JP2019513018A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に記載される全ての参考文献の内容は、引用により本明細書中に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
GFRALタンパク質に結合し、かつ
a.該GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害し;かつ/又は
b.該GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する、
モノクローナル抗体又はその断片。
（構成２）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン1内の1以上のアミノ酸残基に結合する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成４）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成５）
前記GDF15タンパク質、前記GFRALタンパク質、及び/又は前記RETタンパク質を含む複合体の形成を阻害する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成６）
前記GDF15タンパク質と前記GFRALタンパク質の相互作用を妨害する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成７）
前記RETタンパク質と前記GFRALタンパク質の相互作用を妨害する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成８）
前記GDF15タンパク質の活性、又は該GDF15タンパク質、前記GFRALタンパク質、及び/もしくは前記RETタンパク質を含む複合体の活性及び/もしくはシグナル伝達を調節する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成９）
GFRALタンパク質に結合し、かつ以下の特徴のうちの1つ又は複数を含む、モノクローナル抗体又はその断片:
a.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン1内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
b.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
c.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
d.該GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する;
e.該GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する;
f. GDF15タンパク質、GFRALタンパク質、及び/又はRETタンパク質を含む複合体の形成を阻害する;
g. GDF15タンパク質と該GFRALタンパク質の相互作用を妨害する;
h. RETタンパク質と該GFRALタンパク質の相互作用を妨害する;
i. GDF15タンパク質、GFRALタンパク質、及び/又はRETタンパク質を含む複合体の活性及び/又はシグナル伝達を調節する。
（構成１０）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基Q20〜E351の間の及び該残基Q20〜E351を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１１）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基Q20〜S130の間の及び該残基Q20〜S130を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１２）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C131〜C210の間の及び該残基C131〜C210を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１３）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C220〜C316の間の及び該残基C220〜C316を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１４）
a.以下のもの:
i.配列番号49、57、488、489、490、491、492、493、494、495、496、1795、及び1796からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、及び514からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、及び530からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、及び546からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、及び557からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号558、559、560、561、562、563、534、565、566、567、568、及び569からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１５）
a.以下のもの:
i.配列番号49、57、488、489、490、491、492、493、494、495、496、1795、及び1796からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
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を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、構成14記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１６）
a.以下のもの:
i.配列番号531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、及び546からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、及び557からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号558、559、560、561、562、563、534、565、566、567、568、及び569からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成14記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１７）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、及び
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並び/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729〜1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、及び
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成14〜16のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１８）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、及び
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、構成17記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１９）
a.以下のもの:
i.配列番号1729〜1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、及び
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成17記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２０）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２１）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、構成20記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２２）
a.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成20記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２３）
a.以下のもの:
i.配列番号49、60、61、62、63、69、70、及び71からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号152、153、154、155、156、161、162、163、164、及び165からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号237、238、239、240、245、246、247、及び248からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号313、314、315、316、321、322、323、及び324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号385、386、387、391、及び392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号435、436、437、441、442、及び443からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２４）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、64、65、66、67、68、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、157、158、159、160、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、241、242、243、244、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、317、318、319、320、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、386、388、389、390、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、438、439、440、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２５）
a.以下のもの:
i.配列番号72、73、74、75、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号166、167、168、169、及び170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号249、250、251、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号325、326、327、及び328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号386、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号444、445、及び446からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成24記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２６）
a.以下のもの:
i.配列番号64、65、66、67、及び68からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号157、158、159、160、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号241、242、243、及び244からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号317、318、319、及び320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号388、389、及び390からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号438、439、及び440からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成24記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２７）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜572及び578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜581、589、590、592、601、及び602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1643、1679〜1714、1723〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729〜1732、1735〜1740、1749、及び1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1773、1776、及び1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1780及び1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR
を含むVL領域
:をさらに含む、構成20〜26のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２８）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜572及び578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜581、589、590、592、601、及び602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1643、1679〜1714、1723〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、構成27記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２９）
a.以下のもの:
i.配列番号1729〜1732、1735〜1740、1749、及び1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1773、1776、及び1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1780及び1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成27記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３０）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３１）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３２）
a.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３３）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、及び141からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、及び304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、及び428からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３４）
a.以下のもの:
i.配列番号49、56、57、58、及び59からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号147、148、149、150、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号233、234、235、及び236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号309、310、311、及び312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号382、383、及び384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号432、433、及び434からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３５）
a.以下のもの:
i.配列番号572〜577からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号581〜600からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号1643〜1685、1715〜1722からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729、1730、1733、1734、1741〜1748からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751、1752、1755、1758、1774〜1776からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778、1780〜1791からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成30〜34のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３６）
a.以下のもの:
i.配列番号572〜577からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号581〜600からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号1643〜1685、1715〜1722からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、構成35記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３７）
a.以下のもの:
i.配列番号1729、1730、1733、1734、1741〜1748からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751、1752、1755、1758、1774〜1776からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778、1780〜1791からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成35記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３８）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合し、かつGFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成３９）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C131〜C210の間の及び該残基C131〜C210を含むアミノ酸配列に結合する、構成38記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成４０）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成38又は39記載の抗体。
（構成４１）
a.以下のもの:
i.配列番号49、60、61、62、63、69、70、及び71からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号152、153、154、155、156、161、162、163、164、及び165からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号237、238、239、240、245、246、247、及び248からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号313、314、315、316、321、322、323、及び324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号385、386、387、391、及び392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号435、436、437、441、442、及び443からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成45〜48のいずれか一項記載の抗体。
（構成４２）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、64、65、66、67、68、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、157、158、159、160、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、241、242、243、244、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、317、318、319、320、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、386、388、389、390、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、438、439、440、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成45〜48のいずれか一項記載の抗体。
（構成４３）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合し、かつGFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４４）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C220〜C316の間の及び該残基C220〜C316を含むアミノ酸配列に結合する、構成43記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成４５）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成43又は44記載の抗体。
（構成４６）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197、及びGLN200からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４７）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、SER150、TYR151、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、ALA137、CYS138、ASP141、VAL143、CYS144、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、CYS198、GLN199、LYS202、GLU203、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、及びVAL134からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４８）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134、及びALA135からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４９）
a.以下のもの:
i.配列番号72、73、74、75、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号166、167、168、169、及び170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号249、250、251、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号325、326、327、及び328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号386、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号444、445、及び446からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成46〜48のいずれか一項記載の抗体。
（構成５０）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182、及びMET185からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５１）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、CYS138、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、GLN176、PHE180、ALA183、GLN184、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５２）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５３）
a.以下のもの:
i.配列番号64、65、66、67、及び68からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号157、158、159、160、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号241、242、243、及び244からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号317、318、319、及び320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号388、389、及び390からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号438、439、及び440からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成50〜52のいずれか一項記載の抗体。
（構成５４）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG247、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、THR297、GLN298、及びSER299からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５５）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、VAL248、THR249、HIS253、GLU254、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５６）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５７）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のMET214、PRO216、PRO217、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU301、LYS305、GLN308、HIS309、HIS312、及びSER315からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５８）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN298及びGLU301からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５９）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、VAL215、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLU300、SER302、LEU303、CYS304、ILE306、PHE307、MET310、LEU311、ARG313、LYS314、CYS316、及びPHE317からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６０）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN28、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316、PHE317からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６１）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、及び141からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、及び304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、及び428からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成57〜60のいずれか一項記載の抗体。
（構成６２）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６３）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６４）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG235、HIS236、TYR237、THR239、PHE240、CYS244、ARG247、VAL248、GLU254、GLU256、ILE259、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６５）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６６）
a.以下のもの:
i.配列番号49、56、57、58、及び59からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号147、148、149、150、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号233、234、235、及び236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号309、310、311、及び312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号382、383、及び384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号432、433、及び434からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成62〜65のいずれか一項記載の抗体。
（構成６７）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197、及びGLN200からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６８）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、SER150、TYR151、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、ALA137、CYS138、ASP141、VAL143、CYS144、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、CYS198、GLN199、LYS202、GLU203、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、及びVAL134からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６９）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134、及びALA135からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７０）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182、及びMET185からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７１）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、CYS138、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、GLN176、PHE180、ALA183、GLN184、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７２）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７３）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG247、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、THR297、GLN298、及びSER299からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７４）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、VAL248、THR249、HIS253、GLU254、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７５）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７６）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のMET214、PRO216、PRO217、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU301、LYS305、GLN308、HIS309、HIS312、及びSER315からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７７）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN298又はGLU301からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７８）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、VAL215、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLU300、SER302、LEU303、CYS304、ILE306、PHE307、MET310、LEU311、ARG313、LYS314、CYS316、及びPHE317からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７９）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN28、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316、PHE317からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８０）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８１）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、又はLEU262からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８２）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG235、HIS236、TYR237、THR239、PHE240、CYS244、ARG247、VAL248、GLU254、GLU256、ILE259、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８３）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８４）
5×10 -9 M以下のK D でGFRALに結合する、構成1〜83のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
（構成８５）
GDF15タンパク質のドメイン又はRETタンパク質のドメインに対する前記GFRALタンパク質の結合を少なくとも80％阻害する、構成1〜84のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
（構成８６）
ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体である、構成1〜85のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又は断片。
（構成８７）
前記断片が、抗体断片から形成されるFab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、直鎖抗体、V領域、又は多重特異性抗体である、構成1〜85のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
（構成８８）
検出可能マーカーにコンジュゲートされている、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又は断片。
（構成８９）
前記検出可能マーカーが、放射性同位体、金属キレーター、酵素、蛍光化合物、生体発光化合物、及び化学発光化合物から選択される、構成88記載の抗体又は断片。
（構成９０）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体を産生するトランスジェニック動物。
（構成９１）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
（構成９２）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
（構成９３）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
（構成９４）
対象のGDF15媒介性疾患又は障害を調節する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成９５）
前記抗体又はその断片が、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、構成94記載の方法。
（構成９６）
対象の不随意の体重減少を治療するか、又は不随意の体重減少のリスクのある対象の不随意の体重減少を予防する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成９７）
前記抗体又はその断片が、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、構成96記載の方法。
（構成９８）
前記対象が悪液質に罹患している、構成96又は97記載の方法。
（構成９９）
前記対象が慢性疾患に罹患している、構成96又は97記載の方法。
（構成１００）
前記慢性疾患が、肝硬変、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核症、慢性炎症性疾患、敗血症、筋消耗、及び神経性無食欲からなる群から選択される、構成98記載の方法。
（構成１０１）
対象のGDF15活性を調節する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成１０２）
前記抗体又はその断片が、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、構成102記載の方法。
（構成１０３）
前記方法がGDF15活性を低下させ、かつ前記対象が、増大したGDF15活性を有するか、又は増大したGDF15活性を生じるリスクに曝されている、構成101又は102記載の方法。
（構成１０４）
前記方法がGDF15活性を増大させ、かつ前記対象が、減少したGDF15活性を有するか、又は減少したGDF15活性を生じるリスクに曝されている、構成101又は102記載の方法。
（構成１０５）
対象のGDF15媒介性疾患、障害、又は疾病において使用するためのものである医薬の製造における構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、前記抗体又は断片を該対象に投与することを含む、前記使用。
（構成１０６）
対象のGDF15媒介性疾患、障害、又は疾病の治療又は予防のための、構成93記載の医薬組成物の使用。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
GFRALタンパク質に結合し、かつ
a.該GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害し;かつ/又は
b.該GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する、
モノクローナル抗体又はその断片。
（構成２）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン1内の1以上のアミノ酸残基に結合する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成４）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成５）
前記GDF15タンパク質、前記GFRALタンパク質、及び/又は前記RETタンパク質を含む複合体の形成を阻害する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成６）
前記GDF15タンパク質と前記GFRALタンパク質の相互作用を妨害する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成７）
前記RETタンパク質と前記GFRALタンパク質の相互作用を妨害する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成８）
前記GDF15タンパク質の活性、又は該GDF15タンパク質、前記GFRALタンパク質、及び/もしくは前記RETタンパク質を含む複合体の活性及び/もしくはシグナル伝達を調節する、構成1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成９）
GFRALタンパク質に結合し、かつ以下の特徴のうちの1つ又は複数を含む、モノクローナル抗体又はその断片:
a.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン1内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
b.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
c.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
d.該GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する;
e.該GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する;
f. GDF15タンパク質、GFRALタンパク質、及び/又はRETタンパク質を含む複合体の形成を阻害する;
g. GDF15タンパク質と該GFRALタンパク質の相互作用を妨害する;
h. RETタンパク質と該GFRALタンパク質の相互作用を妨害する;
i. GDF15タンパク質、GFRALタンパク質、及び/又はRETタンパク質を含む複合体の活性及び/又はシグナル伝達を調節する。
（構成１０）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基Q20〜E351の間の及び該残基Q20〜E351を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１１）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基Q20〜S130の間の及び該残基Q20〜S130を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１２）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C131〜C210の間の及び該残基C131〜C210を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１３）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C220〜C316の間の及び該残基C220〜C316を含むアミノ酸配列に結合する、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１４）
a.以下のもの:
i.配列番号49、57、488、489、490、491、492、493、494、495、496、1795、及び1796からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、及び514からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、及び530からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、及び546からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、及び557からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号558、559、560、561、562、563、534、565、566、567、568、及び569からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１５）
a.以下のもの:
i.配列番号49、57、488、489、490、491、492、493、494、495、496、1795、及び1796からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、及び514からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、及び530からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、構成14記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１６）
a.以下のもの:
i.配列番号531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、及び546からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、及び557からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号558、559、560、561、562、563、534、565、566、567、568、及び569からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成14記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１７）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、及び
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並び/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729〜1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、及び
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成14〜16のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１８）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、及び
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、構成17記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成１９）
a.以下のもの:
i.配列番号1729〜1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、及び
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成17記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２０）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２１）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、構成20記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２２）
a.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成20記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２３）
a.以下のもの:
i.配列番号49、60、61、62、63、69、70、及び71からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号152、153、154、155、156、161、162、163、164、及び165からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号237、238、239、240、245、246、247、及び248からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号313、314、315、316、321、322、323、及び324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号385、386、387、391、及び392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号435、436、437、441、442、及び443からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２４）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、64、65、66、67、68、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、157、158、159、160、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、241、242、243、244、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、317、318、319、320、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、386、388、389、390、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、438、439、440、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２５）
a.以下のもの:
i.配列番号72、73、74、75、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号166、167、168、169、及び170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号249、250、251、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号325、326、327、及び328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号386、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号444、445、及び446からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成24記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２６）
a.以下のもの:
i.配列番号64、65、66、67、及び68からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号157、158、159、160、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号241、242、243、及び244からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号317、318、319、及び320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号388、389、及び390からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号438、439、及び440からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成24記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２７）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜572及び578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜581、589、590、592、601、及び602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1643、1679〜1714、1723〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729〜1732、1735〜1740、1749、及び1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1773、1776、及び1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1780及び1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR
を含むVL領域
:をさらに含む、構成20〜26のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２８）
a.以下のもの:
i.配列番号570〜572及び578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜581、589、590、592、601、及び602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1643、1679〜1714、1723〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、構成27記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成２９）
a.以下のもの:
i.配列番号1729〜1732、1735〜1740、1749、及び1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1773、1776、及び1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1780及び1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成27記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３０）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３１）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３２）
a.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３３）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、及び141からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、及び304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、及び428からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３４）
a.以下のもの:
i.配列番号49、56、57、58、及び59からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号147、148、149、150、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号233、234、235、及び236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号309、310、311、及び312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号382、383、及び384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号432、433、及び434からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成30記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３５）
a.以下のもの:
i.配列番号572〜577からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号581〜600からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号1643〜1685、1715〜1722からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729、1730、1733、1734、1741〜1748からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751、1752、1755、1758、1774〜1776からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778、1780〜1791からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成30〜34のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３６）
a.以下のもの:
i.配列番号572〜577からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号581〜600からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号1643〜1685、1715〜1722からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、構成35記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３７）
a.以下のもの:
i.配列番号1729、1730、1733、1734、1741〜1748からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751、1752、1755、1758、1774〜1776からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778、1780〜1791からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、構成35記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成３８）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合し、かつGFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成３９）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C131〜C210の間の及び該残基C131〜C210を含むアミノ酸配列に結合する、構成38記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成４０）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成38又は39記載の抗体。
（構成４１）
a.以下のもの:
i.配列番号49、60、61、62、63、69、70、及び71からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号152、153、154、155、156、161、162、163、164、及び165からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号237、238、239、240、245、246、247、及び248からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号313、314、315、316、321、322、323、及び324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号385、386、387、391、及び392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号435、436、437、441、442、及び443からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成45〜48のいずれか一項記載の抗体。
（構成４２）
a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、64、65、66、67、68、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、157、158、159、160、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、241、242、243、244、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、317、318、319、320、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、386、388、389、390、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、438、439、440、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成45〜48のいずれか一項記載の抗体。
（構成４３）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合し、かつGFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４４）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C220〜C316の間の及び該残基C220〜C316を含むアミノ酸配列に結合する、構成43記載のモノクローナル抗体又はその断片。
（構成４５）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成43又は44記載の抗体。
（構成４６）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197、及びGLN200からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４７）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、SER150、TYR151、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、ALA137、CYS138、ASP141、VAL143、CYS144、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、CYS198、GLN199、LYS202、GLU203、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、及びVAL134からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４８）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134、及びALA135からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成４９）
a.以下のもの:
i.配列番号72、73、74、75、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号166、167、168、169、及び170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号249、250、251、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号325、326、327、及び328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号386、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号444、445、及び446からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成46〜48のいずれか一項記載の抗体。
（構成５０）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182、及びMET185からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５１）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、CYS138、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、GLN176、PHE180、ALA183、GLN184、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５２）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５３）
a.以下のもの:
i.配列番号64、65、66、67、及び68からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号157、158、159、160、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号241、242、243、及び244からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号317、318、319、及び320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号388、389、及び390からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号438、439、及び440からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成50〜52のいずれか一項記載の抗体。
（構成５４）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG247、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、THR297、GLN298、及びSER299からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５５）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、VAL248、THR249、HIS253、GLU254、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５６）
GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５７）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のMET214、PRO216、PRO217、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU301、LYS305、GLN308、HIS309、HIS312、及びSER315からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５８）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN298及びGLU301からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成５９）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、VAL215、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLU300、SER302、LEU303、CYS304、ILE306、PHE307、MET310、LEU311、ARG313、LYS314、CYS316、及びPHE317からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６０）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN28、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316、PHE317からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６１）
a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、及び141からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、及び304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、及び428からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成57〜60のいずれか一項記載の抗体。
（構成６２）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６３）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６４）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG235、HIS236、TYR237、THR239、PHE240、CYS244、ARG247、VAL248、GLU254、GLU256、ILE259、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６５）
前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６６）
a.以下のもの:
i.配列番号49、56、57、58、及び59からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号147、148、149、150、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号233、234、235、及び236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号309、310、311、及び312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号382、383、及び384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号432、433、及び434からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、構成62〜65のいずれか一項記載の抗体。
（構成６７）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197、及びGLN200からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６８）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、SER150、TYR151、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、ALA137、CYS138、ASP141、VAL143、CYS144、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、CYS198、GLN199、LYS202、GLU203、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、及びVAL134からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成６９）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134、及びALA135からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７０）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182、及びMET185からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７１）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、CYS138、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、GLN176、PHE180、ALA183、GLN184、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７２）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７３）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG247、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、THR297、GLN298、及びSER299からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７４）
GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、VAL248、THR249、HIS253、GLU254、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７５）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７６）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のMET214、PRO216、PRO217、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU301、LYS305、GLN308、HIS309、HIS312、及びSER315からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７７）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN298又はGLU301からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７８）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、VAL215、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLU300、SER302、LEU303、CYS304、ILE306、PHE307、MET310、LEU311、ARG313、LYS314、CYS316、及びPHE317からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成７９）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN28、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316、PHE317からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８０）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８１）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、又はLEU262からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８２）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG235、HIS236、TYR237、THR239、PHE240、CYS244、ARG247、VAL248、GLU254、GLU256、ILE259、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８３）
GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
（構成８４）
5×10 -9 M以下のK D でGFRALに結合する、構成1〜83のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
（構成８５）
GDF15タンパク質のドメイン又はRETタンパク質のドメインに対する前記GFRALタンパク質の結合を少なくとも80％阻害する、構成1〜84のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
（構成８６）
ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体である、構成1〜85のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又は断片。
（構成８７）
前記断片が、抗体断片から形成されるFab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、直鎖抗体、V領域、又は多重特異性抗体である、構成1〜85のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
（構成８８）
検出可能マーカーにコンジュゲートされている、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又は断片。
（構成８９）
前記検出可能マーカーが、放射性同位体、金属キレーター、酵素、蛍光化合物、生体発光化合物、及び化学発光化合物から選択される、構成88記載の抗体又は断片。
（構成９０）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体を産生するトランスジェニック動物。
（構成９１）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
（構成９２）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
（構成９３）
構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
（構成９４）
対象のGDF15媒介性疾患又は障害を調節する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成９５）
前記抗体又はその断片が、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、構成94記載の方法。
（構成９６）
対象の不随意の体重減少を治療するか、又は不随意の体重減少のリスクのある対象の不随意の体重減少を予防する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成９７）
前記抗体又はその断片が、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、構成96記載の方法。
（構成９８）
前記対象が悪液質に罹患している、構成96又は97記載の方法。
（構成９９）
前記対象が慢性疾患に罹患している、構成96又は97記載の方法。
（構成１００）
前記慢性疾患が、肝硬変、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核症、慢性炎症性疾患、敗血症、筋消耗、及び神経性無食欲からなる群から選択される、構成98記載の方法。
（構成１０１）
対象のGDF15活性を調節する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成１０２）
前記抗体又はその断片が、構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、構成102記載の方法。
（構成１０３）
前記方法がGDF15活性を低下させ、かつ前記対象が、増大したGDF15活性を有するか、又は増大したGDF15活性を生じるリスクに曝されている、構成101又は102記載の方法。
（構成１０４）
前記方法がGDF15活性を増大させ、かつ前記対象が、減少したGDF15活性を有するか、又は減少したGDF15活性を生じるリスクに曝されている、構成101又は102記載の方法。
（構成１０５）
対象のGDF15媒介性疾患、障害、又は疾病において使用するためのものである医薬の製造における構成1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、前記抗体又は断片を該対象に投与することを含む、前記使用。
（構成１０６）
対象のGDF15媒介性疾患、障害、又は疾病の治療又は予防のための、構成93記載の医薬組成物の使用。
Claims (64)
- GDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片であって、該抗体又はその断片が、重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域を含み、
(i)該VH領域が、それぞれ配列番号46、137、及び225に記載されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1、CDR2及びCDR3を含み；かつ
(ii)該VL領域が、それぞれ配列番号301、376、及び426に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む、前記抗体又はその断片。 - (a)前記VH領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(b)前記VL領域が、配列番号4に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(c)前記VH領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号4に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；又は
(d)前記VH領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又はその断片。 - (a)前記VH領域が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(b)前記VL領域が、配列番号1997に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；又は
(c)前記VH領域が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号1997に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である、請求項1記載の抗体又はその断片。 - 前記VH領域が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又はその断片。
- 前記VL領域が、配列番号1997に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又はその断片。
- GDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片であって、該抗体又はその断片が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)領域、及び配列番号1997に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、前記抗体又はその断片。
- ヒトGFRALのドメイン3内に結合する、請求項1記載の抗体又はその断片。
- 配列番号1797のアミノ酸残基220〜316内に結合する、請求項1記載の抗体又はその断片。
- ヒトGFRALへの結合に対して、請求項1記載の抗体又はその断片と競合する抗体又はその断片。
- ヒトGFRALへの結合に対して競合する前記抗体又はその断片が、
(a)それぞれ配列番号56、147、及び233に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号309、382、及び432に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(b)それぞれ配列番号86、177、及び261に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号337、401、及び453に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(c)それぞれ配列番号91、182、及び265に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号341、385、及び456に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(d)それぞれ配列番号95、187、及び269に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号345、404、及び459に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(e)それぞれ配列番号124、210、及び289に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号365、418、及び474に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；又は
(f)それぞれ配列番号127、215、及び293に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号369、421、及び477に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域
を含む、請求項9記載の抗体又はその断片。 - ヒトGDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片であって、
(a)それぞれ配列番号56、147、及び233に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)領域相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、及びVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域；及びそれぞれ配列番号309、382、及び432に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域；
(b)それぞれ配列番号86、177、及び261に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号337、401、及び453に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(c)それぞれ配列番号91、182、及び265に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号341、385、及び456に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(d)それぞれ配列番号95、187、及び269に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号345、404、及び459に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(e)それぞれ配列番号124、210、及び289に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号365、418、及び474に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；又は
(f)それぞれ配列番号127、215、及び293に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号369、421、及び477に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域
を含む、前記抗体又はその断片。 - (i)前記VH領域が、配列番号7に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号8に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(ii)前記VH領域が、配列番号21に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号22に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(iii)前記VH領域が、配列番号23に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号24に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(iv)前記VH領域が、配列番号25に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号26に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；
(v)前記VH領域が、配列番号37に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号38に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である；又は
(vi)前記VH領域が、配列番号39に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一であり、かつ前記VL領域が、配列番号40に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、又は少なくとも90％同一である、
請求項9〜11のいずれか一項記載の抗体又はその断片。 - (i)前記VH領域が、配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含む；
(ii)前記VH領域が、配列番号21に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号22に記載されるアミノ酸配列を含む；
(iii)前記VH領域が、配列番号23に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含む；
(iv)前記VH領域が、配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含む；
(v)前記VH領域が、配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号38に記載されるアミノ酸配列を含む；又は
(vi)前記VH領域が、配列番号39に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配列番号40に記載されるアミノ酸配列を含む、
請求項9〜11のいずれか一項記載の抗体又はその断片。 - 配列番号1797のアミノ酸残基220〜316内に結合する、ヒトGFRALに特異的に結合する抗体又はその断片。
- 配列番号1797のMet214、Pro216、Pro217、Gln290、Cys291、Thr292、Cys293、Arg294、Thr295、Ile296、Thr297、Gln298、Ser299、Glu301、Lys305、Gln308、His309、His312、及びSer315からなる群から選択される1以上の残基に結合する、ヒトGFRALに特異的に結合する抗体又はその断片。
- ヒトGFRALのThr297、Gln298、及びSer299に結合する、請求項15記載の抗体又はその断片。
- GFRALのRETへの結合を阻害する、請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- GFRALのGDF15への結合を阻害しない、請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- ヒト化抗体、キメラ抗体、又は二重特異性抗体である、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜19のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- IgG1抗体、IgG2抗体、又はIgG4抗体である、請求項20記載の抗体又はその断片。
- カッパ軽鎖を含む、請求項20記載の抗体又はその断片。
- ヒトIgG1重鎖定常領域及びヒトカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項20記載の抗体又はその断片。
- 前記断片が、抗体断片から形成されるFab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、又は多重特異性抗体である、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- 診断剤、検出可能な薬剤、又は治療剤にコンジュゲートされているか又は組換え融合されている、請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードする1以上のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードする1以上のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードする1以上のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片を産生する、宿主細胞。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
- ヒト対象の不随意の体重減少を治療するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
- ヒト対象の不随意の体重減少を予防するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
- ヒト対象の悪液質を治療するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
- 前記ヒト対象が、悪液質を有する、請求項32又は33記載の使用。
- 前記ヒト対象が、神経性無食欲を有する、請求項32又は33記載の使用。
- 前記ヒト対象が、癌を有する、請求項32〜34のいずれか一項記載の使用。
- 前記ヒト対象が、癌の治療を受けている、請求項32〜34のいずれか一項記載の使用。
- 前記ヒト対象が、慢性疾患を有する、請求項32〜34のいずれか一項記載の使用。
- 前記慢性疾患が、肝硬変、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核症、慢性炎症性疾患、敗血症、筋消耗、及び神経性無食欲からなる群から選択される、請求項39記載の使用。
- ヒト対象の神経性無食欲を治療するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
- ヒト対象のGDF15媒介性疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
- 前記GDF15媒介性疾患又は障害が、サルコペニア、筋消耗、骨消耗、心血管疾患、慢性炎症性疾患、又は癌である、請求項42記載の使用。
- 前記対象が、上昇したGDF15レベルを有する、請求項32〜43のいずれか一項記載の使用。
- ヒト対象の癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、該ヒト対象が、上昇したGDF15レベルを有する、前記使用。
- 1以上の追加の治療剤との組合せ療法を含む、請求項32〜42のいずれか一項記載の使用。
- GFRALの発現と関連する障害を診断するための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、該抗体又はその断片が、診断剤にコンジュゲートされているか又は組換え融合されており、該診断が、(a)(i)該医薬を該対象に投与すること、又は(ii)該対象から得られた試料を該医薬と接触させること、及び(b)該対象又は試料における該抗体又はその断片の存在又は局在を確認することを含む、前記使用。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、ヒト対象の不随意の体重減少を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、ヒト対象の不随意の体重減少を予防するための医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、ヒト対象の悪液質を治療するための医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、悪液質を有する、請求項48又は49記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、神経性無食欲を有する、請求項48又は49記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、癌を有する、請求項48〜50のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、癌の治療を受けている、請求項48〜50のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、慢性疾患を有する、請求項48〜50のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記慢性疾患が、肝硬変、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核症、慢性炎症性疾患、敗血症、筋消耗、及び神経性無食欲からなる群から選択される、請求項55記載の医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、ヒト対象の神経性無食欲を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、ヒト対象のGDF15媒介性疾患又は障害を治療するための医薬組成物。
- 前記GDF15媒介性疾患又は障害が、サルコペニア、筋消耗、骨消耗、心血管疾患、慢性炎症性疾患、又は癌である、請求項58記載の医薬組成物。
- 前記対象が、上昇したGDF15レベルを有する、請求項48〜59のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、ヒト対象の癌を治療するための医薬組成物であって、該ヒト対象が、上昇したGDF15レベルを有する、前記医薬組成物。
- 1以上の追加の治療剤との組合せ療法を含む、請求項48〜58のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、GFRALの発現と関連する障害の診断において使用するための医薬組成物であって、該抗体又はその断片が、診断剤にコンジュゲートされているか又は組換え融合されており、該診断が、(a)(i)該医薬組成物を該対象に投与すること、又は(ii)該対象から得られた試料を該医薬組成物と接触させること、及び(b)該対象又は試料における該抗体又はその断片の存在又は局在を確認することを含む、前記医薬組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその断片を製造する方法であって、請求項28〜30のいずれか一項記載の細胞を培養すること、及び該抗体又はその断片を精製することを含む、前記方法。
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Family Cites Families (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194596A (en) | 1989-07-27 | 1993-03-16 | California Biotechnology Inc. | Production of vascular endothelial cell growth factor |
| FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
| US5350836A (en) | 1989-10-12 | 1994-09-27 | Ohio University | Growth hormone antagonists |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6180602B1 (en) | 1992-08-04 | 2001-01-30 | Sagami Chemical Research Center | Human novel cDNA, TGF-beta superfamily protein encoded thereby and the use of immunosuppressive agent |
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| JPH07258293A (ja) | 1994-03-23 | 1995-10-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規な蛋白質ならびにその製造方法 |
| US5994102A (en) | 1994-12-15 | 1999-11-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Polynucleotides encoding prostatic growth factor and process for producing prostatic growth factor polypeptides |
| US6521227B1 (en) | 1999-11-18 | 2003-02-18 | Peter L. Hudson | Polynucleotides encoding prostatic growth factor and process for producing prostatic growth factor polypeptides |
| WO1996018730A1 (en) | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Prostatic growth factor |
| NZ310370A (en) | 1995-06-22 | 2001-04-27 | St | A TGF-beta like cytokine designated pCL13 |
| US6696259B1 (en) | 1995-11-13 | 2004-02-24 | Licentia Ltd. | Assays using glial cell line-derived neurotrophic factor receptors |
| WO1997018240A1 (en) | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Carlos Ibanez | Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors |
| US6524802B1 (en) | 1996-03-29 | 2003-02-25 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods of detecting growth differentiation factor-14 |
| NZ334592A (en) | 1996-09-11 | 2000-10-27 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Protein growth factor related to TNF-beta and coupled with a toxic moiety for use in treating prostate cancer |
| WO1998050555A2 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Enterococcus faecalis polynucleotides and polypeptides |
| CA2290426A1 (en) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | Carlos F. Ibanez | Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors |
| WO1999006445A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-15 |
| EP1100822A1 (en) | 1998-07-23 | 2001-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Secreted cysteine rich protein-6 (scrp-6) |
| WO2000020867A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Alexey Vladimirovich Titievsky | A novel ret-independent signaling pathway for gdnf |
| US6905817B1 (en) | 1998-10-01 | 2005-06-14 | Licestia Ltd. | Ret-independent signaling pathway for GDNF |
| US20040010134A1 (en) | 2000-04-12 | 2004-01-15 | Rosen Craig A. | Albumin fusion proteins |
| US6465181B2 (en) | 1999-03-25 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate |
| US6974684B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-12-13 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
| WO2000070051A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Und Zum Vertrieb Von Pharmaka Mbh | NEUROPROTECTIVE PROPERTIES OF GDF-15, A NOVEL MEMBER OF THE TGF-β SUPERFAMILY |
| US6866851B1 (en) | 1999-12-28 | 2005-03-15 | Washington University | GFRα1-RET specific agonists and methods therefor |
| AU2001250182B2 (en) | 2000-04-20 | 2006-06-08 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Diagnostic assay and method of treatment involving macrophage inhibitory cytokine -1 (mic-1) |
| AU2001288770A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-22 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | A non-steroidal anti-inflammatory drug activated gene with anti-tumorigenic properties |
| EP1354042A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-10-22 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
| TWI329129B (en) | 2001-02-08 | 2010-08-21 | Wyeth Corp | Modified and stabilized gdf propeptides and uses thereof |
| WO2002072608A2 (en) | 2001-03-09 | 2002-09-19 | University Of Chicago | POLYMERIC IMMUNOGLOBULIN FUSION PROTEINS THAT TARGET LOW-AFFINITY FCηRECEPTORS |
| EA010435B1 (ru) | 2001-05-11 | 2008-08-29 | Амген, Инк. | Связывающиеся с tall-1 молекулы и их применение |
| GB0115195D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Bae Systems Plc | Split-pin drill jig |
| US20030053431A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Lila Madour | Method for performing handoff in a radio telecommunications network |
| US20060253913A1 (en) | 2001-12-21 | 2006-11-09 | Yue-Jin Huang | Production of hSA-linked butyrylcholinesterases in transgenic mammals |
| DK1463751T3 (da) | 2001-12-21 | 2013-08-26 | Human Genome Sciences Inc | Albuminfusionsproteiner. |
| ES2616362T3 (es) | 2002-03-05 | 2017-06-12 | Genentech, Inc. | Novedosos polipéptidos que tienen similitud de secuencia con GDNFR y ácidos nucleicos que los codifican |
| US20100285016A1 (en) | 2002-03-05 | 2010-11-11 | Genentech, Inc. | PRO34128 nucleic acids |
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| US7919084B2 (en) | 2002-06-17 | 2011-04-05 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
| CA2390820A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-17 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
| CN1241946C (zh) | 2002-07-01 | 2006-02-15 | 美国福源集团 | 对多种细胞具刺激增生作用的人血清白蛋白重组融合蛋白 |
| CA2504508A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Barnes-Jewish Hospital | Methods and compositions for prostate epithelial cell differentiation |
| US7348004B2 (en) | 2003-05-06 | 2008-03-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
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| CN1241941C (zh) | 2003-11-21 | 2006-02-15 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一种促进神经分化和抗细胞凋亡的蛋白质及其编码基因 |
| US8192735B2 (en) | 2004-04-13 | 2012-06-05 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Method for modulating appetite |
| US20090042780A1 (en) | 2004-05-20 | 2009-02-12 | Acceleron Pharma Inc | Modified TGF-Beta Superfamily Polypeptides and Related Methods |
| SI1844337T1 (sl) | 2005-01-24 | 2013-11-29 | Pepscan Systems B.V. | Povezovalne spojine, imunogene spojine in peptidomimetiki |
| US8044179B2 (en) | 2005-09-13 | 2011-10-25 | National Research Council Of Canada | Methods and compositions for modulating tumor cell activity |
| EP2650305B1 (en) | 2006-03-24 | 2024-05-08 | Bioverativ Therapeutics Inc. | PC5 as a factor IX propeptide processing enzyme |
| US8974748B2 (en) | 2007-04-05 | 2015-03-10 | Corning Incorporated | Dual inlet microchannel device and method for using same |
| CA2649387A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
| US7754689B2 (en) | 2006-06-02 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Finger-1 peptide analogs of the TGF-β superfamily |
| US20100322945A1 (en) | 2006-07-26 | 2010-12-23 | Peter Timmerman | Immunogenic compounds and protein mimics |
| CN106018820B (zh) | 2006-08-04 | 2018-04-27 | 汉诺威医学院 | 根据gdf-15评价心脏介入风险的工具与方法 |
| WO2008051797A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Genentech, Inc. | Anti-notch3 agonist antibodies and their use in the treatment of notch3-related diseases |
| CA2685148C (en) | 2007-04-25 | 2014-09-09 | Stem Cells Spin Sp.Z.O.O. | New stem cell lines, their application and culture methods |
| BRPI0814465B1 (pt) | 2007-07-26 | 2021-11-23 | Novagen Holding Corporation | Proteína de fusão, dímero, método para produzir uma proteína de fusão, linhagem de célula, usos de uma proteína de fusão e de uma composição farmacêutica e composição farmacêutica |
| JP2010536717A (ja) | 2007-08-16 | 2010-12-02 | セントビンセンツ ホスピタル シドニー リミテッド | マクロファージ阻害性サイトカイン（ｍｉｃ−１）活性を調節するための作用物質及び方法 |
| CN101896192A (zh) | 2007-10-09 | 2010-11-24 | 圣文森特医院悉尼有限公司 | 一种通过去除或灭活巨噬细胞抑制因子-1而治疗恶病质的方法 |
| EP2208072B1 (en) | 2007-10-22 | 2015-07-01 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of prognosis |
| PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
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| US8718994B2 (en) | 2008-04-09 | 2014-05-06 | Transtech Pharma, Llc | Ligands for the GLP-1 receptor and methods for discovery thereof |
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| EP2318844A1 (en) | 2008-07-14 | 2011-05-11 | Roche Diagnostics GmbH | Multimarker panel for diagnosing, monitoring and selecting the therapy for patients with heart failure |
| WO2010019263A2 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Genzyme Corporation | Soluble flt constructs for treating cancers |
| US9012218B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-04-21 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
| ES2434996T3 (es) | 2008-10-31 | 2013-12-18 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Métodos de pronóstico en enfermedad renal crónica |
| EP2211182A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-28 | Roche Diagnostics GmbH | Method for the assessment of severity of liver cirrhosis |
| EP2209003A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-21 | F. Hoffmann-Roche AG | Means and methods for differentiating between fibrosis and cirrhosis |
| US20100204123A1 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-12 | Mary Elizabeth Pecquet Goad | Peripheral Administration of Proteins Including TGF-beta Superfamily Members for Treatment of Systemic Disorders and Disease |
| GB0902737D0 (en) | 2009-02-19 | 2009-04-01 | Univ Gent | GDF15 as a differential marker for spondyloarthropathy |
| KR101558642B1 (ko) | 2009-02-24 | 2015-10-12 | 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 | Ｔｇｆ-베타 슈퍼패밀리의 설계자 리간드 |
| TWI560197B (en) | 2009-05-05 | 2016-12-01 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
| MX2011013455A (es) | 2009-07-08 | 2012-02-13 | Amgen Inc | Diseño de moleculas de fc de anticuerpo estables y libres de agregacion a traves del diseño de la interfase del dominio de ch3. |
| WO2011008956A2 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Zirus, Inc. | Mammalian genes involved in infection |
| WO2011050407A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosing and prognosing colonic polyps |
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| WO2011064758A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Pfizer Limited | Fusion protein |
| JPWO2011105573A1 (ja) | 2010-02-26 | 2013-06-20 | 株式会社 未来創薬研究所 | 抗ｉｃａｍ３抗体およびその用途 |
| US9212221B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-12-15 | Detroit R & D, Inc. | Form-specific antibodies for NAG-1 (MIC-1, GDF-15), H6D and other TGF-β subfamily and heart disease and cancer diagnoses |
| JP5791335B2 (ja) | 2010-04-07 | 2015-10-07 | 花王株式会社 | オルガノポリシロキサン化合物の製造方法 |
| US20130202564A1 (en) | 2010-04-09 | 2013-08-08 | University Of Southern California | Systems and Methods of Cell Activated, Controlled Release Delivery of Growth Factors for Tissue Repair and Regeneration |
| EP2383571A1 (en) | 2010-05-02 | 2011-11-02 | Prof. Hess Medical Consulting GmbH | Growth differntioation factor 15 (GDF 15) for risk prediction of diabetic foot ulcer |
| CN105044349B (zh) | 2010-08-26 | 2018-04-06 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 生物标志物在评估从动脉高血压向心力衰竭的早期转变中的用途 |
| US9243057B2 (en) | 2010-08-31 | 2016-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies for botulinum neurotoxins |
| EP2439535A1 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis of diabetes related heart disease and GDF-15 and Troponin as predictors for the development of type 2 diabetes mellitus |
| JP5977814B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-08-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | 増殖分化因子１５（ｇｄｆ−１５）を使用して代謝障害を治療または改善する方法 |
| DK2697257T3 (en) | 2011-04-13 | 2017-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | FC FUSION PROTEINS INCLUDING UNKNOWN LINKERS OR EVENTS |
| DK2728002T3 (da) | 2011-06-30 | 2022-04-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterodimeriseret polypeptid |
| KR20140045440A (ko) | 2011-06-30 | 2014-04-16 | 제넨테크, 인크. | 항-c-met 항체 제제 |
| WO2013012648A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Emory University | Gdf15 in diagnostic and therapeutic applications |
| BR112014018575A2 (pt) | 2012-01-26 | 2017-07-04 | Amgen Inc | polipetídeos de fator de diferenciação de crescimento 15 (gdf-15) |
| EP2830646B1 (en) | 2012-03-27 | 2018-03-07 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
| WO2013192388A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action |
| WO2014000042A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Prince Henry's Institute Of Medical Research | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODIFYING TGF-β FAMILY LIGANDS |
| WO2014011955A2 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie, Inc. | Il-1 binding proteins |
| MX2015000863A (es) * | 2012-07-19 | 2016-05-05 | Alethia Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-siglec-15. |
| US9346872B2 (en) | 2012-08-08 | 2016-05-24 | Roche Glycart Ag | Interleukin-10 fusion proteins |
| JO3462B1 (ar) * | 2012-08-22 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية تجاه gfr?3 وطرق لاستخدامها |
| CA2886207C (en) | 2012-09-26 | 2021-01-05 | Jorg Wischhusen | Monoclonal antibodies to growth and differentiation factor 15 (gdf-15) |
| EP2912064B1 (en) * | 2012-10-24 | 2019-04-24 | Research Development Foundation | Jam-c antibodies and methods for treatment of cancer |
| EP2925358A1 (en) * | 2012-12-03 | 2015-10-07 | Rigshospitalet | Anti-pad2 antibodies and treatment of autoimmune diseases |
| EA038645B1 (ru) * | 2012-12-21 | 2021-09-28 | Авео Фармасьютикалз, Инк. | Антитела к gdf15 |
| DE102013100322A1 (de) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Claas Selbstfahrende Erntemaschinen Gmbh | Schneidwerk |
| AU2014212640B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-10-19 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use in treating metabolic disorders |
| US9161966B2 (en) | 2013-01-30 | 2015-10-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | GDF15 mutein polypeptides |
| WO2014140374A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Novo Nordisk A/S | Monovalent cd27 antibodies |
| JP6456356B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-23 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ＩＬ−２２ポリペプチド及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質並びに使用方法 |
| MX2015016978A (es) * | 2013-06-10 | 2016-04-25 | Merck Sharp & Dohme | Proteinas de union a antigeno neutralizantes de citomegalovirus. |
| KR102376451B1 (ko) | 2013-07-31 | 2022-03-23 | 암젠 인크 | 성장 분화 인자 15(ｇｄｆ-15) 작제물 |
| EP3172237A2 (en) | 2014-07-21 | 2017-05-31 | Novartis AG | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
| EP3174894B1 (en) | 2014-07-30 | 2021-06-23 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
| EP3212226B1 (en) | 2014-10-31 | 2020-03-18 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
| GB201512733D0 (en) | 2015-07-20 | 2015-08-26 | Genagon Therapeutics Ab | Therapeutic agents for treating conditions associated with elevated GDF15 |
| US11105818B2 (en) | 2016-01-15 | 2021-08-31 | Novo Nordisk A/S | MIC-1 receptor and uses thereof |
| JP2019510739A (ja) | 2016-02-29 | 2019-04-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｇｆｒａｌ受容体療法 |
| CN109069636A (zh) * | 2016-03-04 | 2018-12-21 | 恩格姆生物制药公司 | 用于调节体重的组合物和方法 |
| US10174119B2 (en) * | 2016-03-31 | 2019-01-08 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Binding proteins and methods of use thereof |
| AU2017342028A1 (en) | 2016-10-12 | 2019-04-11 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for screening for modulators of GDF15-like biological activity |
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