RU2018132739A - Связывающие белки и способы их применения - Google Patents

Связывающие белки и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018132739A
RU2018132739A RU2018132739A RU2018132739A RU2018132739A RU 2018132739 A RU2018132739 A RU 2018132739A RU 2018132739 A RU2018132739 A RU 2018132739A RU 2018132739 A RU2018132739 A RU 2018132739A RU 2018132739 A RU2018132739 A RU 2018132739A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
group
amino acid
acid sequence
sequence selected
Prior art date
Application number
RU2018132739A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018132739A3 (ru
RU2786909C2 (ru
Inventor
Вэньянь Шэнь
Цзе ТАН
Янь Ван
Хьюго МЕЙТЕРН
Original Assignee
ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. filed Critical ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
Publication of RU2018132739A publication Critical patent/RU2018132739A/ru
Publication of RU2018132739A3 publication Critical patent/RU2018132739A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2786909C2 publication Critical patent/RU2786909C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2299/00—Coordinates from 3D structures of peptides, e.g. proteins or enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (357)

1. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с белком GFRAL и
a. ингибирует связывание белка GDF15 с белком GFRAL; и/или
b. ингибирует связывание белка RET с белком GFRAL.
2. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 1 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
3. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 2 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
4. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 3 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
5. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.1, которое ингибирует образование комплекса, содержащего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET.
6. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое препятствует взаимодействию белка GDF15 и белка GFRAL.
7. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое препятствует взаимодействию белка RET и белка GFRAL.
8. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 1, которое модулирует активность белка GDF15 или активность и/или передачу сигнала комплекса, содержащего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET.
9. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с белком GFRAL и содержит одну или несколько следующих характеристик:
a. связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 1 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797);
b. связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 2 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797);
c. связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 3 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797);
d. ингибирует связывание белка GDF15 с белком GFRAL;
e. ингибирует связывание белка RET с белком GFRAL;
f. ингибирует образование комплекса, включающего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET;
g. препятствует взаимодействию белка GDF15 и белка GFRAL;
h. препятствует взаимодействию белка RET и белка GFRAL;
i. модулирует активность белка GDF15 или активность и/или передачу сигнала комплекса, включающего белок GDF15, белок GFRAL и/или белок RET.
10. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от Q20 до E351 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
11. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от Q20 до S130 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
12. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от C131 до C210 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
13. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.9, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки от C220 до C316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
14. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 57, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 1795 и 1796;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, и 514; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529 и 530;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 и 546;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556 и 557; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 558, 559, 560, 561, 562, 563, 534, 565, 566, 567, 568, и 569.
15. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 14, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 57, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 1795, и 1796;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513 и 514; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529 и 530.
16. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 14, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 и 546;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556 и 557; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 558, 559, 560, 561, 562, 563, 534, 565, 566, 567, 568, и 569.
17. Моноклональное антитело или его фрагмент по любому из пп. 14-16, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, включающую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1726, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728;
и/или
b. область VL, включающую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
18. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 17, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, включающую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1726, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728.
19. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 17, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VL, включающую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
20. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241,242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283 и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469 и 470.
21. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 20, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283 и 284.
22. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 20, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469 и 470.
23. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 60, 61, 62, 63, 69, 70 и 71;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 152, 153, 154, 155, 156, 161, 162, 163, 164 и 165; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 237, 238, 239, 240, 245, 246, 247 и 248;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 314, 315, 316, 321, 322, 323 и 324;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 385, 386, 387, 391 и 392; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 435, 436, 437, 441, 442 и 443.
24. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 64, 65, 66, 67, 68, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 157, 158, 159, 160, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 241, 242, 243, 244, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283 и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 317, 318, 319, 320, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 386, 388, 389, 390, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 438, 439, 440, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469 и 470.
25. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 24, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 72, 73, 74, 75 и 76;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 166, 167, 168, 169 и 170; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 249, 250, 251 и 252;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 325, 326, 327 и 328;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 386, 393 и 394; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 444, 445 и 446.
26. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.24, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67 и 68;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 157, 158, 159, 160 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 241, 242, 243 и 244;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 317, 318, 319 и 320;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 388, 389 и 390; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 438, 439 и 440.
27. Моноклональное антитело или его фрагмент по любому из пп. 20-26, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-572 и 578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-581, 589, 590, 592, 601 и 602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1643, 1679-1714, 1723-1726 и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728;
и/или
b. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1732, 1735-1740, 1749 и 1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1773, 1776 и 1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1780 и 1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
28. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.27, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 570-572 и 578;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 579-581, 589, 590, 592, 601 и 602;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 603-1643, 1679-1714, 1723-1726, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728.
29. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 27, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729-1732, 1735-1740, 1749 и 1750;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751-1773, 1776 и 1777;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778-1780 и 1792, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
30. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 9, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 73, 75, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 и 131;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140, 141, 147, 148, 149, 150, 151, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 и 219; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 236, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295 и 296;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303, 304, 309, 310, 311, 312, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 и 372;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377, 378, 382, 383, 384, 385, 386, 403, 404, 405, 406, 418, 419, 420, 421 и 422; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427, 428, 432, 433, 434, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 474, 475, 476, 477, 478 и 479.
31. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 73, 75, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 и 131;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140, 141, 147, 148, 149, 150, 151, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 и 219; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 236, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295 и 296.
32. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303, 304, 309, 310, 311, 312, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 и 372;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377, 378, 382, 383, 384, 385, 386, 403, 404, 405, 406, 418, 419, 420, 421 и 422; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427, 428, 432, 433, 434, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 474, 475, 476, 477, 478 и 479.
33. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49 и 50;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140 и 141; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227 и 228;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303 и 304;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377 и 378; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427 и 428.
34. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 30, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 56, 57, 58 и 59;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 147, 148, 149, 150 и 151; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 233, 234, 235 и 236;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 309, 310, 311 и 312;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 382, 383 и 384; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 432, 433 и 434.
35. Моноклональное антитело или его фрагмент по любому из пп.30-34, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 572-577;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 581-600;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1643-1685, 1715-1722, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728;
и/или
b. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729, 1730, 1733, 1734, 1741-1748;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751, 1752, 1755, 1758, 1774-1776;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778, 1780-1791, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
36. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 35, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 572-577;
ii. VH FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 581-600;
iii. VH FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1643-1685, 1715-1722, и
iv. VH FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1727 и 1728.
37. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 35, где антитело или его фрагмент дополнительно содержит:
a. область VL, содержащую:
i. VL FR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1729, 1730, 1733, 1734, 1741-1748;
ii. VL FR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1751, 1752, 1755, 1758, 1774-1776;
iii. VL FR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1778, 1780-1791, и
iv. VL FR4 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1793 и 1794.
38. Моноклональное антитело или его фрагмент, который связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками внутри домена 2 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797) и ингибирует связывание белка GDF15 с белком GFRAL.
39. Моноклональное антитело или его фрагмент по п.38, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки C131-C210 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
40. Антитело по п. 38 или 39, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469, и 470.
41. Антитело по любому из пп. 45-48, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 60, 61, 62, 63, 69, 70 и 71;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 152, 153, 154, 155, 156, 161, 162, 163, 164 и 165; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 237, 238, 239, 240, 245, 246, 247 и 248;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 314, 315, 316, 321, 322, 323, и 324;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 385, 386, 387, 391 и 392; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 435, 436, 437, 441, 442 и 443.
42. Антитело по любому из пп. 45-48, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 64, 65, 66, 67, 68, 72, 73, 74, 75, 76, 82, 83, 84, 85, 100, 101, 102, 103, 104, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118 и 119;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 132, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 221, 222, 223, 224, 229, 230, 231, 232, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 257, 258, 259, 260, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, и 284;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 297, 298, 299, 300, 305, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335, 336, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 373, 374, 375, 379, 380, 381, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 407, 410, 411, 412, 413, 414 и 415; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 423, 424, 425, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 452, 465, 466, 467, 468, 469, и 470.
43. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или несколькими аминокислотные остатки внутри домена 3 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797) и ингибирует связывание белка RET с белком GFRAL.
44. Моноклональное антитело или его фрагмент по п. 43, где антитело или его фрагмент связывается с аминокислотной последовательностью в пределах и включая остатки С220-C316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797).
45. Антитело по п.43 или 44, где антитело или его фрагмент содержит:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 73, 75, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 и 131
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140, 141, 147, 148, 149, 150, 151, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 и 219; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 236, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295 и 296;
и/или
b. вариабельную область легкой цепи (VL), включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303, 304, 309, 310, 311, 312, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 и 372;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377, 378, 382, 383, 384, 385, 386, 403, 404, 405, 406, 418, 419, 420, 421 и 422; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427, 428, 432, 433, 434, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 474, 475, 476, 477, 478 и 479.
46. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLY140, LEU148, ALA149, ALA146, VAL142, ASN145, VAL139, ALA135, GLU136, LEU152, LEU132, SER201, ALA204, LEU205, LYS153, ILE196, PRO197 и GLN200 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
47. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из SER156, GLN147, SER150, TYR151, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, ALA137, CYS138, ASP141, VAL143, CYS144, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, CYS198, GLN199, LYS202, GLU203, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133 и VAL134 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
48. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из SER156, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, LEU152, LYS153, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, ILE196, PRO197, CYS198, GLN199, GLN200, SER201, LYS202, GLU203, ALA204, LEU205, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, VAL134 и ALA135 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
49. Антитело по любому из пп.46-48, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 72, 73, 74, 75 и 76;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 166, 167, 168, 169 и 170; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 249, 250, 251 и 252;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 325, 326, 327 и 328;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 386, 393 и 394; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 444, 445 и 446.
50. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLU136, ALA137, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, PHE173, ASN177, ILE178, PRO179, ASN181, ILE182, и MET185белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
51. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, CYS138, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, GLN176, PHE180, ALA183, GLN184, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
52. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, PHE173, GLN176, ASN177, ILE178, PRO179, PHE180, ASN181, ILE182, ALA183, GLN184, MET185, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
53. Антитело по любому из пп.50-52, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67 и 68;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 157, 158, 159, 160 и 220; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 241, 242, 243 и 244;
и
b. область VL, включающую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 317, 318, 319 и 320;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 388, 389 и 390; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 438, 439 и 440.
54. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLN246, ARG247, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, THR297, GLN298, и SER299 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
55. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, VAL248, THR249, HIS253, GLU254, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
56. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
57. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из MET214, PRO216, PRO217, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU301, LYS305, GLN308, HIS309, HIS312, и SER315 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
58. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLN298 и GLU301 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
59. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, VAL215, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN288, VAL289, GLU300, SER302, LEU303, CYS304, ILE306, PHE307, MET310, LEU311, ARG313, LYS314, CYS316, и PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
60. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, MET214, VAL215, PRO216, PRO217, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN28, VAL289, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, CYS304, LYS305, ILE306, PHE307, GLN308, HIS309, MET310, LEU311, HIS312, ARG313, LYS314, SER315, CYS316, PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
61. Антитело по любому из пп.57-60, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49 и 50;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 137, 138, 139, 140 и 141; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 225, 226, 227 и 228;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 301, 302, 303 и 304;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 376, 377 и 378; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 426, 427 и 428.
62. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из ARG234, ARG238, GLN241, SER242, LYS243, TRP245, GLN246, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, и LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
63. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из GLN246, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, и LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
64. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из CYS233, ARG235, HIS236, TYR237, THR239, PHE240, CYS244, ARG247, VAL248, GLU254, GLU256, ILE259, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
65. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с одним или нескольким остатками, выбранными из группы, состоящей из CYS233, ARG234, ARG235, HIS236, TYR237, ARG238, THR239, PHE240, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
66. Антитело по любому из пп.62-65, где антитело или его фрагмент содержит:
a. область VH, содержащую:
i. VH CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 56, 57, 58 и 59;
ii. VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 147, 148, 149, 150 и 151; и
iii. VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 233, 234, 235 и 236;
и
b. область VL, содержащую:
i. VL CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 309, 310, 311 и 312;
ii. VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 382, 383 и 384; и
iii. VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 432, 433 и 434.
67. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLY140, LEU148, ALA149, ALA146, VAL142, ASN145, VAL139, ALA135, GLU136, LEU152, LEU132, SER201, ALA204, LEU205, LYS153, ILE196, PRO197, и GLN200 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
68. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из SER156, GLN147, SER150, TYR151, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, ALA137, CYS138, ASP141, VAL143, CYS144, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, CYS198, GLN199, LYS202, GLU203, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, и VAL134 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
69. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из SER156, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, LEU152, LYS153, ALA154, CYS155, PHE174, TYR175, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, LEU186, CYS189, CYS191, ALA192, GLN193, SER194, ASP195, ILE196, PRO197, CYS198, GLN199, GLN200, SER201, LYS202, GLU203, ALA204, LEU205, HIS206, SER207, SER130, CYS131, LEU132, GLU133, VAL134, и ALA135 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
70. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLU136, ALA137, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, PHE173, ASN177, ILE178, PRO179, ASN181, ILE182, и MET185 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
71. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, CYS138, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, GLN176, PHE180, ALA183, GLN184, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
72. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU132, GLU133, VAL134, ALA135, GLU136, ALA137, CYS138, VAL139, GLY140, ASP141, VAL142, VAL143, CYS144, ASN145, ALA146, GLN147, LEU148, ALA149, SER150, TYR151, PHE174, TYR175, ALA169, ALA170, ILE171, ARG172, PHE173, GLN176, ASN177, ILE178, PRO179, PHE180, ASN181, ILE182, ALA183, GLN184, MET185, LEU186, ALA187, PHE188, и CYS189 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком GDF15.
73. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLN246, ARG247, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, THR297, GLN298, и SER299 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
74. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, VAL248, THR249, HIS253, GLU254, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
75. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из ILE224, ARG225, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, GLN265, ASP266, LEU267, THR268, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, ILE306, PHE307, и MET310 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
76. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из MET214, PRO216, PRO217, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU301, LYS305, GLN308, HIS309, HIS312, и SER315 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
77. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLN298 или GLU301 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
78. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, VAL215, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN288, VAL289, GLU300, SER302, LEU303, CYS304, ILE306, PHE307, MET310, LEU311, ARG313, LYS314, CYS316, и PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
79. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из LEU164, LYS208, VAL212, ASN213, MET214, VAL215, PRO216, PRO217, PRO218, THR219, CYS220, LEU221, VAL223, TRP245, LEU267, CYS269, GLN28, VAL289, GLN290, CYS291, THR292, CYS293, ARG294, THR295, ILE296, THR297, GLN298, SER299, GLU300, GLU301, SER302, LEU303, CYS304, LYS305, ILE306, PHE307, GLN308, HIS309, MET310, LEU311, HIS312, ARG313, LYS314, SER315, CYS316, PHE317 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
80. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из ARG234, ARG238, GLN241, SER242, LYS243, TRP245, GLN246, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, и LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
81. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из GLN246, ARG250, LYS251, CYS252, ASP255, ASN257, CYS258, SER260, THR261, или LEU262 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
82. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из CYS233, ARG235, HIS236, TYR237, THR239, PHE240, CYS244, ARG247, VAL248, GLU254, GLU256, ILE259, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
83. Моноклональное антитело или его фрагмент, которое связывается с эпитопом белка GFRAL, где эпитоп содержит один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из CYS233, ARG234, ARG235, HIS236, TYR237, ARG238, THR239, PHE240, GLN241, SER242, LYS243, CYS244, TRP245, GLN246, ARG247, VAL248, THR249, ARG250, LYS251, CYS252, HIS253, GLU254, ASP255, GLU256, ASN257, CYS258, ILE259, SER260, THR261, LEU262, SER263, LYS264, ASP266, LEU267, THR268, SER272, ASP274, CYS275, ALA278, CYS269, SER270, SER302, LEU303, ILE306, HIS309, LEU311, MET310, SER315, и CYS316 белка GFRAL (SEQ ID NO: 1797), и где антитело или его фрагмент ингибирует связывание белка GFRAL с белком RET.
84. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-83, где моноклональное антитело связывается с GFRAL с KD менее чем или равной 5×10-9 M.
85. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-84, где моноклональное антитело ингибирует связывание белка GFRAL с доменом белка GDF15 или доменом белка RET, по меньшей мере, на 80%.
86. Моноклональное антитело или фрагмент по любому пп. 1-85, где моноклональное антитело является гуманизированным, человеческим или химерным антителом.
87. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-85, где фрагмент представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, молекулу одноцепочечного антитела, антитело с двойной вариабельной областью, антитело с одной вариабельной областью, линейное антитело, V-область, или мультиспецифичное антитело, образованное из фрагментов антител.
88. Антитело или фрагмент по любому из пп. 1-87, где антитело или фрагмент конъюгировано с детектируемым маркером.
89. Антитело или фрагмент по п. 88, где детектируемый маркер выбран из радиоактивного изотопа, хелатора металлов, фермента, флуоресцентного соединения, биолюминесцентного соединения и хемилюминесцентного соединения.
90. Трансгенное животное, которое продуцирует антитело по любому из пп. 1-87.
91. Гибридома, которая продуцирует антитело по любому из пп. 1-87.
92. Вектор, содержащий полинуклеотид, кодирующий антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
93. Фармацевтическая композиция, которая содержит антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87 и фармацевтически приемлемый носитель.
94. Способ модулирования заболевания или нарушения, опосредованного GDF15, у индивидуума, включающий введение индивидууму антитела или его фрагмента, который связывается с GFRAL, или фармацевтической композиции, содержащей антитело или его фрагмент.
95. Способ по п.94, где антитело или его фрагмент представляет собой антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
96. Способ лечения непреднамеренной потери массы тела у индивидуума, или профилактики непреднамеренной потери массы тела у индивидуума с риском непреднамеренной потери массы тела, способ, включающий введение индивидууму антитела или его фрагмента, который связывается с GFRAL, или фармацевтической композиции, содержащей антитело или его фрагмент.
97. Способ по п.96, где антитело или его фрагмент представляет собой антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
98. Способ по п. 96 или 97, где индивидуум страдает кахексией.
99. Способ по п. 96 или 97, где индивидуум страдает хроническим заболеванием.
100. Способ по п.98, где хроническое заболевание выбрано из группы, состоящей из цирроза печени, гипертиреоза, болезни Паркинсона, злокачественной опухоли, хронической почечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, СПИДа, туберкулеза, хронического воспалительного заболевания, сепсиса, мышечной атрофии и нервной анорексии.
101. Способ модулирования активности GDF15 у индивидуума, включающий введение индивидууму антитела или его фрагмента, который связывается с GFRAL, или фармацевтической композиции, содержащей антитело или его фрагмент.
102. Способ по п.102, где антитело или его фрагмент представляет собой антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-87.
103. Способ по п. 101 или 102, где способ снижает активность GDF15 и где индивидуум имеет повышенную активность GDF15 или имеет риск развития повышенной активности GDF15.
104. Способ по п. 101 или 102, где способ повышает активность GDF15 и где индивидуум имеет сниженную активность GDF15 или имеет риск развития сниженной активности GDF15.
105. Применение антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-87 для производства лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для применения при заболевании, нарушении или состоянии, опосредованном GDF15, у индивидуума, включая введение антитела или фрагмента индивидууму.
106. Применение фармацевтической композиции по п. 93 для лечения или профилактики заболевания, нарушения или состояния, опосредованного GDF15, у индивидуума.
RU2018132739A 2016-03-31 2017-03-03 Связывающие белки и способы их применения RU2786909C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662316516P 2016-03-31 2016-03-31
US62/316,516 2016-03-31
PCT/US2017/020654 WO2017172260A1 (en) 2016-03-31 2017-03-03 Binding proteins and methods of use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018132739A true RU2018132739A (ru) 2020-04-30
RU2018132739A3 RU2018132739A3 (ru) 2020-09-02
RU2786909C2 RU2786909C2 (ru) 2022-12-26

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017172260A1 (en) 2017-10-05
US20170306031A1 (en) 2017-10-26
US20220073627A1 (en) 2022-03-10
CL2018002687A1 (es) 2019-05-10
US10174119B2 (en) 2019-01-08
US10975154B2 (en) 2021-04-13
MX2018011503A (es) 2018-11-09
JP2019513018A (ja) 2019-05-23
JP7021099B2 (ja) 2022-02-18
JP2022088355A (ja) 2022-06-14
SG11201807279QA (en) 2018-09-27
CO2018009995A2 (es) 2018-12-14
US20190092866A1 (en) 2019-03-28
AU2017241161A1 (en) 2018-09-20
EP3436068A1 (en) 2019-02-06
KR20220032645A (ko) 2022-03-15
TW201809011A (zh) 2018-03-16
CN117986363A (zh) 2024-05-07
EP3436068A4 (en) 2020-01-15
BR112018068898A2 (pt) 2019-01-22
CA3016035A1 (en) 2017-10-05
IL261666A (en) 2018-10-31
KR102370762B1 (ko) 2022-03-04
AU2017241161B2 (en) 2022-05-26
PH12018501882A1 (en) 2019-01-28
TWI815793B (zh) 2023-09-21
PE20190126A1 (es) 2019-01-17
IL261666B1 (en) 2024-05-01
CN109715206B (zh) 2023-11-07
KR102630655B1 (ko) 2024-01-30
AU2022224794A1 (en) 2022-09-22
KR20180130524A (ko) 2018-12-07
WO2017172260A8 (en) 2017-12-28
RU2018132739A3 (ru) 2020-09-02
CN109715206A (zh) 2019-05-03
NZ745635A (en) 2024-03-22
MY194669A (en) 2022-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210388081A1 (en) Antibodies targeting fc receptor-like 5 and methods of use
AU2016328204B2 (en) Novel anti-mesothelin antibody and composition comprising the same
JP2019513018A5 (ru)
JP2020510422A5 (ru)
JP2021106617A5 (ru)
JP2013056885A5 (ru)
JP2017149720A5 (ru)
JP2019532619A5 (ru)
JP2017535257A5 (ru)
JP2016501881A (ja) 血液脳関門（ｂｂｂ）を透過する二重特異性結合タンパク質
JP2020501586A (ja) がんの処置のための抗ｔｎｆ関連アポトーシス誘発リガンド受容体２及び抗カドヘリン１７結合性二重特異的分子
JP2021508707A5 (ru)
JP2015506912A5 (ru)
JP2014511179A5 (ru)
JP2012532851A5 (ru)
WO2015191934A2 (en) Blood-brain barrier (bbb) penetrating dual specific binding proteins for treating brain and neurological diseases
JP2020522488A5 (ru)
TW202241944A (zh) 新穎的抗ｇｒｅｍｌｉｎ１抗體
JP2021502065A5 (ru)
JP2021512652A5 (ru)
JP2020533002A5 (ru)
RU2018132739A (ru) Связывающие белки и способы их применения
US10584175B2 (en) FN14-binding proteins and uses thereof
JP2020502233A5 (ru)
JP7450710B2 (ja) 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその製薬用途