CN115698073A - Gfral拮抗抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及GFRAL拮抗抗体及其用途，更具体地，涉及包含特定序列的重链CDR和轻链CDR的抗GFRAL抗体及其抗原结合片段。抗GFRAL抗体预期有用地用于缓解或治疗癌症相关的厌食‑恶病质综合征，以及化疗药物引起的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及GFRAL拮抗抗体及其用途。
背景技术
自从1975年第一个单克隆抗体问世，使用抗体针对抗原展现出强亲和力的特性，抗体治疗剂在1994年首次发布，并且治疗性抗体在药物中记录了最快增长。截至2007年，治疗性抗体的全球市场规模为270亿美元，显示了从2011年的447亿美元至2016年的577亿美元的持续增长。基于该增长，截至2014年，抗体药物占全球药物销售额的10％，在2016年药物销售额前10名中占据6名。与基于化学合成化合物的现有治疗剂相比，由于体内的高结合特异性和稳定性，抗体药物已被证实引起相对少的副作用同时确保优异的治疗功效。因此，抗体药物开发的领域作为新药R&D的下一代核心领域而受到关注。此外，由于高分子蛋白的表达、生产、纯化和工程化技术(其对于抗体药物的开发至关重要)的快速发展以及临床试验中的高成功率，抗体药物似乎将成为下一代治疗剂。
癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)是指以持续性厌食和体重下降为特征的过度分解代谢状态。CACS引起肌肉和脂肪分解增加、营养和代谢失衡和基础代谢率提高，导致整体机体功能恶化。此类CACS是癌症患者死亡的主要原因之一，并且也是预测负面治疗结果的最重要的独立预后因素。此外，伴随着归因于治疗(如化疗、放疗或手术)的营养摄入受限，对治疗的应答率低，并且有效的治疗难以进行，这是患者生存率或者生活质量降低的主要原因。然而，CACS受到低估，并且未满足的医疗需求仍然存在。目前，一般的食欲刺激剂和肌肉合成刺激剂似乎几乎没有带来有效的治疗结果。
生长分化因子15(GDF15)是通过参与免疫应答和代谢在体内发挥各种作用的细胞因子。在正常情况下，GDF15在大多数组织中以低浓度表达，而当组织(如肝脏、肾、心脏和肺)受损时，其水平大大增加。2007年，发现了GDF15在前列腺癌患者体内通过厌食而诱发恶病质，并且癌症患者中通过厌食引起的体重减轻与GDF15浓度之间存在明显的相关，前列腺癌患者血液中的GDF15浓度增加了正常人的10倍-100倍(Nature medicine 2007；12(10)；1333-40)。2016年，公开了GDF15是在多种癌症中诱发恶病质的主要细胞因子，并且GDF15抗体在多种癌症恶病质小鼠模型中通过增加体重、减少肌肉和脂肪组织的损失而显示出恶病质缓解作用(Journal of cachexia,sarcopenia and muscle 2016；7:467-482)。
2015年，报道了化疗治疗(如顺铂)产生副作用，例如GDF15的表达增加、以及通过厌食和恶病质增加对化疗的抗性(PLoS One 2015；10(1)；e0115372)。2017年，发现GDF15通过受体GFRAL阻抑食欲，并且GDF15的信号转导在GDF15单独治疗或顺铂治疗后以GFRAL依赖性方式起作用(Nature 2017；550(7675)；255-259)。GFRAL通过RET(一种辅助受体)向细胞内部传输信号，并在抗体药物可及的血脑屏障外的孤束核(NTS)区域和后脑最后区(areapostrema，AP)中特异性表达。
因此，抗GFRAL抗体缓解了因铂类抗癌药物(如顺铂)的给予而患CACS的癌症患者的厌食，并通过体重增长和骨骼肌代谢的增加来降低对化疗的抗性，从而有助于提高癌症患者的福利和寿命。
发明内容
技术目标
本公开的目的是提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段。
本公开的另一目的是提供了编码抗GFRAL抗体或其抗原结合片段的核酸分子、包含该核酸分子的重组表达载体、以及转化有该重组表达载体的细胞。
本公开的另一目的是提供用于预防、缓解或治疗癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的组合物，所述组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
本发明的另一目的是提供用于预防、缓解或治疗由抗癌剂引起的厌食或恶病质的组合物，所述组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
技术方案
为实现上述目的，本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。
此外，本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
此外，本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
此外，本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
此外，本公开的示例性实施方式提供了编码抗GFRAL抗体或其抗原结合片段的核酸分子。
此外，本公开的示例性实施方式提供了包含所述核酸分子的重组表达载体。
此外，本公开的示例性实施方式提供了转化有所述重组表达载体的细胞。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或治疗癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的药物组合物，所述药物组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或缓解癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或治疗由抗癌剂引起的厌食或恶病质的药物组合物，所述药物组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或治疗由抗癌剂引起的厌食或恶病质的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
有益效果
本公开的示例性实施方式涉及GFRAL拮抗抗体及其用途，并且更具体地，涉及抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含特定序列的重链CDR和轻链CDR。抗GFRAL抗体预期用于缓解或治疗癌症相关的厌食-恶病质综合征和化疗抗癌药物的副作用。
附图说明
图1示出了使用环氧树脂珠和抗原GFRAL(小鼠和人)的噬菌体展示方法。
图2示出了通过多噬性(polyphage)酶联免疫吸附测定，使用酸性缓冲液洗脱后，鉴别各轮噬菌体展示的噬菌体文库对GFRAL的结合能力的结果。
图3示出了通过多噬性酶联免疫吸附测定，使用配体GDF15洗脱后，鉴别各轮噬菌体展示的噬菌体文库对GFRAL的结合能力的结果。
图4示出了进行单噬性(monophagy)酶联反应吸附测定后，鉴别四个单克隆对GFRAL的结合能力的结果。
图5示出了确定四个单克隆的各个CDR区的氨基酸序列的结果。
图6示出了在将四个单克隆表达和纯化成蛋白质后，通过酶联免疫吸附测定鉴别对GFRAL结合能力的结果。
图7示出了通过免疫细胞化学法鉴别单克隆A11对GFRAL的结合的结果。
图8示出了通过免疫细胞化学法鉴别商业化抗体对GFRAL的结合的结果。
图9示出了通过表面等离子共振鉴别单克隆A11对GFRAL的结合能力的结果。
图10示出了通过报告子测定，鉴别GFRAL/RET/荧光素酶过表达细胞中单克隆A11引起的荧光素酶表达降低的结果。
图11示出了通过蛋白质免疫印迹，鉴别GFRAL/RET过表达细胞中单克隆A11引起pERK表达降低的结果。
图12示出了通过测密度术进行数值表示的图11的结果。
图13示出了在小鼠模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的体重下降作用进行缓解的结果。
图14示出了在小鼠模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的食欲下降作用进行缓解的结果。
图15示出了在小鼠模型中鉴别由顺铂改变的GDF15浓度的结果。
图16示出了在小鼠模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的脂肪量减少作用进行缓解的结果。
图17示出了在小鼠模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的肌肉量减少作用进行缓解的结果。
图18示出了通过免疫组织化学法在小鼠模型中鉴别单克隆A11引起的对顺铂活性的抑制作用的结果。
图19示出了在同种异体移植小鼠肿瘤模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的体重下降作用进行缓解的结果。
图20示出了在同种异体移植小鼠肿瘤模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的食欲下降作用进行缓解的结果。
图21示出了在同种异体移植小鼠肿瘤模型中鉴别由顺铂改变的GDF15浓度的结果。
图22示出了在同种异体移植小鼠肿瘤模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的脂肪量减少作用进行缓解的结果。
图23示出了在同种异体移植小鼠肿瘤模型中鉴别通过单克隆A11对顺铂的肌肉量减少作用进行缓解的结果。
具体实施方式
本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列。
此外，本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
此外，本公开的示例性实施方式提供了抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1具有SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述重链CDR2具有SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR3具有SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1具有SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2具有SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3具有SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
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此处，具有SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:24所示氨基酸的CDR在表1中示出。
表1
本文中使用的术语“抗体”是指与特定抗原具有免疫反应并作为特异性识别抗原的受体发挥作用的蛋白质分子(包括免疫球蛋白分子)。例如，抗体可以全部包括单克隆抗体、多克隆抗体、全长抗体和抗体片段。此外，本文中使用的术语“抗体”可包括二价或双特异分子(如双特异性抗体)、双价抗体(diabody)、三价抗体(triabody)或四价抗体(tetrabody)。
本文中使用的术语“单克隆抗体”是指从一组实质上相同的抗体中获得的具有单分子组成的抗体分子，并且这种单克隆抗体表现出对特定表位的单一亲合力和亲和力，这与能够结合至多个表位的多克隆抗体不同。本文使用的术语“全长抗体”具有两条全长轻链和两条全长重链的结构，其中每条轻链通过二硫键连接至重链。重链恒定区域具有γ、μ、α、δ以及ε类型，亚类包括γ1、γ2、γ3、γ4、α1和α2。轻链恒定区域具有κ和λ类型。IgG是亚型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
本文使用的术语“重链”可包括全长重链及其片段两者，包括可变区VH和三个恒定区，所述可变区VH包括具有足以赋予对抗原的特异性的可变区域序列的氨基酸序列，所述三个恒定区包括CH1、CH2和CH3。此外，本文中使用的术语“轻链”可包括全长轻链及其片段两者，包括可变区VL和恒定区CL，所述可变区VL包括具有足以赋予对抗原的特异性的可变区序列的氨基酸序列。
在本公开的示例性实施方式中，术语“片段”、“抗体片段”和“抗原结合片段”可互换地用于指代本公开的示例性实施方式的抗体的任何片段，其表现出抗体的抗原结合功能。示例性抗原结合片段包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv，但不限于此。
本公开的示例性实施方式的抗体或其抗原结合片段不仅可以包含本文所述抗体的序列，还可以包含在表现出对GFRAL的特异性结合能力的范围内的其生物学等效物。例如，可对抗体的氨基酸序列施加额外的修饰以进一步提高抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。此类修饰包括例如抗体的氨基酸序列残基的缺失、插入和/或置换。此类氨基酸变异是基于氨基酸侧链取代基的相对相似性(例如疏水性、亲水性、电荷和大小)而作出的。根据氨基酸侧链取代基的大小、形状和类型的分析，发现精氨酸、赖氨酸和组氨酸均为带正电荷的残基；丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸具有相似的大小；以及苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸具有相似的形状。因此，基于此，精氨酸、赖氨酸和组氨酸；丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸；以及苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸可被认为是生物学上的功能等效物。
此外，本公开的示例性实施方式提供了编码抗GFRAL抗体或其抗原结合片段的核酸分子。
本文所使用的术语“核酸分子”可综合地包括DNA(gDNA和cDNA)和RNA分子，并且核苷酸(核酸分子的基本结构单位)包括天然核苷酸以及其中的糖或碱基经修饰的类似物。本公开的示例性实施方式的编码重链和轻链可变区的核酸分子序列可被修饰，并且所述修饰包括核苷酸的添加、缺失、或者非保守或保守的置换。
此外，本公开的示例性实施方式提供了包含所述核酸分子的重组表达载体。
在本公开的示例性实施方式中，本文所使用的术语“载体”是指用于携带克隆基因(或克隆DNA的另一块)的自复制DNA分子。
在本公开的示例性实施方式中，本文所使用的术语“表达载体”是指重组DNA分子，所述重组DNA分子包含期望的编码序列和在特定宿主生物体中表达可操作地连接的编码序列所必需的适当核酸序列。表达载体可优选地包含一个或多个选择标记。所述标记是指具有可通过常规化学方法选择的特征的核酸序列，包括能够将经转化的细胞与未转化的细胞进行区分的所有基因。实例包括抗生素抗性基因(例如阿莫西林、卡那霉素、遗传霉素(G418)、博来霉素、潮霉素和氯霉素)，但不限于此，并且可由本领域技术人员适当地选择。
为表达本公开的示例性实施方式的DNA序列，可在载体中使用非常多种表达调控序列中的任一种。有用的调控序列的实例可包括例如：SV40或腺病毒的早期和晚期启动子、CMV的启动子和增强子、逆转录病毒的LTR、lac系统、trp系统、TAC或TRC系统、T3和T7启动子、λ噬菌体的主要操作子和启动子区域、fd编码蛋白的调控区、3-三磷酸甘油酯激酶或其它糖酵解酶的启动子、磷酸酶的启动子(例如，Pho5)、酵母α-交叉系统的启动子和已知调控原核细胞或真核细胞或其病毒中的基因表达的诱导和组成的其它序列，以及它们的多种组合。
对于表达本公开的示例性实施方式的抗体的载体，其中轻链和重链在单个载体中同时表达的载体系统或是其中轻链和重链在分开的载体中分别表达的系统均是可能的。在后一情况中，两种载体通过共转化和靶向转化而被引入至宿主细胞中。共转化是在将编码轻链和重链的各载体DNA同时引入宿主细胞中后选择表达轻链和重链二者的细胞的方法。靶向转化是选择转化有包含轻链(或重链)的载体的细胞并用包含重链(或轻链)的载体对表达轻链的所选择细胞进行再转化以最终选择表达轻链和重链二者的细胞的方法。
此外，本公开的示例性实施方式提供了转化有重组表达载体的细胞。
能够稳定且连续地克隆并表达本公开的示例性实施方式的载体的细胞可为本领域已知的任何宿主细胞，包括例如原核宿主细胞(如大肠杆菌(Eschericia coli)、芽孢杆菌菌株(如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis))、链霉菌、假单胞菌(例如恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida))、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)或葡萄球菌(例如肉葡萄球菌(Staphylococcuscarnosus)))，但不限于此。
在用于制备所述抗体或其抗原结合片段的方法中，可以根据本领域已知的适当培养基和培养条件对经转化的细胞进行培养。此类培养过程可依据所选择菌株而被容易地调节以由本领域技术人员进行使用。细胞培养依据细胞生长类型分为悬浮培养和贴壁培养，以及依据培养类型分为分批培养、补料分批培养和连续培养的方法。用于培养的培养基应适宜地满足特定菌株的需求。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或治疗癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的药物组合物，所述药物组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
本公开的示例性实施方式的药物组合物可进一步包含药学上可接受的运载体，并且所述药学上可接受的运载体通常用于制剂中，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。除了上述组分之外，本公开的示例性实施方式的组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、乳化剂、悬浮剂和防腐剂。
本公开的示例性实施方式的药物组合物可口服给予或肠胃外给予，并且在肠胃外给予的情况下，可以通过静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给予、局部给予、鼻内给予、肺内给予及直肠给予来进行给予。当口服给予时，用于口服给予的组合物可通过对活性剂进行包衣或保护其免于由于蛋白质或肽被消化而在胃中降解来进行配制，并且本公开的示例性实施方式的组合物可用允许将活性成分递送至靶细胞的任何装置来给予。
本公开的示例性实施方式的药物组合物的合适剂量依据因素(例如，制剂方法，给予类型，患者的年龄、体重、性别、病理状况、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率和反应敏感性)而有所不同，并且一般熟练的医师可容易地决定和开出用于期望的治疗或预防的有效剂量。
本公开的示例性实施方式的药物组合物可通过使用药学上可接受的运载体和/或赋形剂以单位剂量形式进行配制，或者通过根据本公开所属领域普通技术人员可容易地实施的方法引入至多剂量容器中来进行制备。在该情况下，制剂可处于油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液的形式，或者处于提取物、散剂、栓剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊的形式，并且可另外包含分散剂或稳定剂。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或缓解癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
所述保健功能食品组合物能以粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、糖浆、饮料或丸剂的形式提供。所述保健食品组合物与除了作为活性成分的根据本公开的示例性实施方式的组合物之外的其它食品或食品添加剂一起使用，并且可根据常规方法适当地应用。活性成分的混合量可依据其使用目的(例如，预防性、保健性或治疗性处理)而适当地确定。
被包含在保健功能食品组合物中的抗体或其抗原结合片段的有效剂量可根据药物组合物的有效剂量来使用，但对于以健康和卫生为目的或以健康控制为目的的长期摄入，剂量可低于上述范围，此外，由于在安全性方面没有问题，因此可以肯定的是剂量可超出上述范围。
保健食品的类型没有特别限制，并且实例可包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、甜食、比萨、拉面、其它面条、口香糖、乳制品(如冰淇淋)、各种汤、饮料(beverages)、茶、饮品(drinks)、酒精饮料和维生素复合物。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或治疗由抗癌剂引起的厌食或恶病质的药物组合物，所述药物组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
此外，本公开的示例性实施方式提供了用于预防或缓解由抗癌剂引起的厌食或恶病质的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
更优选地，所述抗癌剂可为选自于由以下所组成的组中的一种或多种：顺铂、奥沙利铂、卡铂、丙卡巴肼、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、plicomycin、丝裂霉素、依托泊苷、他莫昔芬、紫杉醇、反式铂(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱和甲氨蝶呤，但不限于此。
此外，本公开的示例性实施方式的抗GFRAL抗体或其抗原结合片段可用作抗癌佐剂。在本公开的示例性实施方式中，抗癌佐剂可指缓解给予抗癌剂时引起的副作用。也就是说，通过将本公开的示例性实施方式的抗癌佐剂与抗癌剂联合给予，能够预防由抗癌剂引起的多种副作用的发生。本公开的示例性实施方式的佐剂可与抗癌剂同时给予、分开给予或序贯给予。根据本公开的示例性实施方式的抗癌佐剂的给予顺序(即，抗癌剂和抗癌佐剂中的哪一种在哪个时间点同时给予、分开给予或序贯给予)可由医师或专家确定。给予顺序可能根据许多因素而有所不同。
实施例
在下文中，将详细描述实施例以帮助理解本公开。然而，以下实施例仅是本公开的内容的说明，而本公开的范围不限于以下实施例。提供本公开的示例性实施方式以向本领域技术人员更完全地解释本公开。
<实施例1>细胞培养
在补充有10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的DMEM培养基(Hyclone)中对HEK-293FT细胞(人胚胎肾)进行培养，以及在Expi-293表达培养基(Gibco)中对Expi-293F细胞(人胚胎肾)进行培养。
<实施例2>噬菌体展示方法
在将重组人GFRAL(#9647-GR，R&D systems)或重组小鼠GFRAL(#9844-GR，R&Dsystems)附着至Dynabeads M-270环氧树脂珠(#14301，Invitrogen)之后进行使用来源自人类患者的scFv文库的噬菌体展示。交替地，将人GFRAL和小鼠GFRAL中的每一个进行两次淘选(panning)。噬菌体在室温下与普通珠进行1小时反应后，将未结合的上清液与GFRAL结合的珠反应2小时。洗涤3-8次后，使用重组人GDF15配体(#8146-GD，R&D systems)或酸性缓冲液(0.1M甘氨酸-氯化氢，pH 2.2)对结合至GFRAL的噬菌体进行洗脱。
<实施例3>多克隆噬菌体酶联免疫吸附测定
通过将96孔半区板(#3690，Corning)与重组人GFRAL、重组小鼠GFRAL或牛血清白蛋白在4℃下反应过夜来对96孔半区板进行包被，然后用PBS洗涤一次。随后，用PBS(其中包含5％脱脂牛乳)在37℃下进行封闭1小时。在37℃下与每轮的噬菌体文库反应2小时后，后随着使用PBS洗涤5次，在37℃下与HRP缀合的抗噬菌体抗体(#11973-MM05T-H，SinoBiological)进行反应1小时，并用PBS进行5次洗涤。最后，使用TMB在室温下进行显色10分钟，然后使用终止溶液终止显色。此后，使用酶标仪测量450nm的波长处的吸光度。
<实施例4>单克隆噬菌体酶联免疫吸附测定
为了收获单克隆噬菌体，将SB培养基(其中羧苄青霉素(#C1389，Sigma)以50μg/mL的浓度包含)分配在96孔深孔板(#90060，Bioneer)的每个孔中，并接种包含噬菌体文库的菌落，然后在37℃和250rpm下培养3小时。随后，将M13K07辅助噬菌体以1010个噬菌体/mL的浓度进行处理，并在相同条件下进行额外培养2小时。此后，卡那霉素(#K4000，Sigma)以70μg/mL的浓度进行处理并过夜进行培养。在噬菌体酶联免疫吸附测定的过程中，在封闭后处理培养基中的一部分，并且其余过程以与多克隆噬菌体酶联免疫吸附测定中相同的方式进行。
<实施例5>使用高效液相色谱法的纯化方法
使用sfiI限制性酶将具有对GFRAL结合能力的单克隆的scFv序列转移至基于pFUSE载体(#pfuse hg1fc2，InvivoGen)构建的表达载体，然后转染至Expi293F细胞中。使用ExpiFectamine 293转染试剂盒(#A14524，Gibco)进行转染。Expi293F细胞以约2.5×106个细胞/mL的密度在500mL培养瓶中进行培养，并用通过在Opti-MEM(#31985-070，Gibco)培养基中混合ExpiFectamine 293试剂和scFv表达载体所获得的混合物进行处理，随后在37℃和125rpm下培养过夜。第二天，在用ExpiFectamine 293转染增强剂1和转染增强剂2处理后，另外进行培养3天以生成处于scfv-Fc形式的抗体。此后，使用AKTA prime plus(GEhealthcare)纯化器和IgG分离柱(#17-0404-01，GE healthcare)对上清液进行纯化。使用20mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)将抗体附着至柱后，使用0.1M甘氨酸-氯化氢缓冲液(pH 2.7)进行洗脱。然后，使用Amicon Ultra-4-30K(#UFC803024，Millipore)进行浓缩，随后用Spin-X过滤器(#8160，Corning)进行灭菌。使用内毒素去除柱(#88274，Thermo FisherScientific)去除内毒素，并使用BCA试剂盒(#23227，Thermo Fisher Scientific)测量浓度。
<实施例6>抗体酶联免疫吸附测定
通过将96孔半区板与重组人GFRAL、重组小鼠GFRAL或牛血清白蛋白在4℃下反应过夜来包被96孔半区板。使用克隆scFv-Fc抗体作为一抗，且HRP缀合的抗人IgG抗体作为二抗(#Ab97225，Abcam)进行酶联免疫吸附测定。
<实施例7>转染至HEK-293FT细胞中
将HEK-293FT细胞以约1×106个细胞/孔的密度接种至6孔板中，并用通过将Lipofectamine 2000试剂(#11668-027，Thermo Fisher Scientific)、GFRAL表达载体(#OHu31183D，GenScript)和RET表达载体(#HG11997-CF，Sino Biological)在Opti-MEM培养基中以1:1的比例混合所获得的混合物进行处理，随后在37℃下过夜培养。第二天，去除上清液，并用补充有10％胎牛血清的新鲜培养基替换培养基。在注入能够在ERK信号转导过程中表达荧光素酶的载体后，随后在37℃下进行过夜培养，并在第二天去除上清液。进一步进行了用补充有10％胎牛血清的新鲜培养基替换培养基的过程。
<实施例8>免疫细胞化学
将经转染的HEK-293FT细胞以约5×104个细胞/孔的密度接种至4孔细胞培养载玻片(#154526，Thermo Fisher Scientific)中，并通过在室温下用4％聚甲醛处理10分钟来进行固定化。之后，使用含有1％BSA和5％山羊血清的0.1％PBST(吐温20)进行1小时封闭。之后，与用一抗纯化的克隆抗体或商业化的GFRAL抗体(#Ab107719，Abcam)反应1小时。用PBST洗涤3-5次后，用FITC缀合的抗人IgG抗体(#97224，Abcam)或抗兔IgG抗体(#A11008，Invitrogen)进行1小时反应。用PBST洗涤3-5次后，用含有DAPI的PBS处理15分钟。封固后，在显微镜下观察荧光。
<实施例9>表面等离子体共振分析
应用Biacore SPR系统来测量克隆抗体对人重组GFRAL的结合程度。作为配体，将人重组GFRAL溶解在20mM乙酸钠中，然后在pH 6.0下通过胺键将其固定到PEG芯片上。此后，使用溶解在pH 7.4下的PBS中的克隆抗体作为分析物进行结合测定，随后以30μL/mL的流动速率进行注入。分配给用于缔合和解离的时间分别为4分钟和6分钟。通过注入5mM-10mM氢氧化钠再生传感器的表面。使用Scrubber2(Biologic Software)软件计算缔合曲线以及缔合常数Ka、解离常数Kd和平衡常数KD的值。
作为实验的结果，获得了如图9中所示的结合曲线。缔合常数Ka的值为5.556×10-5/M·s，且解离常数Kd的值为1.083×10-3/s。平衡常数KD的值为1.95nM，用KD＝Kd/Ka表示的公式计算。
<实施例10>通过抗体对荧光素酶的表达分析
将经转染的HEK-293FT细胞以约7×104个细胞/孔的密度接种至96孔板中，在血清缺乏条件下保持2小时，然后通过克隆抗体的处理进行反应2小时。之后，用人重组GDF15处理5分钟，并使用含有荧光素酶酶底物的试剂(#E2610，Promega)测量发光程度。
作为如图10中所示的实验结果，发现仅用GDF15处理时发光值增加，并且在用克隆A11和D12预处理的实验组中发光值以浓度依赖性方式降低。
<实施例11>通过抗体对pERK的表达分析
将经转染的HEK-293FT细胞以约2×105个细胞/孔的密度接种至24孔板中，在血清缺乏条件下保持2小时，然后通过克隆抗体的处理进行反应2小时。此后，用人重组GDF15处理5分钟，用PBS进行洗涤，并收获细胞以进行蛋白质免疫印迹。细胞质或细胞膜蛋白通过SDS-PAGE进行分离并被转移至硝酸纤维素膜上。然后，分别用一抗然后用HRP缀合的二抗进行培养。使用ECL检测试剂(#34095，Thermo Fisher Scientific，#RPN2209，GEHealthcare)对图像进行可视化，并使用ECL hyperfilm(AGFA，Morstel)进行定量。使用ImageJ程序对胶片中的图像进行定量，并使用AAT Bioquest的IC50计算器进行图形化。
作为如图11所示的实验结果，发现仅用GDF15处理的实验组中pERK的表达水平增加，而在用克隆A11预处理的实验组中pERK的表达水平以浓度依赖性方式降低。测得的IC50值为4.9μg/mL。胶片中的图像被量化并示于图12中。
<实施例12>通过抗体对顺铂副作用的缓解的分析
将顺铂以10mg/kg的浓度注射到8周龄小鼠中，并注射10mg/kg无效对照抗体或克隆A11，以检查顺铂诱发的副作用是否得到缓解。以每周两次注射药物。
作为实验的结果，如图13所示，发现顺铂诱发的重量减轻作用由A11恢复。并且如图14所示，食欲降低作用也得到了缓解。如图15所示，在对照组和A11处理组之间GDF15的表达水平未发现差异。脂肪和肌肉重量的具体变化被量化并示于图16和图17中。如图18所示，发现A11的效果是通过抑制小鼠脑中GFRAL的作用而产生的。
<实施例13>免疫组织化学
在将通过灌注固定对实施例12中的实验中的小鼠固定而获得的脑组织冷冻切片至厚度为30μm。使用含有1％BSA和5％山羊血清的0.1％PBST(吐温20)封闭经切片组织1小时，然后使用商业GFRAL抗体(#Ab107719，Abcam)和c-Fos抗体(#sc-166940，Santa cruzbiotechnology)作为一抗进行反应1小时。用PBST洗涤5次后，用Alexa fluor 488-缀合的抗小鼠IgG抗体(#A11001，Invitrogen)和Alexa fluor 594-缀合的抗兔IgG抗体(#A11008，Invitrogen)进行反应1小时。用PBST洗涤5次后，用含有DAPI的PBS处理15分钟。封固后，在显微镜下观察荧光。
<实施例14>同种异体移植小鼠肿瘤模型中抗体对顺铂的副作用缓解的分析
将B16F10-Luc细胞(按约1×106个计数)注射到8周龄的小鼠中。在肿瘤长到一定大小或更大之后，以10mg/kg的浓度注射顺铂，并以10mg/kg注射无效对照抗体或克隆A11，以检查顺铂所诱发的副作用是否在化疗模型中得到缓解。以每周两次注射药物。
作为实验的结果，发现如图19所示，由顺铂诱发的重量减轻作用在涉及化疗的条件下由A11恢复。此外，如图20所示，还发现食欲降低作用得到缓解。如图21所示，在对照组和A11处理组之间的GDF15表达水平未发现差异。脂肪和肌肉重量的具体变化被量化并示于图22和图23中。
尽管上文已经详细描述了本公开的具体部分，但是对于本领域技术人员来说显然的是，这些具体技术仅仅是优选的示例性实施方式，而本公开的范围不限因此，因此，本公开的实质范围将由所附权利要求及其等同物来定义。
<110> 大邱庆北科学技术院
<120> GFRAL拮抗抗体及其用途
<130> AOP-2021-0015/PCT
<150> KR 10-2020-0067543
<151> 2020-06-04
<150> KR 10-2021-0068874
<151> 2021-05-28
<160> 24
<170> KopatentIn 2.0
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Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asp Leu Val
1 5 10
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D12 VH CDR1
<400> 19
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D12 VH CDR2
<400> 20
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D12 VH CDR3
<400> 21
Cys Ala Lys Asp Gln Trp Leu Gly His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D12 VL CDR1
<400> 22
Gln Gly Ile Ser Ser Ser
1 5
<210> 23
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D12 VL CDR2
<400> 23
Ala Ala Ser
1
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D12 VL CDR3
<400> 24
Gln Gln Thr Tyr His Thr Pro Gln Thr
1 5
Claims (12)
1.一种抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。
2.一种抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
3.一种抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
4.一种抗GFRAL抗体或其抗原结合片段，所述抗GFRAL抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，所述重链CDR1包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述轻链可变区包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
5.编码权利要求1-4中任一项所述的抗GFRAL抗体或其抗原结合片段的核酸分子。
6.一种重组表达载体，所述重组表达载体包含权利要求5所述的核酸分子。
7.转化有权利要求6所述的重组表达载体的细胞。
8.一种用于预防或治疗癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4中任一项所述的抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
9.一种用于预防或减轻癌症相关的厌食-恶病质综合征(CACS)的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含权利要求1-4中任一项所述的抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
10.一种预防或治疗由抗癌剂引起的厌食或恶病质的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4中任一项所述的抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述抗癌剂是选自于由以下所组成的组中的一种或多种：顺铂、奥沙利铂、卡铂、丙卡巴肼、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、plicomycin、丝裂霉素、依托泊苷、他莫昔芬、紫杉醇、反式铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱和甲氨蝶呤。
12.一种用于预防或减轻由抗癌剂引起的厌食或恶病质的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含权利要求1-4中任一项所述的抗GFRAL抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
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