JP2019501196A5 - 腫瘍を処置するための抗cd20組み合わせ - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、併用療法を用いて癌を処置するための治療組み合わせ及び方法に関する。
本発明は、併用療法を用いて癌を処置するための治療組み合わせ及び方法に関する。
一態様において、本発明は、治療組み合わせであって、(i)有効量のCD20拮抗薬、例えば、CD20に特異的に結合するその抗体または機能性断片(例えば、抗CD20抗体)と;(ii)ヒトの形質細胞用樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはNK細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬とを含む、上記治療組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の治療組み合わせまたは医薬組成物はさらに、有効量の付加的治療剤、例えば抗癌剤を含む。
別の態様において、本発明は、病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、本明細書において提供される治療組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、腫瘍または癌の処置を受けた対象における腫瘍または癌の再発を防止する方法であって、本明細書において提供される治療組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書において提供される治療組み合わせの入ったキットを、場合によって説明書と共に、提供する。
本明細書中で使用する場合、「治療合剤(治療組み合わせ)(therapeutic combination)」または「合剤(組み合わせ)(combination)」という用語は、1つ以上の活性薬物質、すなわち治療上の効用を有する化合物の組み合わせを指す。典型的には、本発明の治療合剤中のそのような化合物の各々は、その化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物中に存在することになる。本発明の治療合剤中の化合物は、同時に投与されてもよいし、治療計画の一部として別々に投与されてもよい。
(付記)
(付記1)
組み合わせであって、
(i)有効量のCD20拮抗薬と、
(ii)ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはNK細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、組み合わせ。
(付記1)
組み合わせであって、
(i)有効量のCD20拮抗薬と、
(ii)ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはNK細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、組み合わせ。
(付記2)
前記CD20拮抗薬がCD20結合性拮抗薬である、付記1に記載の組み合わせ。
前記CD20拮抗薬がCD20結合性拮抗薬である、付記1に記載の組み合わせ。
(付記3)
前記CD20結合性拮抗薬が抗体である、付記2に記載の組み合わせ。
前記CD20結合性拮抗薬が抗体である、付記2に記載の組み合わせ。
(付記4)
前記CD20結合性拮抗薬がリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、AME−133v、PRO131921、GA101、イブリツモマブ チウキセタン、トシツモマブまたはTRU−015である、付記3に記載の組み合わせ。
前記CD20結合性拮抗薬がリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、AME−133v、PRO131921、GA101、イブリツモマブ チウキセタン、トシツモマブまたはTRU−015である、付記3に記載の組み合わせ。
(付記5)
前記免疫療法薬が、式(I)〜(XIXb)のいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、付記1〜4のいずれか1つに記載の組み合わせ。
前記免疫療法薬が、式(I)〜(XIXb)のいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、付記1〜4のいずれか1つに記載の組み合わせ。
(付記6)
前記免疫療法薬が、式(I):
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、付記1〜5のいずれか1つに記載の組み合わせ。
前記免疫療法薬が、式(I):
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、付記1〜5のいずれか1つに記載の組み合わせ。
(付記7)
前記免疫療法薬が、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチルウレア、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニルウレア、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシルウレア、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオウレア、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピルウレア、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチルウレア、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド及びN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、付記6に記載の組み合わせ。
前記免疫療法薬が、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチルウレア、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニルウレア、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシルウレア、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオウレア、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピルウレア、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチルウレア、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド及びN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、付記6に記載の組み合わせ。
(付記8)
前記免疫療法薬が、式(II):
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、付記1〜5のいずれか1つに記載の組み合わせ。
前記免疫療法薬が、式(II):
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、付記1〜5のいずれか1つに記載の組み合わせ。
(付記9)
前記組み合わせが、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、付記1〜8のいずれか1つに記載の組み合わせ。
前記組み合わせが、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、付記1〜8のいずれか1つに記載の組み合わせ。
(付記10)
有効量の付加的治療剤をさらに含む、付記1〜9のいずれか1つに記載の組み合わせ。
有効量の付加的治療剤をさらに含む、付記1〜9のいずれか1つに記載の組み合わせ。
(付記11)
前記付加的治療剤が抗癌剤である、付記10に記載の組み合わせ。
前記付加的治療剤が抗癌剤である、付記10に記載の組み合わせ。
(付記12)
前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRh調節薬またはそれらの混合物である、付記11に記載の組み合わせ。
前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRh調節薬またはそれらの混合物である、付記11に記載の組み合わせ。
(付記13)
前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、付記10に記載の組み合わせ。
前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、付記10に記載の組み合わせ。
(付記14)
前記免疫療法薬の量が、
(1)濃縮されたヒト血液DCにおいてIFN−αを誘導すること、
(2)濃縮されたヒト血液DCにおいてTNF−αを誘導すること、
(3)濃縮されたヒト血液DCにおいてIL−12−αを誘導すること、
(4)腫瘍微小環境においてCD45+免疫細胞を活性化すること、
(5)腫瘍微小環境においてCD4+及びCD8+のT細胞を活性化すること、
(6)腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化すること、
(7)腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞(pDC)及び骨髄樹状細胞(mDc)を活性化すること、
(8)腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに/または、
(9)流入領域リンパ節において移動性DCを増加させること、
ができる量である、付記1〜13のいずれか1つに記載の組み合わせ。
前記免疫療法薬の量が、
(1)濃縮されたヒト血液DCにおいてIFN−αを誘導すること、
(2)濃縮されたヒト血液DCにおいてTNF−αを誘導すること、
(3)濃縮されたヒト血液DCにおいてIL−12−αを誘導すること、
(4)腫瘍微小環境においてCD45+免疫細胞を活性化すること、
(5)腫瘍微小環境においてCD4+及びCD8+のT細胞を活性化すること、
(6)腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化すること、
(7)腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞(pDC)及び骨髄樹状細胞(mDc)を活性化すること、
(8)腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに/または、
(9)流入領域リンパ節において移動性DCを増加させること、
ができる量である、付記1〜13のいずれか1つに記載の組み合わせ。
(付記15)
病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、付記1〜14のいずれか1つに記載の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、付記1〜14のいずれか1つに記載の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
(付記27)
付記1〜14のいずれか1つに記載の組み合わせを含むキット。
付記1〜14のいずれか1つに記載の組み合わせを含むキット。
Claims (27)
- 組み合わせであって、
(i)有効量のCD20拮抗薬と、
(ii)ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはNK細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、組み合わせ。 - 前記CD20拮抗薬がCD20結合性拮抗薬である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記CD20結合性拮抗薬が抗体である、請求項2に記載の組み合わせ。
- 前記CD20結合性拮抗薬がリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、AME−133v、PRO131921、GA101、イブリツモマブ チウキセタン、トシツモマブまたはTRU−015である、請求項3に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬が、式(I)〜(XIXb)のいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬が、式(I):
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - 前記免疫療法薬が、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチルウレア、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニルウレア、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシルウレア、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオウレア、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピルウレア、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチルウレア、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド及びN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、請求項6に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬が、式(II):
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - 前記組み合わせが、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 有効量の付加的治療剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記付加的治療剤が抗癌剤である、請求項10に記載の組み合わせ。
- 前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRh調節薬またはそれらの混合物である、請求項11に記載の組み合わせ。
- 前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、請求項10に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬の量が、
(1)濃縮されたヒト血液DCにおいてIFN−αを誘導すること、
(2)濃縮されたヒト血液DCにおいてTNF−αを誘導すること、
(3)濃縮されたヒト血液DCにおいてIL−12−αを誘導すること、
(4)腫瘍微小環境においてCD45+免疫細胞を活性化すること、
(5)腫瘍微小環境においてCD4+及びCD8+のT細胞を活性化すること、
(6)腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化すること、
(7)腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞(pDC)及び骨髄樹状細胞(mDc)を活性化すること、
(8)腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに/または、
(9)流入領域リンパ節において移動性DCを増加させること、
ができる量である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - 病状の処置を必要とする対象の病状を処置するのに使用される、前記対象に投与される請求項1〜14のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記病状が腫瘍である、請求項15に記載の組み合わせ。
- 前記病状が、異常な細胞増殖を含む、請求項15に記載の組み合わせ。
- 前記異常な細胞増殖が前癌病変を含む、請求項17に記載の組み合わせ。
- 前記異常な増殖が、癌細胞の異常な増殖である、請求項17に記載の組み合わせ。
- 前記癌が、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項19に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬を含む製剤が、約0.0005mg/kg、約0.0006mg/kg、約0.0007mg/kg、約0.0008mg/kg、約0.0009mg/kg、約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.125mg/kg、約0.15mg/kg、約0.175mg/kg、約0.2mg/kg、約0.215mg/kg、約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2mg/kg、約2.25mg/kgから、約2.5mg/kgまで(全て端点を包含する)の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与される、請求項15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬を含む製剤が、約0.0005mg/kgから、約0.0006mg/kg、約0.0007mg/kg、約0.0008mg/kg、約0.0009mg/kg、約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.125mg/kg、約0.15mg/kg、約0.175mg/kg、約0.2mg/kg、約0.215mg/kg、約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2mg/kg、約2.25mg/kgまたは約2.5mg/kgまで(全て端点を包含する)の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与される、請求項15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法薬を含む製剤が、約0.0005mg/kg以下、約0.0006mg/kg以下、約0.0007mg/kg以下、約0.0008mg/kg以下、約0.0009mg/kg以下、約0.001mg/kg以下、約0.002mg/kg以下、約0.003mg/kg以下、約0.004mg/kg以下、約0.005mg/kg以下、約0.006mg/kg以下、約0.007mg/kg以下、約0.008mg/kg以下、約0.009mg/kg以下、約0.01mg/kg以下、約0.02mg/kg以下、約0.025mg/kg以下、約0.05mg/kg以下、約0.075mg/kg以下、約0.1mg/kg以下、約0.125mg/kg以下、約0.15mg/kg以下、約0.175mg/kg以下、約0.2mg/kg以下、約0.215mg/kg以下、約0.25mg/kg以下、約0.5mg/kg以下、約0.75mg/kg以下、約1mg/kg以下、約1.25mg/kg以下、約1.5mg/kg以下、約1.75mg/kg以下、約2mg/kg以下、約2.25mg/kg以下または約2.5mg/kg以下の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与される、請求項15〜20のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記投与が、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行われる、請求項15〜23のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約0.005μg/ml〜約12μg/mlである、請求項15〜24のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約0.05μg/ml、約0.1μg/ml、約0.15μg/ml、約0.2μg/ml、約0.3μg/mlまたは約0.4μg/mlから、約0.5μg/mlまでである、請求項15〜25のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の組み合わせを含むキット。
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