JP2019501197A5 - 腫瘍を処置するための抗ｈｅｒ２組み合わせ - Google Patents

腫瘍を処置するための抗ｈｅｒ２組み合わせ Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、併用療法を用いて癌を処置するための治療組み合わせ及び方法に関する。
一態様において、本発明は、治療組み合わせであって、（ｉ）有効量のＨｅｒ２／Ｎｅｕ拮抗薬、例えば、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕに特異的に結合するその抗体または機能性断片（例えば、抗Ｈｅｒ２抗体）と；（ｉｉ）ヒトの形質細胞用樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬とを含む、上記治療組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の治療組み合わせまたは医薬組成物はさらに、有効量の付加的治療剤、例えば抗癌剤を含む。
別の態様において、本発明は、病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、本明細書において提供される治療組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、腫瘍または癌の処置を受けた対象における腫瘍または癌の再発を防止する方法であって、本明細書において提供される治療組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書において提供される治療組み合わせの入ったキットを、場合によって説明書と共に、提供する。
本明細書中で使用する場合、「治療合剤（治療組み合わせ）（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「合剤（組み合わせ）（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つ以上の活性薬物質、すなわち治療上の効用を有する化合物の組み合わせを指す。典型的には、本発明の治療合剤中のそのような化合物の各々は、その化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物中に存在することになる。本発明の治療合剤中の化合物は、同時に投与されてもよいし、治療計画の一部として別々に投与されてもよい。
（付記）
（付記１）
組み合わせであって、
（ｉ）有効量のＨｅｒ２／Ｎｅｕ拮抗薬と、
（ｉｉ）ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、組み合わせ。
（付記２）
前記Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ拮抗薬がＨｅｒ２／Ｎｅｕ結合性拮抗薬である、付記１に記載の組み合わせ。
（付記３）
前記Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ結合性拮抗薬が抗体である、付記２に記載の組み合わせ。
（付記４）
前記Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ結合性拮抗薬がトラスツズマブ（ハーセプチン）である、付記３に記載の組み合わせ。
（付記５）
前記免疫療法薬が、式（Ｉ）〜（ＸＩＸｂ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、付記１〜４のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記６）
前記免疫療法薬が、式（Ｉ）：

〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し；
Ｘは、Ｓまたは―ＮＲ１であり、Ｒ１は、―Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−または―ＮＲ２−−であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−または―Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙは、―ＮＲ６Ｒ７、―ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または―アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
場合によってＸとＺとが一緒に（５〜９）員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、付記１〜５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記７）
前記免疫療法薬が、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチルウレア、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニルウレア、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシルウレア、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオウレア、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピルウレア、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチルウレア、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、付記６に記載の組み合わせ。
（付記８）
前記免疫療法薬が、式（ＩＩ）：

〔ここで、Ｖは―ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、付記１〜５のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記９）
前記組み合わせが、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、付記１〜８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１０）
有効量の付加的治療剤をさらに含む、付記１〜９のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１１）
前記付加的治療剤が抗癌剤である、付記１０に記載の組み合わせ。
（付記１２）
前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節薬またはそれらの混合物である、付記１１に記載の組み合わせ。
（付記１３）
前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、付記１０に記載の組み合わせ。
（付記１４）
前記免疫療法薬の量が、
（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘導すること、
（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘導すること、
（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘導すること、
（４）腫瘍微小環境においてＣＤ４５＋免疫細胞を活性化すること、
（５）腫瘍微小環境においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋のＴ細胞を活性化すること、
（６）腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化すること、
（７）腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び骨髄樹状細胞（ｍＤｃ）を活性化すること、
（８）腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに／または、
（９）流入領域リンパ節において移動性ＤＣを増加させること、
ができる量である、付記１〜１３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１５）
病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、付記１〜１４のいずれか１つに記載の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
（付記２７）
付記１〜１４のいずれか１つに記載の組み合わせを含むキット。

Claims (27)

  1. 組み合わせであって、
    （ｉ）有効量のＨｅｒ２／Ｎｅｕ拮抗薬と、
    （ｉｉ）ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
    を含む、組み合わせ。
  2. 前記Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ拮抗薬がＨｅｒ２／Ｎｅｕ結合性拮抗薬である、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 前記Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ結合性拮抗薬が抗体である、請求項２に記載の組み合わせ。
  4. 前記Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ結合性拮抗薬がトラスツズマブ（ハーセプチン）である、請求項３に記載の組み合わせ。
  5. 前記免疫療法薬が、式（Ｉ）〜（ＸＩＸｂ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  6. 前記免疫療法薬が、式（Ｉ）：

    〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し；
    Ｘは、Ｓまたは―ＮＲ１であり、Ｒ１は、―Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
    Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
    Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−または―ＮＲ２−−であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−または―Ｓ（Ｏ）２―であり、
    Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
    Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり；
    Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｙは、―ＮＲ６Ｒ７、―ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または―アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
    場合によってＸとＺとが一緒に（５〜９）員環を形成していてもよい。〕
    の構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  7. 前記免疫療法薬が、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチルウレア、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニルウレア、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシルウレア、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオウレア、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピルウレア、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチルウレア、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、請求項６に記載の組み合わせ。
  8. 前記免疫療法薬が、式（ＩＩ）：

    〔ここで、Ｖは―ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
    の構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  9. 前記組み合わせが、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  10. 有効量の付加的治療剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  11. 前記付加的治療剤が抗癌剤である、請求項１０に記載の組み合わせ。
  12. 前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節薬またはそれらの混合物である、請求項１１に記載の組み合わせ。
  13. 前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、請求項１０に記載の組み合わせ。
  14. 前記免疫療法薬の量が、
    （１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘導すること、
    （２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘導すること、
    （３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘導すること、
    （４）腫瘍微小環境においてＣＤ４５＋免疫細胞を活性化すること、
    （５）腫瘍微小環境においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋のＴ細胞を活性化すること、
    （６）腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化すること、
    （７）腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び骨髄樹状細胞（ｍＤｃ）を活性化すること、
    （８）腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに／または、
    （９）流入領域リンパ節において移動性ＤＣを増加させること、
    ができる量である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  15. 病状の処置を必要とする対象の病状を処置するのに使用される、前記対象に投与される請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  16. 前記病状が腫瘍である、請求項１５に記載の組み合わせ。
  17. 前記病状が、異常な細胞増殖を含む、請求項１５に記載の組み合わせ。
  18. 前記異常な細胞増殖が前癌病変を含む、請求項１７に記載の組み合わせ。
  19. 前記異常な増殖が、癌細胞の異常な増殖である、請求項１７に記載の組み合わせ。
  20. 前記癌が、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の組み合わせ。
  21. 前記免疫療法薬を含む製剤が、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇから、約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与される、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  22. 前記免疫療法薬を含む製剤が、約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与される、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  23. 前記免疫療法薬を含む製剤が、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約２ｍｇ／ｋｇ以下、約２．２５ｍｇ／ｋｇ以下または約２．５ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与される、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  24. 前記投与が、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行われる、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  25. 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約０．００５μｇ／ｍｌ〜約１２μｇ／ｍｌである、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  26. 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約０．０５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．１５μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌまたは約０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  27. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組み合わせを含むキット。
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