TW202313694A - 治療癌症以及腫瘤相關之體重減輕及惡病質之方法 - Google Patents
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Abstract
本揭示案概言之係關於治療人類患者之(i)腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)、(ii)腫瘤相關之體重減輕或(iii)腫瘤相關之惡病質之方法，該方法包括向該人類患者投與抗GDNF家族受體α樣(GFRAL)抗體，其中該抗體抑制GFRAL與Ret原癌基因(RET)之結合。本揭示案概言之亦係關於治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，該等方法包括向該人類患者投與(i)抗GFRAL抗體，其中該抗體抑制GFRAL與RET之結合；(ii)太平洋紫杉醇(paclitaxel)；及(iii)吉西他濱(gemcitabine)。
Description
本揭示案概言之係關於治療人類患者之(i)腫瘤(例如癌症)或(ii)腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括向該人類患者投與抗神經膠質細胞株源性神經營養因子家族受體α樣(GFRAL)抗體，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與Ret原癌基因(RET)之結合。本揭示案概言之亦係關於治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟癌、轉移性胰臟腺癌、高微衛星不穩定性胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，其包括向該人類患者投與(i)抗GFRAL抗體，其中該抗體抑制GFRAL與RET之結合；(ii)太平洋紫杉醇(paclitaxel)；及(iii)吉西他濱(gemcitabine)。
生長分化因子15 (GDF15)係一種屬於轉變生長因子β (TGF-β)超家族之蛋白質。GDF15亦稱為TGF-PL、MIC-1、PDF、PLAB、NAG-1及PTGFB。據報導，GDF15 mRNA在肝臟中最為豐富，而在一些其他組織中水準較低。其在肝臟中之表現可在諸如肝臟、腎臟、心臟及肺等器官損傷時顯著上調。
據報導，GDF15在調控受傷組織中及疾病過程期間之發炎性及凋亡路徑方面起作用。已報導，GDF15係各種疾病惡病質之媒介。然而，惡病質係一種複雜且不完全瞭解之症候群。另外，至少一些腫瘤過表現並分泌GDF15，且升高之血清GDF15水準與各種癌症相關。GDF-15藉由抑制TNF-α、IL-1、IL-2及MCS-F之釋放、由此抑制與TGF-β之效應類似的局部發炎性信號傳導之正反饋而被描述為巨噬細胞活化之負調控因子。針對GDF15之單株抗體已揭示為用於治療惡病質及癌症之潛在治療劑。
業內顯著迫切需要有效治療與多種疾病及疾患相關之體重減輕之治療劑，該等疾病及疾患包括消耗病，諸如惡病質或肌少症，以及發炎性疾患，諸如全身性發炎或急性發炎性反應。業內亦顯著迫切需要有效治療腫瘤之治療劑，包括涉及不自主體重減輕及/或肌肉質量減輕之腫瘤。
本揭示案係關於向有需要之人類患者投用治療有效劑量之抗GDNF家族受體α樣(GFRAL)抗體。
在第一態樣中，本揭示案係關於治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症，例如前列腺癌(例如轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌；MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法(例如此項技術中已知或本文所闡述之前列腺癌療法，例如柳培林(leuprolide)、阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(zoledronic acid)(ZOMETA)、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、鐳223、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)及培美曲塞(pemetrexed))；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H (高微衛星不穩定性)癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC))之方法。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。該方法包括約每3週向人類患者投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情形中，該方法包括每3週向人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。
在第二態樣中，本揭示案係關於治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症，例如前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌；MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法(例如此項技術中已知或本文所闡述之前列腺癌療法，例如柳培林、阿比特龍、恩雜魯胺、乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H (高微衛星不穩定性)癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC))之方法。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。該方法包括約每3週向人類患者投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體。該方法包括每3週向人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。
在上述方法之一些情形中，人類患者在接受一或多種抗癌療法後患有復發性或難治性癌症或腫瘤。在一些情況下，該一或多種抗癌療法包含針對各別癌症或腫瘤之標準照護療法。在一個情形中，人類患者患有轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情形中，人類患者患有MSI-H癌症或腫瘤。在一些情形中，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且已接受一或多線癌症療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情形中，人類患者患有晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，且該患者先前已接受一線、二線、三線或更多線之癌症療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情況下，腫瘤為前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為晚期前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為去勢敏感性前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為mCRPC。在一些情況下，前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為MSI-H前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為轉移性前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，腫瘤為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患有前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，腫瘤為晚期前列腺癌，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情況下，上述方法穩定、減緩或預防腫瘤或癌症之進展。在某些情況下，人類患者患有腫瘤相關之體重減輕或惡病質。在某些情況下，該方法減少腫瘤相關之體重減輕或惡病質。在一些情況下，上述方法降低患者之GDF15血清水準。在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且該等方法降低患者之血清PSA水準。
在上述方法之一些情形中，向人類患者投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體。在上述方法之一些情形中，人類患者至少35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲。
在第三態樣中，本揭示案提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質的方法。該方法包括向人類患者投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體，約每3週一次。在一些情形中，該方法包括向人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，每3週一次。在一些情形中，抗體抑制GFRAL與RET之結合。
在第四態樣中，本揭示案提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質的方法。該方法包括向人類患者投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體，約每3週一次。在一些情形中，該方法包括向人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，每3週一次。在一些情形中，抗體抑制GFRAL與RET之結合。
在上述方法之一些情況下，人類患者正接受伴隨抗癌療法。在一些情況下，伴隨抗癌療法係針對所治療之腫瘤或癌症之標準照護抗癌療法。在某些情形中，伴隨抗癌療法係化學療法、放射療法、激素療法或手術療法。在上述方法之一些情形中，人類患者在接受一或多種抗癌療法後患有復發性或難治性癌症或腫瘤。在一些情形中，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且已接受一或多線激素療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情形中，人類患者患有晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，且該患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在所有上述方法之一些情形中，腫瘤為實體腫瘤。在一些情形中，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情形中，腫瘤為癌症。在某些情形中，癌症係晚期的或轉移性的。在某些情形中，癌症選自由以下組成之群：前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌及頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一個情況下，癌症為胰臟腺癌。在某些情形中，皮下實施投與。在某些情形中，靜脈內實施投與。在所有上述方法之一些情形中，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15血清水準升高，此係與該人類在患上腫瘤之前的GDF15血清水準相比而言。在所有上述方法之一些情形中，相對於未患腫瘤或癌症之人類的GDF15血液/血清水準，人類患者之GDF15血液/血清水準升高。在所有上述方法之一些情形中，相對於相同的非癌性組織，人類患者在癌症組織中之GDF15水準升高(例如癌性前列腺組織相對於非癌性前列腺組織)。在某些情形中，人類患者之血液/血清GDF水準為至少約500 pg/mL、至少約600 pg/mL、至少約700 pg/mL、至少約800 pg/mL、至少約900 pg/mL、至少約950 pg/mL、至少約1000 pg/mL、至少約1200 pg/mL、至少約1300 pg/mL、至少約1400 pg/mL、至少約1500 pg/mL、至少約1600 pg/mL、至少約1700 pg/mL、至少約1800 pg/mL、至少約1900 pg/mL、至少約2000 pg/mL。在一個情形中，人類患者之血液/血清GDF水準為至少約950 pg/mL (例如在投與抗GFRAL抗體之前)。在另一情形中，人類患者之血液/血清GDF水準為至少約1300 pg/mL (例如在投與抗GFRAL抗體之前)。在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前人類患者之血清GDF15水準相比，人類患者在投與抗GFRAL抗體後血清GDF15水準降低。在GDF水準背景下之「約」意指所列舉值之+/-10%。在一個情形中，人類患者在接受一或多種抗癌療法後患有復發性或難治性癌症或腫瘤。在某些情形中，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且已接受一或多線激素療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在上述方法之一些情形中，該方法進一步包括在治療期期間或之後測定血清中之β羥基丁酸鹽(BHB)水準。在一些情況下，用抗GFRAL抗體治療後，血清中之BHB水準降低。在上述方法之一些情形中，向人類患者投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體。在上述方法之一些情形中，人類患者至少35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲。
在一些情況下，腫瘤為前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，前列腺癌為mCRPC。在一些情況下，前列腺癌為去勢敏感性前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌腫瘤。在一些情況下，前列腺癌為MSI-H前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為轉移性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，腫瘤為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患有前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，腫瘤為晚期前列腺癌，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在第五態樣中，本揭示案係關於治療人類患者之胰臟癌之方法。該方法包括向人類患者投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體，約每4週一次；太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及吉西他濱。在一些情形中，該方法包括向人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及吉西他濱。在一些情形中，抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。在一些情況下，以每週一次125 mg/m
2之劑量向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，以每週一次1000 mg/m
2吉西他濱之劑量向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在第六態樣中，本揭示案係關於治療人類患者之胰臟癌之方法。該方法包括向人類患者投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體，約每4週一次；太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及吉西他濱。在一些情形中，該方法包括向人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及吉西他濱。在一些情形中，抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。在一些情況下，以每週一次125 mg/m
2之劑量向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，以每週一次1000 mg/m
2吉西他濱之劑量向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與兩次太平洋紫杉醇，且在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與兩次吉西他濱。在某些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與三次太平洋紫杉醇，且在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與三次吉西他濱。在一些情形中，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇之情形中。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之nab-太平洋紫杉醇，持續三週。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱，持續三週。在一些情形中，人類患者患有胰臟腫瘤相關之體重減輕或惡病質。在某些情形中，該方法減少人類患者之胰臟腫瘤相關之體重減輕或惡病質。在一些情形中，胰臟癌為胰臟腺癌。在某些情形中，胰臟癌係轉移性的。在一些情形中，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情形中，皮下實施抗GRFAL抗體之投與，而在靜脈內實施太平洋紫杉醇及吉西他濱之投與。在一些情形中，抗GRFAL、太平洋紫杉醇 及吉西他濱之投與各自在靜脈內實施。在一些情形中，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15血清水準升高，此係與該人類在患上癌症之前的GDF15血清水準相比而言。在一些情形中，相對於未患癌症之人類的GDF15血液/血清水準，人類患者之GDF15血液/血清水準升高。在一些情形中，相對於相同的非癌性組織，人類患者在癌症組織中之GDF15水準升高(例如癌性前列腺組織相對於非癌性前列腺組織)。在某些情形中，人類患者之血液/血清GDF水準為至少約500 pg/mL、至少約600 pg/mL、至少約700 pg/mL、至少約800 pg/mL、至少約900 pg/mL、至少約950 pg/mL、至少約1000 pg/mL、至少約1200 pg/mL、至少約1300 pg/mL、至少約1400 pg/mL、至少約1500 pg/mL、至少約1600 pg/mL、至少約1700 pg/mL、至少約1800 pg/mL、至少約1900 pg/mL、至少約2000 pg/mL。在一個情形中，人類患者之血液/血清GDF水準為至少約950 pg/mL。在另一情形中，人類患者之血液/血清GDF水準為至少約1300 pg/mL。在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前人類患者之血清GDF15水準相比，人類患者在投與抗GFRAL抗體後血清GDF15水準降低。在一個情形中，人類患者在接受一或多種抗癌療法後患有復發性或難治性癌症或腫瘤。在上述方法之一些情形中，向人類患者投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體。在上述方法之一些情形中，人類患者至少35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲。在一些情形中，該方法進一步包括測定腫瘤生物標記物CA19-9之水準。在某些情形中，相對於治療前之水準，腫瘤生物標記物CA19-9之水準降低。
在所有上述方法之一些情況下，抗GFRAL抗體特異性地結合在SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之胺基酸殘基220-316內。在某些情形中，抗GFRAL抗體特異性地結合至一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個)選自由以下組成之群的 殘基：SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之Met214、Pro216、Pro217、Gln290、Cys291、Thr292、Cys293、Arg294、Thr295、Ile296、Thr297、Gln298、Ser299、Glu301、Lys305、Gln308、His309、His312及Ser315。在一些情形中，抗GFRAL抗體特異性地結合至SEQ ID NO:1797中所示胺基酸序列之至少Thr297、Gln298及Ser299。在一些情形中，抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，且其中該VH包含來自SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH互補決定區(CDR)1、VH CDR2及VH CDR3，且該VL包含來自SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些情形中，CDR係基於以下定義中之一者：例示性、IMGT、Kabat、Chothia、Contact或AbM。在一些情況下，抗體包含VH及VL，該VH包含表1中所提供之六種CDR定義中任一者之三個VH CDR，且該VL包含表1中所提供之六種CDR定義中任一者之三個VL CDR。在某些情形中，VH包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且VL包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在其他情形中，VH包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列，且VL包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在其他情形中，VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情形中，抗體為人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4抗體。在某些情形中，抗體為人類IgG1抗體。在某些情況下，抗體包含人類κ輕鏈恆定區。在一些情況下，抗體包含人類λ輕鏈恆定區。在某些情況下，抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有80%一致性之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有80%一致性之胺基酸序列。在其他情況下，抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有90%一致性之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列具有90%一致性之胺基酸序列。在其他情況下，抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 2010中所示之胺基酸序列具有95%一致性之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列具有95%一致性之胺基酸序列。在一些情形中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 2010中所示之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列。在其他情形中，抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 2010中所示之胺基酸序列組成；及輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列組成。
本揭示案亦係關於預測抗GFRAL抗體療法在人類個體中之功效之方法。該方法包括相對於未治療患者之血液或血清β羥基丁酸鹽(BHB)水準或人類個體在治療前之血清BHB水準，測定在包含抗GFRAL抗體之治療後的血液或血清BHB水準。若在治療後血液或血清BHB水準降低，則治療可能有效(因此若需要，則可繼續)。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，前列腺癌為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且先前在一或多線激素療法後失敗。在一些情形中，人類患者患有晚期前列腺癌(例如mCRPC、去勢抵抗性前列腺癌)，且患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前在 用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)治療後未能得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，其包括每3週一次向該人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，該抗GFRAL抗體包含由SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列組成之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，該抗GFRAL抗體包含由SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列組成之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，該抗GFRAL抗體包含由SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列組成之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌；去勢抵抗性前列腺癌；MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌； 晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括每3週一次向該人類患者投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體包含含有SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，該抗GFRAL抗體包含由SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列組成之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，皮下實施投與。在一些情況下，靜脈內實施投與。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患腫瘤之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，該方法包括向該人類患者投與：(a) 30 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及(c)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，將抗GFRAL抗體皮下投與給人類患者。在一些情況下，將抗GFRAL抗體靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患胰臟癌之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，該方法包括向該人類患者投與：(a) 30 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及(c)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體包含：VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列，及VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，將抗GFRAL抗體皮下投與給人類患者。在一些情況下，將抗GFRAL抗體靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患胰臟癌之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，該方法包括向該人類患者投與：(a) 30 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及(c)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列，及輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，該抗GFRAL抗體包含由SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列組成之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，將抗GFRAL抗體皮下投與給人類患者。在一些情況下，將抗GFRAL抗體靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患胰臟癌之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，其包括向該人類患者投與：(a) 100 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及(c)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，將抗GFRAL抗體皮下投與給人類患者。在一些情況下，將抗GFRAL抗體靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患胰臟癌之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，該方法包括向該人類患者投與：(a) 100 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及(c)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體包含：VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列，及VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，將抗GFRAL抗體皮下投與給人類患者。在一些情況下，將抗GFRAL抗體靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患胰臟癌之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
本文亦提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，其包括向該人類患者投與：(a) 100 mg劑量之抗GFRAL抗體，每4週一次；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及(c)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列，及輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，該抗GFRAL抗體包含由SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列組成之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈。在一些情況下，將抗GFRAL抗體皮下投與給人類患者。在一些情況下，將抗GFRAL抗體靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，人類患者之GDF15水準升高(例如與未患胰臟癌之人類或一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中之GDF15水準相比)。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。
在前述方法之一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之後，人類患者之GDF15水準降低(例如與在投與抗GFRAL抗體之前的GDF15基線水準相比) (例如水準相對於基線水準降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%)。
在前述方法之一些情況下，人類患者為約35歲、約40歲、約45歲、約50歲、約55歲、約60歲、約65歲、約70歲、約75歲、約80歲或約85歲。在前述方法之一些情況下，人類患者為至少35歲、至少40歲、至少45歲、至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲、至少75歲、至少80歲或至少85歲。在前述方法之一些情況下，人類患者為35-90歲、35-80歲、35-70歲、45-90歲、45-80歲、45-70歲、55-90歲、55-80歲、55至75歲或55-65歲。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年9月10日提出申請之美國臨時申請案第63/242,936號之優先權權益，該臨時申請案之內容係以全文引用的方式併入。
序列表
本申請案含有序列表，其已以XML檔案格式電子提交且以全文引用的方式併入本文中。該XML拷貝創建於2022年8月29日，命名為47702-0108WO1_SL.xml且大小為546,728個位元組。
本揭示案概言之係關於(i)治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，或(ii)治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法，該方法包括向該人類患者投與結合至GFRAL之抗體(「抗GFRAL抗體」)，劑量為約每3週一次約30 mg或約每3週一次約100 mg，其中該抗體抑制GFRAL與RET之結合。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在多個情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症為晚期實體腫瘤。在一些情況下，癌症為前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H (高微衛星不穩定性)癌症。前列腺癌可包括(例如) 去勢敏感性前列腺癌；去勢抵抗性前列腺癌；MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌； 化學難治性前列腺癌；患者先前已接受一或多種、二種或更多種、或一或多線(例如1、2、3或更多線)標準前列腺癌療法之前列腺癌；或患者已用盡所有標準線系療法之晚期前列腺癌。胰臟癌可包括(例如)晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌或轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。MSI-H癌症可包括(例如) MSI-H前列腺癌、MSI-H膀胱癌、MSI-H黑色素瘤、MSI-H小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、MSI-H非小細胞肺癌(NSCLC)、MSI-H胰臟癌、MSI-H結腸直腸癌、MSI-H胃癌、MSI-H食管癌、MSI-H卵巢癌或MSI-H頭頸部鱗狀細胞癌。在一些情況下，與沒有腫瘤時GDF15之基線水準相比，患者血清中之GDF15水準升高。在一些情況下，皮下投與抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗體。如本文通篇所用，在劑量之上下文中，「約」意指所列舉劑量之+/- 10%。舉例而言，「約30 mg」意指「27 mg至33 mg」，且「約100 mg」意指「90 mg至110 mg」。如本文通篇所用，在持續時間之上下文中，「約」意指+/-一週。舉例而言，「約3週」意指「2週至4週」，且「約4週」意指「3週至5週」。本揭示案概言之亦係關於治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，其包括向該人類患者投與：(i)劑量為約每4週一次約30 mg或劑量為約每4週一次約100 mg之抗GFRAL抗體；(ii)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及(iii)吉西他濱；其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。在一些情形中，抗體係皮下投與且太平洋紫杉醇及吉西他濱各自係靜脈內投與。在一些情形中，抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱各自係靜脈內投與。在一些情況下，以每週一次125 mg/m
2之劑量向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，以每週一次1000 mg/m
2吉西他濱之劑量向人類患者投與吉西他濱。
如本文所用之術語「治療(treat或treatment或treating或to treat)」係指目標在於減輕病理學疾患或病症、減緩其進展、減少其症狀及/或阻止其進展之治療措施。因此，需要治療者包括已患病症者。
除非另有解釋，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域技術者所通常理解相同之含義。
A. GFRAL 、 GDF15 及 RET
人類GDNF家族受體α樣(GFRAL，在此項技術中亦稱為GDF15受體、C6orf144、染色體6開放閱讀框144、BA360D14.1、IVFI9356及UNQ9356)係一種375個胺基酸(不包括信號肽)之蛋白質，其用作GDF15信號傳導之受體。
全長前體人類GFRAL之胺基酸序列提供如下，且包括信號肽序列(小寫殘基)：
mivfiflamglsleneytsQTNNCTYLREQCLRDANGCKHAWRVMEDACNDSDPGDPCKMRNSSYCNLSIQYLVESNFQFKECLCTDDFYCTVNKLLGKKCINKSDNVKEDKFKWNLTTRSHHGFKGMWSCLEVAEACVGDVVCNAQLASYLKACSANGNPCDLKQCQAAIRFFYQNIPFNIAQMLAFCDCAQSDIPCQQSKEALHSKTCAVNMVPPPTCLSVIRSCQNDELCRRHYRTFQSKCWQRVTRKCHEDENCISTLSKQDLTCSGSDDCKAAYIDILGTVLQVQCTCRTITQSEESLCKIFQHMLHRKSCFNYPTLSNVKGMALYTRKHANKITLTGFHSPFNGEVIYAAMCMTVTCGILLLVMVKLRTSRISSKARDPSSIQIPGEL (SEQ ID NO: 1797)。
成熟人類GFRAL多肽之胺基酸序列提供如下：
QTNNCTYLREQCLRDANGCKHAWRVMEDACNDSDPGDPCKMRNSSYCNLSIQYLVESNFQFKECLCTDDFYCTVNKLLGKKCINKSDNVKEDKFKWNLTTRSHHGFKGMWSCLEVAEACVGDVVCNAQLASYLKACSANGNPCDLKQCQAAIRFFYQNIPFNIAQMLAFCDCAQSDIPCQQSKEALHSKTCAVNMVPPPTCLSVIRSCQNDELCRRHYRTFQSKCWQRVTRKCHEDENCISTLSKQDLTCSGSDDCKAAYIDILGTVLQVQCTCRTITQSEESLCKIFQHMLHRKSCFNYPTLSNVKGMALYTRKHANKITLTGFHSPFNGEVIYAAMCMTVTCGILLLVMVKLRTSRISSKARDPSSIQIPGEL(SEQ ID NO: 1798)。
人類GFRAL具有細胞外結構域(例如SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之殘基20-351)、跨膜結構域(例如SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之殘基352-371)及細胞質結構域(例如SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之殘基372-394)。
GDF15 (在此項技術中亦稱為MIC-1 (巨噬細胞抑制性細胞介素-1)、PDF (前列腺分化因子)、PLAB (胎盤骨成形性蛋白質)、NAG-1 (非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)活化基因)、TGF-PL及PTGFB)係轉變生長因子β (TGF-β)超家族之成員。GDF15係以62 kDa之細胞內前體蛋白質形式合成，隨後由弗林蛋白酶(furin)樣蛋白酶裂解，以25 kDa二硫鍵連接之蛋白質形式分泌(例如，參見Fairlie等人，
J. Leukoc. Biol65:2-5 (1999))。GDF15 mRNA在若干組織中可見，包括肝臟、腎臟、胰臟、結腸及胎盤，且肝臟中之GDF15表現可在諸如肝臟、腎臟、心臟及肺等器官損傷期間顯著上調。
GDF15前體係一種308個胺基酸之多肽(NCBI參考序列NP_004855.2；GI:153792495)，其含有29個胺基酸之信號肽、167個胺基酸之原結構域及由弗林蛋白酶樣蛋白酶自該原結構域中切除之112個胺基酸之成熟結構域。
前體人類GDF15多肽之胺基酸序列提供如下：
MPGQELRTVNGSQMLLVLLVLSWLPHGGALSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (SEQ ID NO: 1810)。
此一308個胺基酸之GDF15多肽稱為「全長」GDF15多肽；112個胺基酸之GDF15多肽(「全長」GDF15之胺基酸197-308)係「成熟」GDF15多肽。成熟人類GDF15多肽之胺基酸序列提供如下：
ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (SEQ ID NO:1811)。
「RET」(在此項技術中亦稱為Ret原癌基因、鈣黏蛋白相關之家族成員16、轉染期間重排、RET受體酪胺酸激酶、鈣黏蛋白家族成員12、原癌基因C-Ret、EC 2.7.10.1、CDHF12、CDHR16、RET51、PTC、羥基芳基蛋白激酶、RET轉型序列及受體酪胺酸激酶)係受體酪胺酸激酶之一，亦即轉導細胞生長及分化之信號之細胞表面分子。RET充當輔受體，且在結合至GDNF受體α (GFRα)輔受體之成員時已知為神經膠質細胞株源性神經營養因子(GDNF)配位體(在人類中，GDNF、artemin、neurturin及persephin)之一級信號傳導受體。RET蛋白(例如RET-ECD)包含4個連續之鈣黏蛋白樣結構域(CLD1-CLD4)，之後為近膜端富含半胱胺酸之結構域(CRD)。RET蛋白係GFRAL蛋白及GDF15蛋白之輔受體(例如作為RET蛋白之輔受體)。受體複合物包括GFRAL蛋白，諸如RET/GFRAL複合物、GFRAL/GDF15複合物及RET/GFRAL/GDF15複合物。
RET不同於TGFβ RI及TGFβ RII。SEQ ID NO: 1812係缺少信號肽之成熟人類RET9之序列：
KVALGLYFSRDAYWEKLYVDQAAGTPLLYVHALRDAPEEVPSFRLGQHLYGTYRTRLHENNWICIQEDTGLLYLNRSLDHSSWEKLSVRNRGFPLLTVYLKVFLSPTSLREGECQWPGCARVYFSFFNTSFPACSSLKPRELCFPETRPSFRIRENRPPGTFHQFRLLPVQFLCPNISVAYRLLEGEGLPFRCAPDSLEVSTRWALDREQREKYELVAVCTVHAGAREEVVMVPFPVTVYDEDDSAPTFPAGVDTASAVVEFKRKEDTVVATLRVFDADVVPASGELVRRYTSTLLPGDTWAQQTFRVEHWPNETSVQANGSFVRATVHDYRLVLNRNLSISENRTMQLAVLVNDSDFQGPGAGVLLLHFNVSVLPVSLHLPSTYSLSVSRRARRFAQIGKVCVENCQAFSGINVQYKLHSSGANCSTLGVVTSAEDTSGILFVNDTKALRRPKCAELHYMVVATDQQTSRQAQAQLLVTVEGSYVAEEAGCPLSCAVSKRRLECEECGGLGSPTGRCEWRQGDGKGITRNFSTCSPSTKTCPDGHCDVVETQDINICPQDCLRGSIVGGHEPGEPRGIKAGYGTCNCFPEEEKCFCEPEDIQDPLCDELCRTVIAAAVLFSFIVSVLLSAFCIHCYHKFAHKPPISSAEMTFRRPAQAFPVSYSSSGARRPSLDSMENQVSVDAFKILEDPKWEFPRKNLVLGKTLGEGEFGKVVKATAFHLKGRAGYTTVAVKMLKENASPSELRDLLSEFNVLKQVNHPHVIKLYGACSQDGPLLLIVEYAKYGSLRGFLRESRKVGPGYLGSGGSRNSSSLDHPDERALTMGDLISFAWQISQGMQYLAEMKLVHRDLAARNILVAEGRKMKISDFGLSRDVYEEDSYVKRSQGRIPVKWMAIESLFDHIYTTQSDVWSFGVLLWEIVTLGGNPYPGIPPERLFNLLKTGHRMERPDNCSEEMYRLMLQCWKQEPDKRPVFADISKDLEKMMVKRRDYLDLAASTPSDSLIYDDGLSEEETPLVDCNNAPLPRALPSTWIENKLYGRISHAFTRF (SEQ ID NO: 1812)
全長前體人類RET蛋白之胺基酸序列提供如下，且包括信號肽序列(小寫殘基)：
makatsgaaglrlllllllpllgkvalgLYFSRDAYWEKLYVDQAAGTPLLYVHALRDAPEEVPSFRLGQHLYGTYRTRLHENNWICIQEDTGLLYLNRSLDHSSWEKLSVRNRGFPLLTVYLKVFLSPTSLREGECQWPGCARVYFSFFNTSFPACSSLKPRELCFPETRPSFRIRENRPPGTFHQFRLLPVQFLCPNISVAYRLLEGEGLPFRCAPDSLEVSTRWALDREQREKYELVAVCTVHAGAREEVVMVPFPVTVYDEDDSAPTFPAGVDTASAVVEFKRKEDTVVATLRVFDADVVPASGELVRRYTSTLLPGDTWAQQTFRVEHWPNETSVQANGSFVRATVHDYRLVLNRNLSISENRTMQLAVLVNDSDFQGPGAGVLLLHFNVSVLPVSLHLPSTYSLSVSRRARRFAQIGKVCVENCQAFSGINVQYKLHSSGANCSTLGVVTSAEDTSGILFVNDTKALRRPKCAELHYMVVATDQQTSRQAQAQLLVTVEGSYVAEEAGCPLSCAVSKRRLECEECGGLGSPTGRCEWRQGDGKGITRNFSTCSPSTKTCPDGHCDVVETQDINICPQDCLRGSIVGGHEPGEPRGIKAGYGTCNCFPEEEKCFCEPEDIQDPLCDELCRTVIAAAVLFSFIVSVLLSAFCIHCYHKFAHKPPISSAEMTFRRPAQAFPVSYSSSGARRPSLDSMENQVSVDAFKILEDPKWEFPRKNLVLGKTLGEGEFGKVVKATAFHLKGRAGYTTVAVKMLKENASPSELRDLLSEFNVLKQVNHPHVIKLYGACSQDGPLLLIVEYAKYGSLRGFLRESRKVGPGYLGSGGSRNSSSLDHPDERALTMGDLISFAWQISQGMQYLAEMKLVHRDLAARNILVAEGRKMKISDFGLSRDVYEEDSYVKRSQGRIPVKWMAIESLFDHIYTTQSDVWSFGVLLWEIVTLGGNPYPGIPPERLFNLLKTGHRMERPDNCSEEMYRLMLQCWKQEPDKRPVFADISKDLEKMMVKRRDYLDLAASTPSDSLIYDDGLSEEETPLVDCNNAPLPRALPSTWIENKLYGRISHAFTRF (SEQ ID NO: 1813)
B. 結合至 GFRAL 蛋白之抗 GFRAL 抗體
本揭示案提供結合至GFRAL (例如人類GFRAL)之抗體(在本文中亦稱為「抗GFRAL抗體」)，且其可用於本文所闡述之治療方法中。在一些情況下，本文所闡述之抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。確定抗GFRAL抗體是否抑制GFRAL與RET結合之方法為此項技術中所已知，諸如免疫共沈澱、免疫組織化學及ELISA (例如，參見國際專利申請公開案第WO 2017/172260號，其係以全文引用的方式併入本文中)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自本文所闡述抗體(例如3P10、5F12、2I23、6N16、1B3、6G9或2B11)之任一VH及VL序列，諸如表1-表7中所描述之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體係本文所闡述抗體之人類化形式(例如3P10、5F12、2I23、6N16、1B3、6G9或2B11)。命名為3P10之抗體包含SEQ ID NO: 3中所示之VH序列及SEQ ID NO: 4中所示之VL序列(參見表1)。在一些情況下，人類化3P10抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:3之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:4之胺基酸序列。命名為5F12之抗體包含SEQ ID NO: 7中所示之VH序列及SEQ ID NO: 8中所示之VL序列(參見表2)。在一些情況下，人類化5F12包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:8之胺基酸序列。命名為2I23之抗體包含SEQ ID NO: 21中所示之VH序列及SEQ ID NO: 22中所示之VL序列(參見表3)。在一些情況下，人類化2I23包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:21之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:22之胺基酸序列。命名為6N16之抗體包含SEQ ID NO: 23中所示之VH序列及SEQ ID NO: 24中所示之VL序列(參見表4)。在一些情況下，人類化6N16抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:23之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:24之胺基酸序列。命名為1B3之抗體包含SEQ ID NO: 25中所示之VH序列及SEQ ID NO: 26中所示之VL序列(參見表5)。在一些情況下，人類化1B3抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:25之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:26之胺基酸序列。命名為6G9之抗體包含SEQ ID NO: 37中所示之VH序列及SEQ ID NO: 38中所示之VL序列(參見表6)。在一些情況下，人類化6G9抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:37之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:38之胺基酸序列。命名為2B11之抗體包含SEQ ID NO: 39中所示之VH序列及SEQ ID NO: 40中所示之VL序列(參見表7)。在一些情況下，人類化2B11抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3來自SEQ ID NO:39之胺基酸序列，且該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3來自SEQ ID NO:40之胺基酸序列。
表 1 ：抗體3P10 CDR序列
表 1A ：Hz3P10 VH、VL、重鏈(HC)及輕鏈(LC)序列
表 2 ：抗體5F12 CDR序列
表 3 ：抗體2I23 CDR序列
表 4 ：抗體6N16 CDR序列
表 5 ：抗體1B3 CDR序列
表 6 ：抗體6G9 CDR序列
表 7 ：抗體2B11 CDR序列
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | GYTFTDYGVI (SEQ ID NO: 46) | GYTFTDYG (SEQ ID NO: 47) | DYGVI (SEQ ID NO: 48) | GYTFTDY (SEQ ID NO: 49) | TDYGVI (SEQ ID NO: 50) | GYTFTDYGVI (SEQ ID NO: 46) |
| VH CDR2 | WINTYTGEPTYADDLKG (SEQ ID NO: 137) | INTYTGEP (SEQ ID NO: 138) | WINTYTGEPTYADDLKG (SEQ ID NO: 137) | TYTG (SEQ ID NO: 139) | WMGWINTYTGEPT (SEQ ID NO: 140) | WINTYTGEPT (SEQ ID NO: 141) | |
| VH CDR3 | RYGPEDIDY (SEQ ID NO: 225) | ARRYGPEDIDY (SEQ ID NO: 226) | RYGPEDIDY (SEQ ID NO: 225) | YGPEDID (SEQ ID NO: 227) | ARRYGPEDID (SEQ ID NO: 228) | RYGPEDIDY (SEQ ID NO: 225) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | RASESVDNYGISFMS (SEQ ID NO: 301) | ESVDNYGISF (SEQ ID NO: 302) | RASESVDNYGISFMS (SEQ ID NO: 301) | SESVDNYGISF (SEQ ID NO: 303) | DNYGISFMSWF (SEQ ID NO: 304) | RASESVDNYGISFMS (SEQ ID NO: 301) |
| VL CDR2 | AASHQGS (SEQ ID NO: 376) | AAS (SEQ ID NO: 377) | AASHQGS (SEQ ID NO: 376) | AAS (SEQ ID NO: 377) | LLIYAASHQG (SEQ ID NO: 378) | AASHQGS (SEQ ID NO: 376) | |
| VL CDR3 | LQSKEVPWT (SEQ ID NO: 426) | LQSKEVPWT (SEQ ID NO: 426) | LQSKEVPWT (SEQ ID NO: 426) | SKEVPW (SEQ ID NO: 427) | LQSKEVPW (SEQ ID NO: 428) | LQSKEVPWT (SEQ ID NO: 426) | |
| VH序列： QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYGVIWVKQAPGKALKWMGWINTYTGEPTYADDLKGRFAFSLETSASSASLQINNLKNEDTATYFCARRYGPEDIDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 3) | |||||||
| VL序列： DIVLTQSPVSLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMSWFQQKPGQPPKLLIYAASHQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDSAMYFCLQSKEVPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 4) |
| VH | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYGVIWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADDLKGRVTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRYGPEDIDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:1982) |
| VL | DVVLTQSPLSLPVTLGQPASISCRASESVDNYGISFMSWFQQRPGQSPRLLIYAASHQGSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQSKEVPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:1997) |
| HC (信號序列呈粗體；VH +重鏈恆定區) | MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYGVIWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADDLKGRVTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRYGPEDIDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:2009) |
| HC (不含信號序列；VH +重鏈恆定區) | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYGVIWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADDLKGRVTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRYGPEDIDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:2010) |
| LC (信號序列呈粗體；VL + κ輕鏈恆定區) | MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDVVLTQSPLSLPVTLGQPASISCRASESVDNYGISFMSWFQQRPGQSPRLLIYAASHQGSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQSKEVPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2011) |
| LC (不含信號序列；VL + κ輕鏈恆定區) | DVVLTQSPLSLPVTLGQPASISCRASESVDNYGISFMSWFQQRPGQSPRLLIYAASHQGSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQSKEVPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2012) |
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 56) | GYTFTDYY (SEQ ID NO: 57) | DYYIN (SEQ ID NO: 58) | GYTFTDY (SEQ ID NO: 49) | TDYYIN (SEQ ID NO: 59) | GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 56) |
| VH CDR2 | RIYPGNGNTYHNEKFKG (SEQ ID NO: 147) | IYPGNGNT (SEQ ID NO: 148) | RIYPGNGNTYHNEKFKG (SEQ ID NO: 147) | PGNG (SEQ ID NO: 149) | WIARIYPGNGNTY (SEQ ID NO: 150) | RIYPGNGNTY (SEQ ID NO: 151) | |
| VH CDR3 | EGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO: 233) | AREGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO: 234) | EGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO: 233) | GLYYDYDRYFD (SEQ ID NO: 235) | AREGLYYDYDRYFD (SEQ ID NO: 236) | EGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO: 233) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | RASESVDTYGNSFMH (SEQ ID NO: 309) | ESVDTYGNSF (SEQ ID NO: 310) | RASESVDTYGNSFMH (SEQ ID NO: 309) | SESVDTYGNSF (SEQ ID NO: 311) | DTYGNSFMHWY (SEQ ID NO: 312) | RASESVDTYGNSFMH (SEQ ID NO: 309) |
| VL CDR2 | LASNLES (SEQ ID NO: 382) | LAS (SEQ ID NO: 383) | LASNLES (SEQ ID NO: 382) | LAS (SEQ ID NO: 383) | LLIYLASNLE (SEQ ID NO: 384) | LASNLES (SEQ ID NO: 382) | |
| VL CDR3 | HQNNEDPPA (SEQ ID NO: 432) | HQNNEDPPA (SEQ ID NO: 432) | HQNNEDPPA (SEQ ID NO: 432) | NNEDPP (SEQ ID NO: 433) | HQNNEDPP (SEQ ID NO: 434) | HQNNEDPPA (SEQ ID NO: 432) | |
| VH序列： QVQLKQSGTELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYYINWVKQRPGQGLEWIARIYPGNGNTYHNEKFKGKATLTAEKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGLYYDYDRYFDYWGQGTALTVSS (SEQ ID NO: 7) | |||||||
| VL序列： NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDTYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCHQNNEDPPAFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 8) |
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | GYSFTSYNID (SEQ ID NO: 86) | GYSFTSYN (SEQ ID NO: 87) | SYNID (SEQ ID NO: 88) | GYSFTSY (SEQ ID NO: 89) | TSYNID (SEQ ID NO: 90) | GYSFTSYNID (SEQ ID NO: 86) |
| VH CDR2 | WIFPGDGST (SEQ ID NO: 177) | IFPGDGST (SEQ ID NO: 178) | WIFPGDGSTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 179) | PGDG (SEQ ID NO: 168) | WIGWIFPGDGSTK (SEQ ID NO: 180) | WIFPGDGSTK (SEQ ID NO: 181) | |
| VH CDR3 | SGIYYGSHFVY (SEQ ID NO: 261) | ARSGIYYGSHFVY (SEQ ID NO: 262) | SGIYYGSHFVY (SEQ ID NO: 261) | GIYYGSHFV (SEQ ID NO: 263) | ARSGIYYGSHFV (SEQ ID NO: 264) | SGIYYGSHFVY (SEQ ID NO: 261) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | RSSQSLLDSDGKTYLN (SEQ ID NO: 337) | QSLLDSDGKTY (SEQ ID NO: 338) | RSSQSLLDSDGKTYLN (SEQ ID NO: 337) | SQSLLDSDGKTY (SEQ ID NO: 339) | LDSDGKTYLNWL (SEQ ID NO: 340) | RSSQSLLDSDGKTYLN (SEQ ID NO: 337) |
| VL CDR2 | LVSKVDS (SEQ ID NO: 401) | LVS (SEQ ID NO: 386) | LVSKVDS (SEQ ID NO: 401) | LVS (SEQ ID NO: 386) | RLIYLVSKVD (SEQ ID NO: 402) | LVSKVDS (SEQ ID NO: 401) | |
| VL CDR3 | WQGTHFPLT (SEQ ID NO: 453) | WQGTHFPLT (SEQ ID NO: 453) | WQGTHFPLT (SEQ ID NO: 453) | GTHFPL (SEQ ID NO: 454) | WQGTHFPL (SEQ ID NO: 455) | WQGTHFPLT (SEQ ID NO: 453) | |
| VH序列： QAQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYSFTSYNIDWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTKYNEKFKGQATLTTDKSSSTTYIHLSRLTSEDSAVYFCARSGIYYGSHFVYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 21) | |||||||
| VL序列： DVVMTQTPLTLSVTIGQSASISCRSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKVDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCWQGTHFPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 22) |
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | GYTFTSYNIN (SEQ ID NO: 91) | GYTFTSYN (SEQ ID NO: 92) | SYNIN (SEQ ID NO: 93) | GYTFTSY (SEQ ID NO: 75) | TSYNIN (SEQ ID NO: 94) | GYTFTSYNIN (SEQ ID NO: 91) |
| VH CDR2 | WIFPGDDSIKYNENFRG (SEQ ID NO: 182) | IFPGDDSI (SEQ ID NO: 183) | WIFPGDDSIKYNENFRG (SEQ ID NO: 182) | PGDD (SEQ ID NO: 184) | WIGWIFPGDDSIK (SEQ ID NO: 185) | WIFPGDDSIK (SEQ ID NO: 186) | |
| VH CDR3 | SGIFYGNNFAY (SEQ ID NO: 265) | ARSGIFYGNNFAY (SEQ ID NO: 266) | SGIFYGNNFAY (SEQ ID NO: 265) | GIFYGNNFA (SEQ ID NO: 267) | ARSGIFYGNNFA (SEQ ID NO: 268) | SGIFYGNNFAY (SEQ ID NO: 265) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | KSSQSLLDGDGETYLS (SEQ ID NO: 341) | QSLLDGDGETY (SEQ ID NO: 342) | KSSQSLLDGDGETYLS (SEQ ID NO: 341) | SQSLLDGDGETY (SEQ ID NO: 343) | LDGDGETYLSWL (SEQ ID NO: 344) | KSSQSLLDGDGETYLS (SEQ ID NO: 341) |
| VL CDR2 | LVSKLDS (SEQ ID NO: 385) | LVS (SEQ ID NO: 386) | LVSKLDS (SEQ ID NO: 385) | LVS (SEQ ID NO: 386) | RLIYLVSKLD (SEQ ID NO: 403) | LVSKLDS (SEQ ID NO: 385) | |
| VL CDR3 | CQSTHFPLT (SEQ ID NO: 456) | CQSTHFPLT (SEQ ID NO: 456) | CQSTHFPLT (SEQ ID NO: 456) | STHFPL (SEQ ID NO: 457) | CQSTHFPL (SEQ ID NO: 458) | CQSTHFPLT (SEQ ID NO: 456) | |
| VH序列： QVQLQQSGSELVKPGTSMKLSCKASGYTFTSYNINWVRLRPEQGLEWIGWIFPGDDSIKYNENFRGKATLTTDKSSSTAYMHLSRLTSDDSAVYFCARSGIFYGNNFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 23) | |||||||
| VL序列： DVVMTQAPLILSVTIGQPASISCKSSQSLLDGDGETYLSWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCCQSTHFPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 24) |
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | GFTFTGYNIN (SEQ ID NO: 95) | GFTFTGYN (SEQ ID NO: 96) | GYNIN (SEQ ID NO: 97) | GFTFTGY (SEQ ID NO: 98) | TGYNIN (SEQ ID NO: 99) | GFTFTGYNIN (SEQ ID NO: 95) |
| VH CDR2 | WIFPGDDNAKYNEKFKG (SEQ ID NO: 187) | IFPGDDNA (SEQ ID NO: 188) | WIFPGDDNAKYNEKFKG (SEQ ID NO: 187) | PGDD (SEQ ID NO: 184) | WIGWIFPGDDNAK (SEQ ID NO: 189) | WIFPGDDNAK (SEQ ID NO: 190) | |
| VH CDR3 | TPVLSNYFDY (SEQ ID NO: 269) | ARTPVLSNYFDY (SEQ ID NO: 270) | TPVLSNYFDY (SEQ ID NO: 269) | PVLSNYFD (SEQ ID NO: 271) | ARTPVLSNYFD (SEQ ID NO: 272) | TPVLSNYFDY (SEQ ID NO: 269) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | KASQDISKYIS (SEQ ID NO: 345) | QDISKY (SEQ ID NO: 346) | KASQDISKYIS (SEQ ID NO: 345) | SQDISKY (SEQ ID NO: 347) | SKYISWY (SEQ ID NO: 348) | KASQDISKYIS (SEQ ID NO: 345) |
| VL CDR2 | YTSTLQP (SEQ ID NO: 404) | YTS (SEQ ID NO: 405) | YTSTLQP (SEQ ID NO: 404) | YTS (SEQ ID NO: 405) | LLIHYTSTLQ (SEQ ID NO: 406) | YTSTLQP (SEQ ID NO: 404) | |
| VL CDR3 | LQYDNLYT (SEQ ID NO: 459) | LQYDNLYT (SEQ ID NO: 459) | LQYDNLYT (SEQ ID NO: 459) | YDNLY (SEQ ID NO: 460) | LQYDNLY (SEQ ID NO: 461) | LQYDNLYT (SEQ ID NO: 459) | |
| VH序列： QVHLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGFTFTGYNINWVRLRPEQGLEWIGWIFPGDDNAKYNEKFKGKATLTTDKSSNTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARTPVLSNYFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 25) | |||||||
| VL序列： DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDISKYISWYQHKPGKSPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 26) |
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | gytftsywmq (SEQ ID NO: 124) | gytftsyw (SEQ ID NO: 73) | sywmq (SEQ ID NO: 125) | gytftsy (SEQ ID NO: 75) | tsywmq (SEQ ID NO: 126) | gytftsywmq (SEQ ID NO: 124) |
| VH CDR2 | eidpsdsytnynqkfkg (SEQ ID NO: 210) | idpsdsyt (SEQ ID NO: 211) | eidpsdsytnynqkfkg (SEQ ID NO: 210) | psds (SEQ ID NO: 212) | WIGEidpsdsytn (SEQ ID NO: 213) | eidpsdsytn (SEQ ID NO: 214) | |
| VH CDR3 | pldrsayyfdy (SEQ ID NO: 289) | ARPldrsayyfdy (SEQ ID NO: 290) | pldrsayyfdy (SEQ ID NO: 289) | ldrsayyfd (SEQ ID NO: 291) | ARPldrsayyfd (SEQ ID NO: 292) | pldrsayyfdy (SEQ ID NO: 289) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | rasesvdfsgnsfmh (SEQ ID NO: 365) | esvdfsgnsf (SEQ ID NO: 366) | rasesvdfsgnsfmh (SEQ ID NO: 365) | sesvdfsgnsf (SEQ ID NO: 367) | dfsgnsfmhWY (SEQ ID NO: 368) | rasesvdfsgnsfmh (SEQ ID NO: 365) |
| VL CDR2 | rasnlds (SEQ ID NO: 418) | RAS (SEQ ID NO: 419) | rasnlds (SEQ ID NO: 418) | ras (SEQ ID NO: 419) | LLIYRasnld (SEQ ID NO: 420) | rasnlds (SEQ ID NO: 418) | |
| VL CDR3 | qqsnedpyt (SEQ ID NO: 474) | qqsnedpyt (SEQ ID NO: 474) | qqsnedpyt (SEQ ID NO: 474) | snedpy (SEQ ID NO: 475) | qqsnedpy (SEQ ID NO: 476) | qqsnedpyt (SEQ ID NO: 474) | |
| VH序列： qvqlhqpgaelvkpgasvklscktsgytftsywmqwvkqrpgqglewigeidpsdsytnynqkfkgkatltvdtssttaymqlssltsedsavyycarpldrsayyfdywgqgttltvss (SEQ ID NO: 37) | |||||||
| VL序列： divltqspaslavslgqratiscrasesvdfsgnsfmhwyqqkpgqppklliyrasnldsgiparfsgvgsrtdftltinpveaddvatyycqqsnedpytfgggtkleie (SEQ ID NO: 38) |
| 例示性 | IMGT | Kabat | Chothia | Contact | AbM | ||
| VH CDR Seq. | VH CDR1 | GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 127) | GYSITSGYY (SEQ ID NO: 128) | SGYYWN (SEQ ID NO: 129) | GYSITSGY (SEQ ID NO: 130) | TSGYYWN (SEQ ID NO: 131) | GYSITSGYYWN (SEQ ID NO: 127) |
| VH CDR2 | HIANDGSNYYNPFLKH (SEQ ID NO: 215) | IANDGSN (SEQ ID NO: 216) | HIANDGSNYYNPFLKH (SEQ ID NO: 215) | NDG (SEQ ID NO: 217) | WMGHIANDGSNY (SEQ ID NO: 218) | HIANDGSNY (SEQ ID NO: 219) | |
| VH CDR3 | GGSYFDYVDY (SEQ ID NO: 293) | ARGGSYFDYVDY (SEQ ID NO: 294) | GGSYFDYVDY (SEQ ID NO: 293) | GSYFDYVD (SEQ ID NO: 295) | ARGGSYFDYVD (SEQ ID NO: 296) | GGSYFDYVDY (SEQ ID NO: 293) | |
| VL CDR Seq. | VL CDR1 | RASQDISNYLN (SEQ ID NO: 369) | QDISNY (SEQ ID NO: 370) | RASQDISNYLN (SEQ ID NO: 369) | SQDISNY (SEQ ID NO: 371) | SNYLNWY (SEQ ID NO: 372) | RASQDISNYLN (SEQ ID NO: 369) |
| VL CDR2 | YTSRLHS (SEQ ID NO: 421) | YTS (SEQ ID NO: 405) | YTSRLHS (SEQ ID NO: 421) | YTS (SEQ ID NO: 405) | LLIYYTSRLH (SEQ ID NO: 422) | YTSRLHS (SEQ ID NO: 421) | |
| VL CDR3 | QQGNTLPFT (SEQ ID NO: 477) | QQGNTLPFT (SEQ ID NO: 477) | QQGNTLPFT (SEQ ID NO: 477) | GNTLPF (SEQ ID NO: 478) | QQGNTLPF (SEQ ID NO: 479) | QQGNTLPFT (SEQ ID NO: 477) | |
| VH序列： DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGHIANDGSNYYNPFLKHRVSITRDTSKNQFFLKLNSVTIQDTATYYCARGGSYFDYVDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 39) | |||||||
| VL序列： DIQMTQTTSSLSASLGDRVTINCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTITNLEQEDIATYFCQQGNTLPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 40) |
抗體之CDR由熟習此項技術者使用多種方法/系統定義。該等系統及/或定義已經過多年發展及完善，且包括Kabat、Chothia、IMGT、AbM及Contact。Kabat定義基於序列可變性，且係常用的。Chothia定義基於結構環區域之位置。IMGT系統基於序列可變性及可變結構域結構內之位置。AbM定義係Kabat與Chothia之間的折衷。Contact定義基於對可獲得之抗體晶體結構之分析。例示性系統為Kabat與Chothia之組合。軟體程式(例如abYsis)可獲得，且為熟習此項技術者所已知以用於分析抗體序列及確定CDR。應理解，本揭示案中對特定抗體之一或多個VH CDR及/或一或多個VL CDR、包括特定VH胺基酸序列及/或VL胺基酸序列之提及將涵蓋熟習此項技術者所已知之所有CDR定義。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表1中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表1中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表2中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表2中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表3中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表3中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表4中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表4中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表5中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表5中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表6中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表6中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含由表7中CDR定義中之任一者所定義之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含由表7中CDR定義中之任一者所定義之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:3中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:4中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即表1之抗體3P10之六個CDR)。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即表1A之人類化3P10抗體之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO: 7中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 8中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即抗體5F12之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO: 21中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 22中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即抗體2I23之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO: 23中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 24中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即抗體6N16之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO: 25中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 26中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即抗體1B3之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO: 37中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 38中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即抗體6G9之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO: 39及1958-1965中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 38中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即抗體2B11之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含 來自SEQ ID NO: 1958-1965中之任一者中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO: 1967-1976中之任一者中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 (亦即人類化5F12抗體之六個CDR)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體之CDR係根據例示性命名。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表2中之例示性命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表2中任一者中之例示性命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表3中之例示性命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表3中之例示性命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表4中之例示性命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表4中之例示性命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表5中之例示性命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表5中之例示性命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表6中之例示性命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表6中之例示性命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表7中之例示性命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表7中之例示性命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體之CDR係根據IMGT命名。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:47中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:138中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:226中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:302中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:377中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表2中之IMGT命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表2中之IMGT命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表3中之IMGT命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表3中之IMGT命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表4中之IMGT命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表4中之IMGT命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表5中之IMGT命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表5中之IMGT命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表6中之IMGT命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表6中之IMGT命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表7中之IMGT命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表7中之IMGT命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體之CDR係根據Kabat命名。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表2中之Kabat命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表2中之Kabat命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表3中之Kabat命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表3中之Kabat命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表4中之Kabat命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表4中之Kabat命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表5中之Kabat命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表5中之Kabat命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表6中之Kabat命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表6中之Kabat命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表7中之Kabat命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表7中之Kabat命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體之CDR係根據Chothia命名。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:49中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:139中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:227中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:303中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:377中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:427中所示胺基酸序列之VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表2中之Chothia命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表2中之Chothia命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表3中之Chothia命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表3中之Chothia命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表4中之Chothia命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表4中之Chothia命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表5中之Chothia命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表5中之Chothia命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表6中之Chothia命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表6中之Chothia命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表7中之Chothia命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表7中之Chothia命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體之CDR係根據Contact命名。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:50中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:140中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:228中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:304中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:378中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:428中所示胺基酸序列之VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表2中之Contact命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表2中之Contact命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表3中之Contact命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表3中之Contact命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表4中之Contact命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表4中之Contact命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表5中之Contact命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表5中之Contact命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表6中之Contact命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表6中之Contact命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表7中之Contact命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表7中之Contact命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體之CDR係根據AbM命名。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:141中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表2中之AbM命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表2中之AbM命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表3中之AbM命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表3中之AbM命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表4中之AbM命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表4中之AbM命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表5中之AbM命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表5中之AbM命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表6中之AbM命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表6中之AbM命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含根據表7中之AbM命名之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；及(ii) VL，其包含根據表7中之AbM命名之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
在某些實施例中，抗GFRAL抗體包含例如如本文所闡述之人類化框架區(FR)序列。在某些實施例中，本文所闡述之抗GFRAL抗體包含VH，其包含國際專利申請公開案第WO 2017/172260號中所闡述之VH FR1、VH FR2、VH FR3及VH FR4胺基酸序列，該國際專利申請公開案係以全文引用的方式併入本文中；及/或(b) VL，其包含國際專利申請公開案第WO 2017/172260號中所闡述之VL FR1、VL FR2、VL FR3及VL FR4胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含抗體3P10 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1978-1988中之任一者中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1990-2000中之任一者中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1978-1988中之任一者中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1990-2000中之任一者中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體5F12 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體2I23 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體6N16 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體1B3 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體6G9 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 37中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含抗體2B11 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 39中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體5F12 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體2I23 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 22中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體6N16 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 24中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體1B3 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 26中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體6G9 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 38中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含抗體2B11 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 40中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體5F12 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體5F12 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體2I23 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體2I23 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 22中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體6N16 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體6N16 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 24中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體1B3 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體1B3 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 26中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體6G9 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 37中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體6G9 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 38中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含抗體2B11 (或其人類化形式)之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該VH包含與SEQ ID NO: 39中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列；及VL，其包含抗體2B11 (或其人類化形式)之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VL包含與SEQ ID NO: 40中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:7中所示胺基酸序列之人類化形式。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1958-1965中之任一者中所示之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:21中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO: 23中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO: 25中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO: 37中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO: 39中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:8中所示胺基酸序列之人類化形式。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1967-1976中之任一者中所示之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO: 22中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO: 24中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO: 26中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO: 38中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO: 40中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:7中所示胺基酸序列之人類化形式；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:8中所示胺基酸序列之人類化形式。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1958-1965中之任一者中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1967-1976中之任一者中所示之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO: 21中所示胺基酸序列之人類化形式；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:22中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO: 23中所示胺基酸序列之人類化形式；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO: 24中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO: 25中所示胺基酸序列之人類化形式；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO: 26中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO: 37中所示胺基酸序列之人類化形式；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO: 38中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO: 39中所示胺基酸序列之人類化形式；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO: 40中所示胺基酸序列之人類化形式。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含含有VH之重鏈，該VH包含來自SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含含有VL之輕鏈，該VL包含來自SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)包含VH之重鏈，該VH包含來自SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，且其中該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii)包含VL之輕鏈，該VL包含來自SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3 ，且其中該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成；及(ii)輕鏈，其由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。
在某些情況下，抗GFRAL抗體係國際專利申請公開案第WO 2017/172260號中所闡述之抗體，該國際專利申請公開案係以全文引用的方式併入本文中。在某些情況下，抗GFRAL抗體係國際專利申請公開案第WO 2017/172260號中所闡述抗體之人類化形式，該國際專利申請公開案係以全文引用的方式併入本文中。
在一些情況下，抗GFRAL抗體與具有表1-表7中之任一者之VH及VL的抗體結合至相同的抗原決定基。在一些情況下，抗GFRAL抗體與抗體Hz3P10 (參見表1A)結合至相同的抗原決定基。
在一些情況下，抗GFRAL抗體在SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之胺基酸殘基220-316內特異性地結合至人類GFRAL。在一些情況下，抗GFRAL抗體在一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個)選自由以下組成之群的殘基處特異性地結合至人類GFRAL：SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之Met214、Pro216、Pro217、Gln290、Cys291、Thr292、Cys293、Arg294、Thr295、Ile296、Thr297、Gln298、Ser299、Glu301、Lys305、Gln308、His309、His312及Ser315。在一些情況下，抗GFRAL抗體在SEQ ID NO:1797中所示胺基酸序列之Thr297、Gln298及Ser299處特異性地結合至人類GFRAL。
在一些情況下，抗GFRAL抗體係人類化抗體。
用於產生人類化抗體之各種方法為此項技術中所已知。在一些實施例中，人類化抗體包含一或多個自非人類來源引入其中之胺基酸殘基。在一些實施例中，藉由用一或多個非人類CDR序列取代人類抗體之相應CDR序列來實施人類化。在一些實施例中，藉由用非人類抗體(例如小鼠抗體)之所有六個CDR取代人類抗體之相應CDR來構築人類化抗體。
可基於多種因素且藉由此項技術中已知之多種方法選擇用於產生人類化抗體之人類重鏈可變區及/或輕鏈可變區。在一些實施例中，使用「最佳適配」方法，其中針對已知人類可變區序列之整個文庫篩選非人類(例如齧齒類動物)抗體之可變區序列。選擇與非人類(例如齧齒類動物)序列最為類似之人類序列作為人類化抗體之人類可變區框架。在一些實施例中，選擇源自特定輕鏈或重鏈亞群之所有人類抗體之一致序列之特定可變區框架作為可變區框架。在一些實施例中，可變區框架序列源自最豐富之人類亞類之一致序列。在一些實施例中，使用人類生殖系基因作為可變區框架序列之來源。
人類化之其他方法包括(但不限於)稱為「超人類化」之方法，其被描述為將CDR直接轉移至人類生殖系框架中；稱為人類序列含量(Human String Content, HSC)之方法，其係基於對「抗體人類性」之度量；基於產生人類化變異體之大文庫(包括噬菌體、核糖體及酵母展示文庫)之方法；及基於框架區改組之方法。
在一些情況下，抗GFRAL抗體係人類IgG1抗體。在一些情況下，抗GFRAL抗體係人類IgG2抗體。在一些情況下，抗GFRAL抗體係人類IgG4抗體。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含人類κ輕鏈恆定區。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含人類λ輕鏈恆定區。
在一些情況下，抗GFRAL抗體係包含至少一個抗原結合位點之抗體片段。在一些實施例中，抗體或抗體片段為Fab、Fab'、F(ab')
2、Fv、scFv、(scFv)
2、單鏈抗體、雙可變區抗體、單可變區抗體、線性抗體、雙價抗體、奈米抗體或V區抗體。
本文所闡述之抗GFRAL抗體可藉由此項技術中已知之任何適宜方法產生。此等方法之範圍自直接蛋白質合成方法至構築編碼多肽序列之DNA序列且在適宜宿主中表現彼等序列。關於對產生抗體之各種方法之描述，參見(例如)國際專利申請公開案第WO 2017/172260號，其係以全文引用的方式併入本文中。
本文亦提供包含本文所闡述抗GFRAL抗體之醫藥組合物。在一些情況下，醫藥組合物包含本文所闡述之抗GFRAL抗體以及醫藥學上可接受之載劑。在一些情況下，醫藥組合物包含：抗GFRAL抗體，其包含含有抗體3P10或Hz3P10之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH (參見表1及表1A)及含有抗體3P10或Hz3P10之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL (參見表1及表1A)；及醫藥學上可接受之載劑。在一些情況下，醫藥組合物包含：抗GFRAL抗體，其包含含有SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 1997中所示胺基酸序列之VL；及醫藥學上可接受之載劑。在一些情況下，醫藥組合物包含：抗GFRAL抗體，其包含含有SEQ ID NO:2010中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:2012中所示胺基酸序列之輕鏈；及醫藥學上可接受之載劑。
C. 太平洋紫杉醇
太平洋紫杉醇(TAXOL)係一種抗微管劑，其指示用於：(i)作為用於治療晚期卵巢癌之第一線及後續療法，(ii)繼標準含多柔比星(doxorubicin)之組合化學療法後投與用於輔助治療淋巴結陽性乳癌；(iii)用於治療在針對轉移性疾病之組合化學療法失敗或在輔助化學療法6個月內復發後之乳癌；(iv)與順鉑組合，用於第一線治療不為潛在治癒性手術及/或放射療法候選者之患者之非小細胞肺癌；及(v)第二線治療AIDS相關之卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
太平洋紫杉醇之化學名稱為5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯合(2
R,3
S)-
N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸。
太平洋紫杉醇可結合至蛋白質(例如白蛋白)。舉例而言，奈米粒子白蛋白結合型太平洋紫杉醇(稱為「nab-太平洋紫杉醇」；亞伯杉烷)指示用於治療：(i)轉移性乳癌，在針對轉移性疾病之組合化學療法失敗或在輔助化學療法6個月內復發後；(ii)局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，與卡鉑(carboplatin)組合作為第一線治療，針對不為治癒性手術或放射療法候選者之患者；及(iii)轉移性胰臟腺癌，與吉西他濱組合作為第一線治療。
在一些情況下，向人類患者投與以下劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)：約50 mg/m
2、約60 mg/m
2、約65 mg/m
2、約70 mg/m
2、約75 mg/m
2、約80 mg/m
2、約90 mg/m
2、約95 mg/m
2、約100 mg/m
2、約115 mg/m
2、約125 mg/m
2、約135 mg/m
2、約150 mg/m
2、50-150 mg/m
2、50-125 mg/m
2、50-100 mg/m
2、50-75 mg/m
2、75-150 mg/m
2、75-125 mg/m
2、75-100 mg/m
2或100-125 mg/m
2。在一些情況下，向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，向人類患者投與125 mg/m
2劑量之nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之nab-太平洋紫杉醇，持續3週。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天經由靜脈內輸注經30-40分鐘向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。
D. 吉西他濱
吉西他濱(GEMZAR)係一種核苷代謝抑制劑，其指示用於：(i)與卡鉑組合，用於治療在完成基於鉑之療法後至少6個月復發之晚期卵巢癌；(ii) 與太平洋紫杉醇組合，用於先前含蒽環類藥物之輔助化學療法失敗後轉移性乳癌之第一線治療，除非蒽環類藥物在臨床上禁忌；及(iii)與用於治療非小細胞肺癌之順鉑組合作為單一劑用於治療胰臟癌。
吉西他濱之化學名稱為4-胺基-1-[(2
R,4
R,5
R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基]嘧啶-2-酮。
在一些情況下，向人類患者投與以下劑量之吉西他濱：約400 mg/m
2、約450 mg/m
2、約500 mg/m
2、約550 mg/m
2、約600 mg/m
2、約650 mg/m
2、約700 mg/m
2、約750 mg/m
2、約800 mg/m
2、約850 mg/m
2、約900mg/m
2、約950mg/m
2、約1000mg/m
2、400-1000 mg/m
2、400-800 mg/m
2、400-600 mg/m
2、500-1000 mg/m
2、500-900 mg/m
2、500-800 mg/m
2或500-700 mg/m
2。在一些情況下，向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱，持續3週。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天經由靜脈內輸注經30-40分鐘向人類患者投與吉西他濱。
E. 治療方法 1. 治療癌症之方法
本文所闡述之抗GFRAL抗體或包含其之醫藥組合物可用於治療患有腫瘤(例如腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之人類患者。
因此，本文提供治療人類患者之腫瘤(例如腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約30 mg劑量之本文所闡述之抗GFRAL抗體(或包含其之醫藥組合物)。在一些情況下，劑量為30 mg。在一些情況下，每3週投與一次劑量。在一些情況下，劑量為30 mg且每3週投與一次劑量。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每3週一次皮下投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為晚期實體腫瘤。在一些情況下，癌症為前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H (高微衛星不穩定性)癌症。前列腺癌可包括(例如) 去勢敏感性前列腺癌；去勢抵抗性前列腺癌；MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌； 化學難治性前列腺癌；患者先前已接受一或多種、二種或更多種、或一或多線(例如1、2、3或更多線)標準前列腺癌療法之前列腺癌；或患者已用盡所有標準線系療法之晚期前列腺癌。胰臟癌可包括(例如)晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌或轉移性胰臟導管腺癌。MSI-H癌症可包括(例如) MSI-H前列腺癌、MSI-H膀胱癌、MSI-H黑色素瘤、MSI-H小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、MSI-H非小細胞肺癌(NSCLC)、MSI-H胰臟癌、MSI-H結腸直腸癌、MSI-H胃癌、MSI-H食管癌、MSI-H卵巢癌或MSI-H頭頸部鱗狀細胞癌。在一些情況下，與沒有腫瘤時GDF15之基線水準相比，患者血清中之GDF15水準升高。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤(例如實體腫瘤、晚期實體腫瘤、癌症)之方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約100 mg劑量之本文所闡述之抗GFRAL抗體(或包含其之醫藥組合物)。在一些情況下，劑量為100 mg。在一些情況下，每3週投與一次劑量。在一些情況下，劑量為100 mg且每3週投與一次劑量。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每3週一次皮下投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為晚期實體腫瘤。在一些情況下，癌症為前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H (高微衛星不穩定性)癌症。前列腺癌可包括(例如) 去勢敏感性前列腺癌；去勢抵抗性前列腺癌；MSI-H前列腺癌；轉移性前列腺癌； 化學難治性前列腺癌；患者先前已接受一或多種、二種或更多種、或一或多線(例如1、2、3或更多線)標準前列腺癌療法之前列腺癌；或患者已用盡所有標準線系療法之晚期前列腺癌。胰臟癌可包括(例如)晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌或轉移性胰臟導管腺癌。MSI-H癌症可包括(例如) MSI-H前列腺癌、MSI-H膀胱癌、MSI-H黑色素瘤、MSI-H小細胞肺癌(SCLC) (包括廣泛期SCLC)、MSI-H非小細胞肺癌(NSCLC)、MSI-H胰臟癌、MSI-H結腸直腸癌、MSI-H胃癌、MSI-H食管癌、MSI-H卵巢癌或MSI-H頭頸部鱗狀細胞癌。在一些情況下，與沒有腫瘤時GDF15之基線水準相比，患者血清中之GDF15水準升高。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情形中，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15血清水準升高，此係與該人類在患上癌症之前的GDF15血清水準相比而言。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15水準升高。在一些情況下，GDF15之水準升高係循環性GDF15之水準升高。在一些情況下，GDF15之水準升高係血清GDF15之水準升高。在一些情形中，相對於相同的非癌性組織，癌症組織中之GDF15水準升高(例如癌性前列腺組織相對於非癌性前列腺組織)。在一些情況下，GDF15之水準升高係與未患癌症之人類或未患癌症之一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中的GDF15水準相比。在一些情況下，人類患者之GDF15水準為至少500 pg/mL (例如至少500 pg/mL、至少550 pg/mL、至少600 pg/mL、至少650 pg/mL、至少700 pg/mL、至少750 pg/mL、至少800 pg/mL、至少850pg.mL、至少900 pg/mL、至少950 pg/mL、至少1000 pg/mL、至少1100 pg/mL、至少1200 pg/mL、至少1290 pg/mL、至少1300 pg/mL、至少1400 pg/mL、至少1500 pg/mL、至少1600 pg/mL、至少1700 pg/mL、至少1800 pg/mL、至少1900 pg/mL、至少2000 pg/mL、至少3000 pg/mL、至少4,000 pg/mL、至少5,000 pg/mL、至少10,000 pg/mL、至少20,000 pg/mL、至少30,000 pg/mL、至少40,000 pg/mL、至少50,000 pg/mL)。在一些情況下，人類患者之GDF水準介於1,000 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於500 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於800 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1000 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,100 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,300 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,500 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與50,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與40,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與30,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與20,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與10,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與5,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與3,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之血清GDF15水準為至少950 pg/ml。在一些情況下，人類患者之血清GDF15水準為至少1300 pg/ml。在一些情況下，GDF15之水準係循環性GDF15之水準。在一些情況下，GDF15之水準係血清GDF15之水準。
在一些情況下，選擇進行治療之患者的GDF15血清水準相較於其在患上癌症之前的水準升高。
在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前人類患者之血清GDF15水準相比，人類患者在投與抗GFRAL抗體後血清GDF15水準降低。在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前的GDF15水準相比，該方法使GDF15之水準降低(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與 1、2、3、4、5、6或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多週內)，使GDF15之水準降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%)。因此，在一些情況下，可在評價投與抗GFRAL抗體以治療患有癌症之人類患者之有效性的方法中測定GDF15之水準。在一些情況下，GDF15之水準係GDF15之血液水準。在一些情況下，GDF15之水準係GDF15之血清水準。
在一些情況下，該方法進一步包括測定GDF15之第一水準。在一些情況下，在投與第一劑抗GFRAL抗體之前測定GDF15之第一水準。在一些情況下，GDF15之第一水準係GDF15之血液水準。在一些情況下，GDF15之第一水準係GDF15之血清水準。在一些情況下，該方法進一步包括在投與抗GFRAL抗體後測定GDF15之第二水準。在一些情況下，GDF15之第二水準係GDF15之血液水準。在一些情況下，GDF15之第二水準係GDF15之血清水準。在一些情況下，在向人類個體投與2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個劑量之抗GFRAL抗體後測定GDF15之第二水準。在一些情況下，GDF15之第二水準較GDF15之第一水準低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%。
在一些情況下，治療腫瘤之方法穩定腫瘤之進展。在一些情況下，治療癌症之方法減緩腫瘤之進展。在一些情況下，治療腫瘤之方法阻止癌症之進展。在一些情況下，治療腫瘤之方法縮小腫瘤大小。在一些情況下，治療腫瘤之方法延長患者之總存活期。評價癌症進展之方法為此項技術中所已知，且包括(例如)評估靶病灶(例如，使用例如X射線、電腦化斷層攝影掃描、磁共振成像、測徑器量測或正電子發射斷層攝影掃描量測腫瘤或病灶)、細胞學或組織學或評估腫瘤標記物(例如，參見Eisenhauer等人，2009, European Journal of Cancer 45:228-247及Schwartz等人，2016, European Journal of Cancer 62:132-137；其各自係以全文引用的方式併入本文中)。
在一些情況下，人類患者患有腫瘤相關之體重減輕。在一些情況下，該方法減少腫瘤相關之體重減輕(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與1、2、3、4、5或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多週內)，人類患者之體重減輕小於5%、小於10%、小於15%、小於20%、小於25%、小於30%、小於40%或小於50%，或體重減輕不超過5%、不超過10%、不超過15%、不超過20%、不超過25%、不超過30%、不超過40%或不超過50%)。在一些情況下，該方法增加人類患者之除脂肪體重(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與1、2、3、4、5或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多週內)，人類患者之除脂肪體重增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、1%-5%、1%-10%、1%-15%、1%-20%、1%-25%、2%-5%、2%-10%、2%-15%、2%-20%、3%-5%、3%-10%、3%-15%、3%-20%、3%-25%、4%-5%、4%-10%、4%-15%、4%-20%、4%-25%、4%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%、6%-10%、6%-15%、6%-20%、6%-25%、7%-10%、7%-15%、7%-20%、7%-25%、8%-10%、8%-15%、8%-20%、8%-25%、10%-15%、10%-20%、10%-25%、15%-20%、15%-25%、20%-25%)。
在一些情況下，人類患者患有腫瘤相關之惡病質。惡病質係一種消耗性症候群，其標誌為未主動嘗試減重之人體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、虛弱及明顯食慾不振。惡病質可極大地導致患有一些慢性疾病(例如癌症、慢性腎病、慢性發炎性疾病、肌肉消瘦(諸如肌肉營養不良症)及神經性厭食症)之患者的發病率。舉例而言，在晚期癌症中，惡病質常見(發生在大多數末期疾病癌症患者中)，且佔所有癌症相關死亡之約四分之一。在一些情況下，治療腫瘤之方法減少惡病質之一或多種(例如1、2、3、4、5種)症狀。惡病質之減少可藉由(例如)評估體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、虛弱或食慾來量測。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一種其他癌症療法得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用兩種其他癌症療法得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用三種其他癌症療法得到治療。
在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情形中，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且已接受一或多線激素療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且先前在一或多線激素療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)後失敗。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
針對前列腺癌之標準療法為此項技術中所已知。針對前列腺癌之標準療法之非限制性實例包括手術、雄激素剝奪療法、阿比特龍、乙酸阿比特龍、阿帕魯胺(apalutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、卡巴他賽、比卡魯胺、達羅魯胺(darolutamide)、地加瑞克(degarelix)、多西他賽、乙酸柳培林(LUPRON)、恩雜魯胺、阿帕魯胺、地加瑞克、氟他胺(flutamide)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、卡巴他賽、镏Lu 177維匹泰德特雷昔坦(lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)、奧拉帕尼(olaparib)、米托蒽醌、鹽酸米托蒽醌、尼魯米特(nilutamide)、瑞盧戈利(relugolix)、西普魯塞-t (sipuleucel-t)、鐳223、二氯化鐳223、樟腦磺酸盧卡帕尼(rucaparib camsylate)、乙酸戈舍瑞林、唑來膦酸(ZOMETA)以及奧沙利鉑及培美曲塞。
在癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢抵抗性前列腺癌腫瘤、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)之一些情況下，癌症係PSA陽性的，且與在投與抗GFRAL抗體之前的PSA水準相比，該方法降低PSA之水準(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與 1、2、3、4、5、6或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多週內)，使PSA之水準降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%)。因此，在一些情況下，可在評價投與抗GFRAL抗體以治療患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢抵抗性前列腺癌腫瘤、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)之人類患者之有效性的方法中測定PSA之水準。在一些情況下，PSA之水準係PSA之血液水準。在一些情況下，PSA之水準係PSA之血清水準。
在癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢抵抗性前列腺癌腫瘤、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)之一些情況下，該方法進一步包括測定PSA之第一水準。在一些情況下，在投與第一劑抗GFRAL抗體之前測定PSA之第一水準。在一些情況下，PSA之第一水準係PSA之血液水準。在一些情況下，PSA之第一水準係PSA之血清水準。在一些情況下，該方法進一步包括在投與抗GFRAL抗體後測定PSA之第二水準。在一些情況下，PSA之第二水準係PSA之血液水準。在一些情況下，PSA之第二水準係PSA之血清水準。在一些情況下，在向人類個體投與2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個劑量之抗GFRAL抗體後，測定PSA之第二水準。在一些情況下，PSA之第二水準較PSA之第一水準低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%。
在癌症為前列腺癌之一些情況下，抗GFRAL抗體係與一或多種(例如1、2、3或更多種)抗前列腺癌療法(例如化學療法、放射療法、激素療法或手術療法)組合投與。在一些情況下，抗前列腺癌療法為手術。在一些情況下，抗前列腺癌療法為放射療法。在一些情況下，抗前列腺癌療法為雄激素剝奪療法。在一些情況下，抗前列腺癌為化學療法。在一些情況下，抗GFRAL抗體係在抗前列腺癌療法之前投與(例如在抗前列腺癌療法之前1週內、1個月內、2個月內、3個月內、6個月內)。在一些情況下，抗GFRAL抗體係在抗前列腺癌療法之後投與(例如在抗前列腺癌療法之後1週內、1個月內、2個月內、3個月內、6個月內)。在一些情況下，抗GFRAL抗體係與抗前列腺癌療法同時投與(例如在一天內)。在一些情況下，抗GFRAL抗體係在雄激素剝奪療法之後投與。在一些情況下，抗GFRAL抗體係在化學療法之前投與。
在一些情況下，抗GFRAL抗體為第一線治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前尚未經任何其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)治療。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前已接受一或多種(例如1、2、3或更多種)抗癌療法。
在一些情況下，人類患者正接受伴隨抗癌療法。在一些情況下，該方法進一步包括向人類患者投與抗癌療法。在一些情況下，抗癌療法為針對所治療腫瘤(例如癌症)之標準照護抗癌療法。在某些情形中，抗癌療法為化學療法、放射療法、激素療法或手術療法。
在一些情況下，人類患者為約35歲、約40歲、約45歲、約50歲、約55歲、約60歲、約65歲、約70歲、約75歲、約80歲或約85歲。在一些情況下，人類患者為至少35歲、至少40歲、至少45歲、至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲、至少75歲、至少80歲或至少85歲。在一些情況下，人類患者為35-90歲、35-80歲、35-70歲、45-90歲、45-80歲、45-70歲、55-90歲、55-80歲、55至75歲或55-65歲。
在一些情況下，向人類患者投與至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體。
在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自間隔約3週投與(亦即約每3週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體間隔3週投與(亦即每3週一次)。
在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自為約30 mg且間隔約3週投與(亦即約每3週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體為30 mg且間隔3週投與(亦即每3週一次)。在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自為約100 mg且間隔約3週投與(亦即約每3週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體為100 mg且間隔3週投與(亦即每3週一次)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:3或1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:4或1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成；及(ii)輕鏈，其由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約30 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為30 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約100 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為100 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量約每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約30 mg，約每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為30 mg，每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約100 mg，約每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為100 mg，每3週投與一次。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌腫瘤或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且先前在一或多線激素療法後失敗。在一些情形中，人類患者患有晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，且該患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。
2. 治療腫瘤相關之體重減輕或惡病質之方法
本文所闡述之抗GFRAL抗體或包含其之醫藥組合物亦可用於治療患有腫瘤相關之體重減輕或惡病質之人類患者。
因此，本文提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質的方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約30 mg劑量之本文所闡述之抗GFRAL抗體(或包含其之醫藥組合物)。在一些情況下，該方法用於治療腫瘤相關之體重減輕。在一些情況下，該方法用於治療腫瘤相關之惡病質。在一些情況下，劑量為30 mg。在一些情況下，每3週投與一次劑量。在一些情況下，劑量為30 mg且每3週投與一次劑量。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每3週一次皮下投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。
本文亦提供治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質的方法，其包括約每3週一次向該人類患者投與約100 mg劑量之本文所闡述之抗GFRAL抗體(或包含其之醫藥組合物)。在一些情況下，該方法用於治療腫瘤相關之體重減輕。在一些情況下，該方法用於治療腫瘤相關之惡病質。在一些情況下，劑量為100 mg。在一些情況下，每3週投與一次劑量。在一些情況下，劑量為100 mg且每3週投與一次劑量。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每3週一次皮下投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。
在一些情形中，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15血清水準升高，此係與該人類在患上癌症之前的GDF15血清水準相比而言。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15水準升高。在一些情況下，GDF15之水準升高係循環性GDF15之水準升高。在一些情況下，GDF15之水準升高係血清GDF15之水準升高。在一些情形中，相對於相同的非癌性組織，癌症組織中之GDF15水準升高(例如癌性前列腺組織相對於非癌性前列腺組織)。在一些情況下，GDF15之水準升高係與未患癌症之人類或未患癌症之一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中的GDF15水準相比。在一些情況下，人類患者之GDF15水準為至少500 pg/mL (例如至少500 pg/mL、至少550 pg/mL、至少600 pg/mL、至少650 pg/mL、至少700 pg/mL、至少750 pg/mL、至少800 pg/mL、至少850pg.mL、至少900 pg/mL、至少950 pg/mL、至少1000 pg/mL、至少1100 pg/mL、至少1200 pg/mL、至少1290 pg/mL、至少1300 pg/mL、至少1400 pg/mL、至少1500 pg/mL、至少1600 pg/mL、至少1700 pg/mL、至少1800 pg/mL、至少1900 pg/mL、至少2000 pg/mL、至少3000 pg/mL、至少4,000 pg/mL、至少5,000 pg/mL、至少10,000 pg/mL、至少20,000 pg/mL、至少30,000 pg/mL、至少40,000 pg/mL、至少50,000 pg/mL)。在一些情況下，人類患者之GDF水準介於1,000 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於500 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於800 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1000 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,100 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,300 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,500 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與50,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與40,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與30,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與20,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與10,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與5,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與3,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之血清GDF15水準為至少950 pg/ml。在一些情況下，人類患者之血清GDF15水準為至少1300 pg/ml。在一些情況下，GDF15之水準係循環性GDF15之水準。在一些情況下，GDF15之水準係血清GDF15之水準。在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前人類患者之血清GDF15水準相比，人類患者在投與抗GFRAL抗體後血清GDF15水準降低。
在一些情況下，選擇進行治療之患者的GDF15血清水準相較於其在患上癌症之前的水準升高。
在一些情況下，該方法用於治療腫瘤相關之體重減輕。在一些情況下，該方法減少腫瘤相關之體重減輕(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與2、3、4、5或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多週內)，人類患者之體重減輕小於5%、小於10%、小於15%、小於20%、小於25%、小於30%、小於40%或小於50%，或體重減輕不超過5%、不超過10%、不超過15%、不超過20%、不超過25%、不超過30%、不超過40%或不超過50%)。在一些情況下，該方法增加人類患者之除脂肪體重(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與1、2、3、4、5或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多週內)，人類患者之除脂肪體重增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、1%-5%、1%-10%、1%-15%、1%-20%、1%-25%、2%-5%、2%-10%、2%-15%、2%-20%、3%-5%、3%-10%、3%-15%、3%-20%、3%-25%、4%-5%、4%-10%、4%-15%、4%-20%、4%-25%、4%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%、6%-10%、6%-15%、6%-20%、6%-25%、7%-10%、7%-15%、7%-20%、7%-25%、8%-10%、8%-15%、8%-20%、8%-25%、10%-15%、10%-20%、10%-25%、15%-20%、15%-25%、20%-25%)。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情況下，該方法用於治療腫瘤相關之惡病質。在一些情況下，該方法減少惡病質之一或多種(例如1、2、3、4、5種)症狀。惡病質之減少可藉由(例如)評估人類患者之體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、虛弱或食慾來量測。
在一些情況下，人類患者患有癌症。在一些情況下，癌症為實體腫瘤癌症。在一些情況下，癌症為晚期癌症。在一些情況下，癌症為晚期實體腫瘤。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；化學難治性前列腺癌；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，其中人類患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3或更多種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一種其他癌症療法得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用兩種其他癌症療法得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用三種其他癌症療法得到治療。
在一些情況下，人類患者患有去勢抵抗性前列腺癌，且先前在一或多線激素療法後失敗或復發。在一些情形中，人類患者患有晚期前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)，且該患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療或復發。
在一些情況下，抗GFRAL抗體為第一線治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前尚未經任何其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)治療。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前已接受一或多種(例如1、2、3或更多種)抗癌療法。
在一些情況下，人類患者正接受伴隨抗癌療法。在一些情況下，該方法進一步包括向人類患者投與抗癌療法。在某些情形中，抗癌療法為化學療法、放射療法、激素療法或手術療法。
在一些情況下，人類患者為約35歲、約40歲、約45歲、約50歲、約55歲、約60歲、約65歲、約70歲、約75歲、約80歲或約85歲。在一些情況下，人類患者為至少35歲、至少40歲、至少45歲、至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲、至少75歲、至少80歲或至少85歲。在一些情況下，人類患者為35-90歲、35-80歲、35-70歲、45-90歲、45-80歲、45-70歲、55-90歲、55-80歲、55至75歲或55-65歲。
在一些情況下，向人類患者投與至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體。
在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自間隔約3週投與(亦即約每3週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體間隔3週投與(亦即每3週一次)。
在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自為約30 mg且間隔約3週投與(亦即約每3週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體為30 mg且間隔3週投與(亦即每3週一次)。在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自為約100 mg且間隔約3週投與(亦即約每3週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體為100 mg且間隔3週投與(亦即每3週一次)。
在一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:3或1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:4或1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成；及(ii)輕鏈，其由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約30 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為30 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約100 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為100 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量約每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約30 mg，約每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為30 mg，每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約100 mg，約每3週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為100 mg，每3週投與一次。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每3週一次皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。在一些情況下，腫瘤為實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些情況下，腫瘤為癌症。在一些情況下，癌症係轉移性的。在一些情況下，癌症係晚期的。在一些情況下，癌症為前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；轉移性化學難治性前列腺癌)、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、NSCLC、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌或MSI-H癌症(例如MSI-H前列腺癌、MSI-H胰臟癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H卵巢癌、MSI-H HNSCC、MSI-H SLCLC (例如MSI-H廣泛期SCLC)。在一些情況下，癌症為選自以下之MSI-H癌症：去勢抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、SCLC (例如廣泛期SCLC)、胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌)。在一些情況下，癌症為胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)。在一些情況下，癌症為胰臟腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟癌。在一些情況下，癌症為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌(例如mCRPC、去勢敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、MSI-H前列腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化學難治性前列腺癌；晚期前列腺癌，其中患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高；晚期前列腺癌，其中患者先前已接受一或多線(例如1線、2線、3線或更多線)癌症療法；轉移性化學難治性前列腺癌)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌。在一些情況下，人類患者患有前列腺癌且存活期較短。在一些情況下，癌症為mCRPC。在一些情況下，癌症為化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為轉移性去勢抵抗性化學難治性前列腺癌。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者已用盡所有標準療法，且其中人類患者之基線血清GDF15升高(與未患前列腺癌之人類或一組人類相比)。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者先前已接受一線以上之療法。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者先前已接受兩線以上之療法。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者先前已接受三線以上之療法。在一些情況下，癌症為晚期前列腺癌，其中人類患者自一或多線先前療法後復發。該一或多線療法可包括手術、放射、雄激素剝奪療法或化學療法(例如乙酸柳培林(LUPRON)、唑來膦酸(ZOMETA)、多西他賽、卡巴他賽、鐳223、米托蒽醌、奧沙利鉑及培美曲塞)。
在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。
3. 治療胰臟癌之方法
本文所闡述之抗GFRAL抗體或包含其之醫藥組合物亦可與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱組合用於治療患有胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之人類患者。
因此，本文提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，該方法包括向該人類患者投與：(a)約30 mg劑量之抗GFRAL抗體(或包含其之醫藥組合物)，約每4週一次，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及(c)吉西他濱。在一些情況下，劑量為30 mg。在一些情況下，每4週投與一次劑量。在一些情況下，劑量為30 mg且每4週投與一次劑量。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每4週一次皮下投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每4週一次皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
因此，本文提供治療人類患者之胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法，其包括向該人類患者投與：(a)約100 mg劑量之抗GFRAL抗體(或包含其之醫藥組合物)，約每4週一次，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合；(b)太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)；及(c)吉西他濱。在一些情況下，劑量為100 mg。在一些情況下，每4週投與一次劑量。在一些情況下，劑量為100 mg且每4週投與一次劑量。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每4週一次皮下投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每4週一次皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌係轉移性的。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在一些情況下，向人類患者投與至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、至少15個劑量、至少20個劑量、至少30個劑量、至少40個劑量、至少50個劑量、1-50個劑量、10-50個劑量、10-40個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次、每6週一次、每7週一次或每8週一次向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，每週一次向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，每2週一次向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。舉例而言，若每4週一次向人類患者投與抗GFRAL抗體，則在抗GFRAL抗體之兩個劑量之間(相隔4週，包括端值)向人類患者投與1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與2次太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與3次太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與4次太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，向人類患者投與以下劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)：約50 mg/m
2、約60 mg/m
2、約65 mg/m
2、約70 mg/m
2、約75 mg/m
2、約80 mg/m
2、約90 mg/m
2、約95 mg/m
2、約100 mg/m
2、約115 mg/m
2、約125 mg/m
2、約135 mg/m
2、約150 mg/m
2、50-150 mg/m
2、50-125 mg/m
2、50-100 mg/m
2、50-75 mg/m
2、75-150 mg/m
2、75-125 mg/m
2、75-100 mg/m
2或100-125 mg/m
2。在一些情況下，向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，太平洋紫杉醇為nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，向人類患者投與125 mg/m
2劑量之nab-太平洋紫杉醇。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次向人類患者投與125 mg/m
2劑量之nab-太平洋紫杉醇，持續3週。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天經由靜脈內輸注經30-40分鐘向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。
在一些情況下，向人類患者投與至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、至少15個劑量、至少20個劑量、至少30個劑量、至少40個劑量、至少50個劑量、1-50個劑量、10-50個劑量、10-40個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個劑量之吉西他濱。在一些情況下，每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次、每6週一次、每7週一次或每8週一次向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，每週一次向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，每2週一次向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次吉西他濱。舉例而言，若每4週一次向人類患者投與抗GFRAL抗體，則在抗GFRAL抗體之兩個劑量之間(相隔4週，包括端值)向人類患者投與1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與2次吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與3次吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，向人類患者投與4次吉西他濱。在一些情況下，向人類患者投與以下劑量之吉西他濱：約400 mg/m
2、約450 mg/m
2、約500 mg/m
2、約550 mg/m
2、約600 mg/m
2、約650 mg/m
2、約700 mg/m
2、約750 mg/m
2、約800 mg/m
2、約850 mg/m
2、約900mg/m
2、約950mg/m
2、約1000mg/m
2、400-1000 mg/m
2、400-800 mg/m
2、400-600 mg/m
2、500-1000 mg/m
2、500-900 mg/m
2、500-800 mg/m
2或500-700 mg/m
2。在一些情況下，向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次向人類患者投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱，持續3週。在一些情況下，將吉西他濱靜脈內投與給人類患者。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天經由靜脈內輸注經30-40分鐘向人類患者投與吉西他濱。
在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱同時投與給人類患者(或彼此在1分鐘內、2分鐘內、5分鐘內、10分鐘內或1小時內)。在一些情況下，將太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱依序投與給人類患者(例如彼此在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天內)。在一些情況下，在向人類患者投與吉西他濱之前(例如之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天內)向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)之前(例如之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天內)向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與第一劑抗GFRAL抗體之前(例如之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天內)向人類患者投與人類患者之第一劑太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及/或吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與第一劑抗GFRAL抗體之後(例如之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天 13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天內)向人類患者投與第一劑太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及/或吉西他濱。在一些情況下，在向人類患者投與第一劑抗GFRAL抗體的同時(或彼此在1分鐘內、2分鐘內、5分鐘內、10分鐘內或1小時內)向人類患者投與第一劑太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及/或吉西他濱。
在一些情形中，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15血清水準升高，此係與該人類在患上癌症之前的GDF15血清水準相比而言。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者之GDF15水準升高。在一些情況下，GDF15之水準升高係循環性GDF15之水準升高。在一些情況下，GDF15之水準升高係血清GDF15之水準升高。在一些情形中，相對於相同的非癌性組織，癌症組織中之GDF15水準升高(例如癌性胰臟組織相對於非癌性胰臟組織)。在一些情況下，GDF15之水準升高係與未患癌症之人類或未患癌症之一組人類(例如2、3、4、5、10、15、20、25或更多個)中的GDF15水準相比。在一些情況下，人類患者之GDF15水準為至少500 pg/mL (例如至少500 pg/mL、至少550 pg/mL、至少600 pg/mL、至少650 pg/mL、至少700 pg/mL、至少750 pg/mL、至少800 pg/mL、至少850pg.mL、至少900 pg/mL、至少950 pg/mL、至少1000 pg/mL、至少1100 pg/mL、至少1200 pg/mL、至少1290 pg/mL、至少1300 pg/mL、至少1400 pg/mL、至少1500 pg/mL、至少1600 pg/mL、至少1700 pg/mL、至少1800 pg/mL、至少1900 pg/mL、至少2000 pg/mL、至少3000 pg/mL、至少4,000 pg/mL、至少5,000 pg/mL、至少10,000 pg/mL、至少20,000 pg/mL、至少30,000 pg/mL、至少40,000 pg/mL、至少50,000 pg/mL)。在一些情況下，人類患者之GDF水準介於1,000 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於500 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於800 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1000 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,100 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,300 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,500 pg/mL與60,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與50,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與40,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與30,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與20,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與10,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與5,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之GDF15水準介於1,000 pg/mL與3,000 pg/mL之間，包括端值。在一些情況下，人類患者之血清GDF15水準為至少950 pg/ml。在一些情況下，人類患者之血清GDF15水準為至少1300 pg/ml。在一些情況下，GDF15之水準係循環性GDF15之水準。在一些情況下，GDF15之水準係血清GDF15之水準。在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前人類患者之血清GDF15水準相比，人類患者在投與抗GFRAL抗體後血清GDF15水準降低。
在一些情況下，選擇進行治療之患者的GDF15血清水準相較於其在患上癌症之前的水準升高。
在一些情況下，治療胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法穩定癌症之進展。在一些情況下，治療胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法減緩癌症之進展。在一些情況下，治療胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法阻止癌症之進展。在一些情況下，治療胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法縮小癌症腫瘤之大小。在一些情況下，治療胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之方法延長患者之總存活期。評價癌症進展之方法為此項技術中所已知，且包括(例如)評估靶病灶(例如，使用例如X射線、電腦化斷層攝影掃描、磁共振成像、測徑器量測或正電子發射斷層攝影掃描量測腫瘤或病灶)、細胞學或組織學或評估腫瘤標記物(例如，參見Eisenhauer等人，2009, European Journal of Cancer 45:228-247及Schwartz等人，2016, European Journal of Cancer 62:132-137；其各自係以全文引用的方式併入本文中)。
在一些情況下，人類患者患有胰臟腫瘤相關之體重減輕。在一些情況下，該方法減少胰臟腫瘤相關之體重減輕(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與1、2、3、4、5或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多週內)，人類患者之體重減輕小於5%、小於10%、小於15%、小於20%、小於25%、小於30%、小於40%或小於50%，或體重減輕不超過5%、不超過10%、不超過15%、不超過20%、不超過25%、不超過30%、不超過40%或不超過50%)。在一些情況下，該方法增加人類患者之除脂肪體重(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與1、2、3、4、5或更多個劑量之抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇及吉西他濱的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多週內)，人類患者之除脂肪體重增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、1%-5%、1%-10%、1%-15%、1%-20%、1%-25%、2%-5%、2%-10%、2%-15%、2%-20%、3%-5%、3%-10%、3%-15%、3%-20%、3%-25%、4%-5%、4%-10%、4%-15%、4%-20%、4%-25%、4%-5%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5%-25%、6%-10%、6%-15%、6%-20%、6%-25%、7%-10%、7%-15%、7%-20%、7%-25%、8%-10%、8%-15%、8%-20%、8%-25%、10%-15%、10%-20%、10%-25%、15%-20%、15%-25%、20%-25%)。
在一些情況下，人類患者患有腫瘤相關之惡病質。在一些情況下，該方法減少惡病質之一或多種(例如1、2、3、4、5種)症狀。惡病質之減少可藉由(例如)評估體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、虛弱或食慾來量測。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3或更多種)其他癌症(例如胰臟癌，例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一種其他癌症(例如胰臟癌，例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)療法得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用兩種其他癌症(例如胰臟癌，例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)療法得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用三種其他癌症(例如胰臟癌，例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)療法得到治療。
在一些情況下，抗GFRAL抗體為第一線治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未經任何其他癌症(例如胰臟癌，例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)療法(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)治療。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前已接受一或多種(例如1、2、3或更多種)抗胰臟癌療法。
在一些情況下，人類患者為約35歲、約40歲、約45歲、約50歲、約55歲、約60歲、約65歲、約70歲、約75歲、約80歲或約85歲。在一些情況下，人類患者為至少35歲、至少40歲、至少45歲、至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲、至少75歲、至少80歲或至少85歲。在一些情況下，人類患者為35-90歲、35-80歲、35-70歲、45-90歲、45-80歲、45-70歲、55-90歲、55-80歲、55至75歲或55-65歲。
在一些情況下，向人類患者投與至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體。
在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自間隔約4週投與(亦即約每4週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體間隔4週投與(亦即每4週一次)。
在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自為約30 mg且間隔約4週投與(亦即約每4週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體為30 mg且間隔4週投與(亦即每4週一次)。在一些情況下，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個劑量、至少11個劑量、至少12個劑量、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個劑量之抗GFRAL抗體各自為約100 mg且間隔約4週投與(亦即約每4週一次)。在一些情況下，每劑抗GFRAL抗體為100 mg且間隔4週投與(亦即每4週一次)。
在胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)為CA19-9陽性之一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前的CA19-9水準相比，該方法降低CA19-9之水準(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與 1、2、3、4、5、6或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多週內)，使CA19-9之水準降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%)。因此，在一些情況下，可在評價投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱以治療患有胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)之人類患者的有效性之方法中測定CA19-9之水準。在一些情況下，CA19-9之水準係CA19-9之血液水準。在一些情況下，CA19-9之水準係CA19-9之血清水準。在一些情況下，若血液水準大於或等於37 U/mL，則胰臟癌(例如晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌、胰臟腺癌、轉移性胰臟腺癌、MSI-H胰臟癌、胰臟導管腺癌、轉移性胰臟導管腺癌)係CA19-9陽性的。
在一些情況下，該方法進一步包括測定CA19-9之第一水準。在一些情況下，在投與第一劑抗GFRAL抗體之前、在投與第一劑太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)之前且在投與第一劑吉西他濱之前測定CA19-9之第一水準。在一些情況下，CA19-9之第一水準係CA19-9之血液水準。在一些情況下，CA19-9之第一水準係CA19-9之血清水準。在一些情況下，該方法進一步包括在投與抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱之後測定CA19-9之第二水準。在一些情況下，CA19-9之第二水準係CA19-9之血液水準。在一些情況下，CA19-9之第二水準係CA19-9之血清水準。在一些情況下，在向人類個體投與2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個劑量之抗GFRAL抗體後測定CA19-9之第二水準。在一些情況下，CA19-9之第二水準較CA19-9之第一水準低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%。
在一些情況下，與在投與抗GFRAL抗體之前的GDF15水準相比，該方法使GDF15之水準降低(例如，在投與抗GFRAL抗體後(例如在投與 1、2、3、4、5、6或更多個劑量之抗GFRAL抗體的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多週內)，使GDF15之水準降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%)。因此，在一些情況下，可在評價投與抗GFRAL抗體以治療患有癌症之人類患者之有效性的方法中測定GDF15之水準。在一些情況下，GDF15之水準係GDF15之血液水準。在一些情況下，GDF15之水準係GDF15之血清水準。
在一些情況下，評價投與抗GFRAL抗體以治療患有癌症之人類患者之有效性的方法進一步包括測定GDF15之第一水準。在一些情況下，在投與第一劑抗GFRAL抗體之前測定GDF15之第一水準。在一些情況下，GDF15之第一水準係GDF15之血液水準。在一些情況下，GDF15之第一水準係GDF15之血清水準。在一些情況下，該方法進一步包括在投與抗GFRAL抗體後測定GDF15之第二水準。在一些情況下，GDF15之第二水準係GDF15之血液水準。在一些情況下，GDF15之第二水準係GDF15之血清水準。在一些情況下，在向人類個體投與2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個劑量之抗GFRAL抗體後測定GDF15之第二水準。在一些情況下，GDF15之第二水準較GDF15之第一水準低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少98%、10%-98%、20%-98%、30%-98%、40%-98%、50%-98%、60%-98%、70%-98%、80%-98%或90%-98%。
在抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱之組合療法之一些情況下，抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:3或1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:4或1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成；及(ii)輕鏈，其由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約30 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為30 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約100 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為100 mg。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量約每4週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量每4週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約30 mg，約每4週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為30 mg，每4週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為約100 mg，約每4週投與一次。在一些情況下，抗GFRAL抗體之劑量為100 mg，每4週投與一次。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每4週一次皮下投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每4週一次皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，約每4週一次皮下投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，每4週一次皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱之組合療法之一些情況下，每4週一次向人類患者皮下投與30 mg劑量之抗GFRAL抗體，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次經由靜脈內輸注(例如經30-40分鐘)向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)持續三週，且在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次經由靜脈內輸注(例如經30-40分鐘)向人類患者投與吉西他濱持續3週，其中該抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:3或1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:4或1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成；及(ii)輕鏈，其由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在抗GFRAL抗體、太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱之組合療法之一些情況下，每4週一次向人類患者皮下投與100 mg劑量之抗GFRAL抗體，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次經由靜脈內輸注(例如經30-40分鐘)向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)持續三週，且在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，每週一次經由靜脈內輸注(例如經30-40分鐘)向人類患者投與吉西他濱持續3週，其中該抗GFRAL抗體包含(i) VH，其包含來自SEQ ID NO:3或1982中所示胺基酸序列之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3；及(ii) VL，其包含來自SEQ ID NO:4或1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2及含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；及(ii) VL，其包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VH，該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含VL，該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i) VH，其包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其包含SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列；及(ii)輕鏈，其包含SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列。在一些情況下，抗GFRAL抗體包含：(i)重鏈，其由SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列組成；及(ii)輕鏈，其由SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天向人類患者投與太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇)。在一些情況下，在向人類患者投與抗GFRAL抗體之4週間隔期間，在第1天、第8天及第15天向人類患者投與吉西他濱。在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，胰臟癌為晚期胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者先前未能用一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(包括針對胰臟癌之標準照護療法中之任一者)(亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)得到治療。在一些情況下，在投與抗GFRAL抗體之前，人類患者已自一或多種(例如1、2、3、4、5種)其他癌症療法(包括針對胰臟癌患者之標準照護療法中之任一者) (亦即除本文所闡述之抗GFRAL抗體外)復發。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為MSI-H胰臟腺癌。在一些情況下，胰臟癌為胰臟導管腺癌。在一些情況下，胰臟癌為轉移性胰臟導管腺癌。
在一些情況下，皮下投與抗GFRAL抗體。在一些情況下，靜脈內投與抗GFRAL抗體。
實例 實例 1 ：在動物模型中測試之抗 GFRAL 抗體之劑量
為確定抗GFRAL抗體作為療法之有效劑量，首先在動物模型中測試大範圍之劑量。在此模型中，向大鼠投與順鉑以誘發體重減輕，且評價各種劑量之抗GFRAL抗體對預防或減少大鼠體重減輕之效應。簡言之，每週一次向大鼠皮下投與0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg或10 mg/kg劑量之人類化抗GFRAL抗體3P10 (包含SEQ ID NO:2010之重鏈及SEQ ID NO:2012之輕鏈)，持續3週。每次投與後24小時，向大鼠皮下投與4 mg/kg之順鉑。在21天治療期間，每24小時測定每一動物之體重(n = 8隻/組)。在首次投與抗GFRAL抗體後24小時且在首次投與順鉑前實施第0天量測。
如
圖 1中所示，接受PBS而非順鉑及抗GFRAL抗體之對照組(組1)中之大鼠在整個實驗中增重，自第0天至第21天重量平均增加33% (自205 ± 2 g至306 ± 3 g)。相比之下，僅接受順鉑之大鼠(組2)自第0天至第21天重量平均僅增加13% (自205 ± 3 g至237 ± 18 g)。0.3 mg/kg之抗GFRAL抗體(組3大鼠)並未顯著地預防順鉑誘發之大鼠體重減輕。然而，1.0 mg/kg、3.0 mg/kg及10 mg/kg之抗GFRAL抗體顯著地減少順鉑誘發之體重減輕且減少程度相似。該等結果表明，1.0 mg/kg、3.0 mg/kg及10 mg/kg之抗GFRAL抗體在大鼠中以相似之功效起作用。
亦量測抗GFRAL抗體對食物攝取之劑量-反應關係(數據未顯示)，且結果與在順鉑治療小鼠中所觀察到之體重減輕減少一致，此證實1.0 mg/kg、3.0 mg/kg及10 mg/kg之抗GFRAL抗體在動物模型中以相似之功效起作用。
實例 2 ：在人類中測試之抗 GFRAL 抗體之劑量
基於如實例1中所闡述自大鼠模型測定之抗GFRAL抗體之有效劑量，測試用於人類之抗GFRAL抗體之大致對應的劑量範圍。
每四週一次向健康人類志願者皮下投與10 mg、30 mg、100 mg或200 mg劑量之人類化抗GFRAL抗體3P10 (包含SEQ ID NO:2010之重鏈及SEQ ID NO:2012之輕鏈)，持續12週。每週量測每名志願者之體重，持續16週。將在首次投與抗體前一天所量測之體重用作每一個體之基線重量。計算並繪製每一個體之體重相對於基線之百分比變化(
圖 2A)。第85天之體重百分比變化作為實例示於
圖 2B中。令人驚訝的是，在所測試之所有劑量中，30 mg及100 mg顯示出最突出之體重變化，甚至超過最高劑量200 mg。該等結果指示，30 mg及100 mg係抗GFRAL抗體作為療法在人類中使用之有效劑量。
實例 3 ：使用抗 GFRAL 抗體之單一療法
基於來自實例1及2之數據，設計人類試驗以測試人類化抗GFRAL抗體3P10 (包含SEQ ID NO:2010之重鏈及SEQ ID NO:2012之輕鏈)作為癌症療法。每3週一次向患有各種癌症之19名人類個體皮下投與30 mg或100 mg之該抗體持續總計18週(6個週期)。在該19名個體中，7名個體經診斷患有結腸直腸癌，4名個體經診斷患有胰臟癌，且6名個體經診斷患有前列腺癌，1名患者經診斷患有膀胱癌，且1名患者經診斷患有食管癌。該等個體之血清GDF15水準範圍為1290-59600 pg/ml。
1. 安全性
在治療期間，評價個體之劑量限制性毒性、不良事件、嚴重不良事件、因毒性而停用研究用產品以及實驗室參數、心電圖、生命徵象及局部注射部位症狀自基線之變化。總而言之，在經30 mg或100 mg抗體治療之所有個體中均未觀察到劑量限制性毒性。在該等個體中所觀察到之大多數不良事件係輕度或中度的，且不因投與抗體而引起。最常見之不良事件包括疲勞(在30%之個體中觀察到)、失眠(在25%之個體中觀察到)、GGT增加(在20%之個體中觀察到)及噁心(在20%之個體中觀察到)。7名個體經歷11起嚴重不良事件。然而，沒有一起係因投與抗體而引起。相反，該等不良事件係因個體之潛在疾病而引起。
2. 藥物動力學
在抗體治療期間，在前三個週期之第1天(投藥前)及第15天(投藥後)以及所有後續週期之第1天(投藥前)自個體收集血液樣品以供量測抗體之血清濃度。在Meso Scale Diagnostics (MSD)平台上使用電致化學發光免疫分析測定濃度。簡言之，將抗GFRAL抗體之生物素化單株抗個體遺傳型抗體捕獲至鏈黴抗生物素蛋白包覆板上。接著使該板與個體之血清一起培育。在將該板徹底洗滌以去除未結合之抗體後，將釕化之抗個體遺傳型抗體添加至該板中。向板中添加受質後量測電致化學發光信號。基於使用同一平台生成之標準曲線，計算每一個體血清中之抗GFRAFL抗體濃度。
抗體濃度-時間特徵曲線示於
圖 3中。在接受30 mg抗體之10名個體中，在第1個及第2個劑量後之平均值(±標準偏差)谷濃度分別為1.58 (± 0.659) µg/mL及2.98 (± 0.987) µg/mL。基於第1個及第2個劑量後之谷濃度的累積比介於1.26至1.73之間。在接受100 mg抗體之10名個體中，在第1個及第2個劑量後之平均值(±標準偏差)谷濃度分別為8.88 (± 2.35) µg/mL及13.2 (± 4.43) µg/mL。基於第1個及第2個劑量後之谷濃度的累積比介於1.33至1.64之間。
自健康個體測定之抗體之血清半衰期範圍為28至40天。
3. 酮體產生之減少
GDF15誘導脂肪分解，藉此增加酮體之產生。阻斷GDF15-GFRAL-RET信號傳導路徑減少脂肪分解，且因此減少酮體產生。對於前4個週期，在抗體投與後的第14天及第28天量測個體之β羥基丁酸鹽(BHB，一種酮體形式)之血清水準，且接著在所有後續週期中在抗體投與後的第28天量測。自已禁食12小時之個體中採集血清樣品，且送至商業診斷實驗室量測BHB水準。
在18週治療期期間，30 mg及100 mg之抗體均使得血清中BHB之水準降低。與經30 mg治療之個體相比，經100 mg治療之個體顯示出血清中之BHB進一步減少。
4. 除脂肪體重增加及腫瘤穩定
在研究期間實施基於CT或MRI掃描之除脂肪體重(LBM)及腫瘤反應。獲得首次投與前28天內之基線量測值，且只要患者參與研究，則每6週進行治療後量測。在治療後接受至少一次掃描之10名患者中，基於自基線之最大變化，4名患者(30 mg群組中之3名及100 mg群組中之1名)具有增加之LBM。
根據RECIST 1.1中陳述之準則，評價16名患者之腫瘤進展。基於其最佳反應，30 mg群組中之7名患者中有3名疾病穩定，且100 mg群組中之9名患者中有1名具有部分反應。
5. 抗 GFRAL 抗體用於治療前列腺癌
五名患有晚期前列腺癌之患者每3週一次經30 mg或100 mg人類化抗GFRAL抗體3P10 (包含SEQ ID NO:2010之重鏈及SEQ ID NO:2012之輕鏈)皮下治療。該等患者已用盡所有標準療法且基線血清GDF15升高。所有該等患者先前均已接受三線或更多線之療法。中值年齡為65.6歲(範圍：53.2至81.2歲)。在該等患者中評價主要終點，包括安全性及耐受性；次要終點，包括藥物動力學(PK)、使用RECIST量測之腫瘤進展、血清前列腺特異性抗原(PSA)水準及抗惡病質效應。
在該等患者中，其血清GDF15水準範圍為2070 pg/ml至27900 pg/ml；且其在治療之前的血清PSA水準範圍為15 ng/ml至1728 ng/ml。在治療期間，抗GFRAL抗體在所有患者中均具有良好耐受性，沒有劑量限制性毒性。所觀察到之大多數不良事件為1級至2級，且不因抗GFRAL抗體治療而引起。該五名患者中有兩名血清PSA減少，一名為-31.7%且另一名超過-99% (自76 ng/ml至＜ 0.1 ng/ml)。對於後一患者，PSA減少係持久的並持續50週，且利用RECIST評價已觀察到腫瘤部分反應(PR)。此外，後一患者之血清GDF15水準顯著升高，且腫瘤細胞中之GDF15表現高。治療後，該患者之血清GDF15水準自基線降低高達90%且體重增加高達9.7%。對該同一患者之循環性免疫細胞組成之分析顯示，CD8
+Tcm (中央記憶)細胞及具有增殖能力之CD8
+T細胞(Ki67+)增加；且免疫抑制性T調控細胞(Treg)及原初Treg細胞減少。值得注意的是，此患者之微衛星不穩定性水準高(MSI-H)，不受任何特定理論束縛，此一基因型可能更有可能對免疫調節療法有反應。
實例 4 ：使用抗 GFRAL 抗體之組合療法
設計另一人類試驗以測試人類化抗GFRAL抗體3P10 (包含SEQ ID NO:2010之重鏈及SEQ ID NO:2012之輕鏈)與亞伯杉烷(太平洋紫杉醇蛋白結合粒子，亦稱為「nab-太平洋紫杉醇」)及吉西他濱組合作為胰臟癌療法。
向八名經診斷患有轉移性胰臟腺癌之人類個體投與抗GFRAL抗體與亞伯杉烷(nab-太平洋紫杉醇)及吉西他濱之組合。中值年齡為67歲。七名患者處於IV期疾病，且先前接受基於FOLFERINOX或吉西他濱之療法。每4週一次皮下投與30 mg或100 mg之抗體。在4週週期期間的前3週中每週(在第1天、第8天及第15天)經由靜脈內輸注經30-40分鐘投與125 mg/m
2劑量之亞伯杉烷。在4週週期的前3週中(在第1天、第8天及第15天)經由靜脈內輸注經30-40分鐘投與1000 mg/m
2劑量之吉西他濱。該等個體之血清GDF15水準範圍為1350-3540 pg/mL。
1. 安全性
在治療期間，評價個體之劑量限制性毒性、不良事件、嚴重不良事件、因毒性而停用研究用產品以及實驗室參數、心電圖、生命徵象及局部注射部位症狀自基線之變化。
抗GFRAL抗體之耐受性良好。總而言之，在所測試之個體中未觀察到抗體之劑量限制性毒性。大多數所觀察到之不良事件及嚴重不良事件並非因抗體自身引起。最常見之不良事件為腹瀉(在50%之個體中觀察到)、噁心(在50%之個體中觀察到)及疲勞(在50%之個體中觀察到)，該等不良事件在吉西他濱/nab-太平洋紫杉醇療法背景下常見。5名患者經歷多種嚴重不良事件，包括敗血症、發熱性嗜中性球減少症、胰臟炎、腹瀉、嘔吐、腹膜後出血、急性腎損傷、心跳停止及腦病變。然而，在醫學安全性審查後，該等事件均視為與抗體自身之治療無關。相反，該等事件係因吉西他濱及亞伯杉烷而引起。
2. 藥物動力學
在組合療法期間，在前四個週期期間之第1天(投藥前)、第8天(投藥後)及第15天(投藥後)以及所有後續週期中之第1天(投藥前)自個體收集血液樣品以供量測抗體之血清濃度。以與實例3部分2中所闡述相同之方式測定濃度。
抗體濃度-時間特徵曲線示於
圖 5中。在接受30 mg抗體與吉西他濱及亞伯杉烷之組合的4名個體中，在第1個及第3個劑量後之平均值(±標準偏差)谷濃度分別為1.51 (± 1.15) µg/mL及2.67 (± 1.16) µg/mL。基於第1個及第3個劑量後之谷濃度的累積比介於1.28至3.81之間。在接受100 mg抗體與吉西他濱及亞伯杉烷之組合的4名個體中，在第1個及第3個劑量後之平均值(±標準偏差)谷濃度分別為5.40 (± 1.62) µg/mL及10.1 (± 4.61) µg/mL。基於第1個及第3個劑量後之谷濃度的累積比介於1.17至2.32之間。
3. 腫瘤進展
在研究期間實施基於CT或MRI掃描之RECIST評價，以評估患者之腫瘤進展。獲得首次投與組合療法前28天內之基線量測值，且只要患者參與研究，則每8週進行治療後量測。如
圖 6中所示，在接受組合療法之8名患者中，2名患者經歷吉西他濱/nab-太平洋紫杉醇相關之SAE，且在獲得其首次治療後CT掃描前停止研究，且因此未進行RECIST評價且將該等患者自分析中排除。在6名可評估患者中，RECIST評價顯示，3名患者具有部分反應(持續＞32週)且3名患者疾病穩定。總而言之，疾病控制率(DCR)為100%，未達到中值無進展存活期(mPFS)(2/8死亡)，12個月存活率(12個月OS率)為83.3%。作為對比，轉移性胰臟癌之歷史DCR為50%，mPFS為5.5個月，12個月OS率為35%且中值總存活期為8.5個月(Von Hoff DD等人，
N Engl J Med.2013，其係以全文引用的方式併入本文中)。
除CT掃描以外，亦評價患者中之腫瘤抗原CA19-9水準。儘管並非所有胰臟癌均表現CA19-9，但該抗原在許多胰臟癌之表面上表現且流入循環中。因此，使用量測CA19-9水準之測試作為對腫瘤負荷之低創量測。CA19-9在正常胰臟中之表現水準極低，且認為血清中之正常CA19-9範圍＜37 U/mL。收集患者之血液樣品，且在標準分析中量測CA19-9水準。
在6名RECIST可評估患者中，1名患者為CA19-9陰性的(CA19-9水準＜ 37 U/mL，
圖 7中之虛線)，且5名患者為CA19-9陽性的(CA19-9水準介於480 U/mL與16,000 U/mL之間，
圖 7中之實線)。所有5名CA19-9陽性患者在治療期間均達成至少68%之循環CA19-9水準降低，其中該5名患者中有4名達成＞80%之降低且該5名患者中有3名達成＞95%之降低。
4. 除脂肪體重增加及體重增加
惡病質(在過去6個月期間體重減輕至少5%)在患有轉移性胰臟癌之患者中常見。此外，在第一線化學療法開始後12週內可觀察到高達30%之隨訪就診惡病質(Mitsunaga S等人，
Supportive Care in Cancer, 2020)。在該8名患者中，6名患者在治療後量測除脂肪體重及體重。
如
圖 8中所示，基於自基線之最大變化，6名患者中有5名之LBM增加或維持。該6名患者之除脂肪體重之平均最大變化為與基線水準相比增加4%。
如
圖 9中所示，在研究過程中，基於自基線之最大變化，6名患者中有5名體重增加或維持，在治療期間達成5%-10%增加。所有6名患者之平均最大體重增加為6.2%。一名最初體重顯著減輕之患者在治療期間反彈至幾乎基線重量。
總而言之，實例中之數據顯示，抑制GFRAL與RET結合之人類化抗GFRAL抗體(例如人類化3P10抗體)可減少或逆轉經歷化學療法之癌症患者之體重減輕，此表明抗GFRAL抗體具有抗惡病質效應。
圖 1係顯示抗GFRAL抗體在大鼠中對預防或減少順鉑(cisplatin)誘發之體重減輕之劑量依賴性效應之圖表。值為每組n = 8之平均值± SEM。使用Holm-Sidak法藉由t檢定計算組3、組4及組5之P值且與組2進行比較。ns =不顯著。第21天：線自上而下分別為組1、組5、組4、組6、組3及組2。
圖 2A係一系列顯示抗GFRAL抗體對健康人類志願者之體重增加之效應的圖表。繪製每一個體之體重相對於基線體重之百分比變化。每條線代表一名個體。
圖 2B係顯示第85天之例示性體重變化之圖表。
圖 3係顯示在經診斷患有各種癌症(包括結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌及食管癌)之個體中，抗GFRAL抗體在以每3週一次之頻率投與後的血清濃度之圖表。每條線代表一名個體。第40天之前7條線對應於100 mg抗體劑量；其餘的線對應於30 mg抗體劑量。
圖 4係顯示經歷抗GFRAL抗體治療之個體的除脂肪體重變化之圖表。每條線代表一名個體。正方形、菱形、圓形、朝上三角形及朝下三角形對應於100 mg抗體劑量；其餘數據點對應於30 mg抗體劑量。
圖 5係顯示在經診斷患有轉移性胰臟癌之個體中，在將抗GFRAL抗體與吉西他濱及亞伯杉烷(abraxane)一起投與後該抗體之血清濃度之圖表。每條線代表一名個體。
圖 6係顯示在抗GFRAL抗體與吉西他濱及亞伯杉烷組合治療期間，8名轉移性胰臟癌患者之腫瘤進展之圖表。SD係疾病穩定之縮寫；PR係部分反應之縮寫；NE係不可評估之縮寫。
圖 7係顯示在經歷組合療法之轉移性胰臟癌患者中，循環中CA19-9水準相對於基線水準之百分比變化之圖表。實線代表CA19-9陽性患者。虛線代表CA19-9陰性患者。4名患者接受30 mg抗GFRAL抗體以及吉西他濱及亞伯杉烷。2名患者接受100 mg抗GFRAL抗體以及吉西他濱及亞伯杉烷。
圖 8係顯示6名經歷組合療法之轉移性胰臟癌患者之除脂肪體重之百分比變化的圖表。4名患者接受30 mg抗GFRAL抗體以及吉西他濱及亞伯杉烷。2名患者接受100 mg抗GFRAL抗體以及吉西他濱及亞伯杉烷。
圖 9係顯示6名經歷組合療法之轉移性胰臟癌患者之體重之百分比變化的圖表。4名患者接受30 mg抗GFRAL抗體以及吉西他濱及亞伯杉烷。2名患者接受100 mg抗GFRAL抗體以及吉西他濱及亞伯杉烷。
圖 10A顯示人類化5F12抗體之VH序列之比對。SEQ ID NO以括號及粗體文本註明。
圖 10B顯示人類化5F12抗體之VL序列之比對。SEQ ID NO以括號及粗體文本註明。
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Claims (61)
- 一種治療人類患者之腫瘤之方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約30 mg劑量之抗GDNF家族受體α樣(GFRAL)抗體，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。
- 一種治療人類患者之腫瘤之方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合。
- 如請求項1或2之方法，其中該方法穩定、減緩或預防該腫瘤之進展。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中相對於在投與該抗GFRAL抗體之前該患者中之血清GDF15水準，該方法降低該患者中之血清GDF15水準。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該人類患者患有腫瘤相關之體重減輕或惡病質。
- 如請求項5之方法，其中該方法減少腫瘤相關之體重減輕或惡病質。
- 一種治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質的方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約30 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗體抑制GFRAL與RET之結合。
- 一種治療人類患者之腫瘤相關之體重減輕或惡病質的方法，該方法包括約每3週一次向該人類患者投與約100 mg劑量之抗GFRAL抗體，其中該抗體抑制GFRAL與RET之結合。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該人類患者正接受伴隨抗癌療法。
- 如請求項9之方法，其中該抗癌療法為標準照護抗癌療法。
- 如請求項9或10之方法，其中該伴隨抗癌療法包含化學療法、激素療法、放射療法或手術療法。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中該腫瘤為實體腫瘤。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中該腫瘤為癌症。
- 如請求項13中任一項之方法，其中該癌症係晚期的或轉移性的。
- 如請求項14之方法，其中該癌症為高微衛星不穩定性(MSI-H)癌症。
- 如請求項14或15之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌及頭頸部鱗狀細胞癌。
- 如請求項14或15之方法，其中該癌症為胰臟腺癌。
- 如請求項14之方法，其中該癌症為胰臟癌。
- 如請求項18之方法，其中該胰臟癌為MSI-H胰臟癌。
- 如請求項14或15之方法，其中該癌症為前列腺癌。
- 如請求項20之方法，其中該前列腺癌為轉移性癌症。
- 如請求項20之方法，其中該前列腺癌為晚期前列腺癌，且其中該人類患者先前已接受一線、二線、三線或更多線之癌症療法。
- 如請求項14至22中任一項之方法，其中該人類患者在接受一或多種抗癌療法後患有復發性或難治性癌症。
- 如請求項1至23中任一項之方法，其中皮下實施該投與。
- 一種治療人類患者之胰臟癌之方法，該方法包括向該人類患者投與： (a) 約30 mg劑量之抗GFRAL抗體，約每4週一次，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合， (b) 太平洋紫杉醇(paclitaxel)；及 (c) 吉西他濱(gemcitabine)。
- 一種治療人類患者之胰臟癌之方法，該方法包括向該人類患者投與： (a) 約100 mg劑量之抗GFRAL抗體，約每4週一次，其中該抗GFRAL抗體抑制GFRAL與RET之結合， (b) 太平洋紫杉醇；及 (c) 吉西他濱。
- 如請求項25或26之方法，其中該太平洋紫杉醇在4週期間向該人類患者投與兩次，且其中該吉西他濱在該4週期間向該人類患者投與兩次。
- 如請求項25或26之方法，其中該太平洋紫杉醇在4週期間向該人類患者投與三次，且其中該吉西他濱在該4週期間向該人類患者投與三次。
- 如請求項25至28中任一項之方法，其中該太平洋紫杉醇係nab-太平洋紫杉醇。
- 如請求項25或26之方法，其中該太平洋紫杉醇係nab-太平洋紫杉醇，其中該nab-太平洋紫杉醇係以每週一次125 mg/m 2之劑量向該人類患者投與，且其中該吉西他濱係以每週一次1000 mg/m 2吉西他濱之劑量向該人類患者投與。
- 如請求項25至30中任一項之方法，其中該人類患者患有胰臟腫瘤相關之體重減輕或惡病質。
- 如請求項31之方法，其中該方法減少該人類患者之胰臟腫瘤相關之體重減輕或惡病質。
- 如請求項25至32中任一項之方法，其中該胰臟癌係轉移性的。
- 如請求項25至33中任一項之方法，其中該胰臟癌為胰臟腺癌。
- 如請求項25至34中任一項之方法，其中該胰臟癌為MSI-H胰臟癌。
- 如請求項25至35中任一項之方法，其中該胰臟癌為難治性或復發性胰臟癌。
- 如請求項25至36中任一項之方法，其中皮下實施該抗GFRAL抗體之投與，其中靜脈內實施該太平洋紫杉醇之投與，且其中靜脈內實施該吉西他濱之投與。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中在投與該抗GFRAL抗體之前，該人類患者之GDF15血清水準升高，此係與該人類在患上該腫瘤之前的GDF15血清水準相比而言。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中在投與該抗GFRAL抗體之前，該人類患者之GDF15血清水準升高，此係與未患該腫瘤之人類的GDF15血清水準相比而言。
- 如請求項38或39之方法，其中在投與該抗GFRAL抗體之前，該人類患者之血清GDF15水準為至少950 pg/ml。
- 如請求項38或39之方法，其中在投與該抗GFRAL抗體之前，該人類患者之血清GDF15水準為至少1300 pg/ml。
- 如請求項1至41中任一項之方法，其中與在投與該抗GFRAL抗體之前該人類患者之血清GDF15水準相比，在投與該抗GFRAL抗體後該人類患者之血清GDF15水準降低。
- 如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗GFRAL抗體特異性地結合在SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之胺基酸殘基220-316內。
- 如請求項1至43中任一項之方法，其中該抗GFRAL抗體特異性地結合至一或多個選自由以下組成之群的殘基：SEQ ID NO: 1797中所示胺基酸序列之Met214、Pro216、Pro217、Gln290、Cys291、Thr292、Cys293、Arg294、Thr295、Ile296、Thr297、Gln298、Ser299、Glu301、Lys305、Gln308、His309、His312及Ser315。
- 如請求項1至44中任一項之方法，其中該抗GFRAL抗體特異性地結合至SEQ ID NO:1797中所示胺基酸序列之Thr297、Gln298及Ser299。
- 如請求項1至45中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，且其中該VH包含來自SEQ ID NO:1982中所示胺基酸序列之VH互補決定區(CDR)1、VH CDR2及VH CDR3，且該VL包含來自SEQ ID NO:1997中所示胺基酸序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
- 如請求項1至46中任一項之方法，其中該抗體包含VH及VL，且其中 (a) 該VH包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3； (b) 該VH包含含有SEQ ID NO:47中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:138中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:226中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:302中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:377中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3； (c) 該VH包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3； (d) 該VH包含含有SEQ ID NO:49中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:139中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:227中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:303中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:377中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:427中所示胺基酸序列之VL CDR3； (e) 該VH包含含有SEQ ID NO:50中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:140中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:228中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:304中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:378中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:428中所示胺基酸序列之VL CDR3； (f) 該VH包含含有SEQ ID NO:46中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:141中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。
- 如請求項1至46中任一項之方法，其中該抗體包含VH及VL，且其中該VH包含含有SEQ ID NO:48中所示胺基酸序列之VH CDR1、含有SEQ ID NO:137中所示胺基酸序列之VH CDR2、含有SEQ ID NO:225中所示胺基酸序列之VH CDR3；且該VL包含含有SEQ ID NO:301中所示胺基酸序列之VL CDR1、含有SEQ ID NO:376中所示胺基酸序列之VL CDR2及含有SEQ ID NO:426中所示胺基酸序列之VL CDR3。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該VH包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之胺基酸序列，且該VL包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該VH包含與SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列，且該VL包含與SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1至48中任一項之方法，其中該VH包含SEQ ID NO:1982中所示之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO:1997中所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至51中任一項之方法，其中該抗體為人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4抗體。
- 如請求項1至51中任一項之方法，其中該抗體為人類IgG1抗體。
- 如請求項1至53中任一項之方法，其中該抗體包含人類κ輕鏈恆定區。
- 如請求項1至53中任一項之方法，其中該抗體包含人類λ輕鏈恆定區。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有80%一致性之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:2012中所示之胺基酸序列具有80%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:2010中所示之胺基酸序列具有90%一致性之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列具有90%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 2010中所示之胺基酸序列具有95%一致性之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列具有95%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 2010中所示之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列。
- 如請求項46至48中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 2010中所示之胺基酸序列組成；及輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 2012中所示之胺基酸序列組成。
- 如請求項1至60中任一項之方法，其中該抗體經人類化。
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