JP2017521420A5

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Publication number: JP2017521420A5
Application number: JP2017500812A
Authority: JP
Filing date: 2015-07-08
Publication date: 2018-11-15
Anticipated expiration: 2035-07-08

Claims

（ｉ）有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１Ａｘｉｓ拮抗剤、及び
（ｉｉ）ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化し得る有効量の免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、
を含む、組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤からなる群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤である、請求項２に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１のリガンド結合パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する、請求項３に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ−１の結合を阻害する、請求項３に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を阻害する、請求項３に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方へのＰＤ−１の結合を阻害する、請求項３に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗体である、請求項３に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３７４５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４またはＡＭＰ−５１４である、請求項８に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤である、請求項２に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する、請求項１０に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、Ｂ７−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する、請求項１０に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する、請求項１０に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗体である、請求項１０に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群より選択される、請求項１４に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤である、請求項２に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、抗体である、請求項１６に記載の組み合わせ。
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである、請求項１６に記載の組み合わせ。
前記免疫療法剤は、式（Ｉ）から（ＸＩＸｂ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
前記免疫療法剤は、式（Ｉ）の構造を有し、
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ_１であり、Ｒ_１は−Ｗ_０―Ｗ_１―Ｗ_２―Ｗ_３―Ｗ_４であり、
Ｗ_０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ_１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ_２−−であり、ここでＲ_２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ_２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）_２―であり、
Ｗ_３は、結合、−−ＮＲ_３−−であり、ここでＲ_３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ_２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ_４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｓ−Ｒ_４、−−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_４、−−ＮＨＲ_４、−−ＮＲ_４Ｒ_４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ_４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ_２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ_４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ_５）_２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５）_２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ_５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ_２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ_４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−−Ｓ−Ｒ_４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ_４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_４、−−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ_４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_４、−−ＮＨＲ_４、−−ＮＲ_４Ｒ_４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ_４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ_４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｙは、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＲ_６Ｒ_７Ｒ_８、または−アルキル−ＮＨ_２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ_２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ_５）_２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５）_２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
式中、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、ここで各Ｒ_５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る、
請求項１から１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
前記免疫療法剤は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素からなる群より選択される化合物である、
請求項２０に記載の組み合わせ。
前記免疫療法剤は、式（ＩＩ）の構造を有し、
式中、Ｖは、−ＮＲ_６Ｒ_７であり、ここで、Ｒ_６及びＲ_７のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、ここでＲ_９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ_１０及びＲ_１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ_５）_２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５）_２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ_５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールである、
請求項１から１８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
有効量の追加の治療剤をさらに含む、請求項１から２２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
前記追加の治療剤は、抗癌剤である、請求項２３に記載の組み合わせ。
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
前記追加の治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ（ｉｍａｔａｎｉｂ）、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（ｍｉｎｏｓｉｎｅ）、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される化学治療剤である、請求項２３に記載の組み合わせ。
前記免疫療法剤の量は、
（１）濃縮したヒト血液ＤＣにＩＦＮ−αを誘発すること、
（２）濃縮したヒト血液ＤＣにＴＮＦ−αを誘発すること、及び／または
（３）濃縮したヒト血液ＤＣにＩＬ−１２−αを誘発すること、
をし得る量である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
疾患状態の治療を必要とする対象の当該疾患状態の治療において使用される、請求項１から２７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
前記疾患状態は、腫瘍である、請求項２８に記載の組み合わせ。
前記疾患状態は、異常細胞増殖を含む、請求項２８に記載の組み合わせ。
前記異常細胞増殖は、前癌性病変を含む、請求項３０に記載の組み合わせ。
前記異常細胞増殖は、癌細胞のものである、請求項３０に記載の組み合わせ。
前記癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される、請求項３１に記載の組み合わせ。
週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０２ｍｇ／ｋｇまで間の全ての値を含む用量で前記免疫療法剤が前記対象に経口投与される、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ，０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で前記免疫療法剤が前記対象に経口投与される、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
毎週、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの間の全ての値を含む用量で前記免疫療法剤が前記対象に静脈投与される、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
毎週、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇ以下から約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量で前記免疫療法剤が前記対象に静脈投与される、請求項２８から３３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
前記対象における前記免疫療法剤は、約０．００５μｇ／ｍｌから約１２μｇ／ｍｌまでの間の局所濃度を有する、請求項２８から３７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
前記対象における前記免疫療法剤は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌまでの間の局所濃度を有する、請求項２８から３８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
請求項１から２７のいずれか１項に記載の組み合わせを含む、キット。