JP2019505788A - 後続の自己使用に適した凝固促進因子 - Google Patents

後続の自己使用に適した凝固促進因子 Download PDF

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Abstract

本発明は、後続の自己使用または同種使用のための全血の血液凝固を速めるのに適した血液収集ユニットに関する。この血液収集ユニットは、大きな粗さを有することにより凝固を速める活性化サイトを血液収集ユニットの内側表面が備えることを特徴とする。本発明はさらに、血液収集ユニットであって、血液収集ユニットの内側表面が、粗さが大きいエリアを有する活性化サイトを備えること、および前記血液収集ユニットの内部が、２５５ミリバール以下の圧力、好ましくは１３０ミリバール以下の圧力を有するように準備されていることを特徴とする、血液収集ユニットに関する。それによって、凝固した血液生成物を迅速に提供する血液収集ユニットが提供される。前記血液生成物は、添加剤を含まない血清および血餅と、その血液を、血液検査／分析およびＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）などのある種の用途に適さないものにする汚染物とに効果的に分離されている。

Description

本発明は、添加剤の使用を必要としない血液中で血液凝固を速めるのに適した方法、装置およびキットに関する。
血液を分析する状況、または血小板を準備する状況および白血球に富むフィブリン・パッチを準備する状況など、いくつかの状況では、患者から血液を採取した後に、血液中のフィブリンが凝固することが望ましい。これらの状況では、処理時間を短縮するために、フィブリン重合をできるだけ迅速に完了させることが望ましい。さらに、凝固速度は患者ごとに異なり、Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）やワルファリンのような抗血液凝固療法剤の投与を受けている患者など、ある種の患者では、血液がゆっくりと凝固する。凝固速度が遅いこれらの患者では、自己治療（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を妨げ、かつ／または血餅および血清の質を大幅に低下させるほどに凝固速度が遅いことがあり、それにより、潜在的に顕著に脆弱な患者では、治療の質が低下し、例えば永続的な治療が必要となる危険性が増す。
これらの理由から、血液凝固を速める手段が求められており、さらに、血液凝固速度を高める血液収集機器および方法であって、遠心分離後の血清層中または血餅中に可溶性物質または微粒子状物質を残さず、これにより、血液検査／分析のため、および特許文献１に開示されたＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）の生産のためなどで自己使用されるときに、臨床検査または汚染との潜在的な干渉を回避する、血液収集機器および方法も求められている。
特許文献２は、患者からフル・ブラッド・ドロー（ｆｕｌｌ ｂｌｏｏｄ ｄｒａｗ）を作るのに有用な真空血液収集容器を記載している。フル・ブラッド・ドローは３．５ｍｌの血液である。この文献は、例えば、７ｍｌの真空管用のフル・ブラッド・ドローを達成することを記載している。この容器は、１３３ミリバールから４００ミリバールの間の内部圧力を必要とする。
凝固を速め、凝固を活性化する方法で、ケイ藻土および無機ケイ酸塩の粒子、ならびにエラグ酸およびトロンボプラスチンなどの生化学物質への曝露を含むことが知られているものがある。特許文献３は、ケイ藻土と結合させたトロンビン、ヘパリナーゼおよび／またはフィブリノーゲンの化合物を有する血液収集容器用のコーティングを開示している。ケイ藻土は、さまざまな凝固促進因子（ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ ｆａｃｔｏｒ）と結合して、有効な凝固促進環境を生み出す。微粒子状活性化剤の問題は、細かく分割された全ての粒子が容器の内壁に付着するわけではないこと、および、これにより、細かく分割された粒子が血清層を汚染したり、ある種の血液使用を妨害したりすることがあることである。他方、可溶性の生化学的活性化剤が不利なことがある。これは、それらの活性化剤が、血清または血餅から容易に分離することができず、血液が非自己性（ｎｏｎ−ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）のままになるためである。専門化された自己用途では、血餅の細胞塊の中に可溶性の活性化剤または微粒子が存在することは容認されない。
商用血液収集管の１つのラインでは、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、水溶性高分子）中のケイ酸塩粒子のコーティングを、管の内側に張りつける。血液が管に入ると、ＰＶＰが溶け、ケイ酸塩粒子が解放されて、凝固が開始される。これは、自己使用のための前記血液の汚染を構成する。
特許文献４は、凝固を活性化する材料でコーティングされた血清管を開示している。しかしながら、前記コーティング材料は、血清管表面にしっかりとは付着しないことがあり、したがって、後続の処理ステップへ繰り越されることがある。これは、前記血液試料の汚染を構成する。これは、上述の化学添加剤の保持と同程度に問題である。
特許文献５は、生化学的添加剤トロンビンおよび／またはバトロキソビンに依拠した、血液凝固を速める方法を開示している。結果として生じる凝固した血液生成物は、ある種の臨床検査に有用であることがあるが、これらの添加剤によって、この血液生成物は、自己治療などの別の用途に対して不満足なものになる。
欧州特許第２３３４３０７号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１６２５８７号明細書 米国特許出願公開第２００３／００４５８５７号明細書 欧州特許出願公開第０７４０１５５号明細書 欧州特許第０９８４２７９号明細書
本発明の第１の目的は、後続の自己使用または同種使用（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｕｓｅ）のための全血の血液凝固を速めるのに適した血液収集ユニットであって、外壁と、該外壁の内側表面によって少なくとも部分的に境界が画定された内容積と、凝固促進環境とを有し、該凝固促進環境が、内側表面に形成された活性化サイト（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ）を含み、該活性化サイトが、大きな粗さを有することにより凝固を速める、血液収集ユニットを提供することによって、上記の課題を解決することにある。
このユニットは、例えば血液収集容器とすることができる。あるいは、このユニットを、患者などの血液で満たされた腔（ｂｌｏｏｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｖｉｔｙ）から血液収集容器に血液試料を輸送する管または針とすることもできる。
それによって、容器内での血液凝固は速められ、それにより、血液を、血液検査／分析およびＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）などのある種の用途に適さないものにする添加剤および汚染物を含まない血液の凝固に依存する医療手技はスピードアップする。血液試料から、純粋で汚染されていない凝固した自己血液生成物が、かなり速く得られる。ＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）生産用の血清試料または血液を採取するときなど、抗血液凝固添加剤を含まない血液を採取するとき、特に、Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）、ワルファリンなどの抗血液凝固療法剤の投与を受けている患者から血液試料を採取するときには、フィブリンの凝固をできるだけ迅速に達成することが重要である。
粗さは、さまざまな方法によって達成することができる。一実施形態では、粗さが、サンディング（ｓａｎｄｉｎｇ）などの研磨（ａｂｒａｓｉｏｎ）よって達成される。この実施形態では、任意のグリット（ｇｒｉｔ）サイズによってそれがサンディングされる。１００から１，０００の間のグリットが有用であり、３００から６００の間などのグリットが都合がよいことがある。
あるいは、火花発生（ｓｐａｒｋｉｎｇ）、ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、エンボシング（ｅｍｂｏｓｓｉｎｇ）、または平坦でない表面および／もしくは鋸歯状の表面を提供する他の手法によって粗さを達成することもできる。一実施形態では、血液収集容器を注型するための型に粗い表面を形成することによって粗さを達成する。本発明の一実施形態では、この表面が、インプリンティング（ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ）によって提供される。
この文脈では、粗さが、表面仕上げ（ｓｕｒｆａｃｅ ｆｉｎｉｓｈ）、表面テクスチャ（ｔｅｘｔｕｒｅ）または表面トポグラフィ（ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）に関係する。粗さは、表面が滑らかでないことを意味する。これは、粗さが、実際の表面の法線ベクトルの方向のその理想的な形態からの高さ偏差（ｈｅｉｇｈｔ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）であることを意味する。この文脈では、理想的な形態が滑らかな表面を意味する。この高さ偏差が大きい場合、その表面は粗いと言われ、小さな高さ偏差は滑らかな表面に対応する。粗い表面は、平坦でないまたはでこぼこであると言われることがある。
粗い表面を有することにより、対応する滑らかな表面に比べて総表面積は大きくなる。これは、高さ偏差が必然的に追加の面積を導入するためである。
粗さは、さまざまな尺度を使用することによって定量化することができる。歴史的には、粗さ平均（ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ａｖｅｒａｇｅ）Ｒａがしばしば使用されてきた。粗さ平均Ｒａは、共通の基準から測定された絶対偏差の算術平均である。別の尺度は、粗さ平均の自乗平均（ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ）ＲＲＭＳである。ＲＲＭＳは、粗さ平均の自乗平均または標準偏差である。ＲＲＭＳの計算から、例えば、滑らかでない表面内の単一の大きな偏差は、ＲａよりもＲＲＭＳに影響する。これは、ＲＲＭＳが、このような偏差をより重く評価するためである。
この文脈において粗さを定量化するときには、粗さ平均の自乗平均ＲＲＭＳを使用する。
使用される容器はさまざまな材料で生産することができる。使用される容器は、ＰＥＴ、ナイロン型のポリマーおよびその他のポリマー、好ましくは親水性ポリマーなどの材料で生産されることが好ましい。しかしながら、本発明は、疎水性ポリマーでもうまく機能する。意外にも、粗い表面は、血液の凝固の活性化／スピードアップを助長することが分かった。ガラスが、血液に対する凝固促進効果を有することは当技術分野で知られている。これは、ガラスが極めて親水性であることによると考えられている。さらに、当技術分野では、プラスチックが凝固を活性化しないこと／凝固をスピードアップしないことが確定している。これは、プラスチックの表面が比較的に疎水性であることによると考えられている。しかしながら、表面積の増大および／または平坦でない／鋭い縁によってこの問題は解決された。
一実施形態では、活性化サイトが、血液収集容器の底に位置する。血液収集容器の底に活性化サイトを提供することによって、活性化サイトは、血液を引き入れるごく初期において、血液が、活性化サイトに衝突し／活性化サイトからはね散ることを可能にする。さらに、遠心分離の間、血液は活性化サイトに押しつけられ、これにより活性化サイトの効果は増大する。
一実施形態では、活性化サイトが血液収集容器の側壁に位置する。
一実施形態では、活性化サイトが、側壁と底の両方に位置する。一実施形態では、活性化サイトが実質的に、血液収集容器の内側表面の全体を覆う。一実施形態では、活性化サイトが、血液収集容器の内側表面の全体を覆う。
一実施形態では、血液収集容器が、血液収集容器の内容積内にインサート（ｉｎｓｅｒｔ）を備え、このインサート上に活性化サイトが位置する。
一実施形態では、インサートが、フロート（ｆｌｏａｔ）およびメッシュ（ｍｅｓｈ）を備える。この実施形態では、フロートが、遠心分離中または遠心分離後のある時期にインサートを容器の頂部まで持ち上げるように適合されている。フロートの持ち上がりを、血液試料に透過光が当てられたときに、十分に透光性の／不透明な光学的読みなどの予め決められたパターンが満たされるまで容器の外側を押す装置などの外力によって達成することもできる。メッシュは、凝固中に、血液の少なくともフィブリン画分を集めるように適合されている。
フロートおよびメッシュを有するインサートを備える実施形態では、活性化サイトがフロートの上面に位置する。このことによって、フロートの上面は、血液収集容器に挿入する前に処理することができるため、側壁および底壁に比べて血液収集容器の生産中にアクセスしやすい表面が処理される。また、このことはさらに、遠心分離中に、血液が活性化サイトを押すことを可能にし、また、血液を引き入れるごく初期において、血液が、活性化サイトに衝突し／活性化サイトからはね散ることを可能にする。
一実施形態では、活性化サイトが、少なくとも０．０１２μｍ、少なくとも０．０２５μｍ、少なくとも０．０５μｍ、少なくとも０．１μｍ、少なくとも０．２μｍまたは少なくとも０．４μｍの粗さを有する。
一実施形態では、活性化サイトが疎水性である。
一実施形態では、内側表面が疎水性である。
一実施形態では、血液収集ユニットが疎水性材料でできている。
活性化サイト、内側表面もしくは血液収集ユニットが疎水性であること、または活性化サイト、内側表面もしくは血液収集ユニットが疎水性材料から作られていることは、水がその表面からはじかれることを意味する。水は、全血、特に血漿の成分であり、したがって疎水性を考慮することには意義がある。物理的には、水の小滴と可能な疎水性表面との間の接触角を使用して、疎水性を記述および定量化することができる。液体−蒸気界面が可能な疎水性表面と接するところで測定された疎水性表面の接触角は、９０°よりも大きいことがある。接触角は、液体−蒸気−表面の三重点における接線と小滴の近くで測定された接線との間の角度である。したがって、疎水性の高い材料では、小滴がほぼ球形となり、それにより接触角は大きくなり、理論的には１８０°に近づく。したがって、活性化サイト、内側表面または血液収集ユニット全体が、全血の大部分、すなわち水分をはじく。全血の大部分をはじくことによって、活性化サイトは清潔に保たれ、それによって凝固促進特性を維持する。表面が疎水性でない場合には、活性化サイト内に血餅が生じることがあり、それによって活性化サイト内での凝固過程がさらに妨げられることがある。
一実施形態では、内側表面がコロナ処理されていない。コロナ処理またはプラズマ処理は、表面積を増大させ、表面の疎水性を小さくすることが知られており、当技術分野では、凝固を活性化することが知られている。コロナ処理をしないことによって、凝固過程の活性化が主に、大きな粗さに依存する。大きな粗さとコロナ処理された表面とを組み合わせると、凝固過程の活性化は向上するが、コロナ処理の効果は、時間の経過とともに低下することがある。
一実施形態では、血液収集ユニットが管または両頭針（ｄｏｕｂｌｅ−ｅｎｄｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）である。管と両頭針を接続することができる。それによって、両頭針の第１の針端、例えば患者に接続された両頭針の第１の針端から両頭針の第２の針端に全血を流すことができる。管の内容積を通した全血の輸送中に凝固過程を開始させることができる。
一実施形態では、血液収集ユニットが血液収集容器であり、この血液収集容器では、外壁が、閉じた底端、開いた頂端、該端と端の間に延びる側壁、および前記血液収集容器を開放可能に密封するために前記開端に挿入するストッパを備える。ストッパは、穿刺可能なセルフシール・セプタムまたは弁を有する。
一実施形態では、内容積が２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備されていることを、凝固促進環境がさらに含む。一実施形態では、内容積が、２００ミリバール以下の圧力を有するように準備されている。一実施形態では、内容積が、１３０ミリバール以下の圧力を有するように準備されている。
一実施形態では、内容積が、高真空（ｈｉｇｈ ｖａｃｕｕｍ）を有するように準備されている。この高真空は、例えば１００ミリバール以下、または２００ミリバール以下、または２５５ミリバール以下の圧力とすることができる。
一実施形態では、凝固促進手段としての活性化サイトが、血液を引き入れる前の血液収集容器内の高真空と組み合わされる。この高真空も凝固促進手段の働きをする。この組合せは、総凝固時間を短縮する働きもする。初期の高真空は、例えば約３００ミリバールのＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）の真空など、単に血液の引き入れを容易にするために使用される真空よりも速く、血液を容器内に引き入れる。血液収集容器に入る血液は、最初、最も高い速度で入り、血液が容器を満たすにつれて、容器内の圧力はゆっくりと正常化され、それにより血液は次第にゆっくりと容器に入るようになる。従来の真空よりも高い真空を有する容器内での血液の初期の高い速度は、おそらく血液の機械的撹拌を生み出し、この攪拌が血液凝固カスケードを活性化する。
このような高い速度は、真空を有する容器以外の手段によっても得ることができる。例えば、最初に血液を注射器に採取し、次いで、注射器に血液が満たされたときに注射器ピストンに圧力を加えることによっても得ることができる。一般に、少なくとも最初に、容器の内部に血液が高速で送達されればよい。例えば血液の供給元と行き先との間に圧力差がある場合には、例えば別の手段によって高い速度を得ることができる。
血液の最初の滴が活性化サイトに衝突する場合、この効果はよりいっそう高められる。これは、血液が、平坦でない表面により大きな力でさらされるためである。
代替実施形態では、全血の後続の自己使用または同種使用のための血液凝固を速めるのに適した血液収集容器であって、閉じた底端、開いた頂端、該端と端の間に延びる側壁、および前記血液収集容器を開放可能に密封するために前記開端に挿入するストッパを備える外壁を有し、このストッパが、穿刺可能なセルフシール・セプタムまたは弁を有する、血液収集容器が提供される。容器の内側には、前記ストッパを含む前記外壁の内側表面によって境界が画定された内容積がある。この血液収集容器はさらに凝固促進環境を含み、この凝固促進環境は、２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備された前記内容積（１０１）を含む。
血液収集容器の内側に高真空環境を生み出し、それを維持することを含む本発明の方法は、前記容器内での血液試料の血液凝固を速め、それにより、血液を、血液検査／分析およびＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）などのある種の用途に適さないものにする添加剤および汚染物を含まない血液の凝固に依存する医療手技をスピードアップする効果を有する。
それによって、血液試料から、純粋で汚染されていない凝固した自己血液生成物が、以前に可能であったものよりもかなり速く得られる。ＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）生産用の血清試料または血液を採取するときなど、抗血液凝固添加剤を含まない血液を採取するとき、特に、Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）、ワルファリンなどの抗血液凝固療法剤の投与を受けている患者から血液試料を採取するときには、フィブリンの凝固をできるだけ迅速に達成することが重要である。
真空を維持することができる任意の容器が、本発明で使用されるのに適している。最も好都合には、本発明の高真空を生み出し維持するのに適した血液収集容器が適している。
一実施形態では、血液収集容器を含む、部品の血液収集キット（ｂｌｏｏｄ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）によってこれが提供される。前記血液収集容器は、底壁と、開端を画定した側壁と、前記開端内のストッパとを備え、前記ストッパは、穿刺可能なセルフシール・セプタムまたは弁をさらに備え、前記要素は、前記容器の内容積を画定する。血液収集容器は、閉端および開端を有する任意の容器、例えばボトル、バイアル、フラスコなどとすることができる。少なくとも一時的持続性を有する高真空を維持することができ、後続の臨床用途に適した任意の材料または材料の集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を、血液収集容器で使用することができる。この材料は、限定はされないが、ガラス、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）および／またはポリスチレン（ＰＳ）を含む。
本発明の一実施形態では、前記血液収集容器が少なくとも一時的に真空持続性である。
真空持続性の血液収集容器では、時間が経過しても真空がより良好に持続することができ、これによって、ハンドリング（ｈａｎｄｌｉｎｇ）をより容易にすることおよび生産をより効率的にすることができ、例えば、工業的に生産された血液収集容器は、後続の処理および輸送の間、真空を維持することができる。
本発明の一実施形態では、抗血液凝固処理された血液を含む血液容器、例えば血液プラスチック・バッグおよびバッグ・システムからの管を、真空装置に、好ましくはこの管に取り付けられた針によって直接に接続することができる。
本発明の一実施形態では、血液収集容器の前記底壁の内表面の一部および／または前記側壁の内表面の一部がプラズマ処理されている。別の実施形態では、これらの壁の内表面の全体がプラズマ処理されている。いずれの実施形態でも、任意選択で、前記ストッパの内側もプラズマ処理することができる。同様に、容器の内側に置かれた部品もプラズマ処理することができる。
このプラズマは、適当なプロセス・ガスから発生させることができる。適当なプロセス・ガスの限定されない代表的なリストは、窒素、アンモニア、二酸化炭素、二酸化硫黄、空気および酸素を含み、空気および酸素が好ましい。圧力計、ガス・インブリード（ｇａｓ ｉｎｂｌｅｅｄ）および真空接続を備える従来のプラズマ発生器の電極間に、管を、開端を上に向けて置く。適当な電極は任意の導電材料を含むが、ステンレス鋼およびアルミニウムが好ましい。電極の幅および形状は重要ではない。例えばコロナ放電またはグロー放電によって生成されるプラズマなど、適当な任意のイオン化プラズマを使用することができる。プラズマがコロナ放電によって生成されるとき、そのプラズマ処理は一般的にコロナ処理と呼ばれる。
同様に、大気圧プラズマ処理、または表面処理に使用される他の技術は、インライン大気（空気）プラズマ・システム、フレーム（ｆｌａｍｅ）プラズマ・システムおよび化学プラズマ・システムを含む。
その代わりにまたはそれに加えて、内側を、都合のよい手法で研磨することもできる。従来の化学的方法または機械的方法によって、または管の形成工程中に、表面を粗くすることができる。単に、研磨材、例えば砂またはエメリー紙（ｅｍｅｒｙ ｐａｐｅｒ）で表面をこするのが最も都合がよい。研磨材のグリットに制限はない。
プラズマ処理および／または研磨は、表面積および血液との摩擦を増大させる。当技術分野では、プラズマ処理および／または研磨が凝固を活性化することが知られている。高真空を、自己使用に対して有用な別の凝固活性化手段と組み合わせると、凝固速度、血液生成物の質、および治療後ケアのための時間がさらに増大する。
本発明の一実施形態では、高真空の内容積を有する血液収集容器を、第１の容器手段に挿入する。この第１の容器手段は、少なくとも一時的な真空持続性を有すること、殺菌処置を受けることができること、および、少なくとも一時的な真空持続性を維持することができることを特徴とする。この第１の容器手段は任意の形状、好ましくはバッグまたはサックの形状をとることができ、任意のタイプの材料または材料の集合体からなることができる。材料の限定されない代表的なリストは、プラスチック、板紙、ガラス、アルミニウムおよび／またはアルミニウム箔を含む。前記第１の容器手段は、第１の容器手段に一時的な真空持続性を与える少なくとも１種の材料を含む。前記第１の容器手段はさらに、第１の容器手段の真空持続性を一時的な真空持続性よりも低下させることなく、前記第１の容器手段およびその内容積を殺菌することを可能にする。好ましい実際の材料は、殺菌方法によって異なる。本発明の好ましい一実施形態では、第１の容器手段が、少なくとも、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはポリスチレン（ＰＳ）を含む。
第１の容器手段に挿入すると、外気から血液収集容器への圧力降下が２つの障壁を通り抜けなければならないため、血液収集容器の内側の高真空の持続性が向上する。これにより、費用効率の面で、工業的な適用可能性が向上する。これは、ハンドリングまたは輸送の間、血液収集容器の高真空を維持する仕様で、血液収集容器を生産する必要がなく、使用中だけ高真空を維持すればよいためである。
本発明の一実施形態では、血液収集容器を含む第１の容器手段が殺菌されている。任意の殺菌方法を使用することができるが、最も都合のよい技法は通常、熱（または熱と圧力）による殺菌、化学殺菌、放射線殺菌、またはこれらの任意の組合せを含む。好ましい一実施形態では、ガンマ線殺菌が利用される。
第１の容器手段に挿入する前または第１の容器手段に挿入した後に殺菌を実行して、臨床使用中の血液収集容器の汚染の危険性を大幅に低下させ、それにより規制上および安全上の要件を満たす。
この高真空は、当技術分野の血液収集容器に比べて高い圧力差を本発明の血液収集容器に課するため、単純に、その構造、材料および／またはとじ目の不完全性を通した拡散力によって、汚染が導入される可能性が高い。第１の真空容器手段に血液収集容器を挿入し、前記第１の真空容器手段の内側で血液収集容器を殺菌することにより、血液収集容器の内側の部分的な減圧の可能性およびこれに関連した汚染の危険性は、排除または低減される。
本発明の一実施形態では、血液収集容器を含む第１の容器手段の滅菌に続いて、血液収集容器を含む第１の容器手段を第２の容器手段に挿入する。この第２の容器手段は、実質的に持続的に真空を維持することを特徴とする。次いで、前記第２の容器手段から空気を除去し、前記第２の容器手段を密封する。前記第２の容器手段は、前記第２の容器手段が実質的に持続的に真空を維持することを可能にする少なくとも１種の材料を含むことが好ましい。前記第２の容器手段は、任意のタイプの材料または材料のタイプの集合体からなることができる。材料の限定されない代表的なリストは、プラスチック、板紙、ガラスおよび／またはアルミニウムを含む。本発明の好ましい一実施形態では、第２の容器手段が、少なくともアルミニウムまたはアルミニウム箔を含む。
長期の貯蔵に適さない限られた真空持続性を有する第１の容器手段の内側の血液収集容器の殺菌は、殺菌後も、一時的な真空持続性を提供する。真空持続性を増大させるため、十分な真空持続性およびハンドリング耐久性を有するように選択された第２の容器手段に、血液収集容器を含む第１の容器手段を挿入する。
この２重の密封は、規制上および安全上の要件を満たし、同時に、経済的および工業的な仕様を満たすやり方で実質的に持続性の真空を達成し、輸送および貯蔵の間、維持する、血液収集容器を生産することを可能にする。
本発明の一実施形態では、第１の容器手段に挿入する前に血液収集容器を殺菌する。
殺菌処置後も血液収集容器が実質的に真空持続性であることに関して、血液収集容器の品質が十分に高い場合には、所望の無菌性および真空持続性を達成するのに血液収集容器を２重に密封する必要がないこともある。ハンドリングおよび真空持続性の目的上、血液収集容器をいったん密封し、殺菌後にさらに密封すれば十分である。
血液を引き入れる前または血液を引き入れている最中の都合のよい時期に高真空を有するように、血液収集容器を準備することができる。この時期は、限定はされないが、製造時、および、血液を引き入れるときに少なくとも高真空が残留することを保証する使用された血液収集容器の真空持続性を認識する、血液を引き入れる前の時期である。本発明の一実施形態では、血球にかなりのストレスを与え、それにより凝固を開始させかつ／または速めるため、血液を引き入れる際に血液を高真空にさらすことが重要である。
血液収集容器の高真空は、真空ポンプを使用するなど都合のよい任意の手法で準備することができる。同様に、第１および第２の容器手段の真空も、都合のよい任意の手法で適用することができる。
本発明の一実施形態では、血液収集容器の内側の少なくとも１種の凝固加速物体によって、血液収集容器の内側の血液凝固をさらに速める。この凝固加速物体は、血液にさらされることよって血液凝固を速める。例えば、それは、１種または数種のガラス表面に血液をさらすことができる。ガラスが凝固を促進することは、当技術分野では長い間知られている。このような物体は、１種または数種のガラス・ビーズとすることができる。
血液を追加の凝固剤にさらすことによって、凝固時間をさらに短縮することができ、それにより、可能な最短の処理時間を保証することができ、そのため、治療後ケアの時間を増大させることができる。
血液は、当技術分野で使用されている任意の手段によって血液収集容器に引き入れることができる。本発明の一実施形態では、部品の血液収集キットがさらに、患者から第１の血液収集容器内へ血液を引き入れる両頭針を含み、この両頭針は、第１の針端、第２の針端および中間の管を備え、前記両頭針は、両頭針の軸方向の長さに沿って延びる内容積を備え、前記両頭針はおそらく、使用中の血液収集容器の減圧を制限するために、血液収集チャンバ内の容積に比べて小さい、両頭針システムの固定された内容積を有する。
本発明の一実施形態では、最初に、前記両頭針の第１の針端が、通常は患者の、好ましくは前記患者の静脈の血液で満たされた都合のよい腔に入る。第１の針端が、その指定された血液で満たされた腔に入った後、第２の針端が、血液収集容器の穿刺可能なセプタムを穿刺する。次いで、血液収集容器の内容積の内側の真空が、圧力差を利用して、患者から血液を採取する。
一実施形態では、両頭針が、内側凝固促進環境を含む。それによって、管を通過するときに既に血液凝固が活性化される。一実施形態では、両頭針内の凝固促進環境が、大きな粗さを有する活性化サイトを含む。
あるいは、集められた血液を血液容器から取り出すことでき、さらに、その血液をより小体積の試料に分割することができる。それらの試料のうちのいくつかの試料を、異なる目的に使用し、または後の使用のために貯蔵することができる。
本発明の一実施形態では、第１の針端が、患者に直接に入る代わりに、予め満たされた第２の血液容器に入る。これにより、他の利点のなかでも、例えば、血液のハンドリングを潜在的により容易にすること、および、血液をいったん採取し、それを複数回使用することで患者の皮膚を穿刺する回数を減らすことが可能になる。
本発明の一実施形態では、内容積が、血液に添加された抗血液凝固剤の作用を打ち消すように適合されたカルシウムなどの成分を、抗血液凝固剤の活性を打ち消すのに十分な濃度で含む。
本発明の別の実施形態では、両頭針が、患者の循環系に挿入されたカテーテルである。
本発明の一実施形態では、両頭針の内表面によって画定される内容積が、この内容積を血液収集容器の内容積と流体連通させても、血液収集容器の内部の高真空が維持されるような態様の内容積である。その結果、これにより両頭針の内容積内に高真空が構築される。
この結合された高真空を達成するためには、血液収集容器内の比較的に高い初期真空と、両頭針の制御された容積とが必要であり、これらの両方が相まって、血液にさらされる前の制御された減圧を保証する。しかしながら、これらの２つのバランスは任意の形態をとることができる。例えば、大きな血液収集容器内で極めて高い真空を生み出す場合には、両頭針を比較的に大きくすることができ、反対に、両頭針の容積を小さくすれば、真空の程度は低くなり、かつ／または血液収集容器は小さくなる。
本発明の一実施形態では、使用中の血液収集容器の減圧を制限するために、両頭針が、固定された小さな内容積ＶｒまたはＶａを有する。例えば、両頭針の容積が、１００ｍｌである血液収集容器の容積の１０％であり、準備された初期真空が９９％である場合、結合された１１０ｍｌの容積は、１１ｍｌの空気または９０％の真空を保持することになる。したがって、内容積の小さい両頭針は、血液試料に対して真空が比較的に大きな効果を発揮することを保証し、これにより凝固をスピードアップし、そのため治療後ケアの時間を増大させる。
圧力差を増大させる別の方法は、最初に血液を注射器に採取し、次いで、機器に血液が満たされたときに注射器ピストンに圧力を加える方法である。
本発明の別の実施形態では、この両頭針が、通常は静脈に第１の針端を導入した後、第２の針端を血液収集容器に挿入するまで、血液の流れを制御する膜または圧力弁を備える。次いで、例えば、２つの内容積を流体連通させる圧力差が、膜を破壊しもしくは開き、または弁を開く。
本発明の一実施形態では、両頭針がさらに、その内容積内に凝固加速物体を含む。血液を凝固活性化物体にさらすことによって、処理時間がさらに短縮される。
本発明の一実施形態では、血液収集容器がさらに、内側表面に形成された活性化サイトを備える。この活性化サイトは大きな粗さを有する。
本発明の一実施形態では、活性化サイトが、少なくとも０．０１２μｍの粗さを有する。
本発明の一実施形態では、活性化サイトが疎水性である。
本発明の一実施形態では、内側表面が疎水性である。
本発明の一実施形態では、血液収集容器が疎水性材料でできている。
以上では、真空容器を説明した。この真空容器の１つの効果は、この容器により、血液が容器に送達される速度が大きくなることである。このような高い速度は、真空を有する容器以外の手段によっても得ることができる。例えば、最初に血液を注射器に採取し、次いで、機器に血液が満たされたときに注射器ピストンに圧力を加えることによっても得ることができる。一般に、少なくとも最初に、容器の内部に血液が高速で送達されればよい。血液の供給元容器と行き先容器との間に圧力差がある場合には、別の手段によって高い速度を得ることができる。
以下では、本発明に基づく例示的な実施形態を説明する。
本発明に基づく排気された血液収集容器手段の側面図である。 真空密封された第１の容器手段に挿入された、本発明に基づく排気された血液収集容器手段を示す図である。 真空密封された第２の容器手段に挿入された真空密封された第１の容器手段に挿入された、本発明に基づく排気された血液収集容器手段を示す図である。 両頭針を通して血液を引き入れている間の血液収集容器手段の側面図である。 血液の凝固に対する真空の程度の効果を実証する測定データを示す図である。 粗くされた内側表面を有するさまざまな血液凝固容器を示す図である。 粗い内側表面の対照付き実験中の読みを示す図である。 高真空と粗い表面とを組み合わせる効果を示す図である。
以下では、本発明の実施形態を参照することによって本発明を詳細に説明する。それらの実施形態が本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
図１は、開端および閉端を有する容器を形成する底壁１０２および側壁１０３を備える血液収集容器１００の側面図を示す。前記開端にはストッパ１０４がはめ込まれており、前記底壁１０２、側壁１０３およびストッパ１０４が、前記血液収集容器１００の内容積１０１を取り囲んでいる。前記ストッパは少なくとも、前記開端をしっかりと密封し、圧力差を維持する機構を備え、好ましい一実施形態では、この機構が、血液収集容器を少なくとも一時的に真空持続性にする。前記ストッパ１０４はさらに、真空ポンプなどの都合のよい方法によって内容積１０５から空気を除去することを可能にする、穿刺可能なセルフシール・セプタム１０５または弁を備え、前記穿刺可能なセルフシール・セプタム１０５または弁はさらに、針または他の管端を挿入することを許し、同時に、内容積１０１に大気が入ることを許さない。これによって、血液は針を通って血液収集容器に入ることができ、同時に内容積１０１内の高真空が維持される。
図１にはさらに、前記底壁の内表面１０６、前記側壁の内表面１０７および前記ストッパの内表面１０８が示されている。前記内表面は全て前記内容積１０１に面しており、前記内容積１０１と接触している。凝固速度をさらに速めるために、これらの表面またはこれらの表面の一部を、プラズマ処理および／または研磨することができる。
血液収集容器１００の開端の指定された位置にストッパを挿入し、穿刺可能なセルフシール・セプタム１０５または弁を通して血液収集容器から空気を除去することにより、血液収集容器は、使用する準備が整う。前記空気の除去はさらに、前記ストッパをまたいだ圧力差に起因する下向きの圧力を加えることにより、前記ストッパをその位置に固定する。
図２は、真空密封された第１の容器手段２００の内側の血液収集容器１００の側面図である。前記第１の容器手段は、少なくとも一時的に真空持続性であり、前記血液収集容器は、底壁１０２と、開端および閉端を有する容器を画定した側壁１０３と、前記開端内のストッパ１０４とを備え、前記ストッパはさらに、囲われた内容積１０１から空気を除去し、それにより高真空を生み出す、穿刺可能なセプタム１０５または弁を備える。前記穿刺可能なセプタムまたは弁はさらに、血液収集容器に血液を引き入れることを許し、同時に、内容積１０１に大気が入ることを許さない。
血液収集容器を第１の容器手段２００に挿入し、第１の容器手段２００から空気を除去し、それにより第１の容器手段２００が前記血液収集容器をぴったりと包み込むことを保証する。その後に、前記第１の容器手段を真空密封し、それにより前記血液収集容器の底壁、側壁およびストッパの内側と外側の圧力差を小さくし、それにより前記血液収集容器の有効な真空持続性を向上させる。都合のよい任意の密封方法を使用することができ、一実施形態では、都合のよい真空が第１の容器手段の内側で達成されたときに、密封線２０１のところで第１の容器手段をヒート・シールする。
図３は、実質的に真空持続性である真空密封された第２の容器手段３００の側面図である。前記第２の容器手段は第１の容器手段２００を含み、第１の容器手段２００はさらに、高真空を有するように準備された血液収集容器を含む。
これらの３つの容器、すなわち血液収集容器、第１の容器手段２００および第２の容器手段３００は、ひとまとめにして、輸送、貯蔵およびハンドリングのために準備された部品の血液収集キットを構成する。
好ましくは、血液収集容器を含む真空密封された第１の容器手段２００を殺菌し、その後に、第１の容器手段２００を第２の容器手段３００に挿入し、次いで、前記第２の容器手段から空気を除去し、それにより前記第２の容器手段が前記第１の容器手段をぴったりと包み込むことを保証し、その後に、前記第２の容器手段を真空密封し、それにより、囲われた真空障壁の内側と外側の圧力差を小さくし、前記血液収集容器の有効な真空持続性を向上させる。一実施形態では、高真空などの都合のよい真空が第２の容器手段の内側で達成されたときに、密封線３０１のところで第２の容器手段をヒート・シールする。
図４は、患者から血液を採取し、その血液をさらに処理するために分解した後の、部品の血液収集キット４０００の側面図である。この部品のキットは、血液収集容器１００と両頭針４００とを含む。
血液収集容器１００は、開端および閉端を有する容器を画定する底壁１０２および側壁１０３と、前記開端内のストッパとを備え、前記ストッパはさらに、囲われた内容積１０１から空気を除去し、それにより高真空を生み出す、穿刺可能なセプタム１０５または弁を備える。前記穿刺可能なセプタムまたは弁はさらに、血液収集容器に血液を引き入れることを許し、同時に、内容積１０１に大気が入ることを許さない。血液収集容器はさらに血液試料４０５を含む。
この両頭針は、第１の針端４０１、第２の針端４０２、中間の管４０３、および前記両頭針の軸方向の長さに沿って延びる内容積４０４を備え、この内容積は、患者から血液収集容器へ血液を輸送することを可能にする。本発明の一実施形態では、この内容積がさらに、１種または数種のガラス・ビーズなどの凝固加速物体を含む。
本発明の別の実施形態では、この両頭針がさらに、患者の静脈などの血液で満たされた腔に第１の針端を導入した後、第２の針端を血液収集容器に挿入するまで、血液の流れを制御する膜または圧力弁を備える。
本発明の一実施形態では、この部品の血液収集キットがさらに、第１の容器手段２００および第２の容器手段３００を含む。
都合のよい任意の方法によって血液収集容器に高真空を導入することができる。好ましくは、部品の血液収集キット４０００を開封し、これにより、第１および第２の容器手段内からの血液収集容器１００へのアクセスを可能にする。血液収集容器は、高真空を有するように予め準備されていることが好ましい。次いで、第１の針頭４０１が、患者の都合のよいボリューム、通常は静脈に入る。その後に、血液は、両頭針の内容積４０４を通って流れ始め、同時に、第１の針端４０１のところで、両頭針を通した血液収集容器から外側の周囲圧力への流体連通を遮断し始める。別の実施形態では、両頭針の内側の都合のよい位置、好ましくは第２の針端に近い都合のよい位置に置かれた膜または圧力弁が、２つの内容積１０１、４０４を流体連通させる前に血液の流れを遮断する。この膜または圧力弁は、セルフシール・セプタムに突き刺す前に第２の針端から血液が漏れないことを保証するため、およびこれらの２つの内容積を流体連通させた結果としての制御された限られた減圧を保証するための慎重なハンドリングおよび観察を不要にすることにより、より容易なハンドリングを可能にする。この減圧は、ある制御された量の空気、好ましくは大量の空気を血液が両頭針から押し出すために起こる。例えば、この膜または弁は、ゴムまたは他の都合のよい材料を含む。これらの内容積を流体連通させると、膜が破壊されもしくは膜を開き、または弁が開き、血液が流れることが可能になる。
膜もしくは弁を有する両頭針または膜も弁も持たない両頭針を使用する場合には、第２の針端４０２が、血液収集容器１００のセルフシール・セプタムを穿刺し、これによって、血液収集容器１０１の高真空の内容積が、両頭針４０４の内容積と流体連通する。この流体連通は、両頭針４０４の内容積内の圧力を低下させ、血液採取の加速化を作動させる。
図５は、血液を引き入れている間、血液収集容器内の９０％（１０１ミリバール）、９２％（８１ミリバール）および９８％（２０ミリバール）の真空を使用することによる、凝固速度に対するさまざまな効果の測定データである。その後、遠心機に挿入し、血液試料の頂部の透光性（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｃｙ）によって凝固過程を観察した。
第１段階では、血液が分離し、最上部に血漿が残るにつれて、透光性が連続的に増大する。最上部に血漿が残るのは、残りの血液に対してスベードベリ値（Ｓｖｅｄｂｅｒｇ ｖａｌｕｅ）がより低い要素を血漿が含み、これらの要素には求心力がより弱く作用するためである。スベードベリ値は、重力のような力を意味する。求心力は、本発明のための質量の代替特性と考えることができる。
第２段階では、血漿中のフィブリンが重合し始め、これにより、血漿がより不透明になるにつれて透光性が低下する。これにより、透過カウントが低減する。表１は、図５に示された事象を示す。
Figure 2019505788
図６は、本発明のさまざまな実施形態を示す。図６に示された実施形態は全て、底壁１０２と、ストッパ１０４を有する開端と、間に延びる側壁１０３とを備える上で説明した血液収集容器を示す。ストッパはセルフシール・セプタム１０５を有する。
血液収集容器１００の内側表面は活性化サイト６００を備える。図６ａでは底面が活性化サイト６００を備える。活性化サイトは、凝固速度をかなり増大させることが分かっている高い粗さ平均（Ｒａ）を有する。血液収集容器１００の底に活性化サイト１１０を提供することによって、遠心分離の間、血液は活性化サイト１１０に押しつけられ、それにより活性化サイト１１０の効果が高まる。
図６ｂは、側壁に活性化サイト６００が提供された実施形態を示す。図６ａに示された実施形態と図６ｂに示された実施形態を組み合わせると、より多くの活性化サイトを提供することができ、かつ／または血液収集容器１００内の広い範囲に活性化サイトを分布させることができる。
図６ｃは、活性化サイト６００がインサート６０２内に提供された本発明の実施形態を示す。図示のインサートは、血液よりも低密度の内容積を有するフロートであり、この低密度により、フロートは、遠心分離中または遠心分離後に持ち上がることができる。それによって、フロート６０２を持ち上げる間に、血液が中央の穴６０４を通ってフロート６０２の下に移動するときに、血液は、インサート６０２上の活性化サイト６００の上を移動し、これにより、より多くの血液を活性化サイト６０２にさらす。本発明に基づくインサートを貫くまたはインサートに隣接した任意の種類のチャネルを提供することができる。
図６ｄは、既にその大部分を説明した両頭針４００を示す。両頭針４００は、その内表面４０６に、活性化サイト６００’を有する。活性化サイト６００’は大きな粗さを有するエリアである。血液が活性化サイト６００’を通り過ぎるときに、凝固カスケードが開始される。これは、早期の徹底的な凝固活性化を可能にする。
一般に、両頭針または容器である収集ユニットの内表面は、粗さの大きな表面（活性化サイト）を少なくとも部分的に有しているべきである。この大きな粗さによって表面は滑らかではなく、この滑らかでない表面が凝固速度に影響を与える。上述のように、この滑らかでない表面は、容器自体の側壁もしくは底壁に提供することができ、または容器内に置かれたインサート上に提供することができる。
例えば研磨機を使用することによって表面を研磨し、または研磨材を使用して手作業で表面を研磨することにより、プラスチック容器の内表面を、例えば滑らかでない表面にして、粗さを増大させることができる。
図７は、粗い表面の血液凝固７１０に対する効果の対照付き実験を示す。この効果は、表面が疎水性材料でできているときでも得られる。この実験では、光透過率７１４および遠心機のＲＰＭ７１６を、時間７１２の関数として測定した。
この実験は、全く同じ２つの試料に対して実施した。１つの試料、すなわち試験試料７２０、７２０’は、粗い内側表面にさらした。もう一方の試料、すなわち対照試料７２４、７２４は、粗い内側表面にさらさなかった。遠心機の作動速度７２８も測定した。一方の７２０と７２４の間の分散および他方の７２０’と７２４’の間の分散は、遠心分離中の容器の２つのセンサ位置に起因する。
この実験の間、光透過率７１４は凝固の結果として変化する。当初、血液がまだ混合しており、液体であるときには、光が血液を透過することができないため、光透過率は低い。遠心分離の間に、血液は、いくつかの層に分離する。最初、一番上の血漿層は黄色みがかった透明であり、真ん中のバフィー・コート（ｂｕｆｆｙ ｃｏａｔ）層は、より不透明な白色であり、一番下の層は、赤血球の暗赤色層である。これらの層は、より重い分子が血液収集容器の底に引っ張られたときに出現する。続いて、血漿層のフィブリンが徐々に重合し、バフィー・コート層上に下降する。フィブリンがなくなり、一番上の層は、血漿よりもはるかに透明な血清となる。重合したフィブリンは不透明な黄色みがかった白である。
光透過率７１４は、遠心分離中に血漿画分となる容器の頂部で測定された。したがって、一般に光吸収性である重い分子が下降するにつれて、光透過率は着実に増大する。当初、このことは、試験試料７２０と対照試料７２４とでほぼ同じである。しかしながら、対照試料７２４よりも早く試験試料７２０の透光性は低下する。このことは、表面が粗いことにより、フィブリンがかなり早く重合していることを示している。
図８は、高真空を粗い表面と組み合わせることの血液凝固８１０に対する効果の対照付き実験を示す。この実験では、光透過率８１４を時間８１２の関数として測定した。測定対象の血液は、測定時間の間、遠心分離にかけた。したがって、この実験中、光透過率８１４は、遠心分離中に起こった凝固の結果として変化する。凝固の過程および光透過率８１４に対する凝固の効果は、図７で説明したものと同一である。
図８の実験は、全く同じ４つの全血試料に対して実施した。これらの試料を、異なる環境を含む４つの異なる血液収集容器に引き入れた。第１の試料８３１は、８０％（２０２．６５ミリバール）の真空にさらし、第２の試料８３２は、９８％（２０．２７ミリバール）の真空にさらし、第３の試料８３３は、８０％（２０２．６５ミリバール）の真空および大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面にさらし、第４の試料８３４は、９８％（２０．２７ミリバール）の真空および大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面にさらした。
最初に、真空だけにさらした試料を考える。第１の試料８３１および第２の試料８３２の光透過率８１４は、同じように着実に増大することが分かる。しかしながら、第２の試料８３２の光透過率８１４は、第１の試料８３１の光透過率８１４よりも早く低下する。このことは、フィブリンが重合していることを示している。すなわち、比較的に低い真空を含む第１の試料８３１よりも、第２の試料８３２の高真空中で、凝固がかなり早く起こっていることを示している。
ともに大きな粗さを有する活性化サイトにさらされている第３の試料８３３および第４の試料８３４を見ると、光透過率８１４は、当初着実に増大することが分かる。しかしながら、第３の試料８３３よりも相対的に高い真空（９８％、２０．２７ミリバール）にさらされた第４の試料８３４は、第４の試料８３４よりも相対的に低い真空（８０％、２０２．６５ミリバール）にさらされた前記第３の試料よりも透過率が早く低下することが分かる。さらに、第４の試料８３４と第２の試料８３２はともに同じ真空にさらされているにもかかわらず、第４の試料８３４は、第２の試料８３２よりも早く凝固することも分かる。同じことが、第１の試料８３１よりも早く凝固する第３の試料８３３についても言える。
したがって、実験８１０から、１つには、高真空の方が、相対的に低い真空よりも速く血液を凝固させること、１つには、大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面の方が、このような活性化サイトを含まない表面よりも速く血液を凝固させることが分かる。さらに、最も重要には、高真空（９８％、２０．２７ミリバール）と大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面との組合せ（すなわち第４の試料８３４）は、他のどの組合せ（第１の試料８３１、第２の試料８３２および第３の試料８３３の試料）よりも前に血液を凝固させることが分かる。
定義
高真空＝２５５ミリバール、２５３．３１ミリバール、２０２．６５ミリバール、１５１．９９ミリバール、１０１．３３ミリバール、９１．１９ミリバール、８１．０６ミリバール、７０．９３ミリバール、６０．８０ミリバール、５０．６６ミリバール、４０．５３ミリバール、３０．４０ミリバール、２０．２７ミリバール、１０．１３ミリバール、５．０７ミリバール、１．０１ミリバールもしくは０．１０ミリバール以下の圧力、または０．１０ミリバール未満の圧力。
好ましい圧力範囲は、０．１０ミリバール〜１０１．３３ミリバール、または１０１．３３ミリバール未満である。
本発明の別の実施形態では、前記高真空が、線形的に測定された少なくとも７５％（２５３．３１ミリバール）、７６％（２４３．１８ミリバール）、７７％（２３３．０５ミリバール）、７８％（２２２．９２ミリバール）、７９％（２１２．７８ミリバール）、８０％（２０２．６５ミリバール）、８１％（１９２．５２ミリバール）、８２％（１８２．３９ミリバール）、８３％（１７２．２５ミリバール）、８４％（１６２．１２ミリバール）、８５％（１５１．９９ミリバール）、８６％（１４１．８６ミリバール）、８７％（１３１．７２ミリバール）、８８％（１２１．５９ミリバール）、８９％（１１１．４６ミリバール）、９０％（１０１．３３ミリバール）、９１％（９１．１９ミリバール）、９２％（８１．０６ミリバール）、９３％（７０．９３ミリバール）、９４％（６０．８０ミリバール）、９５％（５０．６６ミリバール）、９６％（４０．５３ミリバール）、９７％（３０．４０ミリバール）、９８％（２０．２７ミリバール）、９９％（１０．１３ミリバール）、９９．５％（５．０７ミリバール）、９９．９％（１．０１ミリバール）もしくは９９．９９％（０．１０ミリバール）の真空、または９９．９９％（０．１０ミリバール）を超える真空に対応する。０％の真空は１０１３．２５ミリバール、１００％の真空は０ミリバールである。真空の好ましい範囲は９０％〜９９．９９％、または９９．９９％超である。
Ｖｒは、両頭針４００の相対的に定義された内容積４０４であり、Ｖｒ＝血液収集容器１００の容積の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％以下である。
Ｖａは、両頭針の絶対的に定義された内容積であり、１０ｍｌの血液収集容器に対するＶｒに対応し、Ｖａ＝１０ｍｌの１％である０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌ、０．５ｍｌ、０．６ｍｌ、０．７ｍｌ、０．８ｍｌ、９ｍｌ、または１０ｍｌの１０％である１．０ｍｌである。
真空持続性＝環境を取り囲む境界の質であり、これは、特に外部から囲われた環境への圧力降下がある場合に、前記境界の内側と外側の圧力差のある百分率を、時間が経過しても維持する境界の能力を規定する。程度の異なる２つの真空持続性、すなわち一時的な真空持続性および実質的な真空持続性が記載される。
一時的な真空持続性を有する境界は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間以上にわたって、外部の周囲温度における１０１３．２５ミリバールに対して、その圧力差の少なくとも１０％を維持する。囲われた環境の内側の初期圧力は高真空である。
実質的な真空持続性を有する境界は、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間以上にわたって、外部の周囲温度における１０１３．２５ミリバールに対して、その圧力差の少なくとも９８％を維持する。囲われた環境の内側の初期圧力は高真空である。
血液収集容器＝患者から採取した直後の血液を貯蔵および収集するように特に設計された容器。このような血液収集容器は、ＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）の生産などの血液の後続の処理で使用することができ、または、後の使用に備えて血液を輸送および貯蔵するためにだけに使用することができる。血液収集容器は、ガラス、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）および／またはポリスチレン（ＰＳ）で最も都合よく生産される。
両頭針＝通常は両端に針を有する管であり、一端で皮膚および静脈を穿刺することができ、他端で穿刺可能なセプタムを穿刺することができることが好ましい。本発明の別の実施形態では、両頭針が、端部が実際の針でないにもかかわらず、静脈または血液容器などの上流の血液で満たされた腔および下流の血液収集容器にその端部が導入される管とみなされる。両頭針という用語は、カテーテルおよび管も包含する。両頭針は、シリコーン、ポリウレタン、ポリエチレンおよび／またはテフロン（登録商標）／ＰＦＴＥで都合よく生産される。
実施形態
Ａ．底壁（１０２）と、開端を画定した側壁（１０３）と、前記開端内のストッパ（１０４）とを有する血液収集容器（１００）であって、前記ストッパ（１０４）が、穿刺可能なセルフシール・セプタム（１０５）または弁をさらに備え、前記要素が、前記血液収集容器（１００）の内部容積（１０１）を画定した、血液収集容器（１００）において、前記内部容積（１０１）が、その内容積（１０１）内に、２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備されていることを特徴とする、血液収集容器（１００）。
Ｂ．前記内容積（１０１）が、２００ミリバール以下の圧力を有するように準備された、実施形態Ａに記載の血液収集容器（１００）。
Ｃ．前記内容積（１０１）が、１３０ミリバール以下の圧力を有するように準備された、実施形態ＡからＢのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｄ．２４時間後も、その内容積（１０１）の高真空と外側の周囲温度および圧力との間の圧力差の少なくとも１０％を維持することができる、実施形態ＡからＣのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｅ．血液に添加された抗血液凝固剤の作用を打ち消すように適合されたカルシウムなどの成分を、血液収集容器（１００）の内側にさらに含む、実施形態ＡからＤのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｆ．内容積（１０１）を取り囲む前記血液収集容器（１００）の内表面（１０６、１０７、１０８）の少なくとも一部がコロナ処理された、実施形態ＡからＥのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｇ．血液収集容器（１００）の内側に血液凝固加速剤をさらに含む、実施形態ＡからＦのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｈ．内側表面（１０６、１０７、１０８）に形成された活性化サイト（６００）をさらに備え、この活性化サイトが大きな粗さを有する、実施形態ＡからＧのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｉ．活性化サイト（６００）が、少なくとも０．０１２μｍの粗さを有する、実施形態Ｈに記載の血液収集容器（１００）。
Ｊ．前記活性化サイトが疎水性である、実施形態ＨからＩのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｋ．内側表面（１０６、１０７、１０８）が疎水性である、実施形態ＨからＪのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｌ．疎水性材料でできている、実施形態ＨからＫのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｍ．血液の凝固を速めるための実施形態ＡからＬのいずれかに記載の血液収集容器（１００）を含む、部品の血液収集キット（４０００）であって、第１の容器手段（２００）および第２の容器手段（３００）をさらに備え、前記第２の容器手段（３００）が、１週間後も、その内容積の真空と外側の周囲温度および圧力との間の圧力差の少なくとも９８％を維持することができ、第２の容器手段（３００）が、前記第１の容器手段（２００）の周囲で真空密封されており、前記第１の容器手段（２００）が、２４時間後も、それを囲っている壁の内側と外側の少なくとも１０％の圧力差を維持することができ、第１の容器手段（２００）が、前記血液収集容器（１００）の周囲で真空密封されている、部品の血液収集キット（４０００）。
Ｎ．第１の容器手段（２００）がＰＳおよび／またはＰＥＴを含み、第２の容器手段（３００）がアルミニウムまたはアルミニウム箔を含む、実施形態Ｍに記載の部品の血液収集キット（４０００）。
Ｏ．血液の凝固を速めるための実施形態ＡからＮのいずれかに記載の血液収集容器（１００）を含む、部品の血液収集キット（４０００）であって、両頭針（４００）をさらに備え、両頭針（４００）が、第１の針端（４０１）、第２の針端（４０２）、中間の管（４０３）、および前記両頭針（４００）の軸方向の長さに沿って延びる内容積（４０４）を備え、血液収集容器（１０１）の前記内容積内に準備された真空の程度と前記両頭針（４０４）の前記内容積との組合せが、２つの内容積（１０１、４０４）を流体連通させても、結合された内容積（１０１、４０４）の内側の圧力が、２５５ミリバール以下、好ましくは２００ミリバール以下、よりいっそう好ましくは１３０ミリバール以下に維持されるような態様の組合せである、部品の血液収集キット（４０００）。
Ｐ．前記両頭針（４００）が凝固促進環境（４０４）をさらに有する、実施形態Ｏに記載の部品の血液収集キット（４０００）。
Ｑ．前記凝固促進環境が、前記両頭針（４００）の内表面（４０６）に、大きな粗さを有する活性化サイト（６００’）を含む、実施形態Ｐに記載の部品の血液収集キット（４０００）。
本発明は、添加剤の使用を必要としない血液中で血液凝固を速めるのに適した方法、装置およびキットに関する。
血液を分析する状況、または血小板を準備する状況および白血球に富むフィブリン・パッチを準備する状況など、いくつかの状況では、患者から血液を採取した後に、血液中のフィブリンが凝固することが望ましい。これらの状況では、処理時間を短縮するために、フィブリン重合をできるだけ迅速に完了させることが望ましい。さらに、凝固速度は患者ごとに異なり、Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）やワルファリンのような抗血液凝固療法剤の投与を受けている患者など、ある種の患者では、血液がゆっくりと凝固する。凝固速度が遅いこれらの患者では、自己治療（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を妨げ、かつ／または血餅および血清の質を大幅に低下させるほどに凝固速度が遅いことがあり、それにより、潜在的に顕著に脆弱な患者では、治療の質が低下し、例えば永続的な治療が必要となる危険性が増す。
これらの理由から、血液凝固を速める手段が求められており、さらに、血液凝固速度を高める血液収集機器および方法であって、遠心分離後の血清層中または血餅中に可溶性物質または微粒子状物質を残さず、これにより、血液検査／分析のため、および特許文献１に開示されたＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）の生産のためなどで自己使用されるときに、臨床検査または汚染との潜在的な干渉を回避する、血液収集機器および方法も求められている。
特許文献２は、患者からフル・ブラッド・ドロー（ｆｕｌｌ ｂｌｏｏｄ ｄｒａｗ）を作るのに有用な真空血液収集容器を記載している。フル・ブラッド・ドローは３．５ｍｌの血液である。この文献は、例えば、７ｍｌの真空管用のフル・ブラッド・ドローを達成することを記載している。この容器は、１３３ミリバールから４００ミリバールの間の内部圧力を必要とする。
凝固を速め、凝固を活性化する方法で、ケイ藻土および無機ケイ酸塩の粒子、ならびにエラグ酸およびトロンボプラスチンなどの生化学物質への曝露を含むことが知られているものがある。特許文献３は、ケイ藻土と結合させたトロンビン、ヘパリナーゼおよび／またはフィブリノーゲンの化合物を有する血液収集容器用のコーティングを開示している。ケイ藻土は、さまざまな凝固促進因子（ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ ｆａｃｔｏｒ）と結合して、有効な凝固促進環境を生み出す。微粒子状活性化剤の問題は、細かく分割された全ての粒子が容器の内壁に付着するわけではないこと、および、これにより、細かく分割された粒子が血清層を汚染したり、ある種の血液使用を妨害したりすることがあることである。他方、可溶性の生化学的活性化剤が不利なことがある。これは、それらの活性化剤が、血清または血餅から容易に分離することができず、血液が非自己性（ｎｏｎ−ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）のままになるためである。専門化された自己用途では、血餅の細胞塊の中に可溶性の活性化剤または微粒子が存在することは容認されない。
商用血液収集管の１つのラインでは、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、水溶性高分子）中のケイ酸塩粒子のコーティングを、管の内側に張りつける。血液が管に入ると、ＰＶＰが溶け、ケイ酸塩粒子が解放されて、凝固が開始される。これは、自己使用のための前記血液の汚染を構成する。
特許文献４は、凝固を活性化する材料でコーティングされた血清管を開示している。しかしながら、前記コーティング材料は、血清管表面にしっかりとは付着しないことがあり、したがって、後続の処理ステップへ繰り越されることがある。これは、前記血液試料の汚染を構成する。これは、上述の化学添加剤の保持と同程度に問題である。
特許文献５は、生化学的添加剤トロンビンおよび／またはバトロキソビンに依拠した、血液凝固を速める方法を開示している。結果として生じる凝固した血液生成物は、ある種の臨床検査に有用であることがあるが、これらの添加剤によって、この血液生成物は、自己治療などの別の用途に対して不満足なものになる。
特許文献６は、プラズマ処理された内側壁面と、穿刺可能なセプタム（ｓｅｐｔｕｍ）によって覆われた開端とを有するプラスチック容器を含む、排気された血液収集アセンブリを開示している。
特許文献７は、管を含む血液収集アセンブリを開示している。この管は排気されていてもよい。
特許文献８は、一体として固定化された凝固活性化剤で内側壁がコーティングされた血液収集容器を開示している。この活性化剤は、接着剤によって、または内側壁面を溶剤によって粘着性にし、この粘着性の表面に活性化剤を部分的に吸収させることによって、表面に塗布することができる。
インターネットから検索された文献（非特許文献１）は、静脈血を収集するシステムとして一緒に使用される管、針およびホルダを開示している。
欧州特許第２３３４３０７号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１６２５８７号明細書 米国特許出願公開第２００３／００４５８５７号明細書 欧州特許出願公開第０７４０１５５号明細書 欧州特許第０９８４２７９号明細書 欧州特許出願公開第０６２９４４５号明細書 米国特許第５５３３５１８号明細書 米国特許第５３２６５３５号明細書
「ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ Ｅｖａｃｕａｔｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」（２０１０年１１月）：ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉａｗａｉｖｅｄ．ｃｏｍ／ｗｅｂ／ｉｔｅｍｓ／ｐｄ ｆ／ＢＤ３６７８７１ Ｂｌｏｏｄ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｉｎｓｅｒｔ"２９１１ｆｉｌｅ１．１３ｄｆ
本発明の第１の目的は、後続の自己使用または同種使用（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｕｓｅ）のための全血の血液凝固を速めるのに適した血液収集ユニットであって、閉じた底端、開いた頂端、該底端と該頂端との間に延びる側壁、および前記血液収集容器を開放可能に密封するために前記開端に挿入するストッパを備える外壁を有し、このストッパが、穿刺可能なセルフシール・セプタム（ｓｅｌｆ−ｓｅａｌｉｎｇ ｓｅｐｔｕｍ）（１０５）または弁を有し、外壁と、該外壁の内側表面によって少なくとも部分的に境界が画定された内容積と、凝固促進環境とを有し、前記内容積が、１００ミリバール以下の圧力を有するように準備された、血液収集ユニットを提供することによって、上記の課題を解決することにある。
このユニットは、例えば血液収集容器とすることができる。あるいは、このユニットを、患者などの血液で満たされた腔（ｂｌｏｏｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｖｉｔｙ）から血液収集容器に血液試料を輸送する管または針とすることもできる。
それによって、容器内での血液凝固は速められ、それにより、血液を、血液検査／分析およびＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）などのある種の用途に適さないものにする添加剤および汚染物を含まない血液の凝固に依存する医療手技はスピードアップする。血液試料から、純粋で汚染されていない凝固した自己血液生成物が、かなり速く得られる。ＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）生産用の血清試料または血液を採取するときなど、抗血液凝固添加剤を含まない血液を採取するとき、特に、Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）、ワルファリンなどの抗血液凝固療法剤の投与を受けている患者から血液試料を採取するときには、フィブリンの凝固をできるだけ迅速に達成することが重要である。
粗さは、さまざまな方法によって達成することができる。一実施形態では、粗さが、サンディング（ｓａｎｄｉｎｇ）などの研磨（ａｂｒａｓｉｏｎ）よって達成される。この実施形態では、任意のグリット（ｇｒｉｔ）サイズによってそれがサンディングされる。１００から１，０００の間のグリットが有用であり、３００から６００の間などのグリットが都合がよいことがある。
あるいは、火花発生（ｓｐａｒｋｉｎｇ）、ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、エンボシング（ｅｍｂｏｓｓｉｎｇ）、または平坦でない表面および／もしくは鋸歯状の表面を提供する他の手法によって粗さを達成することもできる。一実施形態では、血液収集容器を注型するための型に粗い表面を形成することによって粗さを達成する。本発明の一実施形態では、この表面が、インプリンティング（ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ）によって提供される。
この文脈では、粗さが、表面仕上げ（ｓｕｒｆａｃｅ ｆｉｎｉｓｈ）、表面テクスチャ（ｔｅｘｔｕｒｅ）または表面トポグラフィ（ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）に関係する。粗さは、表面が滑らかでないことを意味する。これは、粗さが、実際の表面の法線ベクトルの方向のその理想的な形態からの高さ偏差（ｈｅｉｇｈｔ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）であることを意味する。この文脈では、理想的な形態が滑らかな表面を意味する。この高さ偏差が大きい場合、その表面は粗いと言われ、小さな高さ偏差は滑らかな表面に対応する。粗い表面は、平坦でないまたはでこぼこであると言われることがある。
粗い表面を有することにより、対応する滑らかな表面に比べて総表面積は大きくなる。これは、高さ偏差が必然的に追加の面積を導入するためである。
粗さは、さまざまな尺度を使用することによって定量化することができる。歴史的には、粗さ平均（ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ａｖｅｒａｇｅ）Ｒａがしばしば使用されてきた。粗さ平均Ｒａは、共通の基準から測定された絶対偏差の算術平均である。別の尺度は、粗さ平均の自乗平均（ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ）ＲＲＭＳである。ＲＲＭＳは、粗さ平均の自乗平均または標準偏差である。ＲＲＭＳの計算から、例えば、滑らかでない表面内の単一の大きな偏差は、ＲａよりもＲＲＭＳに影響する。これは、ＲＲＭＳが、このような偏差をより重く評価するためである。
この文脈において粗さを定量化するときには、粗さ平均の自乗平均ＲＲＭＳを使用する。
使用される容器はさまざまな材料で生産することができる。使用される容器は、ＰＥＴ、ナイロン型のポリマーおよびその他のポリマー、好ましくは親水性ポリマーなどの材料で生産されることが好ましい。しかしながら、本発明は、疎水性ポリマーでもうまく機能する。意外にも、粗い表面は、血液の凝固の活性化／スピードアップを助長することが分かった。ガラスが、血液に対する凝固促進効果を有することは当技術分野で知られている。これは、ガラスが極めて親水性であることによると考えられている。さらに、当技術分野では、プラスチックが凝固を活性化しないこと／凝固をスピードアップしないことが確定している。これは、プラスチックの表面が比較的に疎水性であることによると考えられている。しかしながら、表面積の増大および／または平坦でない／鋭い縁によってこの問題は解決された。
一実施形態では、活性化サイトが、血液収集容器の底に位置する。血液収集容器の底に活性化サイトを提供することによって、活性化サイトは、血液を引き入れるごく初期において、血液が、活性化サイトに衝突し／活性化サイトからはね散ることを可能にする。さらに、遠心分離の間、血液は活性化サイトに押しつけられ、これにより活性化サイトの効果は増大する。
一実施形態では、活性化サイトが血液収集容器の側壁に位置する。
一実施形態では、活性化サイトが、側壁と底の両方に位置する。一実施形態では、活性化サイトが実質的に、血液収集容器の内側表面の全体を覆う。一実施形態では、活性化サイトが、血液収集容器の内側表面の全体を覆う。
一実施形態では、血液収集容器が、血液収集容器の内容積内にインサート（ｉｎｓｅｒｔ）を備え、このインサート上に活性化サイトが位置する。
一実施形態では、インサートが、フロート（ｆｌｏａｔ）およびメッシュ（ｍｅｓｈ）を備える。この実施形態では、フロートが、遠心分離中または遠心分離後のある時期にインサートを容器の頂部まで持ち上げるように適合されている。フロートの持ち上がりを、血液試料に透過光が当てられたときに、十分に透光性の／不透明な光学的読みなどの予め決められたパターンが満たされるまで容器の外側を押す装置などの外力によって達成することもできる。メッシュは、凝固中に、血液の少なくともフィブリン画分を集めるように適合されている。
フロートおよびメッシュを有するインサートを備える実施形態では、活性化サイトがフロートの上面に位置する。このことによって、フロートの上面は、血液収集容器に挿入する前に処理することができるため、側壁および底壁に比べて血液収集容器の生産中にアクセスしやすい表面が処理される。また、このことはさらに、遠心分離中に、血液が活性化サイトを押すことを可能にし、また、血液を引き入れるごく初期において、血液が、活性化サイトに衝突し／活性化サイトからはね散ることを可能にする。
一実施形態では、活性化サイトが、少なくとも０．０１２μｍ、少なくとも０．０２５μｍ、少なくとも０．０５μｍ、少なくとも０．１μｍ、少なくとも０．２μｍまたは少なくとも０．４μｍの粗さを有する。
一実施形態では、活性化サイトが疎水性である。
一実施形態では、内側表面が疎水性である。
一実施形態では、血液収集ユニットが疎水性材料でできている。
活性化サイト、内側表面もしくは血液収集ユニットが疎水性であること、または活性化サイト、内側表面もしくは血液収集ユニットが疎水性材料から作られていることは、水がその表面からはじかれることを意味する。水は、全血、特に血漿の成分であり、したがって疎水性を考慮することには意義がある。物理的には、水の小滴と可能な疎水性表面との間の接触角を使用して、疎水性を記述および定量化することができる。液体−蒸気界面が可能な疎水性表面と接するところで測定された疎水性表面の接触角は、９０°よりも大きいことがある。接触角は、液体−蒸気−表面の三重点における接線と小滴の近くで測定された接線との間の角度である。したがって、疎水性の高い材料では、小滴がほぼ球形となり、それにより接触角は大きくなり、理論的には１８０°に近づく。したがって、活性化サイト、内側表面または血液収集ユニット全体が、全血の大部分、すなわち水分をはじく。全血の大部分をはじくことによって、活性化サイトは清潔に保たれ、それによって凝固促進特性を維持する。表面が疎水性でない場合には、活性化サイト内に血餅が生じることがあり、それによって活性化サイト内での凝固過程がさらに妨げられることがある。
一実施形態では、内側表面がコロナ処理されていない。コロナ処理またはプラズマ処理は、表面積を増大させ、表面の疎水性を小さくすることが知られており、当技術分野では、凝固を活性化することが知られている。コロナ処理をしないことによって、凝固過程の活性化が主に、大きな粗さに依存する。大きな粗さとコロナ処理された表面とを組み合わせると、凝固過程の活性化は向上するが、コロナ処理の効果は、時間の経過とともに低下することがある。
一実施形態では、血液収集ユニットが管または両頭針（ｄｏｕｂｌｅ−ｅｎｄｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）である。管と両頭針を接続することができる。それによって、両頭針の第１の針端、例えば患者に接続された両頭針の第１の針端から両頭針の第２の針端に全血を流すことができる。管の内容積を通した全血の輸送中に凝固過程を開始させることができる。
一実施形態では、血液収集ユニットが血液収集容器であり、この血液収集容器では、外壁が、閉じた底端、開いた頂端、該端と端の間に延びる側壁、および前記血液収集容器を開放可能に密封するために前記開端に挿入するストッパを備える。ストッパは、穿刺可能なセルフシール・セプタムまたは弁を有する。
一実施形態では、内容積が２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備されていることを、凝固促進環境がさらに含む。一実施形態では、内容積が、２００ミリバール以下の圧力を有するように準備されている。一実施形態では、内容積が、１３０ミリバール以下の圧力を有するように準備されている。
一実施形態では、内容積が、高真空（ｈｉｇｈ ｖａｃｕｕｍ）を有するように準備されている。この高真空は、例えば１００ミリバール以下、または２００ミリバール以下、または２５５ミリバール以下の圧力とすることができる。
一実施形態では、凝固促進手段としての活性化サイトが、血液を引き入れる前の血液収集容器内の高真空と組み合わされる。この高真空も凝固促進手段の働きをする。この組合せは、総凝固時間を短縮する働きもする。初期の高真空は、例えば約３００ミリバールのＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）の真空など、単に血液の引き入れを容易にするために使用される真空よりも速く、血液を容器内に引き入れる。血液収集容器に入る血液は、最初、最も高い速度で入り、血液が容器を満たすにつれて、容器内の圧力はゆっくりと正常化され、それにより血液は次第にゆっくりと容器に入るようになる。従来の真空よりも高い真空を有する容器内での血液の初期の高い速度は、おそらく血液の機械的撹拌を生み出し、この攪拌が血液凝固カスケードを活性化する。
このような高い速度は、真空を有する容器以外の手段によっても得ることができる。例えば、最初に血液を注射器に採取し、次いで、注射器に血液が満たされたときに注射器ピストンに圧力を加えることによっても得ることができる。一般に、少なくとも最初に、容器の内部に血液が高速で送達されればよい。例えば血液の供給元と行き先との間に圧力差がある場合には、例えば別の手段によって高い速度を得ることができる。
血液の最初の滴が活性化サイトに衝突する場合、この効果はよりいっそう高められる。これは、血液が、平坦でない表面により大きな力でさらされるためである。
代替実施形態では、全血の後続の自己使用または同種使用のための血液凝固を速めるのに適した血液収集容器であって、閉じた底端、開いた頂端、該端と端の間に延びる側壁、および前記血液収集容器を開放可能に密封するために前記開端に挿入するストッパを備える外壁を有し、このストッパが、穿刺可能なセルフシール・セプタムまたは弁を有する、血液収集容器が提供される。容器の内側には、前記ストッパを含む前記外壁の内側表面によって境界が画定された内容積がある。この血液収集容器はさらに凝固促進環境を含み、この凝固促進環境は、２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備された前記内容積（１０１）を含む。
血液収集容器の内側に高真空環境を生み出し、それを維持することを含む本発明の方法は、前記容器内での血液試料の血液凝固を速め、それにより、血液を、血液検査／分析およびＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）などのある種の用途に適さないものにする添加剤および汚染物を含まない血液の凝固に依存する医療手技をスピードアップする効果を有する。
それによって、血液試料から、純粋で汚染されていない凝固した自己血液生成物が、以前に可能であったものよりもかなり速く得られる。ＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）生産用の血清試料または血液を採取するときなど、抗血液凝固添加剤を含まない血液を採取するとき、特に、Ｘａｒｅｌｔｏ（登録商標）、ワルファリンなどの抗血液凝固療法剤の投与を受けている患者から血液試料を採取するときには、フィブリンの凝固をできるだけ迅速に達成することが重要である。
真空を維持することができる任意の容器が、本発明で使用されるのに適している。最も好都合には、本発明の高真空を生み出し維持するのに適した血液収集容器が適している。
一実施形態では、血液収集容器を含む、部品の血液収集キット（ｂｌｏｏｄ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）によってこれが提供される。前記血液収集容器は、底壁と、開端を画定した側壁と、前記開端内のストッパとを備え、前記ストッパは、穿刺可能なセルフシール・セプタムまたは弁をさらに備え、前記要素は、前記容器の内容積を画定する。血液収集容器は、閉端および開端を有する任意の容器、例えばボトル、バイアル、フラスコなどとすることができる。少なくとも一時的持続性を有する高真空を維持することができ、後続の臨床用途に適した任意の材料または材料の集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を、血液収集容器で使用することができる。この材料は、限定はされないが、ガラス、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）および／またはポリスチレン（ＰＳ）を含む。
本発明の一実施形態では、前記血液収集容器が少なくとも一時的に真空持続性である。
真空持続性の血液収集容器では、時間が経過しても真空がより良好に持続することができ、これによって、ハンドリング（ｈａｎｄｌｉｎｇ）をより容易にすることおよび生産をより効率的にすることができ、例えば、工業的に生産された血液収集容器は、後続の処理および輸送の間、真空を維持することができる。
本発明の一実施形態では、抗血液凝固処理された血液を含む血液容器、例えば血液プラスチック・バッグおよびバッグ・システムからの管を、真空装置に、好ましくはこの管に取り付けられた針によって直接に接続することができる。
本発明の一実施形態では、血液収集容器の前記底壁の内表面の一部および／または前記側壁の内表面の一部がプラズマ処理されている。別の実施形態では、これらの壁の内表面の全体がプラズマ処理されている。いずれの実施形態でも、任意選択で、前記ストッパの内側もプラズマ処理することができる。同様に、容器の内側に置かれた部品もプラズマ処理することができる。
このプラズマは、適当なプロセス・ガスから発生させることができる。適当なプロセス・ガスの限定されない代表的なリストは、窒素、アンモニア、二酸化炭素、二酸化硫黄、空気および酸素を含み、空気および酸素が好ましい。圧力計、ガス・インブリード（ｇａｓ ｉｎｂｌｅｅｄ）および真空接続を備える従来のプラズマ発生器の電極間に、管を、開端を上に向けて置く。適当な電極は任意の導電材料を含むが、ステンレス鋼およびアルミニウムが好ましい。電極の幅および形状は重要ではない。例えばコロナ放電またはグロー放電によって生成されるプラズマなど、適当な任意のイオン化プラズマを使用することができる。プラズマがコロナ放電によって生成されるとき、そのプラズマ処理は一般的にコロナ処理と呼ばれる。
同様に、大気圧プラズマ処理、または表面処理に使用される他の技術は、インライン大気（空気）プラズマ・システム、フレーム（ｆｌａｍｅ）プラズマ・システムおよび化学プラズマ・システムを含む。
その代わりにまたはそれに加えて、内側を、都合のよい手法で研磨することもできる。従来の化学的方法または機械的方法によって、または管の形成工程中に、表面を粗くすることができる。単に、研磨材、例えば砂またはエメリー紙（ｅｍｅｒｙ ｐａｐｅｒ）で表面をこするのが最も都合がよい。研磨材のグリットに制限はない。
プラズマ処理および／または研磨は、表面積および血液との摩擦を増大させる。当技術分野では、プラズマ処理および／または研磨が凝固を活性化することが知られている。高真空を、自己使用に対して有用な別の凝固活性化手段と組み合わせると、凝固速度、血液生成物の質、および治療後ケアのための時間がさらに増大する。
本発明の一実施形態では、高真空の内容積を有する血液収集容器を、第１の容器手段に挿入する。この第１の容器手段は、少なくとも一時的な真空持続性を有すること、殺菌処置を受けることができること、および、少なくとも一時的な真空持続性を維持することができることを特徴とする。この第１の容器手段は任意の形状、好ましくはバッグまたはサックの形状をとることができ、任意のタイプの材料または材料の集合体からなることができる。材料の限定されない代表的なリストは、プラスチック、板紙、ガラス、アルミニウムおよび／またはアルミニウム箔を含む。前記第１の容器手段は、第１の容器手段に一時的な真空持続性を与える少なくとも１種の材料を含む。前記第１の容器手段はさらに、第１の容器手段の真空持続性を一時的な真空持続性よりも低下させることなく、前記第１の容器手段およびその内容積を殺菌することを可能にする。好ましい実際の材料は、殺菌方法によって異なる。本発明の好ましい一実施形態では、第１の容器手段が、少なくとも、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはポリスチレン（ＰＳ）を含む。
第１の容器手段に挿入すると、外気から血液収集容器への圧力降下が２つの障壁を通り抜けなければならないため、血液収集容器の内側の高真空の持続性が向上する。これにより、費用効率の面で、工業的な適用可能性が向上する。これは、ハンドリングまたは輸送の間、血液収集容器の高真空を維持する仕様で、血液収集容器を生産する必要がなく、使用中だけ高真空を維持すればよいためである。
本発明の一実施形態では、血液収集容器を含む第１の容器手段が殺菌されている。任意の殺菌方法を使用することができるが、最も都合のよい技法は通常、熱（または熱と圧力）による殺菌、化学殺菌、放射線殺菌、またはこれらの任意の組合せを含む。好ましい一実施形態では、ガンマ線殺菌が利用される。
第１の容器手段に挿入する前または第１の容器手段に挿入した後に殺菌を実行して、臨床使用中の血液収集容器の汚染の危険性を大幅に低下させ、それにより規制上および安全上の要件を満たす。
この高真空は、当技術分野の血液収集容器に比べて高い圧力差を本発明の血液収集容器に課するため、単純に、その構造、材料および／またはとじ目の不完全性を通した拡散力によって、汚染が導入される可能性が高い。第１の真空容器手段に血液収集容器を挿入し、前記第１の真空容器手段の内側で血液収集容器を殺菌することにより、血液収集容器の内側の部分的な減圧の可能性およびこれに関連した汚染の危険性は、排除または低減される。
本発明の一実施形態では、血液収集容器を含む第１の容器手段の滅菌に続いて、血液収集容器を含む第１の容器手段を第２の容器手段に挿入する。この第２の容器手段は、実質的に持続的に真空を維持することを特徴とする。次いで、前記第２の容器手段から空気を除去し、前記第２の容器手段を密封する。前記第２の容器手段は、前記第２の容器手段が実質的に持続的に真空を維持することを可能にする少なくとも１種の材料を含むことが好ましい。前記第２の容器手段は、任意のタイプの材料または材料のタイプの集合体からなることができる。材料の限定されない代表的なリストは、プラスチック、板紙、ガラスおよび／またはアルミニウムを含む。本発明の好ましい一実施形態では、第２の容器手段が、少なくともアルミニウムまたはアルミニウム箔を含む。
長期の貯蔵に適さない限られた真空持続性を有する第１の容器手段の内側の血液収集容器の殺菌は、殺菌後も、一時的な真空持続性を提供する。真空持続性を増大させるため、十分な真空持続性およびハンドリング耐久性を有するように選択された第２の容器手段に、血液収集容器を含む第１の容器手段を挿入する。
この２重の密封は、規制上および安全上の要件を満たし、同時に、経済的および工業的な仕様を満たすやり方で実質的に持続性の真空を達成し、輸送および貯蔵の間、維持する、血液収集容器を生産することを可能にする。
本発明の一実施形態では、第１の容器手段に挿入する前に血液収集容器を殺菌する。
殺菌処置後も血液収集容器が実質的に真空持続性であることに関して、血液収集容器の品質が十分に高い場合には、所望の無菌性および真空持続性を達成するのに血液収集容器を２重に密封する必要がないこともある。ハンドリングおよび真空持続性の目的上、血液収集容器をいったん密封し、殺菌後にさらに密封すれば十分である。
血液を引き入れる前または血液を引き入れている最中の都合のよい時期に高真空を有するように、血液収集容器を準備することができる。この時期は、限定はされないが、製造時、および、血液を引き入れるときに少なくとも高真空が残留することを保証する使用された血液収集容器の真空持続性を認識する、血液を引き入れる前の時期である。本発明の一実施形態では、血球にかなりのストレスを与え、それにより凝固を開始させかつ／または速めるため、血液を引き入れる際に血液を高真空にさらすことが重要である。
血液収集容器の高真空は、真空ポンプを使用するなど都合のよい任意の手法で準備することができる。同様に、第１および第２の容器手段の真空も、都合のよい任意の手法で適用することができる。
本発明の一実施形態では、血液収集容器の内側の少なくとも１種の凝固加速物体によって、血液収集容器の内側の血液凝固をさらに速める。この凝固加速物体は、血液にさらされることよって血液凝固を速める。例えば、それは、１種または数種のガラス表面に血液をさらすことができる。ガラスが凝固を促進することは、当技術分野では長い間知られている。このような物体は、１種または数種のガラス・ビーズとすることができる。
血液を追加の凝固剤にさらすことによって、凝固時間をさらに短縮することができ、それにより、可能な最短の処理時間を保証することができ、そのため、治療後ケアの時間を増大させることができる。
血液は、当技術分野で使用されている任意の手段によって血液収集容器に引き入れることができる。本発明の一実施形態では、部品の血液収集キットがさらに、患者から第１の血液収集容器内へ血液を引き入れる両頭針を含み、この両頭針は、第１の針端、第２の針端および中間の管を備え、前記両頭針は、両頭針の軸方向の長さに沿って延びる内容積を備え、前記両頭針はおそらく、使用中の血液収集容器の減圧を制限するために、血液収集チャンバ内の容積に比べて小さい、両頭針システムの固定された内容積を有する。
本発明の一実施形態では、最初に、前記両頭針の第１の針端が、通常は患者の、好ましくは前記患者の静脈の血液で満たされた都合のよい腔に入る。第１の針端が、その指定された血液で満たされた腔に入った後、第２の針端が、血液収集容器の穿刺可能なセプタムを穿刺する。次いで、血液収集容器の内容積の内側の真空が、圧力差を利用して、患者から血液を採取する。
一実施形態では、両頭針が、内側凝固促進環境を含む。それによって、管を通過するときに既に血液凝固が活性化される。一実施形態では、両頭針内の凝固促進環境が、大きな粗さを有する活性化サイトを含む。
あるいは、集められた血液を血液容器から取り出すことでき、さらに、その血液をより小体積の試料に分割することができる。それらの試料のうちのいくつかの試料を、異なる目的に使用し、または後の使用のために貯蔵することができる。
本発明の一実施形態では、第１の針端が、患者に直接に入る代わりに、予め満たされた第２の血液容器に入る。これにより、他の利点のなかでも、例えば、血液のハンドリングを潜在的により容易にすること、および、血液をいったん採取し、それを複数回使用することで患者の皮膚を穿刺する回数を減らすことが可能になる。
本発明の一実施形態では、内容積が、血液に添加された抗血液凝固剤の作用を打ち消すように適合されたカルシウムなどの成分を、抗血液凝固剤の活性を打ち消すのに十分な濃度で含む。
本発明の別の実施形態では、両頭針が、患者の循環系に挿入されたカテーテルである。
本発明の一実施形態では、両頭針の内表面によって画定される内容積が、この内容積を血液収集容器の内容積と流体連通させても、血液収集容器の内部の高真空が維持されるような態様の内容積である。その結果、これにより両頭針の内容積内に高真空が構築される。
この結合された高真空を達成するためには、血液収集容器内の比較的に高い初期真空と、両頭針の制御された容積とが必要であり、これらの両方が相まって、血液にさらされる前の制御された減圧を保証する。しかしながら、これらの２つのバランスは任意の形態をとることができる。例えば、大きな血液収集容器内で極めて高い真空を生み出す場合には、両頭針を比較的に大きくすることができ、反対に、両頭針の容積を小さくすれば、真空の程度は低くなり、かつ／または血液収集容器は小さくなる。
本発明の一実施形態では、使用中の血液収集容器の減圧を制限するために、両頭針が、固定された小さな内容積ＶｒまたはＶａを有する。例えば、両頭針の容積が、１００ｍｌである血液収集容器の容積の１０％であり、準備された初期真空が９９％である場合、結合された１１０ｍｌの容積は、１１ｍｌの空気または９０％の真空を保持することになる。したがって、内容積の小さい両頭針は、血液試料に対して真空が比較的に大きな効果を発揮することを保証し、これにより凝固をスピードアップし、そのため治療後ケアの時間を増大させる。
圧力差を増大させる別の方法は、最初に血液を注射器に採取し、次いで、機器に血液が満たされたときに注射器ピストンに圧力を加える方法である。
本発明の別の実施形態では、この両頭針が、通常は静脈に第１の針端を導入した後、第２の針端を血液収集容器に挿入するまで、血液の流れを制御する膜または圧力弁を備える。次いで、例えば、２つの内容積を流体連通させる圧力差が、膜を破壊しもしくは開き、または弁を開く。
本発明の一実施形態では、両頭針がさらに、その内容積内に凝固加速物体を含む。血液を凝固活性化物体にさらすことによって、処理時間がさらに短縮される。
本発明の一実施形態では、血液収集容器がさらに、内側表面に形成された活性化サイトを備える。この活性化サイトは大きな粗さを有する。
本発明の一実施形態では、活性化サイトが、少なくとも０．０１２μｍの粗さを有する。
本発明の一実施形態では、活性化サイトが疎水性である。
本発明の一実施形態では、内側表面が疎水性である。
本発明の一実施形態では、血液収集容器が疎水性材料でできている。
以上では、真空容器を説明した。この真空容器の１つの効果は、この容器により、血液が容器に送達される速度が大きくなることである。このような高い速度は、真空を有する容器以外の手段によっても得ることができる。例えば、最初に血液を注射器に採取し、次いで、機器に血液が満たされたときに注射器ピストンに圧力を加えることによっても得ることができる。一般に、少なくとも最初に、容器の内部に血液が高速で送達されればよい。血液の供給元容器と行き先容器との間に圧力差がある場合には、別の手段によって高い速度を得ることができる。
以下では、本発明に基づく例示的な実施形態を説明する。
本発明に基づく排気された血液収集容器手段の側面図である。 真空密封された第１の容器手段に挿入された、本発明に基づく排気された血液収集容器手段を示す図である。 真空密封された第２の容器手段に挿入された真空密封された第１の容器手段に挿入された、本発明に基づく排気された血液収集容器手段を示す図である。 両頭針を通して血液を引き入れている間の血液収集容器手段の側面図である。 血液の凝固に対する真空の程度の効果を実証する測定データを示す図である。 粗くされた内側表面を有するさまざまな血液凝固容器を示す図である。 粗い内側表面の対照付き実験中の読みを示す図である。 高真空と粗い表面とを組み合わせる効果を示す図である。
以下では、本発明の実施形態を参照することによって本発明を詳細に説明する。それらの実施形態が本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
図１は、開端および閉端を有する容器を形成する底壁１０２および側壁１０３を備える血液収集容器１００の側面図を示す。前記開端にはストッパ１０４がはめ込まれており、前記底壁１０２、側壁１０３およびストッパ１０４が、前記血液収集容器１００の内容積１０１を取り囲んでいる。前記ストッパは少なくとも、前記開端をしっかりと密封し、圧力差を維持する機構を備え、好ましい一実施形態では、この機構が、血液収集容器を少なくとも一時的に真空持続性にする。前記ストッパ１０４はさらに、真空ポンプなどの都合のよい方法によって内容積１０５から空気を除去することを可能にする、穿刺可能なセルフシール・セプタム１０５または弁を備え、前記穿刺可能なセルフシール・セプタム１０５または弁はさらに、針または他の管端を挿入することを許し、同時に、内容積１０１に大気が入ることを許さない。これによって、血液は針を通って血液収集容器に入ることができ、同時に内容積１０１内の高真空が維持される。
図１にはさらに、前記底壁の内表面１０６、前記側壁の内表面１０７および前記ストッパの内表面１０８が示されている。前記内表面は全て前記内容積１０１に面しており、前記内容積１０１と接触している。凝固速度をさらに速めるために、これらの表面またはこれらの表面の一部を、プラズマ処理および／または研磨することができる。
血液収集容器１００の開端の指定された位置にストッパを挿入し、穿刺可能なセルフシール・セプタム１０５または弁を通して血液収集容器から空気を除去することにより、血液収集容器は、使用する準備が整う。前記空気の除去はさらに、前記ストッパをまたいだ圧力差に起因する下向きの圧力を加えることにより、前記ストッパをその位置に固定する。
図２は、真空密封された第１の容器手段２００の内側の血液収集容器１００の側面図である。前記第１の容器手段は、少なくとも一時的に真空持続性であり、前記血液収集容器は、底壁１０２と、開端および閉端を有する容器を画定した側壁１０３と、前記開端内のストッパ１０４とを備え、前記ストッパはさらに、囲われた内容積１０１から空気を除去し、それにより高真空を生み出す、穿刺可能なセプタム１０５または弁を備える。前記穿刺可能なセプタムまたは弁はさらに、血液収集容器に血液を引き入れることを許し、同時に、内容積１０１に大気が入ることを許さない。
血液収集容器を第１の容器手段２００に挿入し、第１の容器手段２００から空気を除去し、それにより第１の容器手段２００が前記血液収集容器をぴったりと包み込むことを保証する。その後に、前記第１の容器手段を真空密封し、それにより前記血液収集容器の底壁、側壁およびストッパの内側と外側の圧力差を小さくし、それにより前記血液収集容器の有効な真空持続性を向上させる。都合のよい任意の密封方法を使用することができ、一実施形態では、都合のよい真空が第１の容器手段の内側で達成されたときに、密封線２０１のところで第１の容器手段をヒート・シールする。
図３は、実質的に真空持続性である真空密封された第２の容器手段３００の側面図である。前記第２の容器手段は第１の容器手段２００を含み、第１の容器手段２００はさらに、高真空を有するように準備された血液収集容器を含む。
これらの３つの容器、すなわち血液収集容器、第１の容器手段２００および第２の容器手段３００は、ひとまとめにして、輸送、貯蔵およびハンドリングのために準備された部品の血液収集キットを構成する。
好ましくは、血液収集容器を含む真空密封された第１の容器手段２００を殺菌し、その後に、第１の容器手段２００を第２の容器手段３００に挿入し、次いで、前記第２の容器手段から空気を除去し、それにより前記第２の容器手段が前記第１の容器手段をぴったりと包み込むことを保証し、その後に、前記第２の容器手段を真空密封し、それにより、囲われた真空障壁の内側と外側の圧力差を小さくし、前記血液収集容器の有効な真空持続性を向上させる。一実施形態では、高真空などの都合のよい真空が第２の容器手段の内側で達成されたときに、密封線３０１のところで第２の容器手段をヒート・シールする。
図４は、患者から血液を採取し、その血液をさらに処理するために分解した後の、部品の血液収集キット４０００の側面図である。この部品のキットは、血液収集容器１００と両頭針４００とを含む。
血液収集容器１００は、開端および閉端を有する容器を画定する底壁１０２および側壁１０３と、前記開端内のストッパとを備え、前記ストッパはさらに、囲われた内容積１０１から空気を除去し、それにより高真空を生み出す、穿刺可能なセプタム１０５または弁を備える。前記穿刺可能なセプタムまたは弁はさらに、血液収集容器に血液を引き入れることを許し、同時に、内容積１０１に大気が入ることを許さない。血液収集容器はさらに血液試料４０５を含む。
この両頭針は、第１の針端４０１、第２の針端４０２、中間の管４０３、および前記両頭針の軸方向の長さに沿って延びる内容積４０４を備え、この内容積は、患者から血液収集容器へ血液を輸送することを可能にする。本発明の一実施形態では、この内容積がさらに、１種または数種のガラス・ビーズなどの凝固加速物体を含む。
本発明の別の実施形態では、この両頭針がさらに、患者の静脈などの血液で満たされた腔に第１の針端を導入した後、第２の針端を血液収集容器に挿入するまで、血液の流れを制御する膜または圧力弁を備える。
本発明の一実施形態では、この部品の血液収集キットがさらに、第１の容器手段２００および第２の容器手段３００を含む。
都合のよい任意の方法によって血液収集容器に高真空を導入することができる。好ましくは、部品の血液収集キット４０００を開封し、これにより、第１および第２の容器手段内からの血液収集容器１００へのアクセスを可能にする。血液収集容器は、高真空を有するように予め準備されていることが好ましい。次いで、第１の針頭４０１が、患者の都合のよいボリューム、通常は静脈に入る。その後に、血液は、両頭針の内容積４０４を通って流れ始め、同時に、第１の針端４０１のところで、両頭針を通した血液収集容器から外側の周囲圧力への流体連通を遮断し始める。別の実施形態では、両頭針の内側の都合のよい位置、好ましくは第２の針端に近い都合のよい位置に置かれた膜または圧力弁が、２つの内容積１０１、４０４を流体連通させる前に血液の流れを遮断する。この膜または圧力弁は、セルフシール・セプタムに突き刺す前に第２の針端から血液が漏れないことを保証するため、およびこれらの２つの内容積を流体連通させた結果としての制御された限られた減圧を保証するための慎重なハンドリングおよび観察を不要にすることにより、より容易なハンドリングを可能にする。この減圧は、ある制御された量の空気、好ましくは大量の空気を血液が両頭針から押し出すために起こる。例えば、この膜または弁は、ゴムまたは他の都合のよい材料を含む。これらの内容積を流体連通させると、膜が破壊されもしくは膜を開き、または弁が開き、血液が流れることが可能になる。
膜もしくは弁を有する両頭針または膜も弁も持たない両頭針を使用する場合には、第２の針端４０２が、血液収集容器１００のセルフシール・セプタムを穿刺し、これによって、血液収集容器１０１の高真空の内容積が、両頭針４０４の内容積と流体連通する。この流体連通は、両頭針４０４の内容積内の圧力を低下させ、血液採取の加速化を作動させる。
図５は、血液を引き入れている間、血液収集容器内の９０％（１０１ミリバール）、９２％（８１ミリバール）および９８％（２０ミリバール）の真空を使用することによる、凝固速度に対するさまざまな効果の測定データである。その後、遠心機に挿入し、血液試料の頂部の透光性（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｃｙ）によって凝固過程を観察した。
第１段階では、血液が分離し、最上部に血漿が残るにつれて、透光性が連続的に増大する。最上部に血漿が残るのは、残りの血液に対してスベードベリ値（Ｓｖｅｄｂｅｒｇ ｖａｌｕｅ）がより低い要素を血漿が含み、これらの要素には求心力がより弱く作用するためである。スベードベリ値は、重力のような力を意味する。求心力は、本発明のための質量の代替特性と考えることができる。
第２段階では、血漿中のフィブリンが重合し始め、これにより、血漿がより不透明になるにつれて透光性が低下する。これにより、透過カウントが低減する。表１は、図５に示された事象を示す。
Figure 2019505788
図６は、本発明のさまざまな実施形態を示す。図６に示された実施形態は全て、底壁１０２と、ストッパ１０４を有する開端と、間に延びる側壁１０３とを備える上で説明した血液収集容器を示す。ストッパはセルフシール・セプタム１０５を有する。
血液収集容器１００の内側表面は活性化サイト６００を備える。図６ａでは底面が活性化サイト６００を備える。活性化サイトは、凝固速度をかなり増大させることが分かっている高い粗さ平均（Ｒａ）を有する。血液収集容器１００の底に活性化サイト１１０を提供することによって、遠心分離の間、血液は活性化サイト１１０に押しつけられ、それにより活性化サイト１１０の効果が高まる。
図６ｂは、側壁に活性化サイト６００が提供された実施形態を示す。図６ａに示された実施形態と図６ｂに示された実施形態を組み合わせると、より多くの活性化サイトを提供することができ、かつ／または血液収集容器１００内の広い範囲に活性化サイトを分布させることができる。
図６ｃは、活性化サイト６００がインサート６０２内に提供された本発明の実施形態を示す。図示のインサートは、血液よりも低密度の内容積を有するフロートであり、この低密度により、フロートは、遠心分離中または遠心分離後に持ち上がることができる。それによって、フロート６０２を持ち上げる間に、血液が中央の穴６０４を通ってフロート６０２の下に移動するときに、血液は、インサート６０２上の活性化サイト６００の上を移動し、これにより、より多くの血液を活性化サイト６０２にさらす。本発明に基づくインサートを貫くまたはインサートに隣接した任意の種類のチャネルを提供することができる。
図６ｄは、既にその大部分を説明した両頭針４００を示す。両頭針４００は、その内表面４０６に、活性化サイト６００’を有する。活性化サイト６００’は大きな粗さを有するエリアである。血液が活性化サイト６００’を通り過ぎるときに、凝固カスケードが開始される。これは、早期の徹底的な凝固活性化を可能にする。
一般に、両頭針または容器である収集ユニットの内表面は、粗さの大きな表面（活性化サイト）を少なくとも部分的に有しているべきである。この大きな粗さによって表面は滑らかではなく、この滑らかでない表面が凝固速度に影響を与える。上述のように、この滑らかでない表面は、容器自体の側壁もしくは底壁に提供することができ、または容器内に置かれたインサート上に提供することができる。
例えば研磨機を使用することによって表面を研磨し、または研磨材を使用して手作業で表面を研磨することにより、プラスチック容器の内表面を、例えば滑らかでない表面にして、粗さを増大させることができる。
図７は、粗い表面の血液凝固７１０に対する効果の対照付き実験を示す。この効果は、表面が疎水性材料でできているときでも得られる。この実験では、光透過率７１４および遠心機のＲＰＭ７１６を、時間７１２の関数として測定した。
この実験は、全く同じ２つの試料に対して実施した。１つの試料、すなわち試験試料７２０、７２０’は、粗い内側表面にさらした。もう一方の試料、すなわち対照試料７２４、７２４は、粗い内側表面にさらさなかった。遠心機の作動速度７２８も測定した。一方の７２０と７２４の間の分散および他方の７２０’と７２４’の間の分散は、遠心分離中の容器の２つのセンサ位置に起因する。
この実験の間、光透過率７１４は凝固の結果として変化する。当初、血液がまだ混合しており、液体であるときには、光が血液を透過することができないため、光透過率は低い。遠心分離の間に、血液は、いくつかの層に分離する。最初、一番上の血漿層は黄色みがかった透明であり、真ん中のバフィー・コート（ｂｕｆｆｙ ｃｏａｔ）層は、より不透明な白色であり、一番下の層は、赤血球の暗赤色層である。これらの層は、より重い分子が血液収集容器の底に引っ張られたときに出現する。続いて、血漿層のフィブリンが徐々に重合し、バフィー・コート層上に下降する。フィブリンがなくなり、一番上の層は、血漿よりもはるかに透明な血清となる。重合したフィブリンは不透明な黄色みがかった白である。
光透過率７１４は、遠心分離中に血漿画分となる容器の頂部で測定された。したがって、一般に光吸収性である重い分子が下降するにつれて、光透過率は着実に増大する。当初、このことは、試験試料７２０と対照試料７２４とでほぼ同じである。しかしながら、対照試料７２４よりも早く試験試料７２０の透光性は低下する。このことは、表面が粗いことにより、フィブリンがかなり早く重合していることを示している。
図８は、高真空を粗い表面と組み合わせることの血液凝固８１０に対する効果の対照付き実験を示す。この実験では、光透過率８１４を時間８１２の関数として測定した。測定対象の血液は、測定時間の間、遠心分離にかけた。したがって、この実験中、光透過率８１４は、遠心分離中に起こった凝固の結果として変化する。凝固の過程および光透過率８１４に対する凝固の効果は、図７で説明したものと同一である。
図８の実験は、全く同じ４つの全血試料に対して実施した。これらの試料を、異なる環境を含む４つの異なる血液収集容器に引き入れた。第１の試料８３１は、８０％（２０２．６５ミリバール）の真空にさらし、第２の試料８３２は、９８％（２０．２７ミリバール）の真空にさらし、第３の試料８３３は、８０％（２０２．６５ミリバール）の真空および大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面にさらし、第４の試料８３４は、９８％（２０．２７ミリバール）の真空および大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面にさらした。
最初に、真空だけにさらした試料を考える。第１の試料８３１および第２の試料８３２の光透過率８１４は、同じように着実に増大することが分かる。しかしながら、第２の試料８３２の光透過率８１４は、第１の試料８３１の光透過率８１４よりも早く低下する。このことは、フィブリンが重合していることを示している。すなわち、比較的に低い真空を含む第１の試料８３１よりも、第２の試料８３２の高真空中で、凝固がかなり早く起こっていることを示している。
ともに大きな粗さを有する活性化サイトにさらされている第３の試料８３３および第４の試料８３４を見ると、光透過率８１４は、当初着実に増大することが分かる。しかしながら、第３の試料８３３よりも相対的に高い真空（９８％、２０．２７ミリバール）にさらされた第４の試料８３４は、第４の試料８３４よりも相対的に低い真空（８０％、２０２．６５ミリバール）にさらされた前記第３の試料よりも透過率が早く低下することが分かる。さらに、第４の試料８３４と第２の試料８３２はともに同じ真空にさらされているにもかかわらず、第４の試料８３４は、第２の試料８３２よりも早く凝固することも分かる。同じことが、第１の試料８３１よりも早く凝固する第３の試料８３３についても言える。
したがって、実験８１０から、１つには、高真空の方が、相対的に低い真空よりも速く血液を凝固させること、１つには、大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面の方が、このような活性化サイトを含まない表面よりも速く血液を凝固させることが分かる。さらに、最も重要には、高真空（９８％、２０．２７ミリバール）と大きな粗さを有する活性化サイトを備える表面との組合せ（すなわち第４の試料８３４）は、他のどの組合せ（第１の試料８３１、第２の試料８３２および第３の試料８３３の試料）よりも前に血液を凝固させることが分かる。
定義
高真空＝２５５ミリバール、２５３．３１ミリバール、２０２．６５ミリバール、１５１．９９ミリバール、１０１．３３ミリバール、９１．１９ミリバール、８１．０６ミリバール、７０．９３ミリバール、６０．８０ミリバール、５０．６６ミリバール、４０．５３ミリバール、３０．４０ミリバール、２０．２７ミリバール、１０．１３ミリバール、５．０７ミリバール、１．０１ミリバールもしくは０．１０ミリバール以下の圧力、または０．１０ミリバール未満の圧力。
好ましい圧力範囲は、０．１０ミリバール〜１０１．３３ミリバール、または１０１．３３ミリバール未満である。
本発明の別の実施形態では、前記高真空が、線形的に測定された少なくとも７５％（２５３．３１ミリバール）、７６％（２４３．１８ミリバール）、７７％（２３３．０５ミリバール）、７８％（２２２．９２ミリバール）、７９％（２１２．７８ミリバール）、８０％（２０２．６５ミリバール）、８１％（１９２．５２ミリバール）、８２％（１８２．３９ミリバール）、８３％（１７２．２５ミリバール）、８４％（１６２．１２ミリバール）、８５％（１５１．９９ミリバール）、８６％（１４１．８６ミリバール）、８７％（１３１．７２ミリバール）、８８％（１２１．５９ミリバール）、８９％（１１１．４６ミリバール）、９０％（１０１．３３ミリバール）、９１％（９１．１９ミリバール）、９２％（８１．０６ミリバール）、９３％（７０．９３ミリバール）、９４％（６０．８０ミリバール）、９５％（５０．６６ミリバール）、９６％（４０．５３ミリバール）、９７％（３０．４０ミリバール）、９８％（２０．２７ミリバール）、９９％（１０．１３ミリバール）、９９．５％（５．０７ミリバール）、９９．９％（１．０１ミリバール）もしくは９９．９９％（０．１０ミリバール）の真空、または９９．９９％（０．１０ミリバール）を超える真空に対応する。０％の真空は１０１３．２５ミリバール、１００％の真空は０ミリバールである。真空の好ましい範囲は９０％〜９９．９９％、または９９．９９％超である。
Ｖｒは、両頭針４００の相対的に定義された内容積４０４であり、Ｖｒ＝血液収集容器１００の容積の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％以下である。
Ｖａは、両頭針の絶対的に定義された内容積であり、１０ｍｌの血液収集容器に対するＶｒに対応し、Ｖａ＝１０ｍｌの１％である０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌ、０．５ｍｌ、０．６ｍｌ、０．７ｍｌ、０．８ｍｌ、９ｍｌ、または１０ｍｌの１０％である１．０ｍｌである。
真空持続性＝環境を取り囲む境界の質であり、これは、特に外部から囲われた環境への圧力降下がある場合に、前記境界の内側と外側の圧力差のある百分率を、時間が経過しても維持する境界の能力を規定する。程度の異なる２つの真空持続性、すなわち一時的な真空持続性および実質的な真空持続性が記載される。
一時的な真空持続性を有する境界は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間以上にわたって、外部の周囲温度における１０１３．２５ミリバールに対して、その圧力差の少なくとも１０％を維持する。囲われた環境の内側の初期圧力は高真空である。
実質的な真空持続性を有する境界は、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間以上にわたって、外部の周囲温度における１０１３．２５ミリバールに対して、その圧力差の少なくとも９８％を維持する。囲われた環境の内側の初期圧力は高真空である。
血液収集容器＝患者から採取した直後の血液を貯蔵および収集するように特に設計された容器。このような血液収集容器は、ＬｅｕｃｏＰａｔｃｈ（登録商標）の生産などの血液の後続の処理で使用することができ、または、後の使用に備えて血液を輸送および貯蔵するためにだけに使用することができる。血液収集容器は、ガラス、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）および／またはポリスチレン（ＰＳ）で最も都合よく生産される。
両頭針＝通常は両端に針を有する管であり、一端で皮膚および静脈を穿刺することができ、他端で穿刺可能なセプタムを穿刺することができることが好ましい。本発明の別の実施形態では、両頭針が、端部が実際の針でないにもかかわらず、静脈または血液容器などの上流の血液で満たされた腔および下流の血液収集容器にその端部が導入される管とみなされる。両頭針という用語は、カテーテルおよび管も包含する。両頭針は、シリコーン、ポリウレタン、ポリエチレンおよび／またはテフロン（登録商標）／ＰＦＴＥで都合よく生産される。
実施形態
Ａ．底壁（１０２）と、開端を画定した側壁（１０３）と、前記開端内のストッパ（１０４）とを有する血液収集容器（１００）であって、前記ストッパ（１０４）が、穿刺可能なセルフシール・セプタム（１０５）または弁をさらに備え、前記要素が、前記血液収集容器（１００）の内部容積（１０１）を画定した、血液収集容器（１００）において、前記内部容積（１０１）が、その内容積（１０１）内に、２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備されていることを特徴とする、血液収集容器（１００）。
Ｂ．前記内容積（１０１）が、２００ミリバール以下の圧力を有するように準備された、実施形態Ａに記載の血液収集容器（１００）。
Ｃ．前記内容積（１０１）が、１３０ミリバール以下の圧力を有するように準備された、実施形態ＡからＢのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｄ．２４時間後も、その内容積（１０１）の高真空と外側の周囲温度および圧力との間の圧力差の少なくとも１０％を維持することができる、実施形態ＡからＣのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｅ．血液に添加された抗血液凝固剤の作用を打ち消すように適合されたカルシウムなどの成分を、血液収集容器（１００）の内側にさらに含む、実施形態ＡからＤのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｆ．内容積（１０１）を取り囲む前記血液収集容器（１００）の内表面（１０６、１０７、１０８）の少なくとも一部がコロナ処理された、実施形態ＡからＥのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｇ．血液収集容器（１００）の内側に血液凝固加速剤をさらに含む、実施形態ＡからＦのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｈ．内側表面（１０６、１０７、１０８）に形成された活性化サイト（６００）をさらに備え、この活性化サイトが大きな粗さを有する、実施形態ＡからＧのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｉ．活性化サイト（６００）が、少なくとも０．０１２μｍの粗さを有する、実施形態Ｈに記載の血液収集容器（１００）。
Ｊ．前記活性化サイトが疎水性である、実施形態ＨからＩのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｋ．内側表面（１０６、１０７、１０８）が疎水性である、実施形態ＨからＪのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｌ．疎水性材料でできている、実施形態ＨからＫのいずれかに記載の血液収集容器（１００）。
Ｍ．血液の凝固を速めるための実施形態ＡからＬのいずれかに記載の血液収集容器（１００）を含む、部品の血液収集キット（４０００）であって、第１の容器手段（２００）および第２の容器手段（３００）をさらに備え、前記第２の容器手段（３００）が、１週間後も、その内容積の真空と外側の周囲温度および圧力との間の圧力差の少なくとも９８％を維持することができ、第２の容器手段（３００）が、前記第１の容器手段（２００）の周囲で真空密封されており、前記第１の容器手段（２００）が、２４時間後も、それを囲っている壁の内側と外側の少なくとも１０％の圧力差を維持することができ、第１の容器手段（２００）が、前記血液収集容器（１００）の周囲で真空密封されている、部品の血液収集キット（４０００）。
Ｎ．第１の容器手段（２００）がＰＳおよび／またはＰＥＴを含み、第２の容器手段（３００）がアルミニウムまたはアルミニウム箔を含む、実施形態Ｍに記載の部品の血液収集キット（４０００）。
Ｏ．血液の凝固を速めるための実施形態ＡからＮのいずれかに記載の血液収集容器（１００）を含む、部品の血液収集キット（４０００）であって、両頭針（４００）をさらに備え、両頭針（４００）が、第１の針端（４０１）、第２の針端（４０２）、中間の管（４０３）、および前記両頭針（４００）の軸方向の長さに沿って延びる内容積（４０４）を備え、血液収集容器（１０１）の前記内容積内に準備された真空の程度と前記両頭針（４０４）の前記内容積との組合せが、２つの内容積（１０１、４０４）を流体連通させても、結合された内容積（１０１、４０４）の内側の圧力が、２５５ミリバール以下、好ましくは２００ミリバール以下、よりいっそう好ましくは１３０ミリバール以下に維持されるような態様の組合せである、部品の血液収集キット（４０００）。
Ｐ．前記両頭針（４００）が凝固促進環境（４０４）をさらに有する、実施形態Ｏに記載の部品の血液収集キット（４０００）。
Ｑ．前記凝固促進環境が、前記両頭針（４００）の内表面（４０６）に、大きな粗さを有する活性化サイト（６００’）を含む、実施形態Ｐに記載の部品の血液収集キット（４０００）。

Claims (12)


  1. − 外壁（１０２、１０３、１０４、４０３）と、
    − 該外壁の内側表面（１０６、１０７、１０８、４０６）によって少なくとも部分的に境界が画定された内容積（１０１、４０４）と、
    − 凝固促進環境と
    を備える、後続の自己使用または同種使用のための全血の血液凝固を速めるのに適した血液収集ユニット（１００、４００）であって、
    − 前記凝固促進環境が、前記内側表面に形成された活性化サイト（６００、６００’）を含み、該活性化サイト（６００、６００’）が、大きな粗さを有することにより凝固を速める、血液収集ユニット（１００、４００）。
  2. 前記活性化サイトが、少なくとも０．０１２μｍの粗さを有する、請求項１に記載の血液収集ユニット（１００、４００）。
  3. 前記活性化サイトが疎水性である、請求項１から２のいずれかに記載の血液収集ユニット。
  4. 前記内側表面が疎水性である、請求項１から３のいずれかに記載の血液収集ユニット（１００、４００）。
  5. 疎水性材料でできている、請求項１から４のいずれかに記載の血液収集ユニット（１００、４００）。
  6. 前記内側表面がコロナ処理されていない、請求項１から５のいずれかに記載の血液収集ユニット（１００、４００）。
  7. 前記内側表面がコロナ処理された、請求項１から５のいずれかに記載の血液収集ユニット（１００、４００）。
  8. 管または両頭針（４００）である、請求項１から６のいずれかに記載の血液収集ユニット（１００、４００）。
  9. 前記血液収集ユニットが血液収集容器（１００）であり、前記外壁が、閉じた底端、開いた頂端、該底端と該頂端の間に延びる側壁、および前記血液収集容器を開放可能に密封するために前記開端に挿入するストッパを備え、該ストッパが、穿刺可能なセルフシール・セプタム（１０５）または弁を有する、請求項１から７のいずれかに記載の血液収集ユニット。
  10. 前記内容積（１０１）が２５５ミリバール以下の圧力を有するように準備されていることを、前記凝固促進環境がさらに含む、請求項８に記載の血液収集容器（１００）。
  11. 前記内容積（１０１）が、２００ミリバール以下の圧力を有するように準備された、請求項９に記載の血液収集容器（１００）。
  12. 前記内容積（１０１）が、１３０ミリバール以下の圧力を有するように準備された、請求項９に記載の血液収集容器（１００）。
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