JP5309026B2 - Gdf−15に基づく心臓インターベンションの危険性を評価するための手段および方法 - Google Patents
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Description
a) 心臓インターベンションを必要とする被験体のサンプル中のGDF-15の量を測定し;
b) ステップa)で測定したGDF-15の量を参照量と比較し、それによって心臓インターベンションを受ける余地がある被験体を同定する
ことを含んでいる。
されている)、CDP-Star TM (Amersham Biosciences)、ECF TM (Amersham Biosciences)が含まれる。適切な酵素-基質の組み合わせは、当業界で既知の方法で(例えば、感光性フィルムまたは適切なカメラシステムを用いて)測定することのできる、着色反応産物、蛍光、または化学発光をもたらすことができる。酵素反応の測定については、上述の基準を同様に適用する。代表的な蛍光標識としては、蛍光タンパク質(GFPおよびその誘導体など)、Cy3、Cy5、テキサスレッド、フルオレセイン、およびAlexa染料(例えば、Alexa 568)が含まれる。さらに別の蛍光標識は、例えば、Molecular Probes(Oregon)から市販されている。また、蛍光標識として量子ドットの使用も意図される。代表的な放射性標識としては35S、125I、32P、33Pなどが挙げられる。放射性標識は既知で適切な任意の方法、例えば、感光性フィルムまたはリン光体撮影装置(phosphor imager)によって検出することができる。本発明での適切な測定方法には、沈降(特に、免疫沈降)、電気化学発光(電気によって発生させた化学発光)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、ELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)、サンドイッチ酵素免疫試験、電気化学発光サンドイッチイムノアッセイ(ECLIA)、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ(DELFIA)、シンチレーション近接アッセイ(SPA)、比濁法、ネフェロメトリー、ラテックス増強比濁法もしくはネフェロメトリー、または固相免疫試験も含まれる。当業界で既知のさらに別の方法(ゲル電気泳動、2次元ゲル電気泳動、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、ウエスタンブロッティング、およびマススペクトロメトリーなど)を単独で、または上述の標識化またはその他の検出方法と組み合わせて、用いることができる。
a) 心不全の治療を必要としている被験体のサンプル中の成長分化因子15(GDF-15)の量を測定し、
b) ステップa)で測定したGDF-15の量を参照量と比較し、それによって心不全の治療を受ける余地がある被験体を同定する
ことを含む前記方法に関する。
a) 被験体のサンプル中のGDF-15ならびにナトリウム利尿ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量を測定し、
b) ステップa)で測定したGDF-15ならびにナトリウム利尿ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量を参照量と比較し、それによって死亡またはさらなる心臓血管事象の危険性を予測する、
ことを含む前記方法に関する。
a) 被験体のサンプル中のGDF-15の量を測定し、
b) ステップa)で測定したGDF-15の量を参照量と比較し、それによって死亡またはその後の肺塞栓関連合併症の危険性を予測する、
ことを含んでいる。
下記の実施例は本発明を説明しているにすぎない。これらの実施例は、それがどのようなものであれ、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
血清サンプルおよび血漿サンプル中のGDF-15の濃度を測定するために、GDF-15アフィニティークロマトグラフィーで精製したポリクローナルヤギ抗ヒトGDF-15 IgG抗体(R&D Systems;AF957)を用いて免疫放射定量分析アッセイ(IRMA)を開発した。Maxisorp Startubes (Nunc)を、0.1 Mの炭酸ナトリウムバッファー(pH 9.0)中に入れた0.5 μgの抗GDF-15 IgGと共に4℃で一晩かけてコーティングした後、0.1% Tween 20を添加したリン酸緩衝バッファーで2回洗った。血清サンプルまたは血漿サンプル(100 μL)をアッセイバッファー(30 g/L BSA、10 g/LウシIgG、1% ヤギ血清、0.1% アジ化ナトリウム、1 M NaCl、40 mM リン酸ナトリウムバッファー, pH 7.4)で1:1に希釈し、試験管に入れ、4℃で16時間インキュベートした。2回の洗浄ステップの後、10 ngの[125I]ヨウ素化抗GDF-15 IgG(比活性 0.74 MBq/μg)を200μLのアッセイバッファーで希釈し、これを各試験管に添加して、室温で4時間インキュベートした。3回の最終洗浄ステップ後、結合している放射活性をガンマカウンター(LKB Wallac 1261)で定量した。各実験において、R&D Systemsの組換えヒトGDF-15(957-GD/CF)を用いて標準曲線を作成した。組換えGDF-15タンパク質の新しいバッチでの結果は標準血漿サンプルで試験し、10%を超える任意の偏差は、このアッセイのために調整係数を導入して補正した。同一の患者から得た血清サンプルおよび血漿サンプル中のGDF-15の測定は、最終的な希釈係数について補正した後には実質的に同一の結果を生じた。このアッセイの検出限界は20 pg/mLであった。アッセイ内変動係数は、744、1518、および8618 pg/mLの平均GDF-15レベルについてそれぞれ5.6、5.9、および6.5%であった。アッセイ間変動係数は、832、4739、および9230 pg/mLの平均GDF-15レベルについてそれぞれ8.6、5.7、および4.4%であった。
FRISC II研究への患者の募集は1996年6月から1998年5月にかけて58箇所のスカンジナビアの病院で行われ、そのうちの16箇所はインターベンションセンターであった。安静時に増加するかもしくは発症する、または急性心筋梗塞の疑いが濃い虚血の症状を有し、ダルテパリンまたは標準的なヘパリン治療の開始前48時間以内に直近の症状の発症があった場合に、患者適格とされた。心筋虚血は、心電図(ST低下>0.1 mV、もしくはT波逆転 >=0.1 mV)、または生化学的マーカーの上昇(クレアチンキナーゼ[CK]-MB>6 μg/L、トロポニンT >0.10μg/L、定性的トロポニンT試験陽性、またはCK、CK-B、もしくはCK MBの触媒活性が心筋梗塞についての局所診断限界(local diagnostic limit)よりも高い)で確認されたものとした。除外基準は、出血エピソードの危険性の上昇、貧血、または過去24時間に血栓溶解の指示または治療が行われたこと、過去6ヶ月間に血管形成術が行われたこと、冠動脈再血管形成術の順番待ちであること、その他の急性もしくは重症の心疾患、腎臓もしくは肝臓の機能不全、既知の臨床的に関連性のある骨粗鬆症、その他の重症疾患、無作為に選択した薬剤に過敏性であること、この臨床試験または別の臨床試験への協力または参加が困難であると予想されること、とした。以前に開心術を受けたことのある患者、高齢者(例えば75歳超)、または無作為に早期の血管再生術に割り付けることが不適当とする他の疾患。FRISC II研究は、パラレルな群による前向き無作為化多施設試験であった。本発明者らは要因計画によって侵襲的治療と非侵襲的治療を比較した。各群の患者の半数をランダムにダルテパリンまたはプラセボの皮下投与を3ヶ月間行う長期治療に割り当てた。侵襲的方法と非侵襲的方法の比較はオープン研究とし、ダルテパリンでの長期治療とプラセボとの比較は二重盲検で行った。
球数、血小板数、プロトロンビン時間、クレアチニン、ブドウ糖、必要があればヘモグロビンA10、トリグリセリド、コレステロール、HDL コレステロール、およびLDLコレステロールについて分析した。心筋損傷の生化学的マーカーを、この研究に参加した時点、重度の胸痛の新たなエピソード後、および血管形成術の前と4〜24時間後に分析した。最も頻繁に使用された心筋損傷のマーカーはCK-MB massであったが、いくつかのセンターでは、総CK、CK-B、またはその双方の触媒活性を用いた。トロポニンTの定量的測定は大部分の病院で可能であった。スクリーニングの目的で本発明者らは全てのセンターにトロポニンTの定性試験である第2世代Cardiac-T(Roche-Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany)を提供した。ランダム化の時点で全患者から血液サンプルを採取し、トロポニンTと他のマーカーの集中的分析のために−70℃で凍結保存した。従来の12誘導心電図検査を入院時、ランダム化時、侵襲的処置の前の24時間以内、退院時、3ヶ月目および6ヶ月目の外来時、および不安定狭心症または心筋梗塞の何らかの疑いあるときに行った。禁忌のない非侵襲群の患者は、退院前に症候限界性自転車運動負荷試験を行った。左心室機能の標準的な評価とともに心エコー検査を、1951例の患者に退院前と、侵襲的処置の前には常に、行った。運動試験と心エコーの結果は全て、評価のために中央実験室に送った。
調べたサンプルは1999年から2000年の間に行われたGUSTO-IV試験のNSTE-ACS患者から得られたものである。この試験の設計および主な結果の詳細は公表されている(Simoons 2001, Lancet 98:351-360;Ottervanger 2003, Circulation, 107:437-442)。参加資格のある患者は、21歳以上で、少なくとも5分間持続する狭心症のエピソードが1回以上あり、入院から24時間以内で、心臓トロポニン試験が陽性であるかまたは少なくとも0.5 mmのSTセグメント低下のある者であった。患者は標準的な内科的治療に加えて24時間または48時間のアブシキシマブまたはプラセボ注入にランダムに割り付けた。30日間の追跡期間中、原因を問わない死亡率と心筋梗塞と裁定された率とを記録した。1年間の追跡では原因を問わない死亡の情報のみを集めた。スウェーデンの複数の施設で募集した399例の一連の患者についてのサブ研究においては、入院時(すなわちベースライン)、ならびに24時間、48時間、および72時間の時点で順次血漿サンプルが採取され、それらは本研究で最初に分析された。このコホートでの有意な結果に基づいて、この試験の別の1682例の無作為の患者から入院時に採取された血清サンプル中のGDF-15レベルを分析し、少なくとも2000例の患者のデータを得るようにし、他の予後判定用のバイオマーカー、すなわちトロポニンT、NT-proBNP、CRP、およびクレアチニンクリアランスとの相互作用を調べることができるようにした。
対照は男性288例(67.1%)で女性141例(32.9%)であり、年齢の中央値は65歳で(四分位範囲は59歳〜71歳)、そのうち14.5%が試験当時に喫煙者であった。この集団でのGDF-15レベルの中央値は762 pg/mLで、10パーセンタイル、90パーセンタイルの値はそれぞれ460 762pg/mLおよび1191 pg/mLであった。従って、正常の上限値(ULN)は四捨五入して1200 pg/mLであった。NT-proBNP、CRP、およびクレアチニンクリアランスの中央値(四分位範囲)レベルはそれぞれ、74(46〜113) pg/mL、1.40(0.79〜2.40)μg/mL、および73(62〜86) mL/minであった。GDF-15レベルは年齢(Spearmanのrho=0.21;P<0.001)、および炎症活性(CRP, rho=0.18;P<0.001)と正の相関が認められ、クレアチニンクリアランス(rho=-0.14;P=0.002)とは逆相関が認められた。この群では性別、試験当時の喫煙、またはNT-proBNPとの有意な相関性は認められなかった。
NSTE-ACS患者は男性1315例(63.2%)および女性766例(36.8%)からなり、年齢の中央値は66歳であった(四分位範囲は57〜74歳)。これらの患者は対照の健康人よりもわずかに年齢が高かったが(P=0.014)、これらの2つのコホートは年齢と性別に関しては十分に比較可能であった。どの測定時点においてもGDF-15レベルに対して、ランダム化したアブシキシマブ治療は影響を与えておらず、それ故、ランダム化した群を組合せた。この患者集団における症状の発症から入院までの時間、心臓血管系の危険因子の保有率(prevalence)、過去の心臓血管系疾患の発症およびその治療、進行中の虚血のECG徴候、ならびにトロポニンT、NT-proBNP、CRP、およびクレアチニンクリアランスのベースラインレベルを表2に示している。NSTE-ACS患者は健康人の対照と比較すると有意(P<0.001)に高いGDF-15レベルを示した:中央値は1445 pg/mLで、10、33、66、および90パーセンタイルの値はそれぞれ、850 pg/mL、1187 pg/mL、1817 pg/mL、および3314 pg/mLであった。従って、NSTE-ACS患者の約3分の2はそのGDF-15レベルが健康人の対照のULN(90パーセンタイル)を上回っていた。このULNは患者の低い三分位に対応しているので、患者の評価材料(patient material)は結果と関連づける際には三分位に層化した(カットオフリミット1200および1800pg/mL)。
入院時のGDF-15の三分位の増加は、年齢、女性であること、高血圧および糖尿病の病歴、過去の心臓疾患、すなわち狭心症、心筋梗塞、冠動脈血管形成術、および心不全、ACE阻害剤療法と正の関連を示し、さらに、STセグメント低下で示されるような、進行中の虚血および壊死のマーカー、心筋機能障害、ならびに炎症、ならびにトロポニンT、NT-proBNP、CRPのレベル、とも正の関連を示した(表2)。GDF-15レベルは、試験当時喫煙およびクレアチニンクリアランスとは逆相関していた(表2)。従属変数としてGDF-15の自然対数を用いた多重回帰分析では、次の因子がGDF-15と有意に関連していた:年齢(P<0.001)、男性(P<0.001)、症状の出現から入院までの時間(P=0.006;逆相関)、試験当時の喫煙(P<0.001)、糖尿病(P<0.001)、心不全の病歴(P<0.001)、STセグメント低下(P=0.050)、NT-proBNP(P<0.001)、CRP(P<0.001)、およびクレアチニンクリアランス(P<0.001;逆相関)。トロポニンTのレベルとは独立した関連性は認められなかった(P=0.436)。
不安定冠状動脈疾患のエピソードの間のGDF-15の血清中レベルの時間的推移について、NSTE-ACS患者集団の399患者のコホートで調査した。これらの患者のサンプルは、入院時、24時間、48時間、および72時間後に得た。GDF-15の自然対数vs時間の直線回帰分析では、弱いながらも統計学的に有意な(P=0.010)傾きが得られ、そのことはこの期間の間に徐々に増加したことを示す。しかし、表3に示すとおり、これらの4時点でのGDF-15レベルは同じ範囲内に留まっていた。入院時のGDF-15レベルとその後の時点でのレベルとの間の密接な相関に示されるとおり、各個人での変動は長期にわたり非常に制限されていた(表3)。したがって、GDF-15レベルがULNを超えていた患者は、24時間、48時間、および72時間の時点でそれぞれ、67.4%、69.7%、および70.4%であった。
追跡期間でのNSTE-ACS患者の死亡の危険性は入院時のGDF-15レベルが高いと顕著に増大していた(図2)。異なる三分位についてのKaplan-Meier死亡率曲線は早期に分かれ、30日間の死亡率はそれぞれ0.6%、2.0%、および4.3%であった(P<0.001)。各曲線の分離は指標となった事象後の第1年目にわたって継続し、1年間の追跡後は、死亡率はそれぞれの三分位で1.5%、5.0%、および14.1%であった(P<0.001)。ROC分析はさらに、NT-proBNP(AUC=0.735)、クレアチニンクリアランス(AUC=0.728)、CRP(AUC=0.629)、およびトロポニンT(AUC=0.620)と比較して、GDF-15が死亡の強力な生化学的指標であることを立証した(曲線下面積(AUC)は0.757)(図3)。単純ロジスティック回帰分析では、年齢、高血圧、糖尿病、過去の狭心症もしくは心筋梗塞の病歴、うっ血性心不全の病歴、ならびに、トロポニンT、NT-proBNP、CRP、クレアチニンクリアランス、およびGDF-15のレベルは全て、1年間の死亡率と関連性が見られた(表4)。多重ロジスティック回帰分析を用いると、年齢、過去の心筋梗塞、ならびにNT-proBNPおよびGDF-15のレベルの増加のみが独立した予測因子であった(表4)。これらの独立した危険性指標のうちで、GDF-15レベルが最も強力な、死亡の予測因子であった(表4)。これらの結果は、後ろ向きステップワイズアプローチ(backward stepwise approach)またはGDF-15レベルと他のバイオマーカーの三分位の層化を用いても変わらなかった。また、ステップワイズ選択で一つずつ付け加えた場合でも、有意なままであった変数は、年齢、過去の心筋梗塞、NT-proBNP、およびGDF-15のみであった。注目すべきは、399例の患者コホートで入院時またはその後の時点で測定されたGDF-15レベルは1年間死亡率に対して同様の予後情報を提供したが、最初の24時間以内のGDF-15レベルが最も予測的価値が高かったようであったことである(表5)。
入院時のGDF-15レベルは、30日間での混合評価項目である死亡または心筋梗塞の再発の危険性にも強く関連していた。GDF-15の三分位が高くなるにつれて、30日間での死亡または心筋梗塞の危険性はそれぞれ、5.0%、6.9%、および10.8%であった(P<0.001)。この関連性は主としてGDF-15と死亡との関連から得られている。指標となる事象後30日間以内の心筋梗塞の再発の危険性はGDF-15の三分位の増加と有意に関連しており、それぞれ4.8%、5.6%、および7.2%であったが(P=0.048)、多重ロジスティック回帰分析では30日間ででGDF-15と心筋梗塞の再発率との間に独立した関連は認められなかった。
多重ロジスティック回帰分析は、GDF-15とNT-proBNPのみが、死亡に関して独立の予後予測の重要性を有するバイオマーカーであることが示した。したがって、死亡の独立した臨床的予測因子である過去の心筋梗塞に加えて、これらのマーカーの三分位を組み合わせて使用した。これらの結果は、GDF-15とNT-proBNPレベルの三分位の増加の組合せが、追加の予後予測情報を提供し、そして過去の心筋梗塞のない患者においては1年間の死亡率が0.3〜13.7%の範囲で、過去の心筋梗塞のある患者では4.7〜23.6%の範囲で、患者の階層を同定したことを示した(図4)。これらの関連性は、患者の年齢によってのみ改変され、年齢1歳毎の死亡危険性の相対的変化は4.4%であった(表4)。
欧州の4箇所の施設、すなわちアテネ(ギリシャ、n=51)、ロンドン(英国、n=89)、およびヴロツワフ/ザブレ(ポーランド、n=95)(誘導コホート)で登録したCHF患者235例のコホートで、GDF-15レベルと、ベースラインの臨床的および生化学的パラメーターおよび生存との関連性を最初に調べた。確認コホートでは、本発明者らは誘導コホートから基本的な仮説、すなわちGDF-15の循環レベルの増加がCHF患者における独立の予後予測情報を提供することを、予測的に評価した。確認コホートはヴェローナ(イタリア)で募集されたCHF患者220例を含んだ。全ての患者は、慢性心不全の新規の神経ホルモン性および炎症性の予後予測バイオマーカーを調べるために設計されたプロジェクトに参加し、書面によるインフォームドコンセントを提出した。全患者で、CHFの診断は、症状および臨床的徴候、ならびに放射性核種、侵襲的な心室造影法もしくはエコー心電図による左心室拡張もしくは収縮機能障害の証拠に基づいたものであった。全患者ともCHFの病歴を少なくとも6ヶ月間有し、この研究前の少なくとも4週間は服薬下で安定であった。過去12週間以内に心筋梗塞を起こした患者、炎症性または悪性疾患のあることが知られている患者、またはクレアチニンレベルが>400 μmol/Lであった患者は除外した。参加した全研究施設の倫理委員会がプロトコールを承認した。
上記の実施例中で記載したとおり、急性肺塞栓に罹患している123例の患者のコホートの血清サンプル中のGDF-15の量を測定した。肺塞栓に罹患している患者は健康人と比較するとGDF-15の中央値レベル(2,196 pg/mL;25〜75パーセンタイル:1,333〜3.457 pg/mL)が有意に高いことが示された(P<0.001)。具体的には、82%(n=101)でGDF-15レベルは正常値の上限である1,200 pg/mLよりも高値であった。重症の合併症(挿管、カテコールアミン投与、または心肺蘇生術を必要とする)を発症した患者、またはサンプリングから30日間以内に死亡した患者(n=17)では、中央値で最大6,039 pg/mL、25〜75パーセンタイルで2,778 pg/mL〜19,722 pg/mLの血清レベルを示したが、合併症を示さなかった患者では血清レベルは中央値で2,036 pg/mL、25〜75パーセンタイルで1,279 pg/mL〜3,176 pg/mLであった(P<0.001)。データの評価は、4,600 pg/mLを超えるGDF-15レベルが合併症の発症または死亡の危険性が10倍増加することを示している(すなわち、危険性は5.0%から52.2%へと増加した;P<0.001);図7(A)を参照。6ヶ月間で、その危険性は死亡については最大7.7倍まで増加した(n=22);図7(B)を参照。
Claims (11)
- 急性冠症候群を示す心臓インターベンションが必要な被験体を同定する方法であって、
a) 心臓インターベンションを必要とする被験体のサンプル中の成長分化因子15(GDF-15)の量を測定し、
b) ステップa)で測定したGDF-15の量を1200pg/mLの参照量と比較して、それによって心臓の治療を受ける余地がある被験体を同定する
ことを含む、前記方法。 - 前記心臓インターベンションが、経皮的冠動脈血管形成術、経皮経管的冠動脈バルーン血管形成術、レーザー血管形成術、冠動脈内ステント留置術、バイパス移植術、または血流の回復、血管開通、プラークの安定化、および/もしくは冠動脈内血栓負荷の低減を目的とする管腔内技法からなる群から選択されたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法がさらに、前記被験体のサンプル中の心臓トロポニンの量を測定し、該心臓トロポニンの量を参照量と比較することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記心臓トロポニンがトロポニンTである、請求項3に記載の方法。
- 前記方法がさらに、前記被験体のサンプル中のナトリウム利尿ペプチドの量を測定し、該ナトリウム利尿ペプチドの量を参照と比較することを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナトリウム利尿ペプチドがNT-proBNPである、請求項5に記載の方法。
- 参照量より多いGDF-15の量が、心臓インターベンションを受ける余地がある被験体を示す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 心臓トロポニンについての前記参照量が0.01 ng/mLであり、該心臓トロポニンがトロポニンTである、請求項3〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 参照量より多い心臓トロポニンの量が、心臓インターベンションを受ける余地がある被験体を示す、請求項8に記載の方法。
- ナトリウム利尿ペプチドについての前記参照量が1000 pg/mLであり、該ナトリウム利尿ペプチドがNT-proBNPである、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 参照量より多いナトリウム利尿ペプチドの量が、心臓インターベンションを受ける余地がある被験体を示す、請求項10に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10195962B2 (en) | 2016-07-14 | 2019-02-05 | Bae Industries, Inc. | Power seat assembly with spring loaded seatback dump and motor driven design rewind and reset functionality |
US10279712B2 (en) | 2016-07-14 | 2019-05-07 | Bae Industries, Inc. | Rear row seat latch assembly with power and manual driven variants |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1995596B1 (en) * | 2007-05-24 | 2011-12-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods for assessing heart failure in patients with atrial fibrillation using GDF-15 |
WO2009027514A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Roche Diagnostics Gmbh | Means and methods for the discrimination of gdf-15 elevation related or unrelated to cardiac disorders |
JP2011501112A (ja) * | 2007-10-10 | 2011-01-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 心筋梗塞のモニタリング及びその治療のための手段及び方法 |
EP2103943A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-23 | F. Hoffman-la Roche AG | GDF-15 for assessing a cardiovascular risk with respect to the administration of antiinflammatory drugs |
WO2009132815A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Roche Diagnostics Gmbh | Use of sfrp-3 in the assessment of heart failure |
WO2010007041A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Multimarker panel for diagnosing, monitoring and selecting the therapy for patients with heart failure |
EP2336784B1 (en) * | 2009-12-18 | 2017-08-16 | Roche Diagnostics GmbH | GDF-15 and/or Troponin T for predicting kidney failure in heart surgery patients |
EP2388594A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-23 | Roche Diagnostics GmbH | GDF-15 based means and methods for survival and recovery prediction in acute inflammation |
US8315812B2 (en) | 2010-08-12 | 2012-11-20 | Heartflow, Inc. | Method and system for patient-specific modeling of blood flow |
CN103080746B (zh) * | 2010-08-26 | 2015-07-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 生物标志物在评估从动脉高血压向心力衰竭的早期转变中的用途 |
US8795975B2 (en) * | 2010-11-29 | 2014-08-05 | Alere San Diego, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and risk prediction in heart failure |
EP2739974A4 (en) * | 2011-08-05 | 2015-04-08 | Alere San Diego Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR HEART ERROR MONITORING |
KR101643147B1 (ko) | 2011-10-17 | 2016-07-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트로포닌 및 bnp 토대의 뇌졸중의 위험 환자 및 원인 진단 |
EP2830646B1 (en) | 2012-03-27 | 2018-03-07 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
US20130345805A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-12-26 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods for treating or predicting risk of a ventricular tachyarrhythmia event |
US9002769B2 (en) * | 2012-07-03 | 2015-04-07 | Siemens Aktiengesellschaft | Method and system for supporting a clinical diagnosis |
EP2730923A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-14 | Roche Diagniostics GmbH | NTproBNP and cTnT based therapy guidance in heart failure |
CN108956999A (zh) | 2012-12-04 | 2018-12-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 心力衰竭疗法的选择中的生物标记物 |
DK2934584T3 (da) | 2012-12-21 | 2020-05-18 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Anti-gdf15-antistoffer |
DE102013100367A1 (de) | 2013-01-15 | 2014-07-17 | Sick Ag | Entfernungsmessender optoelektronischer Sensor und Verfahren zur Abstandsbestimmung von Objekten |
EP2950807B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-03-28 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use in treating metabolic disorders |
US9161966B2 (en) | 2013-01-30 | 2015-10-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | GDF15 mutein polypeptides |
EP2843414B1 (en) | 2013-08-26 | 2018-09-19 | Roche Diagniostics GmbH | Marker for statin treatment stratification in heart failure |
EP2899544B1 (en) | 2014-01-28 | 2018-12-26 | Roche Diagnostics GmbH | Biomarkers for risk assessment and treatment monitoring in heart failure patients who receive B-type natriuretic peptide guided therapy |
BR112016028833A2 (pt) * | 2014-06-13 | 2017-08-22 | Novartis Ag | uso de serelaxinaa para reduzir gdf-15 |
WO2015196142A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of congestive heart failure and other cardiac dysfunction using a gdf15 modulator |
AP2016009663A0 (en) | 2014-07-30 | 2016-12-31 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
EA036985B1 (ru) | 2014-10-31 | 2021-01-25 | НДжМ БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Композиции и способы лечения метаболических расстройств |
EP3425392A4 (en) | 2016-02-29 | 2020-02-05 | Public University Corporation Yokohama City University | METHOD FOR DETECTING CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER AND REAGENT REAGENT |
PE20190126A1 (es) | 2016-03-31 | 2019-01-17 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Proteinas de union y metodos de uso de las mismas |
JP7127422B2 (ja) | 2017-08-30 | 2022-08-30 | 東ソー株式会社 | 癌を検出する方法及び検出試薬 |
EP3943946A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Gdf-15 for predicting the disease severity of a patient with covid-19 |
GB2621544A (en) * | 2022-07-07 | 2024-02-21 | Biohabit Ltd | Methods of detecting a disease or condition |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
GB9211686D0 (en) | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Medisinsk Innovation A S | Chemical compounds |
EP1136078A3 (en) * | 1995-02-10 | 2002-07-24 | G.D. Searle & Co. | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitor and side- effect-reduced amount of aldosterone antagonist |
US6248869B1 (en) * | 1997-05-29 | 2001-06-19 | Medical Analysis Systems, Inc. | Troponin I forms and use of the same |
AU8591198A (en) | 1997-07-31 | 1999-02-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Growth differentiation factor-15 |
JP2002543841A (ja) | 1999-05-17 | 2002-12-24 | バイオファーム ゲゼルシャフト ツア バイオテクノロジシェン エントヴィックルング ウント ツム フェルトリーブ フォン ファルマカ エムベーハー | TGF−βスーパーファミリーの新規のメンバーであるGDF―15の神経保護特性 |
SE0000363A0 (sv) * | 2000-02-04 | 2001-08-05 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Belagd medicinsk anordning |
EP1914554B1 (en) | 2000-04-20 | 2010-06-09 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Diagnostic assay involving macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) |
US20030013097A1 (en) * | 2001-01-23 | 2003-01-16 | Welsh John Barnard | Genes overexpressed in prostate disorders as diagnostic and therapeutic targets |
US7632647B2 (en) | 2001-04-13 | 2009-12-15 | Biosite Incorporated | Use of B-type natriuretic peptide as a prognostic indicator in acute coronary syndromes |
US7524635B2 (en) * | 2003-04-17 | 2009-04-28 | Biosite Incorporated | Methods and compositions for measuring natriuretic peptides and uses thereof |
CA2414073A1 (en) | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Gunars E. Valkirs | Diagnostic markers of acute coronary syndromes and methods of use thereof |
WO2002099429A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Genomics, Ltd. | Compositions and methods for the detection of biomarkers associated with cardiovascular disease |
CA2465793A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Taffy Williams | Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents |
MXPA03004105A (es) * | 2002-05-14 | 2004-10-15 | Hoffmann La Roche | Elaboracion de una prognosis en casos de enfermedad cardiaca usando una combinacion de marcadores. |
US7157235B2 (en) | 2002-06-17 | 2007-01-02 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
US20040096919A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Michelle Davey | Polyclonal-monoclonal ELISA assay for detecting N-terminus proBNP |
CA2511501A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Biosite Incorporated | Markers for differential diagnosis and methods of use thereof |
US20040215240A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Lovett Eric G. | Reconfigurable subcutaneous cardiac device |
GB2403533A (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-05 | Orion Corp | Atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide and assays and uses thereof |
ES2311895T3 (es) * | 2004-03-15 | 2009-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | El uso de los peptidos tipo bnp y de los peptidos tipo anf para evaluar el riesgo de padecer una complicacion cardio-vascular como frecuencia de sobrecarga del volumen. |
WO2005099746A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Method for modulating appetite |
WO2005113585A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Acceleron Pharma Inc. | Modified tgf-beta superfamily polypeptides |
EP1759214B1 (en) * | 2004-06-15 | 2013-04-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | The use of cardiac hormones for diagnosing the risk of suffering from a cardiovascular complication as a consequence of cardiotoxic medication |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10195962B2 (en) | 2016-07-14 | 2019-02-05 | Bae Industries, Inc. | Power seat assembly with spring loaded seatback dump and motor driven design rewind and reset functionality |
US10279712B2 (en) | 2016-07-14 | 2019-05-07 | Bae Industries, Inc. | Rear row seat latch assembly with power and manual driven variants |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
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