JP2019513018A - 結合タンパク質及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体が引用により組み込まれる、2016年3月31日に出願された米国仮出願第62/316,516号の恩典を主張する。
成長分化因子15(GDF15)は、形質転換成長因子ベータ(TGF-β)スーパーファミリーに属するタンパク質である。GDF15は、TGF-PL、MIC-1、PDF、PLAB、NAG-1、及びPTGFBとしても知られている。GDF15 mRNAは、肝臓に最も多く存在すると報告されており、より少ないレベルがいくつかの他の組織に見られる。肝臓でのその発現は、肝臓、腎臓、心臓、及び肺などの臓器の損傷時に顕著に上方調節されることがある。
本開示は、GFRALタンパク質に結合する抗体などの結合タンパク質を含む、GDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合するタンパク質を提供する。抗体を含む、そのような結合タンパク質は、GFRALポリペプチド、GFRAL断片、及び/又はGFRALエピトープに結合することができる。抗体を含む、そのような結合タンパク質は、アンタゴニストである(例えば、GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害し、GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害し、GDF15タンパク質誘導性シグナル伝達を阻害し、かつ/又はGDF15/GFRALもしくはGDF15/GFRAL/RET受容体複合体の形成を阻害する)ことができる。
ヒトGFRALタンパク質を含む、GFRALタンパク質に結合する、結合タンパク質、例えば、抗体が本明細書に提供される。本明細書に開示される抗体を含む、そのような結合タンパク質の独特な性質は、その拮抗的な性質であり、これには、GDF15タンパク質の効果を阻害する能力及び/又はGFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する能力もしくはGFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する能力が含まれ、これには、結合の阻害がGDF15シグナル伝達を低下させる(例えば、遮断する)場合が含まれる。顕著かつ具体的には、本明細書に開示されるGFRALタンパク質に対する結合タンパク質、例えば、抗体は、(i)GFRALタンパク質に結合し、(ii)GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害し、かつ/又は(iii)GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害し、これには、例えば、いくつかのインビトロの細胞ベースのアッセイによって測定されるものを含む、GDF15/GFRALタンパク質複合体もしくはGDF15/GFRAL/RETタンパク質複合体の形成又はGDF15シグナル伝達を遮断することが含まれる。そのようなアッセイとしては、(1)ELK1-ルシフェラーゼレポーターアッセイ(例えば、実施例3参照);及び/又は(2)U2OS細胞におけるERK-リン酸化アッセイ(例えば、実施例4参照)を挙げることができる。したがって、本明細書に記載される結合タンパク質、例えば、抗GFRAL抗体は、インビボの(例えば、GDF15のシグナル伝達機能と関連する)GDF15活性を阻害すると考えられる。この性質のために、抗GFRAL抗体を含む、開示された結合タンパク質は、GDF15タンパク質(例えば、ヒトGDF15タンパク質)及び/又はGFRALタンパク質(例えば、ヒトGFRALタンパク質)によって引き起こされるか、又は該タンパク質と別の形で関連する疾患、障害、又は疾病、例えば、対象におけるGDF15誘導性シグナル伝達と関連するものの治療のための実現可能な治療剤となる。
本明細書に記載又は言及される技法及び手順は、当業者によって一般に十分に理解されており、かつ/又は従来の方法論、例えば、Sambrookらの文献、分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)、第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;分子生物学の最新プロトコル(Current Protocols in Molecular Biology)(F. M. Ausubelら編(2003));治療用モノクローナル抗体:ベンチから臨床まで(Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic)、Z. An編、Wiley, Hoboken N.J.(2009);モノクローナル抗体:方法及びプロトコル(Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols)、M. Albitar編、Humana Press, Totawa, N.J.(2010);及び抗体エンジニアリング(Antibody Engineering)、第2版、第1巻及び第2巻、Kontermann及びDubel編、Springer-Verlag, Heidelberg, 2010に記載されている広く利用されている方法論などを用いて一般に利用されるものを含む。
別途記載されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書を解釈するために、以下の用語の説明が適用され、適切な場合はいつでも、単数で使用される用語は複数も含み、逆もまた同様である。特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は全て、引用により完全に組み込まれる。記載された用語の任意の説明が引用により本明細書中に組み込まれる任意の文書と相容れない場合、下記の用語の説明が優先されるものとする。
結合タンパク質、例えば、GFRAL(例えば、ヒトGFRAL)に結合する抗体が提供される。本開示の抗体は、例えば、GDF15媒介性疾患、障害、又は疾病の診断又は治療に有用である。ある実施態様において、本開示の抗体は、限定されないが、悪液質もしくは慢性疾患(例えば、肝硬変、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核症、慢性炎症性疾患、敗血症、筋消耗、及び神経性無食欲)に罹患している対象における不随意の体重減少を含む、不随意の体重減少などの、疾患、障害、もしくは疾病、又はGDF15のインビボ作用を阻害することが望ましい、広く任意の疾患、障害、もしくは疾病の診断又は治療に有用である。
いくつかの実施態様において、本開示は、本明細書において治療剤としての使用を見出し得る抗GFRAL抗体を提供する。例示的な抗体としては、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、ヒト、二重特異性、及びヘテロコンジュゲート抗体、並びに改善された親和性又は他の性質を有するこれらの変異体が挙げられる。
表1:抗体1CのCDR配列
表25:ヒト化抗GFRAL抗体の例示的なフレームワーク配列
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号579〜602)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、及びVL FR3(配列番号1778〜1792); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、及びVL FR3(配列番号1778〜1792); VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、及びVL FR3(配列番号1778〜1792); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794); VH FR1(配列番号570〜578)、VH FR2(配列番号579〜602)、VH FR3(配列番号603〜1726)、VH FR4(配列番号1727〜1728)、VL FR1(配列番号1729〜1750)、VL FR2(配列番号1751〜1777)、VL FR3(配列番号1778〜1792)、及びVL FR4(配列番号1793〜1794);又は表25に記載されるVH FR(配列番号478〜1636)とVL FR(配列番号1637〜1702)のその任意の組合せを含む抗体である
本開示の抗体は、ポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体を調製する方法は当業者に公知である。ポリクローナル抗体は、例えば、免疫剤及び望ましい場合、アジュバントの1回以上の注射によって哺乳動物で惹起することができる。通常、免疫剤及び/又はアジュバントは、複数回の皮下又は腹腔内注射によって哺乳動物に注射される。免疫剤には、GFRALポリペプチド又はその融合タンパク質が含まれ得る。免疫剤を、免疫されている哺乳動物で免疫原性があることが知られているタンパク質にコンジュゲートするか、又は該タンパク質及び1以上のアジュバントで哺乳動物を免疫することが有用である場合がある。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、及び大豆トリプシンインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。利用し得るアジュバントの例としては、Ribi、CpG、ポリ1C、フロイントの完全アジュバント、及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。免疫プロトコルは、過度の実験を行うことなく、当業者によって選択され得る。その後、哺乳動物から採血し、血清をGFRAL抗体力価についてアッセイすることができる。望ましい場合、抗体力価が上昇するか又はプラトーに達するまで、哺乳動物に追加免疫することができる。さらに又は代わりに、リンパ球を、融合及び下記のようなハイブリドーマからのモノクローナル抗体の調製のために免疫動物から得てもよい。
本開示の抗体は、代わりに、モノクローナル抗体を含み得る。モノクローナル抗体は、Kohlerら(Nature, 256:495(1975))によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製されてもよく、又は組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)によって作製されてもよい。
本開示は、GFRALに結合する抗体及び抗体断片を提供する。ある状況においては、全抗体よりもむしろ抗体断片を使用する利点がある。該断片のサイズがより小さいことにより、迅速なクリアランスが可能になり、細胞、組織、又は器官への接近の改善がもたらされ得る。特定の抗体断片の総説については、Hudsonらの文献(2003) Nat. Med. 9:129-134を参照されたい。
本開示は、ヒトGFRALを含む、GFRALに結合するヒト化抗体を提供する。本開示のヒト化抗体は、表1〜24に示される1以上のCDRを含み得る。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当技術分野で公知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである源からそれに導入された1以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、これは、典型的には、「移入」可変ドメインから取得される。ヒト化は、例えば、Winter及び共同研究者らの方法(Jonesらの文献(1986) Nature 321:522-525; Riechmannらの文献(1988) Nature 332:323-327; Verhoeyenらの文献(1988) Science 239:1534-1536)に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列の代わりに用いることにより実施することができる。
ヒト抗GFRAL抗体を、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されるFvクローン可変ドメイン配列を既知のヒト定常ドメイン配列と組み合わせることにより構築することができる。或いは、本開示のヒトモノクローナル抗GFRAL抗体をハイブリドーマ法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス-ヒト異種骨髄腫細胞株は、例えば、Kozborの文献、J. Immunol., 133: 3001(1984); Brodeurらの文献、モノクローナル抗体産生技法及び応用(Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications)、51〜63ページ(Marcel Dekker社, New York, 1987);及びBoernerらの文献、J. Immunol., 147: 86(1991)によって記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様において、二重特異性抗体は、ヒト又はヒト化抗体である。ある実施態様において、結合特異性のうちの一方は、GFRALに対するものであり、もう一方は、任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施態様において、二重特異性抗体は、GFRALの2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって二価抗体よりも速く内在化(及び/又は異化)され得る。本開示の抗体は、3以上の抗原結合部位を有する(IgMクラスのもの以外である)多価抗体(例えば、四価抗体)であることができ、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3以上の抗原結合部位を含むことができる。ある実施態様において、二量体化ドメインは、Fc領域もしくはヒンジ領域を含む(又はそれらからなる)。この状況では、抗体は、Fc領域及び該Fc領域のアミノ末端にある3以上の抗原結合部位を含むことになる。ある実施態様において、多価抗体は、3つ〜約8つの抗原結合部位を含む(又はそれらからなる)。1つのそのような実施態様において、多価抗体は、4つの抗原結合部位を含む(又はそれらからなる)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば、2つのポリペプチド鎖)を含み、ここで、該ポリペプチド鎖は、2以上の可変ドメインを含む。例えば、該ポリペプチド鎖は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含むことができ、ここで、VD1は、第1の可変ドメインであり、VD2は、第2の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2は、アミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、該ポリペプチド鎖は: VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域の鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域の鎖を含むことができる。本明細書における多価抗体は、少なくとも2つ(例えば、4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含むことができる。本明細書における多価抗体は、例えば、約2つ〜約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含むことができる。ここで想定される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、CLドメインをさらに含む。
GFRALに対する抗体を、例えば、該抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)及び/又は補体依存性細胞傷害性(CDC)を減少させ又は除去するために、エフェクター機能に関するものを含め、Fcエンジニアリングによって改変することが望ましい場合がある。これは、抗体のFc領域に1以上のアミノ酸置換を導入することにより達成することができる。例えば、位置233〜236のIgG2残基並びに位置327、330、及び331のIgG4残基を用いたヒトIgG1への置換は、ADCC及びCDCを大きく低下させることが示された(例えば、Armourらの文献、Eur. J. Immunol. 29:(8):2613-24(1999); Shieldsらの文献、J. Biol..Chem. 276(9): 6591-604(2001)を参照)。
本開示は、本明細書に開示される抗GFRAL抗体と同じエピトープに特異的に結合する非免疫グロブリン結合物質を包含する。いくつかの実施態様において、非免疫グロブリン結合物質は、競合結合アッセイにおいて本開示の抗GFRAL抗体を置換するか又はそれによって置換される作用物質として同定される。これらの代替的な結合物質には、例えば、当技術分野で公知の人工タンパク質スキャフォールドのいずれかが含まれ得る。そのようなスキャフォールドは、表1〜24に示される1以上のCDRを含み得る。そのようなスキャフォールドとしては、例えば、リガンド結合部位を形成する4つの超可変ループを支持する強固なβ-バレルを特徴とするタンパク質構造であるリポカリンスキャフォールドを基にした、アンチカリンが挙げられる。新規の結合特異性は、機能的提示及びガイド選択と組み合わせた、ループ領域における標的ランダム突然変異誘発によって改変することができる(例えば、Skerraの文献(2008) FEBS J. 275: 2677-2683を参照)。他の好適なスキャフォールドとしては、例えば、ヒトフィブロネクチンIIIの10番目の細胞外ドメインを基にしたアドネクチン又はモノボディ(例えば、Koide及びKoideの文献(2007) Methods Mol. Biol. 352: 95-109を参照);ブドウ球菌プロテインAのZドメインを基にしたアフィボディ(例えば、Nygrenらの文献(2008) FEBS J. 275: 2668-2676)を参照);アンキリンリピートタンパク質を基にしたDARPin(例えば、Stumppらの文献(2008) Drug. Discov. Today 13: 695-701を参照);ヒトFynタンパク質キナーゼのSH3ドメインを基にしたフィノマー(Grabulovskiらの文献(2007) J. Biol. Chem. 282: 3196-3204);スルフォロバス・アシドラリウス(Sulfolobus acidolarius)由来のSac7dを基にしたアフィチン(例えば、Krehenbrinkらの文献(2008) J. Mol. Biol. 383: 1058-1068を参照);ヒトy-B-クリスタリンを基にしたアフィリン(例えば、Ebersbachらの文献(2007) J. Mol. Biol. 372: 172-185を参照);膜受容体タンパク質のAドメインを基にしたアビマー(例えば、Silvermanらの文献(2005) Biotechnol. 23: 1556-1561を参照);システインリッチノッチンペプチド(例えば、Kolmar(2008) FEBS J. 275: 2684-2690を参照);及び人工クニッツ型インヒビター(例えば、Nixon及びWoodの文献(2006) Curr. Opin. Drug. Discov. Dev. 9: 261-268を参照)を挙げることができる。総説については、例えば、Gebauer及びSkerraの文献(2009) Curr. Opin. Chem. Biol. 13: 245-255を参照されたい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるGFRALに結合する又は本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列修飾が想定される。例えば、結合親和性及び/又は限定されないが、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、低下した免疫原性、もしくは溶解性を含む、抗体の他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載される抗GFRAL抗体に加えて、抗GFRAL抗体変異体を調製することができることが想定される。例えば、抗GFRAL抗体変異体は、コードするDNAに適切なヌクレオチド変化を導入することによって、及び/又は所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって調製することができる。当業者は、アミノ酸変化が、グリコシル化部位の数又は位置を変化させたり、又は膜アンカリング特性を改変したりするなどの、抗GFRAL抗体の翻訳後プロセスを改変し得ることを認識しているであろう。
いくつかの実施態様において、親抗体と比較して、親和性、安定性、又は発現レベルなどの特性が改善された抗体変異体をインビトロ親和性成熟によって調製することができる。天然のプロトタイプと同様に、インビトロ親和性成熟は、突然変異及び選択の原理に基づく。抗体のライブラリーは、Fab、scFv、又はVドメイン断片として、生物(例えば、ファージ、細菌、酵母、もしくは哺乳動物細胞)の表面上に、又はそれらがコードするmRNAもしくはDNAと(例えば、共有結合的もしくは非共有結合的に)関連した状態で提示される。提示された抗体の親和性選択により、抗体をコードする遺伝情報を保有する生物又は複合体の単離が可能になる。ファージディスプレイなどのディスプレイ法を用いた2回又は3回の突然変異及び選択により、通常、低ナノモル濃度の範囲の親和性を有する抗体断片が得られる。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル濃度又はさらにはピコモル濃度の親和性を有する。
抗GFRAL抗体の共有結合的修飾は本開示の範囲内に含まれる。共有結合的修飾は、抗GFRAL抗体の標的アミノ酸残基を、抗GFRAL抗体の選択された側鎖又はN末端もしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることを含む。他の修飾には、グルタミニル残基及びアスパラギニル残基の、それぞれ、対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル残基又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化(例えば、T.E. Creightonの文献、タンパク質:構造及び分子特性(Proteins: Structure and Molecular Properties)、W.H. Freeman & Co., San Francisco, 79〜86ページ(1983)を参照)、N末端アミンのアセチル化、並びに任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
抗GFRAL抗体は、抗GFRAL抗体をコードする核酸を含むベクターで形質転換又はトランスフェクトされた細胞を培養することにより産生することができる。本開示の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組換え技法を用いて得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列をハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離し、シークエンシングすることができる。或いは、ポリヌクレオチドを、ヌクレオチド合成装置又はPCR法を用いて合成することができる。ひとたび得られれば、ポリペプチドをコードする配列を、宿主細胞内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することができる組換えベクター中に挿入する。当技術分野で入手可能でありかつ公知である多くのベクターを本開示の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、主に、ベクター中に挿入される核酸のサイズ及びベクターで形質転換される具体的な宿主細胞に依存する。本開示の抗体を発現させるのに好適な宿主細胞としては、原核生物、例えば、グラム陰性又はグラム陽性生物を含む、古細菌(Archaebacteria)及び真正細菌(Eubacteria)、真核微生物、例えば、糸状菌又は酵母、無脊椎動物細胞、例えば、昆虫細胞又は植物細胞、並びに脊椎動物細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞株が挙げられる。宿主細胞を上記の発現ベクターで形質転換させて、プロモーターを誘導するか、形質転換体を選択するか、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適宜修飾された従来の栄養培地中で培養する。宿主細胞によって産生された抗体は、当技術分野で公知の標準的なタンパク質精製法を用いて精製される。
本開示はまた、合成リンカーによるものを含め、1以上の非抗体物質に共有結合された本開示の抗GFRAL抗体のいずれか1つを含むコンジュゲートを提供する。
本開示の抗GFRAL抗体は、治療されることになる疾患、障害、又は疾病に適した任意の経路によって投与することができる。該抗体は、通常、非経口的に、例えば、注入、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外に投与される。抗体用量は、例えば、疾患又は障害の性質及び/又は重症度並びに対象の状態によって異なり、これには、1mg〜100mgの用量が含まれ得る。用量には、1mg/kg〜15mg/kgの用量も含まれ得る。いくつかの実施態様において、用量は、約5mg/kg〜約7.5mg/kgである。いくつかの実施態様において、用量は、約5mg/kgである。いくつかの実施態様において、用量は、約7.5mg/kgである。フラット用量(Flat doses)は:(a) 2週間毎に375〜400mg及び(b)3週間毎に550〜600mgからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、フラット用量は、2週間毎に375〜400mgである。いくつかの実施態様において、フラット用量は、3週間毎に550〜600mgである。いくつかの実施態様において、フラット用量は、2週間毎に400mgである。いくつかの実施態様において、フラット用量は、3週間毎に600mgである。逐次投与のいくつかの実施態様において、第1の用量及び第2の用量は、各々、1mg/kg〜15mg/kgであり、第2の用量は、第1の用量から1〜4週間後である。いくつかの実施態様において、第1の用量及び第2の用量は、各々、5mg/kg〜7.5mg/kgであり、第2の用量は、第1の用量から2〜3週間後である。いくつかの実施態様において、第1の用量及び第2の用量は、各々、5mg/kgであり、第2の用量は、第1の用量から2週間後である。いくつかの実施態様において、第1の用量及び第2の用量は、各々、7.5mg/kgであり、第2の用量は、第1の用量から3週間後である。
本開示の抗GFRAL抗体は、例えば、治療方法において使用することができる。
一態様において、本開示の抗GFRAL抗体及びその断片は、生体試料中のGFRALの存在を検出するのに有用である。そのような抗GFRAL抗体には、ヒトGFRALに結合するものが含まれ得る。本明細書で使用される「検出する」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。ある実施態様において、生体試料は、細胞又は組織を含む。
本開示の抗GFRAL抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによって、その物理的/化学的特性及び/又は生物活性について特徴付けることができる。
一態様において、生物活性を有するその抗GFRAL抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物活性には、例えば、グルコース及び/又は脂質代謝に対する効果を測定するアッセイが含まれ得る。例えば、血液グルコースアッセイを使用することができる。血液グルコース(例えば、マウス尻尾小片中又はヒト血液試料中)を、製造元の指示に従って、ACCU-CHEK Activeメーター(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)によって読み取られるACCU-CHEK Active試験ストリップを用いて測定することができる。さらに、例えば、脂質プロファイルアッセイを使用することができる。全血(例えば、マウス尻尾小片由来又はヒト血液試料由来)を無地キャピラリーチューブ(BD Clay Adams SurePrep, Becton Dickenson and Co. Sparks, MD)に回収することができる。このチューブをAutocrit Ultra 3(Becton Dickinson and Co. Sparks, MD)中でスピンすることによって、血清及び血液細胞を分離することができる。血清試料を、製造元の指示に従ってIntegra 400 Clinical Analyzer(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を用いて、脂質プロファイル(トリグリセリド、総コレステロール、HDL、及び非HDL)についてアッセイすることができる。
一態様において、抗GFRAL抗体を、その抗原結合活性について試験する。例えば、ある実施態様において、抗GFRAL抗体を、細胞の表面に発現される外因性又は内在性GFRALに結合するその能力について試験する。FACSアッセイをそのような試験に使用することができる。
エピトープマッピングは、その標的タンパク質抗原上の抗体の結合部位、すなわち、エピトープ(例えば、GFRAL上の抗GFRAL抗体のエピトープ)を同定するプロセスである。抗体エピトープは、線状エピトープ又は立体構造エピトープであり得る。線状エピトープは、タンパク質中のアミノ酸の連続配列によって形成される。立体構造エピトープは、タンパク質配列中では不連続であるが、タンパク質がその3次元構造へとフォールディングしたときに寄せ集められるアミノ酸から形成される。
一実施態様において、本開示の抗GFRAL抗体は、GFRALの生物活性を阻害する拮抗性抗体である。本開示の抗GFRAL抗体をアッセイして、それらがGFRALの生物活性を阻害するかどうかを決定することができる。
以下は、本開示の方法及び組成物の実施例である。
GFRALタンパク質に対する抗体を、例えば、GFRALタンパク質を発現しているか、RETタンパク質及びGFRALタンパク質を共発現しているか、又はRETタンパク質及びGFRALタンパク質を共発現する細胞上にGDF15タンパク質を架橋している細胞によるマウスの免疫によって作製した。マウスを、GFRAL ECD、GDF15:GFRAL ECD複合体、及び/又はGFRAL ECD Fc融合体:RET ECD Fc融合体によっても免疫した。
培養から2週間後、ハイブリドーマ上清を、GFRALもしくはGFRAL及びRETを過剰発現する293EXPI細胞を用いたCellnSightによる細胞イメージングによるか又はGFRAL-Fcタンパク質もしくはRET及びGFRAL Fc-ヘテロ二量体を用いたELISAによって、GFRALタンパク質に対するモノクローナル抗体の結合についてスクリーニングした。簡潔に説明すると、細胞イメージングによるスクリーニングのために、293EXPI細胞を、GFRALをコードする核酸配列で一過性にトランスフェクトするか、又はGFRAL及びRETをコードする核酸配列で共トランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を透明底の384ウェルプレートにプレーティングした。トランスフェクションから24時間後に培地を交換した。48時間で、培地をプレートから吸引除去し、ハイブリドーマ上清をウェルに添加し、室温で30分間インキュベートした。その後、A647抗マウスFcをウェルに添加し、室温でもう30分間インキュベートした。Dapi陽性細胞をA647チャンネルのシグナルについて解析した。陽性のA647シグナルはGFRAL結合物質を示す。
表26.
作製されたGFRALに対する抗体、例えば、実施例1に記載されている抗体などを、その機能活性について、細胞ベースのレポーターアッセイで試験した。
表27
NP=アッセイは実施されなかった
WB=アッセイで弱い遮断が検出された
抗hGFRAL抗体を、そのhGDF15拮抗活性について、さらなる細胞ベースのアッセイ、例えば、hGFRAL及びhRETを安定発現するU2OSアッセイで試験した。アッセイの1日前に、細胞を、90μlのDiscoveRxアッセイ完全細胞プレーティング16試薬(DiscoveRx, Cat#93-0563R16B)中に96ウェルプレートの各々につき20Kでプレーティングした。翌日、細胞を、連続希釈した抗体と一定濃度のhGDF15の混合物で、37℃で10分間処理した。Cis-bio Cellul'erkアッセイキット(Cat# 64ERKPEH)を用いて、製造業者のプロトコルに従って、ERKリン酸化レベルについてアッセイした。Hek293T Elk1レポーターアッセイと同様に、hGDF15拮抗抗体は、hGDF15誘導性リン酸化を用量依存的に妨げることができた。
GFRALに対する結合について選択された抗体を、リガンド競合結合アッセイ、ドメイン及びエピトープビニング実験で評価した。
実施例1〜5に記載されている選択された抗体由来のものを含む、ヒト化抗GFRAL抗体を作製した。例えば、1C1と表記された抗体のCDR(例えば、表1を参照)、25M22と表記された抗体のCDR(例えば、表8を参照)、17J16と表記された抗体のCDR(例えば、表7を参照)、5F12と表記された抗体のCDR(例えば、表4を参照)、及び3P10と表記された抗体のCDR(例えば、表2を参照)を含む、表1〜24からの1以上のCDRを含む、例示的なヒト化抗体を作製する。例示的なヒト化抗体1C1、25M22、17J16、5F12、及び3P10のVH及びVL領域の配列は、図6A〜6B、7A〜7B、8A〜8B、9A〜9B、及び10A〜10Bに示されている。
表30
実施例6で同定された例示的なヒト化抗GFRAL抗体をヒトGFRALに対するその結合親和性についてアッセイした。結合親和性測定をBiacoreベースのアッセイで行った。例えば、平衡解離定数(KD)測定を精製抗体を用いて実施し、ヒトGFRALに対するその結合を評価した。実施例IIに記載されている方法を用いて、抗マウスFc抗体(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を、アミンカップリング試薬(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)を用いて、CM5チップの4つ全てのフローセル上に固定化した。精製ヒト化抗GFRAL抗体を、フローセル1を参照として用いて、フローセル2、3、及び4に捕捉した(〜100RU)。この後、PBS-Pバッファー中のヒトGFRALを70μL分の流速で注入し、結合反応速度を25℃で評価した。
表31
実施例6及び7に記載されている例示的なヒト化抗GFRAL抗体を、その機能活性について、実施例3に記載されているものと同様の細胞ベースのレポーターアッセイで試験した。
例示的なヒト化抗hGFRAL抗体を、そのhGDF15拮抗活性について、さらなる細胞ベースのアッセイ、例えば、実施例4に記載されているようなhGFRAL及びhRETを安定発現するU2OSアッセイで試験した。アッセイの1日前に、細胞を90μlのDiscoveRxアッセイ完全細胞プレーティング16試薬(DiscoveRx, Cat#93-0563R16B)中に96ウェルプレートの各々につき20Kでプレーティングした。翌日、細胞を、連続希釈した抗体と一定濃度のhGDF15の混合物で、37℃で10分間処理した。Cis-bio Cellul'erkアッセイキット(Cat# 64ERKPEH)を用いて、製造業者のプロトコルに従って、ERKリン酸化レベルについてアッセイした。
抗GFRAL抗体の効果を複数の動物試験で評価した。
抗GFRAL抗体が食餌誘導性肥満(DIO)マウスでGDF15誘導性の体重減少効果を中和することができるかどうかを決定するために、17週齢の雄C57BL/6J DIOマウスを使用した(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。マウス(41.3g±0.4g)を、例示的な抗GFRAL抗体(例えば、1C1、3P10、17J16、5A20、25M22、5F12、8D8、及び12A3)又は抗GDF15抗体(例えば、1MO3)を受容するように無作為に割り当てた。各々の群は、1群当たり6匹のマウスを有していた。各々の処置群は、それ自体のPBS対照群を有していた。抗体投薬量は20mg/kgであった。PBS又は抗体のいずれかを注射してから1日後、マウスは、3日連続のGDF15タンパク質(例えば、配列番号1811のアミノ酸配列を有する)の注射を0.5mg/kgで受容した。毎日の体重及び食餌摂取を記録した(1〜3日目及び7日目)。Sartorius天秤LE5201を計量に使用した。自動計量記録プログラム(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)を用いて、重量データをMicrosoft Excelスプレッドシートに自動的に転送した。
例示的な抗GFRAL抗体がDIOモデルで外因性GDF15タンパク質とは無関係に体重を増加させることができるかどうかを決定するために、14週齢の雄C57BL/6J DIOマウスを使用した(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。マウス(34.5g±0.8g)を、PBS又は週に10mg/kgの例示的な抗GFRAL抗体(例えば、1C1もしくは3P10)のいずれかを受容するように無作為に割り当てた。各々の群は、1群当たり10匹のマウスを有していた。毎日の体重及び食餌摂取を28日間記録した。Sartorius天秤LE5201を計量に使用した。自動計量記録プログラム(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)を用いて、重量データをMicrosoft Excelスプレッドシートに自動的に転送した。身体組成もEchoMRIにより評価した。
例示的な抗GFRAL抗体がDIOマウスでGDF15誘導性の体重減少効果を中和することができるかどうかを決定するために、17週齢の雄C57BL/6J DIOマウスを使用し(Jackson Labs West, Sacramento, CA)、GDF15を発現する組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を構築した。
例示的な抗GFRAL抗体が痩せたマウスでGDF15誘導性の体重減少効果を中和することができるかどうかを決定するために、15週齢の雄C57BL/6Jマウスを使用した(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。マウスを普通食で飼育した。実施例11のパートcに記載されているように、マウスに、GDF15を1×1010で発現するrAAV又は緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する対照AAVベクターの1回の尾静脈注射を投与した。GDF15を発現するrAAVを注射してから28日後、マウスに、例示的な抗GFRAL抗体(3P10)又は対照抗体(抗KLH抗体)を3mg/kgの用量で投与した。1群当たり20匹のマウスがいた。マウスの体重、除脂肪量及び脂肪量、エネルギー消費量、並びに食餌摂取を12週間にわたってモニタリングした。
例示的な抗GFRAL抗体が外因性GDF15タンパク質とは無関係に痩せたマウスで体重を増加させることができるかどうかを決定するために、15週齢の雄C57BL/6Jマウスを使用した(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。マウス(26.1g±0.3g)を、PBS又は週に10mg/kgの例示的な抗GFRAL抗体(例えば、1C1もしくは3P10)のいずれかを受容するように無作為に割り当てた。各々の群は、1群当たり10匹のマウスを有していた。毎日の食餌摂取及び体重を最初の週に記録し、その後、週に1回、さらに3週間記録した。Sartorius天秤LE5201を計量に使用した。
例示的な抗GFRAL抗体が慢性腎傷害を有するDIOマウスで体重減少及びエネルギー消費量の増加を覆すことができるかどうかを決定するために、15週齢の雄C57BL/6Jマウスを使用した(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。HFD+アデニン食(10日間の誘導段階で0.3%、その後、さらに3週間の維持段階で0.1%まで低下させる)を摂取してから5週間後、DIOマウス(26.1g±0.3g)を、対照抗体(抗KLH)又は週に1mg/kgの例示的な抗GFRAL抗体(例えば、3P10)のいずれかを受容するように無作為に割り当てた。各々の群は、1群当たり12匹のマウスを有していた。毎日の体重を最初の週に記録し、その後、週に1回、さらに8週間記録した。Sartorius天秤LE5201を計量に使用した。
ヒト化抗GFRAL抗体が食餌誘導性肥満(DIO)マウスでGDF15誘導性の体重減少効果を中和することができるかどうかを決定するために、17週齢の雄C57BL/6J DIOマウスを使用した(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。最初に、マウス(42g±0.4g)を、PBS(1群当たり8匹のマウス)又はGDF15タンパク質(1群当たり56匹のマウス)のいずれかに無作為に割り当てた。GDF15タンパク質は、次の日に体重及び食餌摂取を用量依存的に低下させることが確認された。さらに、1群当たり8匹のマウスを、ビヒクル(抗KLH)又は1.0mg/kgの投薬量の例示的なマウス抗GFRAL抗体(例えば、m3P10)又は0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3mg/kg、もしくは10mg/kgの投薬量の例示的なヒト化抗GFRAL抗体(例えば、h3P10=HC-344e+LC-344h)のいずれかを受容するように無作為に割り当てた。毎日の体重を記録した(1〜7日目)。Sartorius天秤LE5201を計量に使用した。自動計量記録プログラム(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)を用いて、重量データをMicrosoft Excelスプレッドシートに自動的に転送した。
(A:複合体形成及び結晶化)
1.2モル濃度の過剰なGFRAL(W115-E351)タンパク質を1モル濃度のGDF15タンパク質サブユニット(1対のジスルフィド結合によって連結された2つのGDF15サブユニットのホモ二量体である、0.5モル濃度のGDF15)と混合することにより、GFRALタンパク質とGDF15タンパク質の複合体を作製した。この複合体をサイズ排除クロマトグラフィーにより精製して、余分なGFRALを除去した。5mg/mlの1μLのタンパク質を、結晶化液滴中で、0.5μLのリザーバ溶液及び0.5μLのシードと混合することにより、GFRAL/GDF15複合体を結晶化させた。このリザーバ溶液は、1.0mLの0.1Mビス-Tris pH 6.0、1.5M (NH4)2SO4、及び10%エチレングリコールを含有していた。種晶は、0.1Mのビス-Tris pH 6.0及び1.5M (NH4)2SO4のリザーバ溶液を含む結晶化条件から得られた。結晶化の設定を、Rigaku 24ウェルクローバーリーフプレートにて、室温で維持した。インキュベーションから3日後、結晶化液滴は、小さい針状結晶を示した。
GFRAL/GDF15複合体結晶を取得し、0.1Mビス-Tris pH 6.0、1.5M (NH4)2SO4、及び10%エチレングリコールリザーバ条件から、0.5M及び0.7M NaBr浸漬液由来の浸漬結晶及び非浸漬結晶として回収した。これらの結晶を、20%エチレングリコールが凍結保護物質として添加された母液で処理し、液体窒素中で瞬間凍結した。その後、これらの結晶をx線回折のためにシンクロトロンビームラインIMCA-CAT, Advanced Photon Source, Argonne National Lab(ALS)で調べた。結晶は、最大2.28〜2.20Åの分解能まで回折した。
GFRALタンパク質とGDF15タンパク質の複合体の結晶構造を決定した。
Goodmanらの文献(2014) CELL REPORTS 8, 1894-1904(PDB 4UX8)によって記載されているRET/GFRα1/GDNF三成分複合体を鋳型として用いて、GFRAL/GDF15/RETの複合体のモデルを構築した(GFRAL/GDF15構造からは、例えば、実施例11〜13を参照されたい)。RET/GFRα1/GDNF鋳型は、再構築された哺乳動物RET(ECD)-GDNF-GFRα1三成分複合体の電子顕微鏡法による再構築から得られた(Goodmanらの文献、上記)。
表40A
(A1: GFRAL/3P10/25M22 Fab複合体の複合体形成及び結晶化)
GFRAL(W115-E351)を3P10のFab及び25M22のFabと1:1.2:1.2のモル比のGFRAL:3P10 Fab:25M22 Fabで混合することにより、GFRALタンパク質と3P10 Fabと25M22 Fabの複合体(GFRAL/3P10/25M22 Fab複合体)を形成させた。この複合体をサイズ排除クロマトグラフィーカラムで余分なFab分子から精製した。GFRAL/3P10/25M22 Fab複合体を濃縮し、次のように結晶化した。
・B11: 0.1M MES pH 6.0、20%PEGMME 2000
・D11: 0.1MイミダゾールpH 7,0、12%、PEG 20,000
・H8: 0.1M TRIS pH 8.0、16%PEG 10,000、0.2M酢酸アンモニウム。
GFRAL(W115-E351)を8D8のFab及び5F12のFabと1:1.2:1.2のモル比のGFRAL: 8D8 Fab: 5F12 Fabで混合することにより、GFRALタンパク質と8D8 Fabと5F12 Fabの複合体(GFRAL/8D8/5F12 Fab複合体)を形成させた。この複合体をサイズ排除クロマトグラフィーカラムで余分なFab分子から精製した。GFRAL/8D8/5F12 Fab複合体を濃縮し、次のように結晶化した。
・C6: 0.1Mビス-Tris pH 6.5、14%PEG 3350
・E11: 1.7M AmSO4、0.1Mビス-Tris pH 6.5、3%PEG MME 550
・C2: 0.1MイミダゾールpH 7.0、20%Jeffamine 2001。
X線回折データを、GFRAL/3P10/25M22 Fab複合体の20個の結晶について、シンクロトロン(ALS)で収集した。最初の10個の結晶から、1つの完全なデータセットが3.17Åの分解能で得られた。さらに最適化された10個の追加の結晶は2.9Åまで回折し、このデータセットを構造決定及び精密化に使用した。X線回折データをDENZOを用いてインデキシングし、その後、プログラムスーツHKL2000のSCALEPACKで積分及びスケーリングした。Otwinowski Z.及びMinor W.の文献、「振動モードで収集されたX線回折データの処理(Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode)」、Methods in Enzymology、第276巻:高分子結晶学(Macromolecular Crystallography)、パートA、p.307-326, 1997, C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet編、Academic Press(New York)を参照されたい。選択された結晶のX線回折は、直方晶系ブラベ格子対称性を有するものと同定された。空間群は、(h,0,0)軸、(0,k,0)軸、及び(0,0,l)軸に沿った消滅則に基づいてP212121であると決定された。マシュー係数の解析から、結晶の非対称単位が約124.4kDa及び対応する56%の溶媒含有量を有する1つの集合体を収容し得ることが示唆される。
結晶をAPSのシンクロトロンで調べた。25個のそのような結晶をx線回折のために調べた。16個の結晶をシンクロトロンに最初に送付し、それにより、>5Åの回折が得られ、2回目の最適化した結晶を構造決定及び精密化に使用される3.5Åまで回折した。X線回折データをDENZOを用いてインデキシングし、プログラムスーツHKL2000のSCALEPACKで積分及びスケーリングした(Otwinowski及びMinorの文献、1997)。選択された結晶のX線回折は、直方晶系ブラベ格子対称性を有するものと同定された。空間群は、(h,0,0)軸に沿った消滅則に基づいてP6522であると決定された。マシュー係数の解析から、結晶の非対称単位が約246.6kDa及び対応する61%の溶媒含有量を有する1つの集合体を収容し得ることが示唆される。構造解をエナンチオマー空間群P6122を用いてチェックし、これにより、剛体精密化及び制限精密化において、極めて悪いRfactor及びRfreeが与えられた。
3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合体の結晶構造を決定した。
表46
8D8 Fab::GFRAL::5F12 Fab複合体の結晶構造を決定した。
表48
表49
表50
表51
Claims (106)
- GFRALタンパク質に結合し、かつ
a.該GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害し;かつ/又は
b.該GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する、
モノクローナル抗体又はその断片。 - 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン1内の1以上のアミノ酸残基に結合する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GDF15タンパク質、前記GFRALタンパク質、及び/又は前記RETタンパク質を含む複合体の形成を阻害する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GDF15タンパク質と前記GFRALタンパク質の相互作用を妨害する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記RETタンパク質と前記GFRALタンパク質の相互作用を妨害する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GDF15タンパク質の活性、又は該GDF15タンパク質、前記GFRALタンパク質、及び/もしくは前記RETタンパク質を含む複合体の活性及び/もしくはシグナル伝達を調節する、請求項1記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質に結合し、かつ以下の特徴のうちの1つ又は複数を含む、モノクローナル抗体又はその断片:
a.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン1内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
b.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
c.該GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合する;
d.該GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する;
e.該GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する;
f. GDF15タンパク質、GFRALタンパク質、及び/又はRETタンパク質を含む複合体の形成を阻害する;
g. GDF15タンパク質と該GFRALタンパク質の相互作用を妨害する;
h. RETタンパク質と該GFRALタンパク質の相互作用を妨害する;
i. GDF15タンパク質、GFRALタンパク質、及び/又はRETタンパク質を含む複合体の活性及び/又はシグナル伝達を調節する。 - 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基Q20〜E351の間の及び該残基Q20〜E351を含むアミノ酸配列に結合する、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基Q20〜S130の間の及び該残基Q20〜S130を含むアミノ酸配列に結合する、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C131〜C210の間の及び該残基C131〜C210を含むアミノ酸配列に結合する、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C220〜C316の間の及び該残基C220〜C316を含むアミノ酸配列に結合する、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号49、57、488、489、490、491、492、493、494、495、496、1795、及び1796からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、及び514からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、及び530からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、及び546からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、及び557からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号558、559、560、561、562、563、534、565、566、567、568、及び569からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号49、57、488、489、490、491、492、493、494、495、496、1795、及び1796からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、及び514からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、及び530からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、請求項14記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、及び546からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、及び557からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号558、559、560、561、562、563、534、565、566、567、568、及び569からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項14記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号570〜578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、及び
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並び/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729〜1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、及び
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、請求項14〜16のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号570〜578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、及び
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、請求項17記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号1729〜1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、及び
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、請求項17記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、請求項20記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項20記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号49、60、61、62、63、69、70、及び71からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号152、153、154、155、156、161、162、163、164、及び165からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号237、238、239、240、245、246、247、及び248からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号313、314、315、316、321、322、323、及び324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号385、386、387、391、及び392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号435、436、437、441、442、及び443からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、64、65、66、67、68、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、157、158、159、160、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、241、242、243、244、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、317、318、319、320、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、386、388、389、390、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、438、439、440、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号72、73、74、75、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号166、167、168、169、及び170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号249、250、251、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号325、326、327、及び328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号386、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号444、445、及び446からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項24記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号64、65、66、67、及び68からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号157、158、159、160、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号241、242、243、及び244からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号317、318、319、及び320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号388、389、及び390からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号438、439、及び440からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項24記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号570〜572及び578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜581、589、590、592、601、及び602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1643、1679〜1714、1723〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729〜1732、1735〜1740、1749、及び1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1773、1776、及び1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1780及び1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR
を含むVL領域
:をさらに含む、請求項20〜26のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号570〜572及び578からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号579〜581、589、590、592、601、及び602からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号603〜1643、1679〜1714、1723〜1726からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、請求項27記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号1729〜1732、1735〜1740、1749、及び1750からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751〜1773、1776、及び1777からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778〜1780及び1792からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、請求項27記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む重鎖可変(VH)領域
:を含む、請求項30記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項30記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、及び141からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、及び304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、及び428からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項30記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号49、56、57、58、及び59からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号147、148、149、150、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号233、234、235、及び236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号309、310、311、及び312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号382、383、及び384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号432、433、及び434からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項30記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号572〜577からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号581〜600からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号1643〜1685、1715〜1722からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4;
を含むVH領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号1729、1730、1733、1734、1741〜1748からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751、1752、1755、1758、1774〜1776からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778、1780〜1791からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、請求項30〜34のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号572〜577からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR1;
ii.配列番号581〜600からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR2;
iii.配列番号1643〜1685、1715〜1722からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR3、並びに
iv.配列番号1727及び1728からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH FR4
を含むVH領域
:をさらに含む、請求項35記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - a.以下のもの:
i.配列番号1729、1730、1733、1734、1741〜1748からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR1;
ii.配列番号1751、1752、1755、1758、1774〜1776からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR2;
iii.配列番号1778、1780〜1791からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR3、並びに
iv.配列番号1793及び1794からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL FR4
を含むVL領域
:をさらに含む、請求項35記載のモノクローナル抗体又はその断片。 - GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン2内の1以上のアミノ酸残基に結合し、かつGFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C131〜C210の間の及び該残基C131〜C210を含むアミノ酸配列に結合する、請求項38記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項38又は39記載の抗体。 - a.以下のもの:
i.配列番号49、60、61、62、63、69、70、及び71からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号152、153、154、155、156、161、162、163、164、及び165からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号237、238、239、240、245、246、247、及び248からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号313、314、315、316、321、322、323、及び324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号385、386、387、391、及び392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号435、436、437、441、442、及び443からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項45〜48のいずれか一項記載の抗体。 - a.以下のもの:
i.配列番号41、42、43、44、45、49、51、52、53、54、55、64、65、66、67、68、72、73、74、75、76、82、83、84、85、100、101、102、103、104、110、111、112、113、114、115、116、117、118、及び119からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号132、133、134、135、136、142、143、144、145、146、157、158、159、160、166、167、168、169、170、172、173、174、175、176、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号221、222、223、224、229、230、231、232、241、242、243、244、249、250、251、252、257、258、259、260、277、278、279、280、281、282、283、及び284からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号297、298、299、300、305、306、307、308、317、318、319、320、325、326、327、328、333、334、335、336、353、354、355、356、357、358、359、及び360からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号373、374、375、379、380、381、386、388、389、390、393、394、398、399、400、407、410、411、412、413、414、及び415からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号423、424、425、429、430、431、438、439、440、444、445、446、450、451、452、465、466、467、468、469、及び470からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項45〜48のいずれか一項記載の抗体。 - GFRALタンパク質(配列番号1797)のドメイン3内の1以上のアミノ酸残基に結合し、かつGFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)の残基C220〜C316の間の及び該残基C220〜C316を含むアミノ酸配列に結合する、請求項43記載のモノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、50、56、57、58、59、73、75、91、92、93、94、95、96、97、98、99、124、125、126、127、128、129、130、及び131からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、141、147、148、149、150、151、182、183、184、185、186、187、188、189、190、210、211、212、213、214、215、216、217、218、及び219からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、228、233、234、235、236、265、266、267、268、269、270、271、272、289、290、291、292、293、294、295、及び296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含む重鎖可変(VH)領域
並びに/又は
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、304、309、310、311、312、341、342、343、344、345、346、347、348、365、366、367、368、369、370、371、及び372からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、378、382、383、384、385、386、403、404、405、406、418、419、420、421、及び422からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、428、432、433、434、456、457、458、459、460、461、474、475、476、477、478、及び479からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、請求項43又は44記載の抗体。 - GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197、及びGLN200からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、SER150、TYR151、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、ALA137、CYS138、ASP141、VAL143、CYS144、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、CYS198、GLN199、LYS202、GLU203、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、及びVAL134からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134、及びALA135からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号72、73、74、75、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号166、167、168、169、及び170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号249、250、251、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号325、326、327、及び328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号386、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号444、445、及び446からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項46〜48のいずれか一項記載の抗体。 - GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182、及びMET185からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、CYS138、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、GLN176、PHE180、ALA183、GLN184、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号64、65、66、67、及び68からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号157、158、159、160、及び220からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号241、242、243、及び244からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号317、318、319、及び320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号388、389、及び390からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号438、439、及び440からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項50〜52のいずれか一項記載の抗体。 - GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG247、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、THR297、GLN298、及びSER299からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、VAL248、THR249、HIS253、GLU254、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のMET214、PRO216、PRO217、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU301、LYS305、GLN308、HIS309、HIS312、及びSER315からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN298及びGLU301からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、VAL215、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLU300、SER302、LEU303、CYS304、ILE306、PHE307、MET310、LEU311、ARG313、LYS314、CYS316、及びPHE317からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN28、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316、PHE317からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号46、47、48、49、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号137、138、139、140、及び141からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号225、226、227、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号301、302、303、及び304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号376、377、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号426、427、及び428からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項57〜60のいずれか一項記載の抗体。 - 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG235、HIS236、TYR237、THR239、PHE240、CYS244、ARG247、VAL248、GLU254、GLU256、ILE259、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 前記GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基に結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- a.以下のもの:
i.配列番号49、56、57、58、及び59からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
ii.配列番号147、148、149、150、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
iii.配列番号233、234、235、及び236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
を含むVH領域
並びに
b.以下のもの:
i.配列番号309、310、311、及び312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
ii.配列番号382、383、及び384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
iii.配列番号432、433、及び434からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVL領域
:を含む、請求項62〜65のいずれか一項記載の抗体。 - GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197、及びGLN200からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、SER150、TYR151、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、ALA137、CYS138、ASP141、VAL143、CYS144、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、CYS198、GLN199、LYS202、GLU203、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、及びVAL134からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のSER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134、及びALA135からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182、及びMET185からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、CYS138、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、GLN176、PHE180、ALA183、GLN184、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188、及びCYS189からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつGDF15タンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG247、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、THR297、GLN298、及びSER299からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、該GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、VAL248、THR249、HIS253、GLU254、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のILE224、ARG225、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、GLN265、ASP266、LEU267、THR268、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、ILE306、PHE307、及びMET310からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のMET214、PRO216、PRO217、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU301、LYS305、GLN308、HIS309、HIS312、及びSER315からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN298又はGLU301からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、VAL215、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLU300、SER302、LEU303、CYS304、ILE306、PHE307、MET310、LEU311、ARG313、LYS314、CYS316、及びPHE317からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のLEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN28、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316、PHE317からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、及びLEU262からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のGLN246、ARG250、LYS251、CYS252、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261、又はLEU262からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG235、HIS236、TYR237、THR239、PHE240、CYS244、ARG247、VAL248、GLU254、GLU256、ILE259、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- GFRALタンパク質のエピトープであって、GFRALタンパク質(配列番号1797)のCYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315、及びCYS316からなる群から選択される1以上の残基を含む、エピトープに結合し、かつRETタンパク質に対する該GFRALタンパク質の結合を阻害する、モノクローナル抗体又はその断片。
- 5×10-9M以下のKDでGFRALに結合する、請求項1〜83のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
- GDF15タンパク質のドメイン又はRETタンパク質のドメインに対する前記GFRALタンパク質の結合を少なくとも80%阻害する、請求項1〜84のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
- ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体である、請求項1〜85のいずれか一項記載のモノクローナル抗体又は断片。
- 前記断片が、抗体断片から形成されるFab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、直鎖抗体、V領域、又は多重特異性抗体である、請求項1〜85のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
- 検出可能マーカーにコンジュゲートされている、請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又は断片。
- 前記検出可能マーカーが、放射性同位体、金属キレーター、酵素、蛍光化合物、生体発光化合物、及び化学発光化合物から選択される、請求項88記載の抗体又は断片。
- 請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体を産生するトランスジェニック動物。
- 請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
- 請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- 対象のGDF15媒介性疾患又は障害を調節する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体又はその断片が、請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、請求項94記載の方法。
- 対象の不随意の体重減少を治療するか、又は不随意の体重減少のリスクのある対象の不随意の体重減少を予防する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体又はその断片が、請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、請求項96記載の方法。
- 前記対象が悪液質に罹患している、請求項96又は97記載の方法。
- 前記対象が慢性疾患に罹患している、請求項96又は97記載の方法。
- 前記慢性疾患が、肝硬変、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核症、慢性炎症性疾患、敗血症、筋消耗、及び神経性無食欲からなる群から選択される、請求項98記載の方法。
- 対象のGDF15活性を調節する方法であって、該対象に、GFRALに結合する抗体もしくはその断片又は該抗体もしくはその断片を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体又はその断片が、請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片である、請求項102記載の方法。
- 前記方法がGDF15活性を低下させ、かつ前記対象が、増大したGDF15活性を有するか、又は増大したGDF15活性を生じるリスクに曝されている、請求項101又は102記載の方法。
- 前記方法がGDF15活性を増大させ、かつ前記対象が、減少したGDF15活性を有するか、又は減少したGDF15活性を生じるリスクに曝されている、請求項101又は102記載の方法。
- 対象のGDF15媒介性疾患、障害、又は疾病において使用するためのものである医薬の製造における請求項1〜87のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、前記抗体又は断片を該対象に投与することを含む、前記使用。
- 対象のGDF15媒介性疾患、障害、又は疾病の治療又は予防のための、請求項93記載の医薬組成物の使用。
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