに応答しないグレード４の貧血
；およびＧ−ＣＳＦに応答しないグレード４の好中球減少（上記「研究中止の判
断基準」参照）は用量制限的である。リンパ球減少はしばしばＨＩＶ感染の証拠
となり、いかなるグレードであっても用量制限的毒性として用いられない。 グレード２の心臓毒性および神経学的毒性は用量制限的と考える。 グレード３またはそれ以上の非血液学的毒性（「毒性の判断基準」セクション
で述べたもの、高ビリルビン血症、および肝臓トランスアミナーゼレベル上昇は
除く）は用量制限的と考える。ビリルビン上昇患者（直接ビリルビン＞０．３ｍ
ｇ／ｍｌであり間接ビリルビン＞４．５ｍｇ／ｍｌである場合に全ビリルビン＞
４．８ｍｇ／ｍｌ）は用量制限的と考える。肝臓トランスアミナーゼレベルが上
昇した患者については、トランスアミナーゼ＞５００ＩＵの場合に用量制限的で
あると考える。 グレード３またはそれ以上の非血液学的毒性（「毒性の判断基準」セクション
で述べたものおよび高ビリルビン血症は除く）は用量制限的と考える。ビリルビ
ン上昇患者（直接ビリルビン＞０．３ｍｇ／ｍｌであり間接ビリルビン＞４．５
ｍｇ／ｍｌである場合に全ビリルビン＞４．８ｍｇ／ｍｌ）は用量制限的と考え
る。 Principle InvestigatorまたはStudy Chairpersonの意見によればＩＬ−１２
に対する応答の結果、壊死および／または出血しているとされる、目に見えるま
たは可視化できるＫＳ傷害は、悪化した状況を構成せず、あるいは薬剤に関連し
た毒性と考えない。 評価により毒性がおそらくまたは決定的に患者に存する症状によるものである
と分からない場合、上記の毒性は用量制限的と考える。治療しない場合、エイズ
患者は時々異常な臨床的または研究室的症状を発症する（例えば、Pneumocystis
carinii肺炎（ＰＣＰ）による発熱）。プロトコールのため、評価後にエイズに
よる用量制限的毒性を発生した患者は、最大耐性用量を決定するものとしては評
点付けされない。エイズによるかかる毒性が薬剤投与の最初の４週間以内に生じ
た場合、あるいは患者がこの期間中に脱退を選択した場合、別の患者と入れ替え
てもよい。

【００５３】 統計学的考慮 研究の主目的は、５種の増加する用量レベルの範囲においてＨＩＶ関連ＫＳ患
者に投与されるＩＬ−１２に対する耐性に関する情報を得ること、ならびに投与
される最大耐性用量を決定することである。３〜６人の患者を５種の用量レベル
のそれぞれに参加させ、各用量につき３人までの患者を上記「研究計画」セクシ
ョンで述べたように入れ替えてもよい。最大耐性用量を、プロトコールの一部と
して投与された最大用量レベルであって、６人中０または１人の患者が用量制限
的毒性を経験するレベルであると定義する。最大耐性用量レベルを決定したなら
ば、さらに１０人までの患者をこの用量レベルに参加させて、このレベルに対す
る耐性および毒性をよりよく定義し、ＨＩＶ関連ＫＳ患者におけるＩＬ−１２の
活性を予備的に調べてもよい。かくして、当該研究には最大５５人までの患者が
参加する。可能ならば、ＩＬ−１２を投与するこの研究または他の研究で得られ
たデータを検閲した後、最大耐性用量以下の用量レベルに対してさらなる患者を
保証してもよい。これを行う場合、プロトコールを修正して、さらなる患者が最
大耐性用量以下の用量レベルに参加できるようにする。

【００５４】 ＨＩＶ関連ＫＳ患者におけるＩＬ−１２の活性についての予備的情報を得る。
上述のごとく、薬剤または治療規則に対するＫＳの応答についての評価は、通常
使用される腫瘍学的定義によってはグレード付けが困難である。しかしながら、
ＫＳに対する治療の評価を標準化する努力において、AIDS Clinical Group Onco
logy CommitteeはＫＳに関する一連の段階および応答の定義を案出した。我々は
、上記「応答の判断基準」に記載のごとくこれらの判断基準を修飾して用いて、
ＩＬ−１２に対するＫＳ患者の応答を評価する。傷害の数、サイズ、結節および
色の評価において観察者によりいくぶんばらつきがあり、測定値を解釈する際に
このことを考慮しなれればならない、ということに注意すべきである。

【００５５】 ＨＩＶ感染および免疫学的機能に対するＩＬ−１２の可能な効果をさらに調べ
るために、ウイルス負荷量（ＨＩＶ ＲＮＡ ＰＣＲでアッセイ）；ＣＤ４細胞の
絶対数；インターフェロンガンマ、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦおよびＩＬ−６の血清お
よび／または尿におけるレベル；ならびにＴ_H１／Ｔ_H２／サブセットならびにＩ
Ｌ−２産生の変化につき評価を行う。これらの変化を評価するために、１２週目
とエントリー時との間で一次比較を行う。非パラメータ試験を用いて比較調査を
行い、隣接する用量のグループを一緒にして変化を明らかなものとしてもよい。
他の時点（４週目を包含）についても調べ、エントリー時と比較する。

【００５６】 上記「適格性の評価および参加」セクションにて概説した適格性の判断基準を
満たす場合、男性および女性双方ならびにすべての民族的な群からの対象はこの
研究に適する。現在まで、薬剤の代謝または疾病の応答が群により異なることを
示唆するデータはない。集団を代表する患者数を増加させるために努力するが、
一方では、この予備研究において、患者の安全と潜在的に毒性かつ／または無効
な治療にさらされる個体数に対する制限との間のバランスを保ち、他方では臨床
研究の性別および民族による態様を調べる必要がある。性別または民族による結
果の相違が記録された場合、参加患者を増やすか、あるいはフォローアップ研究
をそれらの相違をより十分に調べるものとしてもよい。実際問題として、理由は
完全には理解されていないが、ＫＳはＨＩＶ感染女性には比較的まれであり、そ
れゆえ、多数の男性患者が研究に動員されることが期待されることに注意すべき
である。

【００５７】 この試験で評価される患者は１年間で２４人（１カ月に２人）である。それゆ
え、最大患者数（５５人）を扱うプロトコールの場合、５５人の患者を参加させ
る時間は〜２．５年と推定される。

【００５８】 研究倫理 この試験の調査の性質および目的、使用する方法および処置ならびに参加者の
危険性および不快感、潜在的利益、ならびに別の可能な治療を注意深く患者に説
明し、署名したインフォームドコンセント文書を得る。

【００５９】 データの報告 ＮＣＩのCancer Treatment Evaluation Program (CTEP)がこのプロトコールを
監視し、DCT Case Formまたは許可された磁気テープフォーマットを用いてデー
タがClinical Trials Monitoring Serviceに２週間ごとに送られる。CTEP Inves
tigator's HandbookのAttachment 1に規定されているように、発生する毒性はＣ
ＴＥＰに報告しなくてはならない。特に、薬剤投与によると考えられる、生命を
脅かす（グレード４）すべての毒性は、Investigational Drug Branch（電話番
号２３０−２３３０、ファックス番号２３０−０１５９）に２４時間以内に報告
しなければならない。１０作業日間以内にレポート書いて送付しなければならな
い（CTEP ADE形式を用いて Investigational Drug Branch P.O. Box 30012 Bethesda, MDへ）。

【００６０】 グレードにかかわらず、新たな毒性の最初の発生は、Investigational Drug B
ranch内のドラッグモニターに２４時間以内に報告しなくてはならない。ＡＤＥ
フォームが必要かもしれない。さらに、すべてのＡＤＥはIRB,NCIに１０作業日
間以内に報告される。

【００６１】 薬理学的情報 ＩＬ−１２（ＮＳＣ＃６７２４２３）はGenetics Instituteにより製造された
研究薬である。ＩＮＤが管理し、ＣＴＥＰ，ＤＣＴＤＣ，ＮＣＩにより薬剤提供
される。

【００６２】 処方 この試験には、中真空下の５ｍｌバイアル中の凍結乾燥粉末として提供
される組み換えヒトＩＬ−１２（ｒｈＩＬ−１２）製品を使用する。各バイアル
は５０μｇのｒｈＩＬ−１２を含有する。各ｒｈＩＬ−１２バイアルに付される
ラベルには適当な情報（製品名および量、ロット番号、保存条件、スポンサー名
、ならびに正当な規則注意を包含）が記載される。ｒｈＩＬ−１２のバイアルは
１回のみの使用を意図されている。注射用滅菌水（ＷＦＩ）を添加して凍結乾燥
製品を復元する。ｒｈＩＬ−１２の復元に静殺菌性ＷＦＩを使用してはならない
。

【００６３】 保存 ｒｈＩＬ−１２凍結乾燥製品を安全な冷蔵設備中２℃ないし８℃にて保
存しなければならない。ＷＦＩを温度制御して保存してもよい。シリンジ中の単
位用量を温度制御して保存してもよく、調製後４時間以内に使用しなければなら
ない。

【００６４】 調製 ｒｈＩＬ−１２製品は、５０μｇのＩＬ−１２を含有する５ｍｌバイア
ル中凍結乾燥粉末として提供される。対象の体重（ｋｇ）を用いて研究薬剤ＩＬ
−１２の用量を計算する。外来ごとに患者の体重を計り、患者の体重がベースラ
インから±５％変化している場合、新たな用量を計算して、投与すべき研究薬剤
の用量を決定する。凍結乾燥薬剤製品を５ｍｌまたは１ｍｌの滅菌ＷＦＩで復元
する。５ｍｌのＷＦＩでの復元により１０μｇ／ｍｌ用量の溶液が得られ、１０
０ｎｇ／ｋｇ用量レベルの場合に使用する。１ｍｌのＷＦＩでの復元により５０
μｇ／ｍｌ用量の溶液が得られ、３００ｎｇ／ｋｇ用量レベルおよびそれより高
用量レベルの場合に使用する。ｒｈＩＬ−１２を復元するために、ＷＦＩをバイ
アルの栓を通して注入する。５ｍｌでの希釈を容易にするために、バイアルから
空気をいくらか抜き取ることが必要かもしれない。５ｍｌでの希釈には、最初に
約２ｍｌのＷＦＩをバイアル中の粉末に添加しておくことが推奨される。同じシ
リンジで空気をいくぶん抜き取り、次いで、さらに３ｍｌを添加する。その後、
バイアルを穏やかに転がして粉末を溶解させる。復元は約１分で完了する。復元
後、着色物質または微粒子を含むバイアルは使用してはならない。下表は、計画
された研究用量レベル（２つの投与溶液のうち１つに使用する１００ｎｇ／ｋｇ
および３００ｎｇ／ｋｇ以上のすべてのレベル）のための４０〜１００ｋｇの範
囲の体重の対象を基準とした投与体積の例である。下表は投与用研究薬剤の調製
に使用する投与溶液（１０または５０μｇ／ｍｌ）を示す。 ｒｈＩＬ−１２ ５０μｇバイアルを復元 投与溶液の最終濃度 用量群 するのに必要なＷＦＩ体積 １００ｎｇ／ｋｇ ５．０ｍｌ １０μｇ／ｍｌ ≧３００ｎｇ／ｋｇ １．０ｍｌ ５０μｇ／ｍｌ 体重６５．４ｋｇの患者に３００ｎｇ／ｋｇの用量レベルとして計算。 １ｍｌのＷＥＩでの復元により５０μｇ／ｍｌ（＝５００００ｎｇ／ｍｌ）の
投与溶液が得られる。 全用量＝６５．４ｋｇｘ３００ｎｇ／ｋｇ＝１９６２０ｎｇ。 注射体積＝全用量÷濃度＝１９６２０ｎｇ÷５００００ｎｇ／ｍｌ＝０．３９
ｍｌ

【００６５】 投与方法 上記「薬剤投与」セクションに示すように、実際の体重（ｋｇ）を
基準にして用量を計算する。皮下（ＳＣ）注射により研究薬剤を投与する。１回
に２ｍｌよりも多く注射してはならない。

【００６６】 薬剤責任および薬剤注文 Clinical Drug Request (NIH-986)を完全に記載し
、それをAuthrization Section, DCTDC, NCI, EPN Room 707, Bethesda, MD 208
92に郵送するかあるいはそれを（３０１）４８０−４６１２にファックスするこ
とにより薬剤を注文することができる。問い合わせは（３０１）４９６−５７２
５まで電話する。

【００６７】 薬剤発明記録 発明者または発明者により選任された責任あるパーティーは、
NCI Drug Accountability Record Formを用いて、ＤＣＴＤＣから受け取ったす
べての薬剤についての発明および支配権についての注意深い記録を維持しなけれ
ばならない（NCI Investigators Handbook for Procedures for Drug Accountab
ility and Storage参照）。

【００６８】 実施例２−ＩＬ−１２を用いるエイズ関連ＫＳの臨床治療結果 １５人の患者が実施例１で説明したプロトコールに参加し、これに従った。プ
ロトコールごとに１００ｎｇ／ｋｇ（５人）、３００ｎｇ／ｋｇ（６人）および
５００ｎｇ／ｋｇ（４人）で患者を治療した。参加した患者のＣＤ４カウントの
メジアン値は２０１個／ｍｍ³（１７〜６０２個／ｍｍ³の範囲）であった。参加
患者のウイルス負荷メジアン値は２３８４コピー／ｍｌ（０〜１５６９９６コピ
ー／ｍｌの範囲）であった。参加患者のＫＳ進行段階を、ＡＣＴＧ ＴＩＳステ
ージングシステムを用いて以下のように評点を付けた： よく進行 ０人 あまり進行していない １５人 Ｔ１ １２人 Ｉ１ ７人 Ｓ１ １１人 治療前に参加患者に以下の治療を施した： なし １人 化学療法 ９人 インターフェロン ３人 局所的治療 ２人 実験的治療 １０人

【００６９】 治療された患者は下記の研究室的毒性を示した： 毒性 グレード２ グレード３ グレード４ 白血球減少 ８ ３ ０ 好中球減少 評価せず ６ ４ ＳＧＰＴ ０ ３ ０ ＳＧＯＴ ３ ２ ０ 全ビリルビン ４ １ ０ グルコース ４ ０ ０ ４人の患者にＧ−ＣＳＦを与えた。３人に継続してＩＬ−１２を与えたがさら
なる好中球減少はみられなかったが、４番目の患者はＧ−ＣＳＦに耐えられず、
ＩＬ−１２治療は継続不可能であった。 治療された患者は以下の臨床的毒性（実施例１のプロトコールにおいて定義）
を示した： 発熱、発汗、疲労、頭痛 ・治療開始とともに発症 ・治療を継続していると１ないし２週間以内に自発的に解消 注射部位 ・かゆみ ・最小限の不快感 本願の出願時点において、治療された患者は以下の臨床的結果を示していた： １００ｎｇ／ｋｇ用量レベル： 患者５人 ・１人は１週目にＣＮＳトキソプラズモーシスと推定される ・３人は２、４および４週目において症状が進行 ・１人は２６週間の治療を完了して疾病が安定 ３００ｎｇ／ｋｇレベル：患者６人 ・１人は３週目に用量制限的肝臓毒性 ・２人は部分的に応答 １人は２２週目に好中球減少し、Ｇ−ＣＳＦに耐えられなくなった １人は１３週目以降も治療継続 ・３人は２５、１９および１５週目で安定して治療継続 ５００ｎｇ／ｋｇレベル：患者４人 ・４人とも９、８、７および４週目で安定して治療継続 これらのデータは、ＩＬ−１２がＫＳ患者に十分に耐え得るものであり、ＩＬ
−１２治療はＫＳ治療において臨床的応答を生じさせることを示す。

【００７０】 参考文献 1. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL. Two types
of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of l
ymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 1986; 136:2348-57.
2. Scott P, Kaufman SHE. The role of T-cell subsets and cytokines in th
e regulation of infection. Immunol. Today 1991; 12:346-8. 3. Sher A, Gazzinelli RT, Oswald IP, et al. Role of T-cell derived cyto
kines in the downregulation of immune responses in parasitic and retrovi
ral infection. Immunol. Reviews 1992; 127:183-204. 4. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: doubt no more. Immunol Today
1991; 12:256-7. 5. Clerici M, Hakim FT, Venzon DJ, et al. Changes in interleukin-2 and
interleukin-4 production in asymptomatic, human immunodeficiency virus-s
eropositive individuals. J Clin Invest 1993; 91:759-65.6. Maggi E, Mazz
etti M, Ravina A, et al. Ability of HIV to promote a TH1 to TH0 shift an
d to replicate preferentially in TH2 and TH0 cells [see comments]. Scien
ce 1994; 265:244-8. 7. Trinchieri G. Interleukin-12: a cytokine produced by antigen-present
ing cells with immunoregulatory functions in the generation of T-helper
cells type 1 and cytotoxic lymphocytes. Blood 1994; 84:4008-27. 8. Brunda MJ, Luistro L, Warrier RR, et al. Antitumor and antimetastatic
activity of interleukin 12 against murine tumors. J Exp Med 1993; 178:1
223-30. 9. Scott P. IL-12: initiation cytokine for cell-mediated immunity. Scie
nce 1993; 260:496-7. 10. Clerici M, Lucey DR, Berzofsky JA, et al. Restoration of HIV-specif
ic cell- mediated immune responses by interleukin-12 in vitro. Science 1
993; 262:1721-4. 11. Voest EE, Kenyon BM, MS OR, Truitt G, RJ DA, Folkman J. Inhibition
of angiogenesis in vivo by interleukin 12. J Natl Cancer Inst 1995; 87:5
81-6. 12. Angiolillo AL, Sgadari C, Taub DD, et al. Human interferon-inducibl
e protein 10 is a potent inhibitor of angiogenesis in vivo. J Exp Med 19
95; 182:155-62. 13. Foli A, Saville MW, Baseler MW, Yarchoan R. Effects of the Th1 and
Th2 stimulatory cytokines interleukin-12 and interleukin-4 on human immu
nodeficiency virus replication. Blood 1995; 85:2114-23.

【００７１】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】 自己骨髄または血液幹細胞サポート研究補足的な毒性判断基準 グレード５ 骨髄移植後８週間以降に細菌または真菌感染または好中球＜５０
０／μｌまたは血小板＜１００００／μｌに関連した出血で死亡 グレード４ ８週間以降の好中球＜５００／μｌおよび／または血小板＜１０
０００／μｌ グレード３ ４〜８週間における好中球＜５００／μｌおよび／または血小板
＜１００００／μｌ グレード２ ４週間までの好中球＜５００／μｌおよび／または血小板＜１０
０００／μｌ グレード１ 好中球減少および／または血小板減少、しかし好中球＜５００／
μｌかつ血小板＜１００００／μｌにはならない 他の非出血性毒性はCommon Toxicity Criterianiによりグレード付けすべきで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 アメリカ合衆国 アメリカ合衆国 メリーランド 20852− 3804，ロックビル，エグゼキューティブ ブールバード 6011，スイート 325，オ フィス オブ テクノロジー トランスフ ァー，ナショナル インスティチューツ オブ ヘルス (72)発明者 ロバート・ヤーチョーン アメリカ合衆国20817メリーランド州ベセ ズダ、バーニング・トゥリー・ロード9007 番 (72)発明者 ジェイムズ・エム・プルダ アメリカ合衆国20886メリーランド州ゲイ ザーズバーグ、ドラムリッジ・サークル 19212番 (72)発明者 キャスリーン・ワイビル アメリカ合衆国20772メリーランド州アッ パー・マールボロ、マウント・キャルバー ト・ロード14624番 (72)発明者 ジル・リーツォー アメリカ合衆国21044メリーランド州コロ ンビア、リトル・パトゥクセント・パーク ウェイ11507番 (72)発明者 ジーン・エム・シアラー アメリカ合衆国20817メリーランド州ベセ ズダ、グレンウッド・ロード5512番 (72)発明者 エレン・フィーガル アメリカ合衆国20878メリーランド州ノー ス・ポトマック、ボート・ハウス・コート ２番 (72)発明者 ジョバンナ・トサト アメリカ合衆国20817メリーランド州ベセ ズダ、バーニング・トゥリー・ロード9007 番 (72)発明者 リチャード・リトル アメリカ合衆国20009ワシントン・ディス トリクト・オブ・コロンビア、ノース・ウ エスト、サウス・ストリート1745番 (72)発明者 マシュー・エル・シャーマン アメリカ合衆国02459マサチューセッツ州 ニュートン、ジャネット・ロード33番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA03 CA18 DA12 MA66 NA14 ZB262 ZB332 ZC552

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物対象におけるカポジ肉腫の治療方法であって、治療
   上有効量のＩＬ−１２またはその生物学的に活性のあるフラグメントもしくはサ
   ブユニットを該対象に投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 該対象がエイズを有する請求項１の方法。
3. 【請求項３】 該ＩＬ−１２が蛋白として投与される請求項１の方法。
4. 【請求項４】 ＩＬ−１２をコードするＤＮＡの形態として該ＩＬ−１２が
   投与される請求項１の方法。
5. 【請求項５】 該蛋白が対象の体重１ｋｇあたり１００〜１０００ｎｇの用
   量で投与される請求項３の方法。
6. 【請求項６】 該蛋白が対象の体重１ｋｇあたり３００ｎｇ、５００ｎｇ、
   ６２５ｎｇおよび７５０ｎｇからなる群から選択される用量で投与される請求項
   ５の方法。
7. 【請求項７】 該蛋白が対象の体重１ｋｇあたり３００ｎｇの用量で投与さ
   れる請求項６の方法。
8. 【請求項８】 哺乳動物対象におけるカポジ肉腫に関連した傷害における脈
   管形成を抑制する方法であって、治療上有効量のＩＬ−１２またはその生物学的
   に活性のあるフラグメントもしくはサブユニットを該対象に投与することを含む
   方法。
9. 【請求項９】 該対象がエイズを有する請求項８の方法。
10. 【請求項１０】 該ＩＬ−１２が蛋白として投与される請求項８の方法。
11. 【請求項１１】 ＩＬ−１２をコードするＤＮＡの形態として該ＩＬ−１２
    が投与される請求項８の方法。
12. 【請求項１２】 該蛋白が対象の体重１ｋｇあたり１００〜１０００ｎｇの
    用量で投与される請求項１０の方法。
13. 【請求項１３】 該蛋白が対象の体重１ｋｇあたり３００ｎｇ、５００ｎｇ
    、６２５ｎｇおよび７５０ｎｇからなる群から選択される用量で投与される請求
    項１２の方法。
14. 【請求項１４】 該蛋白が対象の体重１ｋｇあたり３００ｎｇの用量で投与
    される請求項１３の方法。