JP2019518067A - 免疫細胞機能を促進するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月13日に出願された米国出願第62/349,473号に対する優先権を主張し、その内容全体が本明細書に援用される。
免疫細胞療法、例えば養子細胞療法(ACT)は、被験体から免疫細胞を収集する工程、細胞を拡大する(expand)工程、および細胞を同じ被験体または異なる被験体に再導入する工程を含む。例えば、ドナー由来のエクスビボで拡大したヒト細胞傷害性Tリンパ球(CTL)のACTは、がんを処置するための有望なアプローチとして登場した。ACTの例としては、培養された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、単離および拡大されたT細胞クローン、ならびに従来のT細胞受容体またはキメラ抗原受容体を発現する遺伝子操作リンパ球(例えば、T細胞)が挙げられる。遺伝子操作リンパ球は、特定の抗原を発現するがん細胞を排除するように設計されており、拡大されて患者に送達される。ACTは、患者における腫瘍細胞の減少をもたらす腫瘍特異的リンパ球(例えば、T細胞)を提供し得る。
a)有核細胞と、少なくとも1つの保存剤、例えば本明細書に記載の保存剤を含むナノ粒子とを含む有核細胞の凍結組成物を提供する工程;およびb)有核細胞の凍結組成物を融解するのに十分に有核細胞の凍結組成物を加温し、それにより、有核細胞の融解組成物を作製する工程を含む方法を提供とする。
(a)組成物の少なくとも一部は凍結されており、
(b)保存剤はサイトカイン分子または共刺激分子を含み、
(c)
(i)サイトカイン分子は、IL15、IL2、IL6、IL7、IL12、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSFもしくはGCSFから選択されるか;または
(ii)共刺激分子は、OX40、CD28、GITR、VISTA、CD40、CD3、もしくはCD137のアゴニストから選択される、組成物を提供する。
(a)組成物の少なくとも一部は凍結されており;
(b)保存剤は、
配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、抗体分子またはFcドメインを含む第2の異種ドメイン
を含むポリペプチドと複合体化されたIL−15分子複合体を含む、組成物を提供する。
配列番号2、配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号4、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディ断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディ断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号7または配列番号8のsushiドメインあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列、および配列番号11のFcドメインあるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むsushi−Fcポリペプチド;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号2、配列番号3、または配列番号4のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディ断片もしくは誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号7または配列番号8のsushiドメインあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列、および配列番号11のFcドメインあるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むsushi−Fcポリペプチド;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
a)有核細胞と、緩衝化水性媒体溶液と、少なくとも1つの保存剤、例えば有核細胞の凍結調製物が融解されると、有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化を促進する、例えば保存または増強する薬剤を含むナノ粒子とを含む非凍結組成物を提供する工程(例えば、非凍結有核細胞ーナノ粒子複合体を提供する工程)、
b)場合により、組成物が凍結するのに十分に組成物の温度を低下させ、それにより、有核細胞の組成物を凍結する工程
を含む、方法を特徴とする。
配列番号2のアミノ酸配列(野生型IL−15受容体アルファ)、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディ断片もしくは誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号3のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディ断片もしくは誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号4のアミノ酸配列(IL−15受容体アルファアイソフォームCRA_dのECD)、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、Fab2断片、またはアフィボディ断片もしくは誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号7または配列番号8のsushiドメインあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列、および配列番号11のFcドメインあるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むsushi−Fcポリペプチド;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
a)有核細胞と、緩衝化水性媒体溶液と、例えば、有核細胞の凍結調製物が融解されると、有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化を促進する、例えば保存または増強する少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む有核細胞の凍結組成物を提供する工程(例えば、本明細書に開示される有核細胞−ナノ粒子複合体を提供する工程);および
b)有核細胞の凍結組成物を融解するのに十分に有核細胞の凍結組成物を加温し、それにより、有核細胞の融解組成物を作製する工程
を含む方法を特徴とする。
i)配列番号2のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列;
ii)配列番号3のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列;
iii)配列番号4のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列;
から選択されるIL−15ポリペプチド受容体アルファ断片、および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、免疫グロブリンFcドメインもしくは抗体分子、例えば、免疫グロブリンFabもしくはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディ断片もしくは誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、単一ドメイン抗体、二重特異性もしくは多重特異性抗体、を含む。一実施形態では、第2の異種ドメインは、FcドメインもしくはFabである。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号7または配列番号8のsushiドメインあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列、および配列番号11のFcドメインあるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むsushi−Fcポリペプチド;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
配列番号1のIL−15ポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号15のsushi−Fc2DaポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む。
少なくとも1つの保存された機能を有する(例えば、保存された生存能力、増殖および細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを有する)有核細胞、例えば、免疫細胞を(例えば、エクスビボで)生産するための最適化された方法および組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、免疫細胞機能を保存するための方法が本明細書に開示される。前記方法は、保存剤を含む粒子、例えばナノ粒子、例えばタンパク質(例えば、タンパク質ナノゲル)を含むナノ粒子と、有核細胞、例えば免疫細胞とを接触させる工程(例えば、被験体から得られた例えば免疫細胞の集団をエクスビボで接触させる工程)を含む。
特定の用語を以下で定義する。さらなる定義は、本出願を通して提供される。
いくつかの実施形態では、保存剤は、有核細胞(例えば、免疫細胞)の生存能力、有核細胞の増殖能力、または有核細胞の別の生物学的活性、例えば細胞傷害活性、有核細胞の活性化、因子、例えばサイトカイン、例えば炎症促進性サイトカインを分泌する能力の1つまたはそれよりも多くを促進する、例えば保存または増強するタンパク質である。実施形態では、保存剤は、インターフェロンガンマを分泌する能力を促進する。
本明細書に記載される方法および組成物、例えばナノ粒子は、1つまたはそれより多くの成長因子分子を含み得る。実施形態では、成長因子分子は、成長因子の完全長、断片またはバリアント、例えば1つまたはそれより多くの変異を含む成長因子である。実施形態では、成長因子は、骨形成タンパク質(BMP)、白血病抑制因子(LIF)、上皮成長因子(EGF)、エフリン(例えば、A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2またはB3)、エリスロポエチン(EPO)、線維芽細胞成長因子(例えば、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22またはFGF23)、GDNFファミリーのリガンド、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、成長分化因子−9(GDF9)、肝細胞成長因子(HGF)、肝細胞癌由来成長因子(HDGF)、インスリン、インスリン様成長因子(例えば、IGF−1またはIGF−2)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、遊走促進因子(MSF)、マクロファージ刺激タンパク質(MSP)、ミオスタチン(GDF−8)、ニューレグリン(例えば、NRG1、NRG2、NRG3、NRG4)、ニューロトロフィン脳由来神経栄養因子(BDNF)、神経成長因子(NGF)、ニューロトロフィン−3(例えば、NT−3またはNT−4)、胎盤成長因子(PGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、T細胞成長因子(TCGF)、トロンボポエチン(TPO、トランスフォーミング成長因子(例えば、TGF−アルファまたはTGF−ベータ)または血管内皮細胞成長因子(VEGF)またはそれらの断片もしくはバリアントを含む。
本明細書に記載される方法および組成物、例えばナノ粒子は、1つまたはそれより多くのサイトカイン分子を含み得る。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカインの全長、断片またはバリアント、例えば1つまたはそれより多くの変異を含むサイトカインである。いくつかの実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン−1アルファ(IL−1アルファ)、インターロイキン−1ベータ(IL−1ベータ)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−5(IL−5)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−7(IL−7)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、インターロイキン−17(IL−17)、インターロイキン−18(IL−18)、インターロイキン−21(IL−21)、インターロイキン−23(IL−23)、インターフェロン(IFN)アルファ、IFNベータ、IFNガンマ、腫瘍壊死アルファ、GM−CSF、GCSF、またはそれらの断片もしくはバリアント、または前記サイトカインの任意の組み合わせから選択されるサイトカインを含む。別の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−7(IL−7)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、インターロイキン−18(IL−18)、インターロイキン−21(IL−21)、インターロイキン−23(IL−23)またはインターフェロンガンマ、またはそれらの断片もしくはバリアント、または前記サイトカインの任意の組み合わせから選択される。サイトカイン分子は、単量体であっても、二量体であってもよい。
いくつかの実施形態では、サイトカイン分子は、IL−15分子、例えば、IL−15の全長、断片またはバリアント、例えば、ヒトIL−15である。ある実施形態では、IL−15分子は、野生型、ヒトIL−5であり、例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、IL−15分子は、ヒトIL−5のバリアントであり、例えば、1つもしくはそれより多くのアミノ酸改変を有する。
最小Sushiドメイン、野生型:
ii)配列番号3の少なくとも62アミノ酸であって、ここでポリペプチドの最長の連続したIL−15受容体アルファ配列は、171以下のアミノ酸長であるか、または配列番号3の対応する配列から1、2、3、4、または5アミノ酸以下だけ異なり、IL−15結合活性を有する配列;
iii)配列番号3の少なくとも62アミノ酸であって、ここでポリペプチドの最長の連続したIL−15受容体アルファ配列は、171以下のアミノ酸長であり、IL−15結合活性を有する;
iv)最小sushiドメインおよび配列番号3の171以下の連続したアミノ酸残基の活性断片、例えば、IL−15結合断片、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有する配列;
v)最小sushiドメインおよび配列番号3の171以下の連続したアミノ酸残基の活性断片、例えば、IL−15結合断片、あるいは配列番号3の対応する配列から1、2、3、4、または5アミノ酸以下だけ異なる配列;
vi)最小sushiドメインおよび配列番号3の171以下の連続したアミノ酸残基の活性断片、例えば、IL−15結合断片;
vii)拡張sushiドメインおよび配列番号3の171以下の連続したアミノ酸残基の活性断片、例えば、IL−15結合断片、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有する配列;
viii)拡張sushiドメインおよび配列番号3の171以下の連続したアミノ酸残基の活性断片、例えば、IL−15結合断片、あるいは配列番号3の対応する配列から1、2、3、4、または5アミノ酸以下だけ異なる配列;
ix)拡張sushiドメインおよび配列番号3の171以下の連続したアミノ酸残基の活性断片、例えば、IL−15結合断片;または
x)配列番号3の少なくとも62アミノ酸、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有する配列、ここで、アミノ酸77(ナンバリングは、配列番号4の野生型IL−15受容体アルファを参照のこと)はイソロイシンである;
xi)配列番号3の少なくとも62アミノ酸、あるいは配列番号3の対応する配列から1、2、3、4、または5アミノ酸以下だけ異なり、IL−15結合活性を有する配列、ここで、アミノ酸77はイソロイシンである;
xii)IL−15結合活性を有する配列番号3の少なくとも62アミノ酸、ここで、アミノ酸77はイソロイシンである;
xiii)最小もしくは拡張sushiドメインの活性断片、例えば、IL−15結合断片、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有する配列、ここで、アミノ酸77はイソロイシンである;
xiv)最小もしくは拡張sushiドメインの活性断片、例えば、IL−15結合断片、あるいは配列番号3の対応する配列から1、2、3、4、または5アミノ酸以下だけ異なる配列、ここで、アミノ酸77はイソロイシンである;または
xv)最小もしくは拡張sushiドメインの活性断片、例えば、IL−15結合断片、ここで、アミノ酸77はイソロイシンである、
および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、FcドメインもしくはFabドメイン。
組成物、例えばナノ粒子(例えば、ナノゲル)は、1つまたはそれより多くの本明細書に開示されるタンパク質(例えば、生物学的に活性なタンパク質、例えば治療用タンパク質)を含み得る。例示的なナノ粒子(例えば、ナノゲル)およびその作製方法は、「Methods and Compositions for Localized Agent Delivery」という表題の国際公開第2010/059253号および「Carrier−Free Biologically−Active Protein Nanoparticles,」という表題の国際公開第2015/048498号(両出願の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本明細書に記載されるナノ粒子のための適切な分解性リンカー、例えば架橋剤は、例えば、還元的生理学的環境に対して感受性のフレキシブルなジスルフィド含有リンカー、または酸性的生理学的環境(pH<7、例えば4〜5、5〜6または6〜7未満、例えば6.9のpH)に対して感受性の加水分解性リンカー、または生物学的媒体中に存在する1つもしくはそれより多くの酵素、例えば腫瘍微小環境中のプロテアーゼ、例えば腫瘍微小環境中もしくは炎症組織中に存在するマトリックスメタロプロテアーゼ(例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ2(MMP2)またはマトリックスメタロプロテイナーゼ9(MMP9))に対して感受性のプロテアーゼ感受性リンカーによって互いに接続された2つのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル基を含有し得る。還元的生理学的環境に対して感受性の架橋剤は、例えば、タンパク質を高密度タンパク質ナノゲルに架橋するNHS基の存在によって、タンパク質上のアミン基と反応するジスルフィド含有リンカーを有する架橋剤である。本明細書の実施例で使用した架橋剤は、ビス[2−(N−スクシンイミジル−オキシカルボニルオキシ)エチル]ジスルフィドを含む。
いくつかの実施形態では、粒子、例えばナノ粒子は、標的化部分、例えば親和性リガンドを含む。いくつかの実施形態では、標的化部分は、粒子の表面上にある。いくつかの実施形態では、標的化部分は、リガンドまたは抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、免疫細胞に特異的な抗体分子、例えばT細胞表面部分を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ナノ粒子それ自体は、有核細胞に単に結合することによって、有核細胞の活性化を刺激しない。いくつかの実施形態では、標的化部分は、有核細胞の表面安定性を増加させる、例えば標的タンパク質の取り入れを減少させる。しかしながら、他の実施形態では、ナノ粒子は、有核細胞に結合することによって、有核細胞の活性化を刺激する(例えば、ナノ粒子の結合は細胞表面部分の架橋をもたらし、これが有核細胞を活性化する)。例示的な標的化部分としては、限定されないが、親和性リガンド、例えばCD45、CD11a(インテグリンアルファ−L)、CD18(インテグリンベータ−2)、CD11b、CD11c、CD25、CD8、CD4またはCD2に対する抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、標的化部分(例えば、抗体分子)は、チェックポイント阻害剤、例えばPD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3またはCTLA−4.に結合する。実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫エフェクター細胞、例えばT細胞またはNK細胞上に存在する。
有核細胞は、ナノ粒子がカップリングされた、例えば共有結合的または非共有結合的にカップリングされた細胞であり、例えばそれにより有核細胞−ナノ粒子複合体が形成される。実施形態では、ナノ粒子は、タンパク質、例えば本明細書に記載されるサイトカイン分子を含む。いくつかの実施形態では、有核細胞(例えば、有核細胞の集団)は、本明細書に開示されるナノ粒子または複数のナノ粒子に共有結合的にカップリングされる。実施形態では、有核細胞(例えば、有核細胞の集団)は、例えば静電相互作用によって、本明細書に開示されるナノ粒子に非共有結合的にカップリングされる。
ナノ粒子を生産する方法が本明細書で提供される。ナノ粒子の例は、タンパク質ナノゲル、例えば、インタクトな生物学的に活性なタンパク質を含有するが担体(例えば、アルブミン、BSA)を含有しないタンパク質ナノゲルである。
タンパク質ナノ粒子(例えば、有核細胞−ナノ粒子複合体)を含む医薬組成物を含む組成物が本明細書で提供される。組成物は、薬学的に許容され得る量および薬学的に許容され得る組成物で製剤化され得る。「薬学的に許容され得る」という用語は、活性成分(例えば、ナノ粒子の生物学的に活性なタンパク質)の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。いくつかの実施形態では、このような組成物は、塩、緩衝剤、保存剤および場合により他の治療剤を含有し得る。
本開示のさらなる態様は、有核細胞の最適化生産の方法を提供する。実施形態では、有核細胞、例えば免疫細胞の機能は、1サイクルまたはそれより多くの凍結および/または融解後に促進される、例えば保存される。生産された有核細胞(例えば、本明細書に開示されるナノ粒子、例えば有核細胞−ナノ粒子複合体を含む)は融解され、被験体に投与され得る、例えば直接投与され得る。したがって、別の態様では、本明細書に開示される有核細胞の集団を被験体、例えばヒト被験体に投与する方法が本明細書に開示される。
配列番号3もしくは配列番号4のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン、あるいは配列番号7もしくは配列番号8のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;ならびに
場合により、第2の異種ドメイン、例えば抗体分子、例えばFab断片、Fab2断片もしくはscFv;重鎖抗体断片;Fc断片;またはアフィボディ断片もしくは誘導体、例えばsdAb(ナノボディ)断片
を含むポリペプチドと例えば共有結合的または非共有結合的に複合体化したIL−15分子を含み;
場合により、前記組成物の少なくとも一部は凍結されている、組成物。
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む、実施形態1〜30のいずれかに記載の組成物。
配列番号7または配列番号8のsushiドメインあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列、および配列番号11のFcドメインあるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むsushi−Fcポリペプチド;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子
を含む、実施形態1〜30のいずれかに記載の組成物。
有核細胞と、緩衝化水性媒体溶液と、例えば前記有核細胞の凍結調製物が融解されると、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化を促進する、例えば保存または増強する少なくとも1つの保存剤を含む複数のナノ粒子とを含む非凍結組成物を提供する工程、
場合により、前記組成物が凍結するのに十分に前記組成物の温度を低下させ、それにより、有核細胞の組成物を凍結する工程
を含む、方法。
提供する工程が、
前記有核細胞と、保存剤を含むナノ粒子とを組み合わせること、および場合により、前記有核細胞と緩衝化水性媒体溶液とを組み合わせることを含む、実施形態37〜41のいずれかに記載の方法。
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、抗体分子、例えば、Fab断片、Fab2断片、またはscFv;重鎖抗体断片;Fc断片;またはアフィボディ断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片を含む、実施形態37〜47のいずれかに記載の方法。
配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン、あるいは配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、抗体分子、例えば、Fab断片、Fab2断片、またはscFv;重鎖抗体断片;Fc断片;またはアフィボディ断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片
を含むポリペプチドと、例えば、共有結合的または非共有結合的に複合体化したIL−15分子を含む、実施形態37〜67のいずれかに記載の方法。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む、実施形態37〜75のいずれかに記載の方法。
有核細胞と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む有核細胞の凍結組成物を提供する工程;および
有核細胞の前記凍結組成物を融解するのに十分に有核細胞の前記凍結組成物を加温し、それにより、有核細胞の融解組成物を作製する工程を含む、方法。
前記有核細胞を、緩衝化水性媒体溶液と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子と組み合わせることを含む、実施形態77に記載の方法。
配列番号3または配列番号4のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン、あるいは配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、第2の異種ドメイン、例えば、抗体分子、例えば、Fab断片、Fab2断片、またはscFv;重鎖抗体断片;Fc断片;またはアフィボディ断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片
を含むポリペプチドと、例えば、共有結合的または非共有結合的に複合体化したIL−15分子を含む、実施形態77〜101のいずれかに記載の方法。
配列番号6のIL−15N72DポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のsushi−FcポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子を含む、実施形態77〜102のいずれかに記載の方法。
無血清培地中で懸濁液適合HEK293細胞からタンパク質を生産し、次いで、プロテインAアフィニティーによって精製し、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)に緩衝液交換する。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANN SLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号1)
健常ドナーからT細胞およびNK細胞を単離する。DPBSで1日齢leukopack細胞(Biospecialties,Inc.)を1:1(体積)希釈し、50mlチューブ中で高密度クッション(Lymphoprep,Stemcell Tech.)上に積層する(35mlの希釈leukopackを、15mlのLymphoprep上に)。800gで30分間遠心分離した後、lymphoprepとDPBSとの間の界面で、単核細胞を採取する。50mlのDPBSで細胞を3回洗浄して、残存lymphoprepおよび細胞残屑を除去する。製造業者の説明書にしたがって、それぞれ抗CD3(または抗CD8)および抗CD56コンジュゲートビーズ(Miltenyi)を使用して連続磁気ビーズソーティングによって、T細胞およびNK細胞を単離する。簡潔にまとめると、抗体コンジュゲートビーズを単核細胞と共にインキュベート(+4℃で30分間)しながら、3mlの氷冷DPBSでLSカラムを平衡化する。細胞をカラムにロードした後、3mlの氷冷DPBSによる3回の洗浄を実施し、5mlの氷冷DPBSで細胞をカラムから洗い流す。
標識前のT細胞の活性化
タンパク質ナノゲルとの会合の前に、プールされたCD4+およびCD8+T細胞(これは、実施例2に記載されている抗CD3選択から得られる主要な細胞型である)、または単離されたCD8+T細胞(これらはそれぞれ、実施例2に記載されているように得る)を、製造業者の説明書にしたがって、CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher,Cat.No.1132D)を用いて最初に活性化する。20ng/mlインターロイキン−2(IL−2)を補充したCM−T中で、T細胞およびCD3/CD28 Dynabeadsを37℃および5%CO2で2日間インキュベートする。次いで、磁気分離によって、T細胞からCD3/CD28 Dynabeadsを除去する。
タンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を活性化ヒトT細胞と会合させ、凍結融解サイクルに供する。簡潔にまとめると、実施例1に記載されているように、バックパックピローを調製する。下流のフローサイトメトリー分析を支援するために、3質量%のAlexa−647標識タンパク質またはタンパク質複合体および97質量%の非標識タンパク質またはタンパク質複合体を使用して、バックパックピローを生成する。製造業者の説明書にしたがってAlexa−Fluor−647標識キット(ThermoFisher,cat.no.A20186,100ugスケールキット;またはcat.no.A20173,1mgスケールキット)を使用して、タンパク質またはタンパク質複合体を蛍光標識する。タンパク質ナノゲル合成のための他のすべての工程は、実施例1に記載されているように実施する。
タンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を初代ヒトNK細胞(実施例2に記載されているように単離したもの)およびNK−92細胞(ATCC cat.No.CRL−2407)と会合させ、凍結融解サイクルに供する。タンパク質ナノゲル合成は、実施例1に記載されているように実施する。
CD8 T細胞をバックパックピローと共にインキュベートしてから、FBS+5%DMSO中で一晩凍結する。融解して、IL−2含有CM−T中で、バックパック会合T細胞を培養し、バックパックを用いない以外は同じ方法で処置した対照CD8 T細胞も同様。融解後の時点(例えば、4時間および48時間)において生細胞の数を測定して、バックパックピローありの場合およびバックパックピローなしの場合のCD8 T細胞の回復速度を定量する。
CD3 T細胞をバックパックピローと共にインキュベートしてから、無血清培地(Bambanker)中で凍結する。融解して、IL−2不含CM−T中で、バックパック会合CD3 T細胞を培養し、バックパックを用いない以外は同じ方法で処置した対照CD3 T細胞も同様。適切な対照としては、融解してIL−2不含CM−T中で培養したCD3 T細胞と、融解して可溶性IL−2含有(20ng/ml)CM−T中で培養したCD3 T細胞と、融解して、タンパク質ナノゲルにおいて使用した同じタンパク質の可溶性(非架橋)形態において培養したCD3 T細胞とが挙げられる。融解後の時点(例えば、16時間、2日、7日および9日)において、生細胞の数を測定する。
NK−92細胞および初代NK細胞をバックパックピローと共にインキュベートしてから、無血清培地(Bambanker)中で凍結する。融解して、IL−2不含CM−NK中で、バックパック会合細胞を培養する。適切な対照としては、融解してIL−2不含CM−NK中で培養した初代NK細胞およびNK−92細胞と、融解して可溶性IL−2含有(20ng/ml)CM−NK中で培養した初代NK細胞およびNK−92細胞と、融解して、タンパク質ナノゲルで使用した同じタンパク質の可溶性(非架橋)形態において培養した初代NK細胞およびNK−92細胞と、バックパックピローと会合させたが凍結保存せずにIL−2不含CM−NK中で培養したNK−92細胞とが挙げられる。融解後の時点(例えば、16時間、1日、5日、6日および9日)において、生細胞の数を測定する。
以下の蛍光色素コンジュゲート抗体(BD Biosciences):CD4、CD8、CD45RAおよびCD45ROを使用してフローサイトメトリーによって、実施例7のように処置したCD3 T細胞をさらに特性評価する。CD8 T細胞の割合およびそれらの活性化状態を測定する。
融解の1日後に、実施例7のように処置したCD3 T細胞の細胞傷害活性を特性評価する。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、CD3 T細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養する。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定する。IL−2(20ng/ml)を含むCM−T中で、共培養を16時間実施する。ヨウ化プロピジウム(PI、BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析する。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算する。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存する。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定する。
CD8 T細胞をバックパックピローと共にインキュベートし、凍結保存するか、またはIL−2不含CM−Tによる培養に戻す。IL−2不含CM−T中で18日間培養した後に、それらの細胞傷害活性を比較する。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、CD8 T細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養する。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定する。IL−2(20ng/ml)を含むCM−T中で、共培養を16時間実施する。ヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析する。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算する。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存する。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定する。
実施例6のように処置したCD8 T細胞の細胞傷害活性を特性評価する。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、CD8 T細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養する。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定する。IL−2(20ng/ml)を含むCM−T中で、共培養を16時間実施する。ヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析する。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算する。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存する。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定する。
実施例8のように処置した初代NK細胞の細胞傷害活性を特性評価する。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、初代NK細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養する。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定する。IL−2(20ng/ml)を含むCM−NK中で、共培養を16時間実施する。ヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析する。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算する。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存する。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定する。
2つのIL−15タンパク質バリアントを生成した。第1のIL−15バリアント(以下、IL−15WT/sushi−Fcと称される;図1Aを参照のこと)は、野生型ヒトIL−15(配列番号1)と、ヒトIL−15受容体アルファ(IL−15Rα;配列番号5)のsushiドメインのFc融合物との非共有結合複合体を含む。野生型IL−15およびIL−15Rαは、それぞれGenBankアクセッション番号CAA62616.1およびAAI21141.1(これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)によって示されている。第2のIL−15バリアント(以下、IL−15N72D/sushi−Fcと称される;図1Bを参照のこと)は、N72D点変異を含有するヒトIL−15(配列番号6)と、ヒトIL−15受容体アルファ(IL−15Rα;配列番号5)のsushiドメインのFc融合物との非共有結合複合体を含む。無血清培地中で懸濁液適合HEK293細胞からタンパク質を生産し、次いで、プロテインAアフィニティーによって精製し、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)に緩衝液交換した。
架橋タンパク質ナノゲル(バックパック)を含むバックパックタンパク質ナノゲルを以下のように形成した。25倍モル過剰の分解性架橋剤を使用して、15mg/mLの濃度のIL−15WT/sushi−FcまたはIL−15N72D/sushi−Fcをタンパク質ナノ粒子に架橋した。
式I:
カチオン性ポリマー表面を有するタンパク質ナノゲルを含むタンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を以下のように形成した。25倍モル過剰の式Iに規定されている分解性架橋剤を使用して、15mg/mLの濃度のIL−15WT/sushi−FcまたはIL−15N72D/sushi−Fcをタンパク質ナノ粒子に架橋した。室温で30分間インキュベートした後、DPBSで反応物を10倍希釈して、1.5mg/mLの最終サイトカイン濃度にした。次いで、Zebaカラム(7,000または40,000MWカットオフ、Thermo−Fisherから入手可能)を使用してDPBSへの緩衝液交換によって、リンカー脱離基(これは、架橋反応の一環として除去されるリンカーの分子断片を含む)および未反応リンカーから、タンパク質ナノゲルを精製した。製造業者の説明書にしたがって、Zebaカラムを使用した(DPBSによる3回連続洗浄によってDPBSでカラムを平衡化して緩衝液交換を促進し、続いて、反応生成物を適用したことを含む)。次いで、約1〜1.5mg/mLのサイトカイン濃度の緩衝液交換タンパク質ナノゲルを、ポリエチレングリコール−ポリリジン(PEG−polyK)ブロックコポリマー:PEG5k−polyK30(Alamanda Polymers cat.no.050−KC030)(これは、5キロダルトン(kD)のポリエチレングリコール(PEG5k)と、30アミノ酸のポリリジンポリマー(ポリリジン30またはpolyK30)とを含むブロックコポリマーである)、またはPEG5k−polyK200(Alamanda Polymers ca.no.050−KC200)とコンジュゲートした。PEG5k−polyK30またはPEG5k−polyK200をDPBS中10mg/mLで再構成し、50μg/mLの最終ブロックコポリマー濃度でタンパク質ナノゲルに添加し、室温で30分間インキュベートした。NanoBrook Omni particle sizer(NanoBrook Instruments Corp.)による90度の角度における動的光散乱(DLS)によって、表面官能化ナノ粒子のサイズおよび多分散性を分析し(表1を参照のこと)、フォトダイオードアレイ(Shimadzu Corp.)を備えるProminence HPLCシステムにより、溶出液(流速0.5mL/分)としてPBS(pH7.2)を用いてBioSep(商標)SEC−s4000カラム(Phenomenex Inc.)を使用したサイズ排除クロマトグラフィーによって、ナノ粒子への相対的変換を評価した(図5を参照のこと)。
表面結合親和性リガンドおよびカチオン性ポリマー表面を有するタンパク質ナノゲルを含むタンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を以下のように形成した。25倍モル過剰の式Iに規定されている分解性架橋剤を使用して、15mg/mLの濃度のIL−15WT/sushi−FcまたはIL−15N72D/sushi−Fcをタンパク質ナノ粒子に架橋した。室温で30分間インキュベートした後、DPBSで反応物を10倍希釈して、1.5mg/mLの最終サイトカイン濃度にした。次いで、抗体を50μg/mLの最終濃度まで添加することによって、抗CD45モノクローナル抗体(クローンBC8;ハイブリドーマ培養物から精製;ATCC cat.no.HB−10507)を架橋タンパク質ナノ粒子にコンジュゲートし、室温で30〜60分間インキュベートした。次いで、Zebaカラム(7,000または40,000MWカットオフ、Thermo−Fisherから入手可能)を使用してDPBSへの緩衝液交換によって、リンカー脱離基(これは、架橋反応の一環として除去されるリンカーの分子断片を含む)および未反応リンカーから、抗CD45抗体が表面にコンジュゲートしたタンパク質ナノゲルを精製した。製造業者の説明書にしたがって、Zebaカラムを使用した(DPBSによる3回連続洗浄によってDPBSでカラムを平衡化して緩衝液交換を促進し、続いて、反応生成物を適用したことを含む)。
表面結合親和性リガンドおよびカチオン性ポリマー表面を有するタンパク質ナノゲルを含むタンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を以下のように形成した。25倍モル過剰の式Iに規定されている分解性架橋剤を使用して、15mg/mLの濃度のIL−15WT/sushi−FcまたはIL−15N72D/sushi−Fcをタンパク質ナノ粒子に架橋した。室温で30分間インキュベートした後、DPBSで反応物を10倍希釈して、1.5mg/mLの最終サイトカイン濃度にした。次いで、抗体を50μg/mLの最終濃度まで添加することによって、抗CD45モノクローナル抗体(クローンBC8;ハイブリドーマ培養物から精製;ATCC cat.no.HB−10507)を架橋タンパク質ナノ粒子にコンジュゲートし、室温で30〜60分間インキュベートした。次いで、Zebaカラム(7,000または40,000MWカットオフ、Thermo−Fisherから入手可能)を使用してDPBSへの緩衝液交換によって、リンカー脱離基(これは、架橋反応の一環として除去されるリンカーの分子断片を含む)および未反応リンカーから、抗CD45抗体が表面にコンジュゲートしたタンパク質ナノゲルを精製した。製造業者の説明書にしたがって、Zebaカラムを使用した(DPBSによる3回連続洗浄によってDPBSでカラムを平衡化して緩衝液交換を促進し、続いて、反応生成物を適用したことを含む)。次に、約1〜1.5mg/mLの緩衝液交換タンパク質ナノゲルを、PEG5k−polyK30(Alamanda Polymers cat.no.050−KC030)またはPEG5k−polyK200(Alamanda Polymers ca.no.050−KC200)とコンジュゲートさせた。PEG5k−polyK30またはPEG5k−polyK200を、最初に、DPBS中に10mg/mLに再構成し、次に、50ug/mLの最終ブロックコポリマー濃度でタンパク質ナノゲルに添加し、室温で30分間インキュベートした。表面官能化ナノ粒子のサイズおよび多分散性を、NanoBrook Omni particle sizer(NanoBrook Instruments Corp.)によるDLSによって(表2)、およびフォトダイオードアレイ(Shimadzu Corp.)を備えるProminence HPLCシステムにより、溶出液(流速0.5mL/分)としてPBS(pH7.2)を用いてBioSep(商標)SEC−s4000カラム(Phenomenex Inc.)を使用したSECによって分析した(図8)。
健常ドナーからT細胞およびNK細胞を単離した。DPBSで1日齢leukopack細胞(Biospecialties,Inc.)を1:1(体積)希釈し、50mlチューブ中で高密度クッション(Lymphoprep,Stemcell Tech.)上に積層した(35mlの希釈leukopackを、15mlのLymphoprep上に)。800gで30分間遠心分離した後、lymphoprepとDPBSとの間の界面で、単核細胞を採取した。50mlのDPBSで細胞を3回洗浄して、残存lymphoprepおよび細胞残屑を除去した。製造業者の説明書にしたがって、それぞれ抗CD3(または抗CD8)および抗CD56コンジュゲートビーズ(Miltenyi)を使用して連続磁気ビーズソーティングによって、T細胞およびNK細胞を単離した。簡潔にまとめると、抗体コンジュゲートビーズを単核細胞と共にインキュベート(+4℃で30分間)しながら、3mlの氷冷DPBSでLSカラムを平衡化した。細胞をカラムにロードした後、3mlの氷冷DPBSによる3回の洗浄を実施し、5mlの氷冷DPBSで細胞をカラムから洗い流した。
標識前のT細胞の活性化
タンパク質ナノゲルとの会合の前に、プールされたCD4+およびCD8+T細胞(これは、実施例19に記載されている抗CD3選択から得られる主要な細胞型である)、または単離されたCD8+T細胞(これらはそれぞれ、実施例19に記載されているように得た)を、製造業者の説明書にしたがって、CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher,cat.no.1132D)を用いて最初に活性化した。20ng/mlインターロイキン−2(IL−2)を補充したCM−T中で、T細胞およびCD3/CD28 Dynabeadsを37℃および5%CO2で2日間インキュベートした。次いで、磁気分離によって、T細胞からCD3/CD28 Dynabeadsを除去した。
タンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を活性化ヒトT細胞と会合させ、凍結融解サイクルに供した。簡潔にまとめると、実施例16に記載されるように、ポリカチオン性ポリマー(PEG5k−polyK30)で表面官能化したIL−15N72D/sushi−FcまたはIL−15WT/sushi−Fcタンパク質ナノゲルからなるバックパックピローを調製した。下流のフローサイトメトリー分析を支援するために、3質量%のAlexa−647標識IL−15N72D/sushi−Fcおよび97質量%の非標識IL−15N72D/sushi−Fcを使用して、バックパックピローを生成した。製造業者の説明書にしたがってAlexa−Fluor−647標識キット(ThermoFisher,cat.no.A20186,100ugスケールキット;またはcat.no.A20173,1mgスケールキット)を使用して、IL−15N72D/sushi−Fcを蛍光標識した。タンパク質ナノゲル合成のための他のすべての工程は、実施例16に記載されているように実施した。
タンパク質ナノゲル(バックパックピロー)を初代ヒトNK細胞(実施例19に記載されているように単離したもの)およびNK−92細胞(ATCC cat.No.CRL−2407)と会合させ、凍結融解サイクルに供した。簡潔にまとめると、実施例16に記載されているように、ポリカチオン性ポリマー(PEG5k−polyK30)で表面官能化したIL−15N72D/sushi−Fcタンパク質ナノゲルのバックパックピローを調製した。タンパク質ナノゲル合成のための他の工程はすべて、実施例16に記載されているように実施した。
CD8 T細胞をIL−15N72D/sushi−Fcバックパックと共にインキュベートしてから、FBS+5%DMSO中で一晩凍結した。融解して、IL−2含有CM−T中で、バックパック会合T細胞を培養し、バックパックを用いない以外は同じ方法で処置した対照CD8 T細胞も同様であった。融解後の示されている時間において、生細胞の数を測定した。活性化CD8 T細胞の凍結保存前におけるバックパックの会合は、CD8 T細胞のより速い回復を促進した。実際、融解の2日後において既に、バックパック担持CD8 T細胞は、融解してIL−2含有培地中で培養したCD8 T細胞と比較して約2倍拡大した(図10)。
CD3 T細胞をIL−15N72D/sushi−FcまたはIL−15WT/sushi−Fcバックパックと共にインキュベートしてから、無血清培地(Bambanker)中で示されている時間凍結した。融解して、IL−2不含CM−T中で、バックパック会合CD3 T細胞を、バックパックを用いない以外は同じ方法で処置した対照CD3 T細胞と一緒に培養した。試験した対照は、融解してIL−2不含CM−T中で培養したCD3 T細胞(「培地のみ」)と、融解して可溶性IL−2含有(20ng/ml)CM−T中で培養したCD3 T細胞(「IL−2(可溶性)」)と、融解して可溶性IL−15N72D/sushi−Fc(「IL−15N72D/sushi−Fc(0.6ug/ml)」)または可溶性IL−15WT/sushi−Fc含有(「IL−15WT/sushi−Fc(12ug/ml)」)CM−T中で培養したCD3 T細胞とであった。融解後の示されている時点において、生細胞の数を測定した。活性化CD3 T細胞の凍結保存前におけるバックパックの会合は、CD3 T細胞の拡大を増加させた。実際、1週間後または9日後に、CD3 T細胞拡大のゲインは、それぞれ約5倍〜約10倍であった(図11A〜11B)。
NK−92細胞および初代NK細胞をIL−15N72D/sushi−FcまたはIL−15WT/sushi−Fcバックパックと共にインキュベートしてから、無血清培地(Bambanker)中で示されている時間凍結した。融解して、IL−2不含CM−NK中で、バックパック会合細胞を培養した。試験した対照は、融解してIL−2不含CM−NK中で培養した初代NK細胞およびNK−92細胞(「培地のみ」)と、融解して可溶性IL−2含有(20ng/ml)CM−NK中で培養した初代NK細胞およびNK−92細胞(「IL−2(可溶性)」)と、融解して可溶性IL−15N72D/sushi−Fc(「IL−15N72D/sushi−Fc(0.6ug/ml)」)で培養した初代NK細胞およびNK−92細胞と、融解して可溶性IL−15WT/sushi−Fc含有(「IL−15WT/sushi−Fc(12ug/ml)」)CM−NK中で培養したNK−92細胞と、IL−15WT/sushi−Fcバックパックと会合させたが凍結保存せずにIL−2不含CM−NK中で培養したNK−92細胞(「IL−15WT/sushi−Fcバックパック(非凍結)」)とであった。融解後の示されている時点において、生細胞の数を測定した。NK−92細胞および初代NK細胞の凍結保存前におけるバックパックの会合は、細胞の拡大を増加させた。実際、5日後に、NK−92細胞拡大のゲインは、同じ方法で処置したIL−2含有NK−92培養物と比較して約2.5倍であった。バックパック処置非凍結保存NK−92細胞では、最大拡大は約4倍であった。初代NK細胞拡大もまた、同じ方法で処置したIL−2含有初代NK培養物と比較して約5倍増加した(図12A〜12B)。
以下の蛍光色素コンジュゲート抗体(BD Biosciences):CD4、CD8、CD45RAおよびCD45ROを使用してフローサイトメトリーによって、実施例24のように処置したCD3 T細胞をさらに特性評価した。溶液中またはバックパックとしてのIL−15N72D/sushi−Fcによる処置は、活性化状態に影響を与えずに、CD45RA+の比率として測定した場合のCD8 T細胞の割合を増加させた(図13A〜13B)。
融解の1日後に、実施例24のように処置したCD3 T細胞の細胞傷害活性を特性評価した。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、CD3 T細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養した。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定した。IL−2(20ng/ml)を含むCM−T中で、共培養を16時間実施した。ヨウ化プロピジウム(PI、BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析する。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算した。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存した。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定した。バックパックの会合は、CD3 T細胞の細胞傷害活性の発揮を妨害しなかった。反対に、凍結保存前におけるIL−15N72D/sushi−Fcバックパックの会合は、同じ方法で処置したIL−2含有CD3 T細胞培養物と比較して、CD3 T細胞の効力を改善した(図14A〜14B)。
CD8 T細胞をIL−15N72D/sushi−Fcバックパックと共にインキュベートし、凍結保存したか、またはIL−2不含CM−Tによる培養に戻した。IL−2不含CM−T中で18日間培養した後に、それらの細胞傷害活性を比較した。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、CD8 T細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養した。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定した。IL−2(20ng/ml)を含むCM−T中で、共培養を16時間実施した。ヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析した。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算した。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存した。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定した。CD8 T細胞へのバックパックの会合は、それらが拡大してIL−2不含培養液中で18日間生存することを可能にし、T細胞に対する凍結保存のマイナス効果を完全に無効化した(図15A〜15B)。
実施例23のように処置したCD8 T細胞の細胞傷害活性を特性評価した。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、CD8 T細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養した。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定した。IL−2(20ng/ml)を含むCM−T中で、共培養を16時間実施した。ヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析した。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算した。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存した。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定した。凍結保存前におけるCD8 T細胞へのバックパックの会合および融解後における培養中の可溶性IL−2の存在は、IL−2含有CM−T中で培養した融解CD8 T細胞と比較して、活性化CD8 T細胞の効力を改善した(図16A〜16B)。
実施例25のように処置した初代NK細胞の細胞傷害活性を特性評価した。異なるエフェクター対標的(E:T)比で、初代NK細胞を、PKH67(Sigma)で予め標識した標的細胞(Daudi、ATCC)と共に共培養した。16時間後に、フローサイトメトリーによって、標的細胞の死滅を測定した。IL−2(20ng/ml)を含むCM−NK中で、共培養を16時間実施した。ヨウ化プロピジウム(BD Biosciences)で死細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析した。PI+PKH67+細胞の数をPKH67+細胞の総数で割って、標的細胞単独の培養から得られた比(バックグラウンド標的細胞生存能力)を差し引いた後に、死滅率を計算した。細胞の遠心分離後に、細胞傷害性アッセイからの細胞共培養上清を回収し、−20℃で保存した。製造業者の仕様書にしたがってELISA(R&D)によって、上清中のIFNg濃度を測定した。凍結保存前における初代NK細胞とのバックパックの会合は、IL−2含有CM−NK中で培養した凍結保存初代NK細胞と比較して、初代NK細胞の効力を明らかに改善した(図17A〜17B)。
陰性選択によって、C57B/6マウスの脾臓からマウスCD8 T細胞を精製した。マウスT細胞完全培地(CM−mT:RPMI、10%FBS、1×Pen−Strep、1×L−Glut、50uMβ−メルカプトエタノール、Sigma;ITS 1%、Sigma;0日目)中、抗CD3および抗CD28抗体(それぞれBE0001−1およびBE0015−1、Bio−Xcell)でコーティングした6ウェルプレート上に106個/mLの密度でプレーティングすることによって、細胞を活性化した。1日間のインキュベーション後、マウスIL−2(20ng/mL;402−ML、R&D Systems)およびマウスIL−7(0.5ng/mL;407−ML、R&D Systems)を添加した(1日目)。さらに1日間のインキュベーション後、細胞を細胞0.2×105個/mLに再播種し(2日目)、次いで翌日、再び同じ密度に再播種した(3日目)。バックパック付着のために、4日目に細胞を回収した。
実施例31で生成した細胞を、IL15/sushi−Fc構築物について実施例4に記載されているように、ハンクス平衡塩溶液(HBSS、バックパック対照なし)、または非機能的IL15変異体(IL15MUT/sushi−FcDa BP)もしくは機能的IL−15(IL15WT/sushi−FcDa BP)を含むバックパックと共にインキュベートした。IL15MUT/sushi−Fc2Daタンパク質はIL−15 D8N変異を含み、最小生物学的活性を有する;機能的に活性なIL−15の必要性を調査するための陰性対照として、IL15MUT/sushi−Fc2Daからのバックパックを使用した。IL15/sushi−Fcについて実施例14に記載されているように、IL15WT/sushi−FcDaおよびIL15MUT/sushi−Fc2Daタンパク質を生産した。実施例4に記載されているように、細胞を−80℃で5日間凍結してから融解した。CM−mT中で融解細胞を2日間(図18A)または3日間(図18B)培養した。二重蛍光顕微鏡検査(アクリジンオレンジ/ヨウ化プロピジウム、Cat.CS2−0106;Cellometer,Nexcelom)によって、凍結前(「凍結前」)、融解直後(「融解後」)および培養後における細胞の生存能力を評価した。
記載されているように、HBSS(「T細胞」)または機能的IL15を含むバックパック(「T細胞+IL15WT/Sushi−Fc2Da BP」)中で、活性化マウスCD8 T細胞をインキュベートした。次いで、Mr.Frosty中で、細胞を−80℃で3時間凍結した(「F/T」)。融解後、CM−mT中で細胞を培養し、融解直後(「0」)ならびに培養3日目および6日目に、Cellometer K2(Nexcelom Bioscience LLC)による二重蛍光顕微鏡検査アクリジンオレンジ/ヨウ化プロピジウム(AO/PI)によって、生存能力を評価した。比較のために、凍結/融解に供しなかったT細胞およびバックパックT細胞(「新鮮」)を同様に培養した(図19を参照のこと)。データは、0日目の生細胞数に対して正規化した生細胞数として報告されている(すなわち、0日目の生細胞数に対する生細胞の「変化倍率」)。
実施例2および3に記載されているように、ヒトCD8 T細胞を単離および精製した。実施例4に記載されているように、HBSS、可溶性(非バックパック)IL15WT/sushi−Fc2Da、PEG5kpolyK30を有しないIL15WT/sushi−Fc2Daを含むバックパック、またはPEG5kpolyK30を有するIL15WT/sushi−Fc2Daを含むバックパックで、細胞をインキュベートした。処置細胞を洗浄し、直接培養するか(図20A)、または7日間凍結してから融解して培養した(図20B)。プレーティング前(0日目)ならびに培養1日目、3日目、5日目および7日目に、フローサイトメトリーカウンティングビーズ(C36950 Thermofisher)によって細胞をカウントした。データは、0日目の細胞数に対する増加倍率として報告されている。
B16F10マウスメラノーマ細胞を6週齢のC57BL/6雌性マウスの剃毛側腹部に皮内注射した(細胞105個/マウス)。7日後、HBSS、IL15WT/sushi−Fc2Daバックパックまたは非機能的IL15MUT/sushi−Fc2Daバックパックと共に予めインキュベートしてBambanker中で5日間凍結したPmelトランスジェニックCD8 T細胞を融解し、静脈内投与した(107個/マウス)。5日目(図21A)または7日目(図21B)に、フローサイトメトリーによって、血中の移入T細胞をカウントした。データは、血液1μl当たりのドナーCD8 T細胞の数として報告されている。
実施例35のマウスから腫瘍塊を切除し、フローサイトメトリーによって分析した。参照として、新鮮CD8 T細胞を投与したマウス(IL15WT/sushi−Fc2Daバックパックありまたはなし)が示されている。データは、腫瘍1mg当たりのドナーCD8 T細胞の数として報告されている(図22)。
Claims (104)
- 有核細胞と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む組成物であって、
(a)前記組成物の少なくとも一部は凍結されており、
(b)前記保存剤はサイトカイン分子または共刺激分子を含み、
(c)
(i)前記サイトカイン分子は、IL15、IL2、IL6、IL7、IL12、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSFもしくはGCSFから選択される;かつ/または
(ii)前記共刺激分子は、OX40、CD28、GITR、VISTA、CD40、CD3、もしくはCD137のアゴニストから選択される、組成物。 - 前記組成物が融解されると、前記保存剤が、前記ナノ粒子の非存在下における有核細胞と比較して、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを改善する、請求項1に記載の組成物。
- 複数の保存剤が互いに共有結合的に連結されており、前記ナノ粒子が、その表面にカチオン性ポリマーを場合によりさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記有核細胞がNK細胞またはT細胞である、請求項1または2に記載の組成物。
- 有核細胞と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む組成物であって、
(a)前記組成物の少なくとも一部は凍結されており;
(b)前記保存剤は、
配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、抗体分子またはFcドメインを含む第2の異種ドメイン
を含むポリペプチドと複合体化されたIL−15分子複合体を含む、組成物。 - 前記組成物が融解されると、前記保存剤が、前記ナノ粒子の非存在下における有核細胞と比較して、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを改善する、請求項5に記載の組成物。
- 前記Fcドメインが野生型であるかもしくは変異されているか、または前記Fcドメインが配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項5または6に記載の組成物。
- 有核細胞と、緩衝化水性媒体溶液と、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを保存または増強する少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む組成物であって、前記組成物は凍結されており、前記組成物が融解されると、前記ナノ粒子の非存在下で凍結および融解された緩衝化水性媒体溶液中の有核細胞と比較して、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを改善し、前記保存剤はサイトカイン分子または共刺激分子を含み、
(i)前記サイトカイン分子は、IL15、IL2、IL6、IL7、IL12、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSFもしくはGCSFから選択されるか;または
(ii)前記共刺激分子は、OX40、CD28、GITR、VISTA、CD40、CD3、もしくはCD137のアゴニストから選択される、組成物。 - 有核細胞と、緩衝化水性媒体溶液と、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを保存または増強する少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む組成物であって、前記組成物の凍結調製物が融解されると、前記保存剤は、前記ナノ粒子の非存在下で凍結および融解された緩衝化水性媒体溶液中の有核細胞と比較して、前記有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを保存または増強し、前記保存剤は、
配列番号7もしくは配列番号8のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;ならびに
場合により、抗体分子およびFcドメインを含む第2の異種ドメイン
を含むポリペプチドと複合体化したIL−15分子を含み;
場合により、前記組成物の少なくとも一部は凍結されている、組成物。 - 複合体した前記IL−15分子が、前記ポリペプチドと共有結合的または非共有結合的に会合している、請求項9に記載の組成物。
- 前記抗体分子が、Fab断片、Fab2断片、scFv、重鎖抗体断片、アフィボディ断片もしくは誘導体またはsdAb(ナノボディ)断片を含む、請求項9に記載の組成物。
- 融解されると、前記保存剤が前記ナノ粒子から放出される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- IL−15受容体またはそのIL−15結合断片を含むポリペプチドと複合体化したIL−15分子を含むIL−15複合体を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記IL−15分子が変異体IL−15ポリペプチドを含む、請求項5、9または13に記載の組成物。
- 前記変異体IL−15ポリペプチドが、1つまたはそれより多くのアミノ酸置換を有するヒトIL−15ポリペプチドを含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記ヒトIL−15ポリペプチドが72位の置換を有する、請求項15に記載の組成物。
- 72位の前記置換が、NからDへの置換である、請求項16に記載の組成物。
- 前記IL−15分子が、配列番号6のポリペプチド、あるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- IL−15受容体またはその断片を含む前記ポリペプチドが、配列番号5のポリペプチド、あるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記IL−15受容体またはその断片を含む前記ポリペプチドが、配列番号7または配列番号8のポリペプチドと、エフェクター弱体化Fcドメインを含む第2の異種ドメインとを含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記エフェクター弱体化FcドメインがヒトIgG2 Fcドメインを含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記ヒトIgG2 Fcドメインが、配列番号11のポリペプチドあるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の組成物。
- 融解されると、インターフェロンガンマの産生増加をもたらす、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子からの保存剤の放出が、1時間〜3週間、例えば1時間〜24時間、1日間〜3日間、4日間〜6日間、1週間〜2週間または2週間〜3週間にわたって起こる、請求項12〜23のいずれかに記載の組成物。
- 前記有核細胞が免疫エフェクター細胞または造血幹細胞である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記有核細胞がリンパ球、T細胞、B細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項25に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、前記有核細胞に対する静電引力によって細胞表面と会合している、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が少なくとも1つのリガンドを含み、前記リガンドが、前記有核細胞の表面上のタンパク質、炭水化物または脂質に対する親和性を有する、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、前記有核細胞の表面と共有結合的にコンジュゲートしているか、または共有結合的にコンジュゲートしていない、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、リポソーム、タンパク質ナノゲル、ヌクレオチドナノゲル、ポリマーナノ粒子または固体ナノ粒子を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子がタンパク質ナノゲルを含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子表面上に少なくとも1つのポリマー、カチオン性ポリマーまたはカチオン性ブロックコポリマーを含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、PEGとポリリジンとを含むカチオン性ブロックコポリマーを含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記PEGが、約1〜10、2〜8、4〜6または約5kDの分子量を有するPEGである、請求項33に記載の組成物。
- 前記ポリリジンが、10〜50、20〜40または約30アミノ酸の平均長を有する、請求項33または34に記載の組成物。
- 溶液中もしくは細胞表面上で前記ナノ粒子を安定化し、かつ/または前記ナノ粒子と前記有核細胞の表面との間の相互作用を増加させる化合物を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記化合物が、プロタミン、キトサン、炭水化物、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、天然ポリマー、ポリサッカライド、デキストラマー、セルロース、フィブロネクチン、コラーゲン、フィブリンまたはプロテオグリカンを含む、請求項36に記載の組成物。
- サイトカイン分子を含む第2の保存剤を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 前記サイトカイン分子が、IL2、IL6、IL7、IL12、IL15、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSF、またはGCSF、またはそれらのバリアントを含む、請求項38に記載の組成物。
- 前記バリアントがスーパーアゴニストである、請求項39に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、CD45、CD11a(インテグリンアルファ−L)、CD18(インテグリンベータ−2)、CD11b、CD11c、CD25、CD8、またはCD4に対する抗体分子を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 配列番号6のポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のポリペプチド、あるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子
を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。 - 前記ナノ粒子が、レドックス、pHまたは酵素に対して感受性の可逆的リンカーによって架橋されたナノゲルを含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
- レドックスに対して感受性の前記リンカーがジスルフィド基を含む、請求項43に記載の組成物。
- pHに対して感受性の前記リンカーが加水分解性基を含む、請求項43に記載の組成物。
- 前記酵素がプロテアーゼである、請求項43に記載の組成物。
- 有核細胞の生存能力、増殖、細胞傷害活性または活性化の1つまたはそれよりも多くを増強するための方法であって、
前記有核細胞と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを接触させる工程;
前記接触させた有核細胞を少なくとも1回の凍結融解サイクルに供する工程
を含み、
前記保存剤はサイトカイン分子または共刺激分子を含み、
(i)前記サイトカイン分子は、IL15、IL2、IL6、IL7、IL12、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSFもしくはGCSFから選択されるか;または
(ii)前記共刺激分子は、OX40、CD28、GITR、VISTA、CD40、CD3、もしくはCD137のアゴニストから選択される、方法。 - 有核細胞の凍結組成物を作製する方法であって、
有核細胞と、少なくとも1つの保存剤を含む複数のナノ粒子とを含む非凍結組成物を提供する工程、および
前記組成物が凍結するのに十分に前記組成物の温度を低下させ、それにより、有核細胞の組成物を凍結する工程
を含み、
前記保存剤はサイトカイン分子または共刺激分子を含み、
(i)前記サイトカイン分子は、IL15、IL2、IL6、IL7、IL12、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSFもしくはGCSFから選択されるか;または
(ii)前記共刺激分子は、OX40、CD28、GITR、VISTA、CD40、CD3、もしくはCD137のアゴニストから選択される、方法。 - 前記組成物の温度を0℃未満または−10℃未満に低下させる、請求項48に記載の方法。
- 提供する工程が、別のエンティティから前記ナノ粒子を受け取ること、および前記ナノ粒子と前記有核細胞とを組み合わせることを含む、請求項47〜49のいずれかに記載の方法。
- 提供する工程が、別のエンティティから有核細胞の前記非凍結組成物を受け取ることを含む、請求項47〜50のいずれかに記載の方法。
- 有核細胞の前記凍結組成物を別のエンティティに提供または放出する工程を含む、請求項47〜51のいずれかに記載の方法。
- 前記エンティティがヘルスケアプロバイダである、請求項52に記載の方法。
- 前記ヘルスケアプロバイダが病院、診療所または医院である、請求項53に記載の方法。
- 有核細胞の前記凍結組成物を融解して、有核細胞の融解組成物を提供する工程を含む、請求項47〜54のいずれかに記載の方法。
- 前記保存剤が、
IL−15ポリペプチド受容体アルファ断片、および
場合により、抗体分子またはFcドメインを含む第2の異種ドメイン
を含む、請求項47〜55のいずれかに記載の方法。 - 前記抗体分子が、Fab断片、Fab2断片、scFv、重鎖抗体断片、アフィボディ断片もしくは誘導体またはsdAb(ナノボディ)断片を含む、請求項56に記載の方法。
- インターフェロンガンマ産生を促進する、請求項47〜57のいずれかに記載の方法。
- インターフェロンガンマ産生によって活性化を測定する、請求項58に記載の方法。
- 前記ナノ粒子からの保存剤の放出が、1時間〜3週間、例えば1時間〜24時間、1日間〜3日間、4日間〜6日間、1週間〜2週間または2週間〜3週間にわたって起こる、請求項47〜59のいずれかに記載の方法。
- ナノ粒子が、前記有核細胞の表面と会合または共有結合的にコンジュゲートしている、請求項47〜60のいずれかに記載の方法。
- 前記有核細胞が免疫エフェクター細胞または造血幹細胞である、請求項47〜61のいずれかに記載の方法。
- 前記有核細胞がリンパ球、T細胞、B細胞またはNK細胞である、請求項62に記載の方法。
- 前記有核細胞がT細胞またはNK細胞である、請求項63に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、前記有核細胞に対する静電引力によって細胞表面と会合している、請求項47〜64のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が少なくとも1つのリガンドを含み、前記リガンドが、前記有核細胞の表面上のタンパク質、炭水化物または脂質に対する親和性を有する、請求項47〜65のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、リポソーム、タンパク質ナノゲル、ヌクレオチドナノゲル、ポリマーナノ粒子または固体ナノ粒子を含む、請求項47〜66のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子表面上に少なくとも1つのポリマー、カチオン性ポリマーまたはカチオン性ブロックコポリマーを含む、請求項47〜67のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、PEGとポリリジンとを含むカチオン性ブロックコポリマーを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記PEGが、約1〜10、2〜8、4〜6または約5kDの分子量を有するPEGである、請求項69に記載の方法。
- 前記ポリリジンが、10〜50、20〜40または約30アミノ酸の平均長を有する、請求項69または70に記載の方法。
- 前記組成物が、溶液中もしくは細胞表面上で前記ナノ粒子を安定化し、かつ/または前記ナノ粒子と前記有核細胞の表面との間の相互作用を増加させる化合物を含む、請求項47〜71のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、プロタミン、キトサン、炭水化物、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、天然ポリマー、ポリサッカライド、デキストラマー、セルロース、フィブロネクチン、コラーゲン、フィブリンまたはプロテオグリカンを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記保存剤が、
配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、抗体分子またはFcドメインを含む第2の異種ドメイン
を含むポリペプチドと、例えば、共有結合的または非共有結合的に複合体化したIL−15分子を含む、実施形態47〜73のいずれかに記載の方法。 - 前記組成物が、CD45、CD11a(インテグリンアルファ−L)、CD18(インテグリンベータ−2)、CD11b、CD11c、CD25、CD8、またはCD4に対する抗体分子を含む、請求項47〜74のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノゲルが80重量%超のタンパク質であり、かつ/または前記タンパク質が、分解されるとネイティブ形態の前記タンパク質を放出する架橋分子によって架橋されている、請求項47〜75のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、レドックス、pHまたは酵素に対して感受性の可逆的リンカーによって架橋されたナノゲルを含む、請求項47〜77のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、
配列番号6のポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子
を含む、請求項47〜77のいずれかに記載の方法。 - 有核細胞の融解組成物を作製する方法であって、
有核細胞と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを含む凍結組成物を提供する工程;および
有核細胞の前記凍結組成物を融解するのに十分に有核細胞の前記凍結組成物を加温し、それにより、有核細胞の融解組成物を作製する工程
を含み、
前記保存剤はサイトカイン分子または共刺激分子を含み、
(i)前記サイトカイン分子は、IL15、IL2、IL6、IL7、IL12、IL17、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSFもしくはGCSFから選択されるか;または
(ii)前記共刺激分子は、OX40、CD28、GITR、VISTA、CD40、CD3、もしくはCD137のアゴニストから選択される、方法。 - 提供する工程が、別のエンティティから前記凍結組成物を受け取ることを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記エンティティが、有核細胞の前記組成物を作製および/または凍結するエンティティである、請求項80に記載の方法。
- 提供する工程が、
前記有核細胞と、緩衝化水性媒体溶液と、少なくとも1つの保存剤を含むナノ粒子とを組み合わせることを含む、請求項79に記載の方法。 - 提供する工程が、別のエンティティから前記ナノ粒子を受け取ること、および前記ナノ粒子を前記有核細胞および前記緩衝化水性媒体溶液と組み合わせることを含む、請求項82に記載の方法。
- 有核細胞の前記凍結組成物を加温する前に、有核細胞の前記凍結組成物を少なくとも1時間凍結したままに維持することを含む、請求項79〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記保存剤が、
配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、抗体分子またはFcドメインを含む第2の異種ドメイン
を含むポリペプチドと複合体化されたIL−15分子を含む、請求項79〜84のいずれかに記載の方法。 - 前記抗体分子が、Fab断片、Fab2断片、scFv、重鎖抗体断片、アフィボディ断片または誘導体、またはsdAb(ナノボディ)断片を含む、請求項85に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、
配列番号6のポリペプチドあるいはIL−15Ra結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
配列番号5のポリペプチドあるいはIL−15結合活性を有するそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;
約1〜10、2〜8、4〜6、または約5kDの分子量を有するPEG、および10〜50、20〜40、または約30アミノ酸の平均長を有するポリリジンを含むカチオン性ブロックコポリマー;および
場合により、CD45に対する抗体分子
を含む、請求項79〜86のいずれかに記載の方法。 - 前記ナノ粒子からの保存剤の放出が、1時間〜3週間、例えば1時間〜24時間、1日間〜3日間、4日間〜6日間、1週間〜2週間または2週間〜3週間にわたって起こる、請求項79〜87のいずれかに記載の方法。
- 前記有核細胞が免疫エフェクター細胞または造血幹細胞である、請求項79〜88のいずれかに記載の方法。
- 前記有核細胞がリンパ球、T細胞、B細胞またはNK細胞である、請求項89に記載の方法。
- 前記有核細胞がT細胞またはNK細胞である、請求項90に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、前記有核細胞に対する静電引力によって細胞表面と会合している、請求項79〜91のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が少なくとも1つのリガンドを含み、前記リガンドが、前記有核細胞の表面上のタンパク質、炭水化物または脂質に対する親和性を有する、請求項79〜92のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、前記有核細胞の表面と共有結合的にコンジュゲートしているか、または共有結合的にコンジュゲートしていない、請求項79〜93のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、リポソーム、タンパク質ナノゲル、ヌクレオチドナノゲル、ポリマーナノ粒子または固体ナノ粒子を含む、請求項79〜94のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、場合により、前記ナノ粒子表面上に少なくとも1つのポリマー、カチオン性ポリマーまたはカチオン性ブロックコポリマーを含む、請求項79〜95のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、PEGとポリリジンとを含むカチオン性ブロックコポリマーを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記PEGが、約1〜10、2〜8、4〜6または約5kDの分子量を有するPEGである、請求項97に記載の方法。
- 前記ポリリジンが、10〜50、20〜40または約30アミノ酸の平均長を有する、請求項97または98に記載の方法。
- 前記保存剤が、
配列番号7または配列番号8のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有し、IL−15結合活性を有するアミノ酸配列を含む第1のドメイン;および
場合により、抗体分子またはFc断片を含む第2の異種ドメイン
を含むポリペプチドと複合体化されたIL−15分子を含む、請求項79〜99のいずれかに記載の方法。 - 前記抗体分子が、Fab断片、Fab2断片、scFv、重鎖抗体断片、アフィボディ断片または誘導体、またはsdAb(ナノボディ)断片を含む、請求項100に記載の方法。
- 前記組成物が、CD45、CD11a(インテグリンアルファ−L)、CD18(インテグリンベータ−2)、CD11b、CD11c、CD25、CD8、またはCD4に対する抗体分子を含む、請求項79〜101のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノゲルが80重量%超のタンパク質であり、かつ/または前記タンパク質が、分解されるとネイティブ形態の前記タンパク質を放出する架橋分子によって架橋されている、請求項79〜102のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、レドックス、pHまたは酵素に対して感受性の可逆的リンカーによって架橋されたナノゲルを含む、請求項79〜103のいずれかに記載の方法。
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