ES2736005T3 - Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel y Carboplatino para el tratamiento del cáncer de mama en fase precoz - Google Patents

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Abstract

Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia basada en carboplatino para su uso en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz en un paciente, en el que el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz no se ha diseminado más allá del seno o de los ganglios linfáticos axilares y en el que la quimioterapia basada en carboplatino comprende Docetaxel y Carboplatino.

Description

DESCRIPCIÓN
Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel y Carboplatino para el tratamiento del cáncer de mama en fase precoz
Campo de la invención
La presente invención se refiere a usos para Pertuzumab, un inhibidor de la dimerización de HER2 de primera clase.
En particular, la invención se refiere a Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia basada en carboplatino para su uso en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz en un paciente, en el que el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz no se ha propagado más allá del seno o los ganglios linfáticos axilares y en el que la quimioterapia basada en carboplatino comprende Docetaxel y carboplatino.
La divulgación se refiere a la combinación de dos anticuerpos contra HER2 para tratar el cáncer positivo para HER2 sin aumentar la toxicidad cardíaca; tratamiento del cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz; además, la divulgación se refiere a la extensión de la supervivencia sin progresión en una población de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2; tratamiento del cáncer positivo para HER2 mediante la administración conjunta de una mezcla de Pertuzumab y Trastuzumab de la misma bolsa intravenosa; tratamiento del cáncer gástrico metastásico positivo para HER2; tratamiento del cáncer de mama positivo para HER2 con Pertuzumab, Trastuzumab y Vinorelbina; tratamiento del cáncer de mama positivo para HER2 con Pertuzumab, Trastuzumab e inhibidor de la aromatasa; y tratamiento del cáncer de ovario, peritoneal primario o de trompa de Falopio con HER3 bajo.
La divulgación también se refiere a un artículo de fabricación que comprende un vial con Pertuzumab en su interior y un prospecto que proporciona datos de seguridad y/o eficacia sobre el mismo; un procedimiento para hacer el artículo de fabricación; y un procedimiento para garantizar el uso seguro y eficaz de Pertuzumab relacionado con el mismo.
Además, la divulgación se refiere a una bolsa intravenosa (i.v.) que contiene una mezcla estable de Pertuzumab y Trastuzumab adecuada para la administración a un paciente con cáncer.
Antecedentes de la invención
Los miembros de la familia de tirosina cinasas receptoras de HER son importantes mediadores del crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 o HER1), HER2 (ErbB2 o pi85neu), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2). Los miembros de la familia de receptores han sido implicados en varios tipos de neoplasia maligna humana.
Una versión humanizada recombinante del anticuerpo murino anti-HER2 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Trastuzumab o HERCEPTIN®; patente de EE. UU. n° 5.821.337) es clínicamente activa en pacientes con cánceres de mama metastásicos que sobreexpresan HER2 que han recibido tratamiento antineoplásico exhaustivo previo (Baselga et al., J. Clin. Oncol. 14:737-744(1996)).
Trastuzumab recibió la aprobación de comercialización de la Food and Drug Administration estadounidense el 25 de septiembre de 1998 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan la proteína HER2. Actualmente, Trastuzumab está aprobado para su uso como agente único o en combinación con quimioterapia o tratamiento hormonal en el contexto metastásico, y como agente único o en combinación con quimioterapia como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz. El tratamiento basado en el uso de Trastuzumab es ahora el tratamiento recomendado para pacientes con cáncer de mama en fase precoz positivo para HER2 que no tiene contraindicaciones para su uso (información de prescripción de Herceptin®; Pautas NCCN, versión 2.2011). Trastuzumab más Docetaxel (o paclitaxel) es un tratamiento de referencia registrado en el ámbito del tratamiento de cáncer de mama metastásico (CMM) de primera línea (Slamon et al. N Engl J Med.
2001 ;344(11 ):783-792.; Marty et al. J Clin Oncol. 2005; 23(19):4265-4274).
Si bien la administración de Trastuzumab ha dado excelentes resultados en el tratamiento del cáncer de mama, los datos recientes de un ensayo clínico de lapatinib parecen sugerir que incluso con la administración de Trastuzumab, HER2 desempeña un papel activo en la biología del tumor (Geyer et al., N Engl J Med 2006;355:2733-2743).
Los pacientes tratados con el anticuerpo contra HER2 Trastuzumab se seleccionan para el tratamiento basado en la expresión de HER2. Véanse, por ejemplo, los documentos WO99/31140 (Paton el al.), US2003/0170234A1 (Hellmann, S.) y US2003/0147884 (Paton et al.); además de los documentos WO01/89566, US2002/0064785 y US2003/0134344 (Mass et al.). Véase también la patente de EE. UU. n.° 6.573.043, la patente de EE. UU. n.° 6.905.830 y el documento US2003/0152987, Cohen et al., en relación con la inmunohistoquímica (IHC) y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para detectar la sobreexpresión y amplificación de HER2. Por tanto, el manejo óptimo del cáncer de mama metastásico ahora tiene en cuenta no solo la afección general del paciente, el historial médico y el estado del receptor, sino también el estado HER2.
Pertuzumab (también conocido como anticuerpo monoclonal humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4); Genentech, Inc, South San Francisco) representa el primero en una nueva clase de agentes conocidos como inhibidores de la dimerización de HER (HDI) y funciona para inhibir la capacidad de HER2 para formar heterodímeros u homodímeros activos con otros receptores de HER (como EGFR/HER1, HER2, HER3 y HER4). Véase, por ejemplo, Harari y Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden y Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); y Malik et al. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003).
Se ha demostrado que el bloqueo de Pertuzumab de la formación de heterodímeros HER2-HER3 en células tumorales inhibe la señalización celular crítica, lo que da como resultado una proliferación y supervivencia tumorales reducidas (Agus et al. Cancer Cell 2:127-37 (2002)).
Pertuzumab se ha sometido a pruebas como agente único en el ámbito clínico con un ensayo de fase Ia en pacientes con cánceres avanzados y ensayos de fase II en pacientes con cáncer de ovario y cáncer de mama, así como cáncer de pulmón y próstata. En un estudio de Fase I, los pacientes con tumores sólidos incurables, localmente avanzados, recidivantes o metastásicos que habían progresado durante o después del tratamiento estándar fueron tratados con Pertuzumab administrado por vía intravenosa cada 3 semanas. Pertuzumab fue generalmente bien tolerado. La regresión del tumor se logró en 3 de 20 pacientes evaluables para la respuesta. Dos pacientes habían confirmado respuestas parciales. Se observó una enfermedad estable que duró más de 2,5 meses en 6 de 21 pacientes (Agus et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). A dosis de 2,0-15 mg/kg, la farmacocinética de Pertuzumab fue lineal, y el aclaramiento medio varió de 2,69 a 3,74 ml/día/kg y la semivida media de eliminación terminal varió de 15,3 a 27,6 días. No se detectaron anticuerpos contra Pertuzumab (Allison et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
El documento US 2006/0034842 describe procedimientos para tratar el cáncer que expresa ErbB con combinaciones de anticuerpos anti-ErbB2. La patente de EE. UU. n.° 2008/0102069 describe el uso de Trastuzumab y Pertuzumab en el tratamiento del cáncer metastásico positivo para HER2, como el cáncer de mama. Baselga et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Parte I, Col. 25, No. 18S (Suplemento del 20 de junio), 2007:1004 informan del tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 pretratado, que ha progresado durante el tratamiento con Trastuzumab, con una combinación de Trastuzumab y Pertuzumab. Portera et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Parte I. Vol.
25, No. 18S (Suplemento del 20 de junio), 2007:1028 evaluaron la eficacia y la seguridad de la politerapia de Trastuzumab Pertuzumab en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2, que tenían una enfermedad progresiva en el tratamiento basado en Trastuzumab. Los autores concluyeron que se requería una evaluación adicional de la eficacia del tratamiento de combinación para definir el riesgo global y el beneficio de este régimen de tratamiento.
Pertuzumab ha sido evaluado en estudios de Fase II en combinación con Trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que han recibido previamente Trastuzumab para la enfermedad metastásica. Un estudio, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), incluyó a 11 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratado previamente. Dos de los 11 pacientes mostraron una respuesta parcial (RP) (Baselga et al., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18S (Suplemento del 20 de junio): 1004. Los resultados de un estudio neoadyuvante de Fase II que evalúa el efecto de un nuevo régimen de combinación de Pertuzumab y T rastuzumab más quimioterapia (Docetaxel) en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz, presentados en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio CTRC-a Ac R (sA b CS) del 8 al 12 de diciembre de 2010, mostró que los dos anticuerpos contra HER2 más Docetaxel administrados en el contexto neoadyuvante antes de la cirugía mejoraron significativamente la tasa de desaparición completa del tumor (tasa de respuesta patológica completa, RpC, del 45,8 por ciento) en la mama en más de la mitad en comparación con Trastuzumab más Docetaxel (RpC de 29, 0 por ciento), p=0,014.
El documento WO 2009/154651 describe el tratamiento combinado de Trastuzumab, Pertuzumab y un taxano en el cáncer de mama metastásico positivo para HER2.
Las publicaciones de patentes relacionadas con los anticuerpos contra HER2 incluyen: las patentes de EE. UU. n.° 5.677.171; 5.720.937; 5.720.954; 5.725.856; 5.770.195; 5.772.997; 6.165.464; 6.387.371; 6.399.063; 6.015.567; 6.333.169; 4.968.603; 5.821.337; 6.054.297; 6.407.213; 6.639.055; 6.719.971; 6.800.738; 8.075.890; 5.648.237; 7.018.809; 6.267.958; 6.685.940; 6.821.515; 7.060.268; 7.682.609; 7.371.376; 6.127.526; 6.333.398; 6.797.814; 6.339.142; 6.417.335; 6.489.447; 7.074.404; 7.531.645; 7.846.441; 7.892.549; 8.075.892; 6.573.043; 6.905.830; 7.129.051; 7.344.840; 7.468.252; 7.674.589; 7.919.254; 6.949.245 7.485.302 7.498.030 7.501.122 7.537.931 7.618.631 7.862.817 041.292 6.627.196 7.371.379 6.632.979 7.097.840 7.575.748 6.984.494 7.279.287 7.811.773 993.834 8.076.066 8.044.017 7.435.797 7.850.966 7.485.704; 7.807.799 8.142.784 7.560.111 879.325 8.241.630
US
2005/0244929 ; US 2001/0014326; US 2003/0202972 ; US 2006/0099201 ; US 2010/0158899 US 2011/0236383 ; US 2011/0033460 ; US 2008/0286280 ; US 2005/0063972 ; US 2006/0182739 US 2009/0220492 ; US 2003/0147884 US 2004/0037823 ; US 2005/0002928 ; US 2007/0292419 US 2008/0187533 ; US 2011/0250194 US 2012/0034213 ; US 2003/0152987 ; US 2005/0100944 US 2006/0183150 ; US 2008/0050748 ; US 2009/0155803 ; US 2010/0120053 ; US 2005/0244417 US 2007/0026001 ; US 2008/0160026 US 2008/0241146 ; US 2005/0208043 ; US 2005/0238640; US 2006/0034842 ; US 2006/0073143; US 2006/0193854 ; US 2006/0198843 ; US 2011/0129464 US 2007/0184055 ; US 2007/0269429 ; US 2008/0050373 ; US 2006/0083739 ; US 2009/0087432; US 2006/0210561 ; US 2002/0035736; US 2002/0001587 ; US 2008/0226659 ; US 2002/0090662; US 2006/0046270 ; US 2008/0108096; US 2007/0166753 ; US 2008/0112958 ; US 2009/0239236; US 2012/0034609 ; US 2012/0093838 ; US 2004/0082047 ; US 2012/0065381 ; US 2009/0187007 US 2011/0159014 ; US 2004/0106161 US 2011/0117096 ; US 2004/0258685 ; US 2009/0148402 US 2009/0099344 ; US 2006/0034840; US 2011/0064737 ; US 2005/0276812 ; US 2008/0171040 US 2009/0202536 ; US 2006/0013819 ; US 2012/0107391 ; US 2006/0018899 ; US 2009/0285837; US 2011/0117097 ; US 2006/0088523; US 2010/0015157 ; US 2006/0121044 ; US 2008/0317753 US 2006/0165702 ; US 2009/0081223; US 2006/0188509 ; US 2009/0155259 ; US 2011/0165157 US 2006/0204505 ; US 2006/0212956 ; US 2006/0275305 ; US 2012/0003217 ; US 2007/0009976 US 2007/0020261 ; US 2007/0037228; US 2010/0112603 ; US 2006/0067930 ; US 2007/0224203; US 2011/0064736 ; US 2008/0038271 US 2008/0050385 ; US 2010/0285010 ; US 2011/0223159 US 2008/0102069 ; US 2010/0008975 ; US 2011/0245103 ; US 2011/0246399 ; US 2011/0027190 US 2010/0298156 ; US 2011/0151454 US 2011/0223619 ; US 2012/0107302 ; US 2009/0098135 US 2009/0148435 ; US 2009/0202546; US 2009/0226455 ; US 2009/0317387 ; US 2011/0044977 US 2012/0121586.
Sumario de la invención
La invención se refiere a Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia basada en carboplatino para su uso en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz en un paciente, en el que el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz no se ha diseminado más allá del seno o de los ganglios linfáticos axilares y en el que la quimioterapia basada en carboplatino comprende Docetaxel y Carboplatino.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para extensión la supervivencia sin progresión en una población de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en 6 meses o más, que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia (por ejemplo, taxano, como Docetaxel) a los pacientes de la población. Opcionalmente, el procedimiento da como resultado una tasa de respuesta objetivo del 80 % o más en los pacientes de la población. El cáncer de mama es opcionalmente metastásico o localmente recidivante, cáncer de mama no resecable o enfermedad de novo en estadio IV. En un ejemplo, los pacientes de la población no han recibido tratamiento previo o han recaído después del tratamiento adyuvante, tienen una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) de > 50 % en el valor de referencia, y/o tienen un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1. Opcionalmente, el cáncer de mama positivo para HER2 se define como la inmunohistoquímica (IHC) 3+ y/o la relación de amplificación de hibridación in situ por fluorescencia (FISH) > 2.0. Opcionalmente, el método reduce el riesgo de muerte en aproximadamente un 34 % o más en relación con un paciente tratado con Trastuzumab y la quimioterapia.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para combinar dos anticuerpos contra HER2 para tratar el cáncer positivo para HER2 sin aumentar la toxicidad cardíaca en una población de pacientes con cáncer positivo para HER2, que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia a los pacientes de la población. Opcionalmente, la toxicidad cardíaca en la población de pacientes se controla para detectar la incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomáticas, o para disminuir la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI). El cáncer positivo para HER2 es opcionalmente, cáncer de mama, por ejemplo, cáncer de mama no resecable metastásico o localmente recidivante, o enfermedad de novo en estadio IV.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un artículo de fabricación que comprende un vial con Pertuzumab y un prospecto, en el que el prospecto proporciona los datos de seguridad en la Tabla 3 o la Tabla 4 y/o los datos de eficacia en la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 o Figura 10.
La divulgación se refiere además a un procedimiento para fabricar un artículo de fabricación que comprende envasar juntos un vial con Pertuzumab y un prospecto, en el que el prospecto proporciona los datos de seguridad en la Tabla 3 o la Tabla 4 y/o los datos de eficacia en la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 o Figura 10.
En un aspecto relacionado, la divulgación se refiere a un procedimiento para garantizar el uso seguro y eficaz de Pertuzumab que comprende envasar un vial con Pertuzumab y un prospecto, en el que el prospecto proporciona los datos de seguridad de la Tabla 3 o la Tabla 4 y/o los datos de eficacia en la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 o Figura 10.
Opcionalmente, el artículo de fabricación comprende un vial de dosis única que contiene aproximadamente 420 mg de Pertuzumab.
Opcionalmente, el prospecto comprende además el cuadro de advertencia en el Ejemplo 4.
Opcionalmente, el prospecto del paquete proporciona además los datos de eficacia de la supervivencia global (SG) en el Ejemplo 9 o la Tabla 14.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento neoadyuvante para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia a un paciente con cáncer de mama, en el que la quimioterapia comprende quimioterapia basada en carboplatino seleccionada de Docetaxel y Carboplatino, en el que el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz no se ha diseminado más allá de la mama o los ganglios linfáticos axilares. Opcionalmente, Pertuzumab se administra simultáneamente con la quimioterapia basada en carboplatino. En un modo de realización de este procedimiento, la administración de Pertuzumab no aumenta la toxicidad cardíaca en relación con el tratamiento sin Pertuzumab. La divulgación se refiere además a un procedimiento para tratar el cáncer positivo para HER2 en un paciente que comprende la administración conjunta de una mezcla de Pertuzumab y Trastuzumab de la misma bolsa intravenosa al paciente. Dicho procedimiento opcionalmente comprende además administrar quimioterapia al paciente.
En un aspecto relacionado, la divulgación proporciona una bolsa intravenosa (i.v.) que contiene una mezcla estable de Pertuzumab y Trastuzumab adecuada para la administración a un paciente con cáncer. La mezcla está opcionalmente en solución salina; por ejemplo, que comprende NaCl a aproximadamente un 0,9 % o NaCl a aproximadamente un 0,45 %. La bolsa i.v. es opcionalmente una bolsa de infusión de poliolefina o de cloruro de polivinilo con 250 ml de solución salina al 0,9 %. En un ejemplo, la bolsa i.v. contiene una mezcla de aproximadamente 420 mg o de aproximadamente 840 mg de Pertuzumab y de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg de Trastuzumab. En un ejemplo, la mezcla es estable durante hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C. La estabilidad de la mezcla se puede evaluar mediante uno o más ensayos seleccionados entre: color, apariencia y claridad (CAC), análisis de concentración y turbidez, análisis de partículas, cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), cromatografía de intercambio iónico (IEC), electroforesis capilar zonal (CZE), enfoque capilar isoeléctrico de imágenes (iCIEF) o ensayo de potencia.
La presente divulgación proporciona un nuevo régimen de tratamiento para el cáncer gástrico. En particular, la presente divulgación se refiere al tratamiento del cáncer gástrico positivo para HER2 en sujetos humanos con una combinación de Trastuzumab, Pertuzumab y al menos una quimioterapia.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer gástrico positivo para HER2 en un sujeto humano, que comprende administrar al sujeto Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer gástrico en un sujeto humano que comprende administrar Pertuzumab al sujeto con cáncer gástrico, en el que Pertuzumab se administra a una dosis de 840 mg en todos los ciclos de tratamiento.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para mejorar la supervivencia de un sujeto humano con cáncer gástrico positivo para HER2, que comprende administrar al sujeto Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia.
Aún en otro aspecto, la divulgación se refiere a Pertuzumab para su uso en el tratamiento del cáncer gástrico positivo para HER2 en un sujeto humano en combinación con Trastuzumab y una quimioterapia.
En otro aspecto, la divulgación se refiere al uso de Pertuzumab en la preparación de un fármaco para el tratamiento del cáncer gástrico positivo para HER2, en el que el tratamiento comprende la administración de Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y una quimioterapia.
En otro aspecto adicional, la divulgación se refiere al uso de Trastuzumab en la preparación de un fármaco para el tratamiento del cáncer gástrico positivo para HER2, en el que el tratamiento comprende la administración de Trastuzumab en combinación con Pertuzumab y una quimioterapia.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un kit que comprende un recipiente que comprende Pertuzumab e instrucciones para la administración de Pertuzumab para tratar el cáncer gástrico positivo para HER2 en un sujeto en combinación con Trastuzumab y una quimioterapia.
Aún en otro aspecto, la divulgación se refiere a un kit que comprende un recipiente que comprende Trastuzumab e instrucciones para la administración de Trastuzumab para tratar el cáncer gástrico positivo para HER2 en un sujeto en combinación con Pertuzumab y una quimioterapia.
En todos los aspectos de la divulgación, el cáncer gástrico puede ser, por ejemplo, cáncer gástrico localmente avanzado no resecable, o cáncer gástrico metastásico, o cáncer gástrico recidivante postoperatorio avanzado, que puede no ser susceptible de tratamiento curativo por procedimientos conocidos. En todos los aspectos de la divulgación, el cáncer gástrico incluye adenocarcinoma del estómago o unión gastroesofágica. En todos los aspectos de la divulgación, en un ejemplo particular, el paciente no recibió un tratamiento previo antineoplásico para el cáncer gástrico metastásico. En todos los aspectos de la divulgación, en un ejemplo particular, la quimioterapia comprende la administración de un platino y/o fluoropirimidina. En determinado ejemplo, el platino es cisplatino. En otros ejemplos, la fluoropirimidina comprende capecitabina y/o 5-fluorouracilo (5-Fu ). En todos los aspectos, el estado positivo para h ER2 del paciente puede ser, por ejemplo, IHC 3+ o IHC 2+/ISH+. En todos los aspectos, en modos de realización particulares, el tratamiento mejora la supervivencia, incluida la supervivencia global (SG) y/o la supervivencia sin progresión (SSP) y/o la tasa de respuesta (RR). En todos los aspectos de la divulgación, en ejemplos particulares, el paciente tiene un ECOG PS de 0-1. En todos los aspectos de la divulgación, los ciclos de tratamiento en general están separados entre sí por cuatro semanas o menos, o por tres semanas o menos, o por dos semanas o menos, o por una semana o menos.
En un aspecto particular, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el adenocarcinoma metastásico o no resecable positivo para HER2 del estómago o la unión gastroesofágica en un paciente humano que no recibió quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, excepto el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo completado más de seis meses antes del tratamiento actual, que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab, cisplatino y capecitabina y/o fluorouracilo (5-FU) al paciente en una cantidad para mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y/o la supervivencia global (SG), en el que el paciente tiene un ECOG PS de 0-1. En un ejemplo particular de la divulgación, el paciente no recibió tratamiento previo con un platino.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para mejorar la supervivencia sin progresión en un paciente con adenocarcinoma no resecable o metastásico positivo para HER2 del estómago o la unión gastroesofágica que comprende administrar Pertuzumab al paciente en combinación con Trastuzumab y quimioterapia.
En otro aspecto adicional, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 en un paciente que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y Vinorelbina al paciente. Opcionalmente, Pertuzumab y Trastuzumab se coadministran al paciente desde una única bolsa intravenosa. El cáncer de mama es opcionalmente metastásico o localmente avanzado. En un ejemplo de la divulgación, el paciente no ha recibido previamente tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico en el contexto metastásico.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 en un paciente que comprende administrar Pertuzumab, T rastuzumab e inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrazol o letrozol) al paciente. Opcionalmente, el cáncer de mama es un cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales, en el que el receptor hormonal es el receptor de estrógeno (RE) y/o el receptor de progesterona (RPg), por ejemplo. De acuerdo con este ejemplo de la divulgación, el paciente no ha recibido previamente tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico en el contexto metastásico. Además, el paciente en el presente documento recibe opcionalmente quimioterapia de inducción (por ejemplo, que comprende taxano).
En un ejemplo adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar a un paciente con cáncer que comprende administrar al paciente una dosis inicial de 840 mg de Pertuzumab seguida cada 3 semanas a partir de entonces por una dosis de 420 mg de Pertuzumab, y que además comprende volver a administrar una dosis de 840 mg de Pertuzumab al paciente si el tiempo entre dos dosis secuenciales de 420 mg es de 6 semanas o más. Opcionalmente, el método comprende además administrar 420 mg de Pertuzumab cada 3 semanas después de la dosis que se ha vuelto a administrar de 840 mg. En un ejemplo, el paciente con cáncer tiene cáncer de mama positivo para HER2.
En un aspecto adicional, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de mama metastásico o localmente recidivante positivo para HER2 en un paciente que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y taxoide (por ejemplo, Docetaxel, Paclitaxel o nab-paclitaxel) al paciente, en el que el paciente ha sido tratado previamente con un Trastuzumab y/o lapatinib como tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de ovario, el cáncer peritoneal primario o de trompa de Falopio con HER3 bajo en un paciente que comprende administrar Pertuzumab y quimioterapia al paciente, en el que la quimioterapia comprende taxoide (por ejemplo, paclitaxel) o topotecán.
En un aspecto adicional, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de ovario, el cáncer peritoneal primario o de trompa de Falopio con HER3 bajo en un paciente que comprende administrar Pertuzumab y quimioterapia al paciente, en el que el cáncer con HER3 bajo expresa el ARNm de HER3 en una proporción de concentración igual o menor que aproximadamente 2,81 según se evaluó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En un ejemplo, la quimioterapia comprende gemcitabina, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, topotecán o doxorubicina liposomal pegilada (PLD). Opcionalmente, la quimioterapia comprende paclitaxel o topotecán. En un ejemplo de la divulgación, el cáncer es un cáncer de ovario epitelial que es resistente al platino o refractario al platino.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 proporciona un esquema de la estructura de la proteína HER2 y las secuencias de aminoácidos para los Dominios I-IV (SEQ ID NOS. 1-4, respectivamente) del dominio extracelular de la misma.
Las Figuras 2A y 2B representan alineaciones de las secuencias de aminoácidos de los dominios ligeros variables (Vl) (Fig. 2A) y pesados variables (Vh) (Fig. 2B) del anticuerpo monoclonal murino 2C4 (SEQ ID NOS.
5 y 6), respectivamente); dominios Vl y Vh de la variante 574/Pertuzumab (SEQ ID NOS. 7 y 8, respectivamente) y regiones estructurales consenso Vl y Vh humanas (hum k1, subgrupo I kappa ligero; humlII, subgrupo pesado III) (SEQ ID NOS. 9 y 10, respectivamente). Los asteriscos identifican las diferencias entre los dominios variables de Pertuzumab y del anticuerpo monoclonal murino 2C4 o entre los dominios variables de Pertuzumab y regiones estructurales humanas. Las regiones determinantes de complementariedad (CDR) están entre paréntesis.
Las Figuras 3A y 3B muestran las secuencias de aminoácidos de cadena ligera de Pertuzumab (Fig. 3A; SEQ ID NO. 11) y de cadena pesada (Fig. 3B; SEQ ID NO. 12). Las CDR se muestran en negrita. Las masas moleculares calculadas de cadena ligera y de cadena pesada son 23.526,22 Da y 49.216,56 Da (cisteínas en forma reducida). El resto glucídico está unido al Asn 299 de la cadena pesada.
Las Figuras 4A y 4B muestran las secuencias de aminoácidos de cadena ligera (Fig. 4A; SEQ ID NO. 13) y de cadena pesada (Fig. 4B; SEQ ID NO. 14) de Trastuzumab, respectivamente. Los límites de los dominios ligeros variables y pesados variables se indican mediante flechas.
Las Figuras 5A y 5B representan una secuencia de cadena ligera de Pertuzumab variante (Fig. 5A; SEQ ID NO. 15) y una secuencia de cadena pesada de Pertuzumab variante (Fig. 5B; SEQ ID NO. 16), respectivamente.
La Figura 6 muestra el esquema de estudio en el Ejemplo 1. ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EP = enfermedad progresiva. Nota: Trastuzumab, Pertuzumab y Cisplatino se administran mediante infusión i.v. el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas. La capecitabina se administra por vía oral dos veces al día, desde la tarde del Día 1 hasta la mañana del Día 15 de cada ciclo de 3 semanas. (a) Tumor positivo para HER2 definido como IHC 3+ o IHC 2+ en combinación con ISH (es decir, IHC 3+/ISH o IHC 2+/ISH ); (b) Trastuzumab a una dosis de carga de 8 mg/kg para el Ciclo 1 y una dosis de 6 mg/kg para los ciclos posteriores; (c) Pertuzumab el Día 1 de cada ciclo, a una dosis de carga de 840 mg para el Ciclo 1 y una dosis de 420 mg para los Ciclos 2-6.
La Figura 7 representa la inscripción, la intención de tratar y las poblaciones de seguridad, y las retiradas de pacientes en el estudio del Ejemplo 3.
La Figura 8 es una curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión (SSP) según lo evaluado por un Centro de revisión independiente (IRF, por sus siglas en inglés) para el estudio del Ejemplo 3.
La Figura 9 representa la SSP por subgrupo de pacientes para el estudio del Ejemplo 3.
La Figura 10 representa la supervivencia global para el estudio del Ejemplo 3.
La Figura 11 es una visión general del programa de dosificación en pacientes con cáncer de mama neoadyuvante positivo para HER2, pacientes con factores de riesgo cardíaco bajo del Ejemplo 5. La radioterapia, el tratamiento hormonal y la quimioterapia postoperatorios adicionales y durante el tratamiento adyuvante con Trastuzumab se permitían si el investigador lo consideraba necesario.
La Figura 12 muestra el cambio medio en la FEVI (lecturas centrales) para el estudio del Ejemplo 5.
La Figura 13 muestra la respuesta patológica completa (RpC) para el estudio del Ejemplo 5.
La Figura 14 muestra la respuesta patológica completa según el estado del receptor hormonal en el estudio del Ejemplo 5.
La Figura 15 muestra el perfil de SEC de Pertuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (840 mg) a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista ampliada; Vista completa (recuadro).
La Figura 16 muestra el perfil de SEC de Trastuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (840 mg) a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista ampliada; vista completa (recuadro).
La Figura 17 muestra el perfil de IEC de Pertuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista completa.
La Figura 18 muestra el perfil de IEC de Trastuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista ampliada; Vista completa (recuadro).
La Figura 19 muestra el perfil no reducido de CE-SDS EIF de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista ampliada. La Figura 20 muestra el perfil reducido de CE-SDS LIF de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de Po con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista ampliada. La Figura 21 es una CZE de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 h. Vista completa.
La Figura 22 muestra el iCIEF de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab a 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 horas. Vista completa.
La Figura 23 muestra las curvas de potencia dosis-respuesta (pg/ml versus RFU) de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (1) Tiempo = 0; (2) Tiempo = 24 horas.
La Figura 24 muestra el perfil de SEC de Pertuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (1560 mg) en bolsas de infusión i.v. con solución salina al 0,9 % (1) PO, 5 °C, T0; (2) PO, 5 °C, T24h; (3) PO, 30 °C, T0; (4) PO, 30 °C, T24h; (5) PVC, 5 °C, T0; (6) PVC, 5 °C, T24h; (7) PVC, 30 °C, T0; (8) PVC, 30 °C, T24h. Vista ampliada; vista completa (recuadro).
La Figura 25 muestra el perfil de SEC de Trastuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (1560 mg) en bolsas de infusión i.v. con solución salina al 0,9 % (1) PO, 5 °C, T0; (2) PO, 5 °C, T24h; (3) PO, 30 °C, T0; (4) PO, 30 °C, T24h; (5) PVC, 5 °C, T0; (6) PVC, 5 °C, T24h; (7) PVC, 30 °C, T0; (8) PVC, 30 °C, T24h. Vista ampliada; vista completa (recuadro).
La Figura 26 muestra el perfil de IEC de Pertuzumab (Pertuzumab-rápido) de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (1560 mg) en bolsas de infusión i.v. con solución salina al 0,9 % (1) PO, 5 °C, T0; (2) PO, 5 °C, T24h; (3) PO, 30 °C, T0; (4) PO, 30 °C, T24h; (5) PVC, 5 °C, T0; (6) PVC, 5 °C, T24h; (7) PVC, 30 °C, T0; (8) PVC, 30 °C, T24h. Vista completa.
La Figura 27 muestra el perfil de IEC de Trastuzumab de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (1560 mg) en bolsas de infusión i.v. con solución salina al 0,9 % (1) PO, 5 °C, T0; (2) PO, 5 °C, T24h; (3) PO, 30 °C, T0; (4) PO, 30 °C, T24h; (5) PVC, 5 °C, T0; (6) PVC, 5 °C, T24h; (7) PVC, 30 °C, T0; (8) PVC, 30 °C, T24h. Vista completa.
La Figura 28 representa el esquema de estudio para el Ejemplo 7.
La Figura 29 muestra el diseño del estudio para el Ejemplo 8.
La Figura 30 muestra el diseño del estudio para la Parte 1 del Ejemplo 11.
La Figura 31 muestra el diseño del estudio para la Parte 2 del Ejemplo 11.
La Figura 32 muestra las muestras tomadas y los puntos de tiempo para el estudio de fase IIa de cáncer gástrico (CG) del Ejemplo 1.
La Figura 33 muestra los datos demográficos de la población de pacientes en los dos grupos del estudio de CG, tratados con 420 mg (Grupo A) u 840 mg (Grupo B) de Pertuzumab.
La Figura 34 muestra el historial de CG de los pacientes en los Grupos A y B, respectivamente.
La Figura 35 muestra la disposición de pacientes con CG en los Grupos A y B, respectivamente.
La Figura 36 muestra la tasa de respuesta general en los Grupos A y B, respectivamente, del estudio de CG.
La Figura 37 muestra los resultados de la evaluación de la concentración de Pertuzumab el Día 42 en el cáncer gástrico (CG) frente al cáncer de mama metastásico (CMM). La concentración mínima (Cmín.) el Día 42 es un ~37 % más baja en CG (JOSHUA 840/420 mg) en comparación con CMM (CLEO 840/420 mg). Los regímenes JOSHUA 840/420 mg y 840/840 mg dan como resultado ambos una Cmín. el Día 42 > 20 pg/ml en el 90 % de los pacientes. El régimen de JOSHUA 840/840 mg da como resultado una Cmín. el Día 42 en CG comparable con la observada en CMM (CLEO 840/420 mg).
Descripción detallada de modos de realización preferentes
Glosario de algunas abreviaturas utilizadas en el presente documento: reacción adversa al fármaco (RA), acontecimiento adverso (AA), fosfatasa alcalina (a Lp ), recuento absoluto de neutrófilos (ANC), área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC), electroforesis de la zona capilar (CZE), color, apariencia y claridad (CAC), evaluación clínica de Pertuzumab y Trastuzumab (CLEOPATRA), intervalo de confianza (IC), hibridación cromogénica in situ (CISH), concentración máxima (Cmáx ), respuesta completa (RC), cuaderno de recogida de datos (CRD), tomografía computarizada (TC), criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE), Docetaxel (D), toxicidad limitante de la dosis (DLT), comité de ética (CE), epirubicina, cisplatino y 5-fluorouracilo (ECF), ecocardiograma (ECHO), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Unión Europea (UE), receptor de estrógeno (RE), 5-fluorouracilo, metotrexato y doxorubicina (FAMTX), hibridación de fluorescencia in situ (FISH), 5-fluorouracilo (5-FU), cociente de riesgos instantáneos (CRI), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFRh), cáncer gástrico (CG), buena práctica clínica (BPC), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), cromatografía de intercambio iónico (IEC), inmunohistoquímica (IHC), centro de revisión independiente (IRF), junta de revisión institucional (IRB), hibridación in situ (ISH), intravenoso (i.v.), enfoque isoeléctrico capilar de imágenes (iCIEF), fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI), mitomicina C, cisplatino y 5-fluorouracilo (MCF), imagen de resonancia magnética (IRM), cáncer de mama metastásico (CMM), ventriculografía nuclear (MUGA), no significativo (NS), supervivencia global (SG), respuesta patológica completa (RpC), poliolefina (PO), cloruro de polivinilo (PVC), enfermedad progresiva (EP), supervivencia sin progresión (SSP), farmacocinética (FC), respuesta parcial (RP), receptor de progesterona (RPg), criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), acontecimientos adversos graves (AAG), cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), enfermedad estable (EE), equipo de gestión del estudio (EGE), agua estéril para inyectables (AEPI), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmáx), límite superior del rango normal (LSN).
I. Definiciones
El término “quimioterapia”, como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento que comprende la administración de una quimioterapia, como se define a continuación en el presente documento.
“Supervivencia” se refiere a la supervivencia del paciente e incluye la supervivencia global así como la supervivencia sin progresión.
La “supervivencia global” o “SG” se refiere a que el paciente permanezca con vida durante un período de tiempo definido, como 1 año, 5 años, etc., desde el momento del diagnóstico o tratamiento. Para los propósitos del ensayo clínico descrito en el ejemplo, la supervivencia global (SG) se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización de la población de pacientes hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
La “supervivencia sin progresión” o “SSP” se refiere a que el paciente sigue vivo, sin que el cáncer progrese o empeore. Para el propósito del ensayo clínico descrito en el ejemplo, la supervivencia sin progresión (SSP) se define como el tiempo desde la aleatorización de la población del estudio hasta la primera enfermedad progresiva documentada, o toxicidad inmanejable, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. La progresión de la enfermedad se puede documentar mediante cualquier procedimiento clínicamente aceptado, tal como, por ejemplo, la enfermedad radiográfica progresiva, según lo determinado por los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECiSt ) (Therasse et al., J Natl Ca Inst 2000; 92(3): 205-216), meningitis carcinomatosa diagnosticada por evaluación citológica del líquido cefalorraquídeo y/o fotografía médica para controlar la recidiva en la pared torácica de lesiones subcutáneas.
Por “extensión de la supervivencia” se entiende incrementar la supervivencia global o sin progresión en un paciente tratado de acuerdo con la presente invención en relación con un paciente no tratado y/o con un paciente tratado con uno o más agentes antitumorales aprobados, pero que no reciben tratamiento de acuerdo con la presente invención. En un ejemplo particular, “extender la supervivencia” significa extender la supervivencia sin progresión (SSP) y/o la supervivencia global (SG) de pacientes con cáncer que reciben la politerapia de la presente invención (por ejemplo, el tratamiento con una combinación de Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia) en relación con los pacientes tratados con Trastuzumab y la quimioterapia solamente. En otro ejemplo particular, “extender la supervivencia” significa extender la supervivencia sin progresión (SSP) y/o la supervivencia global (SG) de pacientes con cáncer que reciben la politerapia de la presente invención (por ejemplo, tratamiento con una combinación de Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia) en relación con los pacientes tratados con Pertuzumab y la quimioterapia solamente.
Una “respuesta objetiva” se refiere a una respuesta medible, incluyendo la respuesta completa (RC) o la respuesta parcial (RP).
Por “respuesta completa” o “RC” se entiende la desaparición de todos los signos de cáncer en respuesta al tratamiento. Esto no siempre significa que el cáncer se haya curado.
La “respuesta parcial” o “RP” se refiere a una disminución del tamaño de uno o más tumores o lesiones, o de la extensión del cáncer en el cuerpo, en respuesta al tratamiento.
Un “receptor de HER” es una proteína tirosina cinasa receptora que pertenece a la familia de receptores de HER e incluye los receptores EGFR, HER2, HER3 y HER4. El receptor de HER comprenderá en general un dominio extracelular, que se puede unir a un ligando de HER y/o dimerizar con otra molécula receptora de HER; un dominio transmembrana lipófilo; un dominio de tirosina cinasa intracelular conservado; y un dominio de señalización de carboxilo-terminal que alberga varios residuos de tirosina que pueden ser fosforilados. El receptor de HER puede ser un receptor de HER de “secuencia natural” o una “variante de secuencia de aminoácidos” del mismo. Preferentemente, el receptor de HER es el receptor de HER humano de secuencia natural.
Las expresiones “ErbB2” y “HER2” se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a la proteína HER2 humana descrita, por ejemplo, en Semba et al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985) y Yamamoto et al. Nature 319:230-234 (1986) (número de acceso a Genebank X03363). El término “erbB2" se refiere al gen que codifica el ErbB2 humano y “neu” se refiere al gen que codifica la p185neu de rata. El HER2 preferente es el HER2 humano de secuencia natural.
En el presente documento, “dominio extracelular de HER2” o “ECD de HER2” se refiere a un dominio de HER2 que está fuera de una célula, ya sea anclado a una membrana celular, o en circulación, incluyendo fragmentos de los mismos. En la Figura 1 se muestra la secuencia de aminoácidos de HER2. En un modo de realización, el dominio extracelular de HER2 puede comprender cuatro dominios: “Dominio I” (residuos de aminoácidos de aproximadamente 1-195; SEQ ID NO:1), “Dominio II” (residuos de aminoácidos de aproximadamente 196-319; SEQ ID NO:2), “Dominio III” (residuos de aminoácidos de aproximadamente 320-488: SEQ ID NO:3) y “Dominio IV” (residuos de aminoácidos de aproximadamente 489-630; SEQ ID NO: 4) (numeración de residuos sin péptido señal). Véase Garrett et al. Mol. Cell. 11: 495-505 (2003), Cho et al. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004), y Plowman et al. Proc. Natl Acad Sci. 90:1746-1750 (1993), así como la Fig. 6 en el presente documento.
“HER3” o “ErbB3” en el presente documento se refieren al receptor como se divulga, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 5.183.884 y 5.480.968, así como en Kraus et al. PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989).
Un cáncer de “HER3 bajo” es uno que expresa HER3 a un nivel inferior a la mediana de nivel para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer. En un ejemplo de la divulgación, el cáncer con HER3 bajo es cáncer epitelial de ovario, peritoneal o de trompa de Falopio. El nivel de ADN, proteína y/o ARNm de HER3 en el cáncer se puede evaluar para determinar si el cáncer es un cáncer de HER3 bajo. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 7.981.418 para obtener información adicional sobre el cáncer con HER3 bajo. Opcionalmente, se realiza un ensayo de expresión de ARNm de HER3 para determinar que el cáncer es un cáncer de HER3 bajo. En un ejemplo de la divulgación se evalúa el nivel de ARNm de HER3 en el cáncer, por ejemplo, usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tal como la PCR cuantitativa de transcripción inversa (qRT-PCR). Opcionalmente, el cáncer expresa HER3 en una proporción de concentración igual o inferior a aproximadamente 2,81 según la evaluación por qRT-PCR, por ejemplo, usando un instrumento COBAS z480®.
Un “dímero de HER” en el presente documento es un dímero asociado no covalentemente que comprende al menos dos receptores de HER. Dichos complejos se pueden formar cuando una célula que expresa dos o más receptores de HER se expone a un ligando de HER y se puede aislar por inmunoprecipitación y analizar por SDS-PAGE como se describe en Sliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269(20): 14661-14665 (1994), por ejemplo. Otras proteínas, tal como una subunidad del receptor de citocinas (por ejemplo, gp130) pueden estar asociadas con el dímero. Preferentemente, el dímero de HER comprende HER2.
Un “heterodímero de HER” en el presente documento es un heterodímero asociado no covalentemente que comprende al menos dos receptores de HER diferentes, tales como heterodímeros EGFR-HER2, HER2-HER3 o HER2-HER4.
Un “anticuerpo contra HER” es un anticuerpo que se une a un receptor de HER. Opcionalmente, el anticuerpo contra HER también interfiere con la activación o función de HER. Preferentemente, el anticuerpo contra h Er se une al receptor de HER2. Los anticuerpos contra HER2 de interés en el presente documento son Pertuzumab y Trastuzumab.
La “activación de HER” se refiere a la activación, o fosforilación, de uno o más receptores de HER. En general, la activación de HER da como resultado la transducción de señales (por ejemplo, la causada por un dominio cinasa intracelular de un receptor de HER que fosforila los residuos de tirosina en el receptor de HER o un polipéptido sustrato). La activación de HER puede estar mediada por la unión del ligando de HER a un dímero de HER que comprende el receptor de HER de interés. La unión del ligando de HER a un dímero de HER puede activar un dominio cinasa de uno o más de los receptores de HER en el dímero y, de este modo, da como resultado la fosforilación de los residuos de tirosina en uno o más de los receptores de HER y/o la fosforilación de los residuos de tirosina en polipéptidos sustrato adicionales, tales como cinasas intracelulares Akt o MAPK.
La “fosforilación” se refiere a la adición de uno o más grupos fosfato a una proteína, tal como un recept or de HER o un sustrato del mismo.
Un anticuerpo que “inhibe la dimerización de HER” es un anticuerpo que inhibe, o interfiere con, la formación de un dímero de HER. Preferentemente, dicho anticuerpo se une a HER2 en el sitio de unión heterodimérico del mismo. El anticuerpo inhibidor de la dimerización más preferente en el presente documento es Pertuzumab o MAb 2C4. Otros ejemplos de anticuerpos que inhiben la dimerización de HER incluyen anticuerpos que se unen a EGFR e inhiben la dimerización de los mismos con uno o más otros receptores de HER (por ejemplo, anticuerpo monoclonal EGFR 806, MAb 806, que se une a EGFR activado o “libre”; véase Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)); anticuerpos que se unen a HER3 e inhiben la dimerización del mismo con uno o más receptores de HER; y anticuerpos que se unen a HER4 e inhiben la dimerización del mismo con uno o más receptores de HER.
Un “inhibidor de la dimerización de HER2” es un agente que inhibe la formación de un dímero o heterodímero que comprende HER2.
Un “sitio de unión heterodimérico” en HER2, se refiere a una región en el dominio extracelular de HER2 que contacta, o se interconecta, con una región en el dominio extracelular de EGFR, HER3 o HER4 tras la formación de un dímero con el mismo. La región se encuentra en el Dominio II de HER2 (SEQ ID NO: 15). Franklin et al. Cáncer Cell 5: 317-328 (2004).
Un anticuerpo contra HER2 que se “une a un sitio de unión heterodimérico” de HER2, se une a los residuos del Dominio II (SEQ ID NO: 2) y, opcionalmente, también se une a los residuos de otros dominios del dominio extracelular de HER2, tales como los dominios I y III, SEQ ID NO: 1 y 3), y pueden dificultar estéricamente, al menos en cierta medida, la formación de un heterodímero HER2-EGFR, HER2-HER3 o HER2-HER4. Franklin et al. Cáncer Cell 5:317-328 (2004) caracterizan la estructura cristalina de HER2-Pertuzumab, depositada en el banco de datos de proteínas RCSB (código de identificación IS78), que ilustra un anticuerpo ejemplar que se une al sitio de unión heterodimérico de HER2.
Un anticuerpo que se "une al dominio II" de HER2 se une a residuos del dominio II (SEQ ID NO: 2) y opcionalmente a residuos de otros dominios de HER2, como los dominios I y III (SEQ ID NO: 1 y 3, respectivamente). Preferentemente, el anticuerpo que se une al dominio II se une al punto de unión entre los dominios I, II y III de HER2.
Para los propósitos de este documento, “Pertuzumab” y “rhuMAb 2C4”, que se usan de manera intercambiable, se refieren a un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos variables ligeras y pesadas de SEQ ID NO: 7 y 8, respectivamente. Cuando Pertuzumab es un anticuerpo intacto, comprende preferentemente un anticuerpo IgG1; en un modo de realización comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera de SEQ ID NO: 11 o 15 y la secuencia de aminoácidos de cadena pesada de SEQ ID NO: 12 o 16. El anticuerpo es producido opcionalmente por células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes. Los términos “Pertuzumab” y “rhuMAb 2C4” en el presente documento cubren versiones biosimilares del fármaco con el Nombre adoptado por los Estados Unidos (USAN) o la denominación común internacional (DCI): Pertuzumab.
Para los propósitos del presente documento, “Trastuzumab” y “rhuMAb4D5”, que se usan de manera intercambiable, se refieren a un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos variables ligeras y pesadas dentro de SEQ ID NO: 13 y 14, respectivamente. Cuando Trastuzumab es un anticuerpo intacto, comprende preferentemente un anticuerpo IgG1; en un modo de realización comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera de SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos de cadena pesada de SEQ ID NO: 14. El anticuerpo es producido opcionalmente por células de ovario de hámster chino (CHO). Los términos “Trastuzumab” y “rhuMAb4D5” en el presente documento cubren versiones biosimilares del fármaco con el Nombre adoptado por los Estados Unidos (USAN) o la denominación común internacional (DCI): Trastuzumab.
El término “anticuerpo” en el presente documento se usa en el sentido más amplio y abarca específicamente anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpo, siempre que muestren la actividad biológica deseada.
Las formas “humanizadas” de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región hipervariable del receptor se reemplazan por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano, que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región estructural (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo donante. Se pueden realizar estas modificaciones para refinar adicionalmente el funcionamiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al menos un, y típicamente dos, dominios variables en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables se corresponden con los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente al menos una porción de una región constante (Fc) de inmunoglobulina, típicamente la de una inmunoglobulina humana. Para obtener más detalles, véase Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Los anticuerpos contra HER2 humanizados incluyen específicamente Trastuzumab (HERCEPTIN®) como se describe en la Tabla 3 de la patente de EE. UU. n.° 5.821.337 y como se define en el presente documento; y anticuerpos 2C4 humanizados tales como Pertuzumab como se describe y define en el presente documento.
Un “anticuerpo intacto” en el presente documento es uno que comprende dos regiones de unión a antígeno y una región Fc. Preferentemente, el anticuerpo intacto tiene una región Fc funcional.
Los “fragmentos de anticuerpo” comprenden una porción de un anticuerpo intacto, que comprende preferentemente la región de unión a antígeno del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo de cadena simple; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
Los “anticuerpos naturales” son normalmente glucoproteínas heterotetraméricas de aproximadamente 150.000 dalton, compuestas por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera se enlaza a una cadena pesada mediante un enlace disulfuro covalente, aunque el número de enlaces disulfuro varía entre las cadenas pesadas de isotipos de inmunoglobulina diferentes. Cada cadena pesada y ligera también tiene puentes disulfuro intracatenarios espaciados regularmente. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (Vh) seguido de una serie de dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (Vl) y un dominio constante en su otro extremo. El dominio constante de la cadena ligera está alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de la cadena ligera está alineado con el dominio variable de la cadena pesada. Se cree que residuos de aminoácido particulares forman una interfase entre los dominios variables de cadena ligera y de cadena pesada.
El término “región hipervariable”, cuando se usa en el presente documento, se refiere a los residuos de aminoácido de un anticuerpo que son responsables de la unión a antígeno. La región hipervariable comprende en general residuos de aminoácidos de una “región determinante de complementariedad” o “CDR” (por ejemplo, los residuos 24-34 (L1), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) del dominio variable de cadena ligera y 31-35 (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) del dominio variable de cadena pesada; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) y/o aquellos residuos de un “bucle hipervariable” (por ejemplo, los residuos 26-32 (L1), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) del dominio variable de cadena ligera y 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) del dominio variable de cadena pesada; Chothia y Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Los residuos de la “región estructural” o “FR” son aquellos residuos de dominio variable diferentes de los residuos de la región hipervariable, como se definen en el presente documento.
El término “región Fc” en el presente documento se usa para definir una región C terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina, incluyendo regiones Fc de secuencia natural y regiones Fc variantes. Aunque los límites de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina pueden variar, la región Fc de cadena pesada de IgG humana se define normalmente para que se extienda desde un residuo aminoacídico en la posición Cys226, o desde Pro230, hasta el extremo carboxílico de la misma. La lisina C terminal (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeración UE) de la región Fc se puede retirar, por ejemplo, durante la producción o purificación del anticuerpo, o mediante genomanipulación recombinante del ácido nucleico que codifica una cadena pesada del anticuerpo. En consecuencia, una composición de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 retirados, poblaciones de anticuerpos sin residuos K447 retirados y poblaciones de anticuerpos que tienen una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447.
A menos que se indique de otro modo, en el presente documento la numeración de los residuos de una cadena pesada de inmunoglobulina es la del índice de la UE como en Kabat et al. Secuencias de proteínas de interés inmunológico, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). El “ índice UE según Kabat” se refiere a la numeración de residuos del anticuerpo humano IgG1 UE.
Una “región Fc funcional” posee una “función efectora” de una región Fc de secuencia natural. Las “funciones efectoras” ejemplares incluyen la unión a C1q; citotoxicidad dependiente de complemento; unión al receptor de Fc; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; regulación por disminución de los receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de linfocitos B; BCR), etc. Dichas funciones efectoras requieren en general que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y se pueden evaluar usando diversos ensayos como se divulga, por ejemplo, en el presente documento.
Una “región Fc de secuencia natural” comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de aminoácidos de una región Fc encontrada en la naturaleza. Las regiones Fc humanas de secuencia natural incluyen una región Fc de IgG1 humana de secuencia natural (alotipos A y distinto de A), región Fc de IgG2 humana de secuencia natural, región Fc de IgG3 humana de secuencia natural y región Fc de IgG4 humana de secuencia natural, así como variantes naturales de las mismas.
Una "región Fc variante" comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la de una región Fc de secuencia natural en virtud de al menos una modificación aminoacídica, preferentemente una o más sustituciones aminoacídicas. Preferentemente, la región Fc variante tiene al menos una sustitución aminoacídica en comparación con una región Fc de secuencia natural o con la región Fc de un polipéptido original, por ejemplo, de aproximadamente una a aproximadamente diez sustituciones aminoacídicas y, preferentemente, de aproximadamente una a aproximadamente cinco sustituciones aminoacídicas en una región Fc de secuencia natural o en la región Fc del polipéptido original. La región Fc variante en el presente documento poseerá preferentemente una homología de al menos aproximadamente un 80 % con una región Fc de secuencia natural y/o con una región Fc de un polipéptido original y, lo más preferentemente, una homología de al menos aproximadamente un 90 % con la misma, más preferentemente una homología de al menos aproximadamente un 95 % con la misma.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos se pueden asignar a diferentes “clases”. Existen cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de ellos se pueden dividir, además, en "subclases” (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de cadena pesada que se corresponden con las diferentes clases de anticuerpos se llaman a, 6, £, y y H, respectivamente. Se conocen bien las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de inmunoglobulinas.
Un “anticuerpo no marcado” es un anticuerpo que no está conjugado a una molécula heteróloga, tal como un resto citotóxico o radiomarcador.
Un anticuerpo “de afinidad madurada” es uno con una o más alteraciones en una o más regiones hipervariables del mismo que dan como resultado una mejora de la afinidad del anticuerpo por el antígeno, en comparación con un anticuerpo original que no posee dichas alteraciones. Los anticuerpos de afinidad madurada preferentes tienen afinidades nanomolares o incluso picomolares por el antígeno diana. Los anticuerpos de afinidad madurada se producen mediante procedimientos conocidos en la técnica. Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992) describen la maduración de la afinidad mediante transposición de los dominios de VH y VL. La mutagénesis aleatoria de los residuos de CDR y/o la región estructural es descrita por: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol.
155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); y Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
Un anticuerpo “desamidado” es uno en el que uno o más residuos de asparagina del mismo se han derivatizado, por ejemplo, a un ácido aspártico, una succinimida o un ácido isoaspártico.
Los términos “cáncer” y “canceroso” se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado.
El “cáncer gástrico” incluye específicamente el cáncer gástrico metastásico o localmente avanzado no resecable, incluyendo, sin limitación, el adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica histológicamente confirmado con una enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable (no resecable), no susceptible de tratamiento curativo, y el cáncer gástrico avanzado recidivante postoperatorio, como el adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica, cuando el objetivo de la cirugía era curar la enfermedad.
Un cáncer “avanzado” es aquel que se ha diseminado fuera del sitio u órgano de origen, ya sea por invasión local o metástasis. En consecuencia, el término cáncer “avanzado” incluye tanto la enfermedad localmente avanzada como la metastásica.
Un cáncer “resistente al tratamiento” es aquel que progresa a pesar de que se esté administrando un agente antitumoral, tal como una quimioterapia, al paciente con cáncer. Un ejemplo de un cáncer resistente al tratamiento es aquel que es resistente al tratamiento con platino.
Un cáncer “recidivante” es aquel que ha vuelto a crecer, en el sitio inicial o bien en un sitio distante, después de una respuesta al tratamiento inicial, tal como una cirugía.
Un cáncer “localmente recidivante” es el cáncer que reaparece después del tratamiento en el mismo lugar que un cáncer tratado previamente.
Un cáncer “no resecable” o “irresecable” no se puede extirpar (resecar) mediante cirugía.
“Cáncer de mama en fase precoz”, en el presente documento, se refiere al cáncer de mama que no se ha diseminado más allá del seno o los ganglios linfáticos axilares. Este tipo de cáncer generalmente se trata con tratamiento neoadyuvante o adyuvante.
La “tratamiento neoadyuvante” se refiere al tratamiento sistémico administrado antes de la cirugía.
El “tratamiento adyuvante” se refiere al tratamiento sistémico administrado después de la cirugía.
El cáncer “metastásico” se refiere al cáncer que se diseminó de una parte del cuerpo (por ejemplo, el seno) a otra parte del cuerpo.
En el presente documento, un “paciente” o “sujeto” es un paciente humano. El paciente puede ser un “paciente con cáncer”, es decir, uno que padece o está en riesgo de padecer uno o más síntomas de cáncer, en particular cáncer gástrico o de mama.
Una “población de pacientes” se refiere a un grupo de pacientes con cáncer. Dichas poblaciones se pueden usar para demostrar la eficacia y/o seguridad estadísticamente significativas de un fármaco, tal como Pertuzumab.
Un paciente "recidivado" es uno que tiene signos o síntomas de cáncer después de la remisión. Opcionalmente, el paciente ha recidivado después del tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
Una muestra biológica o de cáncer que "presenta expresión, amplificación o activación de HER" es aquella que, en una prueba de diagnóstico, expresa (incluyendo sobreexpresa) un receptor de HER, tiene el gen HER amplificado y/o demuestra de otro modo la activación o la fosforilación de un receptor de HER.
Una muestra biológica o de cáncer que “muestra la activación de HER” es aquella que, en una prueba de diagnóstico, demuestra la activación o la fosforilación de un receptor de HER. Dicha activación se puede determinar directamente (por ejemplo, midiendo la fosforilación de HER mediante ELISA) o indirectamente (por ejemplo, mediante el perfil de expresión génica o detectando heterodímeros de HER, como se describe en el presente documento).
Una célula cancerosa con “sobreexpresión o amplificación del receptor de HER” es una que tiene niveles significativamente más altos de una proteína o gen del receptor de HER en comparación con una célula no cancerosa del mismo tipo de tejido. Dicha sobreexpresión puede ser causada por la amplificación génica o por un aumento de la transcripción o traducción. La sobreexpresión o amplificación del receptor de HER se puede determinar en un ensayo de diagnóstico o pronóstico mediante la evaluación de niveles aumentados de la proteína HER presente en la superficie de una célula (por ejemplo, a través de un ensayo de inmunohistoquímica; IHC). De forma alternativa, o adicional, se pueden medir los niveles de ácido nucleico que codifica HER en la célula, por ejemplo, por medio de hibridación in situ (ISH), incluyendo hibridación in situ con fluorescencia (FISH; véase el documento WO98/45479 publicado en octubre de 1998) e hibridación cromogénica in situ (CISH; véase, por ejemplo, Tanner et al., Am. J. Pathol. 157(5): 1467-1472 (2000); Bella et al., J. Clin. Oncol. 26: (20 de mayo suppl; abstr 22147) (2008)), transferencia Southern o técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tal como PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR). También se puede estudiar la sobreexpresión o amplificación del receptor de HER midiendo el antígeno circulante (por ejemplo, dominio HER extracelular) en un fluido biológico tal como suero (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 4.933.294, expedida el 12 de junio de 1990; el documento WO91/05264 publicado el 18 de abril de 1991; la patente de e E. UU. n.° 5.401.638, expedida el 28 de marzo de 1995; y Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)). Aparte de los ensayos anteriores, los expertos disponen de varios ensayos in vivo. Por ejemplo, se pueden exponer las células del cuerpo del paciente a un anticuerpo que esté opcionalmente marcado con un marcador detectable, por ejemplo, un isótopo radiactivo, y la unión del anticuerpo a las células del paciente se puede evaluar, por ejemplo, por escaneo externo de la radiactividad o por análisis de una biopsia tomada del paciente que se ha expuesto previamente al anticuerpo.
Un cáncer “positivo para HER2” comprende células cancerosas que tienen niveles de HER2 superiores a los normales. Los ejemplos de cáncer positivo para HER2 incluyen cáncer de mama positivo para HER2 y cáncer gástrico positivo para HER2. Opcionalmente, el cáncer positivo para HER2 tiene una puntuación de inmunohistoquímica (IHQ) de 2+ o 3+ y/o una proporción de amplificación de hibridación (ISH) in situ de >2,0.
En el presente documento, un “agente antitumoral” se refiere a un fármaco usado para tratar el c áncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antitumorales en el presente documento incluyen agentes de quimioterapia, inhibidores de la dimerización de HER, anticuerpos contra HER, anticuerpos dirigidos contra antígenos asociados a tumores, compuestos antihormonales, citocinas, fármacos dirigidos a EGFR, agentes antiangiogénicos, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes y anticuerpos inhibidores del crecimiento, agentes citotóxicos, anticuerpos que inducen apoptosis, inhibidores de la COX, inhibidores de la farnesiltransferasa, anticuerpos que se unen a la proteína oncofetal CA 125, vacunas contra HER2, inhibidores de Raf o ras, doxorubicina liposómica, topotecán, taxano, inhibidores de la tirosina cinasa dobles, TLK286, EMD-7200, Pertuzumab, Trastuzumab, erlotinib y bevacizumab.
El “epítopo 2C4” es la región del dominio extracelular de HER2 a la que se une el anticuerpo 2C4. Para detectar anticuerpos que se unen esencialmente al epítopo 2C4, se puede realizar un ensayo de bloqueo cruzado de rutina tal como el descrito en Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow y David Lane (1988). Preferentemente, el anticuerpo bloquea la unión de 2C4 a HER2 en aproximadamente un 50 % o más. De forma alternativa, se puede realizar una cartografía de epítopos para evaluar si el anticuerpo se une esencialmente al epítopo 2C4 de HER2. El epítopo 2C4 comprende residuos del Dominio II (SEQ ID NO: 2) en el dominio extracelular de HER2. 2C4 y Pertuzumab se unen al dominio extracelular de HER2 en el punto de unión de los dominios I, II y III (SEQ ID NO: 1, 2 y 3, respectivamente). Franklin et al. Cancer Cell 5: 317-328 (2004).
El “epítopo 4D5” es la región del dominio extracelular de HER2 a la que se unen el anticuerpo 4D5 (ATCC CRL 10463) y Trastuzumab. Este epítopo está cerca del dominio transmembranario de HER2 y dentro del Dominio IV de HER2 (SEQ ID NO: 4). Para detectar anticuerpos que se unen al epítopo 4D5 esencialmente, se puede realizar un ensayo de bloqueo cruzado de rutina tal como el descrito en Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow y David Lane (1988) De forma alternativa, se puede realizar una cartografía de epítopos para evaluar si el anticuerpo se une esencialmente al epítopo 4D5 de HER2 (por ejemplo, uno o más residuos de la región comprendida desde aproximadamente el residuo 529 hasta aproximadamente el residuo 625, incluyendo el ECD de HER2, numeración de residuos incluyendo el péptido señal).
“Tratamiento” se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas. Quienes necesitan tratamiento incluyen los que ya tienen cáncer, así como en los que se quiere prevenir el cáncer. Por tanto, el paciente a tratar en el presente documento es tanto la persona a la que se ha diagnosticado el cáncer como la persona que está predispuesta o es susceptible de contraer el cáncer.
El término “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un fármaco que es eficaz para tratar el cáncer en el paciente. La cantidad eficaz de fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir en cierta medida el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más síntomas asociados con el cáncer. En la medida en la que el fármaco pueda evitar el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La cantidad eficaz puede extender la supervivencia sin progresión (por ejemplo, según lo medido por los Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos, RECIST, o cambios en CA-125), da como resultado una respuesta objetiva (incluida una respuesta parcial, RP, o respuesta completa, RC), aumentar tiempo de supervivencia global y/o mejorar uno o más síntomas de cáncer (por ejemplo, de acuerdo con lo evaluado por FOSI).
El término “agente citotóxico”, como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia que inhibe o evita la función de las células y/o provoca la destrucción de las células. El término pretende incluir isótopos radiactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radiactivos de Lu), agentes quimioterápicos y toxinas tales como toxinas de moléculas pequeñas o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluyendo los fragmentos y/o variantes de los mismos.
Una “quimioterapia” es el uso de un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos usados en quimioterapia incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; TLK 286 (TELCYTA™); acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán (HYCAMTiN®), CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; bifosfonatos tales como clodronato; antibióticos como los antibióticos enediino (por ejemplo, calicheamicina, especialmente calicheamicina gamma11 y calicheamicina omega I1 (véase, por ejemplo, Agnew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)) y antraciclinas tales como annamicina, AD 32, alcarubicina, daunorubicina, dexrazoxano, DX-52-1, epirubicina, GPX-100, idarubicina, KRN5500, menogaril, dinemicina, incluyendo dinemicina A, una esperamicina, cromóforo neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoproteína enediino relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina ADRIAMYCIN® (incluyendo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina, doxorubicina liposómica y desoxidoxorubicina), esorubicina, marcellomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorubicina; análogos del ácido fólico tales como denopterina, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; rellenador de ácido fólico tal como el ácido folínico (leucovorina); aceglatona; agentes anti-folato antineoplásicos como ALIMTA®, LY231514 pemetrexed, inhibidores de dihidrofolato reductasa tales como metotrexato, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo (5-FU) y sus profármacos tales como UFT, S-1 y capecitabina, e inhibidores de la timidilato sintasa e inhibidores de la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa tales como raltitrexed (TOMUDEXRM, TDX); inhibidores de la dihidropirimidina deshidrogenasa tales como eniluracilo; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina demecolcina diaziquona; elfornitina; acetato de elliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidracida; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK7 (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos; cloranbucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; platino; análogos del platino o análogos basados en platino tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); alcaloide de la vinca; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico, sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, una abreviatura para un tratamiento combinado de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovorina.
También se incluyen en esta definición los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de la hormona sobre los tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo el tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno FARESTON®; inhibidores de la aromatasa; y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de citosina nucleósido 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas tales como las de tratamiento génico, por ejemplo, la vacuna ALLOVECTIN®, la vacuna LEUVECTIN® y la vacuna VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidor de topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Un “taxano” es una quimioterapia que inhibe la mitosis e interfiere con los microtúbulos. Los ejemplos de taxanos incluyen Paclitaxel (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.); formulación de nanopartículas de paclitaxel o nab-paclitaxel libre de cremóforos y manipulada con albúmina (ABRAXANE™; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); y Docetaxel (TAXOTERE®; Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia).
Una “antracidina” es un tipo de antibiótico que proviene del hongo Streptococcus peucetius, los ejemplos incluyen: daunorubicina, doxorubicina y epirubicina, etc.
La “quimioterapia basada en antracidina” se refiere a los regímenes de quimioterapia que consisten en o incluyen una o más antraciclinas. Los ejemplos incluyen 5-FU, epirubicina y ciclofosfamida (FEC); 5-FU, doxorubicina y ciclofosfamida (FAC); doxorubicina y ciclofosfamida (AC); epirubicina y ciclofosfamida (EC); etc.
Para los propósitos del presente documento, “quimioterapia basada en carboplatino” se refiere a un régimen de quimioterapia que consiste en o incluye uno o más carboplatinos. Un ejemplo es TCH (Docetaxel/TAXOL®, Carboplatino y Trastuzumab/HERCEPTIN®).
Un “ inhibidor de la aromatasa” inhibe la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales. Ejemplos de inhibidores de la aromatasa incluyen: 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestanie, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA® y anastrozol ARIMIDEX®. En un ejemplo, el inhibidor de aromatasa en el presente documento es letrozol o anastrozol.
Una “quimioterapia con antimetabolitos” es el uso de un agente que es estructuralmente similar a un metabolito, pero que el cuerpo no puede usar de manera productiva. La quimioterapia con muchos antimetabolitos interfiere con la producción de los ácidos nucleicos, ARN y ADN. Los ejemplos de agentes quimioterápicos antimetabolitos incluyen gemcitabina (GEMZAR®), 5-fluorouraciIo (5-FU), capecitabina (XELODA™), 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina, pemetrexed, raltitrexed, arabinosilcitosina ARA-C, citarabina (CYTOSAR-U®), dacarbazina (DTIC-DOME®), azocitosina, desoxicitosina, piridimideno, fludarabina (FLUDARA®), cladrabina, 2-desoxi-D-glucosa, etc.
Por “cáncer resistente a la quimioterapia” se entiende que el paciente con cáncer ha progresado mientras recibe un régimen de quimioterapia (es decir, el paciente es “resistente a la quimioterapia”), o el paciente ha progresado dentro de los 12 meses (por ejemplo, dentro de los 6 meses) siguientes a completar un régimen de quimioterapia.
El término “platino” se usa en el presente documento para referirse a la quimioterapia basada en platino, incluyendo, sin limitación, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
El término “fluoropirimidina” se usa en el presente documento para referirse a una quimioterapia con antimetabolitos, incluyendo, sin limitación, capecitabina, floxuridina y fluorouracilo (5-FU).
Una dosis “fija” o “constante” de un agente terapéutico en el presente documento se refiere a una dosis que se administra a un paciente humano sin tener en cuenta el peso (P) o el área de superficie corporal (SC) del paciente. La dosis fija o constante, por lo tanto, no se proporciona como una dosis de mg/kg o una dosis de mg/m2, sino más bien como una cantidad absoluta del agente terapéutico.
Una dosis de "carga" en el presente documento en general comprende una dosis inicial de un agente terapéutico administrado a un paciente, y va seguida de una o más dosis de mantenimiento del mismo. En general, se administra una única dosis de carga, pero en el presente documento se contemplan múltiples dosis de carga. Normalmente, la cantidad de la(s) dosis de carga administrada(s) supera la cantidad de la(s) dosis de mantenimiento administrada(s) y/o la(s) dosis de carga se administra(n) con más frecuencia que la(s) dosis de mantenimiento, a fin de lograr la concentración en equilibrio deseada del agente terapéutico antes de lo que se puede lograr con la(s) dosis de mantenimiento.
Una dosis de "mantenimiento" en el presente documento se refiere a una o más dosis de un agente terapéutico administrado al paciente durante un período de tratamiento. Normalmente, las dosis de mantenimiento se administran a intervalos de tratamiento espaciados, tal como aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 semanas o aproximadamente cada 4 semanas, preferentemente cada 3 semanas.
"Infusión" o "infundir" se refieren a la introducción de una solución que contiene fármaco en el cuerpo a través de una vena para propósitos terapéuticos. En general, esto se logra por medio de una bolsa de infusión intravenosa (i.v.).
Una "bolsa de infusión intravenosa", "bolsa intravenosa" o "bolsa i.v." es una bolsa que puede contener una solución que se puede administrar por medio de la vena de un paciente. En un modo de realización, la solución es una solución salina (por ejemplo, NaCl a aproximadamente un 0,9 % o aproximadamente un 0,45 %).
Opcionalmente, la bolsa i.v. está hecha de poliolefina o cloruro de polivinilo.
Por “administración conjunta” se entiende la administración intravenosa de dos (o más) fármacos durante la misma administración, en lugar de infusiones secuenciales de los dos o más fármacos. En general, esto implicará combinar los dos (o más) fármacos en la misma bolsa i.v. antes de la administración conjunta de los mismos.
“Toxicidad cardíaca” se refiere a cualquier efecto secundario tóxico resultante de la administración de un fármaco o combinación de fármacos. La toxicidad cardíaca se puede evaluar en función de uno o más de los siguientes: incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), o disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI).
La frase “sin aumentar la toxicidad cardíaca” para una combinación de fármacos incluyendo Pertuzumab se refiere a una incidencia de toxicidad cardíaca que es igual o menor que la observada en pacientes tratados con fármacos distintos de Pertuzumab en la combinación de fármacos (por ejemplo, igual o menor que la resultante de la administración de Trastuzumab y la quimioterapia, por ejemplo, Docetaxel).
Un "vial" es un recipiente adecuado para contener un líquido o una preparación liofilizada. En un ejemplo, el vial es un vial de un único uso, por ejemplo, un vial de 20 cc de un único uso con un tapón.
Un “prospecto” es un folleto que, por orden de la Food and Drug Administration (FDA) u otra Autoridad Reguladora, se debe colocar dentro del envase de cada fármaco recetado. El folleto generalmente incluye la marca registrada del fármaco, su nombre genérico y su mecanismo de acción; establece sus indicaciones, contraindicaciones, advertencias, precauciones, efectos adversos y formas farmacéuticas; e incluye instrucciones para la dosis, el tiempo y la vía de administración recomendadas.
La expresión “datos de seguridad” se refiere a los datos obtenidos en un ensayo clínico controlado que muestran la prevalencia y la gravedad de los acontecimientos adversos para guiar al usuario con respecto a la seguridad del fármaco, incluida una guía sobre cómo monitorizar y prevenir reacciones adversas al fármaco. La Tabla 3 y la Tabla 4 de este documento proporcionan datos de seguridad para Pertuzumab. Los datos de seguridad comprenden uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro o más) de los acontecimientos adversos (AA) o reacciones adversas (RA) más comunes en las Tablas 3 y 4. Por ejemplo, los datos de seguridad comprenden información sobre neutropenia, neutropenia febril, diarrea y/o toxicidad cardíaca como se divulga en el presente documento.
“Datos de eficacia” se refiere a los datos obtenidos en un ensayo clínico controlado que muestran que un fármaco trata eficazmente una enfermedad, tal como el cáncer. Los datos de eficacia para Pertuzumab se proporcionan en los ejemplos de este documento. En cuanto al cáncer de mama no resecable, metastásico o localmente recidivante, positivo para HER2, los datos de eficacia para Pertuzumab se encuentran en la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 y Figura 10 de este documento. Los datos de seguridad comprenden uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro o más) del criterio de valoración principal (supervivencia sin progresión (SSP) por IRF) y/o criterios de valoración secundarios (supervivencia global (SG); supervivencia sin progresión (SSP) por el investigador; tasa de respuesta objetiva (TRO), incluida la respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE) y enfermedad progresiva (EP) y/o duración de la respuesta) en la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 y Figura 10. Por ejemplo, los datos de eficacia comprenden información sobre la supervivencia sin progresión (SSP) y/o la supervivencia global (SG) como se divulga en el presente documento.
Por “mezcla estable” cuando se hace referencia a una mezcla de dos o más fármacos, tal como Pertuzumab y Trastuzumab, se refiere a que cada uno de los fármacos en la mezcla conserva esencialmente su estabilidad física y química en la mezcla según lo evaluado por uno o más ensayos analíticos. Ensayos analíticos ejemplares para este propósito incluyen: color, aspecto y claridad (CAC), análisis de concentración y turbidez, análisis de partículas, cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), cromatografía de intercambio iónico (IEC), electroforesis de zona capilar (CZE), enfoque de imagen capilar isoeléctrica (iCIEF) y ensayo de potencia. En un ejemplo, la mezcla ha demostrado ser estable durante hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C.
Un fármaco que se administra “de forma concurrente” con uno o más de otros fármacos se administra durante el mismo ciclo de tratamiento, el mismo día de tratamiento que el uno o más de otros fármacos y, opcionalmente, al mismo tiempo que el uno o más de otros fármacos. Por ejemplo, para los tratamientos contra el cáncer administrados cada 3 semanas, los fármacos administrados de forma concurrente se administran cada uno el Día 1 de un ciclo de 3 semanas.
II. Composiciones de anticuerpos y quimioterapia
El antígeno HER2 que se va a usar para la producción de anticuerpos puede ser, por ejemplo, una forma soluble del dominio extracelular de un receptor de HER2 o una porción del mismo, que contiene el epítopo deseado. De forma alternativa, las células que expresan HER2 en su superficie celular (por ejemplo, células NIH-3T3 transformadas para sobreexpresar HER2; o una línea celular de carcinoma tal como las células SK-BR-3, véase Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)) se pueden utilizar para generar anticuerpos. Otras formas de receptor de HER2 útiles para generar anticuerpos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Varios métodos para fabricar anticuerpos monoclonales en el presente documento están disponibles en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar los anticuerpos monoclonales usando el procedimiento de hibridoma descrito en primer lugar por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), mediante procedimientos de ADN recombinante (patente de EE. UU n.° 4.816.567).
Los anticuerpos anti-HER2 utilizados de acuerdo con la presente invención, Trastuzumab y Pertuzumab, están disponibles comercialmente.
(i) Anticuerpos humanizados
Los procedimientos para humanizar anticuerpos no humanos se han descrito en la técnica. Preferentemente, un anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácidos introducidos en él a partir de una fuente que no es humana. Estos residuos de aminoácidos no humanos se denominan a menudo residuos de “importación”, que se toman típicamente a partir de un dominio variable de “ importación”. La humanización se puede realizar esencialmente siguiendo el procedimiento de Winter y colaboradores (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)), sustituyendo las secuencias de la región hipervariable por las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. En consecuencia, dichos anticuerpos “humanizados” son anticuerpos quiméricos (patente de EE. UU. n.° 4.816.567), en los que se ha sustituido sustancialmente menos de un dominio variable humano intacto por la correspondiente secuencia de una especie no humana. En la práctica, los anticuerpos humanizados son típicamente anticuerpos humanos en los que algunos residuos de la región hipervariable y posiblemente algunos residuos de FR se sustituyen por residuos de sitios análogos en anticuerpos de roedor.
La elección de los dominios variables humanos, tanto ligeros como pesados, que se van a usar en la preparación de los anticuerpos humanizados es muy importante para reducir la antigenicidad. De acuerdo con el llamado procedimiento de "mejor ajuste", la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de roedor se criba frente a toda la colección de secuencias de dominio variable humanas conocidas. A continuación, se acepta la secuencia humana que es la más próxima a la del roedor como la región estructural (FR) humana para el anticuerpo humanizado (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). Otro procedimiento usa una región estructural particular derivada de la secuencia consenso de todos los anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligeras o pesadas. Se puede usar la misma región estructural para varios anticuerpos humanizados diferentes (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
Es también importante que los anticuerpos se humanicen con retención de alta afinidad por el antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para lograr este objetivo, de acuerdo con un procedimiento preferente, los anticuerpos humanizados se preparan mediante un procedimiento de análisis de las secuencias parentales y diversos productos humanizados conceptuales usando modelos tridimensionales de las secuencias parentales y humanizadas. Los modelos de inmunoglobulina tridimensionales están disponibles comúnmente y son conocidos por los expertos en la técnica. Están disponibles programas informáticos que ilustran y presentan estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias de inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La inspección de estas presentaciones permite el análisis del papel probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, es decir, el análisis de residuos que influyen en la capacidad de la inmunoglobulina candidata de unirse a su antígeno. De esta manera, los residuos de FR se pueden seleccionar y combinar a partir de las secuencias receptoras y de importación de modo que se logre la característica de anticuerpo deseada, tal como una afinidad aumentada por el(los) antígeno(s) diana. En general, los residuos de la región hipervariable están directa y más sustancialmente implicados en influir en la unión a antígeno.
La patente de EE. UU. n.° 6.949.245 describe la producción de anticuerpos contra HER2 humanizados a modo de ejemplo que se unen a HER2 y bloquean la activación del ligando de un receptor de HER.
Los anticuerpos contra HER2 humanizados incluyen específicamente Trastuzumab (HERCEPTIN®) como se describe en la Tabla 3 de la patente de EE. UU. 5.821.337 y como se define en el presente documento; y anticuerpos 2C4 humanizados tales como Pertuzumab como se describe y define en el presente documento.
Los anticuerpos humanizados en el presente documento pueden, por ejemplo, comprender residuos de la región hipervariable no humana incorporados en un dominio variable pesado humano y pueden comprender además una sustitución de la región estructural (FR) en una posición seleccionada del grupo que consiste en 69H, 71H y 73H usando el sistema de numeración de dominios variables establecido en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). En un modo de realización, el anticuerpo humanizado comprende sustituciones de FR en dos o en la totalidad de las posiciones 69H, 71H y 73H.
Un ejemplo de anticuerpo humanizado de interés en el presente documento comprende los residuos determinantes de complementariedad de dominio variable pesado GFTFTDYTMX (SEQ ID NO: 17), en el que X es preferentemente D o S; DVNPNSGGSIYNQRFKG (SEQ ID NO: 18); y/o NLGPSFYFDY (SEQ ID NO: 19), que comprende opcionalmente modificaciones de aminoácidos de esos residuos de CDR, por ejemplo, cuando las modificaciones esencialmente mantienen o mejoran la afinidad del anticuerpo. Por ejemplo, una variante de anticuerpo para su uso en los procedimientos de la presente invención puede tener de aproximadamente una a aproximadamente siete o a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácidos en las secuencias de CDR variables pesadas anteriores. Dichas variantes de anticuerpos se pueden preparar por maduración de afinidad, por ejemplo, como se describe a continuación.
El anticuerpo humanizado puede comprender los residuos determinantes de complementariedad del dominio variable ligero KASQDVSIGVA (SEQ ID NO: 20); SASYX1X2X3, en el que X1 es preferentemente R o L, X2 es preferentemente Y o E, y X3 es preferentemente T o S (SEQ ID NO: 21); y/o QQYYIYPYT (SEQ ID NO: 22), por ejemplo, además de los residuos de CDR de dominio pesado variable del párrafo anterior. Dichos anticuerpos humanizados comprenden opcionalmente modificaciones de aminoácidos de los residuos de CDR anteriores, por ejemplo, cuando las modificaciones esencialmente mantienen o mejoran la afinidad del anticuerpo. Por ejemplo, la variante de anticuerpo de interés puede tener de aproximadamente una a aproximadamente siete o a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácidos en las secuencias de CDR ligeras variables anteriores. Dichas variantes de anticuerpos se pueden preparar por maduración de afinidad, por ejemplo, como se describe a continuación.
La presente solicitud también contempla anticuerpos madurados por afinidad que se unen a HER2. El anticuerpo parental puede ser un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado, por ejemplo, uno que comprende las secuencias variables ligeras (VL) y/o variables pesadas (VH) de SEQ ID NOS. 7 y 8, respectivamente (es decir, comprenden la VL y/o la VH de Pertuzumab). Una variante de Pertuzumab madurada por afinidad se une preferentemente al receptor de HER2 con una afinidad superior a la del 2C4 murino o Pertuzumab (por ejemplo, una afinidad mejorada de aproximadamente dos o aproximadamente cuatro veces, a aproximadamente 100 veces o a aproximadamente 1000 veces, por ejemplo, según lo evaluado usando un ELISA de dominio extracelular (ECD) de HER2). Los residuos de CDR variables pesadas ejemplares para sustitución incluyen H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99 o combinaciones de dos o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de estos residuos). Ejemplos de residuos de CDR variables ligeras para alteración incluyen L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 o combinaciones de dos o más (por ejemplo, dos a tres, cuatro, cinco o hasta aproximadamente diez de estos residuos).
La humanización del anticuerpo 4D5 murino para generar variantes humanizadas del mismo, incluyendo Trastuzumab, se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5.821.337, 6.054.297, 6.407.213, 6.639.055, 6.719.971 y 6.800.738, así como en Carter et al. PNAS (USA), 89:4285-4289 (1992). HuMAb4D5-8 (Trastuzumab) se unió al antígeno HER23 veces más estrechamente que el anticuerpo 4D5 de ratón, y tenía una función inmunitaria secundaria (ADCC) que permitía una actividad citotóxica dirigida del anticuerpo humanizado en presencia de células efectoras humanas. HuMAb4D5-8 comprendía residuos de CDR variables ligeras (Vl) incorporados en una región estructural consenso de subgrupo I k Vl, y residuos de CDR variables pesadas (Vh) incorporados en una región estructural consenso de subgrupo III V h. El anticuerpo comprendía además sustituciones de la región estructural (FR) como posiciones: 71, 73, 78 y 93 de Vh (numeración de Kabat de residuos de FR); y una sustitución de FR en la posición 66 de VL (numeración de Kabat de residuos de FR). Trastuzumab comprende la región Fc humana del alotipo no-A y 1.
Se contemplan diversas formas del anticuerpo humanizado o del anticuerpo madurado por afinidad. Por ejemplo, el anticuerpo humanizado o el anticuerpo madurado por afinidad puede ser un fragmento de anticuerpo. De forma alternativa, el anticuerpo humanizado o el anticuerpo madurado por afinidad puede ser un anticuerpo intacto, tal como un anticuerpo IgG1 intacto.
(ii) Composiciones de Pertuzumab
En un ejemplo de una composición de anticuerpo contra HER2, la composición comprende una mezcla de una especie principal del anticuerpo Pertuzumab y una o más variantes del mismo. El ejemplo preferente en el presente documento de una especie principal del anticuerpo Pertuzumab es uno que comprende las secuencias de aminoácidos variables ligeras y variables pesadas de SEQ ID NO. 7 y 8, y que comprende más preferentemente una secuencia de aminoácidos de cadena ligera de SEQ ID NO. 11, y una secuencia de aminoácidos de cadena pesada de SEQ ID NO. 12 (incluidas las variantes desamidadas y/u oxidadas de esas secuencias). En un ejemplo, la composición comprende una mezcla de la especie principal del anticuerpo Pertuzumab y una variante de la secuencia de aminoácidos del mismo que comprende una extensión líder aminoterminal. Preferentemente, la extensión líder aminoterminal está en una cadena ligera de la variante de anticuerpo (por ejemplo, en una o dos cadenas ligeras de la variante de anticuerpo). La especie principal del anticuerpo contra HER2 o la variante de anticuerpo puede ser un anticuerpo de longitud completa o un fragmento de anticuerpo (por ejemplo, fragmentos Fab de F(ab=)2), pero preferentemente ambos son anticuerpos de longitud completa. La variante de anticuerpo en el presente documento puede comprender una extensión líder aminoterminal en una o más de cadenas pesadas o ligeras del mismo. Preferentemente, la extensión líder aminoterminal está en una o dos cadenas ligeras del anticuerpo. La extensión líder aminoterminal comprende preferentemente o consiste en VHS-. La presencia de la extensión líder aminoterminal en la composición se puede detectar mediante diversas técnicas analíticas que incluyen, pero sin limitarse a, el análisis de la secuencia N terminal, el ensayo de heterogeneidad de carga (por ejemplo, cromatografía de intercambio catiónico o electroforesis capilar zonal), espectrometría de masas, etc. La cantidad de la variante de anticuerpo en la composición en general varía desde una cantidad que constituye el límite de detección de cualquier ensayo (preferentemente análisis de secuencia N terminal) usado para detectar la variante hasta una cantidad menor que la cantidad del anticuerpo de la especie principal. En general, aproximadamente el 20 % o menos (por ejemplo, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 15 %, por ejemplo del 5 % a aproximadamente el 15 %) de las moléculas de anticuerpo en la composición comprenden una extensión líder aminoterminal. Dichas cantidades porcentuales se determinan preferentemente usando un análisis cuantitativo de secuencia N terminal o un análisis de intercambio catiónico (preferentemente usando una columna de intercambio catiónico débil de alta resolución, tal como una columna de intercambio catiónico PROPAC WCX-10™). Aparte de la variante de extensión líder aminoterminal, se contemplan otras alteraciones de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo de la especie principal y/o la variante, que incluyen pero no se limitan a un anticuerpo que comprende un residuo de lisina C terminal en una o ambas cadenas pesadas del mismo, una variante de anticuerpo desamidado, etc.
Además, el anticuerpo de especie principal o la variante pueden comprender además variaciones de glicosilación, cuyos ejemplos no limitantes incluyen un anticuerpo que comprende una estructura oligosacárida G1 o G2 unida a región Fc del mismo, un anticuerpo que comprende un resto glucídico unido a una cadena ligera del mismo (por ejemplo, uno o dos restos de carbohidratos, tales como glucosa o galactosa, unidos a una o dos cadenas ligeras del anticuerpo, por ejemplo, unidas a uno o más residuos de lisina), un anticuerpo que comprende una o dos cadenas pesadas no glicosiladas o un anticuerpo que comprende un oligosacárido sialidado unido a una o dos cadenas pesadas de los mismos, etc.
La composición se puede recuperar de una línea celular modificada genéticamente, por ejemplo, una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) que expresa el anticuerpo contra HER2, o se puede preparar mediante síntesis de péptidos.
Para obtener más información sobre las composiciones ejemplares de Pertuzumab, véanse las patentes de EE. UU. n.° 7.560.111 y 7.879.325, así como la patente de EE. UU. n.° 2009/0202546A1.
(iii) Composiciones de Trastuzumab
La composición de Trastuzumab en general comprende una mezcla de un anticuerpo de especie principal (que comprende secuencias de cadenas ligeras y pesadas de SEQ ID NO: 13 y 14, respectivamente) y formas variantes del mismo, en particular variantes ácidas (incluidas variantes desamidadas). Preferentemente, la cantidad de dichas variantes ácidas en la composición es menor de aproximadamente un 25 %, o menor de aproximadamente un 20 %, o menor de aproximadamente un 15 %. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 6.339.142. Véase, también, Harris et al., J. Chromatography, B 752:233-245 (2001) sobre las formas de Trastuzumab que se pueden resolver mediante cromatografía de intercambio catiónico, incluyendo el Pico A (Asn30 desamidado a Asp en ambas cadenas ligeras); Pico B (Asn55 desamidado a isoAsp en una cadena pesada); Pico 1 (Asn30 desamidado a Asp en una cadena ligera); Pico 2 (Asn30 desamidado a Asp en una cadena ligera, y Asp 102 isomerizado a isoAsp en una cadena pesada); Pico 3 (forma de pico principal, o anticuerpo de especie principal); Pico 4 (Asp102 isomerizado a isoAsp en una cadena pesada); y Pico C (succinimida Asp 102 (Asu) en una cadena pesada). Dichas formas y composiciones variantes se incluyen en la invención en el presente documento.
(iv) 5-FU y Cisplatino
No existe un régimen quimioterápico único, estándar y aceptado mundialmente para el cáncer gástrico avanzado, pero el 5-fluorouracilo (5-FU) más el cisplatino se usa ampliamente para esta indicación. En estudios de Fase II en pacientes sin quimioterapia previa, el 5-FU cisplatino produjo tasas de respuesta de aproximadamente el 40 % y una mediana de supervivencia global de 7-10,6 meses (Lacave AJ, Baron FJ, Anton LM, et al. Ann Oncol 1991;2:751-754; Rougier P, Ducreux M, Mahjoubi M, et al. Eur J Cancer 1994;30A:1263-1269; Vanhoefer U, Wagner T, Lutz M, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 6: abstract S27.)
(v) Capecitabina
La capecitabina se ha probado ampliamente en pacientes con cáncer gástrico avanzado. Los resultados de eficacia de Fase II para la monoterapia con capecitabina muestran tasas de respuesta del 19 % y 26 % y una supervivencia global de 8,1 y 10,0 meses en estudios realizados por Koizumi et al. 2003 (Koizumi W, Kurihara M, Sasai T, et al. Cáncer 1993; 72: 658-62; Sakamoto J, Chin K, Kondo K et al., Anti-Cancer Drugs 2006; 17: 2331-6). Para la capecitabina en combinación con platino, hay una serie de estudios que muestran tasas de respuesta que varían del 28 % al 65 %, un tiempo hasta la progresión de 5,8 a 9 meses y una supervivencia global de 10,1 a 12 meses (Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. J Clin Oncology 2006;24 Suppl 18:abstract LBA4018; Park Y, Kim B, Ryoo B et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24 Suppl 18: abstract 4079; Kim TW, Kang YK, Ahn JH et al. Ann Oncol 2002;13:1893-8; Park YH, Kim BS, Ryoo BY et al. Br J Cancer 2006;94:959-63).
III. Selección de pacientes para tratamiento
La detección de HER2 se puede usar para seleccionar pacientes para el tratamiento de acuerdo con la presente invención. Varios ensayos comerciales aprobados por la FDA están disponibles para identificar pacientes con cáncer positivo para He R2. Estos procedimientos incluyen HERCe Pt EST® (Dako) y PATHWAY® HER2 (ensayos de inmunohistoquímica (IHC)) y PathVysion® y HER2 FISH pharmDx™ (ensayos FISH). Los usuarios deben consultar los prospectos de kits de ensayo específicos para obtener información sobre la validación y el rendimiento de cada ensayo.
Por ejemplo, la sobreexpresión de HER2 se puede analizar mediante IHC, por ejemplo, usando el HERCEPTEST® (Dako). Las secciones de tejido incluidas en parafina de una biopsia de tumor se pueden someter al ensayo de IHC y se le otorgarán los siguientes criterios de intensidad de tinción de la proteína HER2:
Puntuación 0 si no se observa tinción o se observa tinción de membrana en menos del 10 % de las células tumorales.
Puntuación 1+ si se detecta una tinción de la membrana débil/apenas perceptible en más del 10 % de las células tumorales. Las células solo se tiñen en parte de su membrana.
Puntuación 2+ si se observa una tinción de membrana completa de débil a moderada en más del 10 % de las células tumorales.
Puntuación 3+ si se observa una tinción de membrana completa de moderada a fuerte en más del 10 % de las células tumorales.
Los tumores con puntuaciones 0 o 1+ para la evaluación de la sobreexpresión de HER2 se pueden caracterizar como negativos para HER2, mientras que los tumores con puntuaciones 2+ o 3+ se pueden caracterizar como positivos para HER2.
Los tumores que sobreexpresan HER2 se pueden clasificar por puntuaciones inmunohistoquímicas correspondientes al número de copias de moléculas de HER2 expresadas por célula, y se pueden determinar bioquímicamente:
0 = 0-10.000 copias/célula,
1+ = al menos aproximadamente 200.000 copias/célula,
2+ = al menos aproximadamente 500.000 copias/célula,
3+ = al menos aproximadamente 2.000.000 copias/célula.
La sobreexpresión de HER2 en el nivel 3+, que conduce a la activación independiente de ligando de la tirosina cinasa (Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987)), ocurre en aproximadamente el 30 % de los cánceres de mama y, en estos pacientes, la supervivencia sin recaída y la supervivencia global disminuyen (Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989); Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987)).
La presencia de sobreexpresión de la proteína HER2 y la amplificación de genes están altamente correlacionadas; por lo tanto, de forma alternativa, o adicional, los ensayos de hibridación in situ (ISH), por ejemplo, hibridación in situ con fluorescencia (FISH), para detectar la amplificación de genes también se pueden emplear para la selección de pacientes apropiados para el tratamiento de acuerdo con la presente invención. Ensayos FISH tales como el INFORM™ (vendido por Ventana, Arizona) o el PathVysion® (Vysis, Illinois) se pueden llevar a cabo en tejido tumoral incluido en parafina y fijado con formol para determinar el grado (si existe) de la amplificación de HER2 en el tumor.
Más comúnmente, el estado positivo de HER2 se confirma usando tejido de tumor incluido en parafina de archivo, usando cualquiera de los procedimientos anteriores.
Preferentemente, los pacientes con tumor positivo para HER2 que tienen una puntuación de IHC de 2+ o 3+ o que dan positivo en FISH o ISH se seleccionan para el tratamiento de acuerdo con la presente invención.
Véase también la patente de EE. UU. n.° 7.981.418 y el Ejemplo 11 para ensayos alternativos para el cribado de pacientes para tratamiento con Pertuzumab.
IV. Formulaciones farmacéuticas
Las formulaciones terapéuticas de los anticuerpos contra HER2 usados de acuerdo con la presente invención se preparan para el almacenamiento mezclando un anticuerpo que tenga el grado deseado de pureza con vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol, A. Ed. (1980)), en general en forma de formulaciones liofilizadas o de soluciones acuosas. También se contemplan cristales de anticuerpos (véase la solicitud de patente de EE. UU. 2002/0136719). Los vehículos, excipientes o estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metilparabeno o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos Zn-proteína) y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Las formulaciones de anticuerpos liofilizados ejemplares se describen en el documento WO 97/04801.
Las formulaciones de anticuerpos liofilizados se describen en las patentes de EE. UU. n.° 6.267.958, 6.685.940 y 6.821.515. La formulación preferente de HERCEPTIN® (Trastuzumab) es un polvo liofilizado estéril, blanco a amarillo pálido, libre de conservantes para administración intravenosa (i.v.) que comprende 440 mg de Trastuzumab, 400 mg de a,a-trehalosa deshidratada, 9,9 mg de L-histidina-HCl, 6,4 mg de L-histidina y 1,8 mg de polisorbato 20, USP. La reconstitución de 20 ml de agua bacteriostática para inyección (BWFI), que contiene un 1,1 % de alcohol bencílico como conservante, produce una solución de dosis múltiples que contiene 21 mg/ml de Trastuzumab a un pH de aproximadamente 6,0. Para más detalles, véase la información de prescripción de Trastuzumab.
La formulación de Pertuzumab preferente para su uso terapéutico comprende 30 mg/ml de Pertuzumab en acetato de histidina 20 mM, sacarosa 120 mM, polisorbato 20 al 0,02 %, pH 6,0. Una formulación alternativa de Pertuzumab comprende 25 mg/ml de Pertuzumab, tampón de histidina-HCl 10 mM, sacarosa 240 mM, polisorbato 20 al 0,02 %, pH 6,0.
La formulación del placebo utilizado en los ensayos clínicos descritos en los Ejemplos es equivalente a Pertuzumab, sin el agente activo.
La formulación en el presente documento también puede contener más de un compuesto activo según sea necesario para la indicación particular que se está tratando, preferentemente aquellos con actividades complementarias que no afecten de forma adversa al otro. Varios fármacos que se pueden combinar con el inhibidor de la dimerización de HER se describen en la sección Métodos a continuación. Dichas moléculas están presentes de forma adecuada en combinación en cantidades que son eficaces para el propósito previsto.
Las formulaciones que se van a usar para la administración in vivo deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles.
V. Procedimientos de tratamiento
En un primer aspecto de un procedimiento de tratamiento en el presente documento, se proporciona un procedimiento para extender la supervivencia sin progresión (SSP) en una población de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en 6 meses o más, que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia (por ejemplo, taxano tal como Docetaxel) a los pacientes de la población. Opcionalmente, la población de pacientes incluye un número adecuado de pacientes (por ejemplo, 200 o más, 300 o más o 400 o más pacientes) para que se pueda evaluar una extensión estadísticamente significativa de la SSP en la población.
Los datos clínicos de CLEOPATRA de fase III en el Ejemplo 3 a continuación muestran que la mediana de SSP evaluada por los investigadores fue de 12,4 meses con placebo más Trastuzumab más Docetaxel y de 18,5 meses con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel, por lo que la mejoría en la mediana de s Sp fue de 6 meses o más (por ejemplo, 6,1 meses) en relación con los pacientes que no reciben Pertuzumab (es decir, los pacientes que solo reciben Trastuzumab y Docetaxel).
En un ejemplo adicional o alternativo de la divulgación se proporciona un procedimiento para obtener una tasa de respuesta objetiva del 80 % o más en una población de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia (por ejemplo, taxano, tal como Docetaxel) a los pacientes de la población.
En un aspecto relacionado se proporciona un procedimiento para combinar dos anticuerpos contra HER2 para tratar el cáncer positivo para HER2 sin aumentar la toxicidad cardíaca en una población de pacientes con cáncer positivo para HER2 que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia a los pacientes de la población. Opcionalmente, la población de pacientes incluye un número adecuado de pacientes (por ejemplo, 200 o más, 300 o más o 400 o más pacientes) de modo que se pueda realizar una evaluación estadísticamente significativa de la falta de toxicidad cardíaca resultante de la combinación. Los datos clínicos de CLEOPATRA de fase III en el Ejemplo 3 a continuación muestran que la combinación de Pertuzumab y Trastuzumab no exacerba la toxicidad cardíaca. La toxicidad cardíaca se puede monitorizar para determinar la incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), o la disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI), por ejemplo, como se divulga en el Ejemplo 3 a continuación.
Opcionalmente, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico o localmente recidivante, no resecable, o enfermedad de novo en estadio IV, que se define como inmunohistoquímica (IHC) 3+ y/o relación de amplificación de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) >2,0.
Opcionalmente, los pacientes de la población no han recibido tratamiento previo o que han recaído después del tratamiento adyuvante, tienen una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) de >50 % al inicio del estudio y/o tienen un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.
En un modo de realización alternativo, la invención se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia a un paciente con cáncer de mama, en el que la quimioterapia comprende quimioterapia basada en carboplatino. Este aspecto de la invención está respaldado por los datos clínicos del Ejemplo 5. En un ejemplo de la divulgación, la quimioterapia comprende quimioterapia basada en antraciclina, por ejemplo, que comprende 5-FU, epirubicina y ciclofosfamida (FEC). En un modo de realización alternativo, la quimioterapia comprende quimioterapia basada en carboplatino, por ejemplo, que comprende taxano (por ejemplo, Docetaxel), Carboplatino, además de HERCEPTIN®/Trastuzumab (por ejemplo, régimen TCH). En un modo de realización, Pertuzumab se administra simultáneamente con la quimioterapia basada en carboplatino, por ejemplo, en la que Pertuzumab, Trastuzumab y la quimioterapia se administran en ciclos de 3 semanas con Pertuzumab, Trastuzumab y la quimioterapia siendo administrados el Día 1 de cada ciclo. Los datos en los ejemplos en el presente documento demuestran que la administración de Pertuzumab no aumenta la toxicidad cardíaca en relación con el tratamiento sin Pertuzumab (es decir, respecto a Trastuzumab con quimioterapia basada en antraciclina (por ejemplo, FEC) y sin Pertuzumab; o en relación con Trastuzumab con quimioterapia a base de carboplatino y sin Pertuzumab (es decir, TCH). El tratamiento de cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz contemplado en el presente documento incluye tratamiento neoadyuvante.
La divulgación en el presente documento también se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer positivo para HER2 en un paciente que comprende la administración conjunta de una mezcla de Pertuzumab y Trastuzumab desde la misma bolsa intravenosa al paciente. Este ejemplo es aplicable al tratamiento de cualquier cáncer positivo para HER2, incluyendo el cáncer de mama positivo para HER2, el cáncer gástrico positivo para HER2, el cáncer de mama no resecable, metastásico o localmente recidivante positivo para HER2, o enfermedad de novo en estadio IV, cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz, etc. Opcionalmente, este procedimiento comprende además administrar quimioterapia al paciente.
En otro ejemplo más de la divulgación, los procedimientos de tratamiento comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en la administración de Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia, tal como un platino (por ejemplo, cisplatino) y/o una fluoropurimidina (por ejemplo, capecitabina y/o 5-fluorouracilo (5-FU)) para tratar el cáncer gástrico positivo para HER2.
En particular, los procedimientos de tratamiento de la divulgación comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en la administración de Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia, tal como un platino y/o una fluoropurimidina, por ejemplo, cisplatino y/o capecitabina y/o 5-fluorouracilo (5-FU), a un paciente humano con cáncer gástrico metastásico, cáncer gástrico localmente avanzado no resecable o cáncer gástrico recidivante postoperatorio. En ciertos ejemplos de la divulgación, el cáncer gástrico no es susceptible de tratamiento curativo.
En un ejemplo alternativo de la divulgación se proporciona un procedimiento para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 en un paciente que comprende administrar Pertuzumab, Trastuzumab y vinorelbina al paciente. El cáncer de mama de acuerdo con este ejemplo es opcionalmente metastásico o localmente avanzado. Opcionalmente, el paciente no ha recibido previamente un tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico en el contexto metastásico.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 en un paciente que comprende administrar Pertuzumab, T rastuzumab e inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrazol o letrozol) al paciente. De acuerdo con este ejemplo de la divulgación, el cáncer de mama es un cáncer de mama avanzado, incluyendo cáncer de mama positivo para receptor hormonal tal como cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno (RE) y/o positivo para receptor de progesterona (RPg). Opcionalmente, el paciente no ha recibido previamente tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico en el contexto metastásico. Este procedimiento de tratamiento comprende además opcionalmente administrar quimioterapia de inducción (por ejemplo, que comprende taxano) al paciente.
El tratamiento de acuerdo con la presente invención extiende la supervivencia sin progresión (SSP) y/o la supervivencia global (SG) del paciente tratado.
Los tratamientos con anticuerpos y quimioterápicos se administran a un paciente humano de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las pautas y formulaciones de administración específicas se describen en los ejemplos en el presente documento.
De acuerdo con un modo de realización, Pertuzumab se administra a una dosis que produce una Cmín. en equilibrio de > 20 pg/ml en el 90 % de los pacientes que reciben Pertuzumab y Trastuzumab.
De acuerdo con un modo de realización particular de la invención, Pertuzumab se administra a una dosis de aproximadamente 840 mg (dosis de carga), seguida de una o más dosis de aproximadamente 420 mg (dosis de mantenimiento) del anticuerpo. Las dosis de mantenimiento se administran preferentemente aproximadamente cada 3 semanas, para un total de al menos dos dosis, hasta se presente una enfermedad clínica progresiva o hasta una toxicidad inmanejable, preferentemente hasta aproximadamente 6 o 7 u 8 o 9 o 10 u 11 o 12 o 13 o 14 o 15 o 16 o 17 o más dosis. También se contemplan períodos de tratamiento más largos, que incluyen más ciclos de tratamiento.
De acuerdo con otro modo de realización particular, Pertuzumab se administra a una dosis de 840 mg para todos los ciclos de tratamiento.
Trastuzumab se administra típicamente como una dosis de carga intravenosa de aproximadamente 8 mg/kg, seguida de la administración de dosis de 6 mg/kg en ciclos posteriores. Trastuzumab se administra típicamente cada 3 semanas hasta que se presente una enfermedad clínica progresiva o hasta una toxicidad inmanejable, preferentemente hasta aproximadamente 17 o más dosis.
En un modo de realización particular, Trastuzumab se administra como una infusión intravenosa (i.v.) el Día 1 de cada ciclo de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad evaluada por el investigador o hasta una toxicidad inmanejable, a una dosis de carga de 8 mg/kg para el Ciclo 1 y una dosis de 6 mg/kg para ciclos posteriores.
En otro modo de realización particular, Pertuzumab se administra como una infusión i.v. el Día 1 de cada ciclo, durante un total de seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad evaluada por el investigador o hasta una toxicidad inmanejable, lo que ocurra primero, ya sea a una dosis de carga de 840 mg para el Ciclo 1 y una dosis de 420 mg para los ciclos posteriores, o una dosis de carga de 840 mg para el Ciclo 1 y una dosis de 840 mg para los ciclos posteriores.
En otro aspecto de la divulgación, para tratar el cáncer gástrico, Cisplatino 80 mg/m2 se administra típicamente como una infusión i.v. el Día 1 de cada ciclo, durante un total de al menos seis ciclos.
En otro aspecto de la divulgación, para tratar el cáncer gástrico, Capecitabina 1000 mg/m2 se administra típicamente por vía oral dos veces al día, desde la tarde del Día 1 hasta la mañana del Día 15 de cada ciclo, durante un total de al menos seis ciclos. La administración de Capecitabina se puede prolongar a criterio del médico después de una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio para pacientes individuales.
Las dosis y las pautas para la quimioterapia usada para tratar el cáncer de mama positivo para HER2 se divulgan en los ejemplos a continuación, pero se conocen y se contemplan otras dosis y pautas de acuerdo con la invención en el presente documento.
VI. Artículos de fabricación
Un ejemplo de un artículo de fabricación en el presente documento comprende una bolsa intravenosa (i.v.) que contiene una mezcla estable de Pertuzumab y Trastuzumab adecuada para la administración a un paciente con cáncer. Opcionalmente, la mezcla está en solución salina; por ejemplo, que comprende NaCl a aproximadamente un 0,9 % o NaCl a aproximadamente un 0,45 %. Un ejemplo de bolsa i.v. es una bolsa de infusión de poliolefina o cloruro de polivinilo, por ejemplo, una bolsa i.v. de 250 ml. De acuerdo con un ejemplo de la invención, la mezcla incluye aproximadamente 420 mg o aproximadamente 840 mg de Pertuzumab y de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg de Trastuzumab (por ejemplo, de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 900 mg de Trastuzumab).
Opcionalmente, la mezcla en la bolsa i.v. es estable hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C. La estabilidad de la mezcla se puede evaluar mediante uno o más ensayos seleccionados del grupo que consiste en: color, apariencia y claridad (CAC), análisis de concentración y turbidez, análisis de partículas, cromatografía de exclusión de tamaño (SEC), cromatografía de intercambio iónico (IEC), electroforesis de zona capilar (CZE), enfoque isoeléctrico capilar de imagen (iCIEF) y ensayo de potencia.
En un ejemplo alternativo, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende un vial con Pertuzumab y un prospecto, en el que el prospecto proporciona los datos de seguridad de la Tabla 3 o la Tabla 4 y/o los datos de eficacia de la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 o Figura 10. Opcionalmente, el vial es un vial de dosis única que contiene aproximadamente 420 mg de Pertuzumab. En un ejemplo, el vial se proporciona dentro de una caja de cartón.
En un aspecto relacionado, la divulgación se refiere a un procedimiento para fabricar un artículo de fabricación que comprende envasar juntos un vial con Pertuzumab y un prospecto, en el que el prospecto proporciona los datos de seguridad de la Tabla 3 o la Tabla 4 y/o los datos de eficacia de la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 o Figura 10.
En otro aspecto relacionado, la divulgación proporciona a un procedimiento para garantizar el uso seguro y eficaz de Pertuzumab, que comprende envasar juntos un vial con Pertuzumab y un prospecto, en el que el prospecto proporciona los datos de seguridad de la Tabla 3 o la Tabla 4 y/o los datos de eficacia de la Tabla 2, Tabla 5, Figura 8 o Figura 10.
VII. Depósito de materiales biológicos
Las siguientes líneas celulares de hibridoma se han depositado en American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, EE. UU. (ATCC):
Designación de anticuerpos N.° ATCC Fecha de depósito
4D5 ATCC CRL 10463 24 de mayo de 1990
2C4 ATCC HB-12697 8 de abril de 1999
Se ilustran más detalles de la invención mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLO 1
Estudio de fase IIa que evalúa Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico avanzado positivo para HER2
A pesar de una fuerte disminución mundial de la incidencia y de una reducción de la mortalidad durante la segunda mitad del siglo XX, el cáncer gástrico sigue siendo la segunda causa principal de mortalidad por cáncer en todo el mundo después del cáncer de pulmón (Parkin, D. Oncogene 23:6329-40 (2004)). La incidencia del cáncer gástrico varía ampliamente de acuerdo con la región geográfica (Kelley et al. J Clin Epidemiol 56:1-9 (2003); Plummer et al. Epidemiology of gastric cancer. En: Butlet et al., editores. Mechanisms of carcinogenesis: contribution of molecular epidemiology. Lyon: Publicaciones científicas de la IARC N.° 157, IARC (2004)). En Japón, Corea, China y ciertos países de América Central y del Sur, la incidencia es de 20 a 95 casos por cada 100.000 varones. En contraste, en los Estados Unidos, India y Tailandia, la incidencia es de 4 a 8 casos por cada 100.000 varones. La incidencia en Europa occidental varía de 37 casos por 100.000 varones en partes de Italia a 12 por 100.000 varones en Francia. La incidencia en las mujeres sigue un patrón geográfico similar, pero es aproximadamente un 50 % más baja que en los varones. Existen claras diferencias epidemiológicas entre el cáncer localizado en el cardias gástrico (unión gastroesofágica) y el localizado en el resto del estómago. El cáncer de cardias representa el 39 % de los casos de cáncer gástrico en varones blancos en los Estados Unidos, pero solo el 4 % de los cánceres gástricos en varones en Japón. Por razones que no están claras, el cáncer de cardias gástrico y del esófago inferior se ha incrementado rápidamente en los países desarrollados desde la década de los 70.
Hasta la fecha, el único tratamiento potencialmente curativo para el cáncer gástrico es la cirugía. Las tasas de supervivencia para el cáncer gástrico mejoraron significativamente en Japón en los últimos años como resultado de una detección más temprana y mejores técnicas quirúrgicas (Inoue et al. Postgrad Med J 81:419-24 (2005)). Sin embargo, en Europa Occidental y América del Norte, el cáncer gástrico a menudo se diagnostica en un estadio tardío, cuando ya no es posible la resección. En consecuencia, la supervivencia global a 5 años en estas poblaciones no supera el 25 % (Ajani, J. The Oncologist 10 Suppl 3:49-58 (2005); Catalano et al. Clin Rev Oncol/Hematol 54: 209-41 (2005)).
Independientemente de su región geográfica, los pacientes con enfermedad no resecable debido al crecimiento localmente avanzado o la diseminación metastásica tienen un pronóstico desfavorable, con una supervivencia global de 5 años dentro del intervalo del 5 %-15 % (Cunningham et al., Annals of Oncology 16 Suppl 1:i22-3 (2005)). Para los pacientes con enfermedad no resecable en el momento del diagnóstico y para los pacientes con enfermedad recidivante después de la cirugía, la principal opción terapéutica es la quimioterapia (National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Gastric cancer. Versión 1. National Comprehensive Cancer Network, (2006)). La quimioterapia administrada con intención paliativa ha demostrado ser superior a la mejor atención de apoyo en pacientes con cáncer gástrico avanzado (Wagner et al. J Clin Oncol 24:2903-9 (2006)).
El estudio BO18255 (ToGA) fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, internacional, comparativo de Fase III, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Trastuzumab en combinación con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma del estómago o la unión gastroesofágica positivo para HER2 localmente avanzado o recidivante y/o metastásico inoperable. El objetivo principal del estudio fue comparar la supervivencia global de los pacientes tratados con Trastuzumab combinado con fluoropirimidina (5-FU o capecitabina) más cisplatino. Los resultados del estudio BO18255 demostraron un beneficio clínico significativo cuando se utilizó Trastuzumab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico. La supervivencia global, el criterio de valoración principal, mejoró significativamente en el grupo de Trastuzumab más quimioterapia en comparación con el grupo de quimioterapia sola (p = 0,0045, prueba de orden logarítmico; cociente de riesgos instantáneos, 0,74). La mediana de tiempo de supervivencia fue de 13,8 meses en el grupo de Trastuzumab más quimioterapia y de 11,1 meses en el grupo de quimioterapia sola, y el riesgo de muerte se redujo en un 26 % para los pacientes del grupo de Trastuzumab más quimioterapia. Todos los demás criterios de valoración secundarios demostraron importancia clínica con cociente de riesgos instantáneos y cociente de posibilidades (odds ratio) similares. (Véase, por ejemplo, Bang et al., Lancet 28; 376(9742):687-97 (2010)).
Como resultado de este estudio, el uso de Trastuzumab está ahora indicado, incluyendo la UE y los Estados Unidos, en combinación con cisplatino más capecitabina o 5-FU, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico positivo para HER2 que no hayan recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica.
En la actualidad no existe un régimen quimioterápico único, estándar y aceptado mundialmente para el cáncer gástrico avanzado. A pesar del éxito del ensayo ToGA, existe una gran necesidad de proporcionar opciones de tratamiento nuevas y eficaces para esta afección grave. En particular, existe la necesidad de novedosos enfoques terapéuticos que pretendan evitar la morbilidad relacionada con el tratamiento y/o aumentar la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico. En consecuencia, este ejemplo es un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto que evalúa dos dosis diferentes de Pertuzumab en pacientes con adenocarcinoma de estómago o de la unión gastroesofágica positivo para HER2. Los pacientes se asignan al azar en una proporción 1:1 a dos grupos de tratamiento. Los pacientes del Grupo A reciben una dosis de carga de Pertuzumab de 840 mg en el Ciclo 1 y una dosis de 420 mg en los Ciclos 2-6, y los pacientes del Grupo B reciben Pertuzumab 840 mg en los seis ciclos. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento reciben Trastuzumab, cisplatino y capecitabina. El esquema de estudio se encuentra en la Figura 6. La duración del estudio es de aproximadamente 24 meses (4 meses para el reclutamiento y 20 meses de seguimiento después del último paciente reclutado). El final del estudio será cuando haya una enfermedad progresiva en todos los pacientes, o cuando todos los pacientes se hayan retirado o hayan abandonado el estudio, lo que ocurra primero.
Población objetivo
El ensayo involucra a aproximadamente 30 pacientes.
Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:
• Adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica histológicamente confirmado con enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable, no susceptible de tratamiento curativo.
• Los pacientes con enfermedad avanzada que presentan una recidiva después de la cirugía (cuando la intención de la cirugía fue la cura) también son idóneos para el ingreso. •
• Enfermedad medible, de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), v1.1, evaluado mediante técnicas de formación de imágenes (tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (IRM)), o enfermedad no medible que se puede seguir.
• Tumor positivo para HER2 definido como IHC 3+ o IHC 2+ en combinación con ISH , evaluado por el laboratorio central en tumores primarios o metastásicos. La positividad de ISH se define como una proporción de >2,0 para el número de copias del gen HER2 respecto al número de señales para CEP17.
• La disponibilidad de tejido incluido en parafina fijado con formol (FFPE) con al menos 5 mm de tumor invasivo para la confirmación central de la elegibilidad para HER2 es obligatoria.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) basal >55 % (medido por ecocardiograma (ECHO) o ventriculografía nuclear (MUGA)).
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Varón o mujer.
• Edad > 18 años.
• Consentimiento informado firmado.
• Para las mujeres en edad fértil y los participantes varones con parejas en edad fértil: acuerdo para utilizar un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces por parte del paciente y/o la pareja.
• El uso de anticonceptivos debe continuar durante la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la medicación del estudio.
Los pacientes que cumplen alguno de los siguientes criterios están excluidos de la inscripción en el estudio:
• Quimioterapia previa para enfermedad avanzada o metastásica, excepto que se permita el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo si han transcurrido al menos 6 meses entre la finalización del tratamiento adyuvante o neoadyuvante y la inscripción en el estudio.
• No se permite el tratamiento adyuvante o neoadyuvante con un platino.
• Falta de integridad física del tubo gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción (por ejemplo, los pacientes con gastrectomía parcial o total pueden participar en el estudio, pero no aquellos con una sonda de yeyunostomía).
• Hemorragia gastrointestinal activa (significativa o no controlada).
• Toxicidad residual relevante resultante del tratamiento previo (por ejemplo, toxicidad neurológica de Grado>2 (NCI CTCAE)), con la excepción de la alopecia.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma basocelular.
• Valores anormales en cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio anormales inmediatamente antes de la aleatorización:
Bilirrubina total en suero >1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) o, para pacientes con síndrome de Gilberts conocido, bilirrubina total en suero > 2 * LSN
En pacientes sin metástasis de hígado y óseas:
AST o ALT > 2,5 * LSN, y fosfatasa alcalina (ALP) > 2,5 * LSN
En pacientes con metástasis hepáticas y sin metástasis óseas: AST o ALT > 5 * LSN, y ALP > 2,5 * LSN En pacientes con metástasis hepáticas y metástasis óseas: AST o ALT > 5 * LSN, y ALP > 10 * LSN;
En pacientes con metástasis óseas y sin metástasis hepáticas: AST o ALT > 2,5 * LSN, y ALP > 10 * LSN Albúmina <25 g/l
Aclaramiento de creatinina <60 ml/min
Recuento total de glóbulos blancos (GB) <2500/jl (<2,5 * 109/l)
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1500/jl (<1,5 * 109/l)
Plaquetas <100.000/|jL (<100 * 109/l)
• Enfermedad cardíaca grave o afecciones médicas que incluyen pero no se limitan a:
historial de insuficiencia cardíaca documentada o disfunción sistólica (FEVI <50 %);
arritmias no controladas de alto riesgo, tales como taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca >100/min en reposo;
arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) o bloqueo AV de grado superior (bloqueo AV de segundo grado tipo 2 (Mobitz II) o bloqueo AV de tercer grado);
angina de pecho que requiere medicación antiangina;
enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa;
pruebas de infarto transmural en ECG; hipertensión mal controlada (por ejemplo, tensión arterial sistólica > 180 mmHg o tensión arterial diastólica > 100 mmHg);
disnea en reposo debido a complicaciones de neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad, o necesidad de tratamiento de oxígeno de apoyo;
tratamiento crónico o en dosis altas con corticosteroides;
se permiten esteroides inhalados y ciclos cortos de esteroides orales para antiemesis o como estimulante del apetito;
anomalía auditiva clínicamente significativa; deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa; historial o pruebas clínicas de metástasis cerebrales; enfermedad sistémica intercurrente grave no controlada (por ejemplo, infecciones o diabetes mal controlada).
• Embarazo o lactancia
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización, independientemente del método anticonceptivo utilizado.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio si se administra radioterapia paliativa al sitio metastásico óseo periféricamente y el paciente se recupera de cualquier toxicidad aguda.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, sin recuperación completa.
• Infección activa conocida por VIH, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio.
• Incapacidad para cumplir con las pruebas o procedimientos de seguimiento, según lo determine el investigador.
Productos médicos en fase de investigación clínica: Dosis, ruta y régimen
Los ciclos de tratamiento son de 3 semanas de duración.
• Trastuzumab se administra como una infusión intravenosa (i.v.) el Día 1 de cada ciclo hasta la progresión de la enfermedad evaluada por el investigador o hasta una toxicidad inmanejable, a una dosis de carga de 8 mg/kg para el Ciclo 1 y una dosis de 6 mg/kg para los ciclos posteriores.
• Pertuzumab se administra como una infusión intravenosa el Día 1 de cada ciclo, durante un total de seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad evaluada por el investigador o hasta una toxicidad inmanejable, lo que ocurra primero, de la siguiente manera para cada grupo:
Grupo A: Los pacientes reciben Pertuzumab a una dosis de carga de 840 mg para el Ciclo 1 y una dosis de 420 mg para los Ciclos 2-6.
Grupo B: Los pacientes reciben Pertuzumab a 840 mg para los Ciclos 1-6.
Productos médicos que no están en fase de investigación clínica
Los ciclos de tratamiento son de 3 semanas de duración.
• Cisplatino 80 mg/m2 se administra como una infusión i.v. el Día 1 de cada ciclo, durante un total de seis ciclos.
• Capecitabina 1000 mg/m2 se administra por vía oral dos veces al día, desde la tarde del Día 1 hasta la mañana del Día 15 de cada ciclo, durante un total de seis ciclos. (La capecitabina se puede prolongar a criterio del investigador después de una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio para pacientes individuales). Formulaciones
Formulación de Pertuzumab
Cada lote de los anticuerpos recombinantes producidos con propósitos clínicos cumple con los requisitos de seguridad vírica y con la Farmacopea de los Estados Unidos y los requisitos de la Farmacopea Europea para la esterilidad. Cada lote cumple con las especificaciones requeridas de identidad, pureza y potencia.
Pertuzumab se proporciona como una formulación de un solo uso que contiene 30 mg/ml de Pertuzumab formulado en L-histidina-acetato 20 mM (pH 6,0), sacarosa 120 mM y polisorbato 20 al 0,02 %.
Cada vial de 20 cc (14,0 ml de solución por vial) contiene aproximadamente 420 mg de Pertuzumab.
Formulación de Trastuzumab
Trastuzumab en fase de investigación clínica se suministra como una preparación liofilizada con un contenido nominal de 150 mg por vial en la mayoría de los países (el tamaño del vial varía según el país).
Trastuzumab está formulado en histidina, trehalosa y polisorbato 20. Una vez reconstituida, cada solución contiene 21 mg/ml de fármaco activo a un pH de aproximadamente 6,0.
Valoraciones
Eficacia
La respuesta del tumor evaluada por el investigador se utiliza para resumir mejor la respuesta global al final de los Ciclos 3 y 6 para cada grupo de tratamiento, definida como pacientes con una respuesta completa o parcial según lo determinado por los criterios RECIST.
Seguridad
La seguridad se evaluará mediante resúmenes de acontecimientos adversos, cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio y cambios en los signos vitales.
Farmacocinética / Farmacodinámica
Se evaluará la concentración sérica mínima (Cmín.) para Pertuzumab el Día 43. Además, se estimarán los parámetros de FC como CL, Vss, ABC y semivida. La evaluación de los parámetros de FC a partir de los datos recopilados hasta el Día 43 permitirá el modelado y la simulación de una dosis estimada que predice una concentración mínima en equilibrio de >20 pg/ml en el 90 % de los pacientes.
Análisis estadísticos
Análisis farmacocinéticos
Los datos de concentración-tiempo de Pertuzumab en suero individuales y medios se tabularán y se representarán por nivel de dosis. La farmacocinética sérica de Pertuzumab se resumirá estimando la exposición total (área bajo la curva (ABC)), la concentración sérica máxima (Cmáx.), la concentración sérica mínima (Cmín.), el tiempo hasta la Cmáx. y Cmín. en equilibrio, el aclaramiento sérico total, el volumen de distribución y la semivida de eliminación (t1^ ). Las estimaciones para estos parámetros se tabularán y resumirán mediante estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mínimo y máximo). Dependiendo de los datos observados de concentración-tiempo de Pertuzumab en suero, se puede utilizar un enfoque de FC poblacional para estimar la dosis que logrará las concentraciones objetivo de FC.
La Cmáx. y la Cmín. observadas para Trastuzumab se tabularán y resumirán mediante estadísticas descriptivas para cada punto de tiempo de muestreo de FC especificado. En todos los análisis de FC se utilizarán los tiempos reales de recogida de muestras (en lugar de los programados).
Los parámetros de FC (ABC, Cmáx., t1^ ) de Pertuzumab se calcularán usando procedimientos no compartimentales, y el aclaramiento sistémico se derivará de las concentraciones plasmáticas a través de procedimientos estándar.
Poblaciones de análisis
Población por intención de tratar
Todos los pacientes aleatorizados que reciban al menos una dosis de la medicación del estudio se incluirán en la población por intención de tratar (los pacientes serán asignados a los grupos de tratamiento como aleatorizados para propósitos de análisis).
Población de seguridad
Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio se incluirán en la población evaluable de seguridad (los pacientes se asignarán a los grupos de tratamiento según sean tratados).
Tamaño de la muestra
El propósito de este estudio es evaluar la Cmín. para Pertuzumab el Día 43 en pacientes que reciben dos regímenes de dosis de Pertuzumab diferentes. A continuación, estos datos se analizarán usando un modelo de FC poblacional para identificar una dosis de Pertuzumab que logrará una concentración mínima objetivo en equilibrio de FC de >20 pg/ml en aproximadamente el 90 % de los pacientes con cáncer gástrico avanzado. Los análisis que se basan en el supuesto de que Pertuzumab se comporta de manera similar a Trastuzumab en el cáncer gástrico avanzado sugieren que con un tamaño de muestra de 15 pacientes por grupo (un total de 30 pacientes en este estudio), la dosis para alcanzar la concentración objetivo deseada se puede estimar con un grado aceptable de precisión (coeficiente de variación <15 %).
Resultados clínicos
Los resultados clínicos de este estudio de fase lia de cáncer gástrico (CG) se muestran en las Figuras 32-37. La Figura 32 muestra las muestras tomadas y los puntos de tiempo.
La Figura 33 muestra los datos demográficos de la población de pacientes en los dos grupos del estudio de CG, tratados con 420 mg (Grupo A) u 840 mg (Grupo B) de Pertuzumab.
La Figura 34 muestra el historial de CG de los pacientes de los Grupos A y B, respectivamente.
La Figura 35 muestra la disposición de pacientes en los Grupos A y B, respectivamente.
La Figura 36 muestra la tasa de respuesta global en los Grupos A y B, respectivamente.
Datos de seguridad
La diarrea fue el acontecimiento más común que ocurrió en el 90 % de los sujetos y fue típicamente de Grado 1 y 2 con inicio en el Ciclo 1; ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a la diarrea.
Los acontecimientos adversos (AA) de grados > 3 (>13 %) incluyeron diarrea, estomatitis, fatiga/astenia, disminución del apetito, hiponatremia, anemia y neutropenia. Con la excepción de neutropenia e hiponatremia (más altas en el Grupo A) y la disminución del apetito (más alta en el Grupo B), la incidencia de estos acontecimientos fue similar en los grupos de Pertuzumab de dosis alta y estándar.
El cambio asintomático en la fracción de expulsión (FE), la fiebre neutropénica, la erupción y la reacción de hipersensibilidad al fármaco no se asociaron con la dosis más alta de Pertuzumab.
Se produjeron acontecimientos adversos graves (AAG) en el 60 % de los pacientes, y la incidencia no se asoció con dosis altas de Pertuzumab.
Aunque más pacientes se retiraron del tratamiento en el Grupo B, no está claro que esto se debiera a una dosis más alta de Pertuzumab, ya que los acontecimientos relacionados con la interrupción del tratamiento no fueron uniformes.
Resultados farmacocinéticos (FC)
La Figura 37 muestra los resultados de la evaluación de la concentración de Pertuzumab el Día 42 en el cáncer gástrico (CG) (JOSHUA) frente al cáncer de mama metastásico (CMM) (CLEOPATRA).
Resumen de los resultados
- Las concentraciones mínimas de Pertuzumab son más bajas en CG en comparación con CMM. • Las concentraciones interciclo (es decir, el día 7, 14) están en línea con las concentraciones de CMM esperadas, ya que el aclaramiento es lineal en estas concentraciones más altas.
• Los niveles mínimos con la dosis de 840/420 mg son aproximadamente un 37 % más bajos en comparación con el ensayo CLEOPATRA (Ejemplo 3), probablemente debido a un aclaramiento no lineal a concentraciones más bajas (saturación incompleta del receptor).
- La dosis de 840/840 mg en CG proporciona concentraciones mínimas similares a la dosis de 840/420 mg en CMM.
- Las covariantes no tienen impacto en la FC.
Conclusiones
Basado en la FC de Pertuzumab en CG, se utilizará una dosis de 840/840 mg para el tratamiento del cáncer gástrico. Se espera que esta dosis mantenga los niveles mínimos por encima del objetivo de >20 pg/ml en el 90 % de los pacientes, y proporcione niveles mínimos similares a los observados en CMM.
EJEMPLO 2
Estudio de fase III que evalúa Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico avanzado positivo para HER2
Este es un estudio clínico de fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico, diseñado para evaluar la eficacia de Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico positivo para HER2.
Los pacientes del grupo de tratamiento reciben Trastuzumab, cisplatino y capecitabina y/o 5-fluorouracilo. En el otro grupo, los pacientes reciben placebo o Pertuzumab.
Regímenes de tratamiento:
Pertuzumab:
Dosis de 840 mg para los ciclos 1-6.
Trastuzumab
Dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg c3s
Capecitabina
1000 mg/m2 bid d1-14 c3s x 6
5-Fluorouracilo
Infusión intravenosa continua de 800 mg/m2/día d1-5 c3s x 6
Cisplatino
800 mg/m2 c3s x 6
Criterio de valoración principal:
Supervivencia global (SG)
Criterios de valoración secundarios:
Supervivencia sin progresión (SSP), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP), tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de beneficio clínico, duración de la respuesta, CdV, seguridad, intensidad del dolor, consumo de analgésicos, cambio de peso, farmacocinética.
Criterios principales de selección de pacientes
Criterios de inclusión:
Adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica
Enfermedad localmente avanzada y/o metastásica inoperable
Enfermedad medible (RECIST) o evaluable no medible
Tumor positivo para HER2: IHC 2+ o 3+ y/o ISH
Función de órgano adecuada y estado funcional ECOG <2
Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión
Quimioterapia adyuvante previa en 6 meses
Quimioterapia para enfermedad avanzada
Insuficiencia cardíaca congestiva o valor de referencia FEVI <50%
Aclaramiento de creatinina <60 ml/min
Se espera que los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento, que comprenden la administración de Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia(s), por ejemplo, cisplatino y capecitabina, cumplan el criterio de valoración principal (SG). En particular, se espera que los procedimientos de tratamiento en el presente documento sean terapéuticamente eficaces en los pacientes con cáncer gástrico tratados, por ejemplo, extendiendo la supervivencia, incluyendo la supervivencia global (SG) y/o la supervivencia sin progresión (SSP) y/o el tiempo de progresión de la enfermedad (TTP) y/o la tasa de respuesta objetiva (TRO) con respecto al tratamiento con Trastuzumab y quimioterapia solamente.
EJEMPLO 3
Resultados de un ensayo de registro de Fase III, aleatorizado. de doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de Placebo Trastuzumab Docetaxel frente a Pertuzumab Trastuzumab Docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 no tratado previamente (CLEOPATRA)
Se encuentra un protocolo para evaluar Pertuzumab en cáncer de mama metastásico positivo para HER2 en http://cMnicaltriais.gov/ct2/show/NCT00567190 y en la patente de EE. UU. n.° 2009/0137387, así como también en el documento WO2009/154651.
Este ejemplo se refiere a los datos clínicos obtenidos en el ensayo de Fase III aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo en pacientes con CMM positivo para HER2 que no habían recibido quimioterapia o tratamiento biológico para su enfermedad metastásica. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir placebo Trastuzumab Docetaxel o Pertuzumab Trastuzumab Docetaxel. El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin progresión (SSP), basada en evaluaciones de tumores. La SSP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera enfermedad progresiva (EP) documentada radiográficamente de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.0 (Therasse et al. J Natl Cáncer Inst 92:205-16 (2000)) o muerte por cualquier causa, si ocurrió dentro de las 18 semanas posteriores a la última evaluación del tumor del paciente. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la SSP evaluada por el investigador, la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la seguridad.
Pacientes: Los pacientes idóneos presentaban cáncer de mama localmente recidivante, no resecable o metastásico, o enfermedad de novo en estadio IV positivo para HER2 confirmado centralmente (definido como inmunohistoquímica (IHC) 3+ y/o relación de amplificación de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) 22,0) (Carlson et al. J Natl Compr Canc Netw 4 Suppl 3:S1-22 (2006)). Los pacientes tenían una edad >18 años, tenían una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) >50 % al inicio del estudio (determinado por ecocardiograma o ventriculografía nuclear) y un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1. Los pacientes pueden haber recibido un tratamiento hormonal para CMM antes de la aleatorización, o tratamiento para cáncer de mama sistémico neoadyuvante o adyuvante incluyendo Trastuzumab y/o taxanos, siempre que hayan experimentado un intervalo sin enfermedad de >12 meses entre la finalización del tratamiento neoadyuvante o adyuvante y el diagnóstico de la enfermedad metastásica. Los criterios de exclusión incluyeron el tratamiento para CMM (distinto del descrito anteriormente); metástasis en el sistema nervioso central; historial de exposición a una dosis acumulada de doxorubicina >360 mg/m2 o su equivalente; historial de disminución de la FEVI a <50 % durante o después del tratamiento previo con Trastuzumab; hipertensión no controlada actual; historial de deterioro de la función cardíaca; deterioro de la función de la médula ósea, renal o hepática; infección conocida actual por VIH, VHB o VHC; embarazo; lactancia; y negativa a usar anticonceptivos no hormonales.
Procedimientos: Los pacientes recibieron una dosis de carga de 8 mg/kg de Trastuzumab, seguida de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas hasta la EP radiográfica o clínica evaluada por el investigador o hasta una toxicidad incontrolable. Docetaxel se administró cada 3 semanas a una dosis inicial de 75 mg/m2, llegando a 100 mg/m2 si se tolera. Según el protocolo, el investigador podría reducir la dosis en un 25 % a 55 mg/m2 o 75 mg/m2 (si se le hubiera aumentado la dosis al paciente) para gestionar la tolerabilidad. Se recomendó que los pacientes recibieran al menos 6 ciclos de Docetaxel. Se administró Pertuzumab o placebo a una dosis de carga fija de 840 mg, seguida de 420 mg cada 3 semanas hasta la EP radiográfica o clínica evaluada por el investigador o hasta una toxicidad incontrolable. En el caso de la interrupción de la quimioterapia debido a la toxicidad acumulada, el tratamiento con anticuerpos se continuó hasta la EP, una toxicidad inaceptable o la retirada del consentimiento. Todos los fármacos fueron administrados por vía intravenosa.
Evaluaciones: La SSP fue evaluada según la metodología estándar aceptada por RECIST cada 9 semanas por cada centro y por el IRF hasta la EP evaluada por el IRF. Las evaluaciones de la FEVI se realizaron al inicio del estudio, cada 9 semanas durante el período de tratamiento, en la interrupción del tratamiento, cada 6 meses durante el primer año después de la interrupción del tratamiento y, a continuación, anualmente hasta 3 años en el período de seguimiento. Los parámetros de laboratorio y el estado de ECOG se evaluaron en cada ciclo. Los acontecimientos adversos (AA) se monitorizaron continuamente y se calificaron de acuerdo con la versión 3.0 de NCI-CTCAE. Todos los acontecimientos cardíacos y los acontecimientos adversos graves (AAG) que estaban en curso en el momento de la interrupción del tratamiento se siguieron hasta su resolución o estabilización hasta 1 año después de la dosis final. Acontecimientos cardíacos y AAG relacionados con el tratamiento con inicio post-tratamiento
RESULTADOS
Población de estudio: Un total de 808 pacientes fueron incluidos y aleatorizados para recibir placebo más Trastuzumab más Docetaxel (n = 406) o Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel (n = 402) (Figura 7). Las características basales fueron similares entre los grupos de tratamiento (Tabla 1).
Tabla 1: Características basales de la población por intención de tratar
Placebo Trastuzumab Pertuzumab Trastuzumab Docetaxel Docetaxel (n = 406) (n = 402) Sexo, n (%)
Mujer 404 (99,5) 402 (100,0) Edad,años
Mediana 54,0 54,0 Intervalo 27-89 22-82 Raza, n (%)
Asiática 133 (32,8) 128 (31,8) Negra 20 (4,9) 10 (2,5) Blanca 235 (57,9) 245 (60,9) Otras* 18 (4,4) 19 (4,7) Región, n (%)
Asia 128 (31,5) 125 (31,1) Europa 152 (37,4) 154 (38,3) Norteamérica 68 (16,7) 67 (16,7) Sudamérica 58 (14,3) 56 (13,9) Estado ECOG, n (%)
0 248 (61,1) 274 (68,2) 1 157 (38,7) 125 (31,1) >2 1 (0,2) 3 (0,7) Estado de tratamiento previo, n (%)
CMM de novo+ 214 (52,7) 218 (54,2) Tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo 192 (47,3) 184 (45,8) Tratamiento previo con Trastuzumab, n (%) 41 (10,1) 47 (11,7) Tratamiento previo de antraciclina, n (%) 164 (40,4) 150 (37,3) Tratamiento previo con taxano, n (%) 94 (23,2) 91 (22,6) Tratamiento hormonal previo*, n (%) 107 (26,4) 114 (28,4) Tipo de enfermedad en el cribado, n (%)
No visceral 90 (22,2) 88 (21,9) Visceral 316 (77,8) 314 (78,1) Estado del receptor hormonal, n (%)
RE y/o RPg positivo 199 (49,0) 189 (47,0) RE y RPg negativo 196 (48,3) 212 (52,7) Desconocido 11 (2,7) 1 (0,2) Estado de HER2 IHC, n (%) 405 (100) 401 (100) 0 y 1 2 (0,5) 4 (1,0) 2+ 32 (7,9) 47 (11,7) 3+ 371 (91,6) 350 (87,3) Estado de HER2 FISH, n (%) 387 (100) 385 (100) Positivo 383 (99,0) 384 (99,7) Negativo 4 (1,0) 1 (0,3) ‘ incluye indio americano y nativo de Alaska
fS in quimioterapia previa ni tratamiento biológico
*En el contexto neoadyuvante/adyuvante o metastásico
Supervivencia sin progresión: El tratamiento con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel mejoró significativamente la SSP-IRF, estratificada por estado de tratamiento previo y región, en comparación con el placebo más Trastuzumab más Docetaxel (CRI = 0,62; IC del 95 %: 0,51 a 0,75; p <0,0001) (Figura 8). La mediana de SSP-IVRF se prolongó en 6,1 meses desde 12,4 meses con placebo más Trastuzumab más Docetaxel hasta 18,5 meses con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel. El beneficio en la SSP del tratamiento de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel se observó en todos los subgrupos predefinidos (Figura 9).
La evaluación de la SSP por los investigadores coincidió estrechamente con la SSP-IRF. La mediana de SSP evaluada por los investigadores fue de 12,4 meses con placebo más Trastuzumab más Docetaxel y de 18,5 meses con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel (CRI = 0,65; IC del 95 %: 0,54 a 0,78; p <0,0001).
Principales criterios de valoración de eficacia secundarios: El análisis intermedio de la SG tuvo lugar cuando se habían producido el 43 % de los acontecimientos (n = 165) que se planificaron para el análisis final de la SG. Se produjeron más muertes en el grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel (n = 96; 23,6 %) que en el grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel (n = 69; 17,2 %) (Figura 10). El CRI (0,64; IC del 95 %: 0,47 a 0,88; p = 0,0053) para la SG no cumplió con el delimitador de detención de O'Brien-Fleming de la función de gasto a de Lan-DeMets para este análisis intermedio de supervivencia (CRI <0,603, p <0,0012) y, por lo tanto, no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, los datos mostraron una fuerte tendencia que sugiere un beneficio de supervivencia a favor de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel. En el momento del corte de los datos, los pacientes de ambos grupos de tratamientos se habían sometido a seguimiento para la SG durante una mediana de 19,3 meses (estimación de Kaplan-Meier).
La TRO fue del 69,3 % y 80,2 % en el grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel y en el grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel, respectivamente. La diferencia en las tasas de respuesta entre los grupos de tratamiento fue del 10,8 % (IC del 95 %: 4,2 a 17,5; p = 0,0011) (Tabla 2).
Tabla 2: Tasa de respuesta global
Placebo Pertuzumab Trastuzumab Trastuzumab Docetaxel Docetaxel Pacientes con enfermedad medible evaluada por IRF al inicio del 336 (100) 343 (100) estudio, n (%)
Tasa de respuesta objetiva 233 (69,3) 275 (80,2) Tasa de respuesta completa 14 (4,2) 19 (5,5) Tasa de respuesta parcial 219 (65,2) 256 (74,6) Enfermedad estable 70 (20,8) 50 (14,6) Enfermedad progresiva 28 (8,3) 13 (3,8) No se puede evaluar 2 (0,6) 2 (0,6) No hay evaluación de respuesta 3 (0,9) 3 (0,9) IRF (Independent Review Facility), centro de revisión independiente
Exposición al tratamiento: La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 15 y 18 con una mediana de tiempo de tratamiento estimado de 11,8 y 18,1 meses para placebo más Trastuzumab más Docetaxel y para Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel, respectivamente. Las reducciones de dosis no se permitieron para placebo, Pertuzumab o Trastuzumab. Los pacientes recibieron una mediana de ocho ciclos de Docetaxel en cada grupo. Basado en la población de seguridad, 61 (15,4 %) pacientes del grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel recibieron un aumento de la dosis de Docetaxel a 100 mg/m2 en cualquier ciclo, en comparación con 48 (11,8 %) pacientes del grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel. La mediana de intensidad de la dosis de Docetaxel fue de 24,8 mg/m2/semana en el grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel y de 24,6 mg/m2/semana en el grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel. Las razones para la interrupción permanente de todo el tratamiento del estudio se presentan en la Figura 7.
Tolerabilidad y seguridad cardíaca: El perfil de AA durante el período de tratamiento era equilibrado en general entre los grupos de tratamiento (Tabla 3). La incidencia de los siguientes AA (todos los grados) fue >5 % mayor con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel: diarrea, erupción cutánea, inflamación de la mucosa, neutropenia febril y piel seca.
Tabla 3: Acontecimientos adversos (todos los grados) con >25 % de incidencia en cada grupo o >5 % de diferencia entre grupos y acontecimientos adversos de grado >3 con >2 % de incidencia en la población de seguridad
Placebo Pertuzumab Trastuzumab Trastuzumab Docetaxel Docetaxel (n = 397) (n = 407) AA más comunes (todos los grados), n (%)
Diarrea 184 (46,3) 272 (66,8) Alopecia 240 (60,5) 248 (60,9) Neutropenia 197 (49,6) 215 (52,8) Náuseas 165 (41,6) 172 (42,3) Fatiga 146 (36,8) 153 (37,6) Erupción 96 (24,2) 137 (33,7) Disminución del apetito 105 (26,4) 119 (29,2) Inflamación de la mucosa 79 (19,9) 113 (27,8) Astenia 120 (30,2) 106 (26,0) Edema periférico 119 (30,0) 94 (23,1) Estreñimiento 99 (24,9) 61 (15,0) Neutropenia febril 30 (7,6) 56 (13,8) Piel seca 17 (4,3) 43 (10,6) AA de grado >3 con una tasa de incidencia >2 %, n (%)
Neutropenia 182 (45,8) 199 (48,9) Neutropenia febril 30 (7,6) 56 (13,8) Leucopenia 58 (14,6) 50 (12,3) Diarrea 20 (5,0) 32 (7,9) Neuropatía periférica 7 (1,8) 11 (2,7) Anemia 14 (3,5) 10 (2,5) Astenia 6 (1,5) 10 (2,5) Fatiga 13 (3,3) 9 (2,2) Granulocitopenia 9 (2,3) 6 (1,5) Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo 11 (2,8) 5 (1,2) Disnea 8 (2,0) 4 (1,0) AA, acontecimiento adverso
La incidencia de los siguientes AA de grado >3 fue >2 % más alta con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel: neutropenia, neutropenia febril y diarrea (Tabla 3). La incidencia de neutropenia febril de grado >3 en pacientes de Asia fue del 12 % en el grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel y del 26 % en el grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel; en todas las demás regiones geográficas la incidencia fue <10 % en ambos grupos.
La DSVI (todos los grados) se informó con más frecuencia en el grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel en comparación con el grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel (8,3 % y 4,4 %, respectivamente). Se informó de DSVI de grado >3 en el 2,8 % de los pacientes que recibieron placebo más Trastuzumab más Docetaxel y en el 1,2 % de los pacientes que recibieron Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel. Entre los pacientes con una evaluación de la FEVI posterior al inicio, se notificaron disminuciones de la FEVI de >10 puntos porcentuales desde el inicio hasta <50 % en cualquier fase durante el tratamiento en el 6,6 % y el 3,8 % de los pacientes del grupo de placebo más Trastuzumab más Docetaxel y del grupo de Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel, respectivamente.
En la población de seguridad, la mayoría de las muertes en ambos grupos de tratamiento se atribuyeron a la EP (81 (20,4 %) en el grupo de placebo, 57 (14,0 %) en el grupo de Pertuzumab). Las muertes debidas a causas distintas de la EP estaban en general equilibradas y un número similar de pacientes fallecieron debido a AA (10 (2,5 %) en el grupo de placebo, 8 (2,0 %) en el grupo de Pertuzumab), siendo las infecciones la causa más común de muerte por un a A.
ANÁLISIS
Estos datos muestran que la combinación de los anticuerpos monoclonales anti-HER2 Pertuzumab y Trastuzumab con Docetaxel prolonga la SSP en pacientes con CMM positivo para HER2 en el contexto de primera línea. El tratamiento con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel superó las expectativas al dar como resultado una reducción estadísticamente significativa del riesgo de SSP (CRI = 0,62) y una mejora en la mediana de SSP de 6,1 meses.
La combinación fue bien tolerada y Pertuzumab no aumentó las tasas de disfunción cardíaca sintomática o asintomática. Antes de los datos en el presente documento, se esperaba que el tratamiento con dos anticuerpos contra HER2 exacerbara la toxicidad cardíaca. Sin embargo, estos datos muestran que este no fue el caso basado en las pruebas de este documento para evaluar la toxicidad cardíaca: incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sintomática incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI).
Los AA relacionados con el uso de Pertuzumab, que incluyen erupción cutánea, inflamación de la mucosa y piel seca, fueron en su mayoría leves. Hubo un aumento en la tasa de diarrea y neutropenia febril de grado >3 con el tratamiento con Pertuzumab más Trastuzumab más Docetaxel. El grupo de control en CLEOPATRA tuvo una SSP similar a la de estudios aleatorizados previos que mostraron que la combinación de Trastuzumab y Docetaxel en CMM positivo para HER2 tenía una mediana de SSP de 11,7 meses. Marty et al. J Clin Oncol 23: 4265-74 (2005).
Sin estar limitados por ninguna teoría, estos datos indican que los tumores positivos para HER2 tratados con dos anticuerpos monoclonales anti-HER2 con mecanismos de acción complementarios dan como resultado un bloqueo más completo de HER2 y resaltan la importancia clínica de prevenir la formación de dímeros de HER2 dependientes de ligandos para silenciar de manera óptima la señalización de HER2. Este estudio ha demostrado que el bloqueo combinado de HER2 con Trastuzumab y Pertuzumab mejora el desenlace de pacientes con enfermedad avanzada positiva para HER2 en el contexto de primera línea. Estos datos son significativos porque respaldan el primer uso aprobado de un inhibidor de la dimerización de HER2 para el tratamiento de pacientes con cáncer positivo para HER2.
EJEMPLO 4
Artículo de fabricación incluyendo Pertuzumab
Los datos clínicos de fase III del Ejemplo 3 se utilizaron en el desarrollo de un artículo de fabricación que comprende un vial (por ejemplo, un vial de dosis única) con Pertuzumab y un prospecto que proporciona información sobre la seguridad y/o eficacia del mismo, así como un procedimiento para fabricar un artículo de fabricación que comprende envasar juntos Pertuzumab en un vial (por ejemplo, vial de dosis única) y un prospecto con información de prescripción sobre Pertuzumab en un prospecto como se indica a continuación en el presente documento.
Pertuzumab es un líquido estéril, transparente a ligeramente opalescente, incoloro a amarillo pálido para infusión intravenosa. Cada vial de uso único contiene 420 mg de Pertuzumab a una concentración de 30 mg/ml en acetato de L-histidina 20 mM (pH 6,0), sacarosa 120 mM y polisorbato 20 al 0,02 %.
Pertuzumab se suministra en un vial de dosis única que contiene concentrado líquido sin conservantes, a una concentración de 30 mg/ml listo para infusión. Cada vial de fármaco Pertuzumab contiene un total de 420 mg de Pertuzumab. Almacenar los viales en un refrigerador a una temperatura de 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F) hasta el momento de su uso. Mantener el vial en el embalaje externo para protegerlo de la luz.
INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN
ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETAL
La exposición a PERTUZUMAB puede causar muerte embriofetal y defectos congénitos. Los estudios en animales han dado como resultado oligohidramnios, retraso en el desarrollo renal y muerte. Se debe asesorar a los pacientes sobre estos riesgos y sobre la necesidad de usar un anticonceptivo eficaz. (5.1,8.1, 8.6)
1 INDICACIONES Y USO
Pertuzumab está indicado para su uso en combinación con Trastuzumab y Docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que no hayan recibido tratamiento anti-HER2 o quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.2
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis y pautas recomendadas
La dosis inicial de Pertuzumab es de 840 mg administrados como una infusión intravenosa de 60 minutos, seguidos cada 3 semanas a partir de entonces de una dosis de 420 mg administrada como una infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos. Cuando se administra con Pertuzumab, la dosis inicial recomendada de Trastuzumab es de 8 mg/kg administrada como una infusión intravenosa de 90 minutos, seguida cada 3 semanas a partir de entonces de una dosis de 6 mg/kg administrada como una infusión intravenosa durante 30 a 90 minutos. Cuando se administra con Pertuzumab, la dosis inicial recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2 administrada como una infusión intravenosa. La dosis se puede aumentar hasta 100 mg/m2, administrada cada 3 semanas si la dosis inicial es bien tolerada.
2.2 Modificación de la dosis
Para dosis retrasadas u omitidas, si el tiempo entre dos infusiones secuenciales es inferior a 6 semanas, se debe administrar la dosis de 420 mg de Pertuzumab. No espere hasta la siguiente dosis prevista. Si el tiempo entre dos infusiones secuenciales es de 6 semanas o más, la dosis inicial de 840 mg de Pertuzumab se debe volver a administrar como una infusión intravenosa de 60 minutos, seguida cada 3 semanas a partir de entonces de una dosis de 420 mg administrada como una infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos. La velocidad de infusión de Pertuzumab se puede reducir o interrumpir si el paciente desarrolla una reacción asociada a la infusión. La infusión se debe interrumpir de inmediato si el paciente experimenta una reacción de hipersensibilidad grave [véase Advertencias y precauciones (5.2)].
Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI):
Suspender la dosis de Pertuzumab y Trastuzumab durante al menos 3 semanas en caso de:
• una caída en la FEVI a menos del 40 % o
• FEVI del 40 % al 45 % con una disminución absoluta del 10 % o más por debajo de los valores previos al tratamiento [véase Advertencias y precauciones (5.2)]
Se puede reanudar el uso de Pertuzumab si la FEVI se ha recuperado hasta más del 45 % o hasta del 40 % al 45 % asociado con una disminución absoluta inferior al 10 % por debajo de los valores previos al tratamiento. Si después de una evaluación repetida en un plazo de aproximadamente 3 semanas, la FEVI no ha mejorado o ha disminuido aún más, se debe considerar seriamente la interrupción de Pertuzumab y Trastuzumab, a menos que se considere que los beneficios para el paciente individual superan los riesgos [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. Se debe suspender o interrumpir el uso de Pertuzumab si se suspende o interrumpe el tratamiento con Trastuzumab. Si se interrumpe el tratamiento con Docetaxel, el tratamiento con Pertuzumab y Trastuzumab puede continuar. No se recomiendan reducciones de dosis para Pertuzumab. Para modificaciones de dosis de Docetaxel, véase la información de prescripción de Docetaxel.
2.3 Preparación para administración
Administrar solo como infusión intravenosa. No administrar por vía intravenosa ni como bolo. No mezclar Pertuzumab con otros fármacos.
Preparación: Preparar la solución para infusión, usando una técnica aséptica, como sigue:
• Los fármacos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración.
• Extraer el volumen apropiado de solución de Pertuzumab del(de los) vial(es).
• Diluir en una bolsa de infusión de PVC o de poliolefina no PVC con cloruro de sodio al 0,9 % de 250 ml.
• Mezclar la solución diluida por inversión suave. No sacudir.
• Administrar de inmediato una vez preparada.
• Si la solución de infusión diluida no se usa de inmediato, se puede almacenar entre 2 °C y 8 °C durante un máximo de 24 horas.
• Diluir solo con una inyección de cloruro de sodio al 0,9 %. No utilizar una solución de dextrosa (5 %).
3 Formas farmacéuticas y concentraciones
Pertuzumab 420 mg/14 ml (30 mg/ml) en un vial de un solo uso
4 Contraindicaciones
Ninguna
5 Advertencias y precauciones
5.1 Toxicidad embriofetal
Pertuzumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El tratamiento de monos cinomolgos preñados con Pertuzumab dio como resultado oligohidramnios, retraso en el desarrollo renal fetal y muerte embriofetal. Si se administra Pertuzumab durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, se le debe informar sobre el peligro potencial para un feto [véase Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Verificar el estado de embarazo antes del inicio del tratamiento con Pertuzumab. Informar a los pacientes sobre los riesgos de muerte embriofetal y defectos congénitos y sobre la necesidad de anticoncepción durante y después del tratamiento. Recomendar a las pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si sospechan que pueden estar embarazadas. Si se administra Pertuzumab durante el embarazo o si una paciente queda embarazada mientras recibe Pertuzumab, informar de inmediato de la exposición a la Línea de acontecimientos adversos de Genentech al 1-888-835-2555. Proponer a las mujeres que pueden estar expuestas durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER llamando al 1-800-690-6720 [véase Información para el asesoramiento al paciente (17)]. Monitorizar a las pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento con Pertuzumab para el oligohidramnios. Si ocurre oligohidramnios, realizar pruebas fetales que sean apropiadas para la edad gestacional y que sean consecuentes con los estándares de atención de la comunidad asistencial. Se desconoce la eficacia de la hidratación intravenosa en el manejo de oligohidramnios debido a la exposición a Pertuzumab.
5.2 Disfunción ventricular izquierda
Se han reportado disminuciones en la FEVI con fármacos que bloquean la actividad de HER2, incluyendo Pertuzumab. En el ensayo aleatorizado, Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y Docetaxel no se asoció con aumentos en la incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sintomática o disminuciones en la FEVI en comparación con placebo en combinación con Trastuzumab y Docetaxel [véase Estudios clínicos (14.1)]. La disfunción ventricular izquierda ocurrió en el 4,4 % de los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y en el 8,3 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. Se produjo una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo sintomática (insuficiencia cardíaca congestiva) en el 1,0 % de los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y el 1,8 % de los pacientes del grupo tratado con placebo [véase Reacciones adversas (6.1)]. Los pacientes que han recibido antraciclinas previas o radioterapia previa en el área del tórax pueden tener un mayor riesgo de disminución de la FEVI. Pertuzumab no se ha estudiado en pacientes con un valor de FEVI pretratamiento de < 50 %, un historial previo de ICC, disminuciones en la FEVI a <50 % durante el tratamiento previo con Trastuzumab, o afecciones que podrían afectar a la función del ventrículo izquierdo tales como hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento o una exposición previa acumulada a antraciclinas a > 360 mg/m2 de doxorubicina o su equivalente. Evaluar la FEVI antes del inicio de Pertuzumab y a intervalos regulares (por ejemplo, cada tres meses) durante el tratamiento para asegurarse de que la FEVI se encuentre dentro de los límites normales de la institución. Si la FEVI es <40 %, o es del 40 % al 45 % con una disminución absoluta del 10 % o más por debajo del valor pretratamiento, interrumpir el tratamiento con Pertuzumab y Trastuzumab y repetir la evaluación de la FEVI en aproximadamente 3 semanas. Suspender el tratamiento con Pertuzumab y Trastuzumab si la FEVI no ha mejorado o ha empeorado aún más, a menos que los beneficios para el paciente particular superen los riesgos [véase Dosificación y administración (2.2)].
5.3 Reacciones asociadas con la infusión, reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia
Pertuzumab se ha asociado con reacciones a la infusión y de hipersensibilidad [véase Reacciones adversas (6.1)]. Una reacción a la infusión se definió en el ensayo aleatorizado como cualquier acontecimiento descrito como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción aguda a la infusión o síndrome de liberación de citocinas que ocurre durante una infusión o en el mismo día que la infusión. La dosis inicial de Pertuzumab se administró el día anterior a Trastuzumab y Docetaxel para permitir el examen de las reacciones asociadas con Pertuzumab. El primer día, cuando solo se había administrado Pertuzumab, la frecuencia global de reacciones a la infusión fue del 13,0 % en el grupo tratado con Pertuzumab y del 9,8 % en el grupo tratado con placebo. Menos del 1 % fueron de grado 3 o 4. Las reacciones a la infusión más comunes (£1,0 %) fueron pirexia, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos. Durante el segundo ciclo, cuando todos los fármacos se administraron el mismo día, las reacciones a la infusión más comunes en el grupo tratado con Pertuzumab (£1,0 %) fueron fatiga, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos. En el ensayo aleatorizado, la frecuencia global de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia fue del 10,8 % en el grupo tratado con Pertuzumab y del 9,1 % en el grupo tratado con placebo. La incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia de grado 3-4 fue del 2 % en el grupo tratado con Pertuzumab y del 2,5 % en el grupo tratado con placebo de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI - CTCAE) (versión 3). En total, 4 pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y 2 pacientes del grupo tratado con placebo experimentaron anafilaxia. Observar atentamente a los pacientes durante 60 minutos después de la primera infusión y durante 30 minutos después de las infusiones posteriores de Pertuzumab. Si ocurre una reacción significativa asociada con la infusión, disminuir o interrumpir la infusión y administrar los tratamientos médicos apropiados. Vigilar a los pacientes detenidamente hasta la resolución completa de los signos y síntomas. Considerar la interrupción permanente en pacientes con reacciones graves a la infusión [véase Dosificación y administración (2.2)].
5.4 Pruebas HER2
La detección de la sobreexpresión de la proteína HER2 es necesaria para la selección de pacientes apropiados para el tratamiento con Pertuzumab porque son los únicos pacientes estudiados y para los cuales se ha demostrado beneficio [véase Indicaciones y uso (1) y Estudios clínicos (14)]. En el ensayo aleatorizado se requería que los pacientes con cáncer de mama tuvieran pruebas de la sobreexpresión de HER2 definida como IHC 3+ por HERCEPTEST® de Dako o proporción de amplificación FISH >2,0 por kit de prueba HER2 FISH PHARMDX™ de Dako. Solo se disponía de datos limitados para pacientes cuyo cáncer de mama era positivo por FISH, pero no demostraron una sobreexpresión de proteínas por IHC. La evaluación del estado de HER2 debe ser realizada por laboratorios con capacidad demostrada en la tecnología específica utilizada. El rendimiento incorrecto del ensayo, incluyendo el uso de tejido fijado subóptimamente, la no utilización de reactivos específicos, la desviación de las instrucciones específicas de la prueba y la no inclusión de los controles apropiados para la validación de la prueba pueden llevar a resultados poco fiables.
6 Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se describen con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
• Toxicidad embriofetal [véase Advertencias y precauciones (5.1)]
• Disfunción ventricular izquierda [véase Advertencias y precauciones (5.2)]
• Reacciones asociadas a la infusión, reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia [véase Advertencias y precauciones (5.3)]
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. En ensayos clínicos, Pertuzumab se ha evaluado en más de 1400 pacientes con diversas neoplasias malignas y el tratamiento con Pertuzumab se realizó principalmente en combinación con otros agentes antineoplásicos.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 4 se identificaron en 804 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratados en el ensayo aleatorizado. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ya fuera Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y Docetaxel o placebo en combinación con Trastuzumab y Docetaxel. La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 18,1 meses para los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y de 11,8 meses para los pacientes del grupo tratado con placebo. No se permitió ningún ajuste de dosis para Pertuzumab o T rastuzumab. Las tasas de acontecimientos adversos que dieron como resultado la interrupción permanente de todo el tratamiento del estudio fueron del 6,1 % para los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y del 5,3 % para los pacientes del grupo tratado con placebo. Los acontecimientos adversos llevaron a la interrupción de Docetaxel solamente en el 23,6 % de los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y en el 23,2 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. La Tabla 4 informa de las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab. Las reacciones adversas más frecuentes (>30 %) que se observaron con Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y Docetaxel fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náuseas, fatiga, erupción cutánea y neuropatía periférica.
Las reacciones adversas más comunes grado 3 - 4 (>2 %) de NCI - CTCAE (versión 3) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarrea, neuropatía periférica, anemia, astenia y fatiga. Se observó una mayor incidencia de neutropenia febril en pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento en comparación con pacientes de otras razas y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con Pertuzumab (26 %) en comparación con el grupo tratado con placebo (12 %).
Tabla 4: Resumen de las reacciones adversas que ocurren en > 10 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con Pertuzumab del ensayo aleatorizado
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Las siguientes reacciones adversas clínicamente relevantes se informaron en <10 % de los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: paroniquia (7,1 % en el grupo tratado con Pertuzumab frente a 3,5 % en el grupo tratado con placebo); Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: derrame pleural (5,2 % en el grupo tratado con Pertuzumab frente a 5,8 % en el grupo tratado con placebo); Trastornos cardíacos: disfunción ventricular izquierda (44 % en el grupo tratado con Pertuzumab frente a 8,3 % en el grupo tratado con placebo) incluyendo disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sintomática (1,0 % en el grupo tratado con Pertuzumab frente a 1,8 % en el grupo tratado con placebo); Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (10,1 % en el grupo tratado con Pertuzumab frente a 8,6 % en el grupo tratado con placebo).
Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Pertuzumab y Trastuzumab después de la interrupción del Docetaxel
En el ensayo aleatorizado, las reacciones adversas se informaron con menos frecuencia después de la interrupción del tratamiento con Docetaxel. Todas las reacciones adversas en el grupo de tratamiento con Pertuzumab y Trastuzumab ocurrieron en <10 % de los pacientes, con excepción de diarrea (19,1 %), infección de las vías respiratorias superiores (12,8 %), erupción (11,7 %), cefalea (11,4 %) y fatiga (11,1 %).
6.2 Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de una respuesta inmunitaria al Pertuzumab. Los pacientes del ensayo aleatorizado se evaluaron en múltiples puntos temporales para detectar anticuerpos contra Pertuzumab. Aproximadamente el 2,8 % (11/386) de los pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y el 6,2 % (23/372) de los pacientes del grupo tratado con placebo dieron positivo para anticuerpos anti-Pertuzumab. De estos 34 pacientes, ninguno experimentó reacciones anafilácticas/de hipersensibilidad que estuvieran claramente relacionadas con los anticuerpos anti-terapéuticos (ATA). La presencia de Pertuzumab en el suero del paciente en los niveles esperados en el momento del muestreo de ATA puede interferir con la capacidad de este ensayo para detectar anticuerpos anti-Pertuzumab. Además, el ensayo puede detectar anticuerpos contra Trastuzumab. Como resultado, los datos pueden no reflejar con exactitud la verdadera incidencia del desarrollo de anticuerpos anti-Pertuzumab. Los datos de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad de los procedimientos de prueba utilizados. Adicionalmente, la incidencia observada de un resultado positivo en un procedimiento de prueba se puede ver influida por varios factores, entre ellos el manejo de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, la interferencia del fármaco, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Pertuzumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
7 Interacciones farmacológicas
No se observaron interacciones farmacológicas entre Pertuzumab y Trastuzumab ni entre Pertuzumab y Docetaxel.
8 Uso en poblaciones específicas
8.1 Embarazo
Embarazo de categoría D
Resumen de riesgos
No hay estudios adecuados y bien controlados de Pertuzumab en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en estudios con animales, Pertuzumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Es probable que los efectos de Pertuzumab estén presentes durante todos los trimestres del embarazo. Pertuzumab administrado a monos cinomolgos gestantes dio como resultado oligohidramnios, retraso en el desarrollo renal fetal y muerte embriofetal en exposiciones clínicamente relevantes de 2,5 a 20 veces mayores que la dosis recomendada en humanos, basada en la Cmáx. Si se administra Pertuzumab durante el embarazo o si una paciente queda embarazada mientras recibe Pertuzumab, se debe informar al paciente sobre el peligro potencial para el feto. Si se administra Pertuzumab durante el embarazo o si una paciente queda embarazada mientras recibe Pertuzumab, informe de inmediato de la exposición a la Línea de acontecimientos adversos de Genentech al 1-888-835-2555. Proponer a las mujeres que pueden estar expuestas durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER llamando al 1-800-690-6720 [véase Información para el asesoramiento al paciente (17)].
Datos de animales
Se han realizado estudios de toxicología reproductiva en monos cinomolgos. Las monas preñadas fueron tratadas el Día Gestacional (GD) 19 con dosis de carga de 30 a 150 mg/kg de Pertuzumab, seguidas de dosis quincenales de 10 a 100 mg/kg. Estos niveles de dosis dieron como resultado exposiciones clínicamente relevantes de 2,5 a 20 veces mayores que la dosis recomendada en humanos, basada en la Cmáx. La administración intravenosa de Pertuzumab desde GD19 hasta GD50 (período de organogénesis) fue embriotóxica, con aumentos dependientes de la dosis en la muerte embriofetal entre GD25 y GD70. Las incidencias de pérdida embriofetal fueron del 33, 50 y 85 % para las madres tratadas con dosis quincenales de Pertuzumab de 10, 30 y 100 mg/kg, respectivamente (2,5 a 20 veces mayores que la dosis recomendada en humanos, en base a la Cmáx). En la cesárea en GD100 se identificaron oligohidramnios, disminución de los pesos relativos del pulmón y riñón y pruebas microscópicas de hipoplasia renal consecuente con retraso en el desarrollo renal en todos los grupos de dosis de Pertuzumab. La exposición a Pertuzumab se informó en los descendientes de todos los grupos tratados, en niveles del 29 % al 40 % de los niveles séricos maternos en GD100.
8.3 Madres lactantes
No se sabe si Pertuzumab se excreta en la leche humana, pero la IgG humana se excreta en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche materna humana y debido al potencial de reacciones adversas graves de Pertuzumab en lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la semivida de eliminación de Pertuzumab y la importancia del fármaco para la madre [Véase Advertencias y precauciones (5.1), Farmacología clínica (12.3)].
8.4 Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia de Pertuzumab no se han establecido en pacientes pediátricos.
8.5 Uso geriátrico
De los 402 pacientes que recibieron Pertuzumab en el ensayo aleatorizado, 60 pacientes (15 %) tenían > 65 años de edad y 5 pacientes (1 %) tenían >75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la eficacia y seguridad de Pertuzumab entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Basado en un análisis farmacocinético de la población, no se observó una diferencia significativa en la farmacocinética de Pertuzumab entre pacientes <65 años (n = 306) y pacientes >65 años (n = 175).
8.6 Mujeres con capacidad de procrear
Pertuzumab puede causar daño embriofetal cuando se administra durante el embarazo. Se debe asesorar a las pacientes sobre la prevención y planificación del embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear el uso de un anticonceptivo eficaz mientras reciben Pertuzumab y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de Pertuzumab. Si se administra Pertuzumab durante el embarazo o si una paciente queda embarazada mientras recibe Pertuzumab, informar de inmediato de la exposición a la Línea de acontecimientos adversos de Genentech al 1-888-835-2555. Proponer a las mujeres que pueden estar expuestas durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER llamando al 1-800-690-6720 [véase Información para el asesoramiento al paciente (17)].
8.7 Insuficiencia renal
Los ajustes de dosis de Pertuzumab no son necesarios en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] 60 a 90 ml/min) o moderada (CLcr 30 a 60 ml/min). No se puede recomendar un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/min) debido a los datos farmacocinéticos limitados disponibles [véase Farmacología clínica (12.3)].
8.8 Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Pertuzumab.
10 SOBREDOSIS
No se ha informado de sobredosis de fármacos con Pertuzumab hasta la fecha.
11 Descripción
Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se dirige al dominio de dimerización extracelular (Subdominio II) de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Pertuzumab se produce mediante tecnología de ADN recombinante en un cultivo de células de mamífero (ovario de hámster chino) que contiene el antibiótico, gentamicina. La gentamicina no es detectable en el producto final. Pertuzumab tiene un peso molecular aproximado de 148 kDa. Pertuzumab es un líquido estéril, transparente a ligeramente opalescente, incoloro a marrón pálido para infusión intravenosa. Cada vial de uso único contiene 420 mg de Pertuzumab a una concentración de 30 mg/ml en acetato de L-histidina 20 mM (pH 6,0), sacarosa 120 mM y polisorbato 20 al 0,02 %.
12 Farmacología clínica
12.1 Mecanismo de acción
Pertuzumab se dirige al dominio de dimerización extracelular (Subdominio II) de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y, por lo tanto, bloquea la heterodimerización de HER2 dependiente de ligando con otros miembros de la familia HER, incluidos e Gf R, HER3 y HER4. Como resultado, Pertuzumab inhibe la señalización intracelular iniciada por ligando a través de dos vías principales de señalización, la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP) y la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede dar como resultado la detención del crecimiento celular y la apoptosis, respectivamente. Además, Pertuzumab media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCc ). Si bien Pertuzumab solo inhibió la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de Pertuzumab y Trastuzumab aumentó significativamente la actividad antitumoral en los modelos de xenoinjerto con sobreexpresión de HER2.
12.2 Farmacocinética
Pertuzumab demostró una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 2 a 25 mg/kg. Basado en un análisis de FC de la población que incluyó 481 pacientes, la mediana de aclaramiento (CL) de Pertuzumab fue de 0,24 l/día y la mediana de la semivida fue de 18 días. Con una dosis inicial de 840 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas a partir de entonces, la concentración de Pertuzumab en equilibrio se alcanzó después de la primera dosis de mantenimiento. El análisis de FC de la población no sugirió diferencias de FC en base a la edad, el género y la etnia (japonés vs. no japonés). El nivel de referencia de seroalbúmina y el peso corporal magro como covariables solo ejercieron una influencia menor en los parámetros de FC. Por lo tanto, no se necesitan ajustes de dosis en base al peso corporal o el nivel de albúmina de referencia. No se observaron interacciones farmacológicas entre Pertuzumab y Trastuzumab ni o entre Pertuzumab y Docetaxel en un subestudio de 37 pacientes en el ensayo aleatorizado. No se ha realizado ningún ensayo específico de insuficiencia renal para Pertuzumab. Basado en los resultados del análisis farmacocinético de la población, la exposición a Pertuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60 a 90 ml/min, n = 200) y moderada (CLcr 30 a 60 ml/min, n = 71) fueron similares a la de pacientes con función renal normal (CLcr mayor de 90 ml/min, n = 200). No se observó ninguna relación entre CLcr y la exposición a Pertuzumab en el intervalo de CLcr observado (27 a 244 ml/min).
12.3 Electrofisiología cardíaca
El efecto de Pertuzumab con una dosis inicial de 840 mg seguida por una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas en el intervalo QTc se evaluó en un subgrupo de 20 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en el ensayo aleatorizado. No se detectaron grandes cambios en el intervalo QT medio (es decir, más de 20 ms) respecto al placebo basado en el procedimiento de corrección de Fridericia en el ensayo. Un pequeño aumento en el intervalo QTc medio (es decir, menos de 10 ms) no se puede excluir debido a las limitaciones del diseño del ensayo.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de Pertuzumab. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutágeno de Pertuzumab. No se han realizado estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de Pertuzumab. No se observaron efectos adversos en los órganos reproductores masculinos y femeninos en estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta seis meses de duración en monos cinomolgos.
14 Estudios clínicos
14.1 Cáncer de mama metastásico
El ensayo aleatorizado fue un ensayo multicéntrico, de doble ciego, controlado con placebo de 808 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2. Se requirió que las muestras de tumores de mama mostraran una sobreexpresión de HER2 definida como una relación de amplificación de FISH o IHC 3+ > 2,0 determinada en un laboratorio central. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir placebo Trastuzumab Docetaxel o Pertuzumab Trastuzumab Docetaxel. La aleatorización se estratificó por tratamiento previo (tratamiento anti-HER2 o quimioterapia con o sin adyuvante/neoadyuvante previo) y región geográfica (Europa, América del Norte, América del Sur y Asia). Se requirió que los pacientes con tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo tuvieran un intervalo sin enfermedad de más de 12 meses antes de la inscripción en el ensayo. Pertuzumab se administró por vía intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido de 420 mg cada 3 semanas a partir de entonces. Trastuzumab se administró por vía intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido de 6 mg/kg cada 3 semanas a partir de entonces. Los pacientes fueron tratados con Pertuzumab y Trastuzumab hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o una toxicidad inaceptable. Docetaxel se administró como una dosis inicial de 75 mg/m2 por infusión intravenosa cada 3 semanas durante al menos 6 ciclos. La dosis de Docetaxel se podía aumentar a 100 mg/m2 a criterio del investigador si la dosis inicial era bien tolerada.
En el momento del análisis principal, el número medio de ciclos de tratamiento del estudio administrado fue de 16,2 en el grupo tratado con placebo y de 19,9 en el grupo tratado con Pertuzumab.
El criterio de valoración principal del ensayo aleatorizado fue la supervivencia sin progresión (SSP) según lo evaluado por un centro de revisión independiente (IRF). La SSP se definió como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte (por cualquier causa) si la muerte ocurrió dentro de las 18 semanas posteriores a la última evaluación del tumor. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la SSP (evaluada por el investigador), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta.
Las características demográficas y basales de los pacientes se equilibraron entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 54 años (intervalo de 22 a 89 años), 59 % eran blancos, 32 % eran asiáticos y 4 % eran negros. Todas eran mujeres con la excepción de 2 pacientes. El 17 % de los pacientes estaban inscritos en América del Norte, el 14 % en América del Sur, el 38 % en Europa y el 31 % en Asia. Las características pronósticas del tumor, incluyendo el estado del receptor hormonal (48 % positivo, 50 % negativo), la presencia de enfermedad visceral (78 %) y enfermedad no visceral solamente (22 %) fueron similares en los grupos del estudio. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibieron tratamiento o quimioterapia adyuvante o neoadyuvante anti-HER2 previo (placebo 47 %, Pertuzumab 46 %). Entre los pacientes con tumores positivos para receptores hormonales, el 45 % recibió tratamiento hormonal adyuvante previo y el 11 % recibió tratamiento hormonal para la enfermedad metastásica. Un 11 % de los pacientes recibieron Trastuzumab adyuvante o neoadyuvante previo.
El ensayo aleatorizado demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SSP evaluada por IRF en el grupo tratado con Pertuzumab en comparación con el grupo tratado con placebo [cociente de riesgo instantáneos (CRI) = 0,62 (IC del 95 %: 0,51, 0,75), p <0,0001] y un aumento en la mediana de SSP de 6,1 meses (mediana de SSP de 18,5 meses en el grupo tratado con Pertuzumab en comparación con 12,4 meses en el grupo tratado con placebo) (véase Figura 8). Los resultados para la SSP evaluada por el investigador fueron comparables a los observados para la SSP evaluada por el IRF. Se observaron resultados consecuentes en varios subgrupos de pacientes, incluyendo edades (<65 o >65 años), raza, región geográfica, tratamiento o quimioterapia anti-HER2 adyuvante/neoadyuvante previo (sí o no) y Trastuzumab adyuvante/neoadyuvante previo (sí o no). En el subgrupo de pacientes con enfermedad negativa para receptores hormonales (n = 408), el cociente de riesgos instantáneos fue de 0,55 (IC del 95 %: 0,42, 0,72). En el subgrupo de pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales (n = 388), el cociente de riesgos instantáneos fue de 0,72 (IC del 95 %: 0,55, 0,95). En el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no viscerales (n = 178), el índice de riesgos instantáneos fue de 0,96 (IC del 95 %: 0,61, 1,52).
En el momento del análisis de SSP, 165 pacientes habían muerto. Se produjeron más muertes en el grupo tratado con placebo (23,6 %) en comparación con el grupo tratado con Pertuzumab (17,2 %). En el análisis intermedio de la SG, los resultados no estaban maduros y no cumplían con el delimitador de detención preespecificado para la significación estadística. Véase la Tabla 5 y la Figura 10.
Tabla 5: Resumen de la eficacia del ensayo aleatorizado
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* El valor de CRI y el valor de p para el análisis intermedio de la supervivencia global no cumplieron con el delimitador de detención predefinido (CRI < 0,603, p < 0,0012).
16 Forma de suministro / Almacenamiento y manejo
16.1 Forma de suministro
Pertuzumab se suministra en un vial de un solo uso de 420 mg/14 ml (30 mg/ml) que contiene una solución sin conservantes. NDC 50242-145-01. Almacenar los viales en un refrigerador a una temperatura de 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F) hasta el momento de su uso. Mantener el vial en el embalaje externo para protegerlo de la luz.
NO CONGELAR. NO SACUDIR.
17 Información de asesoramiento al paciente
Se debe informar a las mujeres embarazadas y a las mujeres con capacidad de procrear de que la exposición a Pertuzumab puede causar daño fetal, incluida la muerte embriofetal o defectos congénitos [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].
Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear el uso de un anticonceptivo eficaz mientras reciben Pertuzumab y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de Pertuzumab [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones especiales (8.6)].
Se debe aconsejar a las madres lactantes tratadas con Pertuzumab que suspendan la lactancia o interrumpan el tratamiento con Pertuzumab, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre [véase Uso en poblaciones específicas (8.3)].
Se debe proponer a las mujeres que están expuestas a Pertuzumab durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER llamando al 1-800-690-6720 [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].
Por lo tanto, los datos de seguridad y eficacia completos de fase III para Pertuzumab como en el Ejemplo 3 se proporcionan para el artículo de fabricación en este ejemplo. Este artículo de fabricación se puede usar en un procedimiento para garantizar el uso seguro y eficaz de Pertuzumab para tratar a los pacientes.
EJEMPLO 5
Tratamiento del cáncer de mama en fase precoz con Pertuzumab
Las antraciclinas (generalmente utilizadas en combinación con 5-FU y ciclofosfamida) tienen un papel principal en el tratamiento del cáncer de mama. Romond et al. NEJM 353 (16): 1673-1684 (2005), y Poole et al. NEJM 355 (18): 1851-1852 (2006).
Los taxanos también forman parte integral de los regímenes estándar para el tratamiento del cáncer de mama, utilizados en combinación con las antraciclinas en un régimen conocido como TAC (Martin et al. NEJM 352 (22): 2302-2313 (2005)) o secuencial con las antraciclinas en un régimen conocido como AC->T (Romond et al., supra; Joensuu et al. NEJM 354 (8): 809-820 (2006)).
El carboplatino es un agente de quimioterapia activo y bien tolerado, y existen estudios en cáncer de mama que muestran una clara eficacia en combinación con un taxano y Trastuzumab en un régimen conocido como TCH (Slamon et al. BCIRG 006. SABS (2007); Robert et al. J. Clin. Oncol. 24: 2786-2792 (2006)). Sin embargo, en el cáncer de mama metastásico, hay datos negativos (Forbes et al. BCIRG 007 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. Abstract No. LBA516 (2006)).
Un estudio de neoadyuvante previo con Pertuzumab (NeoSphere) lo evaluó en combinación con Docetaxel y Trastuzumab (Gianni et al. Cancer Research 70 (24) (Suppl. 2) (diciembre de 2010)), pero no en combinación con quimioterapia basada en antraciclinas o carboplatino.
Los siguientes regímenes de quimioterapia se evaluaron en este ejemplo:
FEC T ratamiento del cáncer de mama que consiste en 5-f luorouracilo, epirubicina y c iclofosfamida.
FEC->T Quimioterapia secuencial, que consiste en ciclos de quimioterapia FEC seguidos de ciclos de Docetaxel.
TCH Régimen de quimioterapia para la combinación de cáncer de mama positivo para HER2 que comprende taxano (Docetaxel), Carboplatino y Trastuzumab (HERCEPTIN®)
Los grupos de tratamiento en este estudio fueron:
Grupo A
Ciclos de 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida (FEC) seguidos de ciclos de Docetaxel (T) (FEC -> T) con Trastuzumab y Pertuzumab administrados desde el inicio del régimen de quimioterapia (es decir, simultáneamente con la antraciclina)
5-Fluorouracilo (500 mg/m2), epirubicina (100 mg/m2) seguido de ciclofosfamida (600 mg/m2) durante tres ciclos, seguido de Docetaxel durante tres ciclos con Trastuzumab (8 mg/kg el día 1 del primer tratamiento con epirubicina y 6 mg/kg cada 3 semanas a partir de entonces) y Pertuzumab (840 mg el día 1 del tratamiento con FEC, con 420 mg cada 3 semanas a partir de entonces). La dosis inicial de Docetaxel es de 75 mg/m2 para el Ciclo 4 (primer ciclo de Docetaxel) y a continuación de 100 mg/m2 para los Ciclos 5-6, si no se produce una toxicidad limitante de la dosis. Todos los fármacos serán administrados por vía intravenosa.
O
Grupo B
FEC -> T con Trastuzumab y Pertuzumab administrados desde el inicio del tratamiento con taxano (es decir, después de la antraciclina)
5-Fluorouracilo (500 mg/m2), epirubicina (100 mg/m2) seguido de ciclofosfamida (600 mg/m2) durante tres ciclos, seguido de Docetaxel durante tres ciclos con Trastuzumab (8 mg/kg el día 1 del primer tratamiento con Docetaxel y 6 mg/kg cada 3 semanas a partir de entonces) y Pertuzumab (840 mg el día 1 del primer día de Docetaxel, con 420 mg cada 3 semanas a partir de entonces). La dosis inicial de Docetaxel es de 75 mg/m2 para el Ciclo 4 (primer ciclo de Docetaxel) y a continuación de 100 mg/m2 para los Ciclos 5-6, si no se produce una toxicidad limitante de la dosis. Todos los fármacos serán administrados por vía intravenosa.
O
Grupo C
Taxano (Docetaxel), Carboplatino y Trastuzumab (TCH) con Pertuzumab, con ambos anticuerpos administrados desde el inicio de la quimioterapia.
Carboplatino (ABC6 con la fórmula de Calvert) seguido de Docetaxel el día 1 con Trastuzumab (8 mg/kg el día 1 del primer tratamiento con Carboplatino y Docetaxel y 6 mg/kg cada 3 semanas a partir de entonces) y Pertuzumab (840 mg el día 1, con 420 mg cada 3 semanas a partir de entonces) durante seis ciclos. La dosis de Docetaxel es de 75 mg/m2 para todos los ciclos. Todos los fármacos serán administrados por vía intravenosa.
Todos los pacientes recibirán Trastuzumab cada tres semanas durante un total de un año desde el inicio del tratamiento (desde el Ciclo 1 al 17 para pacientes de los Grupos A y C y desde el Ciclo 4 al 20 para pacientes del Grupo B) tanto si reciben o no quimioterapia adicional.
Objetivo principal
El objetivo principal se evaluó cuando todos los pacientes habían recibido seis ciclos de tratamiento neoadyuvante; se les realizó una cirugía y se tomaron todas las muestras necesarias o se retiraron del estudio, lo que ocurriera primero.
Objetivos secundarios
Realizar una evaluación preliminar de la actividad asociada con cada régimen, según lo indicado por la tasa de respuesta patológica completa.
Evaluar los perfiles de seguridad de cada régimen de tratamiento, incluido el tratamiento preoperatorio (neoadyuvante) y postoperatorio (adyuvante).
Investigar la supervivencia global, el tiempo hasta respuesta clínica, el tiempo hasta respuesta, la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia sin progresión para cada grupo de tratamiento.
Investigar los biomarcadores que se pueden asociar con los criterios de valoración de eficacia principales y secundarios de acuerdo con cada grupo de tratamiento.
Investigar la tasa de cirugía de mama conservadora para todas las pacientes con tumores T2-3 para los que se planificó una mastectomía en el momento del diagnóstico.
Se realizará una evaluación global del riesgo y beneficio de cada régimen.
Visión general del diseño del estudio
Este fue un ensayo de Fase II abierto, aleatorizado, multicéntrico para evaluar la tolerabilidad y la actividad asociada con Trastuzumab y Pertuzumab cuando se utilizan además de los regímenes de quimioterapia basados en antraciclinas o en carboplatino como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz y >2 cm de diámetro o localmente avanzado o inflamatorio (véase la Figura 11).
Se administraron seis ciclos de quimioterapia activa. Sin embargo, si se consideraba que los pacientes requerían un tratamiento adicional después de la cirugía, se sugirió que a aquellos pacientes que habían recibido FEC->T se les administrara CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo) y que aquellos pacientes que habían recibido TCH, pero que se consideraba que requerían quimioterapia adicional, recibieran FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida).
Después de la finalización de la cirugía (y después de la finalización de la quimioterapia postoperatoria, si fuera necesario), los pacientes recibieron radioterapia según el estándar clínico local y aquellos pacientes cuyos tumores eran positivos para receptores de estrógeno recibieron manipulación hormonal según el estándar clínico local.
En resumen, todos los pacientes recibieron al menos 6 ciclos de quimioterapia activa y los dos anticuerpos, Pertuzumab y Trastuzumab más la cirugía y la radioterapia (según el estándar local) más cualquier manipulación hormonal indicada (según el estándar local) y continuaron recibiendo Trastuzumab hasta un año en total.
Los pacientes cuyo tratamiento de estudio neoadyuvante se suspendió antes de la cirugía se manejaron según la práctica local. Aproximadamente 28 días después de la última dosis de la medicación del estudio, se pidió a los pacientes que realizaran una evaluación de seguridad final (llamada Visita final).
Población de estudio
Visión general
Pacientes de sexo femenino, mayores de 18 años, con cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz cuyos tumores primarios son > 2 cm sin metástasis.
Criterios de inclusión
1. Pacientes de sexo femenino con cáncer de mama invasivo localmente avanzado, inflamatorio o en fase precoz, unilateral e histológicamente confirmado. La evaluación inicial del cáncer de mama debe ser realizada por un médico con experiencia en cirugía para el cáncer de mama. Las pacientes con cáncer de mama inflamatorio deben poder disponer de una biopsia con aguja gruesa.
2. Tumor primario >2 cm de diámetro
3. Cáncer de mama positivo para HER2 confirmado por un laboratorio central. Los tumores deben ser HER23+ por IHC o FISH/CISH (la positividad de FISH/CiSh es obligatoria para los tumores HER22+). 4. Disponibilidad de tejido FFPE (se aceptará el procedimiento de fijación con formol tamponado) para confirmación central de la elegibilidad de HER2 (el tejido tumoral FFPE se utilizará posteriormente para evaluar el estado de los biomarcadores).
5. Pacientes de sexo femenino, edad > 18 años.
6. LVEF basal > 55 % (medido por ecocardiografía o MUGA).
7. Estado funcional ECOG < 1.
8. Al menos 4 semanas desde cirugía mayor no relacionada, con recuperación total.
Medicación y tratamiento concomitante
Tratamientos permitidos
Los tratamientos concomitantes son cualquier fármaco recetado, preparaciones de venta libre, hierbas medicinales o radioterapia utilizados por un paciente en el intervalo que comienza 7 días antes de que el paciente sea reclutado en el estudio y continúa durante el estudio.
Se permiten los siguientes tratamientos durante el estudio:
1. Se deben utilizar procedimientos anticonceptivos aceptables cuando la paciente o su pareja masculina no estén esterilizados quirúrgicamente o la paciente no cumpla con la definición de estudio de postmenopáusica (> 12 meses de amenorrea).
2. Antagonistas H1 y H2 (por ejemplo, difenhidramina, cimetidina)
3. Analgésicos (por ejemplo, paracetamol/acetaminofeno, meperidina, opioides)
4. Uso a corto plazo de corticosteroides para tratar o prevenir reacciones alérgicas o a la infusión 5. Antieméticos (antagonistas de la serotonina profilácticos aprobados, benzodiazepinas, ondansetrón, etc.)
6. Fármacos para tratar la diarrea (por ejemplo, loperamida)
7. Factores estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF)
8. Antagonista del receptor de estrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) o inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrazol, exemestano) después de completar la quimioterapia postoperatoria según la práctica local.
Tratamientos excluidos
Los siguientes tratamientos se excluyen durante el período de tratamiento del estudio:
9. Los tratamientos contra el cáncer distintos de los administrados en este estudio, que incluyen quimioterapia citotóxica, radioterapia, inmunoterapia (excepto radioterapia adyuvante para el cáncer de mama después de completar la quimioterapia o quimioterapia adyuvante adicional inmediatamente después de la cirugía, si se considera necesaria) y tratamiento antineoplásico biológico.
10. Cualquier tratamiento dirigido.
11. Tratamiento con esteroides, a excepción del tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea y corticosteroides a corto plazo, para tratar o prevenir reacciones alérgicas o a la infusión.
12. Altas dosis de corticosteroides sistémicos. La dosis alta se considera como >20 mg de dexametasona al día (o equivalente) durante >7 días consecutivos.
13. Cualquier agente en fase de investigación clínica, excepto los utilizados para este estudio.
14. Iniciación de hierbas medicinales. El uso de hierbas medicinales iniciado antes de la entrada en el estudio y que continúen durante el estudio están permitidos y se deben informar en el CRDe apropiado. 15. Cualquier procedimiento anticonceptivo hormonal oral, inyectado o implantado.
RESULTADOS
Las características iniciales de los pacientes con cáncer de mama en fase precoz positivo para HER2 se proporcionan en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6: Características basales en la población de seguridad
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CBE, examen clínico de los senos; ECOG PS, Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; RE, receptor de estrógeno; FEC, 5-fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida; FISH, hibridación in situ con fluorescencia; H, Trastuzumab; IHC, inmunohistoquímica; P, Pertuzumab; RPg, receptor de progesterona; T, Docetaxel; TCH, Docetaxel/Carboplatino/Trastuzumab
Los datos de seguridad se muestran en la Figura 12 y en las Tablas 7 y 8 a continuación.
Tabla 7: Acontecimientos cardíacos globales
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FEC, 5-fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida; H, Trastuzumab; FEVI, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo; DSVI, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo; P, Pertuzumab; T, docetaxel; TCH,
Docetaxel/Carboplatino/Trastuzumab
Tabla 8: Diez acontecimientos adversos más comunes de grado > 3 durante el tratamiento neoadyuvante
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Los datos de eficacia se proporcionan en las Figuras 13 y 14, así como en las Tablas 9 y 10 a continuación.
Tabla 9: Tasa de respuesta clínica durante el tratamiento neoadyuvante
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Tabla 10: Cirugía de conservación de la mama en pacientes para quienes se planificó una mastectomía
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CONCLUSIONES
• Los resultados de este estudio indican una baja incidencia de DSVI sintomático y asintomático en todos los grupos.
- La administración simultánea de Pertuzumab más Trastuzumab con epirubicina dio como resultado una tolerancia cardíaca similar en comparación con la administración secuencial o el régimen sin antraciclina.
• La neutropenia, la neutropenia febril, la leucopenia y la diarrea fueron los acontecimientos adversos informados con mayor frecuencia (grado >3) en todos los grupos.
• Independientemente de la quimioterapia elegida, la combinación de Pertuzumab con Trastuzumab en el contexto neoadyuvante dio como resultado altas tasas de respuesta patológica completa (RpC) (57 a 66 %). • • TRYPHAENA apoya el uso de Pertuzumab y Trastuzumab más quimioterapia basada en antraciclina o carboplatino en los contextos neoadyuvante y adyuvante del cáncer de mama en fase precoz.
EJEMPLO 6
Coadministración de Pertuzumab y Trastuzumab
En los ensayos clínicos de fase III anteriores, Pertuzumab se administró mediante infusión intravenosa (i.v.) en bolsas i.v. con solución salina a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2, seguido de Trastuzumab y el agente quimioterápico Docetaxel usando también infusiones i.v. en solución salina. El proceso de infusión i.v. para Pertuzumab y Trastuzumab dura aproximadamente de 60 a 90 minutos cada uno, con un período de observación del paciente de 30 a 60 minutos después de cada fármaco. Debido a este régimen de tratamiento por paciente, una visita puede durar hasta 7,5 horas en total. Como los pagos médicos por los fármacos y los servicios de administración de fármacos han estado bajo escrutinio en el pasado reciente, se ha puesto énfasis en las prácticas comerciales para acortar el tiempo y aumentar la utilización de recursos médicos en contextos clínicos y hospitalarios. Se espera una mayor eficacia en la atención, el cumplimiento y el tratamiento del paciente acortando el tiempo que los pacientes pasan en la clínica para cada ciclo de tratamiento.
Como parte de los ensayos clínicos de Pertuzumab de fase III, Pertuzumab y Trastuzumab se administran de forma secuencial a través de infusión intravenosa (i.v.) a los pacientes, es decir, un fármaco tras otro. Mientras que Pertuzumab se administra como una dosis fija (420 mg para el mantenimiento, 840 mg para la carga), la dosis de Trastuzumab se basa en el peso (6 mg/kg para las dosis de mantenimiento). Para aumentar la comodidad y minimizar el tiempo en la clínica para los pacientes, se evaluó la viabilidad de la administración conjunta de Pertuzumab con Trastuzumab en una única bolsa de infusión intravenosa de poliolefina (PO) o cloruro de polivinilo (PVC) con 250 ml de solución salina al 0,9 %. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales individuales son estables en bolsas de infusión (PO y/o PVC) durante 24 horas a 5 °C y 30 °C. En este estudio se evaluó la compatibilidad y la estabilidad de Pertuzumab (420 mg y 840 mg) mezclados con 420 mg de Trastuzumab (dosis de 6 mg/kg para un paciente de 70 kg) o con 720 mg (6 mg/kg para un paciente de 120 kg) en bolsas intravenosas durante hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C. Las muestras de controles (es decir, Pertuzumab solo en una bolsa intravenosa, Trastuzumab solo en una bolsa intravenosa) y las muestras de mezcla de anticuerpos monoclonales (mAb) se evaluaron usando los procedimientos analíticos existentes para Pertuzumab y T rastuzumab, que incluyen color, apariencia y claridad (CAC), concentración y turbidez mediante espectrofotometría UV, análisis de partículas por HIAC-Royco, cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) y cromatografía de intercambio iónico (IEC). Adicionalmente, se utilizó la electroforesis capilar zonal (CZE), el enfoque capilar isoeléctrico de imágenes (iCIEF) y la potencia (solo el ensayo de antiproliferación de Pertuzumab) para medir las mezclas que contienen 1:1 de Pertuzumab:Trastuzumab y sus controles respectivos (420 mg de Pertuzumab solamente y 420 mg de Trastuzumab solamente) solo como un caso representativo.
Los resultados no mostraron diferencias observables con respecto a los ensayos anteriores en las mezclas de Pertuzumab y T rastuzumab entre el control de tiempo cero (T0) y la muestra almacenada hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C. Los ensayos fisicoquímicos que se enumeran anteriormente pudieron detectar tanto las moléculas como las variantes menores en la mezcla de fármacos, aunque se observaron algunos solapamientos de especies de anticuerpos monoclonales en los cromatogramas. Además, la mezcla de fármacos probada mediante el ensayo de inhibición específica de proliferación celular de Pertuzumab mostró una potencia comparable antes y después del almacenamiento. Los resultados de este estudio mostraron que las mezclas de Pertuzumab y T rastuzumab son física y químicamente estables en una bolsa de infusión intravenosa durante hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C y se pueden usar para administración clínica si es necesario.
Dosis I: 840 mg de mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (420 mg de Pertuzumab y 420 mg de Trastuzumab)
Preparación de la muestra: Todos los procedimientos se realizaron asépticamente bajo una campana de flujo laminar. Se prepararon muestras de bolsas de infusión i.v. de PO con tres tipos de combinaciones de fármacos para este estudio: 1) mezcla de 420 mg de Pertuzumab/420 mg de Trastuzumab, 2) 420 mg de Pertuzumab solo, y 3) 420 mg de Trastuzumab solo. Las muestras de Pertuzumab y Trastuzumab solos sirvieron como controles.
Trastuzumab se reconstituyó con 20 ml de agua bacteriostática para inyectables (BWFI) y se dejó en la mesa de laboratorio durante aproximadamente 15 minutos antes de su uso. Para preparar la dosis de muestra de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, se diluyeron 14 ml de Pertuzumab (420 mg) directamente en la bolsa de infusión i.v. que contenía 250 ml nominales de una solución salina al 0,9 % (exceso de ± 25 ml), sin retirar una cantidad igual de solución salina, seguido de 20 ml del Trastuzumab reconstituido (420 mg) usando una aguja de calibre 18 a temperatura ambiente. Se esperaba que la concentración total de las dos proteínas combinadas en la bolsa i.v. de 250 ml fuera de aproximadamente 3 mg/ml. De forma similar, la bolsa i.v. de Pertuzumab solo (420 mg) se preparó con 14 ml del fármaco a 30 mg/ml diluido directamente en una bolsa de infusión i.v. La concentración final esperada fue de aproximadamente 1 mg/ml. La bolsa de infusión i.v. de Trastuzumab solo (420 mg) también se preparó de la misma manera, excepto que añadieron a la bolsa 20 ml del fármaco a 21 mg/ml. La concentración final esperada fue de aproximadamente 1 mg/ml.
Las bolsas i.v. de PO se mezclaron manualmente a fondo mediante un suave movimiento de balanceo hacia adelante y hacia atrás varias veces para asegurar la homogeneidad. Después de mezclar, se retiraron 10 ml de muestra con una jeringa de cada bolsa y se almacenaron en tubos tipo "Falcon" de 15 cc estériles para usar como control de muestra diluida a tiempo cero (T0). Las bolsas i.v. se almacenaron cubiertas con papel de aluminio a 30 °C durante 24 horas (T24). Inmediatamente después del almacenamiento, el resto de la muestra se retiró con una jeringa de cada bolsa y se colocó en recipientes de PETG de 250 ml estériles. Las muestras T0 y T24 se mantuvieron durante hasta 24 horas a 5 °C o se analizaron de inmediato mediante CAC, espectrofotometría UV (concentración y turbidez), SEC, IEC, CZE, iCIEF, HIAC-Royco, así como su potencia. La calidad del producto de las muestras se sometió a prueba mediante los procedimientos SEC e IEC específicos para los productos Pertuzumab y Trastuzumab, mientras que solo se realizó el procedimiento de potencia específico para Pertuzumab. Los otros ensayos utilizados fueron procedimientos no específicos de producto. Todos los ensayos fueron calificados para las pruebas previstas en sus respectivas moléculas y se utilizaron sin optimización adicional del procedimiento.
Dosis II: 1560 mg de mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (840 mg de Pertuzumab y 720 mg de Trastuzumab)
Preparación de la muestra: Se examinó el intervalo superior de la dosis de administración conjunta de mAb (1560 mg de mezcla total: 840 mg de Pertuzumab y 720 mg de T rastuzumab) en muestras de bolsas de infusión i.v. de PO y PVC. En el acontecimiento de que se observe un aumento en la agregación de proteínas, la propensión a la formación de especies de alto peso molecular (HMWS, por sus siglas en inglés) ocurrirá más probablemente a la dosis superior de 1560 mg de mAb total en lugar de en la mezcla que contiene 840 mg. Para mitigar el riesgo durante las condiciones de uso en el intervalo de dosis alta, se estudiaron las bolsas de infusión i.v. de PO y PVC para garantizar que no se observaran interacciones.
Se prepararon tres tipos de combinaciones de fármacos (mezcla, 840 mg de Pertuzumab solo y 720 mg de Trastuzumab solo) y se manejaron de manera similar a la dosis I estudiada. La mezcla Pertuzumab/Trastuzumab contenía 28 ml de Pertuzumab (840 mg) diluidos directamente en bolsas de infusión i.v. de PO o PVC, seguidos de 34 ml del Trastuzumab reconstituido (720 mg) usando una aguja de calibre 18 a temperatura ambiente. Se esperaba que la concentración total de los dos mAb combinados en una sola bolsa i.v. de 250 ml fuera de aproximadamente 5 mg/ml. Para los controles, se prepararon muestras de bolsas de infusión i.v. de Pertuzumab y Trastuzumab solos y se manejaron de forma similar a la dosis del estudio I, excepto porque se diluyeron 28 ml de Pertuzumab 30 mg/ml y 34 ml de Trastuzumab 21 mg/ml directamente en cada bolsa de infusión i.v. de PO o PVC. La concentración final esperada fue de aproximadamente 3 mg/ml para las muestras de Pertuzumab (840 mg) y de Trastuzumab (720 mg) solos. Las bolsas se almacenaron sin cubrir a 5 °C o 30 °C durante hasta 24 horas. Las muestras T0 y T24 se analizaron de inmediato o se mantuvieron durante hasta 24 a 48 horas a 5 °C mediante CAC, espectrofotometría UV (concentración y turbidez), SEC, IEC y HIAC-Royco.
Los detalles de los tipos de dosis, bolsas de infusión i.v., dosis y preparación, temperaturas de almacenamiento y ensayos se resumen en la Tabla 11.
Tabla 11: Tipo de bolsa i.v., dosis, preparación y condiciones de estudio
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a n=2
b control
P = Pertuzumab; T = Trastuzumab
Ensayos
Todas las muestras se mantuvieron a 5 °C o se analizaron de inmediato. Normalmente, las muestras se analizaron dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la preparación y el almacenamiento. Se realizaron los siguientes ensayos para determinar la calidad del producto y la estabilidad a corto plazo de muestras de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo diluidas en bolsas de infusión i.v. con solución salina. Debido a que varios ensayos, es decir, SEC, IEC, CZE, iCIEF y potencia, no se optimizaron para la evaluación cuantitativa de las mezclas de mAb, solo se muestran aquí superposiciones cromatográficas 0 electroferográficas de estas muestras y sus controles individuales antes y después del almacenamiento a 5 °C o 30 °C. Por coherencia, no se calcularon valores, por ejemplo, porcentaje de área de pico, para los tres tipos de muestras a partir de la cromatografía de líquidos y los ensayos electroforéticos que se realizaron.
Color, apariencia y claridad (CAC)
El color, el aspecto y la claridad de las muestras se determinaron mediante inspección visual bajo una luz de fluorescencia blanca con fondo blanco y negro a temperatura ambiente. Se llenó un vial de vidrio de 3 cc con 1 ml de cada muestra para la prueba de CAC. Se usó un control negativo (agua purificada) con el volumen de muestra correspondiente para la comparación.
Espectrofotometría UV-Vis para mediciones de concentración
La concentración se determinó midiendo la absorbancia UV en un espectrofotómetro HP8453 por medio de la preparación de muestras volumétricas. El instrumento se calibró con solución salina al 0,9 %. Se midió la absorbancia a Amáx. (278 nm o 279 nm) y 320 nm en una cubeta de cuarzo con una longitud de trayectoria de 1 cm para cada muestra. La absorbancia a 320 nm se utiliza para corregir la dispersión de la luz de fondo en la solución. La determinación de la concentración se calculó usando la capacidad de absorción de 1,50 (mg/ml)-1cm-1 para las moléculas de Pertuzumab y Trastuzumab.
Amáx. - A320 1 Concentración de proteína (mg/ml) = --------------------------- * Factor de dilución * ----------------------------------longitud de la 1,50 trayectoria de la cubeta
Cromatografía de exclusión por tamaño (SEC: específica para Pertuzumab y específica para Trastuzumab)
Cada muestra se inyectó en una columna TOSOHAAS® G3000 SWXL, 7,8 X 300 mm a temperatura ambiente en un HPLC AGILENT 1100®. Los picos eluidos se monitorizaron a 280 nm. Las integraciones cromatográficas fueron analizadas por el software CHROMELEON®. La temperatura del muestreador automático se mantuvo a 2-8 °C durante toda la serie y las fases móviles utilizadas fueron fosfato de potasio 0,2 M, cloruro de potasio 0,25 mM, pH 6,2 y fosfato de potasio 100 mM, pH 6,8 para el ensayo de Pertuzumab y el ensayo de Trastuzumab, respectivamente. La carga de inyección recomendada según lo especificado por el procedimiento de prueba fue de 200 pg con un volumen de inyección de 20 pl. La muestra diluida de 420 mg se inyectó a una carga inferior a la cantidad recomendada debido a la baja concentración de la proteína después de la dilución en las bolsas intravenosas. El volumen máximo de inyección del bucle de muestra de HPLC fue de 100 pl, lo que limita el volumen que se puede inyectar cada vez. Como resultado, los volúmenes de inyección se modificaron a 100 pl en 160 pg de proteína para las muestras de Pertuzumab solo y Trastuzumab solo (grupo de dosis de 420 mg) y a 73 pl en 200 pg de proteína para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (grupo de dosis de 840 mg). La modificación en los volúmenes de inyección se ha utilizado en estudios previos de bolsas i.v. y son necesarios cuando se manejan muestras de baja concentración.
Cromatografía de intercambio iónico (IEC)
El análisis de Pertuzumab y Trastuzumab digeridos con carboxipeptidasa B (CpB) para la heterogeneidad de la carga fue empleado por IEC para cada muestra. Para la IEC específica para Pertuzumab, las muestras se analizaron con IEC regular (“ IEC regular de Pertuzumab”) o una versión “rápida” modificada de IEC (“ IEC rápida de Pertuzumab”) para un procedimiento de alto rendimiento para el propósito de estos experimentos. Los ensayos de IEC utilizaron una columna de intercambio catiónico débil DIONEX® WCX equilibrada con disolvente A (MES 20 mM, Na2EDTA 1 mM pH 6,00) y el disolvente B (cloruro de sodio 250 mM en disolvente A) monitorizados a 280 nm para IEC regular de Pertuzumab e IEC rápida de Pertuzumab, mientras que el disolvente A (fosfato sódico 10 mM, pH 7,5) y el disolvente B (cloruro sódico 100 mM en disolvente A) monitorizados a 214 nm se usaron para Trastuzumab en un HPLC AGILENT 1100®. Los picos se eluyeron a un caudal de 0,8 ml/min con un gradiente creciente de 18 % -100 % de disolvente B durante 35 minutos y 90 minutos para IEC regular de Pertuzumab e IEC rápida de Pertuzumab, respectivamente, y 15 %-100 % de disolvente B durante 55 minutos para IEC de Trastuzumab. Las temperaturas de la columna se mantuvieron a 34 °C o 42 °C y ambiente para IEC regular de Pertuzumab o IEC rápida de Pertuzumab e IEC de Trastuzumab, respectivamente, mientras que la temperatura del muestreador automático se mantuvo a 2-8 °C durante todo el proceso.
Oscurecimiento de la luz HIAC-ROYCOTM para partículas subvisibles
Los recuentos de partículas en el fármaco diluido se llevaron a cabo usando el sistema de recuento de partículas líquidas HIAC-ROYCO™ modelo 9703. Los números acumulados promedio de partículas a >10 pm y >25 pm por mililitro se tabularon en cada muestra usando PHARMSPEC v2.0TM. El procedimiento de prueba se modificó para un procedimiento de volumen pequeño, usando cuatro lecturas de 1 ml o cuatro lecturas de 0,4 ml por sesión de prueba mientras se descartaba la primera lectura de cada muestra. Las muestras de HIAC-ROYCO™ se desgasificaron a vacío durante aproximadamente 10-15 minutos cada una. El tamaño inferior a 10 pm no se recolectó para este conjunto de muestras.
Espectrofotometría UV-Vis para mediciones de turbidez
La densidad óptica de las muestras de la bolsa i.v. (1 mg/ml o 3 mg/ml) se midió en una cubeta de cuarzo con una longitud de recorrido de 1 cm en un espectrofotómetro HP8453. Las lecturas de las muestras se calibraron con agua purificada. Las mediciones de absorbancia se registraron a 340 nm, 345 nm, 350 nm, 355 nm y 360 nm y la turbidez se expresó como un promedio de estas longitudes de onda.
Electroforesis capilar zonal, CZE
La CZE se realizó usando un sistema de electroforesis capilar PROTEOMELAB PA800™ (Beckman Coulter) con un capilar de recubrimiento neutro (50 pm x 50 cm). El tampón consistió en ácido s-amino caproico/ácido acético 40 mM, pH 4,5, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) al 0,2 %. Las muestras se diluyeron a 0,5 mg/ml en agua y se inyectaron en el capilar a 1 psi durante 10 segundos. La separación se realizó usando un voltaje de 30 kV durante 15 minutos y las especies se detectaron mediante UV a 214 nm.
CE-SDS-LIF, reducido y no reducido
Cada muestra se derivatizó con éster succinimidílico de 5-carboxitetrametilrodamina, un tinte fluorescente. Después de eliminar el tinte libre mediante filtración en gel (usando columnas NAP-5), se prepararon muestras no reducidas mediante la adición de yodoacetamida 40 mM y se calentaron a 70 °C durante 5 minutos. Para el análisis de las muestras reducidas, las muestras derivatizadas se mezclaron con SDS hasta una concentración final del 1 % (v/v) y 10 ml de una solución que contenía DTT 1 M, y se calentaron a 70 °C durante 20 minutos. Las muestras preparadas se analizaron en un sistema Beckman Coulter ProteomeLab PA800 usando un diám. int. de 50 mm. El capilar de sílice fundida de 31,2 cm se mantuvo a 20 °C durante todo el análisis. Las muestras se introdujeron en el capilar mediante inyección electrocinética a 10 kV durante 40 segundos. La separación se realizó a un voltaje constante de 15 kV en el modo de polaridad invertida (negativa a positiva) usando un tampón de migración CE-SDS como medio de tamizado. Se usó un láser de ion argón que funciona a 488 nm para la excitación de fluorescencia con la señal de emisión resultante monitorizada a 560 nm.
iCIEF
La distribución de variantes de carga de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo se evaluó mediante iCIEF usando un analizador iCE280TM (Convergent Bioscience) con un cartucho capilar recubierto de fluorocarbono (100 pm x 5 cm). La solución de anfolito consistió en una mezcla de metilcelulosa (MC) al 0,35 %, anfólitos portadores Pharmalyte 3-10 al 0,47 %, anfólitos portadores Pharmalyte 8-10,5 al 2,66 % y marcadores de pI 7,05 y 9,77 al 0,20 % en agua purificada. El anolito era ácido fosfórico 80 mM y el catolito era hidróxido sódico 100 mM, ambos en metilcelulosa al 0,10 %. Las muestras se diluyeron en agua purificada y se añadió CpB a cada muestra diluida en una proporción de enzima a sustrato de 1:100, seguido de incubación a 37 °C durante 20 minutos. Las muestras tratadas con CpB se mezclaron con la solución de anfólito y a continuación se enfocaron introduciendo un potencial de 1500 V durante un minuto, seguido de un potencial de 3000 V durante 10 minutos. Se obtuvo una imagen de las variantes de carga de Pertuzumab enfocadas pasando luz ultravioleta de 280 nm a través del capilar y dentro de la lente de una cámara digital con dispositivo de carga acoplado. Esta imagen fue analizada a continuación para determinar la distribución de las diferentes variantes de carga.
Ensayo de potencia anti-proliferación
Este procedimiento de prueba se basa en la capacidad de Pertuzumab para inhibir la proliferación de células de carcinoma de mama humano MDA MB 175 VII. En resumen, las células se sembraron en placas de microtitulación de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37 °C bajo CO2 al 5 % para permitir la unión celular. Al día siguiente, se retiró el medio de cultivo y se añadieron a las placas diluciones en serie de cada estándar, controles y muestra(s). Las placas se incubaron a continuación durante cuatro días a 37 °C bajo CO2 al 5 % y el número relativo de células viables se cuantificó indirectamente usando un tinte redox, ALAMARBLUE®, de acuerdo con el protocolo del fabricante. Cada muestra se analizó por triplicado y los cambios en el color medidos por fluorescencia fueron directamente proporcionales al número de células vivas en el cultivo. La absorbancia de cada pocillo se midió a continuación en un lector de fluorescencia de placas de 96 pocillos. Los resultados, expresados en unidades de fluorescencia relativa (RFU), se representaron gráficamente frente a la concentración de anticuerpos. No se hicieron mediciones cuantitativas, ni fue posible, ya que no había una referencia de mezcla Pertuzumab/Trastuzumab disponible. Por lo tanto, los resultados son comparaciones de las curvas de respuesta de dosis solamente.
RESULTADOS Y ANÁLISIS
Dosis I: 840 mg de mezcla total de Pertuzumab/Trastuzumab (420 mg de Pertuzumab y 420 mg de Trastuzumab)
La calidad del producto de la mezcla total de 840 mg de Pertuzumab/Trastuzumab (420 mg de Pertuzumab y 420 mg de Trastuzumab), Pertuzumab solo (420 mg) y Trastuzumab solo (420 mg) en bolsas de infusión i.v. (n = 1) antes y después del almacenamiento a 30 °C durante hasta 24 horas se evaluó mediante CAC, mediciones de concentración mediante espectrofotometría UV, turbidez y HIAC Royco (Tabla 12). Las bolsas de infusión i.v. de Pertuzumab y Trastuzumab solos se consideran controles que también se prepararon para evaluar la capacidad del ensayo para captar los atributos apropiados del producto.
Tabla 12: Dosis de 1840 mg: Datos de estabilidad para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo o Trastuzumab solo en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (n = 1)
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TA = temperatura ambiente
a Color, apariencia y claridad: CL = transparente; SOPL = ligeramente opalescente, CO = incoloro
Después del almacenamiento, las muestras de mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo aparecieron como un líquido transparente e incoloro sin partículas visibles según lo observado por CAC. Las mediciones de concentración y turbidez no mostraron cambios medibles en ninguno de los tres tipos de muestras después de 24 horas a 30 °C. El análisis de partículas por HIAC Royco no detectó más de 6 partículas mayores o iguales a un tamaño de 10 pm y ninguna partícula de un tamaño mayor de 25 pm para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo o Trastuzumab solo después del almacenamiento. Estos resultados son comparables a la solución única salina al 0,9 %. La falta de precipitación o partículas visibles indica que la mezcla y los controles son suficientemente estables tras la dilución en las bolsas de infusión i.v. con solución salina al 0,9 %. La mezcla Pertuzumab/Trastuzumab diluida en solución salina se sometió a SEC, ambos procedimientos específicos para Pertuzumab y Trastuzumab, y mostró perfiles de picos comparables entre T0 y T24 (Figuras 15 y 16). No se observaron aumentos en las especies de alto peso molecular (HMWS) y especies de bajo peso molecular (LMWS). De forma similar, no se observaron cambios en el pico principal en ninguna muestra. El pico principal y el área del pico de las superposiciones de HMWS y LMWS no se pueden distinguir en la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab debido a la similitud de tamaño entre Pertuzumab y Trastuzumab (peso molecular aproximadamente 150 kD). Además, la comparación de T0 y T24 para la muestra de Pertuzumab y Trastuzumab solos no mostró cambios observables en el área del pico o en el perfil, según lo detectado por los dos procedimientos SEC enumerados anteriormente.
Se utilizaron dos procedimientos específicos de producto para IEC de Pertuzumab o Trastuzumab para analizar la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab (Figuras 17 y 18). En los ensayos de cromatografía de intercambio catiónico, cada molécula contiene típicamente tres áreas distintas que se eluyen en base a la carga relativa, con las variantes ácidas de elución temprana, seguidas del pico principal y, por último, las variantes básicas de elución tardía. En los cromatogramas de Pertuzumab y Trastuzumab solos, el perfil que presentan las variantes ácidas, el pico principal y las variantes básicas se observó y se consideró comparable entre el material de partida y el almacenamiento posterior a 30 °C. Estos resultados también son consecuentes con estudios previos realizados en bolsas de infusión i.v. con solución salina para Pertuzumab solo o para Trastuzumab solo. Para el cromatograma de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, los picos de Pertuzumab eluyen primero, seguidos de los picos de Trastuzumab. Debido a la naturaleza de la separación de intercambio catiónico y a la diferencia de carga neta entre Pertuzumab (pl ~8,7) y Trastuzumab (pl ~8,9), se observan dos picos principales, o especies principales cargadas, en la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab. Por el contrario, el ensayo SEC separa en base al tamaño hidrodinámico de la molécula y muestra solo un pico principal debido a la similitud de tamaño entre Pertuzumab y Trastuzumab. Las regiones cargadas de cada molécula parecen superponerse entre sí en la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab. Específicamente, las variantes básicas de Pertuzumab, que se espera que eluyan en aproximadamente 32 minutos y en 35 minutos, parecen superponerse con el pico principal de Trastuzumab (Figuras 17 y 18). Además, las variantes ácidas de Trastuzumab, que se espera que eluyan antes del pico principal de Trastuzumab, eluyen junto con las variantes básicas de Pertuzumab y el pico principal. A pesar de las regiones de picos superpuestos, la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab exhibió perfiles de picos cromatográficos comparables antes y después del almacenamiento en bolsas de solución salina i.v. durante 24 horas a 30 °C.
Las muestras de mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo también se analizaron en CE-SDS LIF en condiciones no reducidas después del almacenamiento durante 24 horas a 30 °C. La mezcla Pertuzumab/Trastuzumab mostró perfiles de picos consecuentes sin cambios observables después del almacenamiento en comparación con el material de partida (Figuras 19 y 20). También se observa una variación muy leve del nivel del valor de referencia atribuida al ruido y no afecta al área del pico. De forma similar a cono sucede en la SEC, la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab no reducida mostró solo un monómero superpuesto que constituye tanto la especie principal de Pertuzumab como la de Trastuzumab. Las muestras de Pertuzumab y Trastuzumab solas no mostraron cambios en T0 en comparación con T24. Sin embargo, atributos moleculares individuales, por ejemplo el nivel de pico de fragmentos y la especie, entre la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo, se observaron tal como se esperaban.
Dos picos principales conocidos como la cadena ligera (LC) y la cadena pesada (HC) se detectan a los 17 y 21,5 minutos, respectivamente, cuando la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo se sometieron a CE-SDS LIF reducido con DTT (Figura 20). No se observó ningún aumento en la fragmentación o disminución concomitante en la LC y la HC después del almacenamiento a 30 °C para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab. Además, no se observaron diferencias de perfil de picos detectables en las muestras de Pertuzumab y Trastuzumab solos después del almacenamiento.
Los ensayos de separación de carga CZE e iCIEF muestran perfiles de picos comparables para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab después del almacenamiento a 30 °C (Figuras 21 y 22). Pertuzumab y Trastuzumab solos, cuando se compararon con sus respectivos T0, también mostraron perfiles de picos consecuentes sin cambios después del almacenamiento. Además, también se observó la presencia de varias especies menores, aunque no se detectaron nuevos picos tras la dilución en la solución salina de la bolsa i.v.. Como se observa en el ensayo de IEC basado en la carga, se pueden detectar dos picos principales flanqueados por picos superpuestos más pequeños y se atribuyeron a la diferencia en el pI molecular.
Los resultados de la potencia basados en la comparación de la curva de respuesta a la dosis no mostraron impacto en la potencia de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab almacenada a 30 °C durante 24 horas en comparación con su curva de respuesta a la dosis a T0 correspondiente (Figura 23). El Trastuzumab solo mostró poca actividad en el ensayo de potencia de Pertuzumab. La curva de respuesta a la dosis de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab en comparación con la curva de respuesta a la dosis de Pertuzumab o Trastuzumab solos mostró que se necesitaban dosis más bajas de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab para inhibir el crecimiento de las células en comparación con Pertuzumab solo, lo que sugiere que puede haber un efecto aditivo o sinérgico sobre la inhibición de la proliferación celular de la mezcla.
Dosis II: 1560 mg de mezcla total de Pertuzumab/Trastuzumab (840 mg de Pertuzumab y 720 mg de Trastuzumab)
Además del estudio de la dosis I de 840 mg de mAb total, se seleccionó una dosis mayor de una mezcla de 1560 mg (840 mg de Pertuzumab y 720 mg de T rastuzumab) y sus controles de fármacos individuales (840 mg de Pertuzumab solo y 720 mg de Trastuzumab solo) para investigar el impacto de diluir estos tres tipos de mAb en bolsas de infusión i.v. de PO o PVC a 5 °C o 30 °C durante hasta 24 horas. La calidad del producto de estas bolsas de infusión i.v. antes y después del almacenamiento se evaluó mediante CAC, espectrofotometría UV (concentración y turbidez) y HIAC-ROYCOTM que se resume en la Tabla 13, y SEC e IEC que se muestran en las Figuras 24-27.
Tabla 13: Dosis II 1560 mg: Datos de estabilidad para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo o Trastuzumab solo en bolsas de infusión i.v. de PO con solución salina al 0,9 % (n = 1 para el control; n = 2 para la mezcla)
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Se prepararon dos bolsas de infusión i.v. de PO o PVC para la condición de mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, mientras que solo se preparó una bolsa de infusión i.v. para las muestras de Pertuzumab y Trastuzumab solos.
Las partículas de estas bolsas se determinaron mediante observación visual, mediciones de turbidez y HIAC-Royco. Todas las muestras aparecieron transparentes e incoloras después del almacenamiento a 5 °C o 30 °C durante hasta 24 horas. No se observó material particulado visible y no hubo cambios significativos en la turbidez después del almacenamiento. Para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, Pertuzumab solo y Trastuzumab solo, el HIAC-Royco mostró valores de partículas comparables antes y después del almacenamiento, con un aumento de cero a 10 partículas por mililitro a >10 pm y un aumento de cero partículas por mililitro a >25 pm para bolsas de infusión i.v. tanto de PO como de PVC almacenadas a 5 °C o 30 °C. De forma similar, las muestras de Pertuzumab y Trastuzumab solos tampoco mostraron diferencias significativas de partículas antes y después del almacenamiento en bolsas de infusión i.v. de PO o PVC. Para los tres tipos de muestras, la espectrofotometría UV no mostró cambios más allá de la variabilidad normal del ensayo en la concentración de proteínas, lo que indica la ausencia de adsorción o precipitación de proteínas en las bolsas de infusión i.v. entre T0 y T24 horas a 5 °C o 30 °C de almacenamiento.
Las muestras de mezcla Pertuzumab/T rastuzumab, Pertuzumab solo y T rastuzumab solo se analizaron usando los procedimientos SEC e IEC específicos para Pertuzumab o Trastuzumab para evaluar su estabilidad física y química, respectivamente, como se describió anteriormente. Para la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab, no se observaron cambios en la SEC en los perfiles cromatográficos entre las muestras de T0 y T24 horas a 5 °C o 30 °C en bolsas de infusión i.v. de PO o PVC (Figuras 24 y 25), con resultados similares a los de la dosis I de 840 mg de mezcla. Además, no se observó ningún aumento o disminución en las especies de alto peso molecular (HMWS), pico principal y especies de bajo peso molecular (LMWS), lo que indica una solución de dosificación estable en los intervalos superiores de contenido de proteína en solución salina al 0,9 %. Del mismo modo, las muestras de Pertuzumab solo y Trastuzumab solo tampoco mostraron cambios después del almacenamiento en las bolsas de infusión i.v.
El análisis de IEC, usando los procedimientos específicos para Pertuzumab o Trastuzumab, de la mezcla Pertuzumab/Trastuzumab se utilizó para evaluar la estabilidad química y mostró perfiles de picos de variantes de carga comparables, sin cambios observados en relación con el punto de tiempo inicial después de la exposición a 5 °C o 30 °C en las bolsas de infusión i.v. de PO o PVC (Figuras 26 y 27). Aunque se observó una superposición significativa de las especies de las variantes de carga de los dos mAb, estas especies de picos no se vieron afectadas por el aumento en el contenido de mAb de la bolsa de infusión i.v. Las muestras de Pertuzumab solo o Trastuzumab solo en bolsas de infusión i.v. de PO o PVC no mostraron cambios antes y después de la exposición a 5 °C o 30 °C. Estos resultados son consecuentes con el estudio de la dosis I de 840 mg.
CONCLUSIÓN
Todos los ensayos fisicoquímicos indican que no hay cambios significativos en las mezclas (hasta 840 mg de Pertuzumab y 720 mg de Trastuzumab para una dosis total de 1560 mg) o en las bolsas de infusión i.v. (PO o PVC) individuales de Pertuzumab (hasta 840 mg) y Trastuzumab (hasta 720 mg) para T0 a T24 horas a 5 °C o 30 °C. Además, la potencia de la mezcla (hasta 840 mg) y los mAb individuales antes y después del almacenamiento fueron comparables. No se observaron diferencias en las bolsas i.v. que contenían la mezcla de Pertuzumab y T rastuzumab cuando se compararon con los componentes de mAb individuales en bolsas i.v. a lo largo de este estudio. El estudio actual también demuestra que muchos de los ensayos utilizados para medir los mAb individuales fueron suficientes para caracterizar cualitativamente la mezcla.
EJEMPLO 7
Administración conjunta de Pertuzumab y Trastuzumab, y politerapia con vinorelbina
Este es un ensayo aleatorizado, de dos grupos, abierto, multicéntrico, de Fase II para evaluar Pertuzumab en pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para HER2 (metastásico o localmente avanzado) que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico en el contexto metastásico. El diseño del estudio se muestra en la Figura 28.
Los pacientes se asignan al azar en una proporción 2:1 a uno de dos grupos de tratamiento:
• Pertuzumab administrado en combinación con T rastuzumab y vinorelbina (Grupo A )
• Trastuzumab y vinorelbina (grupo de control, Grupo B)
El Grupo A consistirá en dos cohortes como sigue:
Cohorte 1: (primeros 95 pacientes): Pertuzumab y Trastuzumab se administran secuencialmente en bolsas de infusión separadas, seguidos de vinorelbina. Los pacientes recibirán Pertuzumab seguido de Trastuzumab de forma secuencial en bolsas de infusión separadas, seguido de vinorelbina.
Pertuzumab (infusión i.v.)
Administrado el Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 840 mg, seguido de 420 mg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior.
Las infusiones iniciales de Pertuzumab se administrarán durante 90 (± 10) minutos y los pacientes se someterán a observación durante al menos 30 minutos desde el final de la infusión en busca de síntomas relacionados con la infusión, tales como fiebre, escalofríos, etc. La interrupción o ralentización de la infusión puede reducir dichos síntomas. Si la infusión es bien tolerada, las infusiones posteriores se pueden administrar durante 30 (± 10) minutos con los pacientes sometidos a observación durante otros 30 minutos.
Trastuzumab (infusión i.v.)
El Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior; para ser administrada en línea con el etiquetado del producto.
Vinorelbina (infusión i.v. después de Trastuzumab)
El Día 1 y el Día 8 del primer ciclo de tratamiento a una dosis de 25 mg/m2, seguida de 30-35 mg/m2 el Día 1 y el Día 8 de cada ciclo de 3 semanas posterior; para ser administrada en línea con el etiquetado del producto. Cohorte 2: Los segundos 95 pacientes recibirán Pertuzumab y Trastuzumab administrados juntos en una sola bolsa de infusión desde el Ciclo 2 en adelante, seguidos de vinorelbina.
Dosificación del Ciclo 1
Para el primer ciclo de tratamiento, Pertuzumab y Trastuzumab se administrarán en bolsas de infusión separadas como se describe para la Cohorte 1.
La vinorelbina se administrará después de Pertuzumab y Trastuzumab como se describe para la Cohorte 1. Dosificación de ciclos posteriores
Si la administración de los tres fármacos fue bien tolerada en el Ciclo 1, entonces el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas posterior, Pertuzumab 420 mg y Trastuzumab 6 mg/kg se administrarán juntos en una sola bolsa de infusión.
La primera infusión combinada de Pertuzumab y Trastuzumab se debe administrar durante 90 (± 10) minutos con monitorización cardíaca y observación cercana de las reacciones asociadas a la infusión durante el procedimiento, seguida de un período de observación de 60 minutos. Si esta primera infusión combinada es bien tolerada, las infusiones combinadas posteriores se pueden administrar durante 60 (± 10) minutos, seguidas de un período de observación de 30 minutos con monitorización cardíaca.
La vinorelbina se administrará después de Pertuzumab y Trastuzumab como se describe para la Cohorte 1.
Grupo de control - Grupo B
Un total de 95 pacientes serán asignados al azar al grupo B.
Trastuzumab (infusión i.v.)
El Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior; para ser administrada en línea con el etiquetado del producto.
Vinorelbina (infusión i.v. después de Trastuzumab)
El Día 1 y el Día 8 del primer ciclo de tratamiento a una dosis de 25 mg/m2 seguida de 30-35 mg/m2 el Día 1 y el Día 8 de cada ciclo de 3 semanas posterior; para ser administrada en línea con el etiquetado del producto.
Criterios de valoración de eficacia:
Principales
• Para comparar las tasas de respuesta global objetiva (TRO) evaluadas por un comité de revisión independiente (IRC) cegado de Pertuzumab administrado en combinación con Trastuzumab y vinorelbina versus Trastuzumab y vinorelbina
Secundarios
• Dentro del grupo de tratamiento con Pertuzumab para comparar la eficacia y seguridad de Pertuzumab y Trastuzumab administrados juntos en una sola bolsa de infusión versus la administración secuencial convencional en bolsas de infusión separadas •
• Para comparar Pertuzumab administrado en combinación con Trastuzumab y vinorelbina versus Trastuzumab y vinorelbina con respecto a:
◦ TRO evaluada por el investigador
◦ Tiempo hasta respuesta evaluado por el IRC y el investigador
◦ Duración de la respuesta evaluada por el IRC y el investigador
◦ Supervivencia sin progresión (SSP)
◦ Tiempo hasta la progresión (TTP)
◦ Supervivencia global (SG)
◦ Seguridad y tolerabilidad
Calidad de vida (cuestionarios EQ-5D y FACT-B)
Criterios de inclusión
Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser idóneos para este estudio de acuerdo con el calendario del Programa de evaluaciones:
1. Pacientes de sexo femenino o masculino mayores de 18 años.
2. Adenocarcinoma de mama histológica o citológicamente confirmado y documentado con enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de resección curativa.
3. Positivo para HER2 (definido como inmunohistoquímica (IHC) 3+ o hibridación in situ (ISH) positiva) según lo evaluado por un laboratorio local en tumores primarios o metastásicos (la positividad de ISH se define como una proporción de 2,0 o mayor para el número de copias del gen HER2 con respecto al número de señales para CEP17 o, para pruebas de sonda única, un recuento del gen HER2 superior a 4).
4. Al menos una lesión medible y/o enfermedad no medible evaluable de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
5. Estado funcional ECOG 0 o 1.
6. Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) de al menos 50 %.
7. Prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil (premenopáusicas o menos de 12 meses de amenorrea después de la menopausia y que no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente).
8. Para las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas, aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces durante y durante al menos 6 meses después del tratamiento del estudio.
9. Varones fértiles que desean y pueden usar medios anticonceptivos no hormonales eficaces (método anticonceptivo de barrera junto con crema espermicida o esterilización quirúrgica) durante al menos 6 meses de tratamiento posterior al estudio.
10. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
Criterios de exclusión
Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios de exclusión no serán idóneos para este estudio:
1. Tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico previo en el contexto del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado.
2. Agentes anti-HER2 previamente aprobados o en fase de investigación clínica en cualquier contexto de tratamiento del cáncer de mama, excepto el uso de Trastuzumab en el contexto adyuvante o neoadyuvante.
3. Progresión de la enfermedad mientras reciben Trastuzumab en el contexto adyuvante o neoadyuvante.
4. Intervalo sin enfermedad desde la finalización del tratamiento no hormonal sistémico adyuvante o neoadyuvante hasta la enfermedad recidivante de menos de 6 meses.
5. Historial de toxicidad hematológica persistente de grado 2 o superior (NCI-CTC, versión 4.0) resultante del tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo.
6. Pruebas radiológicas de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) según la evaluación por TC o IRM
7. Neuropatía periférica actual de grado 3 o superior (NCI-CTC, versión 4.0).
8. Historial de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ o carcinoma basocelular o del cuello uterino.
9. Enfermedad concomitante grave e incontrolada que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos en fase de investigación clínica utilizados en este estudio o que pondría al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
10. Función inadecuada de los órganos, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos <1.500 células/mm3
• Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3
• Hemoglobina <9 g/dl
• Bilirrubina total mayor que el límite superior del rango normal (LSN) (a menos que el paciente haya documentado el síndrome de Gilbert)
• AST (SGOT) o ALT (SGPT) >2,5 * LSN
• AST (SGOT) o ALT (SGPT) >1,5 * LSN con fosfatasa alcalina sérica concurrente >2,5 * LSN; la fosfatasa alcalina sérica puede ser >2,5 * LSN solo si hay metástasis óseas y AST (SGOT) y ALT (SGPT) <1,5 * LSN
• Creatinina sérica >2,0 mg/dl o 177 pmol/l
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada o tiempo de tromboplastina parcial (aPTT o PTT) >1,5 * LSN (a menos que esté en coagulación terapéutica)
11. Hipertensión no controlada (sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg) o cardiovasculopatía clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular (ACV)/apoplejía o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado II o superior según la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
12. Infección actual conocida por VIH, VHB o VHC.
13. Disnea en reposo debido a complicaciones de neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad que requiere tratamiento de oxígeno de apoyo.
14. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
15. Toma de antibióticos intravenosos (i.v.) para la infección dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
16. Tratamiento crónico diario actual con corticosteroides (dosis equivalentes o superiores a 10 mg/día de metilprednisolona), excluyendo los esteroides inhalados.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a los excipientes de anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
18. Historial de cualquier tratamiento en fase de investigación clínica dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
19. Participación concurrente en cualquier ensayo clínico.
Se anticipa que el tratamiento en el presente documento demostrará la seguridad y eficacia de la administración conjunta de Pertuzumab y Trastuzumab desde la misma bolsa intravenosa (i.v.) a pacientes con cáncer positivo para HER2 (ejemplificado por el cáncer de mama positivo para HER2), así como la seguridad y eficacia de Pertuzumab en combinación con vinorelbina de acuerdo con uno o más de los criterios de valoración de eficacia primarios o secundarios mencionados anteriormente.
EJEMPLO 8
Pertuzumab combinado con inhibidores de la aromatasa
Este ejemplo es un estudio aleatorizado, de dos grupos, abierto, multicéntrico, de fase II que demuestra la eficacia y la seguridad de Pertuzumab administrado en combinación con Trastuzumab más un inhibidor de la aromatasa en pacientes de primera línea con cáncer de mama avanzado (metastásico o localmente avanzado) positivo para HER2 y positivo para receptores hormonales. El diseño del estudio se muestra en la Figura 29.
Objetivos principales
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de Pertuzumab administrado en combinación con Trastuzumab más un inhibidor de la aromatasa (IA) versus Trastuzumab más un IA.
Objetivos secundarios
Comparar Pertuzumab administrado en combinación con Trastuzumab más un IA versus Trastuzumab más un IA con respecto a:
- Supervivencia global (SG)
- Tasa de respuesta global (TRO)
- Tasa de beneficio clínico (CBR)
- Duración de la respuesta
- Tiempo hasta respuesta
- Seguridad y tolerabilidad
- Calidad de vida (cuestionarios EQ-5D)
Diseño del ensayo
Los pacientes se asignarán al azar en una proporción 1:1 a uno de dos grupos de tratamiento.
- Pertuzumab en combinación con Trastuzumab más un IA (Grupo A ).
- Trastuzumab más un IA (grupo de control, Grupo B).
A criterio del investigador, los pacientes también pueden recibir quimioterapia de inducción (un taxano, ya sea Docetaxel o Paclitaxel) en combinación con el grupo de tratamiento de anticuerpos monoclonales asignado hasta las primeras 18 semanas del período de tratamiento. En pacientes que reciben quimioterapia de inducción, el tratamiento con el IA comenzará después de la fase de inducción de la quimioterapia.
Los factores de estratificación para el análisis serán:
- Elegido para recibir quimioterapia de inducción (Sí/No).
- Tiempo transcurrido desde el tratamiento hormonal adyuvante (<12 meses, >12 meses, o ningún tratamiento hormonal previo).
Pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para HER2 y positivo para receptores hormonales (positivo para receptor de estrógeno (RE) y/o positivo para receptor de progesterona (RPg)) (metastásico o localmente avanzado) que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico en el contexto metastásico.
Criterios de inclusión
1. Edad mayor o igual a 18 años.
2. Estado posmenopáusico >1 año (que cumple con uno o más de los criterios de la guía de National Comprehensive Cáncer Network (NCCN), versión 2.2011).
3. Adenocarcinoma de mama histológica o citológicamente confirmado y documentado con enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de resección curativa.
4. Positivo para HER2 (definido como IHC 3+ o ISH positiva) según lo evaluado por un laboratorio local en tumores primarios o metastásicos (la positividad de ISH se define como una proporción de 2,0 o mayor para el número de copias del gen HER2 con respecto al número de señales para CEP17 o, para pruebas de sonda única, un recuento del gen HER2 superior a 4).
5. Positivo para receptores hormonales, definido como positivo para RE y/o positivo para RPg evaluado localmente según se define en los criterios institucionales.
6. Al menos una lesión medible y/o una enfermedad no medible evaluables de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
7. Estado funcional ECOG 0 o 1.
8. Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) de al menos 50 %.
9. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
Criterios de exclusión
1. Tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico previo en el contexto del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado.
2. Intervalo sin enfermedad desde la finalización del tratamiento no hormonal sistémico adyuvante o neoadyuvante hasta la recidiva de menos de 6 meses.
3. Agentes anti-HER2 previamente aprobados o en fase de investigación clínica en cualquier contexto de tratamiento del cáncer de mama, excepto el uso de T rastuzumab y/o lapatinib en el contexto neoadyuvante o adyuvante.
4. Progresión de la enfermedad mientras reciben Trastuzumab y/o lapatinib en el contexto adyuvante.
5. Historial de toxicidad hematológica persistente de grado 2 o superior (NCI-CTC, versión 4.0) resultante del tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo.
6. Pruebas radiológicas de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) según la evaluación por TC o IRM.
7. Neuropatía periférica actual de grado 3 o superior (NCI-CTC, versión 4.0).
8. Historial de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ o el carcinoma basocelular o del cuello uterino.
9. Enfermedad concomitante grave e incontrolada que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos en fase de investigación clínica utilizados en este estudio o que pondría al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
10. Función inadecuada de los órganos, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:
- Recuento absoluto de neutrófilos <1.500 células/mm3
- Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3
- Hemoglobina <9 g/dl
- Bilirrubina total mayor que el límite superior del rango normal (LSN) (a menos que el paciente haya documentado el síndrome de Gilbert)
- AST (SGOT) o ALT (SGPT) >2,5 * LSN
- AST (SGOT) o ALT (SGPT) >1,5 * LSN con fosfatasa alcalina sérica concurrente >2,5 * LSN; la fosfatasa alcalina sérica puede ser >2,5 * LSN solo si hay metástasis óseas y AST (SGOT) y ALT (SGPT) <1,5 x LSN
- Creatinina sérica >2,0 mg/dl o 177 pmol/l.
- Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 x LSN (a menos que esté en coagulación terapéutica).
11. Hipertensión no controlada (sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg) o cardiovasculopatía clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular (ACV)/apoplejía o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado II o superior según la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
12. Infección actual conocida por VIH, VHB o VHC.
13. Disnea en reposo debido a complicaciones de neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad que requiere tratamiento de oxígeno de apoyo.
14. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio. 15. Falta de integridad física del tubo gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción clínicamente significativo o incapacidad para tomar fármacos orales.
16. Toma de antibióticos intravenosos para la infección dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
17. Tratamiento crónico diario actual con corticosteroides (dosis de 10 mg/día de equivalente de metilprednisolona), excluyendo los esteroides inhalados.
18. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a los excipientes de anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
19. Historial de cualquier tratamiento en fase de investigación clínica dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
20. Participación concurrente en cualquier ensayo clínico.
Grupo A
Pertuzumab (infusión i.v.)
Administrado el Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 840 mg, seguido de 420 mg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior.
Las infusiones iniciales de Pertuzumab se administrarán durante 90 (±10) minutos y los pacientes se someterán a observación durante al menos 30 minutos desde el final de la infusión en busca de síntomas relacionados con la infusión, tales como fiebre, escalofríos, etc. La interrupción o ralentización de la infusión puede reducir dichos síntomas. Si la infusión es bien tolerada, las infusiones posteriores se pueden administrar durante 30 (± 10) minutos con los pacientes sometidos a observación durante otros 30 minutos.
Trastuzumab (infusión intravenosa administrada después de Pertuzumab): El Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior; para ser administrada en línea con el etiquetado del producto.
IA (oral)
Administrado de acuerdo con el etiquetado del producto (anastrozol: 1 mg una vez al día; letrozol: 2,5 mg una vez al día).
Quimioterapia de inducción
Los pacientes que reciben quimioterapia de inducción hasta las primeras 18 semanas del período de tratamiento recibirán un taxano (Docetaxel cada 3 semanas o paclitaxel semanalmente) administrado de acuerdo con el etiquetado correspondiente del producto. La quimioterapia se administrará después de las infusiones de anticuerpos monoclonales (Pertuzumab y/o Trastuzumab).
En pacientes que reciben quimioterapia de inducción, el tratamiento con el IA comenzará después de la fase de inducción de la quimioterapia.
Grupo de control - Grupo B
Trastuzumab (infusión i.v.)
El Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior; para ser administrada en línea con el etiquetado del producto.
IA (oral)
Administrado de acuerdo con el etiquetado del producto (anastrozol: 1 mg una vez al día; letrozol: 2,5 mg una vez al día).
Quimioterapia de inducción
Igual que para el grupo del fármaco en fase de investigación clínica.
Criterio de valoración de eficacia principal
SSP (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada radiográficamente de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero).
Criterios de valoración de eficacia secundarios
- SG
- TRO
- CBR
- Duración de la respuesta
- Tiempo hasta respuesta
Seguridad
- Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG)
- Incidencia de ICC
- FEVI a lo largo del estudio
- Anomalías en pruebas de laboratorio
Se anticipa que la combinación de Pertuzumab, Trastuzumab e IA será segura y eficaz en la población de pacientes y que la adición de Pertuzumab a Trastuzumab y un IA extenderá la supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con Trastuzumab más un IA sin Pertuzumab.
EJEMPLO 9
Pertuzumab para mejorar la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer
Antecedentes: En el estudio CLEOPATRA del Ejemplo 3 anterior, 808 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 de primera línea (1L) se asignaron al azar al tratamiento con Placebo Trastuzumab Docetaxel (Pla+T+D) o Pertuzumab Trastuzumab Docetaxel (P+T+D). El criterio de valoración principal de la supervivencia sin progresión revisada independientemente mejoró significativamente con P+T+D frente a Pla+T+D (cociente de riesgos instantáneos (CRI) = 0,62; P <0,0001; medianas, 18,5 frente a 12,4 meses) (Ejemplo 3 anterior). Este ejemplo incluye un segundo análisis intermedio de supervivencia global (SG) después de un seguimiento más prolongado.
Procedimientos: Este análisis intermedio de supervivencia global (SG) se realizó aplicando la función de gasto a de Lan-DeMets con el delimitador de detención de O'Brien-Fleming (OBF) para mantener el error global de Tipo I en el 5 %. De acuerdo con el número de acontecimientos de SG observados, el delimitador de OBF para la significación estadística en este análisis fue P <0,0138. La prueba de orden logarítmico, estratificada por el estado de tratamiento previo y la región geográfica, se utilizó para comparar la SG entre los grupos en la población por intención de tratar. El enfoque de Kaplan-Meier se utilizó para estimar la mediana de la SG en ambos grupos; se usó un modelo de riesgo proporcional estratificado de Cox para estimar el CRI y los IC del 95 %. Se realizaron análisis de subgrupos de SG para los factores de estratificación y otras características clave de referencia.
Resultados: En el momento de este análisis, la mediana de seguimiento era de 30 meses y se habían producido 267 muertes (69 % de los acontecimientos planificados para el análisis final). Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SG a favor de P+T+D (CRI = 0,66; intervalo de confianza (IC) del 95 %, 0,52-0,84; P = 0,0008). Este CRI representa una reducción del 34 % en el riesgo de muerte. El análisis alcanzó significación estadística y, por lo tanto, se considera el análisis de SG confirmatorio. La mediana de SG fue de 37,6 meses en el grupo Pla y aún no se ha alcanzado en el grupo P. El efecto del tratamiento fue generalmente consecuente en subgrupos predefinidos basados en variables de referencia y factores de estratificación, que incluyen: tratamiento (neo)adyuvante previo (CRI = 0,66; IC del 95 %, 0,46­ 0,94); sin tratamiento (neo)adyuvante previo (CRI = 0,66; IC del 95 %, 0,47-0,93); T (neo)adyuvante anterior (CRI = 0,68; IC del 95 %, 0,30-1,55); enfermedad negativa para receptores hormonales (CRI = 0,57; IC del 95 %, 0,41 a 0,79); y enfermedad positiva para receptores hormonales (CRI = 0,73; IC del 95 %, 0,50-1,06). Las estimaciones de Kaplan-Meier de las tasas de SG muestran un beneficio de supervivencia con P+T+D a 1, 2 y 3 años.
Tabla 14: Beneficio de Pertuzumab en la supervivencia global
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La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento contra el cáncer después de la interrupción del tratamiento del estudio (64 % grupo de Pla, 56 % grupo de P). El tratamiento posterior con agentes dirigidos contra HER2 (T, lapatinib, T emtansina) estaba equilibrado entre los grupos. Las causas de muerte se mantuvieron sin cambios desde el primer análisis intermedio de la SG, siendo la causa más común la enfermedad progresiva. Los acontecimientos adversos que llevaron a la muerte fueron raros y equilibrados entre los grupos.
Conclusiones: El tratamiento de pacientes con CMM 1L positivo para HER2 con P+T+D en comparación con Pla+T+D se asoció con una mejoría en la SG, que fue tanto estadística como clínicamente significativa. Estos resultados muestran que el bloqueo de HER2 combinado con la quimioterapia usando el régimen P+T+D se puede considerar un tratamiento de referencia para los pacientes con CMM positivo para HER2 en el contexto de 1L.
Estos datos sobre la SG se pueden incluir en el prospecto con información de prescripción sobre Pertuzumab en un artículo de fabricación como en el Ejemplo 4 anterior, por ejemplo.
EJEMPLO 10
Pertuzumab y Trastuzumab con un taxano como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para HER2 (PERUSE)
Antecedentes: Pertuzumab (P), un anticuerpo monoclonal humanizado, inhibe la señalización descendente de HER2 al unirse al dominio de dimerización del receptor y prevenir la heterodimerización con otros miembros de la familia HER. El epítopo reconocido por P es distinto del unido por Trastuzumab (H), por lo que sus mecanismos complementarios de acción dan como resultado en un bloqueo de HER2 más exhaustivo. Los datos del ensayo de fase III CLEOPATRA mostraron una mejoría significativa de la SSP en pacientes que recibieron P H docetaxel en comparación con H docetaxel placebo como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama (CM) metastásico positivo para HER2.
Diseño del ensayo: Este es un estudio de fase IIIb, multicéntrico, abierto, de un solo grupo en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 metastásico o localmente recidivante que no han sido tratados con tratamiento antineoplásico no hormonal sistémico para el cáncer metastásico. Los pacientes recibirán, P: 840 mg de dosis inicial, 420 mg c3s i.v.; H: 8 mg/kg de dosis inicial, 6 mg/kg c3s i.v.; taxano: docetaxel, paclitaxel o nab-paclitaxel de acuerdo con las directrices locales. El tratamiento se administrará hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Una modificación planificada del protocolo permitirá que los pacientes positivos para receptores hormonales reciban tratamiento endocrino junto con P+H después de completar el tratamiento con taxano, en línea con la práctica clínica.
Criterio de elegibilidad: Al inicio del estudio, los pacientes deben tener una FEVI de >50 %, un ECOG PS de 0, 1, o 2, un intervalo sin enfermedad de >6 meses y no deben haber recibido agentes anti-HER2 anteriores para el tratamiento del CM metastásico. Se permite el H previo y/o lapatinib en el contexto (neo)adyuvante, siempre que no haya progresión de la enfermedad durante el tratamiento. Los pacientes no deben haber experimentado otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino o el carcinoma basocelular. No debe haber pruebas clínicas ni radiográficas de metástasis en el SNC ni cardiovasculopatía clínicamente significativa.
Objetivos específicos: Como H no estaba ampliamente disponible en el contexto (neo)adyuvante antes del reclutamiento de CLEOPATRA, una proporción relativamente baja de pacientes de CLEOPATRA había recibido previamente H. El ensayo PERUSE evaluará la seguridad y la tolerabilidad de P H un taxano de elección como tratamiento de primera línea para pacientes con CM metastásico o localmente avanzado positivo para HER2 en una población de pacientes que querrían haber experimentado una exposición más amplia al tratamiento H anterior.
Procedimientos estadísticos: Los criterios de valoración primarios del estudio PERUSE son la seguridad y la tolerabilidad. Los criterios de valoración secundarios incluyen SSP, SG, TRO, CBR, duración de la respuesta, tiempo hasta la respuesta y CdV. El análisis final se llevará a cabo cuando se realice un seguimiento de 1500 pacientes durante al menos 12 meses después de que el último paciente haya recibido el último tratamiento del estudio, a menos que se haya perdido durante el seguimiento, se haya retirado el consentimiento o haya fallecido, o si el patrocinador finaliza el estudio prematuramente. Los análisis de seguridad se planifican para después de la inscripción de ~350, 700 y 1000 pacientes. Adicionalmente, una junta de monitorización de datos y seguridad revisará los datos de seguridad después de que se hayan inscrito ~50 pacientes y, a continuación, cada 6 meses.
Se anticipa que Pertuzumab y Trastuzumab con un taxano serán eficaces como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para HER2 de acuerdo con el protocolo de este ejemplo.
EJEMPLO 11
Pertuzumab en combinación con quimioterapia en el cáncer de ovario con HER3 bajo
El cáncer epitelial de ovario, junto con el carcinoma peritoneal primario y de trompa de Falopio, es la quinta causa de muerte relacionada con el cáncer en mujeres en Europa (Bray et al. Int. J. Cáncer 113: 977-90 (2005)). El cáncer de ovario a menudo no se diagnostica hasta que ha progresado a un estadio avanzado, momento en el que el tratamiento estándar es la resección quirúrgica seguida de quimioterapia. Aunque la adición de taxanos a la quimioterapia basada en platino ha resultado en que aproximadamente el 80 % de los pacientes logran una respuesta completa (RC), la enfermedad reaparece en la mayoría de los pacientes, y más del 50 % de los pacientes diagnosticados con cáncer epitelial de ovario finalmente mueren a causa de su enfermedad (Du Bois et al. Cáncer 115:1234-1244 (2009)). Tras el fracaso de la quimioterapia basada en platino, hay pocas opciones terapéuticas. Los pacientes con enfermedad sensible al platino (la recidiva de la enfermedad ocurre más de 6 meses después del último ciclo de quimioterapia basada en platino) a menudo se vuelven a someter a tratamiento basado en platino y tienen una supervivencia sin progresión (SSP) de aproximadamente 9-10; sin embargo, para los pacientes con enfermedad primaria resistente al platino, el pronóstico es considerablemente peor. Para estos pacientes, el nuevo tratamiento con quimioterapia a base de platino o cirugía no es razonable; en cambio, los pacientes con resistencia al platino a menudo se tratan con quimioterapia de agente único tal como topotecán, doxorubicina liposomal pegilada (PLD), paclitaxel y gemcitabina.
Las tasas de respuesta objetiva para los pacientes con enfermedad resistente al platino oscilan entre el 10 y el 20 %, mientras que la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) varía entre 3,5 y 4 meses. La enfermedad resistente al platino no es curable; los objetivos del tratamiento para estos pacientes incluyen alivio de los síntomas, supervivencia prolongada y mejoras en la calidad de vida (CdV). En general, los resultados de los principales ensayos clínicos realizados en los últimos 20 años muestran que la mediana de la SSP para pacientes con enfermedad avanzada oscila entre los 16 y los 23 meses, mientras que la mediana de la supervivencia global (SG) varía entre los 31 y los 65 meses.
La mayoría de las líneas de células cancerosas de ovario y muchas muestras de biopsias de cáncer de ovario expresan todos los miembros de la familia de receptores de HER (Campiglio et al. J. Cell Biochem 73:522-32 (1999)). EGFR y HER2 se han estudiado más extensamente y se han probado múltiples agentes dirigidos al receptor o a tirosina cinasas intracelulares asociadas.
En un estudio reciente, los análisis cuantitativos de la proteína HER2 demostraron que los tumores ováricos malignos tienen niveles significativamente más altos de HER2 en comparación con los tumores ováricos benignos y los ovarios normales. Además, se ha observado una correlación entre los niveles de proteína HER2 y HER3 (Steffensen et al. Int J Oncol. 33:195-204 (2008)). Los estudios en sistemas de cultivo celular han demostrado que los heterodímeros HER3-HER2 activados por heregulina producen las respuestas de transformación y proliferación más fuertes de cualquier posible combinación de receptores (Pinkas-Kramarski et al. EMBO J. 15:2452-67 (1996); Riese et al. Mol Cell Biol 15:5770-6 (1995). Errata en: Mol Cell Biol 16:735 (1996)). La potencia de estas respuestas biológicas es probablemente el resultado de la activación doble y eficaz de las vías MAP cinasa y PI3 cinasa. Además, HER3 es el activador más potente de la vía PI3 cinasa/AKT (Olayioye et al. EMBO J 19:3159-67 (2000)). Los estudios en líneas de células cancerosas de mama amplificadas con HER2 muestran que HER3 pero no EGFR fue crítico para la señalización de HER2, y que HER3 inhibió el crecimiento en cultivo tridimensional e indujo la regresión rápida del tumor de xenoinjertos in vivo (Lee-Hoeflich et al. Cáncer Res 68):5878-87 (2008)).
Adicionalmente, la expresión de HER3 se ha implicado como un posible factor de riesgo en el cáncer de ovario (Tanner et al. J Clin Oncol 24:4317-23 (2006)).
En un ensayo multicéntrico de Fase II (TOC2689g) en pacientes con cáncer de ovario avanzado que tuvieron una recidiva después del tratamiento con platino o eran refractarios a la quimioterapia basada en platino, los pacientes que se inscribieron de la Cohorte 1 (n=61) recibieron una dosis de carga de 840 mg de Pertuzumab, seguida de 420 mg de Pertuzumab el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas, y los pacientes de la Cohorte 2 (n=62) recibieron 1050 mg de Pertuzumab el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas. Se observaron resultados similares en ambas cohortes en términos de tasa de respuesta global y mediana de SSP. Ocho pacientes (4 de cada cohorte) tenían pruebas de enfermedad estable (EE) que duró al menos 6 meses. La mediana de la SSP y la SG fueron de 6,6 semanas y 52,7 semanas, respectivamente, para la población global.
Los resultados de este estudio llevaron a dos ensayos aleatorizados de Fase II en poblaciones sensibles al platino y resistentes al platino. En el estudio TOC3258g se evaluó la eficacia y seguridad de gemcitabina Pertuzumab versus gemcitabina placebo en pacientes con cánceres de ovario, peritoneal primario o de trompa de Falopio avanzados resistentes a la quimioterapia basada en platino (Amler et al. J Clin Oncol 26:5552 (2008)). El estudio permitió a los pacientes pasar a recibir Pertuzumab en el momento de la progresión de la enfermedad. Hubo una mediana de SSP de 2,6 meses en el grupo de gemcitabina placebo y de 2,9 meses en el grupo de gemcitabina Pertuzumab. La mediana de SG fue similar entre los grupos de tratamiento. De los acontecimientos adversos más comunes (AA), los que aumentaron (en al menos 6 pacientes) en la cohorte tratada con Pertuzumab incluyeron fatiga, náuseas, diarrea, dolor de espalda, dispepsia, estomatitis, cefalea, epistaxis, rinorrea, erupción cutánea y neutropenia de grado 3-4.
En el estudio BO17931 se aleatorizó a 149 pacientes con cáncer de ovario que tuvieron una recidiva 6 meses después de un tratamiento basado en platino para recibir una combinación de paclitaxel y carboplatino o gemcitabina con o sin Pertuzumab. Después de 6 ciclos de tratamiento, se suspendió la quimioterapia y los pacientes del grupo de quimioterapia Pertuzumab continuaron recibiendo Pertuzumab solo durante hasta 11 ciclos adicionales (un total de 17 ciclos de Pertuzumab). No hubo diferencias significativas en la SSP o la SG para el grupo global. La mediana de SSP fue de 34,1 semanas para el grupo de quimioterapia Pertuzumab versus 31,3 para el grupo de quimioterapia sola; sin embargo, un análisis de subgrupo exploratorio de la expresión del ARNm de HER3 con un intervalo sin tratamiento de 6 a 12 meses indicó una tendencia hacia el beneficio clínico en pacientes que expresan niveles altos de ARNm de HER3 (Kaye et al. J Clin Oncol 26:5520 (2008)).
Las muestras de tejido de archivo de pacientes incluidos en ambos estudios aleatorios de Fase II se examinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR) para determinar los niveles de expresión de ARNm de los receptores h Er EGFR, HER2, HER3 y dos ligandos HER: anfirregulina y betacelulina.
Sólo la expresión de ARNm de HER3 tumoral se asoció con una diferencia significativa en la SSP. Para los pacientes que lograron una respuesta clínica, se observaron RP en 9 pacientes del grupo de gemcitabina Pertuzumab y en 3 del grupo de gemcitabina placebo. Seis de los pacientes que recibieron gemcitabina Pertuzumab con RP tuvieron niveles de ARNm de HER3 tumorales más bajos que la mediana de nivel. En contraste, ningún paciente del grupo de gemcitabina placebo cuyos niveles de ARNm de HER3 en el tumor eran más bajos que la mediana de nivel de la población del estudio experimentó una RP. Otros 6 pacientes lograron RP y todos estos pacientes tenían niveles de ARNm de HER3 en el tumor en o por encima de la mediana de nivel de la población del estudio. De estos pacientes, 3 recibieron gemcitabina Pertuzumab y 3 recibieron gemcitabina placebo, lo que sugiere que no hay efecto de Pertuzumab en esta población.
Los pacientes con baja expresión de ARNm de HER3 (más bajo que la mediana de nivel de la población del estudio) demostraron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de SSP de 0,32 en contraste con 1,68 para pacientes con expresión de ARNm de HER3 mayor o igual a la mediana de nivel; es decir, el efecto de agregar Pertuzumab fue en la dirección opuesta. No se detectó ningún beneficio significativo en la SG para los pacientes con baja expresión de ARNm de HER3; sin embargo, se observó una tendencia hacia una mayor SG en los pacientes que recibieron Pertuzumab. La SG para pacientes con una alta expresión de ARNm de HER3 demostró una CRI de 1,59.
Para evaluar el valor pronóstico, la expresión del ARNm de HER3 se correlacionó con la SSP y la SG para los pacientes del grupo de gemcitabina placebo. La mediana de SSP fue de 1,4 meses para los pacientes con baja expresión de ARNm de HER3 (n = 35), en comparación con 5,5 meses para los pacientes con alta expresión de ARNm de HER3 (n = 24). De forma similar, la mediana de SG para los pacientes con baja expresión de ARNm de HER3 fue de 8,4 meses, en comparación con 18,2 meses para los pacientes con alta expresión de ARNm de HER3.
En el estudio BO17931, en pacientes con baja expresión de ARNm de HER3 (inferior a la mediana de nivel de esta población de estudio), no se observó ningún efecto del tratamiento. Sin embargo, en un análisis exploratorio de pacientes con un intervalo sin tratamiento de 6 a 12 meses, hubo una tendencia hacia el beneficio de la combinación de quimioterapia con Pertuzumab en términos de SSP.
Visión general de este estudio
Este es un ensayo multicéntrico con dos partes; una Parte 1 de discusión de seguridad no aleatorizada y una Parte 2, de doble ciego, aleatorizada.
La Parte 1 se realizará para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de Pertuzumab en una nueva combinación con dos agentes quimioterápicos (topotecán o paclitaxel). La Parte 2 del ensayo es un ensayo prospectivo, de doble ciego, controlado con placebo, de dos grupos, multicéntrico, de Pertuzumab en combinación con quimioterapia (topotecán, paclitaxel o gemcitabina). Los pacientes recibirán medicación del ensayo hasta la progresión de la enfermedad según los criterios de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios de la enfermedad evaluable CA-125 del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o muerte. La SSP se evaluará en la Parte 1 del ensayo, pero debido al pequeño número de pacientes y acontecimientos de SSP por cohorte, los resultados serán solo descriptivos. El diseño del ensayo para la Parte 1 del estudio se proporciona en la Figura 30.
En la Parte 2 del ensayo, los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir:
- Grupo A: Pertuzumab en combinación con quimioterapia (topotecán, paclitaxel o gemcitabina), o
- Grupo B: Pertuzumab-placebo más quimioterapia (topotecán, paclitaxel o gemcitabina).
La asignación de la medicación del estudio será de doble ciego con respecto a si el paciente recibe Pertuzumab o Pertuzumab-placebo. El agente de quimioterapia asignado será a criterio del investigador.
Los factores de estratificación para la Parte 2 del ensayo serán:
- Cohorte de quimioterapia seleccionada (topotecán vs. paclitaxel vs. gemcitabina).
- Tratamiento antiangiogénico previo (sí vs. no). Si un paciente ha participado previamente en un ensayo ciego con un agente antiangiogénico, se le inscribirá en el mismo estrato con los pacientes que se sabe que han recibido previamente un agente antiangiogénico.
- Intervalo sin tratamiento (IST) desde el tratamiento con platino (estrictamente inferior a 3 meses vs. 3 a 6 meses inclusive, antes del primer tratamiento del estudio).
El diseño del ensayo para la Parte 2 del estudio se proporciona en la Figura 31.
Objetivos principales del estudio:
Parte 1: El objetivo principal de la Parte 1 de este estudio es determinar la seguridad y la tolerabilidad de Pertuzumab en combinación con topotecán o paclitaxel.
Parte 2: El objetivo principal de la Parte 2 de este estudio es determinar si Pertuzumab más quimioterapia es superior a placebo más quimioterapia según lo medido por la SSP.
Objetivos secundarios del estudio:
Parte 1: El objetivo secundario de la Parte 1 de este estudio es evaluar de manera descriptiva la SSP de Pertuzumab en combinación con topotecán o paclitaxel.
Parte 2: Los objetivos secundarios de la Parte 2 de este estudio son determinar si Pertuzumab más quimioterapia es superior a placebo más quimioterapia con respecto a:
- SG.
- Tasa de respuesta objetiva.
- Intervalo sin progresión biológica (ISPbio).
- Seguridad y tolerabilidad.
- CdV.
Criterios de valoración de eficacia
Los siguientes criterios de valoración de eficacia se medirán en la Parte 1 del ensayo:
- SSP, que se define como el tiempo desde la aleatorización en la Parte 1 del ensayo hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con RECIST versión 1.1 o de acuerdo con los criterios de GCIG en la enfermedad evaluable CA-125 o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
Los criterios de valoración de eficacia para la Parte 2 del ensayo son los siguientes:
- SSP, que se define como el tiempo desde la aleatorización en la Parte 2 del ensayo hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con la versión 1.1 de RECIST o de acuerdo con los criterios de GCIG en la enfermedad evaluable CA-125 o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- SG, que se define como el tiempo desde la aleatorización en la Parte 2 del ensayo hasta la muerte por cualquier causa.
- Tasa de respuesta objetiva (TRO), que se basará en la versión 1.1 de RECIST y se evaluará mediante la mejor respuesta global (MRG) (confirmada); definida como la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento en la Parte 2 del ensayo hasta la progresión/recidiva de la enfermedad (tomando como referencia la EP, las mediciones más pequeñas registradas desde que comenzó el tratamiento en la Parte 2 del ensayo). Los pacientes deben someterse a dos evaluaciones consecutivas de respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) para considerarse como respondedores. La RP o la RC se deben confirmar mediante 2 evaluaciones tumorales consecutivas separadas por al menos 4 semanas. Solo los pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio se incluirán en el análisis de la respuesta objetiva.
- Los pacientes que tienen una respuesta según la versión 1.1 de RECIST y que utilizan los criterios de respuesta del 50 % para CA-125 se definen como respondedores, mientras que los pacientes que solo tienen una respuesta como la definida por RECIST se definen como respondedores según RECIST. Los pacientes que no tienen una respuesta según RECIST, pero tienen una respuesta definida usando los criterios de respuesta del 50 % para CA-125 se definen como respondedores según CA-125.
- PFIbio, definido en base a una elevación progresiva en serie del CA-125 sérico (evaluado de acuerdo con los criterios CGIG) como el tiempo desde la fecha de aleatorización en la Parte 2 del ensayo hasta el primer aumento documentado de los niveles de CA-125 a: dos veces el límite superior del rango normal (para pacientes con CA-125 pretratamiento normal o CA-125 pretratamiento elevado y normalización inicial durante el tratamiento), o dos veces el valor nadir (para pacientes con CA-125 inicial elevado que no se normalizó durante el tratamiento).
Criterios de valoración de seguridad
En la Parte 1 del estudio se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad después de que todos los pacientes hayan recibido 3 ciclos de tratamiento.
Además, los criterios de valoración de seguridad para este estudio se evaluarán en las Partes 1 y 2 del estudio, y son como sigue:
- Incidencia, naturaleza y gravedad de todos los AA, acontecimientos adversos graves (AAG), AA con NCI-CTCAE versión 4.0 grados >3 y AA que causaron la retirada prematura de la medicación del estudio. - Retirada prematura del estudio y del tratamiento del estudio.
- Trastornos cardíacos / Incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva
- Anomalías en pruebas de laboratorio.
- Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI)
Criterios de inclusión
1. Pacientes de sexo femenino mayores de 18 años.
2. Niveles bajos de expresión de ARNm de HER3 (proporción de concentración igual o inferior a 2,81, según lo evaluado por qRT-PCR en un instrumento COBAS z480®).
3. Cáncer de ovario epitelial histológica o citológicamente confirmado y documentado que es resistente o refractario al platino (definido como progresión dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de un mínimo de 4 ciclos de tratamiento con platino o progresión durante el tratamiento con platino).
4. Al menos una lesión medible y/o enfermedad no medible de acuerdo con la versión 1.1 de RECIST, o enfermedad evaluable de antígeno del cáncer 125 (CA-125) de acuerdo con los criterios del Gynecologic Center Intergroup (GCIG). Los siguientes tipos histológicos son idóneos:
- Adenocarcinoma no especificado de otro modo
- Adenocarcinoma de células claras
- Adenocarcinoma endometrioide
- Tumor maligno de Brenner
- Carcinoma epitelial mixto incluyendo tumores mixtos malignos de Müller
- Adenocarcinoma mucinoso
- Adenocarcinoma seroso
- Carcinoma de células de transición
- Carcinoma indiferenciado
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
6. FEVI mayor o igual al 55 %.
Dosificación y administración de Pertuzumab
Pertuzumab y Pertuzumab-placebo se administrarán como una infusión intravenosa el Día 1 del primer ciclo de tratamiento como una dosis de carga de 840 mg, seguida de 420 mg el Día 1 de cada ciclo de 3 semanas posterior. La infusión inicial de Pertuzumab/Pertuzumab-placebo se administrará durante 60 minutos, seguida de un período de observación de 60 minutos en una posición sentada si la infusión es bien tolerada, las infusiones posteriores se pueden administrar durante 30 minutos, seguidas de un período de observación de 30 minutos, tras el cual se administrará el agente quimioterápico. La medicación previa se debe implementar de acuerdo con las prácticas locales y la quimioterapia elegida.
Dosificación y administración de topotecán
Topotecán se debe administrar a 1,25 mg/m2 como infusión intravenosa de 30 minutos diariamente los Días 1 a 5 cada 3 semanas, según las instrucciones del sumario de las características del producto.
Dosificación y administración de paclitaxel
Paclitaxel se debe administrar a 80 mg/m2 como una infusión i.v. de 1 hora los Días 1, 8, 15 y 22. Los farmacéuticos deben seguir el sumario de las características del producto para obtener información sobre la preparación y administración de la dosis de 80 mg/m2.
Dosificación y administración de gemcitabina
Gemcitabina (solo la Parte 2 del estudio) se debe administrar a 1000 mg/m2 como una infusión intravenosa de 30 minutos los Días 1 y 8 cada 3 semanas según las instrucciones descritas en el sumario de las características del producto.
Expresión de ARNm de HER3
Se les pedirá a los pacientes que consientan específicamente la recogida y realización de pruebas de muestras de tejido tumoral principal para evaluar el nivel de ARNm de HER3, incluidos los niveles de ARNm y proteínas de otros receptores de la familia HER, por ejemplo, HER2, antes de que den su consentimiento para participar en el ensayo. Solo los pacientes con tumores que expresen niveles bajos de ARNm de HER3 serán idóneos para participar en el ensayo.
Durante el cribado inicial de los niveles de ARNm de HER3 se evaluarán otros receptores de la familia HER (por ejemplo, EGFR, HER2 o HER4) a nivel de ARNm y/o nivel de proteína en paralelo a la evaluación de HER3, para obtener información más completa del estado de los receptores de la familia HER por nivel de ARNm.
El valor de corte definido para la elegibilidad para el estudio se define como una proporción de concentración <2,81 según lo evaluado por qRT-PCR en un instrumento COBAS z480® usando el “ensayo de expresión de ARNm de HER2 & HER3 (qRT-PCR) en COBAS®” proporcionado por Roche Molecular Diagnostics. La justificación de la definición de corte se basa en un modelado de corte en estudios previos, así como en una función de transformación que se tuvo que introducir desde que el ensayo se cambió a un nuevo instrumento, el COBAS Z480®. Se anticipa que el 40-50 % de los pacientes cribados tendrán niveles de ARNm de HER3 por debajo del valor de corte de 2,81 y que el 30 % de los pacientes que expresan niveles bajos de ARNm de HER3 no serán idóneos para la inscripción debido a otros criterios de inclusión/exclusión.
Antes del cribado, se requerirá para todos los pacientes la presentación de una muestra de tumor fijada con formol e incluida en parafina del tumor primario de la cirugía original; las muestras de citología no son reemplazos aceptables. Los pacientes serán evaluados para el nivel de expresión de ARNm de HER3, así como los niveles de expresión de ARNm y de proteína de otros receptores de la familia HER mediante el uso de un ensayo de qRT-PCR e IHC. Dicha evaluación de la expresión del ARNm/proteína del receptor de HER se realizará después de obtener el consentimiento informado del paciente en cualquier momento después de la cirugía principal y antes del cribado.
Se anticipa que Pertuzumab en combinación con topotecán o paclitaxel serán seguros y eficaces en pacientes con cáncer de ovario epitelial, peritoneal primario o de la trompa de Falopio.
Además, se anticipa que Pertuzumab más quimioterapia (topotecán, paclitaxel o gemcitabina) será superior al placebo más quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario epitelial, peritoneal primario o de la trompa de Falopio, donde la eficacia se mide mediante la SSP.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Pertuzumab, Trastuzumab y una quimioterapia basada en carboplatino para su uso en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz en un paciente, en el que el cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz no se ha diseminado más allá del seno o de los ganglios linfáticos axilares y en el que la quimioterapia basada en carboplatino comprende Docetaxel y Carboplatino.
2. Pertuzumab, Trastuzumab y la quimioterapia basada en carboplatino para el uso de la reivindicación 1, en el que Pertuzumab se administra simultáneamente con la quimioterapia basada en carboplatino.
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