KR102630655B1

KR102630655B1 - 결합 단백질 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR102630655B1
Application number: KR1020227006994A
Authority: KR
Inventors: 웬얀 쉔; 지에 탕; 얀 왕; 휴고 마턴
Original assignee: 엔지엠 바이오파마슈티컬스, 아이엔씨.
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2017-03-03
Publication date: 2024-01-30
Also published as: US20170306031A1; TW201809011A; IL261666B2; JP2019513018A; PH12018501882A1; MY194669A; TWI815793B; JP2022088355A; KR20220032645A; MX2018011503A; AU2017241161B2; RU2018132739A3; WO2017172260A1; JP7021099B2; CL2018002687A1; SG11201807279QA; AU2022224794A1; CN109715206A; NZ745635A; US20190092866A1

Abstract

본 발명은 인간 GFRAL 단백질을 포함한, GDNF 패밀리 수용체 알파 유사(Family Receptor Alpha Like)(GFRAL) 단백질에 결합하는, 항체와 같은 결합 단백질을 제공한다.

Description

결합 단백질 및 이의 사용 방법{BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF}

본 출원은 2016년 3월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/316,516호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문이 본 발명에서 참조로서 포함된다.

본 발명은 일반적으로, 인간 GFRAL 단백질을 포함한 GDNF 패밀리 수용체 알파형(GDNF Family Receptor Alpha Like, GFRAL) 단백질에 결합하는 결합 단백질, 예컨대 항체, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

성장 분화 인자 15(GDF15)는 형질전환 성장 인자 베타(transforming growth factor beta, TGF-β) 초패밀리(super-family)에 속한 단백질이다. GDF-15는 또한 TGF-PL, MIC-1, PDF, PLAB, NAG-1, 및 PTGFB로서 알려져 있다. GDF15 mRNA는 간에 가장 풍부하다고 보고되어 있으며, 몇몇 다른 조직에서도 소량으로 존재한다. 간에서의 이의 발현은 간, 신장, 심장 및 폐와 같은 장기의 손상 시 상당히 상향조절될 수 있다.

GDF15는 손상된 조직에서 그리고 질환 진행과정 중에 염증 및 세포사멸 경로를 조절하는 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. GDF15는 다양한 질환에서 악액질의 전달물질이라고 보고되어 있다. 그러나, 악액질은 복잡하고 이해가 불완전한 증후군이다. 또한, 적어도 몇 가지 종양은 GDF15를 과발현하고 분비하며, 증가한 혈청 GDF15 수준은 다양한 암과 연관이 있어 왔다. GDF-15는 TNF-α, IL-1, IL-2 및 MCS-F의 방출을 억제하는, 포식세포 활성화의 음성 조절제로서, TGF-β의 효과와 유사한 국부적 염증 시그널링의 양(+)의 피드백을 억제하는 것으로 설명되어 왔다. GDF15에 대한 단클론 항체가 악액질의 치료 및 암의 치료를 위한 잠재적 치료제로서 개시되어 왔다. GDF15의 수용체는 알려지지 않고 있다.

악액질 또는 근감소증(sarcopenia)과 같은 소모병, 및 전신성 염증 또는 급성 염증 반응과 같은 염증성 병태를 포함한, 수많은 질환 및 병태와 관련된 체중 손실을 치료하는데 효과적인 치료제에 대한 필요성이 상당하며 아직 충족되지 못했다. 또한, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 전신성 염증, 및 비자발적 체중 손실 및/또는 근육량 손실을 수반하는 것을 포함하는 근육 소모성 질환을 포함한 만성 질환을 치료하는데 효과적인 치료제에 대한 필요성이 상당하며 아직 충족되지 못했다.

요약

본 발명은 GFRAL 단백질에 결합하는 항체와 같은 결합 단백질을 포함한, GDNF 패밀리 수용체 알파형(GFRAL) 단백질에 결합하는 단백질을 제공한다. 항체를 포함한 이러한 결합 단백질은 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 단편 및/또는 GFRAL 에피토프에 결합할 수 있다. 항체를 포함한 이러한 결합 단백질은 길항제일 수 있다(예를 들어, GFRAL 단백질에 대한 GDF15 단백질의 결합 억제, GFRAL 단백질에 대한 RET 단백질의 결합 억제, GDF15 단백질 유도된 시그널링 억제, 및/또는 GDF15/GFRAL 또는 GDF15/GFRAL/RET 수용체 복합체의 형성 억제).

본 발명은 또한 (i) GFRAL 단백질에 결합하고/결합하거나, (ii) GFRAL 단백질에 대한 GDF15 단백질의 결합을 억제하고/억제하거나 (iii) GFRAL 단백질에 대한 RET 단백질의 결합을 억제하는 항체(예를 들어, 단클론 항체) 또는 이의 단편을 포함한, 결합 단백질을 제공한다.

일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 단편, 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 인간화 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 본원에 기재된 바와 같은 1C1, 3P10, 12A3, 5F12, 5A20, 8D8, 17J16, 25M22, 2B8, 22N5, 2I23, 6N16, 1B3, 19K19, 2B3, 8C10, 2A9, 24G2, 6G9, 2B11, 1A3, P1B6, P1H8, 또는 P8G4로 표기된 단클론 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3, 또는 이의 인간화 변이체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 인간 면역글로불린 아미노산 서열의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4 또는 이의 변이체를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결합 단백질(예를 들어, 항-GFRAL 항체)은 6 개의 CDR 또는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 단백질(예를 들어, 항-GFRAL 항체)은 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 단백질(예를 들어, 항-GFRAL 항체)은 본원에 기재된 바와 같은, 1C1, 3P10, 12A3, 5F12, 5A20, 8D8, 17J16, 25M22, 2B8, 22N5, 2I23, 6N16, 1B3, 19K19, 2B3, 8C10, 2A9, 24G2, 6G9, 2B11, 1A3, P1B6, P1H8, 또는 P8G4로 표기된 단클론 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3, 또는 이의 인간화 변이체로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 단백질(예를 들어, 항-GFRAL 항체)은 인간 면역글로불린 아미노산 서열의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4 또는 이의 변이체를 포함한, 스캐폴드 영역(scaffold region) 또는 프레임워크 영역(framework region)을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 항원 결합 단편 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 항체는 GFRAL 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 GFRAL), GFRAL 단편, 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 인간화 단클론 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다.

본 발명은 또한 (i) 본원에 제공된 항-GFRAL 항체가 GFRAL 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 GFRAL), GFRAL 단편, 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하고/차단하거나, (ii) 본원에 제공된 항-GFRAL 항체에 의해 결합된 GFRAL 에피토프에 결합하는 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질을 제공한다. 다른 실시양태에서, 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 본원에 개시된 단클론 항체 25M22, 3P10, 8D8 또는 5F12 또는 이의 인간화 변이체가 GFRAL 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 GFRAL 단백질), GFRAL 단편, 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 본원에 개시된 단클론 항체 25M22, 3P10, 8D8 또는 5F12 또는 이의 인간화 변이체에 의해 결합된(예를 들어, 인식된) GFRAL 에피토프에 결합한다.

본 발명은 또한 서열번호(SEQ ID NO) 3, 7, 11, 또는 15의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 4, 8, 12, 또는 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 각각 포함하는 항체에 의해 인식된 GFRAL 단백질의 에피토프에 결합하거나; (ii) GFRAL 단백질에 결합하기 위해 서열번호 3, 7, 11, 또는 15의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 4, 8, 12, 또는 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 각각 포함하는 항체와 경쟁하는, 항체 또는 이의 단편을 포함한 결합 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, GFRAL 단백질(예를 들어, 인간 GFRAL 단백질)의 1 이상의 아미노산의 에피토프를 포함한 영역에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함한 결합 단백질이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편을 포함한 결합 단백질은 GFRAL 단백질의 영역(예를 들어, 세포외 도메인의 1 이상의 아미노산 잔기)에 결합하며, 예를 들어 (i) GFRAL 단백질의 도메인 1(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 Q20 내지 S130); (ii) GFRAL 단백질의 도메인 2(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 C131 내지 C210); (iii) GFRAL 단백질의 도메인 3(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 C220 내지 C316); 또는 (iv) GFRAL 단백질의 세포외 도메인(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 Q20 내지 E351)에 결합하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, GFRAL 단백질의 특이적 에피토프(예를 들어, 1 이상의 아미노산 잔기)에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함한 결합 단백질, 예를 들어 (i) GFRAL 단백질(서열번호 1797)의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 SER156, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, LEU152, LYS153, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, ILE196, PRO197, CYS198, GLN199, GLN200, SER201, LYS202, GLU203, ALA204, LEU205, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, VAL134, 또는 ALA135를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (ii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, PHE173, GLN176, ASN177, ILE178, PRO179, PHE180, ASN181, ILE182, ALA183, GLN184, MET185, LEU186, ALA187, PHE188, 또는 CYS189를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (iii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, MET214, VAL215, PRO216, PRO217, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN28, VAL289, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, CYS304, LYS305, ILE306, PHE307, GLN308, HIS309, MET310, LEU311, HIS312, ARG313, LYS314, SER315, CYS316, 또는 PHE317를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (iv) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 CYS233, ARG234, ARG235, HIS236, TYR237, ARG238, THR239, PHE240, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, 또는 CYS316을 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (v) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 GLY140, LEU148, ALA149, ALA146, VAL142, ASN145, VAL139, ALA135, GLU136, LEU152, LEU132, SER201, ALA204, LEU205, LYS153, ILE196, PRO197, 또는 GLN200을 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (vi) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 GLU136, ALA137, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, PHE173, ASN177, ILE178, PRO179, ASN181, ILE182, 또는 MET185를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (vii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 GLN298 또는 GLU301을 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; 또는 (viii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 ARG234, ARG238, GLN241, SER242, LYS243, TRP245, GLN246, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, 또는 LEU262를 포함한 GFRAL 단백질의 에피토프에 결합하는 결합 단백질이 제공된다. 상기 제공된 이러한 항체는, 일부 실시양태에서, GDF15-유도된 시그널링 및/또는 GFRAL/GDF15 또는 RET/GFRAL/GDF15 수용체 복합체의 시그널링 또는 활성화를, 예를 들어 GFRAL 단백질을 발현하는 세포에서 억제할 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 항체는 단클론 항체, 예를 들어 인간화, 인간 또는 키메라(chimeric) 항체이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 진단시약, 즉 검출 시약(예를 들어, 방사성 동위원소, 효소, 형광 화합물, 생물발광 화합물 또는 화학발광 화합물)에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 결합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 치료제와 함께 사용된다(예를 들어, 투여된다). 일부 양태에서, 치료제는 Activin-A의 억제제, ActRIIB의 억제제, IL-6의 억제제 또는 IL-6R의 억제제, 그렐린, 유사 그렐린(ghrelin mimetic) 또는 GHS-Rla 작용제, SARM, TNFα 억제제, IL-Ia 억제제, 마이오스타틴 억제제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 억제제, 멜라노코르틴 수용체 억제제, 또는 항암제와 같은 1 이상의 약물을 포함하는 약물이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질을 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는 본원에 기재된 GFRAL 항체와 같은 결합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명은 또한 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, 또는 GFRAL 에피토프(예를 들어, GFRAL 단백질의 세포외 도메인을 포함하는, GFRAL 단백질의 1 이상의 아미노산)에 결합하는 결합 단백질(예를 들어, 항-GFRAL 항체)의 면역글로불린 중쇄, 면역글로불린 경쇄, VH 영역, VL영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 1C1, 3P10, 12A3, 5F12, 5A20, 8D8, 17J16, 25M22, 2B8, 22N5, 2I23, 6N16, 1B3, 19K19, 2B3, 8C10, 2A9, 24G2, 6G9, 2B11, 1A3, P1B6, P1H8, 또는 P8G4로 표기된 단클론 항체, 또는 이의 인간화 변이체의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 인간 면역글로불린 아미노산 서열 또는 이의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 포함하는, 스캐폴드 영역 또는 프레임워크 영역을 추가로 코딩한다. 본원에는 또한 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질의 생성을 촉진하는 조건 하에 본원에 제공된 숙주 세포를 배양함으로써 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질을 생성하는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태(예를 들어 1 이상의 증후군)를 포함한 GFRAL-매개된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서, 본원에 제공된 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질의 치료 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체를 포함한 대상체에게 투여하여 상기 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 완화하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 GDF15 단백질(예를 들어, 인간 GDF15 단백질) 및/또는 GFRAL 단백질(예를 들어, 인간 GFRAL 단백질)에 의해 야기되거나 아니면 그와 관련이 있으며, 예컨대 대상체에서 GDF15-유도된 시그널링과 관련된 것이 있다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 악액질, 근감소증, 또는 근육 소모, 뼈 소모 또는 체중의 비자발적 손실의 발생, 빈도 또는 중증도를 감소시킴으로써 치료가능하다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 악액질이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 심혈관 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 만성 염증성 질환이다(예를 들어, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환). 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 증가된 양의 GDF15를 포함하여 GDF15 단백질에 의해 유도되거나 이와 관련이 있는 화학치료제(예를 들어, 트라스투주맙과 같은 항-종양 항체)에 대해 감소된 민감성(예를 들어 내성)을 갖는 암이다.

일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 악액질, 근감소증, 근육 소모 또는 근육량의 손실, 뼈소모, 체중의 비자발적 손실(예를 들어, 질환, 장애 또는 병태와 관련되거나 그것에 기인한 체중 손실)이거나 그와 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증 및 다른 형태의 전신성 염증, 근육 소모, 예컨대 근위축증 및 신경성 식욕부진증으로 알려진 식이 장애를 비제한적으로 포함한 악액질과 관련된 기저 질환의 그룹으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 치료, 예방 또는 개선 방법은 체중 증가량을 늘리거나 체중 손실량을 줄이는 방법, 또는 근육량 증가량을 늘리거나 근육량 손실량을 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료, 예방 또는 개선 방법은 결과적으로 악액질, 근감소증 또는 근육 소모, 뼈 소모 또는 체중의 비자발적 손실의 발생, 빈도 또는 중증도를 예방, 최소화 또는 감소시킴으로써 암을 치료하는 향상된 방법이다.

본 발명은 또한 검출 시약을 포함하는, 결합 단백질, 예컨대 본원에 개시된 항-GFRAL 항체와 샘플을 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플에서 GFRAL을 검출하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 샘플은 그의 표면 상에서 GFRAL을 발현하는 세포를 포함한다.

본 발명은 또한 본원에서 기재된 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 단편 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.

도 1은 다양한 GFRAL 단백질 사이의 서열 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 2는 다양한 GDF15 단백질 사이의 서열 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 3은 GFRAL 단백질에 대한 예시적인 항-GFRAL 항체 1C1 및 3P10의 결합 친화도를 나타내는 실험 결과를 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 예시적인 항-GFRAL 항체에 대한 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 5a 내지 도 5f는 GFRAL의 도메인 1(도 5a 및 도 5b), 도메인 2(도 5c 및 도 5d), 또는 도메인 3(도 5e 및 도 5f)에 결합하는 예시적인 항-GFRAL 항체에 대한 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 6a 및 도 6b는 인간화 1C1 항체의 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 7a 및 도 7b는 인간화 25M22 항체의 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 8a 및 도 8b는 인간화 17J16 항체의 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 9a 및 도 9b는 인간화 5F12 항체의 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 10a 및 도 10b는 인간화 3P10 항체의 VH 및 VL 서열의 정렬을 나타낸다. 서열번호는 괄호 안에 볼드체로 표시하였다.
도 11은 인간화 GFRAL 항체를 사용한 수용체 길항제 에세이의 결과를 나타낸다.
도 12는 인간화 항체들을 사용하는 것을 나타내는 Elk1 리포터 에세이의 결과를 나타낸다.
도 13a 내지 도 13c는 예시적인 인간화 항-GFRAL 항체의 특이성을 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 14a 및 도 14b는 DIO 마우스에서 GDF15-유도된 체중 손실을 항-GFRAL 항체가 억제하는 것을 나타내는 실험의 결과를 나타낸다. 도 14a에 있어서, 도면의 왼쪽으로부터 오른쪽으로 가면서, 투여 치료는 각각 PBS, 3P10, 1C1, 17J16, 5A20, 25M22, 5F12, 및 1MO3(각각 d1, d2 및 d3에 대해)이었다. 도 14b에 있어서, 도면의 왼쪽으로부터 오른쪽으로 가면서, 투여 치료는 각각 PBS, 8D8 및 12A3이었다(각각 d1, d2 및 d3에 대해).
도 15는 GDF15-유도된 체중 손실의 모델에서 항-GFRAL 항체를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 16은 음식물 섭취량에 대한 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 17은 DIO 마우스에서 체중에 미치는 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 18은 DIO 마우스에서 음식물 섭취량에 대한 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 19는 지방량에 미치는 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 20은 DIO 마우스에서 GDF15-유도된 체중 손실 및 지방량과 제지방량(lean mass)의 손실에 미치는 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 21은 DIO 마우스에 있어서 GDF15-유도된 에너지 소비량 증가 및 GDF15-유도된 음식물 섭취량 감소에 미치는 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 22는 체중의 GDF15-유도된 손실 및 지방제거 마우스에서 지방량 및 제지방량의 손실에 미치는 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 23은 지방을 제거한 마우스에서 GDF15-유도된 RER의 변화 및 GDF15-유도된 음식물 섭취량 감소에 미치는 항-GFRAL 항체의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 24는 지방을 제거한 마우스에서 체중에 미치는 항-GFRAL 항체(3P10)의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 25는 지방을 제거한 마우스에서 음식물 섭취량에 미치는 항-GFRAL 항체의 투여의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 26a 내지 도 26c는 식이 아데닌의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 27a는 식이 아데닌의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 27b는 만성 신장 손상을 겪는 마우스에 미치는 예시적인 항-GFRAL 항체(3P10)의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 28은 만성 신장 손상을 겪는 마우스에 미치는 예시적인 항-GFRAL 항체(3P10)의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 29는 GDF15-유도된 체중 손실에 미치는 예시적인 인간화 항-GFRAL 항체(h3P10)의 효과를 나타내는 실험의 결과를 나타낸다.
도 30은 GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질의 복합체의 예시적인 결정을 나타낸다.
도 31은 예시적인 GFRAL 전자 밀도 지도를 나타낸다.
도 32는 비대칭 GFRAL/GDF15 결정 단위로 형성된 GFRAL/GDF15 복합체의 예시적인 리본 다이어그램을 나타낸다. GFRAL 단백질 도메인 D2 및 D3는 GFRAL D2 및 GFRAL D3로 표시된다.
도 33은 두 개의 GFRAL/GDF15 복합체의 이량체의 예시적인 리본 다이어그램을 나타낸다. GFRAL 단백질 도메인 D2 및 D3는 GFRAL D2 및 GFRAL D3로 표시된다.
도 34a 및 도 34b는 2개의 GFRAL/GDF15 복합체의 이량체의 상이한 표면 묘사를 나타낸다.
도 35는 GDF15 아미노 잔기와 상호작용하는 GFRAL 아미노산 잔기를 나타낸다.
도 36a 내지 도 36d는 GFRAL/GDF15 계면을 나타낸다. GFRAL 단백질 도메인 D2 및 D3는 GFRAL D2 및 GFRAL D3로 표시된다.
도 37a 및 도 37b는 리본 다이어그램으로 도시된 GFRAL 단백질 및 GFRα1의 상이한 중첩 양태를 보여준다.
도 38a 내지 도 38d는 RET/GFRAL/GDF15 모델에서 GFRAL 단백질과 RET 단백질의 상호작용의 상이한 양태를 설명한다.
도 39a 및 도 39b는 GFRAL 단백질의 RET 단백질 계면 상의 아미노산 잔기를 도시한다.
도 40은 결정화 조건 B11, D11 및 H8 하에 생성된 GFRAL 단백질, 3P10 Fab 및 25M22 Fab을 갖는 복합체의 예시적 결정을 도시한다.
도 41은 결정화 조건 C6, E11 및 C2 하에 생성된 GFRAL 단백질, 8D8 Fab 및 5F12 Fab을 갖는 복합체의 예시적 결정을 도시한다.
도 42는 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 결정 구조에서 3P10 Fab 및 25M22 Fab CDR 영역의 예시적인 전자 밀도 지도를 도시한다.
도 43은 GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체의 예시적인 전자 밀도를 도시한다.
도 44는 비대칭 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체 결정 단위에서 형성된 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 예시적인 리본 다이어그램을 나타낸다.
도 45는 3P10 Fab 및 25M22 Fab CDR 서열(상단 라인)과, 3P10 Fab 및 25M22 Fab 결합과 관련된 GFRAL 아미노산 잔기(하단 라인)의 정렬을 나타낸다. GFRAL-Fab 상호작용과 관련된 잔기는 박스로 표시하였다. 3P10 Fab의 경우, 서열번호 1824의 아미노산 잔기 Q1 내지 S120을 Hc로 나타내고, 서열번호 1825의 아미노산 잔기 D1 내지 F120을 Lc로 나타낸다. 25M22 Fab의 경우, 서열번호 1826의 아미노산 서열 Q1 내지 S120을 Hc로 나타낸다.
도 46은 GFRAL 3P10 Fab 에피토프 및 3P10 Fab 중쇄 CDR 영역의 상호작용을 설명하는 리본 다이어그램을 나타낸다.
도 47은 GFRAL 3P10 Fab 에피토프 및 3P10 경쇄 CDR 영역의 상호작용을 나타내는 리본 다이어그램을 나타낸다.
도 48은 GFRAL 25M22 에피토프 및 25M22 Fab 중쇄 CDR 영역의 상호작용을 나타내는 리본 다이어그램을 나타낸다.
도 49는 GFRAL 단백질(서열번호 1797의 잔기 S130 내지 N318) 및 서열번호 1826의 25M22 Fab 중쇄(HC) 잔기 Q1 내지 P138 및 G146 내지 P225, 및 서열번호 1827의 경쇄(LC) 잔기 D1 내지 E218에 대한 아미노산 서열을 나타낸다. 회색 배경에 흰색 글자로 표시된 잔기는 GFRAL 단백질 및 25M22 Fab 모두에 대한 코어 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다. 검은색 또는 흰색 글자로 표시된 회색 배경의 Fab HC 또는 LC 상의 잔기는 25M22 Fab에 대해 예시적인 CDR 서열을 나타낸다.
도 50a 및 도 50b는 GFRAL/25M22 Fab 상호작용에 관여한 GFRAL 단백질과 25M22 Fab 상의 코어 상호작용 계면 아미노산 잔기를 도시한다.
도 51은 GFRAL/25M22 Fab 상호작용에 관여한 GFRAL 단백질 상에 경계 상호작용 계면 아미노산 잔기를 도시한다.
도 52는 공간 충전 표면 모델(space-filled surface model)로서 GFRAL 단백질상의 중첩된 25M22 Fab 및 GDF15 에피토프를 도시하는 리본 다이어그램의 예시적 측면도를 나타낸다(코어 상호작용 계면 아미노산).
도 53은 공간 충전 표면 모델로서 GFRAL 단백질상의 중첩된 25M22 Fab 및 GDF15 에피토프를 도시하는 리본 다이어그램의 상면도를 나타낸다(코어 상호작용 계면 아미노산).
도 54는 GFRAL 단백질(서열번호 1797의 잔기 S130 내지 N318) 및 서열번호 1824의 3P10 Fab 중쇄(HC) 잔기 Q1 내지 A130 및 G138 내지 C221, 및 서열번호 1825의 경쇄(LC) 잔기 D1 내지 C218에 대한 아미노산 서열을 나타낸다. 회색 배경에 흰색 글자로 표시된 잔기는 GFRAL 단백질 및 3P10 Fab 모두에 대한 코어 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다. 검은색 또는 흰색 글자로 표시된 회색 배경의 Fab HC 또는 LC 상의 잔기는 3P10 Fab에 대해 예시적인 CDR 서열을 나타낸다.
도 55a 및 도 55b는 GFRAL/3P10 Fab 복합체의 결정 구조를 묘사하는 리본 다이어그램을 나타낸다. 상호작용 계면 잔기들은 막대 모델(도 55a) 또는 공간 충전 표면 모델(도 55b)로 나타낸다.
도 56a 및 도 56b는 GFRAL의 리본 다이어그램에서 공간 충전 표면 모델로서 GFRAL 3P10 Fab 에피토프의 계면 잔기를 도시한다. 도 56a는 코어 상호작용 계면 잔기를 나타내고, 도 56b는 경계 상호작용 계면 잔기를 나타낸다.
도 57은 3P10 Fab에 결합하는 GFRAL 단백질의 잔기와 RET 단백질에 결합하는 GFRAL 단백질의 잔기의 중첩을 GFRAL 단백질의 리본 다이어그램상에 공간 충전 표면 모델로서 도시한다.
도 58은 3P10 Fab 및 25M22 Fab에 결합하는 GFRAL 단백질의 경계 상호작용 계면 잔기의 합쳐진 범위를 도시한다.
도 59는 비대칭 GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체 결정 단위로 형성된 GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체의 예시적인 리본 다이어그램을 나타낸다.
도 60은 GFRAL 단백질 상의 8D8 Fab 및 5F12 Fab 결합 자리의 예시적인 리본 다이어그램을 나타낸다. Fab 결합을 위해 중요한 GFRAL 단백질 상의 잔기는 막대 모델로 나타낸다.
도 61은 GFRAL 단백질(서열번호 1797의 잔기 S130 내지 N318) 및 서열번호 1828의 8D8 Fab 중쇄(HC) 잔기 Q1 내지 K217 및 서열번호 1829의 경쇄(LC) 잔기 D1 내지 R211에 대한 아미노산 서열을 나타낸다. 회색 배경에 흰색 글자로 표시된 잔기는 GFRAL 단백질 및 8D8 Fab 모두에 대한 코어 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다. 회색 배경에 검은색 또는 흰색 글자로 표시된 Fab HC 또는 LC 상의 잔기는 8D8 Fab에 대해 예시적인 CDR 서열을 나타낸다.
도 62a 내지 도 62d는 GFRAL/8D8 Fab 상호작용 계면에서 코어 및 경계 아미노산 잔기를 나타낸다.
도 63a 내지 도 63d는 GFRAL/5F12 Fab 상호작용 계면에서 코어 및 경계 아미노산 잔기를 나타낸다.
도 64는 GFRAL(서열번호 1797의 잔기 S130 내지 N318) 및 서열번호 1830의 5F12 Fab 중쇄(HC) 잔기 Q1 내지 K223 및 서열번호 1831의 경쇄(LC) 잔기 N1 내지 E217을 나타낸다. 회색 배경에 흰색 글자로 표시된 잔기는 GFRAL 단백질 및 5F12 Fab 모두에 대한 코어 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다. 회색 배경에 검은색 또는 흰색 글자로 표시된 Fab HC 또는 LC 상의 잔기는 5F12 Fab에 대해 예시적인 CDR 서열을 나타낸다.

GFRAL 단백질, 예컨대 인간 GFRAL 단백질에 결합하는 항체와 같은 결합 단백질이 본원에 제공된다. 본원에 개시된 항체를 포함한, 이러한 결합 단백질의 독특한 특성은 그들의 길항작용적 속성으로서, GDF15 단백질의 효과를 억제하고/하거나 GFRAL 단백질에 대한 GDF15 단백질의 결합을 억제하거나 GFRAL 단백질에 대한 RET 단백질의 결합을 억제하는 성능을 포함하되, 이러한 결합의 억제는 GDF15 시그널링을 감소시킨다(예를 들어 차단한다). 구체적으로 현저한 것을 살펴보면, 본원에 개시된 GFRAL 단백질에 대한 항체와 같은 결합 단백질은 (i) GFRAL 단백질에 결합하고, (ii) GFRAL 단백질에 대한 GDF15 단백질의 결합을 억제하고/하거나 (iii) GFRAL 단백질에 대한 RET 단백질의 결합을 억제하며, GDF15/GFRAL 단백질 복합체 또는 GDF15/GFRAL/RET 단백질 복합체의 형성을 차단하거나, 예를 들어 몇 가지 시험관내 세포-기반 에세이에 의해 측정된 GDF15 시그널링을 차단하는 것을 포함한다. 이러한 에세이는 (1) ELK1-루시페라아제 리포터 에세이(예를 들어, 실시예 3 참조); 및/또는 (2) U2OS 세포에서 ERK-인산화 에세이(예를 들어, 실시예 4 참조)를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 생체내 GDF15 활성을 억제할 것으로 예상된다(예를 들어 GDF15의 시그널링 기능과 관련하여). 이러한 특성 때문에, 항-GFRAL 항체를 포함한 상기 개시된 결합 단백질은 GDF15 단백질(예를 들어, 인간 GDF15 단백질) 및/또는 GFRAL 단백질(예를 들어, 인간 GFRAL 단백질)에 의해 야기되거나 아니면 그와 관련이 있는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 실행가능한 치료제가 될 수 있고, 예컨대 대상체에서 GDF15 유도된 시그널링과 관련된 것이 있다.

GFRAL 단백질에 결합하는 항체와 같은 본원에 제공된 결합 단백질은 (i) GDF15 단백질을 GFRAL 단백질에 및/또는 (ii) RET 단백질을 GFRAL 단백질에 결합시키는 것을 길항작용한다는 공통된 특징을 갖는다. 본원에 제공된 항-GFRAL 항체는 인간화 항-GFRAL 항체를 포함하며, 표 1 내지 표 24 또는 도 4 내지 도 10에 개시된 바와 같은 CDR 서열을 갖는 1C1, 3P10, 12A3, 5F12, 5A20, 8D8, 17J16, 25M22, 2B8, 22N5, 2I23, 6N16, 1B3, 19K19, 2B3, 8C10, 2A9, 24G2, 6G9, 2B11, 1A3, P1B6, P1H8, 및/또는 P8G4로부터 유도된 또는 이들을 기본으로 한 인간화 항-GFRAL 항체를 포함한다. 이러한 항-GFRAL 항체는 GFRAL 단백질의 특정 도메인에 결합하고, 예를 들어 (i) GFRAL 단백질의 도메인 1(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 Q20 내지 S130); (ii) GFRAL 단백질의 도메인 2(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 C131 내지 C210); (iii) GFRAL 단백질(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 C220 내지 C316)의 도메인 3; 또는 (iv) GFRAL 단백질의 세포외 도메인(예를 들어, 서열번호 1797의 아미노산 잔기 Q20 내지 E351)에 결합하는 것을 포함한다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 표 1 내지 표 24에 개시된 바와 같은 1 이상의 상보성 결정 영역(complementary determining region)(CDR)을 포함하는 면역글로불린 가변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 결합 단백질(예를 들어, 항-GFRAL 항체)에 있어서, CDR은 1 이상의 스캐폴드 영역 또는 프레임워크 영역과 연결되어, CDR(들)을 그의 적합한 항원 결합 특성이 달성되도록 배향시킬 수 있다. 본원에 개시된 항-GFRAL 항체를 포함한 이러한 결합 단백질은 (i) GDF15 단백질과 GFRAL 단백질 사이 및/또는 (ii) RET 단백질과 GFRAL 단백질 사이의 상호작용을 억제(예를 들어 차단)할 수 있다. 본원에 개시된 항-GFRAL 항체를 포함한 이러한 결합 단백질은 GDF15 시그널링을 억제할 수 있다(예를 들어, 차단할 수 있다).

본 발명의 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은 (i) GFRAL 단백질(서열번호 1797)의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 SER156, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, LEU152, LYS153, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, ILE196, PRO197, CYS198, GLN199, GLN200, SER201, LYS202, GLU203, ALA204, LEU205, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, VAL134, 또는 ALA135를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (ii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, PHE173, GLN176, ASN177, ILE178, PRO179, PHE180, ASN181, ILE182, ALA183, GLN184, MET185, LEU186, ALA187, PHE188, 또는 CYS189를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (iii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, MET214, VAL215, PRO216, PRO217, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN28, VAL289, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, CYS304, LYS305, ILE306, PHE307, GLN308, HIS309, MET310, LEU311, HIS312, ARG313, LYS314, SER315, CYS316, 또는 PHE317를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (iv) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 CYS233, ARG234, ARG235, HIS236, TYR237, ARG238, THR239, PHE240, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, 또는 CYS316을 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (v) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 GLY140, LEU148, ALA149, ALA146, VAL142, ASN145, VAL139, ALA135, GLU136, LEU152, LEU132, SER201, ALA204, LEU205, LYS153, ILE196, PRO197, 또는 GLN200을 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (vi) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 GLU136, ALA137, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, PHE173, ASN177, ILE178, PRO179, ASN181, ILE182, 또는 MET185를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; (vii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 GLN298 또는 GLU301를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프; 또는 (viii) 서열번호 1797의 적어도 하나의(예를 들어, 1 이상의) 아미노산 잔기 ARG234, ARG238, GLN241, SER242, LYS243, TRP245, GLN246, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, 또는 LEU262를 포함하는 GFRAL 단백질의 에피토프에 결합한다. 상기 제공된 이러한 항체는, 일부 실시양태에서, 예를 들어 GFRAL 단백질을 발현하는 세포에서, GDF15-유도된 시그널링 및/또는 GFRAL/GDF15 또는 RET/GFRAL/GDF15 수용체 복합체의 시그널링 또는 활성화를 억제할 수 있다. 부가적으로 본 발명의 일부 실시양태에서, 항체는 단클론 항체, 예를 들어 인간화 항체이다.

일반적 기술

본원에 개시 또는 인용되는 기술 및 절차에는, 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al. eds., (2003)); Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, Z An, ed, Wiley, Hoboken NJ (2009); Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols, M. Albitar, ed., Humana Press, Totawa, NJ (2010); and Antibody Engineering, 2nd Ed, Vols 1 and 2, Kontermann and Dubel, eds., Springer-Verlag, Heidelberg, 2010에 개시된 광범위하게 이용되는 방법론과 같이, 당업자가 통상의 방법론을 이용하여 일반적으로 잘 이해하고/하거나 통상적으로 사용하는 것들이 포함된다.

용어

별도로 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 과학적 용어는, 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서의 이해를 위해, 용어에 대한 하기 설명이 적용될 것이며, 적절한 경우, 단수로 사용된 용어의 경우, 복수를 또한 포함하는 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 문헌은 그 전문이 참조로서 포함된다. 용어의 설명이 본원에 참조로 포함되는 문서와 충돌하는 경우, 아래에 적시된 용어의 설명이 우선한다.

용어 "GDNF 패밀리 수용체 알파형", "성장 분화 인자 15 수용체", "GFRAL" 또는 "GFRAL 단백질" 및 유사 용어는, 별도로 언급되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간, 시노몰거스 원숭이(시노)), 개 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 척추동물 공급원으로부터의 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 혼용된다) 또는 임의의 천연(native) GFRAL을 말하고, 특정 실시양태에서는, 관련된 GFRAL 폴리펩티드를 포함하고, 그의 SNP 변이체를 포함한다. GFRAL은 또한 "C6orf144", "Chromosome 6 Open reading Frame 144", "BA360D14.1", "IVFI9356," 및 "UNQ9356"으로서 당업계에 알려져 있다.

전장 전구체 인간 GFRAL의 아미노산 서열은 아래 제공되고, 시그널 펩티드 서열을 포함한다(밑줄 친 소문자 잔기):

성숙 인간 GFRAL 폴리펩티드의 아미노산 서열은 아래와 같이 제공된다:

일부 실시양태에서, GFRAL은 성숙 인간 GFRAL(서열번호 1798)의 아미노산 서열과 적어도 55% 동일한 단백질을 말한다. 본원에 기재된 항-GFRAL 항체와 같은 결합 단백질은, 본원에 개시한 바와 같이, GFRAL을 결합하고/하거나 시그널링을 조절할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 본원에 개시된 항체는 인간 GFRAL에 결합한다.

인간 GFRAL은 세포외 도메인(예를 들어, 서열번호 1797의 잔기 20-351), 막관통 도메인(예를 들어, 서열번호 1797의 잔기 352-371) 및 세포질 도메인(예를 들어, 서열번호 1797의 잔기 372-394)을 갖는다.

전구체 GFRAL 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 아래 제공된다:

본원에 사용된 "GFRAL"은 인간 GFRAL 및 이의 변이체, 예컨대 그의 오르토로그(ortholog)(여기에 국한되지 않음)를 포함하고, 예컨대 뮤린(murine) GFRAL, 래트 GFRAL, 시노 GFRAL 등을 포함한다. GFRAL은 TGFβ RII (NCBI Ref. Seqs.: NM_001024847.2 (GI:133908632); NM_003242.5 (GI:133908633)) 또는 그의 오르토로그가 아니다. GFRAL은 TGFβ RI (NCBI Ref. Seqs.: NP_001124388.1 (GI:195963412); NP_004603.1 (GI:4759226)) 또는 그의 오르토로그와 구별된다. 특정 실시양태에서, GFRAL은 서열번호 1797와 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다. 이러한 예시적인 GFRAL 단백질은 도 1에 나타낸 바와 같이, 침팬지(99%), 시노몰거스 원숭이(92%), 대왕판다(82%), 개(81%), 고양이(80%), 돼지(77%), 소(75%), 마우스(70%), 래트(70%), 중국 햄스터(65%), 및 오리너구리(59%)를 포함한다.

학명 마카카 패시큘라리스(Macaca fascicularis)의 시노몰거스 원숭이(시노)로부터 GFRAL 단백질의 아미노산 서열이 아래 제공되며, 시그널 펩티드 서열을 포함한다(밑줄 친 잔기):

시노 GFRAL 단백질의 코딩 핵산 서열을 아래와 같이 제공한다:

학명 무스 무스큘러스(Mus musculus)의 마우스로부터 GFRAL 단백질의 아미노산 서열이 아래와 같이 제공되며, 시그널 펩티드 서열을 포함한다(밑줄 친 잔기):

마우스 GFRAL 단백질의 코딩 핵산 서열은 아래와 같이 제공된다:

학명 래투스 노르베지쿠스(Rattus norvegicus)의 래트로부터 GFRAL 단백질의 아미노산 서열을 아래에 제공하며, 시그널 펩티드 서열을 포함한다(밑줄 친 잔기):

래트 GFRAL 단백질의 코딩 핵산 서열을 아래에 제공한다:

GFRAL 단백질 또는 GFRAL는 또한 아미노산 잔기에서(예를 들어, 변이체 및/또는 종 전체에 걸쳐 보존되지 않는 위치에서) 1 이상의 변형을 갖는 동시에 보존된 도메인을 보유하고 천연 GFRAL와 동일한 생물학적 활성을 갖는 단백질을 말한다. GFRAL은 천연 DNA 서열서부터 1 이상의 염기에서 변화되지만, 여전히 유전자 코드의 축퇴로 인하여 천연 단백질에 상응하는 아미노산 서열로 번역될 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. GFRAL 단백질은 또한 1 이상의 보존적 치환(conservative substitution) 및/또는 표지 및/또는 콘쥬게이트에 의해 GFRAL의 자연적으로 발생하는 서열과 상이한 단백질을 말한다.

용어 "GFRAL" 또는 "GFRAL 단백질"은 미가공(unprocessed) "전장" GFRAL뿐 아니라 세포에서 가공으로 야기되는 임의의 형태의 GFRAL을 포함한다. 용어 GFRAL 또는 "GFRAL 단백질"은 또한 다음을 포함한다: 대립형질의 변이체(예를 들어, SNP 변이체); 스플라이스 변이체(splice variant); 아이소폼(isoform); 단편; 유도체; 치환, 결실 및 삽입 변이체; 융합 폴리펩티드; 및 종간 상동체, 바람직하게는 GFRAL 활성을 보유하고/하거나 항-GFRAL 면역반응을 발생시키기에 충분한 것. 당업자들이 이해하는 바와 같이, 본원에 제공된 항-GFRAL 항체는 GFRAL 폴리펩티드 단편을 포함한 GFRAL 단백질, GFRAL 항원, 및/또는 GFRAL 에피토프에 결합할 수 있다. 에피토프는 더 큰 GFRAL 항원의 일부일 수 있고, 이는 더 큰 GFRAL 폴리펩티드 단편의 일부일 수 있으며, 결국 더 큰 GFRAL 단백질의 일부일 수 있다. GFRAL 단백질은 천연 또는 변성된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 GFRAL 단백질은 다양한 공급원으로부터, 예컨대 인간 조직 유형으로부터 또는 또 다른 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. GFRAL 단백질은 자연으로부터 유도된 상응하는 GFRAL 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. GFRAL 단백질은 GFRAL 폴리펩티드의 절단(truncated) 또는 분비 형태(예를 들어, 세포외 도메인 서열), 폴리펩티드의 변이체 형태(예를 들어, 교호적으로 스플라이스된 형태) 및 대립 변이체를 포함한다. 본원에 개시된 GFRAL 폴리펩티드(예를 들어, 인간 GFRAL)는 다양한 공급원으로부터, 예를 들어 인간 조직 유형으로부터 또는 또 다른 공급원으로부터 단리되거나, 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.

GFRAL 단백질은 천연 전장 GFRAL 폴리펩티드에 비해 적어도 5 개, 적어도 10 개에서 적어도 50 개까지 또는 그 이상의 아미노산이 부족할 수 있다. 예를 들어, GFRAL 단백질은 천연 GFRAL 폴리펩티드의 아미노산 서열을 기준으로 시그널 서열을 함유하지 않을 수 있다. GFRAL 단백질은 또한 천연 GFRAL 폴리펩티드와 동일하거나 유사한 번역후 변형(post-translational modification)을 함유할 수 있거나 번역후 변형을 함유하지 않을 수 있다. 예를 들면, 단백질은 천연 GFRAL 폴리펩티드와 동일하거나 유사한 글리코실화 패턴을 가질 수 있거나 글리코실화를 전혀 함유하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, GFRAL 단백질은 천연 GFRAL 단백질에 존재하지 않는 위치에서 글리코실화 자리를 도입하는, 천연 GFRAL 단백질의 서열과 비교할 때 돌연변이를 포함한다.

특정 실시양태에서, GFRAL 단백질은, 세포 표면 상에서 GFRAL 단백질을 발현시키기 위해 유전적으로 변형된 재조합 세포에 의해 발현될 수 있다. 상기 세포는 단리된 GDF15 단백질을 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 특정 경우에, 상기 세포는 RET 단백질을 추가로 발현시킬 수 있고, 예를 들어 상기 세포는 RET 단백질을 유전적으로 변형하지 않고 내인성으로 발현시켜 RET 단백질을 코딩하는 외인성 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 세포는 검출가능한 수준의 RET 단백질을 발현시키지 않을 수 있고, 유전적으로 변형되어 외인성 서열로부터 RET 단백질을 발현시킬 수 있다.

GFRAL 단백질의 단편, 예컨대 천연 GFRAL 단백질(예컨대, 도 1에 도시된 바와 같은 천연 GFRAL)에 존재하는 세포내 도메인을 결핍하거나 또는 천연 GFRAL 단백질에 존재하는 세포내 도메인 및 막관통 도메인이 결여된 GFRAL 단편이 또한 본원에 개시된다. 위에서 서술한 바와 같이, GFRAL 단백질의 단편은 또한 천연 GFRAL에 존재하는 시그널 서열을 결핍하고, 비상동 시그널 서열을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 단편은 천연 GFRAL 단백질에 존재하는 세포내 도메인을 결핍할 수 있지만 막관통 도메인을 포함할 수 있다.

용어 "GFRAL-세포외 도메인(extracellular domain)"("GFRAL-ECD")은 전장 GFRAL ECD, GFRAL ECD 단편, 및 GFRAL ECD 변이체를 포함한다. 본원에 사용될 때, 용어 "GFRAL ECD"는 세포내 및/또는 막관통 도메인이 결여된 시그널 펩티드를 포함하는 또는 시그널 펩티드 없는 GFRAL 폴리펩티드를 말한다. 일부 실시양태에서, GFRAL ECD는 아래의 아미노산 서열을 갖는 인간 전장 GFRAL ECD의 아미노산 서열과 적어도 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 말한다:

본원에서 사용될 때, 용어 "전장 GFRAL ECD"는 세포외 도메인의 마지막 아미노산까지 연장된 GFRAL ECD를 말하고, N-말단 시그널 펩티드를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 그러나, "전장 GFRAL ECD"는 또한 C-말단 상에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개의 아미노산만큼 연장된 GFRAL-ECD를 포함하여 막관통 도메인의 아미노산 잔기를 포함한다는 것에 주목해야 하며, 다만 폴리펩티드는 가용성이다. 즉, 그러한 GFRAL ECD는 세포막에 앵커링되지 않을 정도의 충분한 길이만큼의 막관통 도메인이 결핍되어 있다. "전장 GFRAL ECD"란 어구는 또한 N-말단상에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개의 아미노산만큼 연장된 GFRAL-ECD를 포함하여 시그널 펩티드의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, GFRAL ECD는 도 1에 도시된 인접 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 연속 아미노산 서열을 말하고, 도 1에 도시된 GFRAL 서열의 C-말단에서 적어도 30, 33, 35, 40, 45, 50 또는 55 개의 아미노산 또는 그 이상을 결핍한다.

GFRAL ECD는 TGFβ RII의 ECD (Acc. Nos.: NM_001024847.2; NM_003242.5) 또는 그의 오르토로그가 아니다. GFRAL ECD는 TGFβ RI의 ECD (Acc. Nos.: NP_001124388.1; NP_004603.1) 또는 그의 오르토로그와 구별된다. 특정 실시양태에서 GFRAL ECD는 서열번호 1806와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다.

본원에서 사용될 때, 용어 "GFRAL ECD 단편"은 전장 ECD의 N 및/또는 C 말단으로부터 삭제된 1 이상의 잔기를 갖고 GDF15에 결합할 능력을 보유하는 GFRAL ECD를 말한다. 일부 사례에서, GFRAL ECD 단편은 N-말단 시그널 펩티드를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 일부 사례에서, GFRAL ECD 단편은 아래 서열의 N-말단에 존재하는 1, 5, 10, 15, 16, 17, 18 또는 19 잔기를 결핍한 인간 GFRAL ECD 단편이다:

또 다른 예시적인 GFRAL ECD 단편은 다음 아미노산 서열을 포함하고, 이는 전장 인간 전구체 GFRAL 단백질의 Q20 내지 C316에 상응한다:

또 다른 예시적인 GFRAL ECD 단편은 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 전장 인간 전구체 GFRAL 단백질의 W115 내지 E351에 상응한다:

상기 예시적인 GFRAL ECD 단편은 실시예에 설명된 다양한 방법에 사용되었으며, GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질, 또는 GFRAL 단백질 및 예시적인 항-GFRAL 항체를 포함하는 복합체의 결정을 생성하기 위해 사용되는 것을 포함한다.

GFRAL 단백질 또는 GFRAL ECD 안에는 3개의 도메인이 존재하는데, 즉 도메인 1(D1), 도메인 2(D2) 및 도메인 3(D3)이다. 일부 실시양태에서, 예시적인 D1 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1797의 잔기 Q20 내지 S130이다. 일부 실시양태에서, 예시적인 D2 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1797의 잔기 C131 내지 C210이다. 일부 실시양태에서, 예시적인 D3 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1797의 잔기 C220 내지 C316이다. GFRAL 단백질의 특정 특성은 이들 도메인―ECD 안에서를 포함―의 활성 및/또는 결합 때문이다. 예를 들어, 본원에 개시될 때, D2 안의 아미노산 잔기는 GDF15 단백질에 결합하는 GFRAL 단백질에 대해 코어 상호작용 계면 아미노산 및/또는 경계 상호작용 계면 아미노산으로서 식별된다. 마찬가지로, 본원에 개시될 때, D3 안의 아미노산 잔기는 RET 단백질에 결합하는 GFRAL 단백질에 대해 코어 상호작용 계면 아미노산 및/또는 경계 상호작용 계면 아미노산으로서 식별된다.

용어 "코어 상호작용 계면 아미노산" 또는 그의 문법적으로 동일한 표현은 상호작용 단백질로부터 4.5Å 이하 이내에서 1 이상의 원자를 갖는 소정의 단백질의 아미노산 잔기를 말한다(예를 들어, GDF15 단백질 또는 RET 단백질과 상호작용하는 GFRAL 단백질의 아미노산). 4.5Å라는 거리는 반 데르 발스(van der Waals) 반지름 더하기 가능한 물-매개된 수소 결합 이내의 원자들이 상호작용 단백질과 결합을 형성하게 한다.

용어 "경계 상호작용 계면 아미노산" 또는 그의 문법적으로 동일한 표현은 소정의 단백질 상의 코어 계면 아미노산으로부터 5Å 이하 이내에서 1 이상의 원자를 갖는 소정의 단백질의 아미노산 잔기를 말한다(예를 들어, GDF15 단백질 또는 RET 단백질과 상호작용하는 GFRAL 단백질의 코어 상호작용 계면 아미노산의 5Å 이내에 있는 GFRAL 단백질의 아미노산). 5Å 이하의 거리는 소정의 단백질 상의 코어 상호작용 계면 아미노산으로부터 5Å 미만 떨어진 잔기에 결합하는 단백질이 상호작용 단백질의 반 데르 발스 반지름 이내에 있도록 한다.

본원에서 사용할 때, 용어 "GFRAL ECD 변이체"는 아미노산 추가, 결핍 또는 치환을 함유하고 여전히 GDF15에 결합할 수 있는 GFRAL ECD를 지칭한다. 이러한 변이체는 모(parent) GFRAL ECD와 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다.

"성장 분화 인자 15" 또는 "GDF15"는 또한 당업계에 MIC-1(대식세포 억제 사이토카인-1), PDF(전립샘 분화 인자), PLAB(placental bone morphogenetic protein), NAG-1(비-스테로이드성 항-염증약(NSAID) 활성화된 유전자), TGF-PL, 및 PTGFB로서 당업계에 알려졌으며, 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 초패밀리의 일종이다. GDF15는 62kDa 세포내 전구체 단백질로서 합성되고, 이어서 퓨린-형 프로테아제에 의해 절단되는데, 25kDa 다이설파이드-연결된 단백질로서 분비된다(예를 들어, Fairlie et al., J. Leukoc. Biol 65:2-5 (1999) 참조). GDF15 mRNA는 예를 들어 간, 신장, 췌장, 결장 및 태반을 포함한 몇 가지 조직에서 발견되는데, 간에서의 GDF15 발현은 간, 신장, 심장 및 폐와 같은 장기의 손상 중에 상당히 상향조절될 수 있다.

GDF15 전구체는 29개의 아미노산 시그널 펩티드, 167개의 아미노산 프로-도메인, 및 퓨린-형 프로테아제에 의해 프로-도메인으로부터 삭제된 112개 아미노산의 성숙 도메인을 함유하는 308개의 아미노산 폴리펩티드이다(NCBI Ref. Seq. NP_004855.2; GI:153792495).

전구체 인간 GDF15 폴리펩티드의 아미노산 서열은 아래에 제공된다:

이러한 308-아미노산 GDF15 폴리펩티드는 "전장" GDF15 폴리펩티드로 칭하고; 112-아미노산 GDF15 폴리펩티드("전장" GDF15의 아미노산 197-308)는 "성숙" GDF15 폴리펩티드이다.

본원에 사용된 "GDF15"는 성숙 인간 GDF15 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 65% 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 성숙 인간 GDF15 폴리펩티드의 아미노산 서열은 하기에 제공된다:

상기 예시적인 성숙 인간 GDF15는 GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질을 포함하는 복합체의 결정 생성을 포함한, 실시예에 기재된 다양한 방법에서 사용되었다.

달리 나타내지 않는 경우, 용어 "GDF15"는 112 아미노산 성숙 인간 서열(예를 들어, 서열번호 1811)을 지칭한다. 또한, 특정 GDF15에 대한 숫자 참조는 112 아미노산 성숙 서열(예를 들어, 서열번호 1811의 잔기 1은 Ala (A)이고, 잔기 112는 Ile (I)임)을 지칭한다. 예를 들어, GDF15 전구체 아미노산 서열은 3 개의 절제 부위를 예측하여, "성숙" 인간 GDF15의 3 개의 추정 형태(예를 들어, 110, 112 및 115 아미노산)를 야기하는 반면, 112 아미노산 성숙 서열은 정확한 것으로 받아들여진다.

본 발명의 맥락 내에서, "GDF15" 또는 "GDF15 단백질"은 마우스(NP_035949; GI:170784848), 침팬지(XP_009433302.1; GI:694973734), 오랑우탄(XP_009251261.1 GI:686757768), 붉은털원숭이(EHH29815; GI:355703324), 대왕판다(XP_002912774; GI:301753921), 긴팔원숭이(XP_004089328.1; GI:441627981), 기니피그(XP_003465238; GI:348558868), 페럿(AER98997; GI:355689945), 소(NP_001193227; GI:329664989), 돼지(NP_001167527; GI:291291599), 개(XP_541938; GI:57101740) 및 오리너구리(Ornithorhynchus anatinus; AFV61279; GI:410111209)를 포함한 다른 포유동물 종으로부터의 GDF15 오르토로그, 및 이의 변형된 형태, 및 이들의 용도를 포함한다. 상기 예시적 GDF15 단백질은 다양한 예시적 GDF15 단백질의 정렬을 포함하는 도 2에 나타내었다. 인간 GDF15의 성숙 형태는 마우스 오르토로그와 대략 67%의 아미노산 동일성을 갖는다.

Ret 원-종양유전자(Proto-Oncogene), 카드헤린-관련 패밀리 멤버 16, RET(Rearranged During Transfection), RET 수용체 티로신 키나아제, 카드헤린 패밀리 멤버 12, 원-종양유전자 C-Ret, EC 2.7.10.1, CDHF12, CDHR16, RET51, PTC, 하이드록시아릴-단백질 키나아제, RET 형질전환 서열, 및 수용체 티로신 키나아제로도 당업계에 알려진 "RET"는 세포 성장 및 분화를 위한 신호를 변환하는 세포-표면 분자인 수용체 티로신 키나아제의 하나이다. RET는 공동-수용체로서 작용하며, GDNF 수용체 알파(GFRα) 공동-수용체의 멤버에 결합되었을 때 신경아교세포주-유래 신경영양 인자(glial-cell-line-derived neurotrophic factor)(GDNF) 리간드(인간에서, GDNF, 아르테민, 뉴투린(neurturin), 및 페르세핀(persephin))에 대한 1 차 시그널링 수용체로 알려져 있다. RET 단백질(예를 들어, RET-ECD)은 4 개의 연속 카드헤린-유사 도메인(CLD1-CLD4)에 이어 막 근위 시스틴 풍부 도메인(cystine rich domain)(CRD)을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, RET 단백질은 GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질(RET 단백질과 공동-수용체로서 작용함)과 공동-수용체이다. 본원에 기재된 바와 같이, 수용체 복합체는 RET/GFRAL 복합체, GFRAL/GDF15 복합체, 및 RET/GFRAL/GDF15 복합체와 같은 GFRAL 단백질을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "Ret" 또는 "RET"는 서열번호 1813의 아미노산 서열과 적어도 75% 동일한, 예를 들어, 77%, 79%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다. RET는 TGFβ RI 및 TGFβ RII와 구별된다. 서열번호 1812는 시그널 펩티드가 결실된 성숙 인간 RET9의 서열이다:

시그널 펩티드 서열(밑줄친 소문자 잔기)을 포함하는 전장 전구체 인간 RET 단백질의 아미노산 서열이 하기에 제공된다:

따라서, 본원에 사용된 "RET" 또는 "RET 단백질"은 인간 RET 및, 비제한적으로, 뮤린 RET, 시노 RET 등과 같은 이의 오르토로그를 포함한 이의 변이체를 포함한다. 특정 실시양태에서, RET는 서열번호 1813과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다.

특정 실시양태에서, 단리된 RET-세포외 도메인(extracellular domain)(RET-ECD) 폴리펩티드가 제공된다. RET-ECD는 본 발명의 단리된 단백질 복합체에 존재할 때, GFRAL 단백질과 같은 리간드에 결합될 수 있다. 용어 "RET-세포외 도메인"("RET-ECD")은 전장의 RET ECD, RET ECD 단편, 및 RET ECD 변이체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "RET ECD"는 세포내 및 막관통 도메인이 결실된 시그널 펩티드가 있거나 없는 RET 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, RET ECD는 다음 아미노산 서열을 갖는 인간 전장 RET ECD의 아미노산 서열과 적어도 75% 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다:

다른 예시적 실시양태에서, RET ECD는 다음 아미노산 서열을 갖는 인간 전장 RET ECD의 아미노산 서열과 적어도 75% 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다:

본원에 사용된 용어 "전장 RET ECD"는 세포외 도메인의 마지막 아미노산까지 연장된 RET ECD를 지칭하며, N-말단 시그널 펩티드를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 그러나, "전장 RET ECD"는 또한 폴리펩티드가 가용성이라면 막관통 도메인의 아미노산 잔기를 포함하도록 C-말단 상에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산만큼 연장된 RET-ECD를 포함한다는 점을 주목해야 한다. 다시 말해, RET ECD는 충분한 길이의 막관통 도메인이 결실되어, 세포막에 고정되지 않는다. 어구 "전장 RET ECD"는 또한 시그널 펩티드의 아미노산 잔기를 포함하도록 N-말단 상에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산만큼 연장된 RET-ECD를 포함한다. 특정 실시양태에서, RET 단편은 본원에 기재된 RET의 연속 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 연속 아미노산 서열을 지칭하며, 본원에 기재된 RET 서열의 C-말단에서 적어도 30, 33, 35, 40, 45, 50, 또는 55 아미노산 이상이 결실된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "RET ECD 단편"은 전장 ECD의 N 및/또는 C 말단으로부터 결실된 1 이상의 잔기를 갖고, GFRAL 단백질에 결합하는 능력을 보유한 RET ECD를 지칭한다. 일부 사례에서, RET ECD 단편은 N-말단 시그널 펩티드를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 일부 사례에서, RET ECD 단편은 다음 서열의 N-말단에 존재하는 1, 5, 10, 15, 16, 17, 18, 또는 19 잔기가 결실된 인간 RET ECD 단편이다:

상기 예시적 RET ECD 단편은 RET 단백질, GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질을 포함하는 복합체 모델 생성을 포함한, 실시예에 기재된 다양한 방법에서 사용되었다.

RET ECD의 대안적 실시양태에서, RET-ECD는 인간 전장 RET ECD 서열번호 1814의 RET ECD 서열에서 C64R, N75Q, N166Q, 또는 C183S 돌연변이를 포함한다.

본 발명의 GFRAL에 결합하는 항체와 같은 결합 단백질에 적용될 때, 어구 "활성 및/또는 시그널링을 조절한다"는 결합 단백질(예를 들어, 항체)이 (i) GFRAL 단백질; (ii) GDF15 단백질 및 GFRAL 단백질; 또는 (iii) GDF15 단백질, GFRAL 단백질, 및 RET 단백질의 결합에 의해 유도된 시험관내 또는 생체내 생물학적 효과를 모방하거나 조절한다는 것을 의미한다. 항-GFRAL 항체의 결합 및 특이성의 평가에서, 예를 들어 GFRAL 단백질(예를 들어, 인간 GFRAL 단백질)에 결합하는 항체 또는 이의 단편은, 반응이 야생형 GFRAL 표준(예를 들어, 인간 GFRAL 단백질의 성숙 형태) 활성의 95% 이하, 바람직하게는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이하일 때, 생물학적 반응을 유도하는 것으로 여겨진다. GFRAL(예를 들어, 인간 GFRAL)에 결합하는 항체 또는 이의 단편은 또한, 다음 특성 중 1 이상을 가질 때, 생물학적 반응을 유도하는 것으로 여겨진다: (1) ELK1-루시페라아제 리포터 에세이(예를 들어, 실시예 3 참고); 또는 (2) U2OS 세포에서의 ERK-인산화 에세이(예를 들어, 실시예 4 참고)에서 100 nM 이하, 예를 들어, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM의 IC50과 함께, GFRAL 표준의 95% 이하의 효능 수준 발휘.

용어 "결합 단백질"은 인간 GFRAL 단백질을 포함한, GFRAL 단백질에 결합하는 부분(예를 들어, CDR과 같은 1 이상의 결합 영역)을 포함하는 단백질 및, 선택적으로 결합 부위가 GFRAL 폴리펩티드, 단편 또는 에피토프에 대한 결합 단백질의 결합을 촉진하는 입체구조를 채택하게 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분(예를 들어, 1 이상의 스캐폴드 또는 프레임워크 영역)을 포함하는 단백질을 지칭한다. 상기 결합 단백질의 예는 인간 항체, 인간화 항체; 키메라 항체; 재조합 항체; 단일쇄 항체; 디아바디(diabody); 트리아바디(triabody); 테트라바디(tetrabody); Fab 단편; F(ab')2 단편; IgD 항체; IgE 항체; IgM 항체; IgG1 항체; IgG2 항체; IgG3 항체; 또는 IgG4 항체와 같은 항체, 및 이의 단편을 포함한다. 결합 단백질은, 예를 들어 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대안적 단백질 스캐폴드 또는 합성 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는, 비제한적으로, 예를 들어 결합 단백질의 3 차원 구조를 안정화시키도록 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래된 스캐폴드뿐 아니라, 예를 들어, 생체적합성 중합체를 포함한 완전 합성 스캐폴드를 포함한다. 예를 들어, Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 53(1):121-129 (2003); Roque et al., Biotechnol. Prog. 20:639-654 (2004)를 참고한다. 또한, 스캐폴드로서 피브로넥틴 성분을 사용하는 항체 모방체를 기본으로 한 스캐폴드뿐 아니라 펩티드 항체 모방체(peptide antibody mimetic)("PAM")가 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 결합 단백질은, 예를 들어 해리 상수(K_D)가 ≤10^-8 M일 때, GFRAL에 특이적으로 결합하거나 선택적으로 결합하는 것으로 지칭될 수 있다. 결합 단백질(예를 들어, 항체)은 K_D가 ≤10^-9 M이거나 K_D가 ≤10^-10 M일 때, 높은 친화도로 GFRAL에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합 단백질(예를 들어, 항체)은 약 10^-7 M 내지 약 10^-12 M의 K_D를 갖는 것을 포함하여 GFRAL에 결합할 수 있으며, 다른 실시양태에서, 결합 단백질(예를 들어, 항체)은 1-2 x 10^-9 M의 K_D로 결합할 수 있다.

용어 "항체" 및 "면역글로불린" 또는 "Ig"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 가장 넓은 의미로 사용되며, 특히 예를 들어 하기 기재된 개별 항-GFRAL 단클론 항체(작용제, 길항제, 중화 항체, 전장 또는 온전한 단클론 항체를 포함함), 다중에피토프 또는 단일에피토프 특이성을 갖는 항-GFRAL 항체 조성물, 다클론 또는 1가 항체, 다가 항체, 적어도 2 개의 온전한 항체, 단일쇄 항-GFRAL 항체, 및 항-GFRAL 항체의 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체(예를 들어, 소망하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이중특이적 항체)를 포함한다. 항체는 인간, 인간화, 키메라 및/또는 친화도 성숙된 항체뿐 아니라, 다른 종, 예를 들어 마우스, 토끼 등으로부터의 항체일 수 있다. 용어 "항체"는 특정 분자 항원에 결합할 수 있는 폴리펩티드의 면역글로불린 클래스 내의 B 세포의 폴리펩티드 생성물을 포함하는 것으로 의도되고, 2 개의 동일한 폴리펩티드 사슬 쌍으로 구성되되, 각각의 쌍은 하나의 중쇄(약 50-70 kDa) 및 하나의 경쇄(약 25 kDa)를 갖고, 각각의 사슬의 각각의 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 130 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하며, 각각의 사슬의 각각의 카복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다(Borrebaeck (ed.) (1995) Antibody Engineering, Second Ed., Oxford University Press.; Kuby (1997) Immunology, Third Ed., W.H. Freeman and Company, New York 참고). 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 항체에 의해 결합될 수 있는 특정 분자 항원은 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 단편 또는 GFRAL 에피토프를 포함한다. 항체는 또한, 비제한적으로, 합성 항체, 단클론 항체, 재조합적으로 생성된 항체, 다중특이적 항체(이중특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 낙타화 항체, 키메라 항체, 인트라바디(intrabody), 항-개별특이(항-Id) 항체, 및 단편이 유래된 항체의 결합 활성의 일부 또는 전부를 보유하는 항체 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드의 부분을 지칭하는 상기의 임의의 것의 기능성 단편(예를 들어, GFRAL 결합 단편과 같은 항원-결합 단편)을 포함한다. 기능성 단편(예를 들어, GFRAL 결합 단편과 같은 항원-결합 단편)의 비제한적인 예는 단일쇄 Fv(scFv)(예를 들어, 단일특이성, 이중특이성 등을 포함함), Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab)2 단편, F(ab')2 단편, 디설파이드-연결된 Fv(sdFv), Fd 단편, Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디(minibody)를 포함한다. 특히, 본원에 제공된 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 예를 들어 GFRAL 항원에 결합하는 항원-결합 부위(예를 들어, 항-GFRAL 항체의 1 이상의 상보성 결정 영역(CDR))를 함유하는 항원 결합 도메인 또는 분자를 포함한다. 상기 항체 단편은, 예를 들어 Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989); Myers (ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York: VCH Publisher, Inc.; Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224 (1993); and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989) 및 Day, E.D., Advanced Immunochemistry, Second Ed., Wiley-Liss, Inc., New York, NY (1990)에 기재된 것을 찾아볼 수 있다. 본원에 제공된 항체는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 임의의 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 임의의 서브클래스(예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 것일 수 있다. 항-GFRAL 항체는 작용성 항체 또는 길항성 항체일 수 있다. 본원에 제공된 항체는 GFRAL에 대한 길항성 항체, 예를 들어 GFRAL 시그널링을 억제하는 항체를 포함한다. 예시적 항-GFRAL 항체는 표 1-24에 나타낸 바와 같은 CDR을 갖는 항체를 포함한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 소정 값 또는 범위의 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내, 9% 이내, 8% 이내, 7% 이내, 6% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 또는 1% 이하 이내를 의미한다.

"항원"은 항체가 선택적으로 결합할 수 있는 소정의 항원이다. 표적 항원은 폴리펩티드, 탄수화물, 핵산, 지질, 합텐 또는 다른 천연 화합물 또는 합성 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 항원은 폴리펩티드이다.

용어 "항원 결합 단편", "항원 결합 도메인", "항원 결합 영역", 및 유사 용어는 항원과 상호작용하고, 바인더에 항원에 대한 이의 특이성 및 친화성을 부여하는 아미노산 잔기를 포함하는 항체의 부분(예를 들어, 상보성 결정 영역(CDR))을 지칭한다.

용어 "결합한다" 또는 "결합하는"은, 예를 들어 복합체를 형성하는 것을 포함한, 분자 사이의 상호작용(예를 들어, 공유 또는 비-공유)을 지칭한다. 복합체는 또한, 공유 결합 또는 비-공유 결합, 상호작용 또는 힘에 의해 함께 고정된 2 이상의 분자의 결합을 포함할 수 있다. 상호작용은, 예를 들어 수소 결합, 이온 결합을 포함한 비-공유 상호작용, 소수성 상호작용, 및/또는 반데르발스 상호작용일 수 있다. 항체 상의 단일 항원-결합 부위와 GFRAL과 같은 표적 분자의 단일 에피토프 사이의 총 비-공유 상호작용의 강도는 상기 에피토프에 대한 항체 또는 기능성 단편의 친화도이다. 1가 항원에 대한 항체의 결합(k1) 대 해리(k-1)의 비(k1/ k-1)는 친화도의 측정치인 결합 상수 K이다. K의 값은 항체 및 항원의 상이한 복합체에 대해 달라지며, k1 및 k-1 둘 다에 의존한다. 본원에 제공된 항체에 대한 결합 상수 K는 본원에 제공된 임의의 방법 또는 당업계에 잘 알려진 임의의 다른 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 결합 부위에서의 친화도가 항체와 항원 사이의 상호작용의 진정한 강도를 항상 반영하는 것은 아니다. 다가 GFRAL과 같이, 복수의 반복적인 항원 결정기(antigenic determionant)를 함유한 복합체 항원이 복수의 결합 부위를 함유한 항체와 접촉하게 될 때, 1 개 부위에서 항체와 항원의 상호작용은 제2 부위에서의 반응 확률을 증가시킬 것이다. 다가 항체와 항원 사이의 상기 복수의 상호작용의 강도는 결합활성(avidity)으로 지칭된다. 항체의 결합활성은 그것의 개별 결합 부위의 친화도 보다는 그것의 결합 능력의 우수한 측정치일 수 있다. 예를 들어, 높은 결합활성은 IgG 보다 낮은 친화도를 갖지만 IgM의 높은 결합활성을 가질 수 있는 오량체 IgM 항체에서 가끔 발견되는 바와 같은 낮은 친화성을 보상할 수 있고, 그의 다가로 인하여, 그것이 항원에 효과적으로 결합하게 할 수 있다.

용어 "GFRAL에 특이적으로 결합하는 항체", "GFRAL 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체", 및 유사 용어는 또한 본원에서 상호교환적으로 사용되며, GFRAL 폴리펩티드, 예컨대 GFRAL 항원, 또는 단편, 또는 에피토프(예를 들어, 인간 GFRAL, 예컨대 인간 GFRAL 폴리펩티드, 항원 또는 에피토프)에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. GFRAL(예를 들어, 인간 GFRAL)에 특이적으로 결합하는 항체는 세포외 도메인 또는 GFRAL의 세포외 도메인으로부터 유래된 펩티드에 결합할 수 있다. GFRAL 항원(예를 들어, 인간 GFRAL)에 특이적으로 결합하는 항체는 관련 항원(예를 들어, 시노 GFRAL)과 교차-반응성일 수 있다. 특정 실시양태에서, GFRAL 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 항원과 교차-반응하지 않는다. GFRAL 항원에 특이적으로 결합하는 항체는, 예를 들어 면역에세이, 비아코어(Biacore), 또는 당업계에 알려진 다른 기법에 의해 확인될 수 있다. 항체는 그것이 GFRAL 항원에 결합할 때, 방사성면역에세이(radioimmunoassay)(RIA) 및 효소-결합 면역흡착 에세이(enzyme linked immunosorbent assay)(ELISA)와 같은 실험 기법을 사용하여 결정되는 바와 같은, 임의의 가교 반응성 항원에 비해 높은 친화도로 GFRAL 항원에 특이적으로 결합한다. 전형적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 적어도 2 회의 배경 신호 또는 노이즈일 수 있으며, 10 회 이상의 배경일 수 있다. 예를 들어, 항체 특이성에 관한 논의에 대해 Paul, ed., 1989, Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New York at pages 332 336을 참고한다. 관심 항원(예를 들어, GFRAL과 같은 표적 항원)에 "결합하는" 항체는 항체가 항원을 발현하는 세포 또는 조직을 표적화하는데 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 항원에 결합하고, 다른 단백질과 유의미하게 교차-반응하지 않는 항체이다. 상기 실시양태에서, "비-표적" 단백질에 대한 항체의 결합 정도는, 예를 들어 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting)(FACS) 분석 또는 방사성면역에세이(RIA)에 의해 결정되는 바와 같이, 특정 표적 단백질에 대한 항체 결합의 약 10% 미만일 것이다. 표적 분자에 대한 항체의 결합에 관하여, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 표적 상의 에피토프에 대해 용어 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적이다"는 비-특이적 상호작용과는 측정 가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사 구조의 분자인 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자, 예를 들어 과량의 비-표지된 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우에, 특이적 결합은 프로브(probe)에 대한 표지된 표적의 결합이 과량의 비표지된 표적에 의해 경쟁적으로 억제되는 경우 나타난다. 본원에 사용된 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 표적 상의 에피토프에 대해 용어 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적이다"는, 예를 들어 표적에 대해 적어도 약 10^-4M, 대안적으로 적어도 약 10^-5 M, 대안적으로 적어도 약 10^-6 M, 대안적으로 적어도 약 10^-7 M, 대안적으로 적어도 약 10^-8 M, 대안적으로 적어도 약 10^-9 M, 대안적으로 적어도 약 10^-10 M, 대안적으로 적어도 약 10^-11 M, 대안적으로 적어도 약 10^-12 M, 또는 그 이상의 Kd를 갖는 분자에 의해 표시될 수 있다. 일 실시양태에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다. 특정 실시양태에서, GFRAL에 결합하는 항체는 10 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 또는 0.1 nM 이하의 해리 상수(Kd)를 갖는다. K_D가 낮을수록, 항-GFRAL 항체의 친화도가 높다. 특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 상이한 종으로부터의 GFRAL 중에서(예를 들어, 인간과 시노 GFRAL 사이에서) 보존된 GFRAL의 에피토프에 결합한다.

용어 "경쟁한다"는 표적 상의 동일한 에피토프 또는 결합 부위에 대해 결합하거나 경쟁하는 항-GFRAL 항체(예를 들어, 길항성 항체 및 GFRAL에 결합하는 결합 단백질)의 맥락에서 사용될 때, 연구 중인 항체(또는 그의 결합 단편)가 공동 항원(예를 들어, GFRAL 또는 이의 단편)에 대한 기준 분자(예를 들어, 기준 리간드, 또는 기준 항체와 같은 기준 항원 결합 단백질)의 특이적 결합을 예방하거나 억제하는 에세이에 의해 결정되는 것들 사이의 경쟁을 의미한다. GFRAL(예를 들어, 인간 GFRAL)에 결합하기 위해 시험 항체가 기준 항체와 경쟁하는지를 결정하기 위해, 수많은 유형의 경쟁적 에세이가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 에세이의 예는 고체상 직접 또는 간접 방사성면역에세이(RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역에세이(enzyme immunoassay)(EIA), 샌드위치 경쟁 에세이(예를 들어, Stahli et al., (1983) Methods in Enzymology 9:242-253 참고); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어, Kirkland et al., (1986) J. Immunol. 137:3614-3619 참고), 고체상 직접 표지 에세이, 고체상 직접 표지 샌드위치 에세이(예를 들어, Harlow and Lane, (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press 참고); 1-125 개 표지를 사용하는 고체상 직접 표지 RIA(예를 들어, Morel et al., (1988) Molec. Immunol. 25:7-15 참고); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어, Cheung, et al., (1990) Virology 176:546-552 참고); 및 직접 표지 RIA(Moldenhauer et al., (1990) Scand. J. Immunol. 32:77-82)를 포함한다. 전형적으로, 상기 에세이는 비표지된 시험 항원 결합 단백질(예를 들어, 시험 항-GFRAL 항체) 또는 표지된 기준 항원 결합 단백질(예를 들어, 기준 항-GFRAL 항체)의 고체 표면 또는 이를 보유한 세포에 결합되는 정제된 항원(예를 들어, 인간 GFRAL과 같은 GFRAL)의 사용을 포함한다. 경쟁적 억제는 시험 항원 결합 단백질의 존재시 고체 표면 또는 세포에 결합되는 표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 보통, 시험 항원 결합 단백질은 과량으로 존재한다. 경쟁 에세이에 의해 확인된 항체(경쟁 항체)는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및/또는 항체 입체 장애를 발생시키도록 기준 항체에 의해 결합된 에피토프에 충분히 근접한 인접 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 경쟁적 결합 및/또는 동일한 에피토프에 대한 결합을 결정하기 위한 방법에 관한 추가적 상세내용이 본원에 기재된다. 보통, 경쟁 항체 단백질이 과량으로 존재할 때, 공동 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 적어도 23%, 예를 들어 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%만큼 억제할 것이다. 일부 사례에서, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96% 또는 97%, 98%, 99% 이상 억제된다.

용어 "항-GFRAL 항체" 또는 "GFRAL에 결합하는 항체"는 GFRAL을 표적화하는데 있어서 항체가 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 GFRAL에 결합할 수 있는 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 관련없는 비-GFRAL 단백질에 대한 항-GFRAL 항체의 결합 정도는, 예를 들어 형광 활성화 세포 분류(FACS) 분석 또는 방사성면역에세이(RIA)와 같은 면역에세이에 의해 측정된 바와 같은, GFRAL에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. GFRAL에 "특이적으로 결합"하거나 "특이적인" 항체가 본원에 예시된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 항체는 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 또는 0.1 nM 이하 및/또는 0.1nM 이상의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 상이한 종으로부터의 GFRAL 중에서(예를 들어, 인간 및 시노 GFRAL 사이에서) 보존된 GFRAL의 에피토프에 결합한다.

본원에 사용된 용어 "결정", 및 "결정화된"은 결정의 형태로 존재하는 1 이상의 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 결정은 물질의 고체 상태의 하나의 형태이며, 이는 비정질 고체 상태 또는 액체 결정질 상태와 같은 다른 형태와 구별된다. 결정은 원자, 이온, 분자(예를 들어, 항체와 같은 단백질), 또는 분자 조립체(예를 들어, 리간드/수용체 또는 항원/항체 복합체)의 규칙적, 반복적, 3 차원 배열로 구성된다. 이들 3 차원 배열은 당업계에서 잘 이해되는 특정 수학적 관계에 따라 배열된다. 결정에서 반복되는 기본 단위, 또는 빌딩 블록은 비대칭 단위로 지칭된다. 소정의 잘 정의된 결정학적 대칭을 따르는 배열에서 비대칭 단위의 반복은 결정의 "단위 셀"을 제공한다. 모든 3 차원에서 규칙적인 번역에 의한 단위 셀의 반복이 결정을 제공한다. Giege, R. and Ducruix, A. Barrett, Crystallization of Nucleic Acids and Proteins, a Practical Approach, 2nd ea., pp. 20 1-16, Oxford University Press, New York, N.Y., (1999)를 참고한다.

"단리된" 항체는 세포 물질 또는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 다른 오염 단백질 및/또는 항체가 유래되는 다른 오염물 성분이 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성될 때, 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없다. 표현 "세포 물질이 실질적으로 없는"은 항체가 단리되거나 재조합적으로 생성되는 세포의 세포 성분으로부터 분리된 항체의 제제를 포함한다. 따라서, 세포 물질이 실질적으로 없는 항체는 약 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 미만(건조 중량에 의함)의 이종 단백질(본원에서 "오염 단백질"로도 지칭됨)을 갖는 항체의 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체가 재조합적으로 생성될 때, 항체에는 배양 배지가 실질적으로 없으며, 예를 들어 배양 배지는 단백질 제제의 부피의 약 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 미만을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 항체가 화학적 합성에 의해 생성될 때, 항체에는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없으며, 예를 들어 항체는 단백질의 합성에 관여하는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질로부터 분리된다. 따라서, 상기 항체의 제제는 관심 항체 이외에 약 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 미만(건조 중량에 의함)의 화학적 전구체 또는 화합물을 갖는다. 오염물 성분은 또한, 비제한적으로, 항체에 있어 치료적 용도를 간섭하는 물질을 포함할 수 있고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 (1) 로우리법(Lowry method)(Lowry et al. J. Bio. Chem. 193: 265-275, 1951)에 의해 결정된 바와 같이 95 중량% 초과, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 항체까지, (2) 스피닝컵 서열결정장치(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마씨 블루(Coomassie blue) 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용한 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분도 존재하지 않을 것이기 때문에, 재조합 세포 내 제자리(in situ)에서 항체를 포함한다. 보통은, 그러나, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 단리된다.

4-쇄 항체 단위는 2 개의 동일한 경(L)쇄 및 2 개의 동일한 중(H)쇄로 구성된 헤테로테트라머 당단백질이다. IgG의 경우에, 4-쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤(dalton)이다. 각각의 L쇄는 하나의 공유 다이설파이드 결합에 의해 H쇄에 연결된 반면, 2 개의 H쇄는 H쇄 아이소타입(isotype)에 따라 1 이상의 다이설파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 각각의 H 및 L쇄는 또한, 규칙적으로 이격된 쇄내 다이설파이드 다리(disulfide bridge)를 갖는다. 각각의 H쇄는 N-말단에, 가변 도메인(VH)에 이은 각각의 α 및 γ 쇄에 대한 3 개의 불변 도메인(CH) 및 μ 및 ε 아이소타입에 대한 4 개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L쇄는 N-말단에, 가변 도메인(VL)에 이어, 그것의 다른 말단에 불변 도메인(CL)을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고, CL은 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 여겨진다. VH와 VL이 함께 쌍을 이루는 것은 단일 항원-결합 부위를 형성한다. 상이한 클래스의 항체의 구조 및 특성에 대해서는, 예를 들어 Basic and Clinical Immunology, 8th edition, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6를 참고한다.

용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 아미노-말단에 위치하고, 약 120 내지 130 아미노산 길이의 중쇄 및 약 100 내지 110 아미노산 길이의 경쇄를 가지며, 특정 항원에 대해 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용되는 항체의 경쇄 또는 중쇄의 부분을 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "VH"로서 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "VL"로서 지칭될 수 있다. 용어 "가변"은 가변 영역의 특정 절편이 항체 중에서의 서열에서 광범위하게 상이하다는 점을 지칭한다. V 영역은 항원 결합을 매개하며, 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 정의한다. 그러나, 가변성은 가변 영역의 110-아미노산 구간에 걸쳐 고르게 분포되어 있지 않다. 대신에, V 영역은 각각 약 9-12 아미노산 길이인 "초가변 영역"으로 지칭되는 큰 가변성(예를 들어, 극단적 가변성)의 짧은 영역에 의해 분리된 약 15-30 아미노산의 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되는 덜 가변적인(예를 들어, 비교적 불변인) 스트레치(stretch)로 구성된다. 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역은 대개 β 시트 구성을 채택하고, 3 개의 초가변 영역에 의해 연결되어 루프 연결을 형성하고, 일부 경우에 β 시트 구조의 일부를 형성하는 4 개의 FR을 포함한다. 각각의 쇄의 초가변 영역은 FR에 의해 근접하여 함께 유지되고, 다른 쇄로부터의 초가변 영역과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) 참고). 불변 영역은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지는 않지만, 항체 의존 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity)(ADCC) 및 보체 의존 세포독성(complement dependent cytotoxicity)(CDC)에서 항체의 참여와 같은 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 가변 영역은 상이한 항체 사이에서 서열이 광범위하게 상이하다. 서열에서 가변성은 CDR에 집중되는 한편, 가변 영역의 덜 가변적인 부분은 프레임워크 영역(FR)으로 지칭된다. 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항체와 항원의 상호작용을 주로 관여한다. 구체적 실시양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다.

용어 "카바트(Kabat)에서의 가변 영역 잔기 넘버링(numbering)" 또는 "카바트에서의 아미노산 위치 넘버링", 및 이의 변형은 Kabat et al., Sequences of Proteins of lmmunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)에서 항체 편집의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 대해 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 FR 또는 CDR로의 삽입에 대응하여 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 이후에 단일 아미노산 삽입(카바트에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 이후에 삽입된 잔기(예를 들어, 카바트에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 "표준" 카바트 넘버링된 서열을 갖는 항체의 서열 상동성 영역에서의 정렬에 의해 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다. 카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인에서 잔기(대략적으로 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 지칭할 때 사용된다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 인덱스"는 일반적으로 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 사용된다(예를 들어, 앞서 Kabat et al.에서 보고된 EU 인덱스 참고). "카바트에서의 EU 인덱스"는 인간 IgG 1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 다른 넘버링 시스템은, 예를 들어 AbM, 코티아(Chothia), 콘택트(Contact), IMGT 및 AHon에 의해 기재되었다. 다양한 넘버링 시스템이 표 1-24에 예시된다.

"온전한" 항체는 항원-결합 부위뿐 아니라, 경쇄 불변 영역(CL) 및 적어도 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 포함하는 항체이다. 불변 영역은 인간 불변 영역 또는 이의 아미노산 서열 변이체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 온전한 항체는 1 이상의 이펙터 기능을 갖는다.

"항체 단편"은 온전한 항체의 일부, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는, 비제한적으로, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디 및 2-디아바디(예를 들어, Holliger, P. et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:6444-8; Lu, D. et al., (2005) J. Biol. Chem. 280:19665-72; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); WO 93/11161; 및 미국 특허 제5,837,242호 및 제6,492,123호 참고); 단일쇄 항체 분자(예를 들어, 미국 특허 제4,946,778호; 제5,260,203호; 제5,482,858호 및 제5,476,786호 참고); 이중 가변 도메인 항체(예를 들어, 미국 특허 제7,612,181호 참고); 단일 가변 도메인 항체(SdAb)(예를 들어, Woolven et al., Immunogenetics 50: 98-101, 1999; Streltsov et al., Proc Natl Acad Sci USA. 101:12444-12449, 2004 참고); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.

치료 항체의 "기능성 단편" 또는 "결합 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 온전한 항체에 기인한 생물학적 기능의 일부 또는 전부가 아닌 경우, 적어도 표적 항원에 대한 결합을 포함하는 적어도 하나의 기능을 나타낼 것이다(예를 들어, GFRAL 결합 단편 또는 GFRAL에 결합하는 단편).

본원에 사용된 용어 "융합 단백질"은 항체의 아미노산 서열 및 이종 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 보통 항체(예를 들어, 비-항-GFRAL 항원 결합 항체)의 일부가 아닌 폴리펩티드 또는 단백질)을 포함한다. 용어 "융합"은 GFRAL 또는 항-GFRAL 항체와 관련하여 사용될 때, 펩티드 또는 폴리펩티드, 또는 이의 단편, 변이체 및/또는 유도체와 이종 펩티드 또는 폴리펩티드의 연결을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 융합 단백질은 GFRAL 또는 항-GFRAL 항체의 생물학적 활성을 함유한다. 특정 실시양태에서, 융합 단백질은 GFRAL 항체 VH 영역, VL 영역, VH CDR(1, 2 또는 3 VH CDR), 및/또는 VL CDR(1, 2 또는 3 VL CDR)을 포함하고, 융합 단백질은 GFRAL 에피토프, GFRAL 단편 및/또는 GFRAL 폴리펩티드에 결합한다.

용어 "중쇄"는 항체와 관련하여 사용될 때, 약 50-70 kDa의 폴리펩티드 쇄를 지칭하되, 아미노-말단 부분은 약 120 내지 130 이상 아미노산의 가변 영역, 및 불변 영역(예를 들어, CH1, CH2, CH3, CH4)을 포함하는 카복시-말단 부위를 포함한다. 불변 영역은 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 기본으로 하여, 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)로 지칭되는 5 개의 별개 유형(예를 들어, 아이소타입) 중 하나일 수 있다. 별개의 중쇄는 크기가 상이하다: α, δ 및 γ는 대략 450 아미노산을 함유하는 한편, μ 및 ε은 대략 550 아미노산을 함유한다. 경쇄와 조합될 때, 이들 별개 유형의 중쇄는 4 개 서브클래스의 IgG, 소위 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하여, 5 개의 잘 알려진 클래스(예를 들어, 아이소타입)의 항체, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM을 각각 유발한다. 중쇄는 인간 중쇄일 수 있다.

용어 "경쇄"는 항체와 관련하여 사용될 때, 약 25 kDa의 폴리펩티드를 지칭하되, 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 110 이상 아미노산의 가변 영역, 및 불변 영역을 포함하는 카복시-말단 부분을 포함한다. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217 아미노산이다. 불변 도메인의 아미노산 서열을 기본으로 하여 람다(λ)의 카파(κ)로 지칭되는 2 개의 별개 유형이 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 알려져 있다. 경쇄는 인간 경쇄일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키고, 증상 및/또는 근본 원인을 제거하고, 증상 및/또는 이의 근본 원인의 발생을 예방하고/하거나, 예를 들어 비자발적 체중 손실, 글루코오스 대사 장애 또는 체중 장애를 포함하여, GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태로부터 야기되거나 이와 연관된 손상을 개선하거나 치료하기에 충분한 요법(예를 들어, 항-GFRAL 항체 또는 본원에 제공된 약학 조성물; 예를 들어, 표 1-24에 나타낸 CDR, VH, 및/또는 VL 서열을 포함하는 항체를 참고)의 양을 지칭한다. 이 용어는 또한 소정의 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 발달 또는 진행의 감소 또는 개선, GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 재발, 발생 또는 개시의 감소 또는 개선, 및/또는 다른 요법(예를 들어, 본원에 제공된 항-GFRAL 항체 이외의 요법)의 예방 또는 치료 효과(들)의 개선 또는 향상을 위해 필요한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 간헐적 용량을 포함한, 1 이상의 용량으로 투여되며, 상기 1 이상의 용량은 치료 기간에 이어 항체가 투여되지 않았을 때, 휴식 기간에 투여된다(예를 들어, 치료 기간 및 휴식 기간의 1 사이클은 1 이상의 치료 기간에 이은 1 이상의 휴식 기간을 갖는 추가 사이클로 이어질 수 있음). 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체의 유효량은 약 0.1 mg/kg(대상체의 체중kg 당 항체의 mg) 내지 약 100 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체의 유효량은 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg(또는 그 안의 범위)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 유효량은 또한 특정 결과(예를 들어, (i) GFRAL; (ii) GDF15 및 GFRAL; 또는 (iii) GDF15, GFRAL, 및 RET의 결합에 의해 유도되는 시험관내 또는 생체내 생물학적 효과를 모방하거나 조절)를 달성하기 위해 본원에 제공된 항체의 양을 지칭한다. 예를 들어, 유효량은 (i) 체중 증가; (ii) 체중 유지; (iii) 체중 손실 감소; (iv) 체질량(예를 들어, 제지방량 또는 지방량) 증가; (v) 체질량(예를 들어, 제지방량 또는 지방량) 유지; 또는 (vi) 체질량(예를 들어, 제지방량 또는 지방량)의 손실 감소에 효과적인 본원에 기재된 항-GFRAL 항체의 양(예를 들어, 1 이상의 용량으로)을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염될 수 있는 특정 대상체 세포 및 상기 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭한다. 상기 세포의 자손은 다음 세대 또는 숙주 세포 게놈으로의 핵산 분자의 통합에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 핵산 분자로 형질감염된 모세포와 동일하지 않을 수 있다.

용어 "면역조절제" 및, 비제한적으로, 본원에 사용된 면역조절제를 포함한 이의 변이체는 숙주의 면역계를 조절하는 약제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 치료제와 조합되어 사용된 면역조절제는 항-GFRAL 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하지 않는다. 면역조절제는, 비제한적으로, 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 융합 단백질, 항체, 무기 분자, 모방제, 및 유기 분자를 포함한다. 용어 "소분자" 및 유사 용어는, 비제한적으로, 펩티드, 펩티도미메틱, 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 약 10,000 g/mole 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물(즉, 이종유기 및/또는 유기금속 화합물을 포함함), 약 5,000 g/mole 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 약 1,000 g/mole 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 약 500 g/mole 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 및 상기 화합물의 염, 에스터, 및 다른 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 면역자극제이다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 면역억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 면역 체크포인트 분자(예를 들어, 공-억제성 또는 공-자극성), 예를 들어 C10orf54, CD86, CD80, PDL-1, PDL-2, CTLA-4, PD1, LAG3, BTNL2, B7-H3, B7-H4, 부티로필린(butyrophilin), CD48, CD244, TIM-3, CD200R, CD200, CD160, BTLA, HVEM, LAIR1, TIM1, 갈렉틴 9, TIM3, CD48, 2B4, CD155, CD112, CD113 및 TIGIT(예를 들어, 공-억제성), 및/또는 CD154, TNFRSF25, GITR, 4-1BB, OX40, CD27, TMIGD2, ICOS, CD28, CD40, TL1A, GITRL, 41BBL, OX40L, CD70, HHLA2, ICOSL, 사이토카인, LIGHT, HVEM, CD30, CD30L, B7-H2, CD80, CD86, CD40L, TIM4, TIM1, SLAM, CD48, CD58, CD155, CD112, DR3, GITR, CD2, 및 CD226(예를 들어, 공-자극성)로 알려진 단백질을 조절(예를 들어, 억제 또는 자극)하는 약제(예를 들어, 항체)이다.

본원에 사용된 용어 "단클론 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 얻어지는 항체를 지칭하며, 예를 들어, 상기 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 돌연변이를 제외하고 동일하며, 각각의 단클론 항체는 전형적으로 항원 상의 단일 에피토프를 인식할 것이다. 구체적 실시양태에서, 본원에 사용된 "단클론 항체"는 단일 하이브리도마 또는 다른 세포에 의해 생성된 항체이고, 상기 항체는, 예를 들어 ELISA 또는 당업계에 알려진 다른 항원-결합 또는 경쟁 결합 에세이에 의해 결정되는 바와 같이, GFRAL 에피토프에만 결합한다. 용어 "단클론"은 항체를 제조하는 임의의 특정 방법에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 단클론 항체는 우선 Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)에 의해 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 세균, 진핵 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참고)을 사용하여 제조될 수 있다. "단클론 항체"는 또한 예를 들어 Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)에 기재된 기법을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 클론 세포주 및 이에 의해 발현되는 단클론 항체의 제조를 위한 다른 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, New York 참고). 단클론 항체를 생성하는 예시적 방법이 본원의 실시예에서 제공된다.

용어 "천연"은 핵산 분자, 폴리펩티드, 숙주 세포 등과 같은 생물학적 물질과 연결되어 사용될 때, 천연에서 발견되거나, 인간에 의해 조종, 변형, 및/또는 변화(예를 들어, 단리, 정제, 선택)되지 않는 것을 지칭한다.

본원에 제공된 항체는 중쇄 또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 대응 서열과 동일하거나 동종인 한편, 쇄(들)의 나머지가 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체뿐 아니라, 소망하는 생물학적 활성을 발휘하는 한, 상기 항체의 단편의 대응 서열과 동일하거나 동종인 "키메라" 항체를 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) 참고).

비인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 천연 CDR 잔기가 마우스, 래트, 토끼 또는 소망하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비인간 종의 상응하는 CDR로부터의 잔기(예를 들어, 도너(donor) 항체)에 의해 치환된 인간 면역글로불린(예를 들어, 수용체 항체)을 포함하는 키메라 항체이다. 일부 사례에서, 인간 면역글로불린의 1 이상의 FR 영역 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 치환된다. 또한, 인간화 항체는 수용체 항체 또는 도너 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함한다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개선하기 위해 제조된다. 인간화 항체 중쇄 또는 경쇄는 적어도 1 이상의 가변 영역의 실질적으로 전부를 포함할 수 있으며, 상기 CDR의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로불린의 CDR에 대응하고, FR의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 FR이다. 특정 실시양태에서, 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 더 상세한 내용에 대해서는, Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992); Carter et al., Proc. Natl. Acd. Sci. USA 89:4285-4289 (1992); 및 미국 특허 제6,800,738호(2004년 10월 5일 발행), 제6,719,971호(2005년 9월 27일 발행), 제6,639,055호(2003년 10월 28일 발행), 제6,407,213호(2002년 6월 18일 발행), 및 제6,054,297호(2000년 4월 25일 발행)를 참고한다.

"인간 항체"는 인간에 의해 생성되고/되거나 본원에 개시된 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기법을 사용하여 제조된 것에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체의 상기 정의는 구체적으로 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 배제한다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리를 포함한, 당업계에 알려진 다양한 기법(Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991) 및 yeast display libraries (Chao et al., Nature Protocols 1: 755-768 (2006))을 사용하여 생성될 수 있다. 또한, Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에 기재된 방법이 인간 단클론 항체의 제조를 위해 이용 가능하다. 또한, van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)를 참고한다. 인간 항체는 항원성 도전에 반응하여 상기 항체를 생성하도록 변형되었으나, 내인성 좌위는 무력화된 유전자도입 동물, 예를 들어 마우스에게 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, XENOMOUSE^TM 기술에 관한 Jakobovits, A., Curr. Opin. Biotechnol. 1995, 6(5):561-6; Brㆌggemann and Taussing, Curr. Opin. Biotechnol. 1997, 8(4):455-8; 및 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,584호 참고). 또한, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관하여 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 참고한다.

"CDR"은 면역글로불린(Ig 또는 항체) VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3 개의 초가변 영역(H1, H2 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3 개의 초가변 영역(L1, L2 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 배치된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 항체 가변(V) 도메인 내의 대부분의 초가변성의 영역으로서 카바트에 의해 정의되었다(Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978)). CDR 영역 서열은 또한, 보존된 β-시트 프레임워크의 일부가 아닌 잔기로서 코티아에 의해 구조적으로 정의되었으므로, 상이한 입체구조에 맞춤화될 수 있다(코티아 및 레스크, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). 양쪽 용어들은 당업계에 잘 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, 콘택트 및 IMGT에 의해 정의되었다. CDR 영역 서열은 표 1-24에 예시된다. 표준(canonical) 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 수많은 구조의 비교에 의해 결정되었다(Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 달라지기 때문에, 표준 위치와 비교하여 추가의 잔기는 통상적으로 표준 가변 영역 넘버링 계획에서 잔기 번호 다음에 a, b, c 등으로 넘버링된다(Al-Lazikani et al., supra (1997)). 상기 명명법은 당업계에 유사하게 잘 알려져 있다.

용어 "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는 본원에서 사용될 때, 서열에서 초가변성이고/이거나 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 영역의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6 개의 초가변 영역(VH 내에 3 개(H1, H2, H3), 및 VL 내에 3 개(L1, L2, L3))을 포함한다. 다수의 초가변 영역 설명이 이용되고 있으며, 본원에 포함된다. 카바트 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 가변성을 기본으로 하며, 가장 일반적으로 사용된다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991) 참고). 코티아는 구조적 루프의 위치를 대신하여 지칭된다(예를 들어 Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) 참고). 코티아 CDR-H1 루프의 말단은, 카바트 넘버링 관례를 사용하여 넘버링될 때, 루프의 길이에 따라 H32 및 H34 사이에서 달라진다(이는 카바트 넘버링 계획이 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문이며; 35A나 35B가 존재하지 않는 경우, 루프는 32에서 종결되고; 35A만 존재하는 경우, 루프는 33에서 종결되며; 35A 및 35B 둘 다 존재하는 경우, 루프는 34에서 종결됨). AbM 초가변 영역은 카바트 CDR 및 코티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다(예를 들어, Martin, in Antibody Engineering, Vol. 2, Chapter 3, Springer Verlag 참고). "콘택트" 초가변 영역은 이용 가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기본으로 한다. 이들 초가변 영역 또는 CDR 각각으로부터의 잔기를 하기에서 언급한다.

최근, 전세계적 넘버링 시스템인 ImMunoGeneTics (IMGT) Information System(Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003))이 개발되었으며, 폭넓게 채택되어 왔다. IMGT는 인간 및 다른 척추동물의 면역글로불린(IG), T 세포 수용체(TR) 및 주조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex)(MHC)에 특화된 통합 정보 시스템이다. 본원에서, CDR은 경쇄 또는 중쇄 내의 아미노산 서열 및 위치 둘 다의 측면에서 지칭된다. 면역글로불린 가변 도메인의 구조 내의 CDR의 "위치"는 종들 사이에서 보존되고, 루프로 지칭되는 구조 내에 존재하기 때문에, 구조적 특징, CDR 및 프레임워크 잔기에 따라 가변 도메인을 정렬하는 넘버링 시스템을 사용함으로써, 용이하게 확인된다. 이 정보는 1 종의 면역글로불린으로부터, 전형적으로 인간 항체로부터 억셉터 프레임워크로의 CDR 잔기의 이식 및 치환에서 사용될 수 있다. 추가 넘버링 시스템(AHon)이 Honegger and , J. Mol. Biol. 309: 657-670 (2001)에 이해 개발되었다. 예를 들어, 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 관련성은 당업자에게 잘 알려져 있으며(예를 들어, 앞선 카바트; 앞선 코티아 및 레스크; 상기 마틴(Martin); 상기 Lefranc et al. 참고), 표 1-24에도 예시된다. 본원에 내타낸 예시적 시스템은 카바트 및 코티아를 조합한다.

초가변 영역은 다음과 같은 "연장된 초가변 영역"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34(L1), 46-56 또는 50-56(L2) 및 89-97 또는 89-96(L3) 및 VH에서 26-35 또는 26-35A(H1), 50-65 또는 49-65(H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102(H3). 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "HVR" 및 "CDR"은 상호교환적으로 사용된다.

용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지는 않지만, Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타내는 경쇄 및 중쇄의 카복시 말단 부분을 지칭한다. 상기 용어는 면역글로불린의 다른 부분인 항원 결합 부위를 함유하는 가변 영역에 비해 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 영역은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 영역 및 경쇄의 CL 영역을 함유할 수 있다.

용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR의 측면 배치된 가변 영역 잔기이다. FR 잔기는, 예를 들어 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체, 디아바디, 선형 항체, 및 이중특이적 항체로 존재한다. FR 잔기는 초가변 영역 잔기 또는 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.

"친화도 성숙" 항체는 이의 1 이상의 HVR에 1 이상의 변이(예를 들어, 변화, 추가 및/또는 결실을 포함한 아미노산 서열 변이체)를 가져, 상기 변이(들)를 포함하지 않는 모 항체에 비해, 항원에 대한 항체의 친화도 개선을 야기하는 항체이다. 바람직한 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 농도 또는 피코몰 농도 친화도를 가질 것이다. 친화도 성숙 항체는 당업계에 알려진 절차에 의해 생성된다. 검토를 위해, Hudson and Souriau, Nature Medicine 9 :129-134 (2003); Hoogenboom, Nature Biotechnol. 23 : 1105-1116 (2005); Quiroz and Sinclair, Revista Ingeneria Biomedia 4 : 39-51 (2010)을 참고한다.

"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 그것이 결합하는 항원(예를 들어, 본원에 기재된 GFRAL)의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 항체이다. 예를 들어, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원(예를 들어, 본원에 기재된 GFRAL)의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제할 수 있다.

"작용제 항체"는 반응을 촉발시키는 항체, 예를 들어 관심 폴리펩티드의 기능적 활성 중 적어도 하나를 모방하는 항체이다. 작용제 항체는 리간드 모방체인 항체를 포함하며, 예를 들어 리간드는 세포 표면 수용체에 결합하고, 상기 결합은 세포내 세포 시그널링 경로를 통한 세포 시그널링 또는 활성을 유도하며, 항체는 유사한 세포 시그널링 또는 활성을 유도한다.

GFRAL의 "길항제"는 GFRAL을 발현하는 세포에서와 같이, GFRAL의 1 이상의 생물학적 활성을 검출 가능하게 억제하거나, 다르게는 감소시킬 수 있는 분자(예를 들어, 항체)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, GFRAL의 길항제(예를 들어, 본원에 기재된 길항성 항체)는, 예를 들어 GFRAL을 발현하는 세포의 활성화 및/또는 세포 시그널링 경로를 검출 가능하게 억제하거나, 다르게는 감소시킴으로써 작용하므로, 길항제 부재 하의 GFRAL-매개된 생물학적 활성에 비해 세포의 GFRAL-매개된 생물학적 활성을 검출 가능하게 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 GFRAL, GDF15 및/또는 RET를 포함하는 복합체의 시그널링을 억제하는 항체를 포함한, 길항성 항-GFRAL 항체이다. GFRAL 길항제에 의해 야기된 억제 또는 감소는 에세이를 사용하여 검출 가능하는 한, 완전할 필요는 없다. 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 세포-기반 에세이는 GFRAL의 생물학적 활성을 분석하기 위해 사용될 수 있다.

"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예를 들어, 항체와 같은 결합 단백질)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 합의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 경우, 본원에 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍(예를 들어, 항체 및 항원)의 멤버들 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 본질적 결합 친화도를 지칭한다. 결합 분자 X의 결합 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(K_D)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것들을 포함하여, 당업계에 알려진 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화도 항체는 일반적으로 항원에 느리게 결합하며, 용이하게 해리되는 경향이 있는 반면에, 고-친화도 항체는 일반적으로 항원에 신속하게 결합하고, 오래 결합을 유지하는 경항이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있으며, 이들 중 임의의 것이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 구체적인 예시적 실시양태는 다음을 포함한다. 일 양태에서, "K_D" 또는 "K_D 값"은 당업계에 알려진 에세이에 의해, 예를 들어 결합 에세이에 의해 측정될 수 있다. K_D는, 예를 들어 관심 항체와 이의 항원의 Fab 버전으로 수행되는 방사성표지된 항원 결합 에세이(RIA)(Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293:865-881)로 측정될 수 있다. K_D 또는 K_D 값은 또한, 예를 들어 BIAcoreTM-2000 또는 BIAcoreTM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)를 사용한 비아코어(Biacore), 또는 예를 들어, OctetQK384 시스템(ForteBio, Menlo Park, CA)을 사용한 바이오레이어 간섭측정(biolayer interferometry)에 의한 표면 플라스몬 공명 에세이를 사용함으로써 측정될 수 있다. "온-레이트(on-rate)" 또는 "결합의 비율" 또는 "결합 비율" 또는 "콘(kon)"은 또한, 예를 들어 BIAcoreTM-2000 또는 BIAcoreTM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ), 또는 OctetQK384 시스템(ForteBio, Menlo Park, CA)을 사용하는 상기 기재된 동일한 표면 플라스몬 공명 또는 바이오레이어 간섭측정 기법으로 결정될 수 있다.

어구 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"은 값(예를 들어, K_D 값)으로 측정된 생물학적 특징의 맥락에서 당업자가 2 개의 값 사이의 차이가 생물학적 및/또는 통계적 중요성이 거의 없거나 없는 것으로 고려하기에 충분히 높은 정도의 2 개의 수치 값(본 발명의 항체와 연관된 하나, 및 기준 항체와 연관된 나머지) 사이의 유사성을 나타낸다. 예를 들어, 2 개 값 사이의 차이는 기준 항체에 대한 값의 함수로서 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만일 수 있다.

본원에 사용된 어구 "실질적으로 감소된", 또는 "실질적으로 상이한"은 당업자가 2 개의 값 사이의 차이가 상기 값으로 측정된 생물학적 특징의 맥락에서 통계적 중요성이 있는 것으로 고려하기에 충분히 높은 정도의 2 개의 수치 값(본 발명의 항체와 연관된 하나, 및 기준 항체와 연관된 나머지) 사이의 차이를 나타낸다. 예를 들어, 상기 2 개 값 사이의 차이는 기준 항체에 대한 값의 함수로서 바람직하게는 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과일 수 있다.

항체 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역(예를 들어, 천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하며, 항체 아이소타입에 따라 달라진다. 항체 이펙터 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존 세포-매개 세포독성(ADCC); 식세포작용; 세포표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.

용어 "Fc 영역"은 본원에서, 예를 들어 천연 서열 Fc 영역, 재조합 Fc 영역, 및 변이체 Fc 영역을 포함하여, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있으나, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 위치 Cys226의 아미노산 잔기로부터, 또는 Pro230으로부터 이의 카복시-말단까지의 스트레치로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 라이신(EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은, 예를 들어 항체의 생성 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 온전한 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다.

"기능성 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "이펙터 기능"을 보유한다. 예시적 "이펙터 기능"은 C1q 결합; 보체 의존 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존 세포-매개 세포독성(ADCC); 식세포작용; 세포표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함한다. 상기 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 영역 또는 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 영역 또는 도메인)과 조합될 것을 필요로 하며, 본원에 개시되고/되거나 당업계에 알려진 다양한 에세이 사용을 포함하여 평가될 수 있다.

"천연 서열 Fc 영역"은 천연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일하고, 인간에 의해 조작, 변형, 및/또는 변화(예를 들어, 단리, 정제, 선택, 또는 가변 영역 서열과 같은 다른 서열과 조합)되지 않는 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역(비-A 및 A 알로타입); 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역뿐 아니라 이의 천연 변이체를 포함한다.

"변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 추가, 또는 결실), 바람직하게는 1 이상의 아미노산 치환(들)으로 인해 천연 서열 Fc 영역의 것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역에서 약 1 내지 약 10 아미노산 치환, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 아미노산 치환을 갖는다. 본원의 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 및/또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 약 80%의 상동성, 및 더욱 바람직하게는 이와 적어도 약 90%의 상동성, 예를 들어, 이와 적어도 약 95%의 상동성을 포함한다. 예를 들어, 하기 제공된 아미노산 서열에서 굵게 나타낸 인간 IgG1 Fc 서열의 2 개의 위치에서 알라닌으로의 2 개 아미노산 변화를 갖는 변이체:

예를 들어, 하기 제공된 아미노산 서열에서 굵게 나타낸 C-말단 라이신 잔기가 결실된, 절단된 인간 IgG1 Fc 서열의 2 개의 위치에서 알라닌으로의 2 개 아미노산 변화를 갖는 변이체(IgG1ΔK Fc):

예를 들어, C-말단 라이신 잔기가 결실된, 인간 IgG1 Fc 서열의 절단된 변이체(IgG1ΔK Fc)를 하기 제공된 아미노산 서열로 나타내었다:

예를 들어, 하기 제공된 아미노산 서열에서 굵게 나타낸 인간 IgG4 Fc 서열의 위치에서 프롤린으로의 아미노산 변화를 갖는 변이체:

예를 들어, 하기 제공된 아미노산 서열에서 굵게 나타낸 C-말단 라이신이 결실된, 인간 IgG4 Fc 서열의 위치에서 프롤린으로의 아미노산 변화를 갖는 변이체(IgG4 ΔK Fc):

예를 들어, 하기 제공된 아미노산 서열에서 굵게 나타낸 인간 IgG1 Fc 서열의 위치에서 글루타민으로의 아미노산 변화를 갖는 변이체:

표 1-24 및 도 4a, 5a, 5c, 5e, 6a, 7a, 8a, 9a, 및 10a의 VH 도메인 중 임의의 것은 본원에 기재된 변이체 Fc 영역과 조합될 수 있다. 변이체 Fc 영역을 포함하는 예시적 중쇄 구축물은 하기 나타낸 바와 같이 표기된 다음 구축물을 포함할 수 있으며; 가변 영역 서열은 진하게 표시하였고, CDR 서열은 밑줄 표시를 하였다:

3P10 Fab Hc:

25M22 Fab Hc:

8D8 Fab Hc:

5F12 Fab Hc:

"경쇄 불변 영역"은 카파 및 람다 불변 영역을 포함한다. 표 1-24 및 도 4b, 5b, 5d, 5f, 6b, 7b, 8b, 9b, 및 10b의 VL 도메인 중 임의의 것은 본원에 기재된 카파 또는 람다 불변 영역과 조합될 수 있다.

예시적 카파 불변 영역이 하기에 제공된다:

예시적 람다 불변 영역이 하기에 제공된다:

불변 영역을 포함하는 예시적 경쇄 구축물은 하기 나타낸 바와 같이 표기된 아래 구축물을 포함할 수 있으며; 가변 영역 서열은 진하게 표시하였고, CDR 서열은 밑줄 표시를 하였다:

3P10 Fab Lc:

25M22 Fab Lc:

8D8 Fab Lc:

5F12 Fab Lc:

용어 "변이체"는 GFRAL 또는 항-GFRAL 항체와 관련하여 사용될 때, 천연 또는 비변형된 GFRAL 서열과 비교하여, 1 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 5)의 아미노산 서열 치환, 결실, 및/또는 추가를 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 예를 들어, GFRAL 변이체는 천연 GFRAL의 아미노산 서열에 대한 1 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 5)의 변경으로부터 야기될 수 있다. 또한, 예로서, 항-GFRAL 항체의 변이체는 천연 또는 이전 비변형된 항-GFRAL 항체의 아미노산 서열에 대한 1 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 5)의 변경으로부터 야기될 수 있다. 변이체는 대립유전자 또는 스플라이스 변이체와 같은 천연이거나, 인공적으로 구축될 수 있다. 폴리펩티드 변이체는 변이체를 코딩하는 상응하는 핵산 분자로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, GFRAL 변이체 또는 항-GFRAL 항체 변이체는 각각 적어도 GFRAL 또는 항-GFRAL 항체 기능적 활성을 보유한다. 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체 변이체는 GFRAL에 결합하고/하거나 GFRAL 활성에 대해 길항성이다. 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체 변이체는 GFRAL에 결합하고/하거나 GFRAL 활성에 대해 작용성이다. 일부 실시양태에서, 변이체는 GFRAL 또는 항-GFRAL 항체 VH 또는 VL 영역 또는 서브영역을 코딩하는 핵산 분자, 예컨대 1 이상의 CDR의 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism)(SNP) 변이체에 의해 코딩된다.

용어 "벡터"는, 예를 들어 숙주 세포 내로 핵산 서열을 도입하기 위하여, 핵산 서열을 운반 또는 포함하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 사용할 수 있는 벡터는, 예를 들어 발현 벡터, 플라스미드, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 에피솜 및 인공 염색체를 포함하며, 숙주 세포의 염색체 내로의 안정적인 통합을 위해 조작 가능한 선택 서열 또는 마커를 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 1 이상의 선택 가능한 마커 유전자 및 적절한 발현 제어 서열을 포함할 수 있다. 포함될 수 있는 선택 가능한 마커 유전자는, 예를 들어 항생제 또는 독소에 대한 내성, 보체 영양요구 결핍, 또는 배양 배지에 없는 핵심 영양소를 공급한다. 발현 제어 서열은 당업계에 알려진 구성적이고 유도 가능한 프로모터, 전사 강화제, 전사 종결제 등을 포함할 수 있다. 2 이상의 핵산 분자가 공동-발현되어야 하면(예를 들어, 항체 중쇄 및 경쇄 또는 항체 VH 및 VL 둘 다), 양측 핵산 분자는, 예를 들어 단일 발현 벡터 또는 별도 발현 벡터로 삽입될 수 있다. 단일 벡터 발현을 위해, 코딩 핵산은 하나의 일반 발현 제어 서열에 작동 가능하게 연결되거나, 하나의 유도 가능한 프로모터 및 하나의 구성적 프로모터와 같은 상이한 발현 제어 서열에 연결될 수 있다. 숙주 세포 내로의 핵산 분자의 도입은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 상기 방법은, 예를 들어 mRNA의 노던 블롯(Northern blot) 또는 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction)(PCR) 증폭, 또는 유전자 생성물의 발현에 대한 면역블로팅, 또는 도입된 핵산 서열 또는 그것의 상응하는 유전자 생성물의 발현을 시험하기에 적합한 다른 분석적 방법을 포함한다. 핵산 분자가 소망하는 생성물(예를 들어, 본원에 기재된 항-GFRAL 항체)을 생성하기에 충분한 양으로 발현된다는 것이 당업자에 의해 이해되며, 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 충분한 발현을 얻도록 발현 수준이 최적화될 수 있다는 것이 추가로 이해된다.

"항체-의존 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포독성 세포(예를 들어, 천연 킬러(Natural Killer)(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체(FcR) 상에 결합된 분비 Ig가 이들 세포독성 이펙터 세포를 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하게 하고, 이어서 세포독소로 표적 세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성의 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장시키며", 상기 사멸을 위해 절대적으로 필요하다. ADCC를 매개하기 위한 1 차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상의 FcR 발현이 알려져 있다(예를 들어, Table 3, page 464, Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92 (1991) 참고). 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 시험관내 ADCC 에세이(예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호)가 수행될 수 있다. 상기 에세이에 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell)(PBMC) 및 천연 킬러(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어 동물 모델의 생체내에서 평가될 수 있다(예를 들어, Clynes et al. (USA) 95:652-656 (1998) 참고). ADCC 활성이 거의 없거나 아예 없는 항체가 이러한 용도로 선택될 수 있다.

"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 나타낸다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체(예를 들어, 감마 수용체)에 결합하는 것이며, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체, 및 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이스된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체는 세포질 도메인이 주로 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함한다(예를 들어, review , Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997) 참고). FcR은 알려져 있다(예를 들어, Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995) 참고). 미래에 확인될 것들을 비롯한, 다른 FcR은 본원의 용어 "FcR"에 포함된다. 상기 용어는 또한 태아에게 모체의 IgG의 전달을 맡는 신생아 수용체인 FcRn을 포함한다(예를 들어, Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994) 참고). FcR에 대해 개선되거나 약화된 결합을 갖는 항체 변이체가 기재되었다(예를 들어 WO 2000/42072; 미국 특허 제7,183,387호, 제7,332,581호 및 제7,335,742호; Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001) 참고).

"보체 의존 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재시 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적인 보체 경로의 활성화는 보체 시스템의 제1 성분(C1q)이 항체(적절한 서브클래스의)에 결합함으로써 개시되고, 이들은 그들의 동족 항원에 결합된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 에세이(예를 들어, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996) 참고)가 수행될 수 있다. 변경된 Fc 영역 아미노산 서열(변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드) 및 증가되거나 감소된 C1q 결합 능력을 갖는 폴리펩티드 변이체가 기재되었다(예를 들어, 미국 특허 제6,194,551호, WO 1999/51642, Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000) 참고). CDC 활성이 거의 없거나 아예 없는 항체가 이러한 용도로 선택될 수 있다.

퍼센트 동일성을 계산하는 경우, 비교되는 서열은 서열 사이에 최대 매치(match)를 제공하는 방식으로 정렬될 수 있다. 퍼센트 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 컴퓨터 프로그램은 GAP를 포함하는 GCG 프로그램 패키지(Devereux et al., (1984) Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)이다. 퍼센트 서열 동일성이 결정될 2 개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬하기 위해 컴퓨터 알고리즘 GAP가 사용된다. 서열은 이의 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 최적 매치(알고리즘에 의해 결정된 "매치된 구간")를 위해 정렬될 수 있다. 갭 개방 패널티(gap opening penalty)(3 배 평균 대각선으로 계산되고, 상기 "평균 대각선"은 사용되는 비교 매트릭스의 대각선의 평균이며; "대각선"은 특정 비교 매트릭스에 의한 각각의 완전한 아미노산 매치로 배치된 스코어 또는 숫자임) 및 갭 확장 패널티(gap extension penalty)(보통 갭 개방 패널티의 1/10임)뿐 아니라, PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 매트릭스가 알고리즘과 결합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 표준 비교 매트릭스(PAM 250 비교 매트릭스에 대해 Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352; BLOSUM 62 비교 매트릭스에 대해 Henikoff et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 참고)가 또한 알고리즘에 의해 사용될 수 있다.

GAP 프로그램을 사용하여 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열에 대한 퍼센트 동일성을 결정하기 위한 예시적 파라미터는 다음과 같다: (i) 알고리즘: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453; (ii) 비교 매트릭스: 상기 BLOSUM 62 from Henikoff et al., 1992; (iii) 갭 패널티: 12 (그러나, 말단 갭에 대해서는 패널티 없음) (iv) 갭 길이 패널티: 4; 및 (v) 유사성 임계: 0.

2 개의 아미노산 서열을 정렬하기 위한 특정 정렬 계획은 2 개의 서열의 짧은 영역만의 매치를 야기할 수 있으며, 이러한 작은 정렬된 영역은 2 개의 전장 서열 사이에 상당한 관계가 없더라도, 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 선택된 정렬 방법(예를 들어, GAP 프로그램)은 소망하는 경우, 표적 폴리펩티드의 다수의 아미노산, 예를 들어 적어도 50 개의 연속 아미노산에 걸친 정렬을 야기하도록 조정될 수 있다.

폴리펩티드 서열에 관한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 필요한 경우, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후에, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고 기준 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당업계에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸친 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.

아미노산 잔기/위치의 "변형"은 출발 아미노산 서열과 비교한 1 차 아미노산 서열의 변경을 지칭하며, 상기 변경은 상기 아미노산 잔기/위치에 관한 서열 변이로부터 야기된다. 예를 들어, 전형적인 변형은 다른 아미노산을 이용한 잔기의 치환(예를 들어, 보존적 또는 비-보존적 치환), 상기 잔기/위치에 인접한 1 이상(예를 들어, 일반적으로 5, 4 또는 3 미만)의 아미노산의 삽입, 및/또는 상기 잔기/위치의 결실을 포함한다.

"에피토프"는 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편 또는 GFRAL 에피토프와 같이, 항원의 표면 상에 위치한 영역과 같은 단일 항체 분자가 결합하는 항원 분자의 표면 상의 부위이고, 항체의 1 이상의 항원 결합 영역에 결합될 수 있으며, 포유동물(예를 들어, 인간)과 같은 동물에서 면역 반응을 유도할 수 있는 항원성 또는 면역원성 활성을 갖는다. 면역원성 활성을 갖는 에피토프는 동물에서 항체 반응을 유도하는 폴리펩티드 부분이다. 항원성 활성을 갖는 에피토프는, 예를 들어 면역에세이에 의한 것을 포함하여, 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 결정되는 항체가 결합하는 폴리펩티드 부분이다. 항원성 에피토프는 면역원성이 반드시 필요한 것은 아니다. 에피토프는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹화로 구성되며, 특이적인 3 차원 구조적 특징뿐 아니라 특이적인 전하 특징을 갖는다. 용어 "에피토프"는 구체적으로 선형 에피토프 및 입체구조 에피토프(conformational epitope)를 포함한다. 에피토프에 기여하는 폴리펩티드의 영역은 폴리펩티드의 연속 아미노산일 수 있거나, 에피토프는 폴리펩티드의 2 이상의 비-연속 영역으로부터 함께 올 수 있다. 에피토프는 항원의 3 차원 표면 구조(surface feature)이거나 아닐 수 있다. 특정 실시양태에서, GFRAL 에피토프는 GFRAL 폴리펩티드의 3 차원 표면 구조이다. 다른 실시양태에서, GFRAL 에피토프는 GFRAL 폴리펩티드의 선형 구조이다. 일반적으로, 항원은 몇몇 또는 많은 상이한 에피토프를 가지며, 많은 상이한 항체와 반응할 수 있다.

항체는 2 개의 항체가 3 차원 공간에서 동일하거나, 중첩되거나 인접한 에피토프를 인식할 때, 기준 항체로서 "에피토프" 또는 "근본적으로 동일한 에피토프" 또는 "동일한 에피토프"에 결합한다. 2 개의 항체가 3 차원 공간에서 동일하거나, 중첩되거나 인접한 에피토프를 결합하는지 여부를 결정하기 위해 가장 광범위하게 사용되고 신속한 방법은, 예를 들어 표지된 항원 또는 표지된 항체를 사용하는 다수의 상이한 구성방식으로 구성될 수 있는 경쟁 에세이이다. 일부 에세이에서, 항원은 96-웰 플레이트 상에 고정화되거나 세포 표면 상에 발현되고, 표지된 항체의 결합을 차단하는 비표지된 항체의 능력은 방사성, 형광성 또는 효소 표지를 사용하여 측정된다.

"에피토프 맵핑(mapping)"은 표적 항원에 대한 항체의 결합 부위, 또는 에피토프를 확인하는 과정이다. 항체 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체구조 에피토프일 수 있다. 선형 에피토프는 단백질의 아미노산의 연속 서열에 의해 형성된다. 입체구조 에피토프는 단백질 서열에서 비연속적인 아미노산으로 형성되지만, 단백질을 3 차원 구조로 접으면 만난다. 유도된 에피토프는 단백질의 3 차원 구조가 다른 단백질 또는 리간드의 이후의 활성화 또는 결합과 같이 변이 확인시, 형성된다.

"에피토프 비닝(binning)"은 항체가 인식하는 에피토프를 기본으로 하여 항체를 그룹화하는 과정이다. 더욱 구체적으로, 에피토프 비닝은 항체의 에피토프 인식 특성을 기본으로 하여 항체를 집단화하고, 별개의 결합 특이성을 갖는 항체를 확인하는 컴퓨터 프로세스와 조합된 경쟁 에세이를 사용하여 상이한 항체의 에피토프 인식 특성을 식별하는 방법 및 시스템을 포함한다.

"GFRAL-매개된 질환", "GFRAL-매개된 장애" 및 "GFRAL-매개된 병태"는 상호교환적으로 사용되며, GFRAL 또는 GFRAL과 GDF15의 상호작용에 의해 완전히 또는 부분적으로 야기되거나, 이의 결과인 임의의 질환, 장애 또는 병태 및/또는 대안적으로 GDF15의 생체내 효과를 억제하는 것이 바람직한 임의의 질환, 장애, 또는 병태를 지칭한다. GFRAL-매개된 질환, 장애, 또는 병태는 GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다.

"GDF15-매개된 질환", "GDF15-매개된 장애", 및 "GDF15-매개된 병태"는 상호교환적으로 사용되며, (i) GDF15 단백질(예를 들어, GDF15 시그널링 또는 GDF15 단백질의 수준 증가와 같은 GDF15 단백질의 활성) 또는 GFRAL 단백질과 GDF15 단백질 및/또는 RET 단백질의 상호작용에 의해 완전히 또는 부분적으로 야기되거나, (ii) 이의 결과인 임의의 질환, 장애 또는 병태, 대안적으로 대안적으로 GDF15의 생체내 효과를 억제하는 것이 바람직한 임의의 질환, 장애, 또는 병태를 지칭한다. GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태는 비자발적 체중 손실, 악액질, 근감소증, 근육 소모, 뼈 소모, 심혈관 질환, 만성 염증성 질환(예를 들어, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환), 및 암, GDF15 단백질에 의해 또는 이와 연관되어 유도되는 화학치료제(예를 들어, 트라스트주맙과 같은 항-종양 항체)에 감소된 민감성(예를 들어, 저항성)을 갖는 암을 포함한 암을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 소정의 질환, 장애 또는 병태, 및/또는 이와 관련된 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소 및/또는 개선하기에 충분한 약제(예를 들어, 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 임의의 다른 약제)의 양을 지칭한다. 치료제를 포함한 약제의 치료적 유효량은 (i) 소정의 질환, 장애, 또는 병태의 발달 또는 진행의 감소 또는 개선, (ii) 소정의 질환, 장애 또는 병태의 재발, 발생 또는 개시의 감소 또는 개선, 및/또는 (iii) 다른 요법(예를 들어, 본원에 제공된 항체의 투여 이외의 요법)의 예방 또는 치료 효과의 개선 또는 향상을 위해 필요한 양일 수 있다. 본 발명의 물질/분자/약제(예를 들어, 항-GFRAL 항체)의 "치료적 유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 소망하는 반응을 유도하는 물질/분자/약제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 물질/분자/약제의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 질환, 장애, 또는 병태를 "치료"하기에 효과적인 항체 또는 다른 약제(예를 들어, 또는 약물)의 양을 지칭한다.

"예방적 유효량"은 필요한 투여량 및 기간에 대해 소망하는 예방 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 반드시 그러한 것은 아니지만, 예방적 용량은 질환, 장애, 또는 병태의 초기 단계 이전 또는 당시에 대상체에서 사용되고, 예방적 유효량은 치료적 유효량에 비해 적을 수 있다.

"만성" 투여는 연장된 기간 동안 초기 치료 효과(활성)를 유지하도록, 급성 방식과 반대로, 연속 방식(예를 들어, 일, 주, 월 또는 년과 같은 기간 동안)으로의 약제(들)의 투여를 지칭한다. "간헐적" 투여는 중단 없이 연속적으로 수행되지는 않으나, 사실상 주기적인 치료이다.

1 이상의 추가 약제와 "조합된" 투여는 동시(예를 들어, 함께) 투여 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함한다. 다른 요법(예를 들어, 다른 약제)의 투여의 맥락에서 용어 "조합된"은 1 이상의 요법(예를 들어, 하나의 약제)의 사용을 포함한다. 용어 "조합된"의 사용은 치료제가 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 1 차 요법(예를 들어, 약제)은 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 이에 민감하거나, 이의 위험을 갖는 대상체에게 2차 요법(예를 들어, 약제)의 투여 이전(예를 들어, 1 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 또는 12 주), 동시, 또는 이후(예를 들어, 1 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 또는 12 주)에 투여될 수 있다.

임의의 추가 요법(예를 들어, 약제)이 다른 추가 요법(예를 들어, 약제)과 임의의 순서로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 1 이상의 치료제(예를 들어, 동시에 투여되는 항체가 아닌 약제를 포함한 치료제)와 치료제, 예컨대 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 예방, 치료, 관리, 및/또는 개선하기 위한 약제와 함께 조합되어 투여될 수 있다. 항체와 조합되어 투여될 수 있는 요법(예를 들어, 약제)의 비제한적인 예는, 예를 들어 진통제, 마취제, 항생제, 또는 면역조절제 또는 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia) 및/또는 의사 처방 참고서(Physician's Desk Reference)에 열거된 임의의 다른 약제를 포함한다. 요법과의 조합에 유용한 약제의 예는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 및 다른 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클로식산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로직산, 펜티아작, 푸이로페낙(fuirofenac), 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복시산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이소옥시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존). 다른 조합은 시클로옥시제나아제-2(COX-2) 억제제를 포함한다. 조합을 위한 다른 약제는 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니손, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드로코르티손과 같은 스테로이드를 포함한다. 상기 조합은 대상체를 본 항체와 조합하여 치료할 때 필요한 스테로이드 용량을 점차 감소시킴으로써, 스테로이드의 1 이상의 부작용이 감소되거나 제거될 수 있기 때문에 특히 유익할 수 있다. 조합용 약제의 추가 예는 사이토카인 억제성 항-염증 약물(cytokine suppressive anti-inflammatory drug)(들)(CSAID); 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 길항제, 예를 들어 TNF, LT, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF를 포함한다. 약제의 조합은 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체와 같은 TNF 길항제, REMICADE, 항-TNF 항체 단편(예를 들어, CDP870), 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, p75TNFRIgG(ENBREL) 또는 p55TNFR1gG(LENERCEPT), 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함할 수 있으며; 유사하게는 IL-1 억제제(예를 들어, 인터류킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 다른 조합은 인터류킨 11, 항-P7s 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL)를 포함한다. 병용 요법에 유용한 약제의 다른 예는 인터페론-β1a(AVONEX); 인터페론-β1b(BETASERON); 코팍손; 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈(clabribine); 및 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제(예를 들어, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.

본원에 사용된 "담체"는 사용되는 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유동물에 대해 비독성인 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정제를 포함한다. 보통, 생리학적으로 허용 가능한 담체는 수성 pH 완충 용액이다. 생리학적으로 허용 가능한 담체의 예는 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 포함한 산화방지제; 저분자량(예를 들어, 약 10 아미노산 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 알기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코오스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 나트륨과 같은 염-형성 반대이온; 및/또는 TWEEN^TM, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 및 PLURONICS^TM과 같은 비이온 계면활성제와 같은 완충제를 포함한다. 용어 "담체"는 또한, 치료제와 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트(예를 들어, 프로인트 아쥬반트(Freund's adjuvant)(완전 또는 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 약학 담체를 포함한 상기 담체는 물 또는 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함한 오일과 같은 멸균액일 수 있다. 물은 조성물(예를 들어, 약학 조성물)이 정맥내로 투여될 때의 예시적 담체이다. 생리식염수 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액이 또한, 액체 담체로서, 특히 주사용 용액으로 사용될 수 있다. 적합한 부형제(예를 들어, 약학 부형제)는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크(talc), 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 또한, 조성물은 소망하는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 제형을 포함하여, 경구 조성물은 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA에 기재되어 있다. 약학 화합물을 포함한 조성물은 적합한 양의 담체와 함께 예방적 또는 치료적 유효량의 항-GFRAL 항체를, 예를 들어 단리되거나 정제된 형태로 함유하여, 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 적합한 투여를 위한 형태를 제공할 수 있다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 동물에서, 더욱 구체적으로 인간에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 열거된 것을 의미한다.

용어 "약학 제형"은 활성 성분(예를 들어, 항-GFRAL 항체)의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이고, 제형이 투여되는 대상체에게 허용 불가능하게 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 상기 제형은 멸균일 수 있다.

"멸균" 제형은 무균성이거나, 모든 생존 미생물 및 이의 포자가 없다.

본원에 사용된 "다클론 항체"는 많은 에피토프를 갖는 단백질에 대한 면역원성 반응에서 생성된 항체 집단을 지칭하며, 따라서 단백질 내의 동일 및 상이한 에피토프에 대한 다양한 상이한 항체를 포함한다. 다클론 항체를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, New York 참고).

"단리된 핵산"은 실질적으로 다른 게놈 DNA 서열뿐 아니라 천연적으로 천연 서열을 수반하는 리보솜 및 중합효소와 같은 단백질 또는 복합체로부터 분리된 핵산, 예를 들어 RNA, DNA, 또는 혼합된 중합체이다. "단리된" 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된다. 또한, cDNA 분자와 같은 "단리된" 핵산 분자는 재조합 기법에 의해 생성될 때, 다른 세포 물질, 또는 배양 배지가 실질적으로 없을 수 있거나, 화학적으로 합성될 때, 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 1 이상의 핵산 분자는 단리되거나 정제된다. 상기 용어는 천연 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포함하며, 재조합 또는 클로닝된 DNA 단리물 및 화학적으로 합성된 유사체 또는 이종 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 분자는 단리된 형태의 분자를 포함할 수 있다.

본원에 상호교환적으로 사용된 "폴리뉴클레오티드", 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의하거나 합성 반응에 의해 중합체로 포함될 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 이의 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로, 반드시 그렇지는 않으나, 약 200 뉴클레오티드 길이 미만인 짧은 일반적으로 단일-가닥, 일반적으로 합성 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 서로 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오티드에 대한 상기 내용은 올리고뉴클레오티드에 동일하고 완전하게 적용 가능하다. 본 발명의 항-GFRAL 항체를 생성하는 세포는 모 하이브리도마 세포뿐 아니라, 세균 및 항체를 코딩하는 핵산이 도입된 진핵 숙주 세포를 포함할 수 있다. 적합한 숙주 세포가 하기에 개시된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1 이상의 요법(비제한적으로, 본원에 제공된 항체와 같은 1 이상의 예방제 또는 치료제의 투여를 포함함)의 투여로부터 야기되는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 진행, 중증도, 및/또는 기간의 감소 또는 개선을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약제는 항-GFRAL 항체이다. 본원에 사용된 치료는, 비제한적으로, (i) 체중 증가; (ii) 체중 유지; (iii) 체중 손실 감소; (iv) 체질량(예를 들어, 제지방량 또는 지방량) 증가; (v) 체질량(예를 들어, 제지방량 또는 지방량) 유지; (vi) 체질량(예를 들어, 제지방량 또는 지방량)의 손실 감소, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방제"는 대상체에서 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상의 발달, 재발, 개시 또는 전파를 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있는 임의의 약제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 항체 이외의 약제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "예방제"는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상을 예방하는데 유용한 것으로 알려졌거나 이에 사용되었거나 현재 사용되고 있거나, GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상의 개시, 발달, 진행 및/또는 중증도를 지연시키는 약제이다. 일부 실시양태에서, 예방제는 완전 인간 항-GFRAL 단클론 항체와 같은 완전 인간 항-GFRAL 항체이다.

용어 "예방제"는 대상체에서 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상의 발달, 재발, 개시 또는 전파를 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있는 임의의 약제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체를 지칭한다. 특정 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 이외의 약제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 예방제는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 예방하는데 유용한 것으로 알려졌거나 이에 사용되었거나 현재 사용되고 있거나, GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시, 발달, 진행 및/또는 중증도를 지연시키는 약제이다. 구체적 실시양태에서, 예방제는 인간화 항-GFRAL 단클론 항체와 같은 인간화 항-GFRAL 항체이다.

용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 사용에 관한 설명서, 용법, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 경고에 관한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지 내에 관습적으로 포함되는 설명서를 지칭한다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 본원에 제공된 요법 또는 요법의 조합(예를 들어, 본원에 제공된 항체와 같은 예방제 또는 치료제의 조합)의 투여로부터 야기된 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상의 발달, 재발, 개시 또는 전파의 완전하거나 부분적인 억제를 지칭한다.

용어 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 항체를 지칭한다. 재조합 항체는 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합, 조합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 인간 면역 글로불린 유전자에 대해 유전자도입 및/또는 염색체도입된 동물(예를 들어 마우스 또는 소)로부터 단리된 항체(예를 들어, Taylor, L. D. et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참고) 또는 다른 DNA 서열에 대한 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체일 수 있다. 상기 재조합 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 것을 포함한, 가변 및 불변 영역을 가질 수 있다(Kabat, E. A. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참고). 그러나, 특정 실시양태에서, 재조합 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 인간 Ig 서열에 대한 동물 유전자도입이 사용될 때에는, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪을 수 있으며, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되며 이와 관련되는 한편, 생체내에서 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

용어 "부작용"은 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 소망하지 않는 역효과를 포함한다. 소망하지 않는 효과가 반드시 부정적인 것은 아니다. 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로부터의 역효과는 유해하거나, 불편하거나, 위험할 수 있다. 부작용의 예는 설사, 기침, 위장염, 천명, 구역질, 구토, 신경성 식욕부진증, 복부 경련, 열, 통증, 체중 손실, 탈수증, 탈모, 호흡장애, 불면증, 어지럼증, 점막염, 신경 및 근육 효과, 피로, 구강건조증, 및 식욕 상실, 투여 부위의 발진 또는 종창, 열, 오한 및 피로와 같은 감기-유사 증상, 소화관 문제 및 알레르기 반응을 포함한다. 환자가 겪는 추가의 바람직하지 않은 효과는 많으며, 당업계에 알려져 있다. 많은 것들이 의사 처방 참고서 (60^th ed., 2006)에 기재되어 있다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본원에 개시된 방법의 맥락에서 요법 또는 예방적 사례의 수용체인 동물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 대상체는 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)와 같은 포유동물이다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일 실시양태에서, 대상체는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유동물(예를 들어, 인간)이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태가 발달할 위험이 있는 포유동물(예를 들어, 인간)이다.

"실질적으로 전부"는 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%를 지칭한다.

용어 "치료제"는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상의 1 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 포함한, 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 완화에 사용되는 임의의 약제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체를 지칭한다. 특정 다른 실시양태에서, 치료제는 본원에 제공된 항체 이외의 약제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상의 1 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 알려졌거나 이에 사용되었거나 현재 사용되고 있는 약제이다.

요법의 조합(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 사용)은 임의의 2 이상의 단일 요법의 누적 효과에 비해 더욱 효과적이다. 예를 들어, 예방제 및/또는 치료제의 조합의 상승 효과는 1 이상의 약제의 낮은 투여량의 사용 및/또는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태를 앓는 대상체에 대한 약제의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 예방제 또는 치료제의 낮은 투여량을 사용하고/하거나 요법을 덜 자주 투여하는 능력은 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 예방, 관리, 치료 또는 개선의 효능을 감소시키지 않는 대상체에 대한 요법의 투여와 연관된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승 효과는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 예방, 또는 관리, 치료 또는 개선에서 요법의 효능 개선을 야기할 수 있다. 최종적으로, 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 조합의 상승 효과는 임의의 단일 요법의 사용과 연관된 역효과 또는 소망하지 않는 부작용을 회피하거나 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 병용 요법은 본원에 제공된 항체 및 인슐린(예를 들어, 인슐린 보충)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병용 요법은 항-GFRAL 항체 및 인슐린을 포함하되, 상기 병용 요법은 인슐린 단독 요법에서의 정상 1 일 투여량에 비해 낮은 1 일 투여량의 인슐린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병용 요법은, 예를 들어 인슐린 단독 요법에서의 정상 1 일 인슐린 투여량의 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3%, 또는 1% 미만을 포함한다.

용어 "요법"은 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)의 예방, 관리, 치료 및/또는 개선에 사용될 수 있는 임의의 프로토콜, 방법 및/또는 약제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "요법들" 및 "요법"은 생물학적 요법, 지지 요법, 및/또는 의료인과 같은 당업자에게 알려진 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 예방, 관리, 치료 및/또는 개선에 유용한 다른 요법을 지칭한다.

용어 "검출 가능한 프로브"는 검출 가능한 신호를 제공하는 조성물을 지칭한다. 상기 용어는, 비제한적으로, 이의 활성을 통해 검출 가능한 신호를 제공하는 임의의 형광단, 발색단, 방사성표지, 효소, 항체 또는 항체 단편 등을 포함한다.

용어 "진단제"는 질환, 장애, 또는 병태의 진단을 돕는 대상체에게 투여되는 물질을 지칭한다. 상기 물질은 질환 야기 과정의 위치를 밝히고, 정확히 찾아내고/내거나 정의하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 진단제는 대상체에게 투여되거나 대상체로부터의 샘플과 접촉되었을 때, GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 진단을 돕는, 본원에 기재된 항-GFRAL 항체와 콘쥬게이트되는 물질을 포함한다.

용어 "검출 가능한 약제"는 샘플 또는 대상체에서 본원에 기재된 기재된 항-GFRAL 항체와 같은 소망하는 분자의 현존 또는 존재를 알아내기 위해 사용될 수 있다. 검출 가능한 약제는 시각화될 수 있는 물질 또는 이와 달리 결정되고/되거나 측정(예를 들어, 정량에 의함)될 수 있는 물질일 수 있다.

핵산 분자에 관하여 사용되는 용어 "코딩하다" 또는 이의 문법적 등가물은 천연 상태에 있거나, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 조종될 때, 전사되어 mRNA를 생성한 다음, 폴리펩티드 및/또는 이의 단편으로 번역되는 핵산 분자를 지칭한다. 안티센스 가닥은 상기 핵산 분자의 상보적 서열이며, 코딩 서열은 이로부터 추론될 수 있다.

용어 "부형제"는 희석제, 비히클, 보존제, 결합제, 또는 안정제로 일반적으로 사용되는 불활성 물질을 지칭하며, 비제한적으로, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민 등), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 글리신, 히스티딘 등), 지방산 및 인지질(예를 들어, 알킬 설포네이트, 카프릴레이트 등), 계면활성제(예를 들어, SDS, 폴리소르베이트, 비이온 계면활성제 등.), 사카라이드(예를 들어, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스 등) 및 폴리올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨 등)을 포함한다. 또한, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA를 참고한다.

펩티드 또는 폴리펩티드의 맥락에서, 본원에 사용된 용어 "단편"은 전장 미만의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 상기 단편은, 예를 들어 아미노 말단에서의 절단, 카복시 말단에서의 절단, 및/또는 아미노산 서열로부터의 잔기(들)의 내부 결실로부터 발생할 수 있다. 단편은, 예를 들어, 대안적 RNA 스플라이싱 또는 생체내 프로테아제 활성으로부터 야기될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단편은 GFRAL 폴리펩티드 또는 GFRAL 폴리펩티드에 결합하는 항체의 적어도 5 연속 아미노산 잔기, 적어도 10 연속 아미노산 잔기, 적어도 15 연속 아미노산 잔기, 적어도 20 연속 아미노산 잔기, 적어도 25 연속 아미노산 잔기, 적어도 40 연속 아미노산 잔기, 적어도 50 연속 아미노산 잔기, 적어도 60 연속 아미노산 잔기, 적어도 70 연속 아미노산 잔기, 적어도 80 연속 아미노산 잔기, 적어도 90 연속 아미노산 잔기, 적어도 연속 100 아미노산 잔기, 적어도 125 연속 아미노산 잔기, 적어도 150 연속 아미노산 잔기, 적어도 175 연속 아미노산 잔기, 적어도 200 연속 아미노산 잔기, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 550, 적어도 600, 적어도 650, 적어도 700, 적어도 750, 적어도 800, 적어도 850, 적어도 900, 또는 적어도 950, 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, GFRAL 폴리펩티드에 결합하는 항체의 단편은 항체의 적어도 1, 적어도 2, 또는 적어도 3 이상의 기능을 보유한다.

용어 "관리하다", "관리하는", 및 "관리"는 대상체가 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로부터 유래하는 유익한 효과를 지칭하며, 이는 질환의 치유를 야기하지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 "관리"하여, 질환의 진행 또는 악화를 예방하도록, 1 이상의 요법(예를 들어, 본원에 제공된 항체와 같은 예방제 또는 치료제)이 투여된다.

"투여하다" 또는 "투여"는, 예컨대 점막, 피내, 정맥내, 근육내 전달 및/또는 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 다른 물리적 전달 방법에 의해, 신체 외부에 존재하는 물질(예를 들어, 본원에 기재된 항-GFRAL 항체)을 대상체에게 주사하거나 이와 달리 물리적으로 전달하는 작용을 지칭한다. 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상이 치료될 때, 물질의 투여는 전형적으로 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시 후에 발생한다. 질환, 장애, 또는 병태 또는 이의 증상이 예방될 때, 물질의 투여는 전형적으로 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시 전에 발생한다.

폴리펩티드의 맥락에서, 본원에 사용된 용어 "유사체"는 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체와 유사하거나 동일한 기능을 포함하나, GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체의 유사하거나 동일한 아미노산 서열을 반드시 포함하는 것은 아니거나, GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체의 유사하거나 동일한 구조를 보유하는 폴리펩티드를 지칭한다. 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드는 다음 중 적어도 하나를 충족하는 폴리펩티드를 지칭한다: (a) 본원에 기재된 GFRAL 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 500), GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체의 아미노산 서열과 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; (b) 엄격한 조건 하에서, 적어도 5 아미노산 잔기, 적어도 10 아미노산 잔기, 적어도 15 아미노산 잔기, 적어도 20 아미노산 잔기, 적어도 25 아미노산 잔기, 적어도 40 아미노산 잔기, 적어도 50 아미노산 잔기, 적어도 60 아미노산 잔기, 적어도 70 아미노산 잔기, 적어도 80 아미노산 잔기, 적어도 90 아미노산 잔기, 적어도 100 아미노산 잔기, 적어도 125 아미노산 잔기, 또는 적어도 150 아미노산 잔기의 본원에 기재된 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체(또는 이의 VH 또는 VL 영역)에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드(예를 들어, Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Maniatis et al. (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 참고); 및 (c) 본원에 기재된 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체(또는 이의 VH 또는 VL 영역)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드. 본원에 기재된 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 항-GFRAL 항체와 유사한 구조를 갖는 폴리펩티드는 본원에 기재된 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 항체의 유사한 2차, 3 차 또는 4 차 구조를 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 폴리펩티드의 구조는, 비제한적으로, X선 결정해석, 핵자기 공명, 및 결정학적 전자 현미경을 포함하여, 당업계에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.

용어 "조성물"은, 선택적으로 특정 양의 특정 성분(예를 들어, 본원에 제공된 항체)을 함유하는 생성물뿐 아니라, 선택적으로 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

폴리펩티드의 맥락에서, 본원에 사용된 용어 "유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가의 도입에 의해 변경되었던 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 폴리펩티드에 결합하는 항체의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "유도체"는 또한, 예를 들어, 폴리펩티드에 대한 임의의 유형의 분자의 공유적 부착(attachment)에 의해 화학적으로 변형되었던 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 폴리펩티드에 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 비제한적으로, GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 항체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아마이드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 결합 등에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 유도체는 부착된 분자의 유형 또는 위치가 천연 또는 출발 펩티드 또는 폴리펩티드와 상이한 방식으로 변형된다. 유도체는 펩티드 또는 폴리펩티드 상에 자연적으로 존재하는 1 이상의 화학기의 결실을 추가로 포함한다. GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 항체의 유도체는, 비제한적으로, 튜니카마이신의 특정 화학 절단, 아세틸화, 제형화, 대사 합성 등을 포함하여, 당업자에게 알려진 기법을 사용한 화학적 변형에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 또한, GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 항체의 유도체는 1 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩티드 유도체는 본원에 기재된 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드의 단편, 또는 GFRAL 항체와 유사하거나 동일한 기능을 포함한다.

용어 "비자발적 체중 손실"은 악액질, 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 만성 신장 질환, 파킨슨병, 암, 식이 장애, 및 근감소증과 같은 많은 병태에서 관찰되는 체중의 의도되지 않은 손실을 지칭한다.

용어 "악액질"은 체중 손실, 근위축, 피로, 허약, 및 활발하게 체중을 감소시키고자 시도하지 않는 사람에서 식욕의 상당한 손실로 표시되는 소모 증후군을 지칭한다. 악액질은 일부 만성 질환(예를 들어, 암, 만성 신장 질환, 만성 염증성 질환, 근위축증과 같은 근육 소모, 및 신경성 식욕부진증)을 겪고 있는 환자의 사망률에 크게 기여한다. 예를 들어, 후기 단계 암에서, 악액질은 일반적이며(대부분의 말기 암 환자에서 발생함), 모든 암-관련 사망의 약 4분의 1을 차지한다.

조성물 및 이를 제조하는 방법

GFRAL(예를 들어, 인간 GFRAL)에 결합하는 항체와 같은 결합 단백질이 제공된다. 본 발명의 항체는, 예를 들어 GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태의 진단 또는 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는, 비제한적으로, 악액질 또는 만성 질환(예를 들어, 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 파킨슨병, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증, 근육 소모, 및 신경성 식욕부진증) 또는 광범위하게는 GDF15의 생체내 영향을 억제하는 것이 바람직한 임의의 질환 장애, 또는 병태를 겪고 있는 환자에서의 비자발적 체중 손실을 포함한 비자발적 체중 손실과 같은 질환, 장애, 또는 병태의 진단 또는 치료에 유용하다.

본원은 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, GFRAL 펩티드, 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 항체(예를 들어, 단클론 항체)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 GFRAL의 세포외 도메인(ECD)에 결합한다. 또한, 본원에 제공된 항-GFRAL 항체의 GFRAL 폴리펩티드에 대한 결합을 경쟁적으로 차단하는 항체를 제공한다. 본원에 제공된 항-GFRAL 항체는 또한, 진단제, 검출 가능한 약제 또는 치료제에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합될 수 있다. 또한, 항-GFRAL 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.

또한, 본원은 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, GFRAL 펩티드 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 항-GFRAL 항체의 면역글로불린 중쇄, 경쇄, VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 또한, GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, GFRAL 펩티드 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 항-GFRAL 항체를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 또한, GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, GFRAL 펩티드 또는 GFRAL 에피토프에 결합하는 항체를 제조하는 방법을 제공한다.

본원은 항-GFRAL 항체를 사용하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체(예를 들어, 환자)에서 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태의 1 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 것을 포함하여, GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 완화시키는 것을 포함한다. GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태의 비제한적인 예는 비자발적 체중 손실, 소모성 질환, 악액질 또는 만성 질환(예를 들어, 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 파킨슨병, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증, 근육 소모, 및 신경성 식욕부진증)을 겪는 대상체에서의 비자발적 체중 손실을 포함한다. 대상체가 비자발적 체중 손실을 겪을 수 있는 다른 질환, 장애, 또는 병태는 식이 장애, 근위축증 또는 다발성 경화증을 포함한다.

항-GFRAL 항체

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 치료제로서 사용될 수 있는 항-GFRAL 항체를 제공한다. 예시적 항체는 다클론, 단클론, 인간화, 인간, 이중특이적, 및 이종콘쥬게이트 항체뿐 아니라, 개선된 친화도 또는 다른 특성을 갖는 이의 변이체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원은 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, GFRAL 펩티드 또는 GFRAL 에피토프를 포함한 GFRAL에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 GFRAL 폴리펩티드, GFRAL 폴리펩티드 단편, GFRAL 펩티드 또는 GFRAL 에피토프를 포함한 GFRAL에 결합하는 인간화 항체(예를 들어, 인간 불변 영역을 포함함)이다.

일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 표 1-24에 도시된 아미노산 서열과 같은, 본원에 기재된 단클론 항체(예를 들어, 1C1, 3P10, 12A3, 5F12, 5A20, 8D8, 17J16, 25M22, 2B8, 22N5, 2I23, 6N16, 1B3, 19K19, 2B3, 8C10, 2A9, 24G2, 6G9, 2B11,1A3, P1B6, P1H8, 또는 P8G4) 중 임의의 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 단리된 항체 또는 이의 기능성 단편은 (a) 1C1로 표기된 항체; (b) 3P10으로 표기된 항체; (c) 12A3으로 표기된 항체; (d) 5F12로 표기된 항체; (e) 5A20으로 표기된 항체; (f) 8D8로 표기된 항체; (g) 17J16으로 표기된 항체; (h) 25M22로 표기된 항체; (i) 2B8로 표기된 항체; (j) 22N5로 표기된 항체; (k) 2I23으로 표기된 항체; (l) 6N16으로 표기된 항체; (m) 1B3으로 표기된 항체; (n) 19K19로 표기된 항체; (o) 2B3으로 표기된 항체; (p) 8C10으로 표기된 항체; (q) 2A9로 표기된 항체; (r) 24G2로 표기된 항체; (s) 6G9로 표기된 항체; (t) 2B11로 표기된 항체; (u) 1A3으로 표기된 항체; (v) P1B6으로 표기된 항체; (w) P1H8로 표기된 항체; (x) P8G4로 표기된 항체; 또는 표 1-24에 나타낸 바와 같이 1C1 내지 P8G4로 표기된 항체로 부터의 1, 2, 및/또는 3 종의 중쇄 CDR 및/또는 1, 2, 및/또는 3 종의 경쇄 CDR을 포함한다.

1C1로 표기된 항체는 서열번호 1인 VH 서열 및 서열번호 2인 VL 서열을 포함한다.

3P10으로 표기된 항체는 서열번호 3인 VH 서열 및 서열번호 4인 VL 서열을 포함한다.

12A3으로 표기된 항체는 서열번호 5인 VH 서열 및 서열번호 6인 VL 서열을 포함한다.

5F12로 표기된 항체는 서열번호 7인 VH 서열 및 서열번호 8인 VL 서열을 포함한다.

5A20으로 표기된 항체는 서열번호 9인 VH 서열 및 서열번호 10인 VL 서열을 포함한다.

8D8로 표기된 항체는 서열번호 11인 VH 서열 및 서열번호 12인 VL 서열을 포함한다.

17J16으로 표기된 항체는 서열번호 13인 VH 서열 및 서열번호 14인 VL 서열을 포함한다.

25M22로 표기된 항체는 서열번호 15인 VH 서열 및 서열번호 16인 VL 서열을 포함한다.

2B8로 표기된 항체는 서열번호 17인 VH 서열 및 서열번호 18인 VL 서열을 포함한다.

22N5로 표기된 항체는 서열번호 19인 VH 서열 및 서열번호 20인 VL 서열을 포함한다.

2I23으로 표기된 항체는 서열번호 21인 VH 서열 및 서열번호 22인 VL 서열을 포함한다.

6N16으로 표기된 항체는 서열번호 23인 VH 서열 및 서열번호 24인 VL 서열을 포함한다.

1B3으로 표기된 항체는 서열번호 25인 VH 서열 및 서열번호 26인 VL 서열을 포함한다.

19K19로 표기된 항체는 서열번호 27인 VH 서열 및 서열번호 28인 VL 서열을 포함한다.

2B3으로 표기된 항체는 서열번호 29인 VH 서열 및 서열번호 30인 VL 서열을 포함한다.

8C10으로 표기된 항체는 서열번호 31인 VH 서열 및 서열번호 32인 VL 서열을 포함한다.

2A9로 표기된 항체는 서열번호 33인 VH 서열 및 서열번호 34인 VL 서열을 포함한다.

24G2로 표기된 항체는 서열번호 35인 VH 서열 및 서열번호 36인 VL 서열을 포함한다.

6G9로 표기된 항체는 서열번호 37인 VH 서열 및 서열번호 38인 VL 서열을 포함한다.

2B11로 표기된 항체는 서열번호 39인 VH 서열 및 서열번호 40인 VL 서열을 포함한다.

1A3으로 표기된 항체는 서열번호 480인 VH 서열 및 서열번호 481인 VL 서열을 포함한다.

P1B6으로 표기된 항체는 서열번호 482인 VH 서열 및 서열번호 483인 VL 서열을 포함한다.

P1H8로 표기된 항체는 서열번호 484인 VH 서열 및 서열번호 485인 VL 서열을 포함한다.

P8G4로 표기된 항체는 서열번호 486인 VH 서열 및 서열번호 487인 VL 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 VH 영역 또는 VH 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 VL 영역 또는 VL 사슬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 (i) VH 도메인 또는 VH 영역; 및/또는 (ii) VL 도메인 또는 VL 영역의 조합을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 1-24에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함하거나, 이들로 구성된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 표 1-24에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나, 이들로 구성된다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 (a) 1C1로 표기된 항체; (b) 3P10으로 표기된 항체; (c) 12A3으로 표기된 항체; (d) 5F12로 표기된 항체; (e) 5A20으로 표기된 항체; (f) 8D8로 표기된 항체; (g) 17J16으로 표기된 항체; (h) 25M22로 표기된 항체; (i) 2B8로 표기된 항체; (j) 22N5로 표기된 항체; (k) 2I23으로 표기된 항체; (l) 6N16으로 표기된 항체; (m) 1B3으로 표기된 항체; (n) 19K19로 표기된 항체; (o) 2B3으로 표기된 항체; (p) 8C10으로 표기된 항체; (q) 2A9로 표기된 항체; (r) 24G2로 표기된 항체; (s) 6G9로 표기된 항체; (t) 2B11로 표기된 항체; (u) 1A3으로 표기된 항체; (v) P1B6으로 표기된 항체; (w) P1H8로 표기된 항체; 또는 (x) P8G4로 표기된 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뮤린 단클론 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나, 이들로 구성된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항체는 표 1-24에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3 중 임의의 것의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나, 이들로 구성된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 표 1-24에 열거된 1 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VH CDR을 포함하거나, 이들로 구성된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 표 1-24에 열거된 1 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VL CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 표 1-24에 열거된 1 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VH CDR을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 항체는 서열번호 57, 49, 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796, 488-493, 1795, 1796 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체는 서열번호 132-220, 497-514 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체는 서열번호 57, 49, 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796, 488-493, 1795, 1796 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1-24에 나타낸 아미노산 서열 중 임의의 하나에 나타낸 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3로부터 독립적으로 선택되는 VH CDR1 및/또는 VH CDR2 및/또는 VH CDR3를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열번호 297-372, 531-546 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체는 서열번호 373-422 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체는 서열번호 423-479, 558-569 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1-24에 나타낸 아미노산 서열 중 임의의 하나에 나타낸 VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3로부터 독립적으로 선택되는 VL CDR1 및/또는 VL CDR2 및/또는 VL CDR3를 포함한다.

또한, 본원은 표 1-24에 열거된 1 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VH CDR 및 1 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VL CDR을 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본원은 VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514) 및 VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546); VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514) 및 VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR2(서열번호 373-422); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR2(서열번호 373-422) 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546), VL CDR2(서열번호 373-422), 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR1(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546), VL CDR2(서열번호 373-422), 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); VH CDR2(서열번호 132-220, 497-514), VH CDR3(서열번호 57, 49, 221-296, 515-530, 488-493, 1795, 1796), VL CDR1(서열번호 297-372, 531-546), VL CDR2(서열번호 373-422), 및 VL CDR3(서열번호 423-479, 558-569); 또는 표 1-24에 열거된 VH CDR(서열번호 41-296) 및 VL CDR(서열번호 297-477)의 임의의 조합을 포함하는 항체를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 인간화 프레임워크 영역(FR) 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 표 25에 나타낸 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및 VH FR4 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 (b) 표 25에 나타낸 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및 VL FR4 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 (1) 서열번호 570-578로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR1; (2) 서열번호 579-602로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR2; (3) 서열번호 603-1726으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR3; 및/또는 (4) 서열번호 1727-1728로부터 선택되는 아미노산을 갖는 VH FR4를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 따라서, 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 570-578로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR1을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 579-602로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR2를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 603-1726으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR3을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 1727-1728로부터 선택되는 아미노산을 갖는 VH FR4를 포함하는 VH 영역을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 (1) 서열번호 1729-1750으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR1; (2) 서열번호 1751-1777로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR2; (3) 서열번호 1778-1792로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR3; 및/또는 (4) 서열번호 1793-1794로부터 선택되는 아미노산을 갖는 VL FR4를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 따라서, 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 1729-1750으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR1을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 1751-1777로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR2를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 1778-1792로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 인간화 항체는 서열번호 1793-1794로부터 선택되는 아미노산을 갖는 VL FR4를 포함하는 VL 영역을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 VH 영역 및 VL 영역을 포함하되, VH 영역은 (1) 서열번호 570-578로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR1; (2) 서열번호 579-602로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR2; (3) 서열번호 603-1726으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH FR3; 및/또는 (4) 서열번호 1727-1728의 아미노산 서열을 갖는 VH FR4를 추가로 포함하고; VL 영역은 (1) 서열번호 1729-1750으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR1; (2) 서열번호 1751-1777로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR2; (3) 서열번호 1778-1792로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL FR3; 및/또는 (4) 서열번호 1793-1794로부터 선택되는 아미노산을 갖는 VL FR4를 추가로 포함한다.

또한, 본원은 표 25에 열거된 1 이상(1, 2, 3 또는 4 개)의 VH FR 및 1 이상(1, 2, 3 또는 4 개)의 VL FR을 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본원은 VH FR1(서열번호 570-578) 및 VL FR1(서열번호 1729-1750); VH FR1(서열번호 570-578) 및 VL FR2(서열번호 1751-1777); VH FR1(서열번호 570-578) 및 VL FR3(서열번호 1778-1792); VH FR1(서열번호 570-578) 및 VL FR4(서열번호 1793-1794); VH FR2(서열번호 579-602) 및 VL FR1(서열번호 1729-1750); VH FR2(서열번호 579-602) 및 VL FR2(서열번호 1751-1777); VH FR2(서열번호 579-602) 및 VL FR3(서열번호 1778-1792); VH FR2(서열번호 579-602) 및 VL FR4(서열번호 1793-1794); VH FR3(서열번호 603-1726) 및 VL FR1(서열번호 1729-1750); VH FR3(서열번호 603-1726) 및 VL FR2(서열번호 1751-1777); VH FR3(서열번호 603-1726) 및 VL FR3(서열번호 1778-1792); VH FR3(서열번호 603-1726) 및 VL FR4(서열번호 1793-1794); VH FR4(서열번호 1727-1728) 및 VL FR1(서열번호 1729-1750); VH FR4(서열번호 1727-1728) 및 VL FR2(서열번호 1751-1777); VH FR4(서열번호 1727-1728) 및 VL FR3(서열번호 1778-1792); VH FR4(서열번호 1727-1728) 및 VL FR4(서열번호 1793-1794); VH FR1(서열번호 570-578), VH FR2(서열번호 579-602) 및 VL FR1(서열번호 1729-1750); VH FR1(서열번호 570-578), VH FR2(서열번호 579-602) 및 VL FR2(서열번호 1751-1777); 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또는 표 25에 열거된 VH FR(서열번호 478-1636) 및 VL FR(서열번호 1637-1702)의 임의의 조합을 포함하는 항체를 제공한다.

또 다른 양태에서, 예시된 항체 또는 기능성 단편 중의 하나와 GFRAL에 결합하기 위해 경쟁하는 항체가 제공된다. 상기 항체는 또한 본원에 예시된 항체의 에피토프와 동일한 에피토프, 또는 중첩 에피토프에 결합한다. 예시된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체 및 단편은 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예측된다. 예시된 항원 결합 단백질 및 단편은 표 1-24에 열거된 것을 포함하여, 본원에 제공된 VH와 VL 영역, 및 CDR을 갖는 것을 포함한다. 따라서, 구체적 예로서, 제공되는 항체는 (a) 표 1-24에 열거된 항체에 대해 열거된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 모두의 CDR; (b) 표 1-24에 열거된 항체에 대해 열거된 VH 및 VL 영역으로부터 선택되는 VH 및 VL; 또는 (c) 표 1-24에 열거된 항체에 대해 특이화된 VH 및 VL을 포함하는 2 개의 경쇄 및 2 개의 중쇄를 포함하는 항체와 경쟁하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체를 사용하는 조성물 및 방법의 항체는 본원에, 예를 들어 실시예 섹션에 기재된 항-GFRAL 단클론 항체를 포함한다. 임의의 항-GFRAL 항체는 본원에 제공된 임의의 방법에서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 15의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 23의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 29의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 35의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 480의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 482의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 484의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 486의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 12의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 14의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 16의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 20의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 22의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 24의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 26의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 28의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 30의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 38의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 40의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 481의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 483의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 485의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 487의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 6의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 8의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 10의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 12의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 14의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 15의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 16의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 18의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 20의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 22의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 23의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 24의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 26의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 29의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 35의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 36의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 38의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 40의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 480의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 481의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 482의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 483의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 484의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 485의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 486의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 487의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 33의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 480의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 481의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 482의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 483의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 484의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 485의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항체는 서열번호 486의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 및 서열번호 487의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3를 포함한다. 본원에 열거된 다른 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열이 또한 본원에 제공된 다양한 방법에 사용하기 위해 고려된다.

1. 다클론 항체

본 발명의 항체는 다클론 항체를 포함할 수 있다. 다클론 항체를 제조하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 다클론 항체는, 예를 들어 1 이상의 면역제 및, 소망하는 경우, 아쥬반트의 주사에 의해 포유동물에서 발생할 수 있다. 전형적으로, 면역제 및/또는 아쥬반트는 다중 피하 또는 복강내 주사에 의해 포유동물에 주사될 것이다. 면역제는 GFRAL 폴리펩티드 또는 이의 융합 단백질을 포함한다. 면역되는 포유동물에서 면역원성인 것으로 알려지거나, 단백질 및 1 이상의 아쥬반트로 포유동물을 면역시키는 것으로 알려진 단백질에 면역제를 콘쥬게이트시키는 것이 유용할 수 있다. 상기 면역원성 단백질의 예는, 비제한적으로, 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 티로글로불린, 및 대두 트립신 억제제를 포함한다. 사용될 수 있는 아쥬반트의 예는 Ribi, CpG, Poly 1C, 프로인트 완전 아쥬반트 및 MPL-TDM 아쥬반트(모노포스포릴 지질 A, 합성 트레할로오스 디코리노마이콜레이트)를 포함한다. 면역화 프로토콜은 과도한 실험 없이 당업자에 의해 선택될 수 있다. 그 다음에, 포유동물은 출혈될 수 있으며, 혈청은 GFRAL 항체 역가에 대해 에세이된다. 소망하는 경우, 포유동물은 항체 역가가 증가하거나 안정될 때까지 추가면역화(boosted)될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 림프구는 하기 기재된 바와 같이 융합 및 하이브리도마로부터 단클론 항체 제조를 위해 면역화된 동물로부터 얻어질 수 있다.

2. 단클론 항체

본 발명의 항체는 대안적으로 단클론 항체일 수 있다. 단클론 항체는 우선 Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)에 기재된 하이브리도마 방법을 사용하여 제조되거나, 재조합 DNA 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참고)에 의해 제조될 수 있다.

하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 햄스터와 같은 다른 적절한 숙주 동물은 상기 기재된 바와 같이 면역되어, 면역화를 위해 사용되는 단백질에 특이적으로 결합할 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도한다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다. 면역화 후에, 림프구는 단리된 다음에, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 융합제를 사용하여 골수종 세포주와 융합되어, 하이브리도마 세포를 형성한다(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986)).

따라서, 제조된 하이브리도마 세포는 미융합된 모 골수종 세포(융합 파트너로도 지칭됨)의 성장 또는 생존을 억제하는 1 이상의 물질을 바람직하게 함유한 적합한 배양 배지에 접종되어, 성장할 수 있다. 예를 들어, 모 골수종 세포가 효소인 하이포크산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라아제(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase)(HGPRT 또는 HPRT)가 결여되어 있는 경우, 하이브리도마용 선택적 배양 배지는 전형적으로, 하이포크산틴, 아미노프테린, 및 티미딘을 포함(HAT 배지)할 것이며, 이들 물질은 HGPRT-결손 세포의 성장을 예방한다.

바람직한 융합 파트너 골수종 세포는 선택된 항체-생성 세포에 의해 항체를 효과적으로 융합하고, 이의 안정적인 고수준의 생성을 지지하며, 미융합된 모세포에 대해 선택하는 선택적 배지에 민감한 것이다. 바람직한 골수종 세포주는 뮤린 골수종 세포주, 예컨대 SP-2 및 유도체, 예를 들어, 미국 버지니아주 매너서스 소재의 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수 가능한 X63-Ag8-653 세포, 및 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 솔크 인스티튜트 셀 디스트리뷰션 센터(Salk Institute Cell Distribution Center)로부터 입수 가능한 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양으로부터 유래된 것이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 또한 인간 단클론 항체의 생성용으로 기재되어 왔다(Kozbor, J., Immunol., 133:3001 (1984); and Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).

하이브리도마 세포가 성장하는 배양 배지는 항원에 대해 지향성을 갖는 단클론 항체의 생성을 위해 에세이된다. 하이브리도마 세포에 의해 생성된 단클론 항체의 결합 특이성은 면역침강반응에 의해 또는 방사성면역에세이(RIA) 또는 효소-결합 면역흡착 에세이(ELISA)와 같은 시험관내 결합 에세이에 의해 결정된다. 단클론 항체의 결합 친화도는, 예를 들어 Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)에 기재된 스캣차드(Scatchard) 분석에 의해 결정될 수 있다.

소망하는 특이성, 친화도, 및/또는 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포가 확인되면, 클론은 제한 희석 절차에 의해 서브클로닝되고, 표준 방법(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986))에 의해 성장할 수 있다. 본 목적을 위해 적합한 배양 배지는, 예를 들어 D-MEM 또는 RPMI-1640 배지이다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양으로서, 예를 들어 세포의 마우스 내로의 복강내 주사에 의해 생체내에서 성장할 수 있다.

서브클론에 의해 분비된 단클론 항체는, 예를 들어 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 단백질 A 또는 단백질 G-세파로오스를 사용함) 또는 이온-교환 크로마토그래피, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 등과 같은 종래의 항체 정제 절차에 의해 배양 배지, 복수액, 또는 혈청으로부터 적합하게 분리된다.

단클론 항체를 코딩하는 DNA는 종래의 절차를 사용하여(예를 들어, 뮤린 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써), 용이하게 단리되고 서열화된다. 하이브리도마 세포는 상기 DNA의 바람직한 공급원으로서 제공된다. 일단 단리되면, DNA는 발현 벡터 내로 위치된 다음에, 대장균(E. coli) 세포, 유인원 COS 세포, 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)(CHO) 세포, 또는 다르게 항체 단백질을 생성하지 않는 골수종 세포로 형질감염되어, 재조합 숙주 세포 내에서 단클론 항체의 합성을 얻을 수 있다. 항체를 코딩하는 DNA의 세균에서의 재조합 발현에 대한 검토 문헌은 Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993) and Plㆌckthun, Immunol. Revs. 130:151-188 (1992)을 포함한다.

일부 실시양태에서, GFRAL 에피토프에 결합하는 항체는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6x 염화나트륨/소듐 시트레이트(SSC) 중 필터-결합된 DNA에 대한 혼성화 이후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS 중 1 회 이상 세척) 하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC 중 필터-결합된 핵산에 대한 혼성화 이후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS 중 1 회 이상 세척) 하에서, 또는 당업자에게 알려진(예를 들어, Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3 참고) 다른 엄격한 혼성화 조건 하에서 (1) 본원에 기재된 VH 및/또는 VL 도메인 중 임의의 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 보체에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, GFRAL 에피토프에 결합하는 항체는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X SSC 중 필터-결합된 DNA에 대한 혼성화 이후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS 중 1 회 이상 세척) 하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC 중 필터-결합된 핵산에 대한 혼성화 이후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS 중 1 회 이상 세척) 하에서, 또는 당업자에게 알려진(예를 들어, Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3 참고) 다른 엄격한 혼성화 조건 하에서 표 1-24에 나타낸 VH CDR 및/또는 VL CDR 중 임의의 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 보체에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH CDR의 아미노산 서열 또는 VL CDR의 아미노산 서열을 포함한다.

추가 실시양태에서, 단클론 항체 또는 항체 단편은, 예를 들어 Antibody Phage Display: Methods and Protocols, P.M. O'Brien and R. Aitken, eds, Humana Press, Totawa N.J., 2002에 기재된 기법을 사용하여 생성된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 원칙적으로, 합성 항체 클론은 파지 외피 단백질에 융합된 항체 가변 영역의 다양한 단편(Fv)을 나타내는 파지 라이브러리 함유 파지를 스크리닝함으로써 선택된다. 상기 파지 라이브러리는 소망하는 항원에 대해 스크리닝된다. 소망하는 항원에 결합할 수 있는 Fv 단편을 발현하는 클론은 항원에 흡착되므로, 라이브러리에서 비결합 클론으로부터 분리된다. 그 다음에, 결합 클론은 항원으로부터 용출되고, 항원 흡착/용출의 추가 사이클에 의해 추가로 농축될 수 있다.

VH 및 VL이 짧고 유연한 펩티드를 통해 공유적으로 연결되는 단일쇄 Fv (scFv) 단편으로서, 또는 예를 들어, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 기재된 바와 같이 각각 불변 도메인에 융합되고 비공유적으로 상호작용하는 Fab 단편으로서, 가변 도메인이 파지 상에서 기능적으로 표시될 수 있다.

VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 파지 라이브러리에서 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 개별적으로 복제되고, 무작위로 재조합될 수 있으며, 그 다음에 상기 Winter et al.에 기재된 바와 같이 항원-결합 클론에 대해 검색될 수 있다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 구축할 필요 없이 면역원에 대해 고친화성 항체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 나이브 레퍼토리(naive repertoire)는 복제되어, Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비-자가 및 자가 항원에 대한 인간 항체의 단일 공급원을 제공할 수 있다. 마지막으로, 나이브 라이브러리는 또한 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 절편을 클로닝하고, 매우 가변적인 CDR3 영역을 코딩하고, 예를 들어 Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 기재된 바와 같이 시험관내에서 재배열을 달성하도록 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써, 합성적으로 제조될 수 있다.

라이브러리의 스크리닝은 당업계에 알려진 다양한 기법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, GFRAL(예를 들어, GFRAL 폴리펩티드, 단편 또는 에피토프)은 흡착 플레이트에 부착된 숙주 세포 상에서 발현되거나, 세포 분류에 사용되는 흡착 플레이트의 웰을 코팅하기 위해 사용되거나, 스트렙타비딘-코딩된 비드로 포획하기 위해 비오틴에 결합되거나, 디스플레이 라이브러리를 패닝하는(panning) 임의의 다른 방법에 사용될 수 있다. 느린 해리 동역학(예를 들어, 우수한 결합 친화도)을 갖는 항체의 선택은 Bass et al., Proteins, 8: 309-314 (1990) 및 WO 92/09690에 기재된 바와 같은 긴 세척 및 1가 파지 디스플레이의 사용 및 Marks et al., Biotechnol., 10: 779-783 (1992)에 기재된 바와 같은 항원의 낮은 코팅 밀도에 의해 촉진될 수 있다.

항-GFRAL 항체는 관심 파지 클론에 이어서, 관심 파지 클론으로부터의 VH 및/또는 VL 서열(예를 들어, Fv 서열), 또는 VH 및 VL 서열로부터의 다양한 CDR 서열 및 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에 기재된 적합한 불변 영역(예를 들어, Fc) 서열을 사용한 전장 항-GFRAL 항체의 구축물을 선택하기 위한 적합한 항원 스크리닝 절차를 설계함으로써 얻어질 수 있다.

3. 항체 단편

본 발명은 GFRAL에 결합하는 항체 및 항체 단편을 제공한다. 특정 상황에서, 전체 항체에 비해 항체 단편을 사용하는 이점이 있다. 단편의 작은 사이즈는 신속한 클리어란스(clearance)를 허용하여, 세포, 조직 또는 장기에 대한 접근 개선을 야기할 수 있다. 특정 항체 단편의 검토를 위해, Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9:129-134를 참고한다.

항체 단편의 생성을 위한 다양한 기법이 개발되어 왔다. 전통적으로, 이들 단편은 온전한(intact) 항체의 단백질 분해를 통해 유래되었다(예를 들어, Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); 및 Brennan et al., Science, 229:81 (1985) 참고). 그러나, 이들 단편은 현재 재조합 숙주 세포에 의해 직접 생성될 수 있다. Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편은 모두 대장균 또는 효모 세포에서 발현되고 이들로부터 분비될 수 있으므로, 이들 단편의 용이한 대량 생성을 허용한다. 항체 단편은 상기 논의된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, Fab'-SH 단편은 대장균으로부터 직접 회수될 수 있고, 화학적으로 결합되어 F(ab')₂ 단편을 형성할 수 있다(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). 다른 접근법에 따라, F(ab')₂ 단편은 재조합 숙주 세포 배양액으로부터 직접 단리될 수 있다. 에피토프 잔기에 결합하는 샐비지(salvage) 수용체를 포함하는, 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')₂ 단편은, 예를 들어 미국 특허 제5,869,046호에 기재되어 있다. 항체 단편의 생성을 위한 다른 기법은 당업자에게 명확할 것이다. 특정 실시양태에서, 항체는 단일쇄 Fv 단편(scFv)이다(예를 들어, WO 93/16185; 미국 특허 제5,571,894호; 및 제5,587,458호 참고). Fv 및 scFv는 불변 영역이 없는 온전한 결합 부위를 가지므로; 이들은 생체내 사용 동안 비특이적 결합 감소에 적합할 수 있다. scFv 융합 단백질은 scFv의 아미노 또는 카복시 말단에서 이펙터 단백질의 융합을 제공하도록 구축될 수 있다. (예를 들어, 상기 Antibody Engineering, ed. Borrebaeck 참고). 항체 단편은 또한 예를 들어 상기 언급된 참고문헌에 기재된 바와 같은 "선형 항체"일 수 있다. 상기 선형 항체는 단일특이적이거나, 이중특이적과 같이 다중-특이적일 수 있다.

작은 항체-유래된 결합 구조는 단일 가변 도메인 항체(SdAb)로도 지칭되는 별개의 가변 도메인(V 도메인)이다. 특정 유형의 유기체인, 낙타과 및 연골 어류는 이들의 면역계의 일부로서 Fc 등가 도메인 구조 상에 장착된 고친화성 단일 V-유사 도메인을 보유한다. (Woolven et al., Immunogenetics 50: 98-101, 1999; Streltsov et al., Proc Natl Acad Sci USA. 101:12444-12449, 2004). V-유사 도메인(낙타과에서 VhH로 및 상어에서 V-NAR로 지칭됨)은 전형적으로 긴 표면 루프를 나타내고, 이는 표적 항원의 공동의 침투를 가능하게 한다. 이들은 또한 소수성 표면 패치를 마스킹함으로써, 단리된 VH 도메인을 안정화시킨다.

이들 VhH 및 V-NAR 도메인은 sdAb를 조작하기 위해 사용되어 왔다. 인간 V 도메인 변이체는 파지 라이브러리로부터의 선택과 안정되고, 고결합성인 VL- 및 VH-유래된 도메인을 야기하는 다른 접근법을 사용하여 설계되어 왔다.

본원에 제공되는 바와 같은 GFRAL에 결합하는 항체는, 비제한적으로, 합성 항체, 단클론 항체, 재조합적으로 생성된 항체, 다중특이적 항체(이중-특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 낙타화 항체, 키메라 항체, 인트라바디, 항-개별특이(항-Id) 항체, 및 상기의 임의의 것의 기능성 단편(예를 들어, GFRAL 결합 단편)을 포함한다. 기능성 단편(예를 들어, GFRAL에 결합하는 단편)의 비제한적인 예는 단일쇄 Fvs(scFv)(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 등을 포함함), Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab)2 단편, F(ab')2 단편, 다이설파이드-연결된 Fv(sdFv), Fd 단편, Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디를 포함한다.

본원에 제공된 항체는, 비제한적으로, 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자, 예를 들어 GFRAL 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 함유한 분자의 면역학적으로 활성인 부분을 포함한다. 본원에 제공된 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스의 면역글로불린 분자일 수 있다.

항체의 변이체 및 유도체는 GFRAL 에피토프에 결합하는 능력을 함유한 항체 기능성 단편을 포함한다. 예시적 기능성 단편은 Fab 단편(예를 들어, 항원-결합 도메인을 함유하고 다이설파이드 결합에 의해 가교된 경쇄 및 중쇄의 일부를 포함하는 항체 단편); Fab'(예를 들어, Fab 및 힌지 영역을 통한 중쇄의 부가 부위를 포함하는 단일 항-결합 도메인을 함유하는 항체 단편); F(ab')2(예를 들어, 사슬간 다이설파이드 결합에 의해 결합된 2 개의 Fab' 분자는 중쇄의 힌지 영역에서 결합하고; Fab' 분자는 동일하거나 상이한 에피토프를 향해 지시될 수 있음); 이중특이적 Fab(예를 들어, 각각이 상이한 에피토프로 지시될 수 있는 2 개의 항원 결합 도메인을 갖는 Fab 분자); 가변 영역을 포함하고, sFv로도 알려진 가변 영역(예를 들어, 10-25 아미노산의 사슬에 의해 함께 연결된 항체의 단일 경쇄 및 중쇄의 가변, 항원-결합 결정 영역)을 포함하는 단일쇄 Fab 사슬; 다이설파이드-연결된 Fv, 또는 dsFv(예를 들어, 다이설파이드 결합에 의해 함께 연결된 항체의 단일 경쇄 및 중쇄의 가변, 항원-결합 결정 영역); 낙타화 VH(예를 들어, VH 계면의 일부 아미노산이 천연 낙타 항체의 중쇄에서 발견되는 것인 항체의 단일 중쇄의 가변, 항원-결합 결정 영역); 이중특이적 sFv(예를 들어, 각각이 상이한 에피토프로 지시될 수 있는 2 개의 항원-결합 도메인을 갖는 sFv 또는 dsFv 분자); 디아바디(예를 들어, 제1 sFv의 VH 도메인이 제2 sFv의 VL 도메인과 조립되고, 제1 sFv의 VL 도메인이 제2 sFv의 VH 도메인과 조립될 때 형성되는 2량체화 sFv; 디아바디의 2 개의 항원-결합 영역은 동일하거나 상이한 에피토프를 향하여 지향될 수 있음); 및 트리아바디(예를 들어, 디아바디와 유사한 방식으로 형성되지만, 3 개의 항원-결합 도메인이 단일 복합체로 형성되는 3량체화 sFv; 3 개의 항원 결합 도메인은 동일하거나 상이한 에피토프를 향하여 지향될 수 있음)을 포함한다. 항체의 유도체는 또한 항체 결합 부위의 1 이상의 CDR 서열을 포함한다. CDR 서열은 2 이상의 CDR 서열이 존재할 때, 스캐폴드 상에서 함께 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 단일쇄 Fv("scFv")를 포함한다. scFv는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편이되, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬로 존재한다. scFv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에서 scFv가 항원 결합을 위해 소망하는 구조를 형성하게 할 수 있는 폴리펩티드 링커를 추가로 포함할 수 있다. scFv의 검토를 위해, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)를 참고한다.

4. 인간화 항체

본 발명은 인간 GFRAL을 포함한 GFRAL에 결합하는 인간화 항체를 제공한다. 본 발명의 인간화 항체는 표 1-24에 나타낸 1 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 비-인간 항체를 인간화하기 위한 다양한 방법이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 이들 내로 도입된 1 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 보통 "수입(import)" 잔기로서 지칭되며, 이는 전형적으로 "수입" 가변 도메인으로부터 얻어진다. 인간화는, 예를 들어 Winter 및 공동 연구진(Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536)의 방법에 따라, 초가변 영역 서열을 인간 항체의 상응하는 서열로 치환함으로써 수행될 수 있다.

일부 경우에, 인간화 항체는 모(parent) 비-인간 항체(예를 들어, 설치류)의 6 개의 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 서열이 인간 항체 프레임워크로 이식되는 CDR 이식에 의해 구축된다. 예를 들어, Padlan et al. (FASEB J. 9:133-139, 1995)은 CDR에서 약 3분의 1의 잔기만이 실제로 항원과 접촉함을 밝혀내었고, 이들을 "특이성 결합 잔기", 또는 SDR로 지칭하였다. SDR 이식의 기법에서, SDR 잔기만이 인간 항체 프레임워크 상으로 이식된다(예를 들어, Kashmiri et al., Methods 36: 25-34, 2005 참고).

인간화 항체를 제조하는데 사용될 경쇄 및 중쇄 양측의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키기 위해 중요할 수 있다. 예를 들어, 소위 "최적" 방법에 따라, 비-인간(예를 들어, 설치류) 항체의 가변 도메인의 서열이 알려진 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 설치류의 것과 가장 근접한 인간 서열은 인간화 항체용 인간 프레임워크로서 선택될 수 있다(Sims et al. (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 서브그룹의 모든 인간 항체의 콘센서스 서열(consensus sequence)로부터 유래된 특정 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 몇몇 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다(Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol., 151:2623). 일부 경우에, 프레임워크는 가장 풍부한 인간 서브클래스인 V_L6 서브그룹 I(V_L6I) 및 V_H 서브그룹 III(V_HIII)의 콘센서스 서열로부터 유래된다. 다른 방법에서, 인간 생식계열 유전자가 프레임워크 영역의 공급원에서 사용된다.

초인간화(Superhumanization)로 지칭되는, CDR의 비교를 기본으로 하는 대안적인 패러다임에서, FR 상동성은 무관하다. 상기 방법은 비-인간 서열과 기능성 인간 생식계열 유전자 레퍼토리의 비교로 구성된다. 그 다음에, 뮤린 서열과 동일하거나 근접하게 관련된 표준 구조를 코딩하는 유전자가 선택된다. 이어, 비-인간 항체와 표준 구조를 공유하는 유전자 중에서, CDR의 최고 상동성을 갖는 것들이 FR 도너로서 선택된다. 최종적으로, 비-인간 CDR은 이들 FR 상으로 이식된다(예를 들어, Tan et al., J. Immunol. 169: 1119-1125, 2002 참고).

일반적으로, 항체는 항원에 대한 친화성 및 다른 우호적인 생물학적 특성과 함께 인간화되는 것이 추가로 바람직하다. 이 목표를 달성하기 위해, 일 방법에 따르면, 인간화 항체는 모 서열 및 인간화 서열의 3 차원 모델을 사용하는 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 과정에 의해 제조된다. 3 차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 이용 가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3 차원 입체구조를 도시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용 가능하다. 이들은, 예를 들어 WAM(Whitelegg and Rees, Protein Eng. 13: 819-824, 2000), Modeller(Sali and Blundell, J. Mol. Biol. 234: 779-815, 1993), 및 Swiss PDB Viewer(Guex and Peitsch, Electrophoresis 18: 2714-2713, 1997)를 포함한다. 이들 디스플레이의 관찰은 후보 면역글로불린 서열의 작용에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 예를 들어 후보 면역글로불린이 그것의 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 허용한다. 이 방식으로, FR 잔기는 수용체로부터 선택되고 수입 서열과 조합되어, 표적 항원(들)에 대한 친화도 증가와 같은 소망하는 항체 특징이 달성될 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 항원 결합에 영향을 미치는데 직접적으로 또는 대부분 실질적으로 관여한다.

항체 인간화를 위한 다른 방법은 인간 쇄 성분(Human String Content)(HSC)이라 불리는 항체 인간성의 매트릭스를 기본으로 한다. 이 방법은 마우스 서열을 인간 생식계열 유전자의 레퍼토리와 비교하고, 차이점은 HSC로서 스코어링된다. 그 다음에, 표적 서열은 범용 식별 측정에 비해 그것의 HSC를 최대화함으로써 인간화되어, 다수의 다양한 인간화 변이체를 생성한다. (Lazar et al., Mol. Immunol. 44: 1986-1998, 2007).

상기 기재된 방법과 함께, 인간화 항체를 생성하고 선택하기 위해 경험적 방법이 사용될 수 있다. 이들 방법은 농축 기법 및 고 산출량 스크리닝 기법을 사용한 인간화 변이체의 대규모 라이브러리의 생성 및 최고 클론의 선택을 기본으로 한다. 항체 변이체는 파지, 리보솜 및 효모 디스플레이 라이브러리로부터 세균 집락 스크리닝에 의해 단리될 수 있다(예를 들어, Hoogenboom, Nat. Biotechnol. 23: 1105-1116, 2005; Dufner et al., Trends Biotechnol. 24: 523-529, 2006; Feldhaus et al., Nat. Biotechnol. 21: 163-70, 2003; Schlapschy et al., Protein Eng. Des. Sel. 17: 847-60, 2004 참고).

FR 라이브러리 접근법에서, 잔기 변이체 집단이 FR에서의 특이적 위치에 도입된 다음에, 이식된 CDR을 가장 지지하는 FR을 선택하기 위한 라이브러리가 선택된다. 치환될 잔기는 CDR 구조에 잠재적으로 기여하는 것으로 확인되거나(예를 들어, Foote and Winter, J. Mol. Biol. 224: 487-499, 1992 참고), Baca et al. (J. Biol. Chem. 272: 10678-10684, 1997)에 의해 확인된 표적 잔기의 더욱 제한적인 세트로부터의 "베르니에(Vernier)" 잔기의 일부 또는 전부를 포함한다.

FR 셔플링(shuffling)에서, 전체 FR은 선택된 잔기 변이체의 조합 라이브러리를 생성하는 대신에, 비-인간 CDR과 조합된다(예를 들어, Dall'Acqua et al., Methods 36: 43-60, 2005 참고). 라이브러리는 2 단계 선택 과정으로서, 첫번째의 VL에 이은 VH 인간화에서 결합에 대해 스크리닝될 수 있다. 대안적으로, 1 단계 FR 셔플링 과정이 사용될 수 있다. 상기 과정은 2 단계 스크리닝에 비해 더욱 효율적인 것으로 나타났으며, 이는 얻어진 항체가 발현 향상을 포함한 생화학적 및 물리화학적 특성 개선, 친화성 및 열 안정성 증가를 나타냈기 때문이다(예를 들어, Damschroder et al., Mol. Immunol. 44: 3049-60, 2007 참고).

"휴머니어링(humaneering)" 방법은 필수 최소 특이성 결정기(minimum specificity determinant)(MSD)의 실험적 식별을 기본으로 하며, 인간 FR의 라이브러리로의 비-인간 단편의 순차적 치환 및 결합의 평가를 기본으로 한다. 이는 비-인간 VH 및 VL 사슬의 CDR3의 영역으로 시작하고, 비-인간 항체의 다른 영역을 VH 및 VL 둘 다의 CDR1 및 CDR2를 포함한 인간 FR로 점진적으로 치환한다. 이 방법론은 전형적으로 별개의 인간 V-절편 CDR을 갖는 다수의 서브클래스로부터 항체의 에피토프 보유 및 식별을 야기한다. 휴머니어링은 인간 생식계열 유전자 항체와 91-96% 상동성인 항체의 단리를 허용한다. (예를 들어, Alfenito, Cambridge Healthtech Institute's Third Annual PEGS, The Protein Engineering Summit, 2007 참고).

"인간 조작" 방법은 원래의 비-인간 항체의 바람직한 결합 특성을 보유하더라도 인간에서 감소된 면역원성을 갖는 변형된 항체를 생성하도록, 항체의 아미노산 서열을 특이적으로 변화시킴으로써, 마우스 또는 키메라 항체 또는 항체 단편과 같은 비-인간 항체 또는 항체 단편을 변경하는 것을 포함한다. 일반적으로, 상기 기법은 비-인간(예를 들어, 마우스) 항체의 아미노산 잔기를 "저위험", "중간 위험", 또는 "고위험" 잔기로 분류하는 것을 포함한다. 상기 분류는 치환이 얻어진 항체의 접힘에 영향을 미치고/미치거나 인간 잔기로 치환될 위험에 대하여 특정 치환(예를 들어, 인간에서의 면역원성)을 제조하는 예상된 이득을 평가하는 범용 위험/보상 계산을 사용하여 수행된다. 비-인간(예를 들어, 마우스) 항체 서열의 소정 위치에서 치환될(예를 들어, 저위험 또는 중간 위험) 특정 인간 아미노산 잔기는 비-인간 항체의 가변 영역으로부터의 아미노산 서열을 특이적 또는 공통 인간 항체 서열의 상응하는 영역과 배열함으로써 선택될 수 있다. 비-인간 서열에서 저위험 또는 중간 위험 위치의 아미노산 잔기는 배열에 따라 인간 항체 서열의 상응하는 잔기로 치환될 수 있다. 인간 조작된 단백질을 제조하는 기법은 Studnicka et al., Protein Engineering, 7: 805-814 (1994), 미국 특허 제5,766,886호, 제5,770,196호, 제5,821,123호, 및 제5,869,619호, 및 PCT 출원 공개 WO 93/11794에 더욱 상세히 기재되어 있다.

5. 인간 항체

인간 항-GFRAL 항체는 인간-유래된 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열(들)을 공지된 인간 불변 도메인 서열(들)과 조합함으로써 구축될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 인간 단클론 항체는 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 단클론 항체의 생성을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가, 예를 들어 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); and Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)에 기재되어 있다.

또한, 면역화 시에, 내인성 면역글로불린 생성의 부재 중 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물(예를 들어, 마우스)을 생성하는 것이 가능하다. 인간 항체 레퍼토리를 발현하는 유전자도입 마우스는 광범위한 잠재적 약물 표적에 대해 고친화성 인간 서열 단클론 항체를 생성하기 위해 사용되었다(예를 들어, Jakobovits, A., Curr. Opin. Biotechnol. 1995, 6(5):561-6; Brㆌggemann and Taussing, Curr. Opin. Biotechnol. 1997, 8(4):455-8; 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,584호; 및 Lonberg et al., Nature Biotechnol. 23: 1117-1125, 2005 참고).

대안적으로, 인간 항체는 표적 항원에 대해 지시된 항체를 생성하는 인간 B 림프구의 불멸화를 통해 제조될 수 있다(예를 들어, 상기 B 림프구는 개체로부터 회수되거나 시험관내에서 면역화되었을 수 있음)(예를 들어, Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147 (1):86-95 (1991); 및 미국 특허 제5,750,373호 참고).

비-인간, 예를 들어 설치류 항체로부터 인간 항체를 유도하기 위해 유전자 셔플링이 또한 사용될 수 있으며, 인간 항체는 출발 비-인간 항체와 유사한 친화성 및 특이성을 갖는다. "에피토프 각인" 또는 "유도된 선택"으로도 지칭되는 이 방법에 따라, 본원에 기재된 파지 디스플레이 기법에 의해 얻어진 비-인간 항체 단편의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역은 인간 V 도메인 유전자의 레퍼토리로 치환되어, 비-인간 사슬/인간 사슬 scFv 또는 Fab 키메라 집단을 생성한다. 항원을 이용한 선택은 비-인간 사슬/인간 사슬 키메라 scFv 또는 Fab의 단리를 야기하되, 인간 사슬은 최초의 파지 디스플레이 클론에서 상응하는 비-인간 사슬의 제거 시에 파괴되었던 항원 결합 부위를 회복시킨다(예를 들어, 에피토프는 인간 사슬 파트너의 선택을 유도함(각인시킴)). 나머지 비-인간 사슬을 치환하기 위해 상기 과정이 반복될 때, 인간 항체가 얻어진다(예를 들어, PCT WO 93/06213; 및 Osbourn et al., Methods., 36, 61-68, 2005 참고). CDR 이식에 의한 비-인간 항체의 전통적 인간화와 달리, 이 기법은 비-인간 기원의 FR 또는 CDR 잔기를 갖지 않는 완전 인간 항체를 제공한다. 세포 표면 항원을 향한 마우스 항체의 인간화를 위한 유도된 선택의 예는 난소암 세포 상에 존재하는 엽산-결합 단백질(예를 들어, Figini et al., Cancer Res., 58, 991-996, 1998 참고) 및 간세포 암종에서 높게 발현되는 CD147(예를 들어, Bao et al., Cancer Biol. Ther., 4, 1374-1380, 2005 참고)을 포함한다.

유도된 선택 접근법의 잠재적 단점은 하나의 항체 사슬의 셔플링이 다른 불변을 유지하면서 에피토프 드리프트(drift)를 야기할 수 있다는 것이다. 비-인간 항체에 의해 인식된 에피토프를 유지하기 위해, CDR 보유가 적용될 수 있다(예를 들어, Klimka et al., Br. J. Cancer., 83, 252-260, 2000; VH CDR2 Beiboer et al., J. Mol. Biol., 296, 833-49, 2000 참고). 이 방법에서, 비-인간 VH CDR3는 일반적으로 보유되며, 이는 이 CDR이 항원-결합 부위의 중심에 있을 수 있으며, 항원 인식을 위한 항체의 가장 중요한 부위일 수 있기 때문이다. 그러나, 일부 사례에서, 비-인간 항체의 VH CDR3 및 VL CDR3뿐 아니라, VH CDR3, VL CDR3 및 VL CFR1이 보유될 수 있다.

6. 이중특이적 항체

이중특이적 항체는 적어도 2 개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 단클론 항체이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체는 인간 또는 인간화 항체이다. 특정 실시양태에서, 결합 특이성 중 하나는 GFRAL에 대한 것이고, 나머지는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 GFRAL의 2 개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편(예를 들어, F(ab')₂ 이중특이적 항체)으로서 제조될 수 있다.

예를 들어, 2 개의 중쇄가 상이한 특이성을 갖는, 2 개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍에 의한 바와 같이, 이중특이적 항체를 제조하는 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Milstein and Cuello, Nature, 305: 537 (1983) 참고). 이중특이적 항체를 제조하는 추가 상세내용에 대해서는, 예를 들어 Bispecific Antibodies, Kontermann, ed., Springer-Verlag, Hiedelberg (2011)를 참고한다.

7. 다가 항체

다가 항체는 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 2가 항체에 비해 신속하게 내면화(및/또는 이화) 될 수 있다. 본 발명의 항체는 항체의 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 핵산의 재조합 발현에 의해 용이하게 생성될 수 있는 3 이상의 항원 결합 부위를 갖는 (IgM 클래스 이외의) 다가 항체(예를 들어, 4가 항체)일 수 있다. 다가 항체는 이합체화 도메인 및 3 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이합체화 도메인은 Fc 영역 또는 힌지 영역을 포함할 수 있다(또는 이들로 구성될 수 있다). 이 시나리오에서, 항체는 Fc 영역 및 Fc 영역에 대한 3 이상의 항원 결합 부위 아미노-말단을 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 다가 항체는 3 내지 약 8 개의 항원 결합 부위를 포함한다(또는 이들로 구성된다). 상기 다른 실시양태에서, 다가 항체는 4 개의 항원 결합 부위를 포함한다(또는 이들로 구성된다). 다가 항체는 적어도 하나의 폴리펩티드 사슬(예를 들어, 2 개의 폴리펩티드 사슬)을 포함하되, 폴리펩티드 사슬(들)은 2 이상의 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬(들)은 VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc를 포함하되, VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이며, Fc는 Fc 영역의 하나의 폴리펩티드 사슬이고, X1 및 X2는 아미노산 또는 폴리펩티드를 나타내며, n은 0 또는 1이다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬(들)은 VH-CH1-유동 링커-VH-CH1-Fc 영역 사슬; 또는 VH-CH1-VH-CH1-Fc 영역 사슬을 포함할 수 있다. 본원의 다가 항체는 적어도 2 개(예를 들어, 4 개)의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 본원의 다가 항체는, 예를 들어 약 2 내지 약 8 개의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 본원에서 고려되는 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 선택적으로 CL 도메인을 추가로 포함한다.

8. Fc 조작

이펙터 기능에 관한 것을 포함하여, 예를 들어 항체의 항원-의존 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거하도록, Fc 조작을 통해 항체를 GFRAL로 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 항체의 Fc 영역에 1 이상의 아미노산 치환을 도입함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 위치 233-236으로서 IgG2 잔기 및 위치 327, 330 및 331의 IgG4 잔기를 사용한 인간 IgG1로의 치환은 ADCC 및 CDC를 크게 감소시키는 것으로 나타났다(예를 들어, Armour et al., Eur. J. Immunol. 29:(8):2613-24 (1999); Shields et al., J. Biol..Chem. 276(9): 6591-604 (2001) 참고).

항체의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 미국 특허 제5,739,277호에 기재된 바와 같이 당업자는 샐비지 수용체 결합 에피토프를 항체(특히, 항체 단편)로 포함시킬 수 있다. 용어 "샐비지 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자의 생체내 혈청 반감기 증가를 맡는 IgG 분자(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4)의 Fc 영역의 에피토프를 지칭한다.

9. 대체 결합제

본원은 본원에 개시된 항-GFRAL 항체와 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는 비-면역글로불린 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-면역글로불린 결합제는 경쟁적 결합 에세이에서 본 발명의 항-GFRAL 항체를 대체하거나 이에 의해 대체되는 것으로 확인된 약제이다. 이들 대체 결합제는, 예를 들어 당업계에 알려진 임의의 조작된 단백질 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는 표 1-24에 나타낸 1 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는 예를 들어, 리간드 결합 부위를 형성하는 4 개의 초가변 루프를 지지하는 경질 베타-배럴(beta-barrel)이 특징인 단백질 구조체인 리포칼린 스캐폴드를 기본으로 하는 안티칼린을 포함한다. 기능적 디스플레이 및 유도된 선택과 조합되어, 루프 영역에서 표적화된 무작위 돌연변이유발에 의해 신규한 결합 특이성이 조작될 수 있다(예를 들어, Skerra (2008) FEBS J. 275: 2677-2683 참고). 다른 적합한 스캐폴드는 예를 들어, 인간 피브로넥틴 III의 10 번째 세포외 도메인을 기본으로 하는 애드넥틴(adnectin), 또는 모노바디(예를 들어, Koide and Koide (2007) Methods Mol. Biol. 352: 95-109 참고); 포도상구균 단백질 A의 Z 도메인을 기본으로 하는 애피바디(affibody)(예를 들어, Nygren et al. (2008) FEBS J. 275: 2668-2676) 참고); 안키린 반복 단백질을 기본으로 하는 DARPins(예를 들어, Stumpp et al. (2008) Drug. Discov. Today 13: 695-701 참고); 인간 Fyn 단백질 키나아제의 SH3 도메인을 기본으로 하는 피노머(fynomer)(Grabulovski et al. (2007) J. Biol. Chem. 282: 3196-3204); 술포로부스 애씨드오랄리우스(Sulfolobus acidolarius)로부터의 Sac7d를 기본으로 하는 애피틴(affitin)(예를 들어, Krehenbrink et al. (2008) J. Mol. Biol. 383: 1058-1068 참고); 인간 y-B-크리스탈린을 기본으로 하는 아필린(affilin)(예를 들어, Ebersbach et al. (2007) J. Mol. Biol. 372: 172-185 참고); 막 수용체 단백질의 A 도메인을 기본으로 하는 아비머(avimer)(예를 들어, Silverman et al. (2005) Biotechnol. 23: 1556-1561 참고); 시스테인-풍부 크노틴 펩티드(knottin peptide)(예를 들어, Kolmar (2008) FEBS J. 275: 2684-2690 참고); 및 조작된 쿠니츠형(Kunitz-type) 억제제(예를 들어, Nixon and Wood (2006) Curr. Opin. Drug. Discov. Dev. 9: 261-268 참고)를 포함할 수 있다. 검토를 위해, 예를 들어 Gebauer and Skerra (2009) Curr. Opin. Chem. Biol. 13: 245-255를 참고한다.

항체 변이체

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 항체의 아미노산 서열 변형물(들)이 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및/또는, 비제한적으로, 특이성, 열안정성, 발현 수준, 이펙터 기능, 글리코실화, 감소된 면역원성 또는 가용성을 포함한 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 본원에 기재된 항-GFRAL 항체와 함께, 항-GFRAL 항체 변이체가 제조될 수 있는 것이 고려된다. 예를 들어, 항-GFRAL 항체 변이체는 코딩 DNA 내로의 적절한 뉴클레오티드 변경을 도입 및/또는 소망하는 항체 또는 폴리펩티드의 합성에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 아미노산 변경이 글리코실화 부위의 수 또는 위치 변화 또는 막 고정 특징 변경과 같이 항-GFRAL 항체의 번역후 공정을 변경시킬 수 있음을 인식할 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 예를 들어 임의의 유형의 분자와 항체의 공유적 부착을 포함한 결합(association)에 의해 화학적으로 변형된다. 항체 유도체는 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아마이드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 결합 등에 의해 화학적으로 변형된 항체를 포함할 수 있다. 비제한적으로, 튜니카마이신의 특정 화학 절단, 아세틸화, 제형화, 대사 합성 등을 포함한 다수의 화학적 변형 중 임의의 것이 공지된 기법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 항체는 1 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.

변이는 천연 서열 항체 또는 폴리펩티드와 비교하여 아미노산 서열의 변경을 야기하는 항체 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1 이상의 코돈의 치환, 결실 또는 삽입일 수 있다. 아미노산 치환은 하나의 아미노산이 유사한 구조 및/또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환되는 것, 예컨대 류신을 세린으로 치환하는 것, 예를 들어 보존적 아미노산 치환의 결과일 수 있다. 삽입 또는 결실은 임의로 약 1 내지 5 아미노산의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환, 결실 또는 삽입은 원래의 분자에 비해 25 미만의 아미노산 치환, 20 미만의 아미노산 치환, 15 미만의 아미노산 치환, 10 미만의 아미노산 치환, 5 미만의 아미노산 치환, 4 미만의 아미노산 치환, 3 미만의 아미노산 치환, 또는 2 미만의 아미노산 치환을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 치환은 1 이상의 예상된 비-필수적 아미노산 잔기에서 이루어진 보존적 아미노산 치환이다. 허용된 변이는 서열에서 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환을 체계적으로 실시하고, 얻어진 변이체를 전장 또는 성숙 천연 서열에 의해 나타난 활성에 대해 시험함으로써 결정될 수 있다.

아미노산 서열 삽입은 하나의 잔기 내지 100 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복시-말단 융합뿐 아니라, 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 효소(예를 들어, 항체-지시된 효소 프로드럭 요법) 또는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 대한 항체의 N- 또는 C-말단으로의 융합을 포함한다.

항체의 생물학적 특성에서의 실질적 변형은 (a) 치환 영역에서 폴리펩티드 백본의, 예를 들어 시트 또는 나선형 입체구조와 같은 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 대부분의 측쇄를 유지하는데 있어서 치환의 효과가 상당히 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 대안적으로, 특성을 유지하거나 상당히 변화시키지 않도록 보존적(예를 들어, 유사한 특성 및/또는 측쇄를 갖는 아미노기 내의) 치환이 이루어질 수 있다. 아미노산은 이들의 측쇄의 특성에서의 유사성에 따라 그룹화될 수 있다(예를 들어, A. L. Lehninger, in Biochemistry, 2nd Ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975) 참고): (1) 비-극성: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M); (2) 비하전된 극성: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q); (3) 산성: Asp (D), Glu (E); 및 (4) 염기성: Lys (K), Arg (R), His(H).

대안적으로, 천연 잔기는 공통적인 측쇄 특성을 기본으로 하여 그룹으로 구분될 수 있다: (1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 사슬 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.

비-보존적 치환은 이들 클래스 중 하나의 멤버를 다른 클래스로 교환하는 것을 수반한다. 상기 치환된 잔기는 또한 보존적 치환 부위로, 또는 나머지(비-보존적) 부위로 삽입될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, GFRAL 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 단편은 본원에 기재된 뮤린 단클론 항체의 아미노산 서열과 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시양태에서, GFRAL 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 단편은 표 1-24에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, GFRAL 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 단편은 표 1-24에 나타낸 VH CDR 아미노산 서열 및/또는 표 1-24에 나타낸 VL CDR 아미노산 서열과 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 VH CDR 및/또는 VL CDR 아미노산 서열을 포함한다. 변이는 올리고뉴클레오티드-매개(부위-특이적) 돌연변이유발, 알라닌 스캐닝, 및 PCR 돌연변이유발과 같이 당업계에 알려진 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 부위-특이적 돌연변이 유발(예를 들어, Carter et al., Nucl. Acids Res., 13:4331 (1986); Zoller et al., Nucl. Acids Res., 10:6487 (1987) 참고), 카세트 돌연변이유발(예를 들어, Wells et al., Gene, 34:315 (1985) 참고), 제한 선택 돌연변이유발(예를 들어, Wells et al., Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317:415 (1986) 참고) 또는 다른 공지된 기법이 복제된 DNA 상에 수행되어, 항-GFRAL 항체 변이체 DNA를 생성할 수 있다.

항-GFRAL 항체의 적절한 입체구조를 유지하는데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기는 또한 예를 들어 알라닌 또는 세린과 같은 다른 아미노산으로 치환되어, 분자의 산화 안정성을 개선하고 이상 가교를 예방할 수 있다. 반대로, 시스테인 결합(들)은 항-GFRAL 항체에 부가되어, 이의 안정성을 개선할 수 있다(항체는 Fv 단편과 같은 항체 단편임).

일부 실시양태에서, 본 발명의 항-GFRAL 항체 분자는 "탈-면역화" 항체이다. "탈-면역화" 항-GFRAL 항체는 그것의 아미노산 서열에서 1 이상의 변경을 가져, 대표적인 원래의 비-탈-면역화 항체와 비교하여, 항체의 면역원성의 감소를 야기하는 인간화 또는 키메라 항-GFRAL 항체로부터 유래된 항체이다. 상기 항체 돌연변이를 생성하기 위한 하나의 절차는 항체 분자의 T-세포 에피토프의 확인 및 제거를 포함한다. 제1 단계에서, 항체 분자의 면역원성은 몇몇 방법에 의해, 예를 들어 당업계에 알려진 T-세포 에피토프의 시험관내 결정 또는 상기 에피토프의 컴퓨터를 이용한(in silico) 예측에 의해 결정될 수 있다. T-세포 에피토프 기능에 대한 핵심 잔기가 확인되면, 돌연변이가 이루어져, 면역원성을 제거하고 항체 활성을 유지할 수 있다. 검토를 위해, 예를 들어 Jones et al., Methods in Molecular Biology 525: 405-423, 2009를 참고한다.

1. 시험관내 친화도 성숙

일부 실시양태에서, 모 항체와 비교하여, 개선된 특성, 예컨대 친화성, 안정성, 또는 발현 수준을 갖는 항체 변이체가 시험관내 친화도 성숙에 의해 제조될 수 있다. 천연 원형(prototype)과 같이, 시험관내 친화도 성숙은 돌연변이 및 선택의 원리를 기본으로 한다. 항체의 라이브러리는 유기체(예를 들어, 파지, 세균, 효모 또는 포유동물 세포)의 표면 상에서 또는 이의 코딩 mRNA 또는 DNA와 결합되어(예를 들어, 공유적으로 또는 비-공유적으로) Fab, scFv 또는 V 도메인 단편으로서 나타난다. 나타난 항체의 친화도 선택은 항체를 코딩하는 유전 정보를 포함하는 유기체 또는 복합체의 단리를 허용한다. 파지 디스플레이와 같은 디스플레이 방법을 사용한 2 또는 3 라운드의 돌연변이 및 선택은 보통 낮은 나노몰 농도 범위의 친화도를 갖는 항체 단편을 야기한다. 바람직한 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 농도 또는 피코몰 농도 친화도를 가질 것이다.

파지 디스플레이는 항체의 디스플레이 및 선택을 위한 광범위한 방법이다. 항체는 박테리오파지 코팅 단백질에 대한 융합으로서 Fd 또는 M13 박테리오파지의 표면 상에 디스플레이된다. 선택은 항원에 대한 노출을 포함하여, "패닝(panning)"으로 지칭되는 과정으로서, 파지-디스플레이된 항체가 이의 표적에 결합되게 한다. 항원에 결합된 파지는 회복되고 세균으로 감염되어, 추가 라운드의 선택 동안 파지를 생성한다. 검토를 위해, 예를 들어 Hoogenboom, Methods. Mol. Biol. 178: 1-37, 2002; Bradbury and Marks, J. Immuno. Methods 290: 29-49, 2004)를 참고한다.

효모 디스플레이 시스템(예를 들어, Boder et al., Nat. Biotech. 15: 553-57, 1997; Chao et al., Nat. Protocols 1:755-768, 2006 참고)에서, 항체는 중쇄 및 경쇄가 플렉시블 링커에 의해 연결된 단일쇄 가변 융합체(scFv)로서 디스플레이될 수 있다. scFv는 Aga1p에 대한 다이설파이드 결합을 통해 효모 세포벽에 부착되는 효모 응집소 단백질 Aga2p의 접착 서브유닛에 융합된다. Aga2p를 통한 단백질의 디스플레이는 상기 단백질이 세포 표면으로부터 멀리 돌출되도록 하여, 효모 세포벽 상의 다른 분자와의 잠재적 상호작용을 최소화한다. 개선된 친화성 또는 안정성을 갖는 항체 선택을 위한 라이브러리를 스크리닝하기 위해 자기 분리 및 유세포분석이 사용된다. 관심 용해성 항원에 대한 결합은 비오티닐화된 항원 및 2차 시약, 예컨대 형광단에 콘쥬게이트된 스트렙타비딘을 이용한 효모의 표지에 의해 결정된다. 항체의 표면 발현에서의 변이는 혈구응집소 또는 scFv의 측면 배치된 c-Myc 에피토프의 면역형광 표지를 통해 측정된다. 발현은 디스플레이된 단백질의 안정성과 관련 있는 것으로 나타났으므로, 항체는 개선된 안정성뿐 아니라 친화성에 대해 선택될 수 있다(예를 들어, Shusta et al., J. Mol. Biol. 292: 949-956, 1999 참고). 효모 디스플레이의 추가 이점은 디스플레이된 단백질이 진핵 효모 세포의 소포체에서 접혀서, 소포체 샤프론(chaperone) 및 품질-관리 기구의 이점을 갖는다는 것이다. 성숙이 완료되면, 항체 친화도는 효모의 표면 상에 디스플레이되는 동안 편리하게 '적정되어', 각각의 클론의 발현 및 정제에 대한 필요성을 제거할 수 있다. 효모 표면 디스플레이의 이론적 제한은 다른 디스플레이 방법의 것에 비해 잠재적으로 작은 기능성 라이브러리 크기이나; 최근의 접근법은 효모 세포의 매칭 시스템을 사용하여, 10¹⁴ 크기로 추정되는 조합적 다양성을 생성한다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2003/0186,374호; Blaise et al., Gene 342: 211-218, 2004 참고).

리보솜 디스플레이에서, 무세포 시스템에서의 선택을 위해 항체-리보솜-mRNA(ARM) 복합체가 생성된다. 항체의 특정 라이브러리를 코딩하는 DNA 라이브러리는 종결 코돈이 결여된 스페이서 서열에 유전적으로 융합된다. 번역될 때, 이 스페이서 서열은 여전히 펩티딜 tRNA에 부착되어 있으며, 리보솜 터널을 차지하므로, 관심 단백질이 리보솜 외부로 돌출되어 접히도록 허용한다. mRNA, 리보솜, 및 단백질의 얻어진 복합체는 표면-결합된 리간드에 결합하여, 리간드를 이용한 친화도 포획을 통하여 항체 및 이의 코딩 mRNA의 동시 단리를 허용한다. 그 다음에, 리보솜-결합된 mRNA는 cDNA로 다시 역전사된 다음에, 돌연변이유발을 겪어, 다음 라운드의 선택에 사용될 수 있다(예를 들어, Fukuda et al., Nucleic Acids Res. 34, e127, 2006 참고). mRNA 디스플레이에서, 항체와 mRNA 사이의 공유 결합은 어댑터 분자로서 푸로마이신을 사용하여 수립된다(Wilson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 3750-3755, 2001).

이들 방법은 완전히 시험관내에서 수행되기 때문에, 이들은 다른 선택 기술에 비해 2 개의 주요 이점을 제공한다. 첫째, 라이브러리의 다양성은 세균 세포의 형질전환 효율에 의해 제한되지 않지만, 시험 튜브에 존재하는 리보솜 및 상이한 mRNA 분자의 수에 의해서만 제한된다. 둘째, 무작위 돌연변이는 각각의 선택 라운드 후에, 예를 들어 비-교정(non-proofreading) 중합효소에 의해 용이하게 도입될 수 있으며, 이는 어떠한 라이브러리도 임의의 다양화 단계 후에 형질전환되어서는 안되기 때문이다.

다양성은 표적화된 방식으로 또는 무작위 도입을 통해 항체 라이브러리의 CDR 또는 전체 V 유전자로 도입될 수 있다. 이전의 접근법은 고수준 또는 저수준의 돌연변이유발을 통해 항체의 모든 CDR을 순차적으로 표적화하거나, 체세포 초돌연변이의 단리된 핫스폿(예를 들어, Ho, et al., J. Biol. Chem. 280: 607-617, 2005 참고) 또는 실험적 기반 또는 구조적 이유로 친화도에 영향을 미치는 것으로 의심되는 잔기를 표적화하는 것을 포함한다. 무작위 돌연변이는 대장균 돌연변이유발 유전자 가닥, DNA 중합효소(예를 들어, Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226: 889-896, 1992 참고) 또는 RNA 복제효소를 이용한 에러 빈도가 높은(error-prone) 복제를 이용하여 전체 V 유전자에 걸쳐 도입될 수 있다. 다양성은 또한 DNA 셔플링 또는 유사한 기법을 통한 천연적으로 다양한 영역의 치환에 의해 도입될 수 있다(예를 들어, Lu et al., J. Biol. Chem. 278: 43496-43507, 2003; 미국 특허 제5,565,332호; 미국 특허 제6,989,250호 참고). 프레임워크-영역 잔기 내로 연장된 초가변 루프를 표적화하는 대안적 기법(예를 들어, Bond et al., J. Mol. Biol. 348: 699-709, 2005 참고)은 CDR에서의 루프 결실 및 삽입을 사용하거나 혼성화-기반의 다양화(예를 들어, 미국 특허 공개 제2004/0005709호)를 사용한다.

라이브러리의 스크리닝은 당업계에 알려진 다양한 기법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, GFRAL은 고체 지지체, 칼럼, 핀 또는 셀룰로오스/폴리(비닐리덴 플로라이드) 막/다른 필터 상에서 고정화되거나, 흡착 플레이트 상에 고정된 숙주 세포 상에서 발현되거나, 세포 분류에 사용되거나, 스트렙타비딘-코팅된 비드를 이용한 포획을 위해 비오틴에 콘쥬게이트되거나, 디스플레이 라이브러리를 패닝하는 임의의 다른 방법에서 사용될 수 있다.

시험관내 친화도 성숙 방법의 검토를 위해, 예를 들어 Hoogenboom, Nature Biotechnology 23: 1105-1116, 2005 및 Quiroz and Sinclair, Revista Ingeneria Biomedia 4: 39-51, 2010 및 이의 인용문헌을 참고한다.

2. 항-GFRAL 항체의 변형

항-GFRAL 항체의 공유 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 공유 변형은 항-GFRAL 항체의 표적화된 아미노산을 항-GFRAL 항체의 선택된 측쇄 또는 N- 또는 C-말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시키는 것을 포함한다. 다른 변형은 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기를 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 탈아마이드화, 프롤린 및 라이신의 하이드록시화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 하이드록시기의 인산화, 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화(예를 들어, T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983) 참고), N-말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C-말단 카복시기의 아마이드화를 포함한다.

본 발명의 범위에 포함되는 항-GFRAL 항체의 다른 유형의 공유 변형은 항체 또는 폴리펩티드의 천연 글리코실화 패턴을 변경하는 것(예를 들어, Beck et al., Curr. Pharm. Biotechnol. 9: 482-501, 2008; Walsh, Drug Discov. Today 15: 773-780, 2010 참고), 및 항체를 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호 또는 제4,179,337호에 기재된 방식으로 다양한 비단백성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌 중 하나에 연결하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 항-GFRAL 항체는 변형되어, 다른 이종 폴리펩티드 또는 아미노산 서열, 예를 들어 에피토프 태그(예를 들어, Terpe, Appl. Microbiol. Biotechnol. 60: 523-533, 2003 참고) 또는 IgG 분자의 Fc 영역(예를 들어, Aruffo, "Immunoglobulin fusion proteins" in Antibody Fusion Proteins, S.M. Chamow and A. Ashkenazi, eds., Wiley-Liss, New York, 1999, pp. 221-242 참고)에 융합된 항-GFRAL 항체를 포함하는 키메라 분자를 형성할 수 있다.

또한, 본원은 GFRAL 항원 및 이종 폴리펩티드에 결합하는 본원에 제공된 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체가 융합되는 이종 폴리펩티드는 세포 표면-발현된 GFRAL을 갖는 세포에 대해 항체를 표적화하는데 유용하다.

또한, 본원은 GFRAL 항원에 결합하는 항체의 패널을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 항체의 패널은 GFRAL 항원에 대해 상이한 결합 비율 상수, 상이한 해리 비율 상수, GFRAL 항원에 대한 상이한 친화도, 및/또는 GFRAL 항원에 대한 상이한 특이성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 패널은 약 10, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 550, 약 600, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950, 또는 약 1000 개 이상의 항체를 포함하거나, 이들로 구성된다. 항체의 패널은, 예컨대 ELISA와 같은 에세이 동안, 예를 들어 96 웰 또는 384 웰 플레이트에서 사용될 수 있다.

항-GFRAL 항체의 제조

항-GFRAL 항체는 항-GFRAL 항체-코딩 핵산을 함유하는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 항체의 폴리펩티드 성분을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 표준 재조합 기법을 사용하여 얻을 수 있다. 소망하는 폴리뉴클레오티드 서열은 하이브리도마 세포와 같은 세포를 생성하는 항체로부터 단리되고 서열화될 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오티드는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 일단 얻어지면, 폴리펩티드를 코딩하는 서열은 숙주 세포의 이종 폴리뉴클레오티드를 복제하고 발현할 수 있는 재조합 벡터 내로 삽입된다. 당업계에서 이용 가능하고 공지된 많은 벡터가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 적절한 벡터의 선택은 주로 벡터 내로 삽입될 핵산의 크기 및 벡터로 형질전환될 특정 숙주 세포에 의존할 것이다. 본 발명의 항체를 발현시키기에 적합한 숙주 세포는 원핵생물, 예컨대 원시세균(Archaebacteria) 및 진정세균(Eubacteria)을 포함하고, 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 진핵 미생물, 예컨대 곰팡이 또는 효모, 무척추동물 세포, 예컨대 곤충 또는 식물 세포, 및 척추동물 세포, 예컨대 포유동물 숙주 세포주를 포함한다. 숙주 세포는 상기 기재된 발현 벡터로 형질전환되고, 프로모터를 유도하거나, 형질전환 요인을 선택하거나, 소망하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 종래의 영양 배지에서 배양된다. 숙주 세포에 의해 생성된 항체는 당업계에 알려진 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 정제된다.

벡터 구축, 발현 및 정제를 포함한 항체 생성을 위한 방법은 et al., (1996) in Antibody Engineering: Producing antibodies in Escherichia coli: From PCR to fermentation (McCafferty, J., Hoogenboom, H. R., and Chiswell, D. J., eds), 1 Ed., pp. 203-252, IRL Press, Oxford; Kwong, K. & Rader, C., E. coli expression and purification of Fab antibody fragments, Current protocols in protein science editorial board John E Coligan et al., Chapter 6, Unit 6.10 (2009); Tachibana and Takekoshi, "Production of Antibody Fab Fragments in Escherischia coli," in Antibody Expression and Production, M. Al-Rubeai, Ed., Springer, New York, 2011; Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic (ed Z. An), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA에 추가로 기재되어 있다.

물론, 당업계에 잘 알려진 대안적 방법이 항-GFRAL 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 예를 들어, 적절한 아미노산 서열, 또는 이의 부분이 고상 기법(예를 들어, Stewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., San Francisco, CA (1969); Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963) 참고)을 사용한 직접 펩티드 합성에 의해 생성될 수 있다. 시험관내 단백질 합성은 수동 기법을 사용하거나 자동화에 의해 수행될 수 있다. 항-GFRAL 항체의 다양한 부분이 별도로 화학적으로 합성될 수 있으며, 소망하는 항-GFRAL 항체를 생성하기 위한 화학적 또는 효소적 방법을 사용하여 조합될 수 있다. 대안적으로 항체는, 예를 들어 미국 특허 제5,545,807호 및 미국 특허 제5,827,690호에 개시된 바와 같이 항체를 발현하도록 조작된 유전자도입 동물의 세포 또는 우유와 같은 체액으로부터 정제될 수 있다.

면역콘쥬게이트

본 발명은 또한 1 이상의 비-항체 약제에 대해, 합성 링커에 의한 것을 포함하여 공유 결합된 본 발명의 항-GFRAL 항체 중 임의의 하나를 포함하는 콘쥬게이트를 제공한다.

방사선콘쥬게이트된 항체의 생성을 위해 다양한 방사성 동위원소가 이용 가능하다. 예는 At²¹¹, I4, I4, Y4, Re4, Re4, Sm4, Bi4, P4, Pb4 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 콘쥬게이트가 검출을 위해 사용될 때, 신티그래피 연구용 방사성 원소, 예를 들어 tc4 또는 I4, 또는 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)(NMR) 영상(자기공명 영상, MRI로도 알려짐)용 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 어게인(again), 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다. 방사성 동위원소는, 예를 들어 Reilly, "The radiochemistry of monoclonal antibodies and peptides," in Monoclonal Antibody and Peptide-Targeted Radiotherapy of Cancer, R.M. Reilly, ed., Wiley, Hoboken N.J., 2010에 기재된 바와 같이 알려진 방식으로 콘쥬게이트에 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 진단제, 검출제 또는 치료제 또는 임의의 다른 분자에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합된다. 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합된 항체는, 예를 들어 특정 요법의 효능을 결정하는 것과 같이 임상 시험 절차의 일부로서 β-세포 결함 질환, 장애 또는 병태의 개시, 발달, 진행 및/또는 중증도를 모니터링하거나 예측하는데 유용할 수 있다.

상기 진단 및 검출은, 예를 들어, 비제한적으로, 다양한 효소, 예컨대, 비제한적으로, 꽃양배추 퍼옥시다아제, 알칼리성 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린에스테라아제; 보결분자단, 예컨대, 비제한적으로, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴; 형광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아진일아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 루미놀; 생물발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 루시페라아제, 루시페린, 및 에쿠오린; 화학발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 아크리디늄계 화합물 또는 HALOTAG; 방사성 물질, 예컨대, 비제한적으로, 요오드(¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, 및 ¹²¹I,), 탄소(¹⁴C), 황(³⁵S), 삼중수소(³H), 인듐(¹¹⁵In, ¹¹³In, ¹¹²In, 및 ¹¹¹In,), 테크네튬(⁹⁹Tc), 탈륨(²⁰¹Ti), 갈륨(⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga), 팔라듐(¹⁰³Pd), 몰리브데넘(⁹⁹Mo), 제논(¹³³Xe), 불소(¹⁸F), ¹⁵³Sm, ¹⁷⁷Lu, ¹⁵⁹Gd, ¹⁴⁹Pm, ¹⁴⁰La, ¹⁷⁵Yb, ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ⁴⁷Sc, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁴²Pr, ¹⁰⁵Rh, ⁹⁷Ru, ⁶⁸Ge, ⁵⁷Co, ⁶⁵Zn, ⁸⁵Sr, ³²P, ¹⁵³Gd, ¹⁶⁹Yb, ⁵¹Cr, ⁵⁴Mn, ⁷⁵Se, ¹¹³Sn, 및 ¹¹⁷Sn; 및 다양한 양전자 방출 단층촬영을 사용하는 양전자 방출 금속, 및 비-방사성 상자성 금속 이온을 포함한 검출 가능한 물질에 항체를 결합함으로써 달성될 수 있다.

또한, 본원은 치료 모이어티(또는 1 이상의 치료 모이어티)에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합된 항체뿐 아니라, 이의 용도를 제공한다. 항체는 세포독소, 예컨대 세포정지제 또는 세포파괴제, 치료제 또는 방사성 금속 이온, 예컨대 알파-방사체를 포함한 치료제에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합될 수 있다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 대해 유해한 임의의 약제를 포함한다.

또한, 본원에 제공된 항체는 소정의 생물학적 반응을 변형시키는 치료 모이어티 또는 약물 모이어티에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합될 수 있다. 치료 모이어티 또는 약물 모이어티는 고전적 화학 치료제로 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다. 예를 들어, 약물 모이어티는 소망하는 생물학적 활성을 포함하는 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드일 수 있다. 상기 단백질은, 예를 들어 독소, 예컨대 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소, 콜레라 독소, 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대 종양 괴사 인자, γ-인터페론, α-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 세포사멸제, 예를 들어, TNF-γ, TNF-γ, AIM I(예를 들어, 국제 공개 WO 97/33899 참고), AIM II(예를 들어, 국제 공개 WO 97/34911 참고), Fas 리간드(예를 들어,Takahashi et al., 1994, J. Immunol., 6:1567-1574 참고), 및 VEGF(예를 들어, 국제 공개 WO 99/23105), 예를 들어 안지오스타틴, 엔도스타틴 또는 응고 경로의 성분을 포함한 항혈관신생제(예를 들어, 조직 인자); 또는, 생체 반응 조절물질, 예를 들어, 림포카인(예를 들어, 인터페론 감마, 인터류킨-1("IL-1"), 인터류킨-2("IL-2"), 인터류킨-5("IL-5"), 인터류킨-6("IL-6"), 인터류킨-7("IL-7"), 인터류킨 9("IL-9"), 인터류킨-10("IL-10"), 인터류킨-12("IL-12"), 인터류킨-15("IL-15"), 인터류킨-23("IL-23"), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor)("GM-CSF"), 및 과립구 집락 자극 인자("G-CSF")), 또는 성장 인자(예를 들어, 성장 호르몬(growth hormone)("GH")), 또는 응고제(예를 들어, 칼슘, 비타민 K, 조직 인자, 예컨대, 비제한적으로, 하게만 인자(인자 XII), 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen)(HMWK), 프레칼리크레인(prekallikrein)(PK), 응고 단백질-인자 II(프로트롬빈), 인자 V, XIIa, VIII, XIIIa, XI, XIa, IX, IXa, X, 인지질, 및 피브린 단량체)를 포함할 수 있다.

또한, 본원은 이종 단백질 또는 폴리펩티드(또는 이의 단편, 예를 들어 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 아미노산의 폴리펩티드)에 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 콘쥬게이트되어(공유 또는 비-공유 콘쥬게이션), 융합 단백질을 생성하는 항체뿐 아니라, 이의 용도를 제공한다. 특히 본원은 본원에 제공된 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F(ab)₂ 단편, VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR) 및 이종 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 일 실시양태에서, 항체가 융합되는 이종 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드는 GFRAL을 발현하는 세포와 같은 특정 세포 유형에 대해 항체를 표적화하는데 유용하다. 예를 들어, 특정 세포 유형(예를 들어, 면역 세포)에 의해 발현된 세포 표면 수용체에 결합하는 항체는 본원에 제공된 변형된 항체에 융합되거나 콘쥬게이트될 수 있다.

또한, 본원에 제공된 항체는 치료 모이어티, 예컨대 방사성 금속 이온, 예컨대 알파-방사체, 예컨대 ²¹³Bi 또는, 비제한적으로 ¹³¹In, ¹³¹LU, ¹³¹Y, ¹³¹Ho, ¹³¹Sm을 포함한 라디오메탈 이온을 폴리펩티드에 콘쥬게이트 시키는데 유용한 대환식 킬레이트제에 콘쥬게이트될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대환식 킬레이트제는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA)이다. 상기 링커 분자는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들어 Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7; 및 Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50에 기재되어 있다.

또한, 본원에 제공된 항체는 펩티드와 같은 마커 또는 "태그" 서열에 융합되어, 정제를 가능하게 할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 마커 또는 태그 아미노산 서열은 상업적으로 이용 가능한 다른 많은 것들 중 pQE 벡터(예를 들어, QIAGEN, Inc. 참고)에서 제공되는 태크와 같은 헥사-히스티딘 펩티드이다. 예를 들어, Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824에 기재된 바와 같이 헥사-히스티딘은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는, 비제한적으로, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질(Wilson et al., 1984, Cell 37:767)로부터 유래된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌("HA") 태그, 및 "FLAG" 태그를 포함한다.

치료 모이어티(폴리펩티드를 포함함)를 항체에 융합하거나 콘쥬게이트시키기 위한 방법은 잘 알려져 있다(예를 들어, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58; 미국 특허 제5,336,603호, 제5,622,929호, 제5,359,046호, 제5,349,053호, 제5,447,851호, 제5,723,125호, 제5,783,181호, 제5,908,626호, 제5,844,095호, 및 제5,112,946호; EP 307,434; EP 367,166; EP 394,827; PCT 공개 WO 91/06570, WO 96/04388, WO 96/22024, WO 97/34631, 및 WO 99/04813; Ashkenazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 10535-10539, 1991; Traunecker et al., Nature, 331:84-86, 1988; Zheng et al., J. Immunol., 154:5590-5600, 1995; Vil et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:11337-11341, 1992 참고).

융합 단백질은, 예를 들어 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링, 및/또는 코돈-셔플링(총괄하여 "DNA 셔플링"으로 지칭됨)의 기법을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링은, 예를 들어 높은 친화도 및 낮은 해리 비율을 갖는 항체를 포함하여, 본원에 기재된 항-GFRAL 항체의 활성을 변경하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,605,793호, 제5,811,238호, 제5,830,721호, 제5,834,252호, 및 제5,837,458호; Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33; Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82; Hansson et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76; 및 Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308- 313 참고). 항체, 또는 코딩된 항체는 재조합 전에 에러 빈도가 높은 PCR, 무작위 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 방법에 의한 무작위 돌연변이유발을 겪음으로써 변경될 수 있다. 본원에 제공된 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 1 이상의 이종 분자의 1 이상의 성분, 모티프, 섹션, 부분, 도메인, 단편 등과 조합될 수 있다.

본원에 제공된 항체는 또한 예를 들어 미국 특허 제4,676,980호에 기재된 바와 같이 제2 항체에 콘쥬게이트되어, 항체 이종콘쥬게이트를 형성할 수 있다.

GFRAL(예를 들어, GFRAL 폴리펩티드, 단편, 에피토프)에 결합하는 본원에 제공된 항체에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합되는 치료 모이어티 또는 약물은 소망하는 예방 또는 치료 효과를 달성하도록 선택되어야 한다. 특정 실시양태에서, 항체는 변형된 항체이다. 임상의 또는 다른 의료인은, 예를 들어 본원에 제공된 항체에 콘쥬게이트되거나 재조합적으로 융합되는 치료 모이어티 또는 약물을 결정할 때, 다음을 고려할 수 있다: 질환의 특성, 질환의 중증도, 및 대상체의 병태.

본원에 제공된 GFRAL에 결합하는 항체는 또한 표적 항원의 면역에세이 또는 정제에 특히 유용한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 상기 고체 지지체는, 비제한적으로, 유리, 셀룰로오스, 폴리아크릴아마이드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함한다.

링커는 세포에서 콘쥬게이트된 약제의 방출을 가능하게 하는 "절단성 링커"일수 있으나, 비-절단성 링커 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 콘쥬게이트에서 사용하기 위한 링커는, 비제한적으로, 산에 불안정한 링커(예를 들어, 하이드라존 링커), 다이설파이드-함유 링커, 펩티다아제-민감성 링커(예를 들어, 아미노산, 예를 들어 발린 및/또는 시트룰린, 예컨대 시트룰린-발린 또는 페닐알라닌-라이신을 포함하는 펩티드 링커), 광에 불안정한 링커, 디메틸 링커(예를 들어, Chari et al., Cancer Research 52:127-131 (1992); 미국 특허 제5,208,020호 참고), 티오에터 링커, 또는 다중약물 수송체-매개된 저항을 회피하도록 설계된 친수성 링커(예를 들어, Kovtun et al., Cancer Res. 70: 2528-2537, 2010 참고)를 포함한다.

항체 및 약제의 콘쥬게이트는 다양한 이기능성 단백질 결합제, 예컨대 BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, sulfo-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB(석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 항체 및 약제의 콘쥬게이트가 당업계에 개시된 임의의 적합한 방법(예를 들어, Bioconjugate Techniques, 2nd Ed., G.T. Hermanson, ed., Elsevier, San Francisco, 2008 참고)을 사용하여 제조될 수 있다는 점을 고려한다.

항체 및 약제에 대한 종래의 콘쥬게이션 전략은 이종 콘쥬게이트를 야기하는 Lys 잔기의 ε-아미노기 또는 Cys 잔기의 티올기를 포함하는 무작위 콘쥬게이션 화학을 기본으로 하였다. 최근 개발된 기법은 항체에 대한 부위-특이적 콘쥬게이션을 허용하여, 이종 로딩을 야기하고, 변경된 항원-결합 또는 약동학을 갖는 콘쥬게이트 아집단을 회피한다. 이들은 반응성 티올기를 제공하고, 면역글로불린 접힘 및 조립을 방해하거나 항원 결합을 변경하지 않는 중쇄 및 경쇄 상의 위치에서의 시스테인 치환을 포함하는 "티오맵(thiomab)"의 조작을 포함한다(예를 들어, Junutula et al., J. Immunol. Meth. 332: 41-52 (2008); Junutula et al., Nat. Biotechnol. 26: 925-932, 2008 참고). 다른 방법에서, 셀레노시스테인은 말단으로부터 셀레노시스테인 삽입까지 종결 코돈 UGA를 재코딩함으로써 항체 서열로 공동번역으로 삽입되어, 다른 천연 아미노산의 존재시 셀레노시스테인의 친핵성 셀레놀기에서의 부위 특이적 공유 콘쥬게이션을 허용한다(예를 들어, Hofer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 12451-12456 (2008); Hofer et al., Biochemistry 48(50): 12047-12057, 2009 참고).

약학 조성물

본 발명의 항-GFRAL 항체는 치료될 질환, 장애 또는 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 항체는 전형적으로 비경구적으로, 예를 들어 주입, 피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외로 투여될 수 있다. 항체 용량은 대상체의 질환 또는 장애뿐 아니라, 병태의 특성 및/또는 중증도에 따른 것을 포함하여 달라질 것이며, 1 mg 내지 100 mg의 용량을 포함할 수 있다. 용량은 또한 1 mg/kg 내지 15 mg/kg의 용량을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 5 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 7.5 mg/kg일 수 있다. 플랫(flat) 용량은 (a) 2 주 마다 375-400 mg 및 (b) 3 주 마다 550-600 mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 플랫 용량은 2 주 마다 375-400 mg이다. 일부 실시양태에서, 플랫 용량은 3 주 마다 550-600 mg이다. 일부 실시양태에서, 플랫 용량은 2 주 마다 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 플랫 용량은 3 주 마다 600 mg이다. 순차적 투여의 일부 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 각각 1 mg/kg 내지 15 mg/kg이고, 제2 용량은 제1 용량 이후 1 내지 4 주 후에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 각각 5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg이며, 제2 용량은 제1 용량 이후 2 내지 3 주 후에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 각각 5 mg/kg이며, 제2 용량은 제1 용량 이후 2 주 후에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 각각 7.5 mg/kg이며, 제2 용량은 제1 용량 이후 3 주 후에 이루어진다.

질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해, 일부 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 주입을 통해 투여되는 투여량은, 일반적으로 총 1, 2, 3 또는 4 회 용량에 대해 매주 1 회 용량으로, 용량당 약 1 μg/m² 내지 약 10,000 μg/m²의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 μg/m² 내지 약 1000 μg/m², 약 1 μg/m² 내지 약 800 μg/m², 약 1 μg/m² 내지 약 600 μg/m², 약 1 μg/m² 내지 약 400 μg/m²; 대안적으로, 약 10 μg/m² 내지 약 500 μg/m², 약 10 μg/m² 내지 약 300 μg/m², 약 10 μg/m² 내지 약 200 μg/m², and 약 1 μg/m² 내지 약 200 μg/m²의 범위이다. 용량은 매일 1회, 매주 1 회, 매주 다수회이나, 매일 1 회 미만, 매월 다수회이나, 매일 1 회 미만, 매월 다수회이나, 매주 1 회 미만, 매월 1회 또는 간헐적으로 투여되어, 질환, 장애, 또는 병태의 증상을 경감시키거나 완화할 수 있다. 투여는 질환, 장애 또는 병태의 호전, 또는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 호전시까지 임의의 개시된 간격으로 계속될 수 있다. 투여는 이러한 계속된 투여에 의해 증상의 차도 또는 경감이 연장되는 경우, 증상의 차도 또는 경감이 달성된 후에 계속될 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 항-GFRAL 항체를 포함하는 약학 제형을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 제형은 1) 항-GFRAL 항체, 및 2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 제형은 1) 항-GFRAL 항체 및/또는 이의 면역콘쥬게이트, 및 선택적으로 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.

항체를 포함하는 약학 제형은 저장을 위해 소망하는 순도를 갖는 항체를 선택적인 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) 참고)와 혼합함으로써 수용액 형태 또는 동결건조되거나 다른 건조된 제형 형태로 제조된다. 본원의 제형은 또한 치료되는 특정 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 특정 적응증)에 필요한 1 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 것을 함유할 수 있다. 예를 들어, 항-GFRAL 항체와 함께, 하나의 제형 내에 추가 항체, 예를 들어 GFRAL 폴리펩티드 상의 상이한 에피토프에 결합하는 제2 항-GFRAL 항체, 또는 일부 다른 표적에 대한 항체를 포함하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 또는 추가로, 조성물은, 예를 들어 화학치료제, 세포독성제, 사이토카인, 성장 억제제, 항-호르몬제, 및/또는 심장보호제를 포함한 다른 약제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 알킬화제(예를 들어, 클로람부실, 벤다무스틴 하이드로클로라이드 또는 시클로포스파미드), 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 플루두라빈(fludurabine), 펜토스타틴, 클라드리빈 또는 시타라빈), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 항생제(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신 이다루비신 또는 미톡센트론(mitoxentrone)), 합성 플라본(예를 들어, 플라보피리돌), Bcl2 길항제(예를 들어, 오블리메르센 또는 ABT-263), 저메틸화제(예를 들어, 아자시티딘 또는 데시타빈), FLT3 억제제(예를 들어, 미도스타우린, 소라페닙 및 AC220)를 포함한다. 상기 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.

본 발명의 항체는 표적 세포/조직에 전달하기에 적합한 임의의 형태로, 예를 들어 마이크로캡슐 또는 마크로에멀전으로서(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed. (1980); Park et al., Molecules 10: 146-161 (2005); Malik et al., Curr. Drug. Deliv. 4: 141-151 (2007)); 서방성 제형으로서(Putney and Burke, Nature Biotechnol. 16: 153-157, (1998)) 또는 리포좀으로(Maclean et al., Int. J. Oncol. 11: 235-332 (1997); Kontermann, Curr. Opin. Mol. Ther. 8: 39-45 (2006)) 제형화될 수 있다.

본원에 제공된 항체는 또한 예를 들어 코아세르베이션 기법에 의하거나 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐에, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드 약물 전달 시스템에(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀전에 포획될 수 있다. 상기 기법은, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA에 개시되어 있다.

비제한적으로, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 항체를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개된 세포내 취입작용(예를 들어, Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987) 참고), 레트로바이러스의 일부로서 핵산의 구축물 또는 다른 벡터 등을 포함하여, 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 항체)를 전달하기 위한 다양한 전달 시스템이 알려져 있으며, 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 예방제 또는 치료제, 또는 조성물은 제어된 방출 또는 서방성 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 조절된 방출 또는 서방성을 달성하기 위해 펌프가 사용될 수 있다(예를 들어, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574 참고). 다른 실시양태에서, 본 발명의 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 항체) 또는 조성물의 제어된 방출 또는 서방성을 달성하기 위해 중합체 물질이 사용될 수 있다(예를 들어, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; see also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 7 1:105); 미국 특허 제5,679,377호; 미국 특허 제5,916,597호; 미국 특허 제5,912,015호; 미국 특허 제5,989,463호; 미국 특허 제5,128,326호; PCT 공개 WO 99/15154; 및 PCT 공개 WO 99/20253 참고). 서방성 제형에 사용되는 중합체의 예는, 비제한적으로, 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜라이드(PLG), 폴리안하이드라이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아마이드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 및 폴리오르토에스테르를 포함한다. 일 실시양태에서, 서방성 제형에 사용되는 중합체는 불활성이고, 침출 가능한 불순물이 없으며, 저장시 안정적이고, 멸균성이며, 생분해성이다.

또 다른 실시양태에서, 제어된 방출 또는 서방성 시스템은 치료 표적, 예를 들어 비강 또는 폐와 인접하여 위치하므로, 전신 용량의 분획만이 필요할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고). 제어된 방출 시스템은, 예를 들어 Langer (1990, Science 249:1527-1533)에 의해 논의된다. 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 1 이상의 항체를 포함하는 서방성 제형을 생성하기 위해 당업자에게 알려진 임의의 기법이 사용될 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 공개 WO 91/05548, PCT 공개 WO 96/20698, Ning et al., 1996, "Intratumoral Radioimmunotherapy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel," Radiotherapy & Oncology 39:179- 189, Song et al., 1995, "Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions," PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, Cleek et al., 1997, "Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application," Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854, 및 Lam et al., 1997, "Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery," Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760 참고).

예방제 또는 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 항체)를 투여하기 위해, 비제한적으로, 주사용 약물 전달 장치를 포함한 추가 전달 시스템이 사용될 수 있다. 항-GFRAL 항체에 대한 주사용 약물 전달 장치는, 비제한적으로 휴대용 장치 또는 웨어러블 장치를 포함한다. 항-GFRAL 항체에 유용한 휴대용 장치는 FLEXIQ-DV(Elcam Medical) 또는 PRO-JECT(Aptar Pharma) 자기주사기와 같은 자기주사기를 포함한다. 항-GFRAL 항체에 유용한 웨어러블 장치는, 예를 들어 NEULASTA 약물 전달 키트(Amgen)와 같은 신체상 약물 전달 시스템을 포함한다. 항-GFRAL 항체에 대한 주사용 약물 전달 장치는, 예를 들어 사전 충전된 주사기, 카트리지 또는 바이알에 예방제 또는 치료제로서 항체를 함유할 수 있다. 항-GFRAL 항체에 대한 주사용 약물 전달 장치(예를 들어, 자기주사기) 및/또는 이의 용기(예를 들어, 시린지, 카트리지 또는 바이알)는 1회용일 수 있다. 항-GFRAL 항체에 유용한 예시적 주사용 장치는 WO2014/081780에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 GFRAL에 결합하는 항체)를 투여하기 위해, 비제한적으로, 삼투 펌프를 포함한 추가 약물 전달 시스템이 사용될 수 있다. 항-GFRAL 항체에 대하여, 예를 들어 단일 격실 시스템, 이중 격실 시스템, 및 다중 격실 시스템을 포함한 상이한 유형의 삼투 펌프 시스템이 사용될 수 있다. 항-GFRAL 항체에 유용한 예시적 삼투 펌프 시스템은, 예를 들어 Herrlich et al. (2012) Advanced Drug Delivery Reviews 64, 1617-1627에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-GFRAL 항체용 삼투 펌프는 DUROS 펌프와 같은 주입가능 약물-분배 삼투 펌프를 포함할 수 있다.

치료 방법

본 발명의 항-GFRAL 항체는, 예를 들어 치료 방법에서 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 GDF15-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 겪고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 대상체는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물을 투여받을 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 비자발적 체중 손실을 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 적합한 대상체의 예는 소모성 질환 또는 악액질로 진단된 대상체일 수 있다. 적합한 환자는 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 만성 신장 질환, 파킨슨병, 암, 식이 장애(예를 들어, 신경성 식욕부진증), 만성 염증성 질환(예를 들어, 류마티스 관절염), 패혈증 또는 다른 형태의 전신성 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 및 근육 소모(예컨대, 근위축증 또는 다발성 경화증), 또는 근감소증을 겪고 있는 환자를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 만성 질환, 예컨대 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 만성 신장 질환, 파킨슨병, 암, 식이 장애(예를 들어, 신경성 식욕부진증), 만성 염증성 질환(예를 들어, 류마티스 관절염), 패혈증 또는 다른 형태의 전신성 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 및 근육 소모(예컨대, 근위축증 또는 다발성 경화증), 또는 근감소증으로 인한 비자발적 체중 손실의 위험이 있는 대상체에서 비자발적 체중 손실을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상체는 GDF15의 증가된 수준을 갖고, 암에 대한 치료를 받고 있는 등의 대상체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 악액질을 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 적합한 대상체의 예는 악액질로 진단된 대상체이다. 본 발명은 또한 악액질의 개시로 인한 비자발적 체중 손실의 위험이 있는 대상체에서 비자발적 체중 손실을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상체는 GDF15의 증가된 수준을 갖고, 암을 가지며, 암에 대한 치료를 받고 있고, 식이 장애를 갖고 있는 등의 대상체를 포함한다.

또한, 증가된 GDF15 활성을 갖는 환자에서 GDF15 활성을 조절하는 방법이 개시된다. 본원에 사용된 바와 같이, "증가된 GDF15 활성"은 정상 대상체와 비교하여, 대상체의 생물학적 유체에서 GDF15의 증가된 활성 또는 양을 지칭한다. 다수의 병태는 증가된 GDF15 혈청 수준과 연관되며, 상기 증가된 GDF15는 식욕 손실, 체중 손실 등과 같은 다수의 증상을 야기한다. 증가된 GDF15 혈청 수준과 연관된 병태의 예는 암, 예를 들어 흑색종, 위암, 췌장암, 전립선암; 자가면역 질환, 예컨대 관절염 및 염증; 죽상동맥경화증, 심부전, 고혈압, 심근경색, 흉통, 및 심혈관계 질병과 같은 심혈관계 질환; 빈혈, 악액질, 식욕부진증, 신장 질환, 및 지중해빈혈과 같은 대사성 질환 등을 포함한다.

상기 질환, 장애 또는 병태 중 임의의 것을 갖는 대상체는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편, 또는 치료제와 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 조합을 투여받기에 적합한 후보이다.

대상체에게 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 투여하는 단계는 GDF15-매개된 질환, 장애 도는 병태와 연관된 1 이상의 증상을 감소시키거나 예방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 투여하는 단계는 대상체에서의 체중 및/또는 식욕을 증가시킬 수 있다. 다른 예로서, 본 발명의 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 투여하는 단계는 대상체에서의 체중을 유지하거나 대상체에서의 체중 손실을 감소시킬 수 있다.

일 양태에서, 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법은 항-GFRAL 항체 및, 선택적으로 본원에 기재된 것과 같은 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

항-GFRAL 항체 또는 이의 단편은 치료 목적을 위해 인간에게 투여될 수 있다. 또한, 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편은 수의과 목적을 위해 또는 인간 질환의 동물 모델로서 항체가 교차-반응하는 GFRAL을 발현하는 비-인간 포유동물(예를 들어, 영장류, 돼지, 래트, 또는 마우스)에게 투여될 수 있다. 후자에 관하여, 상기 동물 모델은 본 발명의 항체의 치료 효능을 평가(예를 들어, 투여량 및 투여의 시간 과정의 시험)하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 항체는 요법에서 단독으로 또는 다른 조성물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-GFRAL 항체는 적어도 하나의 추가 치료제 및/또는 아쥬반트와 공동-투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 화합물은 항-GFRAL 항체 외의 치료 항체이다.

상기 언급된 상기 병용 요법은 조합된 투여(2 이상의 치료제가 동일하거나 별도의 제형에 포함됨), 및 별도의 투여를 포함하며, 상기 경우에, 본 발명의 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 투여는 추가 치료제 및/또는 아쥬반트의 투여 전에, 이와 동시에, 및/또는 그 후에 발생할 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 비제한적으로, 상기 기재된 것을 포함한 추가 치료 요법과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 항-GFRAL 항체(및 임의의 추가 치료제 또는 아쥬반트)는 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 및 비강내, 및 국소 치료를 소망하는 경우, 병변내 투여를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, 항체 또는 콘쥬게이트는 펄스 주입에 의해, 특히 항체 또는 이의 단편의 하락하는 용량으로 적합하게 투여된다. 투약은 투여가 간단하거나 만성적인지 여부에 부분적으로 의존하여, 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사와 같은 주사에 의할 수 있다.

본 발명의 항체는 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화, 투약, 및 투여될 것이다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 대상체의 임상 병태, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 알려진 다른 인자를 포함한다. 항-GFRAL 항체는 문제의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 1 이상의 약제와 함께 제형화될 필요는 없으나, 선택적으로 제형화될 수 있다. 상기 다른 약제의 유효량은 제형에 존재하는 항체 또는 면역콘쥬게이트의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 의존한다. 이들은 일반적으로 상기 기재된 동일한 투여량 및 투여 경로로, 또는 본원에 기재된 투여량의 약 1 내지 99%로, 또는 적절한 것으로 경험적으로/임상적으로 결정된 임의의 투여량으로 및 임의의 경로에 의해 사용된다.

질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위해, 본 발명의 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 적절한 투여량은(단독으로 또는 본원에 기재된 약제와 같은 1 이상의 다른 추가 치료제와 조합되어 사용될 때) 치료될 질환, 장애, 또는 병태의 유형, 항체의 유형, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 과정, 항체가 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는지 여부, 이전의 요법, 대상체의 임상 병력 및 항체의 반응, 및 주치의의 재량에 의존할 것이다. 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편은 1 회 또는 일련의 치료에 걸쳐 대상체에게 적합하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 항체 또는 이의 단편의 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 0.1 mg/kg-20 mg/kg, 1 mg/kg-15 mg/kg 등)이, 예를 들어 1 이상의 별도 투여에 의하거나, 연속 주입에 의한 대상체에 대한 투여를 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 하나의 전형적인 1 일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 수일 이상에 걸쳐 투여가 반복되는 동안, 병태에 따라서, 치료는 일반적으로 질환 증상의 소망하는 억제가 발생할 때까지 지연될 것이다. 항체 또는 이의 단편의 예시적 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg의 범위일 수 있다. 약 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 7.0 mg/kg, 8.0 mg/kg, 9.0 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg(또는 이의 임의의 조합)의 1 이상의 항체 용량이 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 용량은 간헐적으로, 예를 들어 매주 또는 3 주 마다(예를 들어, 대상체가 약 2 내지 약 20, 또는 예를 들어 약 6 회 용량의 항체를 투여 받도록) 투여될 수 있다. 초기의 고 로딩 용량 후에, 1 이상의 저 용량이 투여될 수 있다. 예시적 투약 요법은 항체 또는 이의 단편의 초기 용량 후에, 유지 용량(예를 들어, 매주)을 투여하는 단계를 포함한다. 초기 로딩 용량은 유지 용량에 비해 클 수 있다. 그러나, 다른 투약 계획이 유용할 수 있다. 이 요법의 과정은 종래의 기법 및 에세이에 의해 용이하게 모니터링된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 비자발적 체중 손실을 갖거나 비자발적 체중 손실이 발달할 위험이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상 방법은 본원에 개시된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 GDF15의 증가된 혈청 수준을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 이의 항체는 GFRAL의 세포외 도메인에 결합하기 위해 GDF15와 경쟁하는 항-GFRAL 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 GFRAL 단백질의 세포외 도메인에 결합하지만, RET를 활성화하지는 않는다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 GFRAL의 세포외 도메인에 결합하기 위해 GDF15와 경쟁하지만, GFRAL에 결합시 RET를 활성화하지는 않는 항-GFRAL 항체이다. 이러한 항체가 본원에 기재되어 있다.

본 발명의 방법에서, 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편 또는 상기 항체 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어 목표 체중을 달성하고/하거나 체중을 유지하기 위해; 목표 체질량 지수(body mass index)(BMI)를 달성하고/하거나 BMI를 유지하기 위해; 식욕을 증가시키기 위해서 등 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여될 수 있다. 정상 인간 성인은 18.5-24.9 Kg/m²의 범위의 BMI를 갖는다. 대상 치료 방법은 환자에서의 체중, BMI, 근육 중량, 및/또는 음식물 섭취량을 적어도 약 5%, 예를 들어 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상 증가시킬 수 있다.

본원에 기재된 GDF15-매개된 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 비자발적 체중 손실)의 치료 또는 예방과 관련된 방법은, 예를 들어 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 요법/예방 단독 또는 다른 유형의 요법과 조합된 사용을 포함한다. 방법은 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편 및 다른 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 약제는 근육량의 손실, 예를 들어 기저 질환과 연관된 근육량의 손실을 겪고 있는 환자에게 투여된다. 악액질과 연관된 기저 질환은, 비제한적으로, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증 및 다른 형태의 전신성 염증, 근육 소모, 예컨대 근위축증 및 신경성 식욕부진증으로 알려진 식이 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제는 제지방량(예를 들어, 근육량) 및/또는 지방량의 손실을 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 억제한다.

일부 실시양태에서, 제지방량(예를 들어, 근육량)의 손실은 지방량의 손실을 동반한다. 일부 실시양태에서, 약제는 지방량의 손실을 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 억제할 수 있다.

일부 실시양태에서, 약제는 체중 손실(예를 들어, 비자발적 체중 손실)로 진단된 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약제는 체중 손실(예를 들어, 비자발적 체중 손실)을 적어도 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 35% 회복시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 약제는 장기 질량의 손실, 예를 들어 기저 질환과 연관된 장기 질량의 손실이 진단된 환자에게 투여된다. 악액질과 연관된 기저 질환은, 비제한적으로, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증 및 다른 형태의 전신성 염증, 근육 소모, 예컨대 근위축증 및 신경성 식욕부진증으로 알려진 식이 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제는 장기 질량의 손실을 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 억제한다. 일부 실시양태에서, 장기 질량의 손실은 심장, 간, 신장 및/또는 비장에서 관찰된다. 일부 실시양태에서, 장기 질량의 손실은 근육량의 손실, 지방량의 손실 및/또는 비자발적 체중 손실을 동반한다.

근감소증, 근육 소모성 장애 및 상당한 근육량 손실은 악액질, 식욕 감소 또는 체중 손실의 부재시 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제는 대상체가 악액질 또는 식욕 감소를 갖거나, 이들로 진단되었던지 여부와 관계 없이, 근감소증, 근육 소모성 장애 및/또는 상당한 근육량 손실로 진단된 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법은 치료를 요하는 대상에게 치료 유효량의 1 이상의 약제를 투여하는 것을 포함한다.

악액질을 치료하거나 예방하도록 지시된 광범위한 요법 중 임의의 것이 대상 단백질을 이용한 조성물 또는 치료 방법과 조합될 수 있다.

GFRAL-ECD 단백질이 1 이상의 요법과 조합되어 투여되는 경우, 상기 조합은 대상 단백질의 투여와 동시에 내지 이의 전 또는 후의 최대 5 시간, 예를 들어 10 시간, 15 시간, 20 시간 또는 그 이상에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상 단백질 및 다른 치료적 개입은 순차적으로 투여되거나 적용될 수 있으며, 예를 들어 대상 단백질은 다른 치료법의 전 또는 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 대상 단백질 및 다른 요법은 동시에 투여되며, 예를 들어 대상 단백질 및 제2 요법은 동일한 시간에 투여되고, 예를 들어 제2 요법은 대상체에게 투여되는 2 개의 별도 제형으로서 또는 단일 조성물로 조합되어 대상 단백질과 함께 투여될 수 있는 약물이다. 상술한 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여되는지 여부와 관계 없이, 치료는 본 발명의 목적을 위해 함께 또는 조합되어 투여되는 것으로 고려된다.

악액질에 연루된 사이토카인은 액티빈 A 및 IL-6을 포함한다. 증가된 액티빈 수준은 암 관련 악액질 및 생식선 종양과 연관되어 왔다. 예를 들어, Marino et al. (2013) CYTOKINE & GROWTH FACTOR REV. 24:477-484를 참고한다. 액티빈 A는 TGF-패밀리의 멤버이며, 액티빈 2형 수용체, ActRIIB의 리간드이다. 예를 들어, Zhou et al. (2010) CELL 142:531-543을 참고한다. IL-6의 순환 수준은 암 환자에서의 체중 손실뿐 아니라, 생존 감소와 관련된 것으로 나타났다. 예를 들어, Fearon et al. (2012) CELL METABOLISM 16: 153-166을 참고한다.

따라서, 일부 실시양태에서, 액티빈-A 또는 액티빈-A 수용체, ActRIIB, IL-6 또는 IL-6 수용체(IL-6R)의 1 이상의 억제제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. 액티빈 A 또는 ActRIIB의 예시적 억제제는, 예를 들어 항-액티빈-A 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-ActRIIB 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 액티빈-A의 소분자 억제제, ActRIIB의 소분자 억제제, 및 ActRIIB의 '유인' 수용체, 예컨대 가용성 ActRIIB 수용체 및 가용성 ActRIIB 수용체와 Fc 분자의 융합체(ActRIIB-Fc)를 포함한다. 예를 들어, 상기 Zhou et al. (2010)을 참고한다. IL-6 또는 IL-6R의 적합한 억제제는 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, IL-6의 소분자 억제제, IL-6R의 소분자 억제제, 및 IL-6R의 '유인' 수용체, 예컨대 가용성 IL-6 수용체 및 가용성 IL-6 수용체와 Fc 분자의 융합체(IL6R-Fc)를 포함한다. 예를 들어, Enomoto et al. (2004) BlOCHEM. AND BIOPHYS. RES. COMM. 323: 1096-1 102; Argiles et al. (2011) EUR. J. PHARMACOL. 668:S81-S86; Tuca et al. (2013) ONCOLOGY/HEMATOLOGY 88:625-636을 참고한다. IL-6 또는 IL-6R의 적합한 억제제는, 예를 들어 류마티스 관절염의 치료에 대해 승인된 인간화 항-IL-6R 단클론 항체인 토실리주맙(Actemra　, Hoffmann-LaRoche), 및 류마티스 관절염의 치료를 위해 임상 개발 중인 인간화 항-IL6R 항체인 사리루맙/REGN88(Regeneron); 및 셀루메티닙/AZD6244(AstraZeneca), IL-6 생성을 억제하는 것으로 나타난 MEK의 알로스테릭 억제제를 포함한다. Prado et al. (2012) BRITISH J. CANCER 106: 1583-1586.

TNFα 및 IL-1은 염증전 반응의 매개에 관여하는 것으로 알려진 사이토카인이며, 근육 고갈, 식욕부진증 및 악액질에 또한 연루된다. TNFα의 증가된 순환 수준은 근육분화를 억제하는 것으로 나타난다. "카켁틴"으로도 알려진 TNFα는 인터류킨-1 분비를 자극하고, 악액질의 유도에 연루된다. IL-1은 급성기 염증 반응의 잠재적 촉발인자이며, IL-1의 주입은 현저한 체중 손실 및 식욕 손실을 야기할 수 있는 것으로 나타났다. IL-1은 뮤린 콜론-26 선암을 보유한 마우스에서 암 악액질의 개시에 기여하는 것으로 나타났다(Strassmann et al. (1993) J. IMMUNOL. 150:2341). 또한, Mathys and Billiau (1997) NUTRITION 13 :763-770; Fong et al. (1989) AM. J. PHYSIOL. - REGULATORY, INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOL., 256:R659-R665를 참고한다. 따라서, 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 TNFα 억제제 및 IL-1 억제제는 또한 악액질의 치료에 유용할 수 있다.

따라서, 일부 실시양태에서, TNFα 또는 IL-1의 1 이상의 억제제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. TNFα 또는 IL-1의 적합한 억제제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-IL-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, TNFα 또는 IL-1의 소분자 억제제, 및 TNFα 또는 IL-1의 '유인' 수용체, 예컨대 가용성 TNFα 또는 IL-1 수용체 및 TNFα 또는 IL-1의 가용성 형태와 Fc 분자의 융합체를 포함한다. TNFα의 적합한 억제제는, 예를 들어 에타너셉트(Enbrel, Pfizer/Amgen), 인플릭시맙(Remicade, Janssen Biotech), 아달리무맙(Humira, Abbvie), 골리무맙(Simponi, Johnson and Johnson/Merck), 및 세르톨리주맙 페골(Cimzia, UCB)을 포함한다. 적합한 IL-1 억제제는, 예를 들어 IL-1을 표적화하는 Xilonix 항체(XBiotech), 아니킨라(anikinra)(Kinaret, Amgen), 카나키누맙(Ilaris, Novartis), 및 릴로나셉트(Arcalyst, Regeneron)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 류마티스 관절염의 치료를 위해 전형적으로 전신으로 투여되는 TNFα 억제제 또는 IL-1 억제제는 종양 부위에 국소로 직접 투여될 수 있다.

GDF-8로도 알려진 마이오스타틴은 마이오스타틴 결여 포유동물에서 증가된 근육량에 의해 나타난 바와 같은, 근육량의 음성 조절제인 펩티드의 TGF-β 패밀리의 멤버이다. 마이오스타틴은 액티빈 2형 수용체, ActRllB의 리간드이다.

따라서, 일부 실시양태에서, 마이오스타틴 또는 이의 수용체의 1 이상의 억제제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. 마이오스타틴 또는 ActRllB의 적합한 억제제는 항-마이오스타틴 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-ActRllB 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 마이오스타틴의 소분자 억제제, ActRllB의 소분자 억제제, 및 GDF-8의 '유인' 수용체, 예컨대 가용성 ActRllB 및 ActRllB의 가용성 형태와 Fc 분자의 융합체를 포함한다. 예를 들어, Lokireddy et al. (2012) BlOCHEM. J. 446(l):23-26을 참고한다. 본 방법에 적합할 수 있는 마이오스타틴 억제제는 REGN1033(Regeneron)(Bauerlein et al. (2013) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE: Abstracts of the 7th Cachexia Conference, Kobe/Osaka, Japan, December 9-11, 2013, Abstract 4-06 참고); Eli Lilly에 의해 임상 개발 중인 인간화 항-마이오스타틴 항체인 LY2495655 (Lilly)(월드 와이드 웹 clinicaltrials.gov/ct2/NCT01505530에서 이용 가능한 "A PHASE 2 STUDY OF LY2495655 IN PARTICIPANTS WITH PANCREATIC CANCER" 참고); NML 식별자: NCT01505530; ACE-031(Acceleron Pharma); 및 스타물루맙(stamulumab)(Pfizer)을 포함한다.

그렐린 또는 그렐린 모방체와 같은 약제, 또는 그렐린 수용체로도 알려진 GHS(growth hormone secretagogue) 수용체(GHS-Rla)를 활성화할 수 있는 다른 성장 호르몬 분비촉진제(GHS)는 인간에서 음식 섭취량 및 체중을 증가시키는 데 유용할 수 있다. Guillory et al. (2013) in VITAMINS AND HORMONES vol. 92, chap.3; 및 Steinman and DeBoer (2013) VITAMINS AND HORMONES vol. 92, chap. 8을 참고한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 1 이상의 그렐린 또는 그렐린 모방체, 또는 다른 성장 호르몬 분비촉진제(GHS)는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. 적합한 그렐린 모방체는 아나모렐린(Helsinn, Lugano, CH)(Temel et al. (2013) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE: Abstracts of the 7th Cachexia Conference, Kobe/Osaka, Japan, December 9-11, 2013, Abstract 5-01 참고)을 포함한다. 다른 적합한 GHS 분자는, 예를 들어 PCT 공개 WO201 1/1 17254 및 WO2012/1 13103에 기재된 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 그렐린 경쟁 에세이를 사용하여 확인될 수 있다.

소분자 및 다른 선택적 안드로겐 수용체 조절인자(selective androgen receptor modulator)(SARM)를 포함한 안드로겐 수용체의 작용제는 악액질 및/또는 근감소증을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, Mohler et al. (2009) J. MED. CHEM. 52:3597-3617; Nagata et al. (2011) BlOORGANIC AND MED. CHEM. LETTERS 21 : 1744-1747; 및 Chen et al. (2005) MOL. INTERV. 5: 173-188을 참고한다. 이상적으로, SARM은 근육 및 뼈와 같은 동화작용 표적 조직에서 테스토스테론과 같이 완전 작용제로서 작용하여야 하지만, 전립선 조직 상에서 부분적 또는 순수 안드로겐 수용체 길항적 활성만을 나타내야 한다. 예를 들어, Bovee et al. (2010) J. STEROID BlOCHEM. & MOL. BIOL. 118:85-92를 참고한다. 적합한 SARM은, 예를 들어 Zhang et al. (2006) BlOORG. MED. CHEM. LETT. 16:5763-5766; 및 Zhang et al. (2007) BlOORG. MED. CHEM. LETT. 17:439-443에 기재된 방법 및 에세이의 사용에 의해 확인될 수 있다.

따라서, 일부 실시양태에서, 1 이상의 안드로겐 수용체 작용제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. 적합한 SARM은, 예를 들어 GTx-024(enobosarm, Ostarine　, GTx, Inc.), GTx, Inc에 의해 2 상 임상 개발 중인 SARM을 포함한다. 또한, Dalton et al. (2011) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE 2: 153-161을 참고한다. 다른 적합한 SARM은 2-(2,2,2)-트리플루오로에틸-벤지미다졸(Ng et al. (2007) BlOORG. MED. CHEM. LETT. 17: 1784-1787) 및 JNJ-26146900(Allan et al. (2007) J. STEROID BlOCHEM. & MOL. BIOL. 103:76-83)을 포함한다.

β-아드레날린 수용체 차단제, 또는 베타-차단제는 악액질 환자에서의 체중에 대한 이들의 효과에 대해 연구되어 왔으며, 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 악액질의 부분적 역전과 연관되어 왔다. 예를 들어, Hryniewicz et al. (2003) J. CARDIAC FAILURE 9:464-468을 참고한다. 베타-차단제 MT-102(PsiOxus Therapeutics, Ltd.)는 암 악액질을 갖는 대상체에 대한 2 상 임상 시험 중에 평가되었다. Coats et al. (2011) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE 2:201-207을 참고한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 1 이상의 β-아드레날린 수용체 차단제, 또는 베타-차단제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다.

멜라노코르틴 시그널링에 유전적 결함이 있는 멜라노코르틴 수용체-녹아웃 마우스는 악액질의 것과 반대인 표현형: 식욕 증가, 제지방량 증가, 및 대사 감소를 나타낸다. 따라서, 멜라노코르틴 길항작용은 만성 질환과 연관된 악액질에 대한 치료에 사용 가능성이 있는 것으로 드러났다(DeBoer and Marks (2006) TRENDS IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM 17: 199-204).

따라서, 일부 실시양태에서, 멜라노코르틴 펩티드 또는 멜라노코르틴 수용체의 1 이상의 억제제는 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. 멜라노코르틴 또는 멜라노코르틴 수용체의 적합한 억제제는 항-멜라노코르틴 펩티드 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-멜라노코르틴 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 멜라노코르틴 펩티드의 소분자 억제제, 멜라노코르틴 수용체의 소분자 억제제, 및 멜라노코르틴 수용체의 '유인' 수용체, 예컨대 멜라노코르틴 수용체 및 가용성 멜라노코르틴 수용체와 Fc 분자의 융합체를 포함한다. 적합한 멜라노코르틴 수용체 억제제는, 예를 들어 암-관련된 악액질의 마우스 모델에서 악액질-관련된 증상을 예방하는 것으로 입증된 멜라노코르틴 수용체 길항제 아고우리-관련된 펩티드(agouri-related peptide)(AgRP(83-132))(Joppa et al. (2007) PEPTIDES 28:636-642)를 포함한다.

항암제, 특히 시스플라틴과 같이 악액질을 야기하고 GDF15 수준을 증가시킬 수 있는 항암제가 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편과 조합되어 투여(예를 들어, 동시에 투여, 이전에 투여, 또는 이후에 투여)될 수 있다. 많은 암 환자는 방사선요법 및/또는 화학요법의 가혹한 과정에 의해 약화되며, 이는 상기 요법을 용인하는 환자의 능력을 제한할 수 있으므로, 투약 계획을 제한한다. 플루오로우라실, 아드리아마이신, 메토트렉세이트 및 시스플라틴과 같은 특정 항암제 자체는, 예를 들어 중증 위장 합병증을 유도함으로써, 악액질에 기여할 수 있다. 예를 들어 Inui (2002) CANCER J. FOR CLINICIANS 52:72-91을 참고한다. 항암제가 본 발명의 항-GFRAL 항체와 조합되어 투여되는 본 발명의 방법에 의해, 악액질의 발생 및/또는 중증도를 감소시키고, 궁극적으로 상기 항암제의 최대 용인 용량을 증가시키는 것이 가능하다. 따라서, 악액질을 야기할 수 있는 항암제를 이용한 치료의 효능은 용량-제한 부작용으로서 악액질의 발생을 감소시키고, 고용량의 소정 항암제의 투여를 허용함으로써 개선될 수 있다.

따라서, 본원은 액티빈-A의 억제제, ActRIIB의 억제제, IL-6의 억제제 또는 IL-6R의 억제제, 그렐린, 그렐린 모방체 또는 GHS-Rla 작용제, SARM, TNFα 억제제, IL-lα 억제제, 마이오스타틴 억제제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 억제제, 멜라노코르틴 수용체 억제제, 및 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제와 조합된 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 액티빈-A의 억제제, ActRIIB의 억제제, IL-6의 억제제 또는 IL-6R의 억제제, 그렐린, 그렐린 모방체 또는 GHS-Rla 작용제, SARM, TNFα 억제제, IL-lα 억제제, 마이오스타틴 억제제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 억제제, 또는 멜라노코르틴 수용체 억제제의 유효량과 조합된 본 발명의 항-GFRAL 항체의 유효량을 포함하는 약학 조성물 또는 조성물들을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 악액질 및/또는 근감소증을 치료, 예방 또는 최소화하는 방법을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본원은 액티빈-A의 억제제, ActRIIB의 억제제, IL-6의 억제제 또는 IL-6R의 억제제, 그렐린, 그렐린 모방체 또는 GHS-Rla 작용제, SARM, TNFα 억제제, IL-lα 억제제, 마이오스타틴 억제제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 억제제, 또는 멜라노코르틴 수용체 억제제의 유효량과 조합된 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 유효량을 포함하는 약학 조성물 또는 조성물들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하여, 근육량의 손실을 예방하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 기저 질환과 연관된 근육량의 손실을 억제하는 방법을 제공한다. 기저 질환은 암, 만성 심부전, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 패혈증, 및 결핵으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 근육량의 손실은 지방량의 손실을 동반한다.

다른 양태에서, 본원은 액티빈-A의 억제제, ActRIIB의 억제제, IL-6의 억제제 또는 IL-6R의 억제제, 그렐린, 그렐린 모방체 또는 GHS-Rla 작용제, SARM, TNFα 억제제, IL-lα 억제제, 마이오스타틴 억제제, 베타-차단제, 멜라노코르틴 펩티드 억제제, 또는 멜라노코르틴 수용체 억제제의 유효량과 조합된 본 발명의 항-GFRAL 항체의 유효량을 포함하는 약학 조성물 또는 조성물들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비자발적 체중 손실을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다.

시스플라틴과 같은 특정 항암제는 악액질, 근감소증, 근육 소모, 뼈 소모 또는 비자발적 체중 손실과 같은 1 이상의 증상을 야기하거나 증가시키는 것을 포함하는 1 이상의 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 따라서, 다른 양태에서, 본원은 1 이상의 항암제와 조합된 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 한편, 악액질, 근감소증, 또는 근육 소모, 뼈 소모 또는 체중의 비자발적 손실의 발생, 빈도 또는 중증도를 예방, 최소화 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 한편, 악액질, 근감소증 또는 근육 소모, 뼈 소모 또는 체중의 비자발적 손실의 발생, 빈도 또는 중증도를 예방, 최소화 또는 감소시키는 방법은 포유동물에서 악액질, 근감소증, 또는 근육 소모, 뼈 소모 또는 체중의 비자발적 손실의 발생, 빈도 또는 중증도를 야기하거나 증가시키는 것으로 알려진 1 이상의 항암제와 조합된 본원에 기재된 항-GFRAL 항체 또는 이의 단편의 유효량을 포함하는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

진단 방법 및 검출 방법

일 양태에서, 본 발명의 항-GFRAL 항체 및 이의 단편은 생물학적 샘플에서 GFRAL의 존재를 검출하는데 유용하다. 상기 항-GFRAL 항체는 인간 GFRAL에 결합하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. 특정 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직을 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 GFRAL의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 결합을 허용하는 조건 하에서, 생물학적 샘플을 항-GFRAL 항체와 접촉시키는 단계, 및 항-GFRAL 항체와 GFRAL 사이에 복합체가 형성되는지 여부를 검출하는 단계를 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 GFRAL의 발현과 연관된 장애를 진단하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 시험 세포를 항-GFRAL 항체와 접촉시키는 단계; GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 결합을 검출함으로써 시험 세포에 의한 GFRAL의 발현(정량적으로 또는 정성적으로) 수준을 결정하는 단계; 및 시험 세포에 의한 GFRAL의 발현 수준을 대조군 세포(옐르 들어, 시험 세포와 동일한 조직 기원의 정상 세포 또는 상기 정상 세포와 유사한 수준의 GFRAL을 발현하는 세포)에 의한 GFRAL의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하되, 대조군 세포와 비교하여 시험 세포에 의한 GFRAL의 발현의 더 높은 수준은 GFRAL의 증가된 발현과 연관된 장애의 존재를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 시험 세포는 GDF15의 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태 및/또는 GDF15의 생체내 효과를 억제하는 것이 바람직한 질환, 장애 또는 병태를 가진 것으로 의심되는 개체로부터 얻어진다. 특정 실시양태에서, 상기 질환, 장애 또는 병태는, 예를 들어 비자발적 체중 손실이다. 상기 예시적 질환, 장애 또는 병태는 본 발명의 항-GFRAL 항체를 사용하여 진단될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 진단 또는 검출 방법은 세포 표면 또는 그 표면에서 GFRAL을 발현하는 세포로부터 얻어진 막 제제에서 발현된 GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 결합을 허용하는 조건 하에서, 세포를 항-GFRAL 항체와 접촉시키는 단계, 및 세포 표면 상에서 항-GFRAL 항체와 GFRAL 사이에 복합체가 형성되는지 여부를 검출하는 단계를 포함한다. 세포의 표면 상에 발현된 GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 결합을 검출하기 위한 예시적 에세이는 "FACS" 에세이이다.

GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 결합을 검출하기 위해 특정 다른 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법은, 비제한적으로, 당업계에 잘 알려진 항원-결합 에세이, 예컨대 웨스턴 블롯, 방사성면역에세이, ELISA(효소결합 면역흡착 에세이), "샌드위치" 면역에세이, 면역침강반응 에세이, 형광 면역에세이, 단백질 A 면역에세이, 및 면역조직화학(immunohistochemistry)(IHC)을 포함한다.

특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 표지된다. 표지는, 비제한적으로, 직접적으로 검출되는 표지 또는 모이어티(예컨대, 형광, 발색, 전자-밀도, 화학발광, 및 방사성 표지)뿐 아니라, 예를 들어 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통해 간접적으로 검출되는 효소 또는 리간드와 같은 모이어티를 포함한다. 예시적 표지는, 비제한적으로, 방사성 동위원소 ³²P, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³H, 및 ¹³¹I, 형광단, 예컨대 희토류 킬레이트 또는 플루오레세인 및 이의 유도체, 로다민 및 이의 유도체, 단실, 움벨리페론, 루세리퍼라아제(luceriferase), 예를 들어 반딧불이 루시퍼라아제 및 세균 루시퍼라아제(예를 들어, 미국 특허 제4,737,456호 참고), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 꽃양배추 퍼옥시다아제(HRP), 알칼리성 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 글루코아밀라아제, 라이소자임, 사카라이드 옥시다아제, 예를 들어 글루코오스 옥시다아제, 갈락토오스 옥시다아제, 및 글루코오스-6-포스페이트 데하이드로게나아제, HRP와 같은 염료 전구체를 산화시키기 위해 과산화수소를 사용하는 효소와 결합된 헤테로시클릭 옥시다아제, 예컨대 우리카아제 및 잔틴 옥시다아제, 락토퍼옥시다아제, 또는 마이크로퍼옥시다아제, 비오틴/아비딘, 스핀 표지, 박테리오파지 표지, 안정한 자유 라디칼 등을 포함한다.

특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 불용성 매트릭스 상에 고정화된다. 고정화는 용액에서 자유롭게 유지되는 임의의 GFRAL로부터 항-GFRAL 항체를 분리하는 단계를 수반한다. 이는 통상적으로 물-불용성 매트릭스 또는 표면에 대한 흡착에 의한 바와 같이, 에세이 절차 전에 항-GFRAL 항체를 불용화함으로써(예를 들어, Bennich et al., 미국 특허 제3,720,760호 참고), 또는 공유 결합에 의해(예를 들어, 글루타르알데하이드 가교를 사용함), 또는 예를 들어, 면역침강반응에 의해 항-GFRAL 항체와 GFRAL 사이에 복합체를 형성한 후에 항-GFRAL 항체를 불용화함으로써 달성된다.

진단 또는 검출의 상기 실시양태 중 임의의 것은 항-GFRAL 항체 대신 또는 이와 함께 본 발명의 면역콘쥬게이트를 사용하여 수행될 수 있다.

에세이

본 발명의 항-GFRAL 항체는 당업계에 알려진 다양한 에세이에 의해 이의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 특징지어질 수 있다.

1. 활성 에세이

일 양태에서, 생물학적 활성을 갖는 항-GFRAL 항체를 확인하기 위한 에세이가 제공된다. 생물학적 활성은, 예를 들어 글루코오스 및/또는 지질 대사에 대한 효과를 측정하는 에세이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 혈액 글루코오스 에세이가 사용될 수 있다. 혈액 글루코오스(예를 들어, 마우스 꼬리 절단 또는 인간 혈액 샘플에서)는 제조사의 지시에 따라 ACCU-CHEK Active 미터(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)에 의한 ACCU-CHEK Active 시험 스트립 판독을 사용하여 측정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 지질 프로파일 에세이가 사용될 수 있다. 플레인(plain) 모세관(BD Clay Adams SurePrep, Becton Dickenson and Co. Sparks, MD)으로 전혈(예를 들어, 마우스 꼬리 절단 또는 인간 혈액 샘플로부터)이 수집될 수 있다. 혈청 및 혈구는 Autocrit Ultra 3(Becton Dickinson and Co. Sparks, MD)에서 상기 관을 회전시킴으로써 분리될 수 있다. 혈청 샘플은 제조사의 지시에 따라 Integra 400Clinical Analyzer (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)을 사용하여 지질 프로파일(트리글리세리드, 총 콜레스테롤, HDL, 및 비-HDL)에 대해 에세이될 수 있다.

2. 결합 에세이 및 다른 에세이

일 양태에서, 항-GFRAL 항체는 그것의 항원 결합 활성에 대해 시험된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 항-GFRAL 항체는 세포의 표면 상에 발현된 외생성 또는 내인성 GFRAL에 결합하는 그것의 능력에 대해 시험된다. 상기 시험을 위해 FACS 에세이가 사용될 수 있다.

GFRAL에 대해 발생한 단클론 항체의 패널은 이들이 인식하는 에피토프, 에피토프 비닝(epitipe binning)으로 알려진 과정을 기본으로 하여 그룹화될 수 있다. 에피토프 비닝은 전형적으로 다른 항체에 존재하는 항원에 결합하는 항체의 능력을 평가하는 경쟁 에세이를 사용하여 수행된다. 예시적 경쟁 에세이에서, 고정화된 GFRAL은 GFRAL에 결합하는 제1 표지된 항체 및 GFRAL에 결합하기 위해 제1 항체와 경쟁하는 능력에 대해 시험되는 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액에서 항온처리된다. 제2 항체는 하이브리도마 상청액에서 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정화된 GFRAL은 제1 표지된 항체를 포함하지만 제2 비표지된 항체는 포함하지 않는 용액에서 항온처리된다. GFRAL에 대한 제1 항체의 결합을 허용하는 조건 하에서의 항온처리 후, 과량의 비결합된 항체가 제거되고, 고정화된 GFRAL과 연관된 표지의 양이 측정된다. 고정화된 GFRAL과 연관된 표지의 양이 대조군 샘플에 비해 시험 샘플에서 상당히 감소된 경우, 이는 제2 항체가 GFRAL과 결합하기 위해 제1 항체와 경쟁하고 있다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 고정화된 GFRAL은 세포의 표면 또는 그 표면에 GFRAL을 발현하는 세포로부터 얻어진 막 제제에 존재한다.

에피토프 비닝의 고-산출량 방법이 또한 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 단클론 항체의 특징에 대한 다중화된 경쟁 항체 비닝의 방법을 기재한 Jia et al., J. Immunol. Methods 2004, 288(1-2):91-98,; 및 다중화된 페어링 에세이에 의한 뮤린 단클론 항체의 에피토프 비닝을 기재한 Miller et al., J. Immunol. Methods 2011, 365(1-2):118-25 참고).

3. 에피토프 맵핑

에피토프 맵핑은 표적 단백질 항원에 대한 항체의 결합 부위, 또는 에피토프(예를 들어, GFRAL에 대한 항-GFRAL 항체의 에피토프)를 확인하는 과정이다. 항체 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체구조 에피토프일 수 있다. 선형 에피토프는 단백질의 아미노산의 연속 서열에 의해 형성된다. 입체구조 에피토프는 단백질 서열에서 비연속적이지만 단백질을 접을때 함께 이의 3 차원 구조로 되는 아미노산으로 형성된다.

표적 단백질 항원에 대한 항체 에피토프를 맵핑하기 위한 다양한 방법이 당업계에 알려져 있다. 이들은 돌연변이유발 방법, 펩티드 스캐닝 방법, 디스플레이 방법, 질량 분광법을 포함한 방법, 및 구조 결정법을 포함한다.

부위 특이적 돌연변이유발 방법은 단백질 서열에 따라 치환기를 체계적으로 도입한 다음에, 항체 결합에 대한 각각의 치환기의 효과를 결정함으로써 중요 아미노산이 확인되는, 표적화된 부위 특이적 돌연변이유발을 포함한다. 이는, 예를 들어 Cunningham and Wells (1989) Science 244: 1081-1085에 의해 기재된 바와 같은 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발", 또는 인간 GFRAL에서 아미노산 잔기의 점 돌연변이유발의 일부 다른 형태에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 돌연변이유발 연구는 GFRAL의 전체 3 차원 구조에 중요하지만 항체-항원 접촉에 직접 관여하지 않은 아미노산 잔기를 밝힐 수도 있으므로, 이 방법을 사용하여 결정된 기능성 에피토프를 확인하기 위해 다른 방법이 필요할 수 있다.

샷건(shotgun) 돌연변이유발 맵핑은 라이브러리 내의 각각의 클론이 고유한 아미노산 돌연변이를 보유하고, 전체 라이브러리가 표적 단백질의 모든 아미노산을 포함하는 표적 유전자에 대한 종합 플라스미드-돌연변이 라이브러리를 사용한다. 돌연변이 라이브러리를 구성하는 클론은 마이크로플레이트에서 개별적으로 배열되고, 생존한 포유동물 세포 내에서 발현되며, 관심 항체를 이용한 면역반응성에 대해 검사된다. 항체 에피토프에 대한 중요 아미노산은 반응성의 손실에 의해 확인된 다음에, 단백질 구조 상에 맵핑되어 에피토프를 시각화한다. 분석을 자동화함으로써, 새로운 에피토프 맵이 수일 내지 수주 내에 유도될 수 있다. 포유동물 세포에서 단백질의 천연 구조를 사용하기 때문에, 상기 기법은 선형 및 입체구조 에피토프 구조가 복합 단백질 상에 맵핑되도록 허용한다. (예를 들어, Paes et al., J. Am. Chem. Soc. 131(20): 6952-6954 (2009); Banik and Doranz, Genetic Engineering and Biotechnology News 3(2): 25-28 (2010) 참고).

항-GFRAL 항체에 의해 결합된 에피토프는 또한 펩티드 스캐닝 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 펩티드 스캐닝에서, 표적 단백질, GFRAL의 중첩 절편으로부터의 짧은 펩티드 서열의 라이브러리는 관심 항체에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험된다. 펩티드는 합성되고, 결합에 대해, 예를 들어 ELISA 또는 BIACORE를 사용하여, 또는 칩 상에서, "펩스캔(pepscan)" 방법론(예를 들어, WO 84/03564; WO 93/09872 참고)에서와 같은 고체-상 스크리닝(예를 들어, Reineke et al., Curr. Opin. Biotechnol. 12: 59-64, 2001 참고)을 위한 다수의 방법 중 임의의 것에 의해 스크리닝된다. 상기 펩티드 스크리닝 방법은 일부 비연속적인 기능성 펩티드, 즉 GFRAL 폴리펩티드 사슬의 1 차 서열에 따라 연속적이지 않은 아미노산 잔기를 포함하는 기능성 에피토프를 검출하지 못할 수 있다.

CLIPS(chemical linkage of peptides onto scaffolds(스캐폴드 상으로 펩티드의 화학적 연결))로 지칭되는 최근 개발된 기술이 입체구조 에피토프를 맵핑하기 위해 사용될 수 있다. 펩티드의 풀린 말단은 합성 스캐폴드 상에 고정되어, 상기 스캐폴드 펩티드는 온전한 단백질의 상응하는 서열과 동일한 공간 구조를 채택할 수 있다. CLIPS 기술은 환형 구조로 선형 펩티드를 고정시키고('단일-루프' 형태), 단백질 결합 부위의 상이한 부분을 결합하여('이중-루프', '삼중-루프' 등의 형태), 항체 결합에 대해 에세이될 수 있는 입체구조 에피토프를 생성하기 위해 사용된다(예를 들어, 미국 특허 제7,972,993호 참고).

본 발명의 항-GFRAL 항체에 의해 결합된 에피토프는 또한 예를 들어 상기 기재된 파지 디스플레이, 미생물 디스플레이, 및 리보솜/mRNA 디스플레이를 포함한 디스플레이 기법을 사용하여 맵핑될 수 있다. 이들 방법에서, 펩티드 단편의 라이브러리는 파지 또는 세포의 표면 상에 디스플레이된다. 그 다음에, 에피토프는 선택적 결합 에세이를 사용하여 이들 단편에 대해 항체를 스크리닝함으로써 맵핑된다. 파지 디스플레이를 사용하여 얻어진 선형 친화도-선택된 펩티드를 기본으로 하여 입체구조 에피토프의 예측을 허용하는 다수의 컴퓨터 도구가 개발되었다(예를 들어, Mayrose et al., Bioinformatics 23: 3244-3246 , 2007 참고). 파지 디스플레이에 의한 입체구조 에피토프의 검출을 위한 방법이 또한 이용 가능하다. 미생물 디스플레이 시스템은 또한 입체구조 에피토프의 확인을 위해 세포 표면 상의 적절하게 접힌 항원성 단편을 발현시키기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, Cochran et al., J. Immunol. Meth. 287: 147-158, 2004; Rockberg et al., Nature Methods 5: 1039-1045, 2008 참고).

단백분해 및 질량 분광법을 포함하는 방법이 또한 항체 에피토프를 결정하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, Baerga-Ortiz et al., Protein Sci. 2002 June; 11(6): 1300-1308 참고). 제한된 단백분해에서, 항원은 항체의 존재 하에서 및 부재 하에서 상이한 프로테아제에 의해 절단되고, 단편은 질량 분광법에 의해 확인된다. 에피토프는 항체의 결합시 단백분해로부터 보호되는 항원의 영역이다(예를 들어, Suckau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:9848-9852, 1990 참고). 추가의 단백분해 이용 방법은, 예를 들어 선택적 화학 변형(예를 들어, Fiedler et al., Bioconjugate Chemistry 1998, 9(2): 236-234, 1998 참고), 에피토프 절제(예를 들어, Van de Water et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 1997, 85(3): 229-235, 1997 참고), 및 최근 개발된 수소-중수소(H/D) 교환 방법(예를 들어, Flanagan, N., Genetic Engineering and Biotechnology News 3(2): 25-28, 2010 참고)을 포함한다.

본 발명의 항-GFRAL 항체에 의해 결합된 에피토프는 또한 구조적 방법, 예컨대 X선 결정 구조 결정(예를 들어, WO 2005/044853 참고), 분자 모델링 및 자유로울 때 및 관심 항체와의 복합체로 결합되었을 때, 불안정 아마이드 수소의 H-D 교환 비율의 NMR 결정을 포함한 핵자기공명(NMR) 분광법(예를 들어, Zinn-Justin et al. (1992) Biochemistry 31:11335-11347; Zinn-Justin et al. (1993) Biochemistry 32:6884-6891 참고)에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 항-GFRAL 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 추가의 항체는, 예를 들어 에피토프에 결합하기 위해 GFRAL에 대해 발생한 항체의 스크리닝에 의하거나, 에피토프 서열을 포함하는 인간 GFRAL의 단편을 포함하는 펩티드를 이용한 인간의 면역화에 의하거나, 또는 에피토프 서열에 대한 결합에 대해 파지 디스플레이를 사용한 항체의 선택에 의해 얻어질 수 있다. 동일한 기능성 에피토프에 결합하는 항체는 GFRAL의 생물학적 활성을 차단하는 것과 같이, 유사한 생물학적 활성을 나타낼 것으로 예상되며, 상기 활성은 항체의 기능성 에세이에 의해 확인될 수 있다.

4. 추가 활성 에세이

일 실시양태에서, 본 발명의 항-GFRAL 항체는 GFRAL의 생물학적 활성을 억제하는 길항제 항체이다. 본 발명의 항-GFRAL 항체는 이들이 GFRAL의 생물학적 활성을 억제하는지를 결정하기 위해 에세이될 수 있다.

일 양태에서, 정제된 항-GFRAL 항체는, 비제한적으로, N-말단 서열화, 아미노산 분석, 비-변성 크기 배제 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography)(HPLC), 질량 분광법, 이온 교환 크로마토그래피 및 파파인 분해를 포함한 일련의 에세이에 의해 추가로 특징지어질 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명은 생체내 항체의 반감기가 중요한 많은 적용에서 항체가 바람직한 후보가 되게 하는 이펙터 기능의 일부를 보유하는 전부는 보유하지 않지만, 특정 이펙터 기능(예컨대, 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한, 변경된 항체를 고려한다. 특정 실시양태에서, 항체의 Fc 활성은 소망하는 특성만 유지되는 것을 확인하기 위해 측정된다. 시험관내 및 생체내 세포독성 에세이는 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 실시될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체(FcR) 결합 에세이는 항체가 FcγR 결합은 결여되지만(따라서, ADCC 활성이 결여될 수 있음), FcRn 결합 능력을 유지한다는 것을 확인하기 위해 실시될 수 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 에세이는, 예를 들어 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에 기재되어 있다. 상기 에세이에 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 천연 킬러(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어 Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998)에 개시된 바와 같은 동물 모델의 생체내에서 평가될 수 있다. C1q 결합 에세이는 또한 항체가 C1q에 결합할 수 없으므로, CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들어 Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996)에 기재된 CDC 활성이 수행될 수 있다. FcRn 결합 및 생체내 클리어란스/반감기 결정은 또한 당업계에 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

전술한 본 발명은 명확한 이해를 목적으로 사례와 예시에 의해 일부 상세하게 기재되었으나, 그러한 상세내용 및 예시는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 본원에서 언급된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 그 전체가 참고로 명확히 포함된다.

실시예

다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예이다.

실시예 1: 항체의 생성

예를 들어, GFRAL 단백질을 발현하고, RET 단백질과 GFRAL 단백질을 공동-발현하는 세포를 이용하여 마우스를 면역화하거나, 또는 RET 단백질 및 GFRAL 단백질을 공동-발현하는 세포 상으로 GDF15 단백질을 가교시킴으로써 GFRAL 단백질에 대한 항체를 생성시켰다. 또한, GFRAL ECD, GDF15:GFRAL ECD 복합체 및/또는 GFRAL ECD Fc 융합체: RET ECD Fc 융합체를 이용하여 마우스를 면역화시켰다.

예를 들어, 면역화를 위해 사용되는 세포는 다음과 같이 제조하였다. 293EXPI(Invitrogen) 세포를 GFRAL 단백질을 코딩하는 핵산 서열(서열번호 1797)로 일시적으로 형질감염시키거나, GFRAL 단백질 및 RET 단백질을 코딩하는 핵산 서열(서열번호 1797 및 1813)로 공동-형질감염시켰다. 각각의 특이적 항체에 의한 GFRAL 및 RET의 발현에 대하여 FACS에 의해 세포를 분석하였다. 세포를 PBS에서 2 회 세척하고, 원심분리에 의해 펠릿화하여, 막 프렙(membrane prep)을 생성하였다. 129/B6 또는 NZBW 동물을 막 프렙과 아쥬반트로 면역화하였다. 적합한 역가를 유도하도록 동물에 추가면역화하였다. 역가는 ELISA 및/또는 FACS에 의해 결정되었다. 적합한 역가를 갖는 동물의 비장 및 배출 림프절로부터 림프구의 단일 세포 현탁액을 얻었다. 세포를 전기융합에 의해 1:12의 비로 SP2/0 골수종 세포와 융합시켰다. 융합된 세포를 HAT 선택의 존재 하에서 플레이트에 플레이팅시켰다. 배양 10-14 일 후, 상청액을 수집하고, GFRAL 또는 GFRAL 및 RET 과잉발현-293EXPI 세포를 사용한 CellnSight에 의하거나, GFRAL-Fc 단백질 또는 RET 및 GFRAL Fc-이종이량체를 사용한 ELISA에 의한 세포 영상화에 의해 스크리닝을 거쳐, 결합을 확인하였다. 양성 클론을 추가로 선택하고, 서브클로닝시켰다.

면역화 및 융합의 다중 캠페인에서, 10만 초과의 하이브리도마 클론을 스크리닝하고, 2000 초과의 클론을 GDF15-결합, 세포-이용 GDF15-유도된 시그널링 및 세포-이용 GDF15-독립성 시그널링에 대해 선택하였다. 수백개의 클론(약 250)을 결합 친화도, 도메인 맵핑, 및 에피토프 특이성에 대한 에세이를 포함하여 추가 연구를 위해 선택하였다. 또한, 수천의 하이브리도마 상청액을 길항성 및 작용성 활성 에세이를 포함한 기능성 에세이에서 시험하였다. 수백개의 클론을 추가 시험을 위해 정제하였다.

실시예 2: 항체의 스크리닝 및 선택

배양 2 주 후, GFRAL 또는 GFRAL 및 RET 과잉발현-293EXPI 세포를 사용한 CellnSight에 의하거나, GFRAL-Fc 단백질 또는 RET 및 GFRAL Fc-이종이량체를 사용한 ELISA에 의한 세포 영상화에 의하여 하이브리도마 상청액을, GFRAL 단백질에 대한 단클론 항체 결합에 대하여 스크리닝하였다. 간략하게는, 세포 영상화에 의한 스크리닝시에, 293EXPI 세포를 GFRAL을 코딩하는 핵산 서열로 일시적으로 형질감염시키거나, GFRAL 및 RET를 코딩하는 핵산 서열로 공동-형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 깨끗한 바닥이 있는 384-웰 플레이트 상에 플레이팅시켰다. 배지를 형질감염 24 시간 전에 교체하였다. 48 시간에, 플레이트에서 배지를 흡인해내고, 하이브리도마 상청액을 웰에 첨가하였으며, 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 그 다음에, A647 항-마우스 Fc를 웰에 첨가하고, 실온에서 추가 30 분 동안 항온처리하였다. 다피(Dapi) 양성 세포를 A647 채널에서의 신호에 대해 분석하였으며, 양성 A647 신호는 GFRAL 바인더를 나타낸다.

간략하게는, ELISA에 의한 스크리닝시, GFRAL-Fc 단백질 또는 RET 및 GFRAL Fc-이종이량체는 ELISA 플레이트 상에 코팅된 항-인간 Fc 시약에 의해 포획되었다. PBS/1% BSA를 사용하여 플레이트를 차단하였다. 15 μL의 하이브리도마 상청액을 웰에 첨가하였으며, 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 3 회 세척 후에, 15 μL의 HRP-항-마우스 Fc 2차를 웰에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 3 회 세척 후에, 플레이트를 전개시키기 위해 15 μL의 TMB를 사용하였다. 양성 신호는 GFRAL 바인더를 나타낸다.

이들 에세이로부터, 수천개의 항체를 GFRAL에 대한 바인더로서 확인하였다. 이들 항체는 결합 친화도, 도메인 맵핑, 에피토프 특이성, 및 작용성 및 길항성 기능에 대한 에세이를 포함한 추가 시험 처리하였다. 수백개의 항체를 추가 시험을 위해 정제하였다.

또한, 인간 및 마우스 GFRAL에 대한 항체의 결합 친화도를 측정하였다. 예를 들어, 항체를 비아코어(Biacore)에 의한 저해상도 K_D 측정에 의한 인간 GFRAL 및 마우스 GFRAL에 대한 이들의 결합 친화도를 기본으로 하여 순위화하였다. 간략하게는, 아민 결합 시약(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)을 사용하여, CM5 칩의 모든 4 개의 유동 세포 상에 항-마우스 Fc 항체(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 고정화시켰다. 기준으로서 유동 세포 1을 사용하여, 정제된 항체를 유동 세포 2, 3 및 4 상에 포획(~100 RU)하였다. 이후에는, 70 μL/분의 유속으로 인간 또는 마우스 GFRAL(PBS-P 완충액에서 25 nM)을 주입하고, 25℃에서의 결합 동역학을 모니터링하였다.

또한, 결합 친화도 측정을 추가의 비아코어(Biacore) 이용 에세이로 실시하였다. 예를 들어, 평형 해리 상수(K_D) 측정을 정제된 항체로 수행하여, 인간 GFRAL 및 마우스 GFRAL에 대한 이들의 결합을 평가하였다. 상기 언급된 바와 같이, 아민 결합 시약(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)을 사용하여, CM5 칩의 모든 4 개의 유동 세포 상에 항-마우스 Fc 항체(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 고정화시켰다. 기준으로서 유동 세포 1을 사용하여, 정제된 항체를 유동 세포 2, 3 및 4 상에 포획(~100 RU)하였다. 이후에는, 70 μL/분의 유속으로 인간 또는 마우스 GFRAL(PBS-P 완충액에서)을 주입하고, 25℃에서의 결합 동역학을 평가하였다.

인간 및 마우스 GFRAL에 대한 결합 친화도(예를 들어, K_D(nM))에 대한 대표적 결과를 하기 표 26에 나타낸다. 또한, 예시적 항체에 대하여 결합의 오프-레이트(off-rate)(예를 들어, K_off(1/s))에 대한 대표적 결과를 하기 표 26에 나타내었다.

예시적 항체 1C1 및 3P10에 대해, 친화도는 주로 매우 느린 오프 레이트로 나타난다(예를 들어, 도 3 참고). 상기 표 26에 나타낸 바와 같이 GFRAL에 결합하는 항체는 GFRAL의 유사체에 가장 밀접하게 관련된 GNFR 알파 1을 인식(결합)하지 않는다.

실시예 3: 기능성 에세이

예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성된 GFRAL에 대한 항체를 세포-이용 리포터 에세이에서 이들의 기능적 활성에 대해 시험하였다.

예를 들어, 인간 GDF15(hGDF15)-유도된 인간 GFRAL/RET 시그널링을 측정하는 ELK1-루시페라아제 리포터 에세이를, 일시적으로 형질감염된 HEK293T를 사용하여 수행하였다. 형질감염된 플라스미드는 2 개의 리포터 플라스미드, Gal4-Elk1과 5xUAS-Luc(Agilent Technologies PathDetect Elk1 trans-reporting system Cat# 219005), 및 인간 GFRAL(hGFRAL), 시노몰거스 원숭이 GFRAL(cynoGFRAL), 마우스 GFRAL(mGFRAL), 또는 래트 GFRAL(rGFRAL), 및 인간 RET(hRET), 시노몰거스 원숭이 RET(cynoRET), 마우스 RET(mRET) 또는 래트 RET(rRET)를 코딩하는 플라스미드로 구성된다. 이들 에세이에서, 세포에서 재조합적으로 발현된 GFRAL/RET 수용체 복합체의 hGDF15-유도된 활성화는 세포내 시그널링 형질도입을 촉발시켜, ERK 및 어어서 Elk1 인산화를 야기한다. Gal4-Elk1이 인산화되면, Gal4-Elk1은 5xUAS 프로모터 영역에 결합하여, 루시페라아제 수용체 유전자 전사를 작동시킨다. 그 다음에, 루시페라아제 효소 에세이에서 루시페라아제의 활성을 측정한다.

인간 GFRAL/RET 시그널링을 억제하는 GFRAL에 대한 항체에 대한 대표적 결과를 하기 표 27에 나타내었다.

일부 실험을 위해, 상기 언급된 4 개의 플라스미드(예를 들어, 2 개의 리포터 플라스미드, GFRAL, RET)를, 현탁액 중의 새롭게 수집된 세포 내로, FuGene6 형질감염 시약(Promega)을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염시 GFRAL 및 RET DNA 비는 표시된 종으로부터의 수용체의 각각의 쌍에 대해 최적화되었고, 12:1 내지 60:1로 다양하였다. 형질감염된 세포를 정상 성장 배지의 384-웰 플레이트(7500 세포/25 μL/웰)로 접종하였다. 37℃에서 밤새 항온처리한 후에, 단계 희석된(serially diluted) 항체 및 고정된 농도의 hGDF15의 혼합물을 첨가하였다. 항체와 함께 37℃에서 6 시간 항온처리한 후에, 동등한 부피의 Bright-Glo 시약(Promega)을 첨가하고, Enspire 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광 신호를 판독하였다.

항체의 동시 첨가는 hGDF15 효과를 길항작용하고, 용량-의존성 방식으로 hGDF15 시그널링을 차단하여, 루시페라아제 리포터 유전자의 발현을 억제하였다.

실시예 4: 추가적 기능성 에세이

hGFRAL 및 hRET를 안정적으로 발현하는 U2OS 에세이와 같은 추가적 세포-기반 에세이에서 항-hGFRAL 항체를 이들의 hGDF15 길항작용 활성에 대해 시험하였다. 에세이 하루 전에, 세포를 90 μL의 DiscoveRx Assay Complete Cell Plating 16 Reagent(DiscoveRx, Cat#93-0563R16B)에 각각의 96 웰 플레이트 당 20K로 플레이팅시켰다. 다음날, 세포를 단계 희석된 항체 및 고정된 농도의 hGDF15의 혼합물로 37℃에서 10 분 동안 처리하였다. ERK 인산화 수준에 대해 에세이하기 위해 Cis-bio Cellul'erk 에세이 키트(Cat# 64ERKPEH)를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하였다. Hek293T Elk1 리포터 에세이와 유사하게, hGDF15 길항작용 항체는 용량-의존성 방식으로 hGDF15-유도된 인산화를 예방할 수 있었다.

hGDF15-유도된 인산화를 예방하는 GFRAL에 대한 항체에 대한 대표적 결과를 하기 표 28에 나타낸다.

실시예 5: 리간드 경쟁, 도메인 맵핑 및 에피토프 비닝

GFRAL에 결합하기 위해 선택된 항체를 리간드 경쟁 결합 에세이, 도메인 및 에피토프 비닝 실험에서 평가하였다.

간략하게는, GFRAL-Fc 단백질 또는 RET 및 GFRAL Fc-이종이량체를 ELISA 플레이트 상에서 항-인간 Fc에 의해 포획함으로써, 리간드 경쟁 결합 에세이를 수행하였다. PBS/1% BSA를 사용하여 플레이트를 차단하였다. 15 μL의 용량 적정 항체를 3x 희석으로 10 μg/mL에서 시작하여 웰에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 세척 없이, 비오틴화된 GDF15(GFRAL 리간드)를 추가 1 시간 동안 웰에 첨가하였다. 3 회 세척 후에, 15 μL의 HRP-스트렙타비딘 2차를 웰에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 3 회 세척 후에, 플레이트를 전개시키기 위해 15 μL의 TMB를 사용하였다. 양성 신호는 비오틴화된 GDF15가 여전히 플레이트 상에 포획된 GFRAL에 결합하며, 항체가 리간드 경쟁자가 아니라는 것을 나타낸다. 음성 신호는 비오틴화된 GDF15가 더 이상 플레이트 상에 포획된 GFRAL에 결합하지 않으며, 항체가 리간드 경쟁자라는 것을 나타낸다.

간략하게는, GFRAL을 코딩하는 핵산 서열(SEQ , GFRAL 도메인 1, GFRAL 도메인 2, GFRAL 도메인 1+2, GFRAL 도메인 1+3, GFRAL 도메인 2+3, 또는 GFRAL 도메인 3)로 293EXPI 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 도메인 맵핑 에세이를 수행하였다.

N-말단에서 C-말단까지 연속적으로 다음 특징을 포함하는 7 개의 GFRAL 결실 구축물(구축물 1 내지 7)을 시험하였다: IgK 시그널 서열(하기 서열에서 소문자와 밑줄 친 문자로 표시됨), FLAG 태그 서열(하기 서열에서 소문자와 이탤릭체 문자로 표시됨) 및 다양한 세포외 도메인 조합을 갖는 GFRAL 단백질 서열(볼드체 대문자로 표시된 도메인 1; 밑줄 친 대문자로 표시된 도메인 2; 볼드체 및 밑줄 친 문자로 표시된 도메인 3). 구축물 1(IgK-2Flag-GFRAL; 서열번호 1817)은 도메인 1, 2 및 3이 존재하는 인간 GDF15 폴리펩티드(잔기 Q20 내지 L394)를 함유하였다. 구축물 2(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 1; 서열번호 1818)는 도메인 2 및 3이 결실된 GFRAL-ΔD2,ΔD3(잔기 Q20 내지 S130 및 F317 내지 L394)를 함유하였다. 구축물 3(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 2; 서열번호 1819)은 도메인 1 및 3이 결실된 GFRAL-ΔD1,ΔD3(잔기 S121 내지 C210 및 F317 내지 L394)을 함유하였다. 구축물 4(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 1+2; 서열번호 1820)는 도메인 3이 결실된 GFRAL-ΔD3(잔기 Q20 내지 C210 및 F317 내지 L394)를 함유하였다. 구축물 5(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 1+3; 서열번호 1821)는 도메인 2가 결실된 GFRAL-ΔD2(잔기 Q20 내지 S130 및 C220 내지 L394)를 함유하였다. 구축물 6(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 2+3; 서열번호 1822)은 도메인 1이 결실된 GFRAL-ΔD1(잔기 S121 내지 L394)을 함유하였다. 구축물 7(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 3; 서열번호 1823)은 도메인 2 및 3이 결실된 GFRAL-ΔD1,ΔD2(잔기 A211 내지 L394)를 함유하였다.

구축물 1(IgK-2Flag-GFRAL; 서열번호 1817)

구축물 2(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 1; 서열번호 1818)

구축물 3(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 2; 서열번호 1819)

구축물 4(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 1+2; 서열번호 1820)

구축물 5(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 1+3; 서열번호 1821)

구축물 6(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 2+3; 서열번호 1822)

구축물 7(IgK-2Flag-GFRAL 도메인 3; 서열번호 1823)

세포를 1 μg/mL의 항체와 함께 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. 세척 후에, 세포를 형광색소 표지된 항-마우스 Fc 2차 항체 A488 또는 A647과 함께 30 분 동안 4℃에서 항온처리하였다. 세척 후에, 세포를 FACs에 의해 분석하였다. 양성 신호는 항체가 형질감염된 293EXPI 세포에 의해 과잉발현된 도메인에 결합한다는 것을 나타낸다. 음성 신호는 항체가 형질감염된 293EXPI 세포에 의해 과잉발현된 도메인에 결합하지 않는다는 것을 나타낸다.

간략하게는, 2ug/mL의 항체(mAb1)를 사용하여 플레이트를 직접 코팅하는 것에 의해 에피토프 비닝 에세이를 수행하였다. PBS/1% BSA를 사용하여 플레이트를 차단하였다. 2 μg/mL의 항체(mAb2)를, 실온에서 1 시간 동안, 웰에 첨가하기 전에 50 ng/mL의 GFRAL-Fc 단백질과 함께 30 분 동안 사전-항온처리하였다. 3 회 세척 후에, 15 μL의 HRP-항-인간 Fc 2차를 웰에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 3 회 세척 후에, 플레이트를 전개시키기 위해 15 μL의 TMB를 사용하였다. 양성 신호는 GFRAL-Fc 단백질이 여전히 플레이트 상에 포획된 항체(mAb1)에 결합하며, 항체(mAb2)가 포획된 항체(mAb1)와 동일한 에피토프 빈(epitope bin)에 있지 않다는 것을 나타낸다. 음성 신호는 GFRAL-Fc 단백질이 더 이상 플레이트 상에 포획된 항체(mAb1)에 결합하지 않으며, 항체(mAb2)가 포획된 항체(mAb1)와 동일한 에피토프 빈에 있다는 것을 나타낸다.

GFRAL에 대한 GDF15 결합의 억제, GFRAL의 도메인 맵핑 및 에피토프 비닝에 대한 대표적 결과를 하기 표 29에 나타내었다.

상기 표 29에 나타낸 바와 같이, GDF15 결합을 차단하는 항체(예를 들어, 경쟁적 길항제), GDF15 결합을 차단하지 않는 항체(예를 들어, 비-경쟁적 길항제), 및 GDF15 결합의 부분적 차단제를 포함하여, 항-GFRAL 항체의 적어도 3 개 클래스를 확인하였다. 또한, 항체는 GFRAL의 도메인 1, 도메인 2 또는 도메인 3에 결합하는 것으로 확인되었다. 도메인 2에 결합하는 항체는 GFRAL에 대한 GDF15 결합을 억제하거나 이 결합을 적어도 부분적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 도메인 1 또는 3에 결합하는 항체는 GFRAL에 대한 GDF15 결합을 억제하지 않았다.

실시예 2-4에서 에세이되고 상기 기재된 예시적 항-GFRAL 항체의 정렬을 도 4a-4b에 나타낸다.

도메인 1, 도메인 2 또는 도메인 3에 결합하는 것으로 밝혀진 항체에 대한 VH 및 VL 도메인의 정렬을 각각 도 5a-5f에 나타낸다.

실시예 6: 인간화

실시예 1-5에 기재된 바와 같이 선택된 항체로부터 인간화 항-GFRAL 항체를 생성하였다. 예를 들어, 1C1로 표기된 항체에 대한 CDR(예를 들어, 표 1 참고), 25M22로 표기된 항체에 대한 CDR(예를 들어, 표 8 참고), 17J16으로 표기된 항체에 대한 CDR(예를 들어, 표 7 참고), 5F12로 표기된 항체에 대한 CDR(예를 들어, 표 4 참고), 및 3P10으로 표기된 항체에 대한 CDR(예를 들어, 표 2 참고)을 포함하여, 표 1-24로부터의 1 이상의 CDR을 포함하는 예시적 인간화 항체를 생성하였다. 예시적 인간화 항체 1C1, 25M22, 17J16, 5F12, 및 3P10에 대한 VH 및 VL 영역의 서열을 도 6a-6b, 7a-7b, 8a-8b, 9a-9b, 및 10a-10b에 나타낸다.

서열화 및 이어서 인간화를 위해 다수의 항-GFRAL 항체를 선택하였다. 마우스 VH 및 VL 서열과 상당한 유사성을 갖는 인간 생식계열 서열을 확인하기 위해 NCBI 면역글로불린(Ig) 서열 blastp 검색을 실시하였다. 잠재적 인간 프레임워크 서열에 대한 예가 표 30에 제공된다. 서열 유사성, 생물물리학적 특성 및 잠재적 면역원성을 고려하여, IGH 및 IGK에 대한 생식계열 서열을 인간 프레임워크 서열로서 선택하였다. 선택된 생식계열 서열을 표 30에서 볼드체로 강조하였다. 최고의 매칭 프레임워크 4 서열을 확인하기 위해, JH 및 JK 생식계열 서열을 선택하기 위한 유사한 접근법을 취하였으며, 이들 선택된 서열을 또한 표 30에서 볼드체로 강조하여 나타낸다.

그 다음, 뮤린 항체의 CDR 서열을 인간 IGH 및 IGK의 상응하는 위치로 형질감염(예를 들어, 이식)시켰으며, 프레임워크 4에 상응하는 J-영역 잔기를 첨가하였다. 얻어진 단백질 서열을 포유동물 세포에 최적화된 DNA 서열, 코돈으로 역번역하여, 합성하였다(GeneArt/LifeTechnologies). 이어서, 합성된 DNA 단편을 In-Fusion 기술(Clontech)을 사용하여 pTT5 벡터(NRC Biotechnology Research Institute) 내로 클로닝하여, Kozak 서열, hIgK 시그널 펩티드, 이어서 소망하는 항체의 인간화 가변-영역 및 항체의 불변 영역(hIgG1/hIgK)을 함유한 발현 준비 구축물을 생성하였다. 이와 동시에, 프레임워크 영역에서의 개별 잔기를 선택하여, 결합 친화도를 함유하기 위해 마우스 잔기에 대해 역돌연변이 처리시켰다. Vernier 구역 잔기를 특별 고려하였다. 상기 변이체를 부위 특이적 돌연변이유발(QuickChange, Agilent) 또는 드 노보(de-novo) DNA 합성에 의해 생성하였다. 그 다음에, 상기 발현 구축물을 Expi293 세포(Thermo Fischer)에서의 일시적 단백질 발현을 위해 사용하였으며, 분비된 항체를 조직 배양 상청액으로부터 정제하고, 결합 친화도에 대해 시험하였다. 결합 친화도 및 필요한 역돌연변이의 최저 수를 최적화하기 위해, 항체 발현, 정제 및 결합 친화도의 측정이 뒤따르는 구축물 설계의 제2 라운드를 전형적으로 실시하였다.

예시적 인간화 항-GFRAL 항체는 다음을 포함하는 항체를 포함한다: 서열번호 1982(HC-344e)인 VH 및 서열번호 1997(LC-344h)인 VL, 서열번호 1978(HC-344a)인 VH 및 서열번호 1992(LC-344c)인 VL; 서열번호 1978(HC-344a)인 VH 및 서열번호 1997(LC-344h)인 VL; 서열번호 1985(HC-344h)인 VH 및 서열번호 1997(LC-344h)인 VL; 서열번호 1961(HC-375d)인 VH 및 서열번호 1976(LC-375j)인 VL; 서열번호 1962(HC-375e)인 VH 및 서열번호 1976(LC-375j)인 VL; 서열번호 1964(HC-375g)인 VH 및 서열번호 1967(LC-375a)인 VL; 또는 서열번호 1964(HC-375g)인 VH 및 서열번호 1976(LC-375j)인 VL.

실시예 7: 인간화 항체의 선택

실시예 6에서 확인된 예시적 인간화 항-GFRAL 항체를 인간 GFRAL에 대한 이들의 결합 친화도에 대해 에세이하였다. 결합 친화도 측정은 비아코어(Biacore) 이용 에세이로 실시하였다. 예를 들어, 평형 해리 상수(K_D) 측정을 정제된 항체로 수행하여, 인간 GFRAL에 대한 이들의 결합을 평가하였다. 실시예 II에 기재된 방법을 사용하여, CM5 칩의 모든 4 개의 유동 세포 상에 항-마우스 Fc 항체(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 아민 결합 시약(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)을 사용하여 고정화시켰다. 정제된 인간화 항-GFRAL 항체는 유동 세포 1을 기준으로서 사용하여, 유동 세포 2, 3 및 4 상에서 포획(~100 RU)하였다. 이후에는, 70 μL/분의 유속의 인간 GFRAL(PBS-P 완충액에서)의 주입이 이어졌으며, 25℃에서의 결합 동역학을 평가하였다.

인간 GFRAL에 대한 예시적 인간화 항-GFRAL 항체(예를 들어, 인간화 3P10 및 인간화 5F12)의 결합 친화도(예를 들어, K_D(nM))에 대한 대표적 결과를 하기 표 31 및 32에 나타내었다.

실시예 8: 인간화 항체의 기능성 에세이

실시예 6 및 7에 기재된 예시적 인간화 항-GFRAL 항체를 이들의 기능적 활성에 대해 실시예 3에 기재된 것과 유사한 세포-이용 리포터 에세이로 시험하였다.

예를 들어, 인간 GDF15(hGDF15)-유도된 인간 GFRAL/RET 시그널링을 측정하는 ELK1-루시페라아제 리포터 에세이를 형질감염된 U20S 및 HEK293T를 사용하여 수행하였다. 형질감염 플라스미드는 2 개의 리포터 플라스미드, Gal4-Elk1 및 5xUAS-Luc(Agilent Technologies PathDetect Elk1 trans-reporting system Cat# 219005), 및 인간 GFRAL(hGFRAL) 및 인간 RET(hRET)를 코딩하는 플라스미드로 구성되었다. 이들 에세이에서, 세포에서 재조합적으로 발현된 GFRAL/RET 수용체 복합체의 hGDF15-유도된 활성화는 세포내 시그널링 형질도입을 촉발시키며, 이는 ERK 및 이어서 Elk1 인산화를 야기한다. Gal4-Elk1이 인산화되면, Gal4-Elk1은 5xUAS 프로모터 영역에 결합하고, 루시페라아제 리포터 유전자 전사를 작동시킨다. 그 다음에, 루시페라아제 효소 에세이에서 루시페라아제의 활성을 측정한다.

인간 GFRAL/RET 시그널링을 억제하는 GFRAL(예를 들어, 3P10 및 5F12)에 대한 예시적 인간화 항체에 대한 대표적 결과를 하기 표 33 및 34 및 도 11에 나타내었다.

일부 실험을 위해, 상기 언급된 4 개의 플라스미드(예를 들어, 2 개의 리포터 플라스미드, GFRAL, RET)를 현탁액 중의 새롭게 수집된 세포 내로 FuGene6 형질감염 시약(Promega)을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염시 GFRAL 및 RET DNA 비를 표시된 종으로부터의 수용체의 각각의 쌍에 대해 최적화하였으며, 12:1 내지 60:1로 변화시켰다. 형질감염된 세포를 정상 성장 배지의 384-웰 플레이트(7500 세포/25 μL/웰)에 접종하였다. 37℃에서 밤새 항온처리한 후에, 순차적으로 희석된 항체 및 고정된 농도의 hGDF15의 혼합물을 첨가하였다. 항체와 함께 37℃에서 6 시간 항온처리한 후에, 동등한 부피의 Bright-Glo 시약(Promega)을 첨가하고, 엔스파이어(Enspire) 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광 신호를 판독하였다.

인간화 항-GFRAL 항체의 동시 첨가는 hGDF15 효과를 길항작용하고, 루시페라아제 리포터 유전자의 발현을 억제하는 용량-의존성 방식으로 hGDF15 시그널링을 차단하였다.

실시예 9: 인간화 항체의 추가 기능성 에세이

실시예 4에 기재된 바와 같이 hGFRAL 및 hRET를 안정적으로 발현하는 U2OS 에세이와 같은 추가 세포-기반 에세이에서 예시적 인간화 항-hGFRAL 항체를 이들의 hGDF15 길항작용 활성에 대해 시험하였다. 에세이 하루 전에, 세포를 90 μL의 DiscoveRx Assay Complete Cell Plating 16 Reagent(DiscoveRx, Cat#93-0563R16B)에 각각의 96 웰 플레이트 당 20K로 플레이팅시켰다. 다음날, 세포를 순차적으로 희석된 항체 및 고정된 농도의 hGDF15의 혼합물로 37℃에서 10 분 동안 처리하였다. ERK 인산화 수준에 대해 에세이 하기 위해 Cis-bio Cellul'erk 에세이 키트(Cat# 64ERKPEH)를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하였다.

실시예 4에 기재된 Hek293T Elk1 리포터 에세이와 유사하게, 인간화 항-hGFRAL 항체(예를 들어, 인간화 3P10)는 용량-의존성 방식으로 hGDF15-유도된 인산화를 예방할 수 있었다.

hGDF15-유도된 인산화를 예방하는 인간화 항-GFRAL 항체에 대한 대표적 결과를 하기 표 35 및 도 12에 나타내었다.

대조 실험에서, GFRα1(칩 표면 상에 결합됨)은 이의 천연 리간드 GDNF(용액에서, 50nM)에 결합하는 것으로 나타났다(도 13c 참고).

예시적 인간화 항-GFRAL 항체(예를 들어, HC-344e + LC-344h)는 수용체 GFRα1에 결합하지 않았지만, hGFRAL에 대한 고친화성 결합을 나타내었고(도 13a 및 13b), 이는 GFRAL에 대한 특이성을 보여준다.

실시예 10: 동물 연구

항-GFRAL 항체의 효과를 다중 동물 연구에서 평가하였다.

A: 항-GFRAL 항체는 DIO 마우스에서 GDF15-유도된 체중 손실(급성)을 억제한다.

항-GFRAL 항체가 식이-유도된 비만(diet-induced obesity)(DIO) 마우스에서 GDF15-유도된 체중 감소 효과를 중화시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 17 주령의 수컷 C57BL/6J DIO 마우스를 사용하였다(Jackson Labs West, Sacramento, CA). 예시적 항-GFRAL 항체(예를 들어, 1C1, 3P10, 17J16, 5A20, 25M22, 5F12, 8D8 및 12A3) 또는 항-GDF15 항체(예를 들어, 1MO3)를 투여받도록, 마우스(41.3 g ± 0.4 g)를 무작위적으로 배정하였다. 각각의 그룹은 그룹 당 6 마리의 마우스를 가졌다. 각각의 치료 그룹은 그 자신의 PBS 대조군을 가졌다. 항체 투여량은 20 mg/kg이었다. PBS 또는 항체를 주사한지 1 일 후에, 마우스는 0.5 mg/kg의 GDF15 단백질(예를 들어, 서열번호 1811의 아미노산 서열을 가짐) 주사를 매일 3 회 연속 투여받았다. 매일 체중 및 음식물 섭취량을 기록하였다(1-3 일차 및 7 일차). 칭량을 위해 사르토리우스 저울(Sartorius balance) LE5201을 사용하였다. 체중 데이터를 마이크로소프트 엑셀 스프레드시트로 자동으로 전송하기 위해 자동 칭량 기록 프로그램(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)을 사용하였다.

데이터는 원 체중, 델타 체중 변화 및 체중 변화의 백분율(즉, 원 체중에 대한 델타 체중 변화 %)에 관하여 평균 ± 표준오차(sem)로 표시된다. 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 사용하였다(2 개의 테일(tail), 2 개의 말단). 이들 실험에서, P<0.05를 통계적으로 유의한 것으로 고려하였다.

예시적 항-GFRAL 항체, 1C1, 3P10, 17J16, 5A20, 25M22, 5F12, 8D8 및 12A3은 GDF15-유도된 체중 손실 및 음식물 섭취량 감소를 반전시킬 수 있다(도 14a 및 14b). 항-GDF15 항체는 또한 이 모델에서 GDF15-유도된 체중 손실 및 음식물 섭취량 감소를 반전시켰다.

비-경쟁적 항-GFRAL 항체 또는 경쟁적 항-GFRAL 항체가 용량-의존성 방식으로 외생성 GDF15-유도된 체중 감소 효과를 차단하는지를 결정하기 위해, 19 주령의 수컷 C57BL/6J DIO 마우스를 사용하였다. 먼저 마우스(43.1 g ± 0.3 g)를 PBS(그룹 당 8 마리 마우스) 또는 GDF15 단백질(예를 들어, 서열번호 1811의 아미노산 서열을 가짐) 그룹(0.1 mg/kg, 1.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg, 그룹 당 24 마리 마우스)으로 무작위적으로 배정하였다. GDF15 단백질은 다음날에 용량 의존적으로 체중 및 음식물 섭취량을 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, PBS, 또는 예시적 항-GFRAL 항체(예를 들어, 1C1 또는 3P10)(그룹 당 8 마리 마우스)를 투여받도록, GDF15 치료 그룹(0.1 mg/kg, 1.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg)을 무작위적으로 배정하였다. 매일 체중 및 음식물 섭취량을 기록하였다(1-3 일차 및 7 일차).

예시적 항-GFRAL 항체는 GDF15에 의해 유도된 체중 감소 및 음식물 섭취량 감소를 반전시켰다(도 15 및 16).

B: 항-GFRAL 항체는 DIO 마우스에서 체중 증가(만성)를 촉진한다.

예시적 항-GFRAL 항체가 DIO 모델에서 외생성 GDF15 단백질과 독립적으로 체중을 증가시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 14 주령의 수컷 C57BL/6J DIO 마우스를 사용하였다(Jackson Labs West, Sacramento, CA). 매주 10 mg/kg의 PBS 또는 예시적 항-GFRAL 항체(예를 들어, 1C1 또는 3P10)를 투여받도록, 마우스(34.5 g ± 0.8 g)를 무작위적으로 배정하였다. 각 그룹은 그룹 당 10 마리 마우스를 가졌다. 체중 및 음식물 섭취량을 28 일 동안 매일 기록하였다. 칭량을 위해 사르토리우스 저울 LE5201을 사용하였다. 체중 데이터를 마이크로소프트 엑셀 스프레드시트로 자동으로 전송하기 위해 자동 칭량 기록 프로그램(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)을 사용하였다. 체성분 또한 EchoMRI에 의해 평가하였다.

예시적 항-GFRAL 항체는 DIO 마우스에서 체중(각각 6% 및 7%) 및 음식물 섭취량(각각 3.4% 및 3.7%)을 증가시켰다(도 17 및 18). 예시적 항-GFRAL 항체에 의한 체중의 증가는 주로 지방량 증가에 기인하였다(도 19).

C: 항-GFRAL 항체는 DIO 마우스에서 GDF-15-유도된 체질량 손실을 반전시킨다.

예시적 항-GFRAL 항체가 DIO 마우스에서 GDF15-유도된 체중 감소 효과를 중화시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 17 주령의 수컷 C57BL/6J DIO 마우스를 사용하였으며(Jackson Labs West, Sacramento, CA), GDF15를 발현하는 재조합 아데노-관련 바이러스(recombinant adeno-associated virus)(rAAV)를 구축하였다.

rAAV의 구축은 다음과 같이 수행하였다: Phusion　 고-충실도 DNA 중합효소와 함께 중합효소 연쇄 반응(PCR) 시약 키트를 New England BioLabs(F-530L, Ipswich, MA)로부터 구매하였다. 제조사의 지시에 따라 PCR 반응기를 설치하였다. Igk 시그널 펩티드에 이어 GDF15 코딩 서열을 함유한 증폭된 DNA 단편을 제한 효소 Spe I 및 Not I(제한 부위는 각각 5' 또는 3' PCR 프라이머에 포함됨)으로 분해시킨 다음에, 동일한 제한 효소로 분해된 AAV 트랜스진으로 결찰시켰다. 발현을 위해 사용된 벡터는 선택 가능한 마커 및 클로닝된 코딩 서열의 삽입을 위한 부위의 강력한 진핵생물 프로모터 5'에 이은 3' 비번역 영역 및 소성장 호르몬 폴리아데닐화 꼬리로 구성된 발현 카세트를 함유하였다.

DIO 마우스는 고지방 식이(Research Diets, catalog # D12492NI)를 거쳤다. 고지방 식이는 60 kcal% 지방, 20 kcal% 단백질 및 20 kcal% 탄수화물을 함유하였다. 마우스에게 상기 기재된 rAAV 또는 녹색 형광 단백질(green fluorescent protein)(GFP)를 발현하는 대조군 AAV 벡터의 1 회 꼬리 정맥 주사를 투여하였다. 1x10¹⁰의 GDF15를 발현하는 rAAV를 주사한지 42 일 후에, 마우스에게 3 mg/kg 용량의 예시적 항-GFRAL 항체(3P10) 또는 대조군 항체(항-KLH 항체)를 투여하였다. 그룹 당 20 마리의 마우스가 있었다. 마우스 체중, 제지방량 및 지방량, 에너지 소비량 및 음식물 섭취량을 12 주에 걸쳐 모니터링하였다.

도 20에 나타낸 바와 같이, 예시적 항-GFRAL 항체(3P10)는 DIO 마우스에서의 GDF15-유도된 체중 손실 및 지방량 및 제지방량 손실을 반전시켰다. 또한, 도 21에 나타낸 바와 같이, 예시적 항-GFRAL 항체는 에너지 소비량의 GDF15-유도된 증가 및 음식물 섭취량의 GDF15-유도된 감소를 반전시켰다.

D: 항-GFRAL 항체는 제지방 마우스에서 체질량의 GDF15-유도된 손실(만성)을 반전시킨다.

예시적 항-GFRAL 항체가 제지방 마우스에서 GDF15-유도된 체중 하락 효과를 중화시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 15 주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다(Jackson Labs West, Sacramento, CA). 마우스를 Chow Diet 상에 위치시켰다. 실시예 11, 파트 c에 기재된 바와 같이, 마우스에게 1x10¹⁰의 GDF15를 발현하는 rAAV 또는 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 대조군 AAV 벡터의 1 회 꼬리 정맥 주사를 투여하였다. GDF15를 발현하는 rAAV를 주사한지 28 일 후에, 마우스에게 3 mg/kg 용량의 예시적 항-GFRAL 항체(3P10) 또는 대조군 항체(항-KLH 항체)를 투여하였다. 그룹 당 20 마리의 마우스가 있었다. 마우스 체중, 제지방량 및 지방량, 에너지 소비량 및 음식물 섭취량을 12 주에 걸쳐 모니터링하였다.

도 22에 나타낸 바와 같이, 예시적 항-GFRAL 항체는 제지방 마우스에서 지방량의 손실 및 제지방량의 손실 둘다의 반전을 유도한 체중의 GDF15-유도된 손실을 반전시켰다. 또한, 도 23에 나타낸 바와 같이, 예시적 항-GFRAL 항체는 제지방 마우스에서 호흡 교환 비율(respitory exchange ratio)(RER)의 GDF15-유도된 변화 및 음식물 섭취량의 GDF15-유도된 감소를 반전시켰다.

E: 항-GFRAL 항체는 제지방 마우스에서 GDF15-유도된 체중 손실과 독립적으로 체중을 증가시키지 않는다.

예시적 항-GFRAL 항체가 제지방 마우스에서 외생성 GDF15 단백질과 독립적으로 체중을 증가시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 15 주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다(Jackson Labs West, Sacramento, CA). 매주 10 mg/kg의 PBS 또는 예시적 항-GFRAL 항체(예를 들어, 1C1 또는 3P10)를 투여받도록 마우스(26.1 g ± 0.3 g)를 무작위적으로 배정하였다. 각각의 그룹은 그룹 당 10 마리의 마우스를 가졌다. 제1 주에 매일 음식물 섭취량 및 체중을 기록한 다음에, 다른 3 주 동안 매주 기록하였다. 칭량을 위해 사르토리우스 저울 LE5201을 사용하였다.

예시적 항-GFRAL 항체 1C1 및 3P10의 반복 투약은 제지방 마우스에서 체중 및 음식물 섭취량을 상당히 변경시키지는 않았으나, 항체 3P10은 체중을 증가시키는 약한 경향을 나타내었다(도 24 및 25).

F: 항-GFRAL 항체는 만성 신장 손상을 갖는 마우스에서 체중 손실 및 에너지 소비량 증가를 반전시킨다.

예시적 항-GFRAL 항체가 만성 신장 손상을 갖는 DIO 마우스에서 체중 손실 및 에너지 소비량 증가를 반전시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 15 주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다(Jackson Labs West, Sacramento, CA). HFD + 아데닌 식이 5 주(10 일 동안의 도입 단계에서 0.3% @, 이어서, 다른 3 주 동안의 유지 단계에서 0.1% @까지 감소) 후에, 매주 1 mg/kg의 대조군 항체(항-KLH) 또는 예시적 항-GFRAL 항체(예를 들어, 3P10)를 투여받도록 DIO 마우스(26.1 g ± 0.3 g)를 무작위적으로 배정하였다. 각각의 그룹은 그룹 당 12 마리의 마우스를 가졌다. 제1 주에 매일 체중을 기록한 다음에, 다른 8 주 동안 매주 기록하였다. 칭량을 위해 사르토리우스 저울 LE5201을 사용하였다.

도 26a에 나타낸 바와 같이, 신장 기능에 대한 아데닌의 효과를 입증하기 위해, 식이 아데닌(HFD 중 0.25% 아데닌)을 이용한 10 일 치료는 마우스에서 신장 손상을 유도하는 것으로 나타났다. 식이 아데닌은 또한 혈청 GDF15 수준을 증가시켰으며(도 26b 참고), 체중 손실을 촉진하였다(도 26c 참고). 또한, 식이 아데닌은 마우스에서 에너지 소비량을 증가시켰다(도 27a 참고).

도 27b에 나타낸 바와 같이, 예시적 항-GFRAL 항체는 만성 신장 손상을 갖는 마우스에서 에너지 소비량 증가를 반전시켰다. 또한, 도 28에 나타낸 바와 같이, 예시적 항-GFRAL 항체는 만성 신장 손상을 갖는 마우스에서 체중 손실 및 지방량 및 제지방량 손실을 반전시켰다.

G: 인간화 항-GFRAL 항체는 용량-의존성 방식으로 GDF15-유도된 체중 손실을 억제한다.

인간화 항-GFRAL 항체가 식이-유도된 비만(DIO) 마우스에서 GDF15-유도된 체중 하락 효과를 중성화할 수 있는지를 결정하기 위해, 17 주령의 수컷 C57BL/6J DIO 마우스를 사용하였다(Jackson Labs West, Sacramento, CA). 먼저 마우스(42 g ± 0.4 g)를 PBS (그룹 당 8 마리 마우스) 또는 GDF15 단백질(그룹 당 56 마리 마우스)로 무작위적으로 배정하였다. 다음날에 GDF15 단백질은 용량-의존적으로 체중 및 음식물 섭취량을 감소시키는 것으로 입증되었다. 또한, 1.0 mg/kg 투여량의 비히클(항-KLH) 또는 예시적 마우스 항-GFRAL 항체(예를 들어, m3P10), 또는 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 투여량의 예시적 인간화 항-GFRAL 항체(예를 들어, h3P10 = HC-344e + LC-344h)를 투여받도록 그룹 당 8 마리의 마우스를 무작위적으로 배정하였다. 체중을 매일 기록하였다(1-7 일차). 칭량을 위해 사르토리우스 저울 LE5201을 사용하였다. 체중 데이터를 마이크로소프트 엑셀 스프레드시트로 자동으로 전송하기 위해 자동 칭량 기록 프로그램(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)을 사용하였다.

데이터는 델타 체중 변화에 관하여 평균 ± 표준오차로 표시된다. 스튜던트 t-검정을 사용하였다(2 개의 테일, 2 개의 말단).

예시적 인간화 항-GFRAL 항체 HC-344e + LC-344h는 용량-의존성 방식으로 GDF15-유도된 체중 손실을 억제할 수 있다(도 29).

실시예 11: GFRAL/GDF15 복합체의 결정 구조

A: 복합체 형성 및 결정화

1.2 몰농도 과량의 GFRAL(W115-E351) 단백질을 1 몰농도의 GDF15 단백질 서브유닛(다이설파이드 결합의 쌍에 의해 연결된 2 개 GDF15 서브유닛의 동종이량체인 0.5 몰농도 GDF15)과 혼합함으로써 GFRAL 단백질과 GDF15 단백질의 복합체를 제조하였다. 복합체를 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하여, 과량의 GFRAL을 제거하였다. 5 mg/mL의 1 μL 단백질을 1.0 mL의 0.1 M Bis-Tris pH 6.0, 1.5 M(NH₄)₂SO₄ 및 10% 에틸렌 글리콜을 함유한 0.5 μL 저장 용액 및 결정화 점적(drop) 중 0.5 μL 시드(seed)와 혼합함으로써 GFRAL/GDF15 복합체를 결정화하였다. 0.1 M Bis-Tris pH 6.0 및 1.5 M (NH₄)₂SO₄의 저장 용액을 포함하는 결정화 조건으로부터 시드 결정을 얻었다. 결정화 기구를 실온에서 Rigaku 24 웰 클로버 잎 플레이트에서 유지하였다. 결정화 점적은 항온치료 3 일 후에 작은 바늘 결정을 나타내었다.

GFRAL 단백질과 GDF15 단백질의 복합체의 예시적 작은 바늘 결정을 도 30에 나타내었다.

GFRAL에 대해 분자 모델은 이용 가능하지 않으므로, 결정 단계화를 결정하기 위해 NaBr 소킹(soaking)을 사용하였다. 상기 기재된 바와 같이 얻어진 GFRAL/GDF15 결정을 저장 용액을 함유한 0.5 M NaBr 및 0.75 M NaBr로 소킹하였다. 30 분 후에, 0.5 M NaBr 소킹된 결정은 우수한 상태에 있던 반면에, 0.75 M NaBr 소킹은 균열 결정을 제공하였다. 소킹 및 비-소킹된 결정 둘 다로부터의 결정을 동결보호제로서 30% EG로 장착하였다.

본원에 기재된 모델은 GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질에 대한 GFRAL 단백질의 결합에 대한 제1 구조 정보를 제공한다.

B: 데이터 수집 및 구조 결정

0.1 M Bis-Tris pH 6.0, 1.5 M (NH₄)₂SO₄ 및 10% 에틸렌 글리콜 저장 조건으로부터 0.5 M 및 0.7 M NaBr 소킹으로부터의 소킹 및 비소킹된 결정으로서 GFRAL/GDF15 복합체 결정을 얻어 수집하였다. 상기 결정을 동결보호제로서 20% 에틸렌 글리콜이 보충되고 액체 질소에서 급속 냉동된 모액으로 처리하였다. 그 다음에, 이들 결정을 싱크로트론 빔라인 IMCA-CAT, Advanced Photon Source, Argonne National Lab(ALS)에서 X선 회절에 대해 시험하였다. 결정은 최대 2.28-2.20 Å 해상도로 회절되었다.

예시적 GFRAL/GDF15 복합체 결정에 대한 X선 회절 통계를 표 36에 나타내었다.

출발 모델로서 3.2 Å 해상도에서 이전에 해결된 GFRAL/GDF15 복합체로 조정된 데이터세트를 사용함으로써 GFRAL/GDF15의 분자 치환을 수행하였으며, 강체 정밀화(rigid body refinement)(Vagin, A. A., et al., (2004) "REFMAC5 dictionary: Organization of prior chemical knowledge and guidelines for its use." Acta Crystallogr. D 60:2284-2295 참고) 및 초기 위치 정밀화를 CCP4에서 수행된 바와 같이 REFMAC5에서 완료하였다. 여러 라운드의 모델 재창조(rebuilding)는 GFRAL/GDF15 복합체의 구조를 야기하였다.

GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질의 복합체의 예시적 구조를, 예를 들어 도 31-39b에 나타내었다.

초기 전자 밀도 맵의 검사는 GFRAL 및 GDF15에 대해 명확한 밀도를 나타내었다. 강체 정밀화 후에, COOT(Emsley, P. and Cowtan, K. (2004) "COOT: model-building tools for molecular graphics." Acta Crystallogr. D 60:2126-2132 참고)를 사용하여 여러 라운드의 모델 구성 및 절제된 정밀화를 수행하였다. 용매 분자의 배치 후에, 최종 정밀화를 완료하였다.

GFRAL/GDF15 복합체에 대한 X선 회절 패턴으로부터의 원자 좌표는 표 49에서 찾아볼 수 있다.

예시적 결정에 대한 정밀화 통계를 표 37에 나타내었다.

예시적 GFRAL/GDF15 복합체 결정에서 GFRAL에 대한 명확한 전자 밀도를 도 31에 나타내었다. 도 31은 2.20 Å 해상도 데이터로 계산되고 1σ 수준에서 윤곽화된 GFRAL 분자에 대한 전자 밀도 맵(2fo-fc)을 나타낸다. GFRAL 잔기는 명확하게 가시적이다.

C: GFRAL/GDF15 복합체의 결정 구조

GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질의 복합체의 결정 구조를 결정하였다.

코어 상호작용 계면 아미노산은 GFRAL 상호작용 단백질(예컨대, GDF15)로부터 4.5 Å 이하의 적어도 하나의 원자를 갖는 아미노산 잔기(GFRAL과 같은 단백질 상의)인 것으로 결정되었다. 4.5 Å은 반 데르 발스 반지름내의 원자가 가능한 물-매개된 수소 결합을 더하도록 허용하는 코어 영역 컷오프 거리로서 선택되었다.

경계 상호작용 계면 아미노산은 GFRAL 상호작용 단백질(예컨대, GDF15)과 상호작용하는 GFRAL 상의 코어 상호작용 계면 아미노산으로부터 5 Å 이하의 적어도 하나의 원자를 갖는 아미노산 잔기(GFRAL과 같은 단백질 상의)인 것으로 결정되었다. 5 Å 이하는 경계 영역 컷오프 거리로서 선택되었으며, 이는 GFRAL 상의 코어 상호작용 계면 아미노산으로부터 5 Å 미만 떨어진 잔기에 대한 단백질 결합이 GFRAL 상호작용 단백질의 반 데르 발스 반지름 내에 있을 것이기 때문이다.

이들 거리 기준을 충족하는 아미노산을 CCG(Chemical Computing Group(화학 컴퓨팅 그룹))로부터의 Molecular Operating Environment(분자 작동 환경)(MOE) 프로그램으로 계산하였다.

도 32는 GFRAL/GDF15 단백질 결정의 비대칭 단위에서 발견된, 이종이량체 GFRAL/GDF15 복합체의 예시적 도면을 나타낸다. 이량체 분자 GDF15는 하나의 분자간 다이설파이드 연결을 가지며, 이는 방사선 손상으로 인해 약한 것으로 발견되었다. GDF15 분자의 일측은 비대칭 단위의 이량체를 형성할 수 있다. 도 33은 GFRAL/GDF15 결정에서 GFRAL/GDF15 이종이량체의 이량체 배열을 나타낸다.

도 34a-34b는 GFRAL-GDF15 계면 상의 단백질-단백질 접촉의 정도를 나타낸다. GFRAL 상의 접촉 영역은 밝은 회색 화살표로 표시되고; GDF15 상의 접촉 영역은 흑색 화살표로 표시된다.

도 35는 GFRAL의 3 개의 α-나선이 GFRAL/GDF15 계면에 관여한다는 것을 나타낸다. 다중 다이설파이드 가교는 3 개의 GFRAL α-나선의 구조적 배열을 안정화시키는 것으로 나타난다.

도 36a-36d는 GFRAL/GDF15 계면의 상이한 양태 및 GFRAL/GDF15 계면을 형성하는데 관여하는 GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질의 코어 및 경계 아미노산 잔기를 나타낸다. GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질은 공간 충전 표면 묘사로 나타낸 GFRAL/GDF15 계면에서 잔기를 갖는 리본 다이어그램으로 나타낸다. 도 36a-36c는 GFRAL 단백질 및 GDF15 단백질의 코어 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다. 도 36d는 경계 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다.

전장 전구체 인간 GFRAL 단백질의 아미노산 서열을 하기에 나타내었다:

서열번호 1797

GFRAL/GDF15 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 표 38에 나타내었다.

성숙 인간 GDF15의 아미노산 서열을 하기에 나타내었다:

GFRAL/GDF15 복합체의 계면의 GDF15 잔기를 표 39에 나타내었다.

D: GFRAL/RET/GDF15 복합체의 모델

GFRAL/GDF15/RET의 복합체(GFRAL/GDF15 구조로부터, 예를 들어 실시예 11-13 참고) 모델을 창조하는 주형으로서 Goodman et al. (2014) CELL REPORTS 8, 1894-1904 (PDB 4UX8)에 기재된 RET/GFRα1/GDNF 3중 복합체를 사용하였다. 재구성된 포유동물 RET(ECD)-GDNF-GFRα1 3 중 복합체(상기 Goodman et al.)의 전자 현미경 재구축으로부터 RET/GFRα1/GDNF 주형을 야기하였다.

실시예 12로부터의 GFRAL/GDF15 결정 구조와 RET/GFRα1/GDNF 주형에서의 GFRα1/GDNF의 구조의 구조적 유사성을 비교하기 위해, GFRAL/GDF15 결정에서의 GFRAL 구조를 CCG로부터의 MOE를 사용하여 GFRα1/GDNF/RET 모델(PDB 4UX8)에서 GFRα1과 중첩시켰다. 고품질의 중첩, 및 이에 따른 GFRAL/GFRα1 및 GFRAL/GDF15 복합체의 구조적 유사성은 2.21 Å의 GFRAL/GFRα1 백본 잔기의 RMSD에 의해 입증하였다. GFRAL과 RET 사이의 상호작용을 맵핑하기 위해 GFRAL/GDF15 구조 및 RET 구조를 포함한 3중 복합체 모델을 사용하였다.

도 37a-37b는 4XU8에서 GFRAL 및 GFRα1의 중첩의 예시적 양태를 나타낸다. 백본 잔기의 RMSD는 2.21 Å이다.

도 38a-38d는 RET/GFRAL/GDF15 모델에서 GFRAL 단백질과 RET 단백질의 상호작용의 예시적 양태를 나타낸다. 도 38a에서, 모델링된 GFRAL/GDF15 계면의 GFRAL 및 GDF15 잔기의 상호작용은 막대 모델에 의해 나타내어 진다. 도 38b에서, GFRAL 상의 RET-상호작용 잔기를 공간 충전 표면 모델로 나타내었다. 도 38c에서, 코어 상호작용 잔기의 공간 충전 표면 모델은 GFRAL 및 RET 상에 강조되어 있다. 도 38d에서, 경계 상호작용 잔기의 공간 충전 표면 모델은 GFRAL 및 RET 상에 강조되어 있다.

도 39a-39b는 모델링된 RET 계면의 공간 충전 표면 모델에서 확인된 GFRAL 단백질 상의 코어 및 경계 아미노산 잔기를 나타낸다. 도 39a에서, 모델링된 GFRAL 상의 코어 잔기를 공간 충전 표면 모델에서 어두운 회색으로 나타낸다. 도 39b에서, 모델링된 GFRAL 상의 경계 잔기를 공간 충전 표면 모델에서 밝은 회색으로 나타낸다.

이 모델링을 기본으로 하여, 표 40a에 나타낸 바와 같이, RET 잔기와의 상호작용을 위한 다수의 GFRAL 잔기를 확인하였다. 또한, 표 40b에 나타낸 바와 같이, GFRAL 잔기와의 상호작용을 위한 다수의 RET 잔기를 확인하였다.

실시예 12: GFRAL/항체 복합체의 결정 구조

A1: GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 복합체 형태 및 결정화

GFRAL(W115-E351)을 3P10 및 25M22의 Fab와 1:1.2:1.2의 GFRAL: 3P10 Fab: 25M22 Fab 몰비로 혼합함으로써, GFRAL 단백질, 3P10 Fab 및 25M22 Fab의 복합체(GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체)를 형성하였다. 상기 복합체를 크기 배제 크로마토그래피 칼럼 상에서 과량의 Fab 분자로부터 정제하였다. GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체를 다음과 같이 농축하고 결정화하였다.

1.5 mL 부피의 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체 샘플을 10,000 MWCO Centricon　 농축기를 사용하여 원심분리에 의해 약 6.6 mg/mL까지 농축하였다. 농축된 샘플은 실험 당 1 μL 단백질 및 1 μL 저장소를 사용하여 즉시 결정화 스크리닝하였다. 저장 성분에 대한 팩토리얼 기본(factorial-based) 제형 샘플링을 포괄하는 96 조건의 제1 세트를 설치하였다. 결정화 기구를 실온에서 항온처리하였다. 초기 라운드의 결정화에서 햄프톤 지수(Hampton Index) 및 PegRx 결정화 스크린을 사용하였다. 햄프톤 지수 스크린은 임의의 잠재적 히트(hit)를 제공하지 않는 반면에, PegRx 스크린은 다음 3 개의 결정화 조건 B11, D11, 및 H8 하에서 결정을 제공하였다:

● B11: 0.1 M MES pH 6.0, 20% PEGMME 2000

● D11: 0.1 M Imidazole pH 7,0, 12%, PEG 20,000

● H8: 0.1 M TRIS pH 8.0, 16% PEG 10,000, 0.2 M 암모늄 아세테이트.

결정화 조건 B11, D11, 및 H8 하에서 얻어진 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 예시적 결정을 도 40에 나타내었다.

결정을 X선 회절에 대해 추가로 최적화하기 위해, GFRAL/3P10/25M22 복합체를 5.0 mg/mL로 농축하였으며, 결정화 및 추가 최적화에 대해 제공되어, 개선된 결정을 야기하였다. 일부 개선된 결정은 마름모 형태를 가졌다. 개선된 결정 중 일부를 수집하고, 적합한 동결보호제로 처리하였으며, 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 샘플 결정성을 유지하고 고품질의 X선 회절 데이터 세트를 수집하기 위해 적합한 동결보호제의 확인 및 사용이 중요하였다. 0.1 M 이미다졸 pH 7.0, 12% PEG 20,000(D11)을 포함한 결정화 조건으로부터 얻어진 개선된 결정을 35% 에틸렌 글리콜로 처리하였다. 다중 결정을 액체 질소에서 급속 냉동시키고, 싱크로트론(ALS)에서 X선 회절 데이터를 수집하였다. 하나의 결정은 약 2.9 Å 해상도로 회절되었다. 완전 X선 회절 데이터 세트를 이 결정으로 수집하였다.

GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체 결정 구조를 결정하였다. 3P10 및 25M22 Fab와 비교하여, GRAL에서 높은 α-나선 성분을 기본으로 한 분자 치환에 의해 GFRAL 성분의 위치를 명확하게 확인하였다. 본원에 기재된 예시적 결정에서, 하나의 GFRAL 및 2 개의 Fab 성분(하나의 3P10 Fab 및 하나의 25M22 Fab)은 비대칭 결정 단위로 3중 복합체를 형성하였다.

GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체에서 Fab를 확인하기 위해 분자 치환을 사용하였다. PDB 1F8T는 분자 치환 분석에 대해 이용 가능한 가장 근접한 GFRAL 유사체였다(GFRAL에 대하여 ~54% 동일성 및 ~79% 유사성). 구조 용액은 모든 Fab 및 GFRAL 아미노산 위치를 명확하게 나타내었다. GFRAL/3P10/25M22 3중 복합체 결정 구조의 Fab 및 GFRAL 성분을 해결하기 위한 디딤돌로서 1F8T GFRAL 유사체 구조를 사용하였다. 이 구조에서, 화학양론은 1:1:1의 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab인 것으로 결정되었다.

A2: GFRAL/8D8/5f12 Fab 복합체의 복합체 형성 및 결정화

GFRAL(W115-E351)를 8D8 및 5F12의 Fab와 1:1.2:1.2의 GFRAL: 8D8 Fab: 5F12 Fab 몰비로 혼합함으로써, GFRAL 단백질, 8D8 Fab 및 5F12 Fab의 복합체(GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체)를 형성하였다. 상기 복합체를 크기 배제 크로마토그래피 칼럼 상에서 과량의 Fab 분자로부터 정제하였다. GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체를 다음과 같이 농축하고 결정화하였다.

GFRAL/5F12/8D8 Fab 복합체를 10,000 MWCO Centricon　 농축기를 사용하여 원심분리에 의해 농축하였다. 농축된 샘플은 실험 당 1 μL 단백질 및 1 μL 저장소를 사용하여 즉시 결정화 스크리닝하였다. 저장 성분에 대한 팩토리얼 기본 제형 샘플링을 포괄하는 96 조건의 세트를 초기에 설치하였다. 결정화 기구를 실온에서 항온처리하였다. 초기 스크린으로부터의 양극 리드(positive lead)를 추가로 최적화하여, 회절 분석될 수 있는 고품질 결정을 제공하였다.

1.5 mL 부피의 5F12 Fab::GFRAL::8D8 Fab 복합체 샘플을 10000 MWCO Centricon 농축기를 사용하여 원심분리에 의해 약 7.8 mg/mL까지 농축하였다. 완료 즉시, 이 샘플을 실험 당 1 μL 단백질 및 1 μL 저장소를 사용하여 결정화 스크리닝하였다. 저장 성분에 대한 팩토리얼 기본 제형 샘플링을 포괄하는 96 조건의 세트를 초기에 설치하였다. 이들 기구를 실온에서 항온처리하였다. 초기에, 결정화를 위해 햄프톤 지수 및 PegRx 결정화 스크린을 사용하였으며, 지수 및 PegRx는 다음 3 개의 결정화 조건 C6, E11, 및 C2 하에서 결정을 제공하였다:

● C6: 0.1 M Bis-Tris pH 6.5, 14 % PEG 3350

● E11: 1.7 M AmSO4, 0.1 M Bis-Tris pH 6.5, 3 % PEG MME 550

● C2: 0.1 M Imidazole pH 7.0, 20 % 제파민 2001.

도 41에 나타낸 바와 같이 예비 결정을 얻었다.

마이크로 접종 기술에 의해 PegRx C6 및 C2 결정화 조건의 최적화를 실시하여, 적합한 회전 단결정을 야기하였다. 이들 적합한 회절 단결정은 0.1 M 이미다졸 pH 7.0, 20 % 제파민 2001 pH 7.0을 갖는 10% 에틸렌 글리콜에서 얻어진 육각 쌍뿔 형태를 갖는다. 이들 결정 중 일부를 수집하고; 적합한 동결보호제로 처리하였으며; 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 적합한 동결보호제의 사용은 샘플 결정성을 유지하여, 운용 가능한 데이터 세트를 야기하기 위해, 중요하다. 결정을 0.1 M 이미다졸 pH 7.0, 20% 제파민 2001 pH 7.0으로부터 얻어진 20% MPD로 처리하였다.

B1: GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 데이터 수집 및 구조 결정

싱크로트론(ALS)에서 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 20 개의 결정에 대해 X선 회절 데이터를 수집하였다. 첫번째 10 개의 결정은 3.17 Å의 해상도를 갖는 하나의 완벽한 데이터 세트를 제공하였다. 추가로 최적화된 10 개의 추가 결정은 최대 2.9 Å까지 회절되었으며, 이 데이터 세트를 구조 결정 및 미세조정(refinement)을 위해 사용하였다. X선 회절 데이터를 DENZO를 사용하여 지수화한 다음에, 프로그램 스위트(program suite) HKL2000으로부터의 SCALEPACK으로 통합하고 조정하였다. Otwinowski Z. and Minor W. "Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode," Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997,C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York)를 참고한다. 선택된 결정에 대한 X선 회절은 사방정계 브라베이(Bravais) 격자 대칭을 갖는 것으로 확인되었다. 공간 그룹은 (h, 0, 0), (0, k, 0), 및 (0, 0, l) 축에 따른 소멸 법칙(systematic absence)을 기본으로 하여 P2₁2₁2₁인 것으로 결정되었다. 매튜 계수(Matthew's coefficient)의 분석은 결정의 비대칭 단위가 대략 124.4 kDa 및 56%의 상응하는 용매 함량을 갖는 하나의 조립체를 수용할 수 있음을 제시한다.

예시적 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체 결정에 대한 X선 회절 통계를 표 41에 나타내었다.

프로그램 PHASER에서 출발 모델로서 이전에 해결된 GFRAL(실시예 12, 파트 C 참고) 및 1F8T의 79% 상동성 GFRAL 구조로 조정된 데이터세트를 사용함으로써 GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 분자 치환을 수행하였다. 40-3.5 Å 해상도로 데이터를 확장하는 것은 하나의 GFRAL 및 하나의 Fab를 제공하였다. Molrep는 구조 용액에서 1 이상의 Fab를 제공하였다. 상기 용액은 비대칭 단위에서 하나의 GFRAL 및 2 개의 Fab의 복합체를 가졌다. 상기 용액을 REFMAC을 사용하여 정밀화하였다. 모델 구성을 위해 COOT를 사용하였다. 정밀화 밀도는 Fab 및 GFRAL에서 결실된 루프를 명확하게 나타낸다. 일부 용매 분자의 배치 후에, 최종 정밀화를 완료하였다.

GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체에 대한 X선 회절 패턴으로부터의 원자 좌표는 표 50에서 찾아볼 수 있다.

GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체 결정 구조의 예시적 정밀화 통계를 표 42에 나타내었다.

GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체에서 3P10 및 25M22 Fab 단편의 각각의 사슬에서 CDR 영역의 명확한 전자 밀도를 도 42에 나타내었다(전자 밀도 2mFo-DFc 칭량됨, 1.0σ 윤곽 수준). 3P10 중쇄(사슬-H)에서 영역 131-137을 제외하고, 3P10 및 25M22 사슬을 전자 밀도로 명확하게 확인하였으며, 일부 말단 잔기는 전자 밀도로 확인되지 않았다.

B2: GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체의 데이터 수집 및 구조 결정

결정을 APS의 싱크로트론에서 시험하였다. 25 개의 상기 결정을 X선 회절에 대해 시험하였다. 16 개의 결정을 제1 회에 싱크로트론으로 보냈으며, 이는 > 5 Å의 회절을 제공하였고, 제2 라운드의 최적화된 결정은 최대 3.5 Å로 회절되었으며, 이는 구조 결정 및 정밀화를 위해 사용된다. X선 회절 데이터를 DENZO를 사용하여 지수화한 다음에, 프로그램 스위트 HKL2000(Otwinowski and Minor, 1997)으로부터의 SCALEPACK으로 통합하고 조정하였다. 선택된 결정의 X선 회절은 사방정계 브라베이 격자 대칭을 갖는 것으로 확인되었다. 공간 그룹은 ((h, 0, 0) 축에 따른 소멸 법칙을 기본으로 하여 P6₅22인 것으로 결정되었다. 매튜 계수의 분석은 결정의 비대칭 단위가 대략 246.6 kDa 및 61%의 상응하는 용매 함량을 갖는 하나의 조립체를 수용할 수 있음을 제시한다. 구조 용액을 거울상 이성질체 공간 그룹 P6₁22로 검사하였으며, 이는 강체 및 제한 정밀화 동안 매우 열악한 Rfactor 및 Rfree를 제공한다.

GFRAL/8D8/5F12 복합체 결정에 대한 X선 회절 통계를 표 43에 나타내었다.

프로그램 PHASER에서 출발 모델로서 이전에 해결된, 8D8에 대해 사용된 fab pdb:3IU4(89% 상동성) 및 5F12에 대해 사용된 pdb:4M7K(84% 상동성)로 조정된 데이터세트를 사용함으로써 Fab/수용체의 분자 치환을 수행하였으며, 40-5.0 Å 해상도로 확장하는 데이터를 사용하는 것은 하나의 수용체 및 2 개의 Fab의 2 개의 조립체를 제공하였다. 용액은 비대칭 단위에서 2 개의 수용체 및 4 개의 Fab 복합체를 가졌다. 용액을 REFMAC을 사용하여 정밀화하였으며, 모델 구성을 위해 Coot를 사용하였다.

구조 용액을 거울상 이성질체 공간그룹 P6₁22로 검사하였다. Molrep는 2 개의 수용체 및 4 개의 Fab 복합체를 제공하였다. 정제를 위해 Refmac에 추가로 제출된 Molrep 모델은 강체 및 제한 정밀화 동안 매우 열악한 R _factor 및 R _free에 처하게 되고, 이는 현재 공간 그룹이 P6₅22이라는 것을 입증한다.

GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체에 대한 X선 회절 패턴으로부터의 원자 좌표는 표 51에서 찾아볼 수 있다.

GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체 결정 구조의 예시적 정밀화 통계를 표 44에 나타내었다.

GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체에서 8D8 및 5F12 Fab 단편(2 개의 Fab 사슬)을 갖는 하나의 GFRAL 단백질의 명확한 전자 밀도를 도 43에 나타내었다(전자 밀도 2mFo-DFc 칭량됨, 1.0σ 윤곽 수준). 정밀화 밀도는 Fab 및 수용체 분자에서 대부분의 루프를 명확히 나타낸다. 사슬-I(5F12 vH)에서 아미노산 139-142, 사슬-R(8D8 vH)에서 132-136 및 사슬-U(8D8 vL)에서 131-136 사이의 영역에 대한 것을 제외하고, 5F12 및 8D8 사슬을 전기 밀도로 명확하게 확인하였으며, 일부 말단 잔기는 전자 밀도로 확인되지 않았다.

C1: GFRAL/3P10/25M22 Fab 복합체의 결정 구조

3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체의 결정 구조를 결정하였다.

3P10 Fab 및 25M22 Fab 아미노산 서열을 하기에 나타내었으며, VH 및 VL 서열을 볼드체로 나타내고, CDR 영역을 볼드체 및 밑줄로 나타내었다.

도 44는 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체의 양태를 리본 다이어그램에 의해 나타낸다. Fab 단편은 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체 결정에서 GFRAL 비대칭 단위와 상호작용한다. 결정 구조는 또한 GFRAL 에피토프 잔기 290-312가 3P10 항체에 제공되고, GFRAL N-말단 에피토프 잔기 130-157이 25M22 항체 중쇄 CDR 잔기에 제공되었음을 나타낸다.

도 45는 박스 내에 강조된 GFRAL 및 Fab 잔기와 상호작용하는 3P10 및 25M22 Fab의 CDR 영역을 나타낸다.

도 46-48은 3P10 및 25M22L Fab와의 GFRAL 상호작용의 양태를 막대 모델로 나타낸 선택된 아미노산 잔기를 갖는 리본 다이어그램으로 나타낸다. 예를 들어, 도 46은 3P10 중쇄 CDR 영역 부근에서 GFRAL 에피토프의 양태를 나타낸다. 3P10 Hc의 CDR 서열을 도 45에 나타내었다. 다른 예로서, 도 47은 3P10 경쇄 CDR 영역 부근에서 GFRAL 에피토프의 양태를 나타낸다. 3P10 Lc의 CDR 서열을 도 45에 나타내었다. 다른 예로서, 도 48은 25M22 중쇄 CDR 영역 부근에서 GFRAL 에피토프의 양태를 나타낸다. 25M22 Lc의 CDR 서열을 도 45에 나타내었다.

3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체 결정 구조에서 25M22 Fab에 제공된 GFRAL 에피토프의 분석은 25M22의 작용 메커니즘이 경쟁적 GDF15 억제제의 메커니즘이며, GFRAL에 대한 GDF15 결합을 차단하는데 관여함을 나타내었다. 중쇄 및 경쇄에 대한 GFRAL 단백질 및 25M22 Fab CDR 상의 예시적 코어 상호작용 계면 아미노산을 도 49에 나타내었다.

도 50a 및 50b는 GFRAL/25M22 Fab 상호작용 계면에서의 코어 아미노산 잔기를 나타낸다. 도 50a는 공간 충전 표면 모델로 강조된 GFRAL 상에 코어 25M22 상호작용 계면 아미노산(결합 에피토프)을 갖는 GFRAL의 구조를 나타낸다. GFRAL에 대한 25M22 CDR 상의 코어 계면 아미노산은 또한 공간 충전 표면 모델로 강조된다. 도 50b는 공간 충전 표면 모델로 강조된 GFRAL(GFRAL 에피토프 잔기) 상에 코어 25M22 Fab 상호작용 계면 아미노산을 갖는 GFRAL의 구조를 리본 다이어그램으로 나타낸다.

도 51은 GFRAL/25M22 Fab 결합에 대한 GFRAL 상의 경계 상호작용 계면 아미노산을 나타낸다. GFRAL(25M22 Fab 결합용) 상의 상호작용 계면 아미노산의 경계는 공간 충전 표면 모델로서 강조된다.

도 52-53은 GFRAL 상의 25M22 Fab 및 GDF15 결합을 위한 GFRAL 에피토프의 중첩을 나타낸다. GFRAL 리본 다이어그램의 2 개의 측면도를 도 52의 좌측 및 우측 패널에 나타내었다. 도 53은 25M22 Fab 및 GDF15 결합을 위한 중첩 GFRAL 에피토프의 평면도를 나타낸다. 25M22 Fab 및 GDF15 결합을 위한 GFRAL 상의 코어 상호작용 계면 아미노산 잔기는 공간 충전 모델로 강조된다. 밝은 회색 표면 명암은 25M22 Fab에 의해 덮인 GFRAL 표면을 나타내는 반면에, 어두운 회색 표면 명암(흑색 화살표로 강조됨)은 GDF15에 의해 덮인 GFRAL 표면을 나타낸다.

GFRAL/25M22 Fab 복합체의 계면에서의 GFRAL 아미노산을 표 45에 나타내었다. GFRAL/25M22 Fab 및 GFRAL/GDF15 복합체에서의 상호작용 계면 아미노산을 비교하기 위해, 표 45는 표 38에도 나타낸 GFRAL/GDF15 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 추가로 열거한다. 표 45는 GDF15에 결합하는 GFRAL 상의 모든 코어 상호작용 계면 아미노산 잔기가 또한 GFRAL/25M22 Fab 상호작용에서의 코어 상호작용 계면 아미노산이라는 것을 나타낸다.

전장 전구체 인간 GFRAL 단백질의 아미노산 서열을 하기에 나타내었다(또한, 실시예 12, 파트 C 참고):

서열번호 1797

3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체 결정 구조에서 3P10 Fab에 제시되는 GFRAL 에피토프의 분석은 3P10의 작용 메커니즘이 비-경쟁적 GDF15 억제제의 메커니즘이며, GFRAL에 대한 GDF15 결합을 차단하는데 관여하지 않음을 나타내었다. 중쇄 및 경쇄에 대한 GFRAL 단백질 및 3P10 Fab CDR 상의 예시적 코어 상호작용 계면 아미노산을 도 54에 나타내었다.

도 55a-55b는 GFRAL 및 3P10 Fab 상의 상호작용 계면 잔기를 막대 모델(도 55a) 또는 공간 충전 표면 모델(도 55b)로서 나타낸다.

도 56a-56b는 3P10 Fab 결합을 위한 GFRAL 상의 코어(도 56a) 및 경계(도 56b) 상호작용 계면 아미노산(GFRAL 구조 3P10 결합 에피토프)을 공간 충전 표면 모델로 나타낸다.

도 57은 GFRAL 상의 3P10 Fab 및 RET에 대한 GFRAL 에피토프의 부분적 중첩을 나타낸다. GFRAL 리본 다이어그램의 2 개의 측면도를 도 57의 좌측 및 우측 패널에 나타내었다. 3P10 Fab 및 RET 결합을 위한 GFRAL 상의 상호작용 계면 아미노산 잔기는 공간 충전 표면 모델로 강조되었다.

도 58은 GFRAL 상의 25M22 Fab 및 25M22 Fab 결합을 위한 GFRAL 에피토프의 중첩을 나타낸다. GFRAL 리본 다이어그램의 평면도 및 저면도를 도 58의 좌측(평면도) 및 우측(저면도) 패널에 나타내었다. 25M22 Fab 및 25M22 Fab 결합에 관여하는 GFRAL 상의 경계 상호작용 계면 잔기를 공간 충전 표면 모델로서 나타내었다.

GFRAL/3P10 Fab 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 표 46에 나타내었다. GFRAL/3P10 Fab 및 GFRAL/RET 복합체어서의 상호작용 계면 아미노산을 비교하기 위해, 표 446은 표 40a에도 나타낸 GFRAL/RET 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 추가로 열거한다. 표 46은 RET 및 3P10 Fab 둘 다에 결합하는 GFRAL 상의 코어 상호작용 계면 아미노산 잔기를 볼드체로 나타낸다.

C1: GFRAL/8D8/5F12 Fab 복합체의 결정 구조

8D8 Fab::GFRAL::5F12 Fab 복합체의 결정 구조를 결정하였다.

8D8 Fab 및 5F12 Fab 아미노산 서열을 하기에 나타내었으며, VH 및 VL 서열을 볼드체로 나타내고, CDR 영역을 볼드체 및 밑줄로 나타내었다.

도 59는 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체의 양태를 리본 다이어그램에 의해 나타낸다. 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 복합체 결정에서 Fab 단편은 GFRAL의 비대칭 단위와 상호작용한다. 결정 구조는 또한 GFRAL 에피토프 잔기 290-312가 3P10 항체에 제시되고, GFRAL N-말단 에피토프 잔기 130-157이 25M22 항체 중쇄 CDR 영역에 제시되었음을 나타내었다.

도 60은 GFRAL 단백질 상의 8D8 Fab 및 5F12 Fab 결합 부위를 나타낸다. Fab 결합에 중요한 GFRAL 단백질 상의 잔기를 막대 모델로서 나타내었다.

8D8 Fab::GFRAL::5F12 Fab 복합체 결정 구조에서 8D8 Fab에 제시되는 GFRAL 에피토프의 분석은 8D8의 작용 메커니즘이 경쟁적 GDF15 억제제의 메커니즘이며, GFRAL에 대한 GDF15 결합을 차단하는데 관여함을 나타내었다. 중쇄 및 경쇄에 대한 GFRAL 단백질 및 8D8 Fab CDR 상의 예시적 코어 상호작용 계면 아미노산을 도 61에 나타내었다.

도 62a, 62b, 62c 및 62d는 GFRAL/8D8 Fab 상호작용 계면에서 코어 및 경계 아미노산 잔기를 나타낸다. 도 62a는 공간 충전 표면 모델로 강조된 GFRAL 상에 코어 8D8 상호작용 계면 아미노산(GFRAL 에피토프 잔기)을 갖는 GFRAL의 구조를 나타낸다. 도 62b는 또한 공간 충전 표면 모델에서 8D8에 의해 덮인 GFRAL 상의 코어 계면 아미노산을 나타낸다. 도 62c는 공간 충전 표면 모델로 강조된 GFRAL 상에 경계 8D8 Fab 상호작용 계면 아미노산(GFRAL 에피토프 잔기)을 갖는 GFRAL의 구조를 리본 다이어그램으로 나타낸다. 도 62d는 또한 공간 충전 표면 모델에서 8D8에 의해 덮인 GFRAL 상의 경계 계면 아미노산을 나타낸다.

도 63a, 63b, 63c 및 63d는 GFRAL/5F12 Fab 상호작용 계면에서 코어 및 경계 아미노산 잔기를 나타낸다. 도 63a는 공간 충전 표면 모델로 강조된 GFRAL 상에 코어 5F12 상호작용 계면 아미노산(GFRAL 에피토프 잔기)을 갖는 GFRAL의 구조를 나타낸다. 도 63b는 또한 공간 충전 표면 모델에서 5F12에 의해 덮인 GFRAL 상의 코어 계면 아미노산을 나타낸다. 도 63c는 공간 충전 표면 모델로 강조된 GFRAL 상에 경계 5F12 Fab 상호작용 계면 아미노산(GFRAL 에피토프 잔기)을 갖는 GFRAL의 구조를 리본 다이어그램으로 나타낸다. 도 63d는 또한 공간 충전 표면 모델에서 5F12에 의해 덮인 GFRAL 상의 경계 계면 아미노산을 나타낸다.

GFRAL/8D8 Fab 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 표 47에 나타내었다. GFRAL/8D8 Fab 및 GFRAL/GDF15 복합체에서의 상호작용 계면 아미노산을 비교하기 위해, 표 47은 표 38에도 나타낸 GFRAL/GDF15 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 추가로 열거한다. 표 47은 GDF15에 결합하는 GFRAL 상의 코어 상호작용 계면 아미노산 잔기가 GFRAL/8D8 Fab 상호작용에서 코어 상호작용 계면 아미노산과 중첩한다는 것을 나타낸다.

전장 전이체 인간 GFRAL 단백질의 아미노산 서열을 하기에 나타내었다(또한, 실시예 12, 파트 C 참고):

서열번호 1797

5F12 Fab::GFRAL::8D8 Fab 복합체 결정 구조에서 5F12 Fab에 제시되는 GFRAL 에피토프의 분석은 5F12의 작용 메커니즘이 비-경쟁적 GDF15 억제제의 메커니즘이며, GFRAL에 대한 GDF15 결합을 차단하는데 관여하지 않음을 나타내었다. 중쇄 및 경쇄에 대한 GFRAL 단백질 및 5F12 Fab CDR 상의 예시적 코어 상호작용 계면 아미노산을 도 64에 나타내었다.

GFRAL/5F12 Fab 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 표 48에 나타내었다. GFRAL/5F12 Fab 및 GFRAL/RET 복합체에서 상호작용 계면 아미노산을 비교하기 위해, 표 48은 표 40a에도 나타낸 GFRAL/RET 복합체의 계면의 GFRAL 아미노산을 추가로 열거한다. 표 48은 청색 배경으로 채워진 세포에서 RET 및 5F12 Fab 둘 다에 결합하는 GFRAL 상의 코어 상호작용 계면 아미노산 잔기를 나타낸다. GFRAL/5F12 상호작용을 위해 핵심적인 GFRAL 상의 잔기인 GFRAL 상의 5F12 결합 에피토프는 GFRAL/RET 상호작용을 차단하는 작용의 비-경쟁적 억제 메커니즘을 밝힌다.

본원에 기재된 모든 참고문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

다른 실시양태는 하기 청구범위 내에 있다.

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Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 3 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH sequence - 3P10 <400> 3 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Ile Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Ser 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL sequence - 3P10 <400> 4 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH sequence - 12A3 <400> 5 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Ile Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Glu Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Ser Ala Thr Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 6 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL sequence - 12A3 <400> 6 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 7 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial 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tgaatacact tcccaaacca ataattgcac atatttaaga gagcaatgct 180 tacgtgatgc aaatggatgt aaacatgctt ggagagtaat ggaagatgcc tgcaatgatt 240 cagatccagg tgacccctgc aagatgagga attcatcata ctgtaacctg agtatccagt 300 acttagtgga aagcaatttc caatttaaag agtgtctttg cactgatgac ttctattgta 360 ctgtgaacaa actgcttgga aaaaaatgta tcaataaatc agataacgtg aaagaggata 420 aattcaaatg gaatctaact acacgttccc atcatggatt caaagggatg tggtcctgtt 480 tggaagtggc agaggcatgt gtaggggatg tggtctgtaa tgcacagttg gcctcttacc 540 ttaaagcttg ctcagcaaat ggaaatccgt gtgatctgaa acagtgccaa gcagccatac 600 ggttcttcta tcaaaatata ccttttaaca ttgcccagat gttggctttt tgtgactgtg 660 ctcaatctga tataccttgt cagcagtcca aagaagctct tcacagcaag acatgtgcag 720 tgaacatggt tccaccccct acttgcctca gtgtaattcg cagctgccaa aatgatgaat 780 tatgcaggag gcactataga acatttcagt caaaatgctg gcagcgtgtg actagaaagt 840 gccatgaaga tgagaattgc attagcacct taagcaaaca ggacctcact tgttcaggaa 900 gtgatgactg caaagctgct tacatagata tccttgggac ggtccttcaa gtgcaatgta 960 cctgtaggac cattacacaa agtgaggaat ctttgtgtaa gattttccag cacatgcttc 1020 atagaaaatc atgtttcaat tatccaaccc tgtctaatgt caaaggcatg gcattgtata 1080 caagaaaaca tgcaaacaaa atcactttaa ctggatttca ttcccccttc aatggagaag 1140 taatctatgc tgccatgtgc atgacagtca cctgtggaat ccttctgttg gttatggtca 1200 agcttagaac ttccagaata tcaagtaaag caagagatcc ttcatcgatc caaatacctg 1260 gagaactctg attcattagg agtcatggac ctataacaat cactcttttc tctgcttttc 1320 ttctttcctc ttttcttctc tcctctcctc tcctctcttc tcctctcctc ccctcccctc 1380 tctgtttctt tttctttttc ttttcttttt tgtggcggag ttttgctctt gttgcccagg 1440 ctgcagtaca atggctcaat ctcggttcac tgcaacctct gcctccaagg ttcaagtgat 1500 tttcctgcct cagccttccc gagtagctgg gattacaggt acccgccacc acgcccagct 1560 aatttttttg tatttttagt agagatgggg ttttgccaaa ttggccaggg tggtctcaaa 1620 ctcctgacct caggtgatcc acccacctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg 1680 agcaaccacg tcaagacaac aatcactttc tttaaagcaa atcctacagc tggtcaacac 1740 cctattccat ctgtcatcga gaaagaaaat gttaaaatag acttaaaaat attgctttgt 1800 tacatataat aatatggcat gatgatgtta tttttttctt aatactcaag aaaaaatata 1860 tggtggtatc ttttacaaca ctggaacaga aataaagttt cccttgaagg c 1911 <210> 1800 <211> 394 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <220> <223> GFRAL protein - Cynomolgus Monkey <400> 1800 Met Ile Val Leu Ile Phe Leu Ala Leu Gly Leu Ser Leu Glu Asn Glu 1 5 10 15 Tyr Thr Ser Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 20 25 30 His Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Ile Met Glu Asp Ala 35 40 45 Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Asn Asn Ser Ser 50 55 60 Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Arg Phe 65 70 75 80 Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu 85 90 95 Leu Gly Lys Glu Cys Val Asn Lys Ser Asp Asn Met Arg Glu Asp Lys 100 105 110 Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr His Ser His His Gly Phe Lys Gly Met 115 120 125 Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 130 135 140 Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 145 150 155 160 Pro Cys Asp Val Lys His 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Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp 370 375 380 Pro Ser Leu Ser Gln Val Pro Gly Glu Leu 385 390 <210> 1801 <211> 1476 <212> DNA <213> Macaca fascicularis <220> <223> encoding nucleic acid sequence of a cyno GFRAL protein <400> 1801 acccaccaga aagaaggagc tccagacaca tctgaacgtc tgaaggaaga aactcccgac 60 acaccatctt taagaaatgt aactctcact gcgagggtat gtggcttcat tcttgaagtc 120 agggagacca agaacccacc aattgcaggc acacaagggg tccttatttt attcaggtga 180 acagctgtga gttgtccagc atgatagtgc ttattttctt ggctttgggg ctaagcttgg 240 aaaatgaata cacttcccaa accaataatt gcacatattt aagagagcaa tgcctacatg 300 atgcaaatgg atgtaaacat gcttggagaa taatggaaga tgcctgcaat gattcagatc 360 caggtgaccc ctgcaagatg aataattcat catactgtaa cctgagtatc cagtacttag 420 tggaaagcaa tttccgattt aaagagtgtc tttgcactga tgacttctat tgtactgtga 480 acaaactgct tggaaaagaa tgtgtcaata aatcagataa catgagagag gataaattca 540 aatggaatct aactacacat tcccatcatg gattcaaagg gatgtggtcc tgtttggaag 600 tggcagaggc atgtgtaggg gatgtggtct gtaatgcaca gttggcctct taccttaaag 660 cttgctcagc aaatggaaat ccgtgtgatg tgaaacactg ccaagcagcc atacggttct 720 tctatcaaaa tatacctttt aacattgccc agatgttggc tttttgtgac tgttctcaat 780 ctgatatacc ttgtcagcag tccaaagaag ctcttcacag caagccatgt gcactgaaca 840 tggttccacc ccctacttgc ctcaatgtaa ttcgcagctg ccaaaatgat gaattatgca 900 ggaggcacta tagaacattt cagtcaaaat gctggcagcg tgtgactaga aagtgccatg 960 aagatgagaa ttgcattagc gccttaagca aacaggacct cacatgttca ggaagtgatg 1020 actgcaaagc tgcttacata gatatccttg ggacagtcct tcaagtgcaa tgtaactgta 1080 ggaccattac acaaagtgag gaatctttgt gcaagatttt ccagcacatg cttcatagaa 1140 aatcatgttt caattatcca accctgtcta atgtcaaaag catggcattg tatacaagaa 1200 aacatacaaa caaaatcact ttaactggat ttcagtcccc cttcaatgga gaagtaatct 1260 atgctgccat gtgcatgaca gtcacctgtg gaatccttct cttggttatg gtcaagctta 1320 gaacttccag aatatcaagt aaagcaagag atccttcact gagccaagta cctggagaac 1380 tctgattcat taggagtcat ggacccataa caatcactcc ccttcccttc ccttcccttc 1440 ccttcccttc ccttcccttc ccttcccttc ccttcc 1476 <210> 1802 <211> 393 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <223> GFRAL protein - mouse <400> 1802 Met Leu Val Phe Ile Phe Leu Ala Val Thr Leu Ser Ser Glu Asn Glu 1 5 10 15 Ser Ser Ser Gln Thr Asn Asp Cys Ala His Leu Ile Gln Lys Cys Leu 20 25 30 Ile Asp Ala Asn Gly Cys Glu Gln Ser Trp Arg Ser Met Glu Asp Thr 35 40 45 Cys Leu Thr Pro Gly Asp Ser Cys Lys Ile Asn Asn Ser Leu His Cys 50 55 60 Asn Leu Ser Ile Gln Ala Leu Val Glu Lys Asn Phe Gln Phe Lys Glu 65 70 75 80 Cys Leu Cys Met Asp Asp Leu His Cys Thr Val Asn Lys Leu Phe Gly 85 90 95 Lys Lys Cys Thr Asn Lys Thr Asp Asn Met Glu Lys Asp Asn Lys Asp 100 105 110 Lys Trp Asn Leu Thr Thr Thr Pro Phe Tyr His Gly Phe Lys Gln Met 115 120 125 Gln Ser Cys Leu Glu Val Thr Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 130 135 140 Asn Ala Gln Leu Ala Leu Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 145 150 155 160 Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln 165 170 175 Asn Met Pro Phe Asn Thr Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala 180 185 190 Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys 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nucleic acid sequence of a mouse GFRAL protein <400> 1803 aacaattgaa tttgaataca attaggaaag ttcacagctc aaaacaaact ggtgaggaac 60 agctgacacc agaagctgac tctaattggc tggctcttag gaagcaaaac ctttacacag 120 aaacttcagt tgggatgttg gttggtgtca gttcatccgc ctttctccca gggagaccat 180 cttgagttgt ccaacatgct agtgttcatt ttcctggctg ttacgttaag ctcagaaaat 240 gaatcctctt cccaaacaaa tgattgtgca catttaatac agaaatgctt gattgatgca 300 aatggctgtg agcagtcatg gagatcaatg gaagacacct gccttactcc aggtgactcc 360 tgcaagataa ataattcact acattgtaac ctgagtatcc aggctttggt ggaaaaaaat 420 ttccaattta aagagtgtct ttgtatggat gacctccact gtacagtaaa caaacttttt 480 ggaaaaaagt gcaccaataa gacagataac atggaaaagg acaataaaga taaatggaat 540 ctaactacta ctcctttcta tcatggattc aaacagatgc agtcttgttt ggaggtgaca 600 gaggcgtgtg taggggatgt ggtttgtaat gcacagttgg ccctttacct taaagcatgc 660 tcagcaaatg gaaatctgtg tgatgtgaaa cactgccaag cagccatacg gttcttctat 720 caaaatatgc cttttaacac tgcccagatg ttggcttttt gtgactgtgc tcaatctgat 780 ataccctgtc agcaatccaa agaaactctt cacagcaagc catgtgcact gaatatagtt 840 ccacccccca cttgcctcag tgtaattcac acttgccgaa atgatgaatt atgcaggaca 900 cactaccgaa cattccagac agaatgctgg ccccacataa ctgggaagtg ccatgaagat 960 gagacctgca ttagcatgtt aggcaagcaa gaccttactt gttctgggag tgagagctgc 1020 agggctgcct tcctaggaac ctttgggaca gtcctgcaag taccctgtgc ttgcaggggc 1080 gttacacagg ctgaagaaca cgtgtgcatg attttccagc acatgcttca tagcaaatcg 1140 tgtttcaatt acccaactcc taatgtcaaa gacatttcct catatgaaaa aaagaattca 1200 aaagaaatta ctctgactgg attcaattct ttcttcaatg gagaactact ctatgttgtt 1260 gtgtgcatgg cagttacctg tggaattctt ttcttggtga tgctcaagtt aaggatacaa 1320 agtgaaaaaa gagatccctc atccatcgaa atagctggag gtgtcatcat tcagtgagct 1380 gcagatcact taccaaccac atgtctgtgt gactaaccaa tggaaaatta catttgccaa 1440 taacgcaatt taagatggat ttgacaatat ttagtcatta tatgtaacag tgactggtac 1500 agtaatatac cacaatgatc acagatctgt ttttgttttt gtttttaatg tttgagtaaa 1560 tacttgttgt ggtgtcataa ctagttgata acattttctt taaagacaac aggtgtcatg 1620 taaaatgtga caaatttgct ggaagactat caatccacat atcaacttct atcttatgga 1680 actaatcata attagtgtgt gcagttttct gaacaaggtt atagttttcc attaagttgg 1740 taaaattaaa atgctaagta gaatattgag tatacttgtt atttatatat tcttacttag 1800 tgtccaatca ttaaacaaat tggtaacatt gaacatattt agttagatga ctgcttatga 1860 aaataagaac tgacatctta caaattttat aatttaaata gtattgaatt ttacttttta 1920 tttggtatgt taagattcat aatatataaa gcagctacat tggttgagaa aagtcaatgg 1980 ttactccagt aatgatatac tttgtgaatt tatttatttt tgctaattaa tgatcctgaa 2040 tgtaatcatg atgaaataaa aaagacatac ttaaattgct 2080 <210> 1804 <211> 394 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <220> <223> GFRAL protein - rat <400> 1804 Met Leu Val Phe Ile Phe Leu Ala Val Arg Leu Ser Ser Glu Asn Glu 1 5 10 15 Ser Ser Ser Gln Thr Asn Asp Cys Ala Tyr Phe Met Arg Gln Cys Leu 20 25 30 Thr Asp Thr Asp Gly Cys Lys Gln Ser Trp Arg Ser Met Glu Asp Ala 35 40 45 Cys Leu Val Ser Gly Asp Ser Cys Lys Ile Asn Asn Pro Leu Pro Cys 50 55 60 Asn Leu Ser Ile Gln Ser Leu Val Glu Lys His Phe Gln Phe Lys Gly 65 70 75 80 Cys Leu Cys Thr Asp 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tcttgtttgg aagtgacaga ggcgtgtgta 360 ggggatgtgg tttgtaatgc acagttggcc ctttacctta aagcatgcac agcaaatgga 420 aatctgtgtg atgtgaaaca ctgccaagcg gccatacggt tcttctatca aaatatgcct 480 tttaacactg cccagatgtt ggctttttgt gactgtgctc aatctgatat accctgtcaa 540 caatccaaag aaactcttca cagcaagcca tgtgcactga acgtagttcc accccccact 600 tgcctcagtg taattcacac ttgccgaaat gatgaattat gcaggacata ctaccgaaca 660 ttccagacag aatgctggcc ccatgtggct gggaagtgtc gtgaagatga gacctgcatt 720 agtatgctgg gcaagcaaga ccttacttgt tctgggagtg acagctgcag ggcagcctac 780 ctaggaacct tcgggacagt ccttcaggtg ccgtgtgctt gcagaagcat cacacagggt 840 gaagaaccct tgtgcatggc tttccagcac atgcttcaca gcaaatcatg tttcaattac 900 ccaactccta atgtcaaaga catttcctca tatgaaagaa agcattcaaa agaaattacc 960 ctgactggat tcaattctcc cttcagtgga gaactaatct atgttgttgt gtgcatggta 1020 gttaccagcg ggattctttc cttggtgatg ctcaagctaa ggatacctag taagaaaaga 1080 gaccccgcgc ccatcgaaat agctggagct gtcatcattc agtga 1125 <210> 1806 <211> 332 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> 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Claims

인간 GDNF 패밀리 수용체 알파형(GDNF Family Receptor Alpha-Like: GFRAL) 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로서, 항체 또는 이의 단편이 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되,
(a) (i) VH가 서열번호 51에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)1, 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 229에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 305에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 379에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 429에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 52에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 230에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 306에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 380에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 429에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 53에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 229에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 305에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 379에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 429에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 54에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 231에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 307에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 380에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 430에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 55에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 232에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 308에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 381에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 431에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 51에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 229에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 305에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 379에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 429에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(b) (i) VH가 서열번호 60에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 152에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 313에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 385에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 435에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 61에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 153에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 238에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 314에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 386에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 435에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 62에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 152에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 313에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 385에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 435에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 49에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 239에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 315에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 386에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 436에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 63에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 240에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 316에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 387에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 437에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 60에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 313에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 385에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 435에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(c) (i) VH가 서열번호 69에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 245에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 321에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 391에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 441에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 61에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 246에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 322에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 386에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 441에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 70에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 245에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 321에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 391에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 441에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 49에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 163에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 247에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 323에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 386에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 442에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 71에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 164에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 248에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 324에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 392에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 443에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 69에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 245에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 321에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 391에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 441에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(d) (i) VH가 서열번호 77에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 171에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 329에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 395에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 447에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 78에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 254에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 330에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 396에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 447에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 79에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 171에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 329에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 395에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 447에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 80에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 255에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 331에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 396에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 448에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 81에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 256에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 332에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 397에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 449에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 77에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 329에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 395에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 447에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(e) (i) VH가 서열번호 82에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 257에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 333에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 398에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 450에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 258에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 334에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 399에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 450에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 257에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 333에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 398에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 450에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 49에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 174에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 259에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 335에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 399에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 451에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 175에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 260에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 336에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 400에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 452에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 82에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 257에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 333에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 398에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 450에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(f) (i) VH가 서열번호 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 249에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 325에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 393에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 444에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 250에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 326에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 386에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 444에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 102에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 249에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 325에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 393에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 444에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 103에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 168에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 251에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 327에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 386에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 445에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 169에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 252에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 328에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 407에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 446에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 170에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 249에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 325에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 393에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 444에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(g) (i) VH가 서열번호 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 191에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 273에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 349에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 408에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 462에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 192에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 274에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 350에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 389에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 462에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 191에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 273에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 349에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 408에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 462에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 108에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 193에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 275에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 351에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 389에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 463에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 194에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 276에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 352에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 409에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 464에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 195에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 273에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 349에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 408에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 462에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(h) (i) VH가 서열번호 110에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 196에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 277에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 353에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 410에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 465에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 197에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 278에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 411에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 465에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 196에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 277에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 353에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 410에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 465에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 279에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 355에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 411에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 466에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 114에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 199에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 280에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 356에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 412에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 467에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 110에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 200에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 277에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 353에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 410에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 465에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(i) (i) VH가 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 201에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 281에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 357에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 413에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 468에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 282에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 358에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 414에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 468에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 201에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 281에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 357에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 413에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 468에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 134에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 283에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 359에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 414에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 469에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 203에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 284에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 360에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 415에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 470에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 204에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 281에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 357에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 413에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 468에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(j) (i) VH가 서열번호 120에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 205에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 285에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 361에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 416에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 471에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 121에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 206에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 286에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 362에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 411에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 471에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 122에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 205에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 285에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 361에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 416에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 471에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 80에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 207에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 287에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 363에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 411에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 472에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 123에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 208에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 288에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 364에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 417에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 473에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 120에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 285에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 361에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 416에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 471에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(k) (i) VH가 서열번호 488에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 497에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 515에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 531에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 547에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 558에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 1795에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 498에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 516에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 532에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 548에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 558에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 490에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 497에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 515에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 531에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 547에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 558에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 1796에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 499에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 517에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 533에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 548에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 559에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 491에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 500에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 518에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 534에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 549에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 560에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 488에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 501에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 515에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 531에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 547에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 558에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(l) (i) VH가 서열번호 489에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 502에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 519에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 535에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 550에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 561에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 57에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 503에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 520에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 536에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 551에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 561에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 490에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 502에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 519에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 535에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 550에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 561에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 49에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 499에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 521에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 537에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 551에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 562에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 491에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 504에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 522에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 538에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 552에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 563에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 489에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 505에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 519에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 535에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 550에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 561에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(m) (i) VH가 서열번호 489에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 506에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 523에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 539에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 553에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 564에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 57에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 507에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 524에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 540에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 554에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 564에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 490에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 506에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 523에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 539에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 553에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 564에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 49에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 499에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 525에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 541에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 554에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 565에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 491에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 508에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 526에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 542에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 555에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 566에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 489에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 509에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 523에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 539에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 553에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 564에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(n) (i) VH가 서열번호 492에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 510에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 527에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 543에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 556에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 567에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 493에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 511에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 528에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 544에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 551에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 567에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 494에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 510에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 527에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 543에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 556에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 567에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 495에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 512에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 529에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 545에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 551에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 568에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 496에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 513에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 530에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 546에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 557에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 569에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하거나; 또는
(vi) VH가 서열번호 492에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 514에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 527에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL이 서열번호 543에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 556에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 567에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 단편.
제1항에 있어서,
(i) VH가 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(ii) VH가 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(iii) VH가 서열번호 1 및 1918-1927 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 2 및 1929-1934 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(iv) VH가 서열번호 13에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(v) VH가 서열번호 19에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 20에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(vi) VH가 서열번호 27에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 28에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(vii) VH가 서열번호 29에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 30에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(viii) VH가 서열번호 31에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 32에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(ix) VH가 서열번호 33에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 34에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(x) VH가 서열번호 35에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 36에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(xi) VH가 서열번호 480에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 481에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(xii) VH가 서열번호 25에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 26에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나;
(xiii) VH가 서열번호 482에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 483에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하거나; 또는
(xiv) VH가 서열번호 486에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일하고, VL이 서열번호 487에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 항체 또는 이의 단편.
제1항에 있어서,
(i) VH가 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) VH가 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(iii) VH가 서열번호 13에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(iv) VH가 서열번호 19에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 20에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) VH가 서열번호 27에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 28에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(vi) VH가 서열번호 29에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 30에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(vii) VH가 서열번호 31에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 32에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(vii) VH가 서열번호 33에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 34에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(ix) VH가 서열번호 35에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 36에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(x) VH가 서열번호 480에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 481에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나;
(xi) VH가 서열번호 482에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 483에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(xii) VH가 서열번호 486에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열번호 487에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 이의 단편.
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제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
제6항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제6항의 폴리뉴클레오티드; 또는 제6항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편을 생성하는 단리된 숙주 세포.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 인간 대상체의 비자발적 체중 손실을 치료하기 위한 약학 조성물.
제10항에 있어서,
인간 대상체가 악액질, 신경성 식욕부진증, 또는 암을 갖거나, 암에 대한 치료를 받고 있거나, 또는 만성 질환을 갖는 약학 조성물
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 인간 대상체에서 악액질을 치료하기 위한 약학 조성물.
제12항에 있어서,
인간 대상체가 악액질, 신경성 식욕부진증, 또는 암을 갖거나, 암에 대한 치료를 받고 있거나, 또는 만성 질환을 갖는 약학 조성물.
제10항에 있어서,
인간 대상체가 만성 질환을 갖는 것이고, 만성 질환이 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 파킨슨병, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증, 근육 소모 및 신경성 식욕부진증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제12항에 있어서,
인간 대상체가 만성 질환을 갖는 것이고, 만성 질환이 간경변증, 갑상선 기능 항진증, 파킨슨병, 암, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, AIDS, 결핵, 만성 염증성 질환, 패혈증, 근육 소모 및 신경성 식욕부진증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 인간 대상체에서 GFRAL-매개된 또는 GDF15-매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학 조성물로서, GFRAL-매개된 또는 GDF15-매개된 질환 또는 장애는 근감소증, 근육 소모, 뼈 소모, 심혈관 질환, 만성 염증성 질환, 대사성 질환 또는 자가면역 질환인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 인간 대상체가 GDF15의 증가된 수준을 갖는 약학 조성물.
제17항에 있어서,
암이 흑색종, 위암, 전립선암 또는 췌장암인 약학 조성물.
제17항에 있어서,
1 이상의 추가 치료제와 병용 요법에서 사용하기 위한 약학 조성물.
대상체에서 GFRAL의 발현과 연관된 장애를 진단하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편으로서,
GFRAL의 발현과 연관된 장애는 비자발적 체중 손실, 악액질, 신경성 식욕부진증, 암, 근감소증, 근육 소모, 뼈 소모, 심혈관 질환, 만성 염증성 질환, 대사성 질환 또는 자가면역 질환이고,
항체 또는 이의 단편이 진단제에 콘쥬게이트되고,
상기 진단이 (a) (i) 항체 또는 이의 단편을 대상체에게 투여하는 것, 또는 (ii) 대상체로부터의 샘플을 진단제에 콘쥬게이트된 항체 또는 이의 단편과 접촉시키는 것, 및 (b) 대상체 또는 샘플에서 항체 또는 이의 단편의 존재 또는 위치를 알아내는 것을 포함하는 것인, 항체 또는 이의 단편.
(a) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 1 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포 또는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 1 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 (b) 항체 또는 이의 단편을 배양물로부터 단리하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 항체 또는 이의 단편을 멸균 약학 조성물로 제형화하는 단계를 추가적으로 포함하는, GFRAL 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 생성하는 방법.
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