KR20170081261A - 방사선과 함께 폐의 비-소세포 암종 및 다형성 교아종을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 - Google Patents
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Abstract
디안하이드로갈락티톨의 사용은 비-소세포 폐 암종(NSCLC)의 치료 및 다형성 교아종(GBM)의 치료를 위한 신규한 치료 양식을 제공한다. 디안하이드로갈락티톨은 DNA에서 N7 메틸화를 생성하는 알킬화제로서 작용한다. 디안하이드로갈락티톨은 암 줄기세포의 성장을 억제하는데 효과적이며, 테모졸로미드에 대해 난치성인 종양에 대해 활성이 있고; 이 약물은 MGMT 복구 메커니즘과 독립적으로 작용한다.
Description
관련 출원의 상호참조
본 출원은 발명의 명칭이 "폐의 비-소세포 암종 및 다형성 교아종을 치료하고 암 줄기 세포의 증식을 저해하기 위한, 방사선과 함께, 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체의 용도(USE OF DIANHYDROGALACTITOL AND ANALOGS AND DERIVATIVES THEREOF, TOGETHER WITH RADIATION, TO TREAT NON-SMALL-CELL CARCINOMA OF THE LUNG AND GLIOBLASTOMA MULTIFORME AND SUPPRESS PROLIFERATION OF CANCER STEM CELLS)"인 J. A. 바차 등(J. A. Bacha, et al.)에 의해 2014년 11월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제62/077,712호의 이익을 주장하며 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 디안하이드로갈락티톨(dianhydrogalactitol) 및 디아세틸디안하이드로갈락티톨(diacetyldianhydrogalactitol)과 같은 치환된 헥시톨(hexitol) 및 그외 유형의 화학 제제를 포함하는, 최적 이하의 인간 치료 성능에 의해 이전에는 제한되었던 화학 제제, 화합물, 및 투여형의 개선된 유용성을 위한 신규한 방법 및 조성물에 중점을 둔, 암을 비롯한 과잉증식 질환의 일반적인 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 또는 이의 유도체 또는 유사체에 의한 폐의 비-소세포 암종의 치료에 관한 것이다.
인간을 괴롭히는 생명을 위협하는 다수의 질환에 대한 치료법의 모색 및 확인은 여전히 실증적이면서 때로는 우연히 발견하는 과정이다. 실제 환자 관리의 개선에 대해 기초 과학 연구로부터 많은 진보가 이루어졌지만, 특히 생명을 위협하는 질환, 예를 들면, 암, 염증성 병태, 감염 및 기타 병태에 대한 유용한 치료법의 합리적이고 성공적인 발견은 여전히 크게 좌절되고 있다.
1970년대 초반 미국 국립 보건원의 국립 암센터(NCI)에 의해 "암과의 전쟁"이 시작된 이래, 암을 예방, 진단, 치료 및 치유하기 위한 광범위한 전략과 프로그램이 창안되어 시행되었다. 가장 오래되고 논란의 여지가 있으면서도 가장 성공적인 프로그램은 암의 생물학적 활성에 대한 소형 화합물질(<1500 MW)의 합성 및 선별이다. 이 프로그램은 생명을 위협하는 다양한 종류의 악성 종양의 치료법을 찾아내려는 희망에서, 인간을 대상으로 한 임상시험으로의 논리적인 진행을 위해 화학물질 합성 및 생물학적 선별으로부터 전임상 연구에 이르기까지의 일련의 과정을 개선 및 능률화시키기 위해 조직되었다. 천연 산물 및 원생동물, 무척추 동물, 식물 컬렉션 및 기타 전세계 각지의 원료로부터의 추출물의 선별에 더해, 학문적인 소스와 산업적 소스로부터 수십만 가지의 화학적 화합물이 합성 및 선별되었으며 잠재적으로 새롭고도 유용한 의약품으로서 신규한 선도적 구조물을 동정하려는 주요한 접근이 계속되었다. 이는 백신, 치료용 항체, 사이토킨, 림포카인, 종양 혈관 발달(혈관신생(angiogenesis))의 억제제로 인간 면역계를 자극하도록 고안된 생물 치료법이나 암 세포의 유전적 구성을 변경하기 위한 유전자 및 안티센스 치료법 및 기타 생물학적 반응 개질제를 비롯한 다른 프로그램에 추가적인 것이다.
NCI, 국내 및 해외의 다른 정부 당국에 의해 후원된, 학문적이거나 또는 산업적인 연구 개발 실험실의 연구 결과 방대한 생물학적, 화학적 및 임상적 정보가 모였다. 또한, 성공적으로 사용되어 온 고도로 특징화된 시험관내 및 생체내 생물학적 선별 시스템 뿐만 아니라 대규모의 화학 라이브러리도 만들어졌다. 그러나, 전임상적으로 그리고 임상적으로 과거 30년간 이들 프로그램을 지원하는데 수백억 달러가 소요되었으나, 오직 소수의 화합물만이 확인 또는 발견되어 유용한 치료 물질의 성공적인 개발로 이어졌을 뿐이다. 그럼에도, 시험관내 및 생체내 양방의 생물학적 시스템 및 임상 연구로 이어지는 추가적인 동물 실험을 보증하는데 이용된 "결정 트리(decision tree)"들이 인증되었다. 이들 프로그램, 생물학적 모델, 임상 시험 프로토콜, 및 이 연구에 의해 개발된 기타 정보들은 새로운 치료제의 발견 및 개발에 있어서 여전히 중요하다.
불행하게도, 임상적 평가를 위한 전임상 검사 및 연방 규제 요건을 성공적으로 만족시켰던 수많은 화합물들이 인간을 대상으로 한 임상 시험에서는 성공적이지 못하거나 실망스러웠다. 많은 화합물들이 최대 허용 용량(maximum tolerated dose)(MTD) 및 부작용 프로파일을 결정하는데 이용되는, 인간을 대상으로 한 I상 용량-증가 연구 동안 이례적인 또는 기이한 부작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 몇몇 경우, 이러한 독성 또는 이들의 독성 강도는 전임상 독성학 연구에서는 확인되지도, 예측되지도 않았던 것이었다. 또 다른 경우, 시험관내 및 생체내 연구 결과 특정 종양 유형, 분자 표적 또는 생물학적 경로에 대해 잠재적으로 독특한 활성을 가질 것으로 시사되었던 화학 제제들이, 정부 승인하(예를 들면, 미국 FDA), IRB 승인 임상 시험하에, 특정 암 징조/유형에 대해 특수한 시험이 실시되는 인간을 대상으로 한 II상 임상 시험에서는 성공적이지 못하였다. 또한, 잠재적인 신 물질이 무작위 III상 임상 시험에서 평가되었으나 이의 유의적인 임상적 이점이 입증되지는 못하였으며; 이러한 경우들이 또한 크나큰 좌절과 실망의 원인이 되었다. 마지막으로, 몇몇 화합물들은 상업화에 이르기는 하였으나 단일요법으로서 효능이 저조하고(<25% 반응률) 예기치 못한 용량-제한적인 부작용(III 등급 및 IV 등급)(예를 들면, 골수억제, 신경독성, 심장독성, 위장관 독성 또는 기타 유의적인 부작용)에 의해 이의 궁극적인 임상적 유용성이 제한되었다.
조사 대상 약물을 개발하여 인간을 대상으로 한 임상 시험으로 이행하는데 막대한 시간과 비용을 들인 후 막상 임상 시험이 실패한 다수의 경우에 있어서, 구조는 상이하지만 잠재적으로 관련된 작용 메커니즘을 갖는 보다 나은 유사체를 만들어내기 위해 실험실로 회귀하거나 다른 약물 변형을 시도하려는 경향이 있어 왔다. 몇몇 경우, 선택된 환자 또는 암 징조에서 부작용 프로파일 또는 치료 효과를 개선시키려는 시도에서 부가적으로 I상 또는 II상 임상 시험이 시도되기도 한다. 이러한 많은 경우에 있어서, 약물 등록을 위한 추가적인 임상 개발을 보장할 정도로 유의적이고도 충분한 개선이 실현되지 못하였다. 상업화된 제품의 경우에서조차, 이들의 궁극적인 사용은 최적 이하의 성능에 의해 여전히 제한된다.
암 환자에 대해 승인된 치료제가 얼마 안 된다는 것과 암이 복합적인 병인을 갖는 질환의 집합체이며 치료적 개입으로부터의 환자의 반응과 생존율이 질환 징조, 침해 단계 및 전이 확산(metastatic spread) 정도, 환자의 성별, 연령, 건강 상태, 이전의 치료 또는 기타 질환, 치료 효능을 촉진하거나 지연시킬 수 있는 유전자 마커, 및 기타 인자를 비롯하여 치료의 성공과 실패에 있어 중요한 역할을 하는 많은 인자들이 연관된 복잡한 것이라는 인식과 함께, 가까운 장래에 치료제에 대한 기회는 여전히 찾기 힘들다. 게다가, 암 발병은 미국 암 학회에 의해 미국에서 2003년에 약 4% 증가한 것으로 예측되어 130만명 이상이 새롭게 암에 걸린 것으로 추정되었다. 또한, 유방암의 경우 유방촬영술 및 전립선암의 경우 PSA 검사와 같은 진단상의 발달에 따라, 보다 많은 환자들이 젊은 나이에 진단받고 있다. 암 치료의 어려움을 감안하면, 환자의 치료 옵션은 종종 너무 빨리 없어져서 부가적인 치료술이 절실히 요구된다. 가장 제한된 환자 집단에서조차, 추가의 치료 기회가 상당히 요망된다. 본 발명은 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨을 포함하는 최적 이하로 투여되는 화학적 화합물의 치료적 이점을 개선시키기 위한 조성물 및 방법에 초점을 둔다.
비-소세포 폐 암종(non-small-cell lung carcinoma)(NSCLC)은 편평세포 암종, 대세포 암종, 선암종 및 기타 유형의 폐암을 비롯하여 몇 가지 유형의 폐암을 포함한다. 비록 흡연이 겉보기에는 편평세포 암종의 가장 흔한 원인이지만, 전에 담배 흡연 이력이 없는 환자에게서 폐암이 발생하는 경우, 이는 흔히 선암종이다. 많은 경우, NSCLC는 화학요법에 난치성이므로, 특히 악성 종양이 조기 진단되는 경우, 종양 덩어리의 수술적 절제가 일반적으로 선택되는 치료이다. 그러나, 악성 종양의 조기 단계에서 진단이 이루어질 수 없는 경우, 화학요법 및 방사선요법이 자주 시도된다. 다른 치료로는 고주파 열치료 및 색전술이 포함된다. 진행성 또는 전이성 NSCLC의 광범위한 화학요법 치료가 시도되었다. EGFR 유전자에 특정 돌연변이를 갖는 일부 환자는 EGFR 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 게피티닙(gefitinib)에 반응한다(M.G. Kris, "How Today's Developments in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Will Change Tomorrow's Standards of Care", Oncologist 10 (Suppl. 2): 23-29 (2005), 본원에 참고로 인용됨). 시스플라틴은 수술과 함께 보조 요법으로 자주 사용된다. 에를로티닙(erlotinib), 페메트렉시드, NSCLC의 약 7%는 EML4-ALK 전좌를 가지며, 이러한 환자는 ALK 억제제, 예를 들면, 크리조티닙(crizotinib)로부터 효과를 얻을 수 있다. 백신 TG4010, 모테사닙 디포스페이트, 티반티닙, 벨로테칸, 에리불린 메실레이트, 라무시루맙, 네시투무맙, 백신 GSK1572932A, 쿠스티르센 나트륨, 리포좀계 백신 BLP25, 니볼루맙, EMD531444, 다코미티닙, 및 게네테스핍을 포함한 다른 치료법들이 특히 진행성 또는 전이성 NSCLC에 대해 평가되고 있다.
그러나, NSCLC, 특히 진행성 또는 전이성 NSCLC에 대한 효과적인 치료법이 여전히 요구된다. 바람직하게는, 이러한 치료법은 잘 용인되며, 부작용이 있는 경우 용이하게 제어될 수 있는 것이어야 한다. 또한, 바람직하게는, 이러한 치료법은 다른 화학요법 및 수술 또는 방사선과 병용가능한 것이어야 한다. 추가로 및 바람직하게는, 이러한 치료법은 다른 치료방법에 시너지 효과를 발휘할 수 있는 것이어야 한다. 추가로, 다형성 교아종에 대한 효과적인 치료가 요구된다.
특히, 암 줄기 세포(cancer stem cell)(CSC)의 성장을 저해하거나 방지하는데 사용될 수 있는, NSCLC 및 다형성 교아종에 대한 치료법이 요구된다. 또한, 방사선과 함께 사용될 수 있는 CSC에 대한 치료법이 요구된다.
비-소세포 폐 암종(NSCLC) 및 다형성 교아종(glioblastoma multiforme)(GBM)을 치료하기 위한 치환된 헥시톨 유도체의 사용은 생존율을 증가시키고 부작용이 실질적으로 없는, NSCLC 및 GBM을 위한 개선된 치료법을 제공한다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 방법 및 조성물에서 사용가능한 치환된 헥시톨은 갈락티톨(galactitol), 치환된 갈락티톨, 둘시톨(dulcitol), 및 치환된 둘시톨을 포함한다. 전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨(DAG)이다. 치환된 헥시톨 유도체는 이들 악성 종양에 대한 다른 치료방법과 함께 사용될 수 있다. 디안하이드로갈락티톨은, 암 줄기 세포(CSC)의 성장을 저해할 수 있고, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)에 의한 약물 비활성에 내성이 있기 때문에, 이들 악성 종양의 치료에 특히 적합하다. 치환된 헥시톨 유도체는 NSCLC 및 GBM을 앓는 환자에 있어 반응률(response rates)을 증가시키고 삶의 질을 개선시킨다.
디안하이드로갈락티톨은 DNA에서 N7-메틸화를 야기하는 신규한 알킬화제이다. 구체적으로, 디안하이드로갈락티톨 작용의 주요 메커니즘은 DNA 가닥을 가로질러 가교시키는, 실제 또는 유도된 에폭사이드 그룹을 통한 이관능성 N7 DNA 알킬화에 기인한다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은, 다음의 단계를 포함하는, NSCLC 및 GBM의 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키는 방법이다:
(1) NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능 및/또는 부작용 발생과 관련된 적어도 하나의 인자 또는 변수를 동정하는 단계; 및
(2) NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위해 인자 또는 변수를 변경시키는 단계.
전형적으로, 인자 또는 변수는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(1) 용량 변경;
(2) 투여 경로;
(3) 투여 스케줄;
(4) 사용을 위한 적응증;
(5) 질환 단계의 선택;
(6) 기타 적응증;
(7) 환자 선택;
(8) 환자/질환 표현형;
(9) 환자/질환 유전형;
(10) 치료전/치료후 준비;
(11) 독성 관리;
(12) 약동학/약력학 모니터링;
(13) 약물 조합;
(14) 화학감작화(chemosensitization);
(15) 화학상승작용(chemopotentiation);
(16) 치료후 환자 관리;
(17) 대체 의학/보조 치료;
(18) 원료의약품(bulk drug product) 개선;
(19) 희석계;
(20) 용매계;
(21) 부형제;
(22) 투여형;
(23) 투여 키트 및 패키징;
(24) 약물 전달계;
(25) 약물 접합체 형태;
(26) 화합물 유사체;
(27) 전구약물;
(28) 다중 약물계;
(29) 생물요법 증진;
(30) 생물요법 내성 조절;
(31) 방사선 요법 증진;
(32) 신규 작용 메커니즘;
(33) 선택적 표적 세포 집단 치료제;
(34) 이온화 방사선과의 사용;
(35) 골수억제를 상쇄시키는 제제와의 사용;
(36) NSCLC의 뇌 전이(brain metastases)를 치료하기 위해 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제와의 사용; 및
(37) 암 줄기 세포(CSC)의 증식을 저해하는 제제와의 사용.
앞서 설명한 바와 같이, 전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대체물(alternative)을 포함하는, NSCLC의 치료를 위해 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 최적 이하로 투여된 약물 요법의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위한 조성물이다:
(i) 치료적 유효량의 개질된 치환된(modified substituted) 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 상기 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM 치료에 있어 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(ii) 다음을 포함하는, 조성물:
(a) 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물; 및
(b) 적어도 하나의 부가적인 치료제, 화학감작화 처리된 치료제, 화학상승화 처리된 치료제, 희석제, 부형제, 용매계, 약물 전달계 또는 골수억제를 상쇄시키는 제제(여기서, 상기 조성물은 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료에 있어 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(iii) 투여형에 혼입되는, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 상기 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물(여기서, 상기 투여형에 혼입되는 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 상기 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료에 있어 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(iv) 투약 키트 및 패키징에 혼입되는, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 상기 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물(여기서, 상기 투약 키트 및 패키징에 혼입되는 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 상기 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료에 있어 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다); 및
(v) 원료의약품 개선(bulk drug product improvement) 처리된, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 상기 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물(여기서, 상기 원료의약품 개선 처리된 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 상기 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료에 있어 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다).
앞서 설명한 바와 같이, 전형적으로, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다.
본 발명의 또 다른 측면은, NSCLC 또는 GBM을 앓는 환자에게 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, NSCLC 또는 GBM를 치료하는 방법이다. 앞서 설명한 바와 같이, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다. 상기 방법은 티로신 키나제 억제제(TKI) 또는 시스플라틴과 같은 백금계 화학요법제에 대한 내성이 발달된 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 또한 TKI 또는 백금계 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 상기 방법은 또한 이온화 방사선과 함께 또는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 명세서, 첨부된 청구항, 및 첨부된 도면을 참조하여 보다 잘 이해될 것이다:
도 1은 실시예의 결과에 대해 x-축을 접종후 일수(days)로 하고 y-축을 체중으로 하여 보여주는 그래프이다. 실시예의 도 1 내지 도 2에서, ●은 비처리 대조군이고; ■은 시스플라틴 대조군이며; ▲은 1.5mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이고; ▲은 3.0mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이며; ◆은 6.0mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이다.
도 2는 실시예 결과에 대해 x-축을 접종후 일수로 하고 y-축을 종양 체적으로 하여 A549 종양-함유 암컷 Rag2 마우스에 대한 종양 체적(평균±S.E.M.)을 보여주는 그래프이다. 도 2의 상단 패널은 연구 기간 전체의 모든 마우스를 나타낸다. 도 2의 하단 패널은 70일(비처리 대조군 그룹의 마지막 날)까지의 모든 마우스를 나타낸다.
도 3은 디안하이드로갈락티톨에 대한 작용 메카니즘을 보여준다.
도 4는 배양물의 MGMT 상태를 보여준다. "GAPDH"는 대조군으로서 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제를 나타낸다. 세포 배양을 위해, CSC를 B27, EGF 및 bFGF로 보충된 NSA 배지에서 배양하였다. 비-CSC(non-CSC)는 10% FBS를 갖는 DMEM:F12 중에서 성장시켰다. 각 배양물의 MGMT 메틸화 및 단백질 발현 분석을 특성화하였다. TMZ 또는 VAL-083을 제시된 농도로 배양물에 가하였다. 실험에 따라, 세포를 또한 세슘 조사기에서 2Gy로 조사하였다. 검정을 위해, 세포 주기 분석을 프로피듐 요오다이드 염색 및 FACs 분석으로 실시하였다. 세포 생존능을 CellTiter-Glo로 분석하고 Promega GloMax 상에서 판독하였다. 도 4에서, 패널 C는 세포주 SF7996, SF8161, SF8279, 및 SF8565에 대한 MGMT의 메틸화 상태를 보여주고; "U"는 비메틸화됨을 나타내며 "M"은 메틸화됨을 나타낸다. 도 4에서, "1° GBM"은 일차 다형성 교아종 세포 배양물을 나타낸다. 도 4는 일차 GBM 조직으로부터 유도된 4쌍의 CSC 및 비-CSC 배양물로부터의 단백질 추출물의 MGMT 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
도 5는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")이 종양 세포 성장을 억제시키는데 TMZ보다 양호하였으며 이는 MGMT-비의존적 방식으로 일어났음을 보여준다.
도 6은 방사선("XRT")의 존재 또는 부재하에서의 테모졸로미드("TMZ") 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL")에 대한 각종 치료 섭생의 도식을 보여준다.
도 7은 7996 CSC, 8161 CSC, 8565 CSC, 및 8279 CSC에 대한, TMZ 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")로 처리된 암 줄기 세포(CSC)의 세포 주기 분석을 보여준다. 이러한 세포 주기 분석에서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다.
도 8은 7996 비-CSC, 8161 비-CSC, 8565 비-CSC, 및 U251에 대한, TMZ 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")로 처리된 비-줄기 세포 배양물의 세포 주기 분석을 보여준다. 이러한 세포 주기 분석에서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다.
도 9는 7996 비-CSC 디안하이드로갈락티톨("VAL") 처리에 대한 FACS 프로파일의 예를 보여준다.
도 10은 테모졸로미드("TMZ") 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL") 및 방사선("XRT")을 사용하는 치료 섭생의 도식을 보여준다.
도 11은 TMZ 단독, VAL 단독, 및 XRT와 TMZ 또는 VAL에 대한 7996 CSC의 결과를 보여준다. 도 11에서, TMZ에 대해 "-D/-"는 DMSO 단독(비히클)을 나타내고, "-T/-"는 TMZ 단독을 나타내며, "-D/X" 또는 "-T/X"는 XRT와 DMSO 또는 TMZ를 나타낸다. 유사하게, VAL에 대해, "-P/-"는 포스페이트 완충 염수(PBS) 단독(비히클)을 나타내고, "-V/-"는 VAL 단독을 나타내고, "-P/X" 또는 "-V/X"는 XRT와 PBS 또는 VAL을 나타낸다. 도 11의 좌측면은 세포 주기 분석을 보여주며, 여기서 G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있고; 4일 및 6일 결과 둘 다가 나타내어져 있으며, 4일 결과("D4")는 6일 결과("D6")의 좌측에 나타내어져 있다. 도 11의 우측면은 D4 및 D6에 대한 대조군을 기준으로 한 백분율로서 세포 생존능에 대한 결과를 보여준다.
도 12는 도 11에서와 같이 나타낸 8161 CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 13은 도 11에서와 같이 나타낸 8565 CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 14는 도 11에서와 같이 나타낸 7996 비-CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 15는 도 11에서와 같이 나타낸 U251에 대한 결과를 보여준다.
도 16은 디안하이드로갈락티톨이 TMZ-내성 배양물에서 세포 주기 억류(cell cycle arrest)를 유발함을 보여준다. 도 16에서, 세포를 증가 용량의 TMZ(5μM, 50μM, 100μM 및 200μM) 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")(1μM, 5μM, 25μM 및 100μM)로 처리하고 세포 주기 분석을 처리 후 4일째에 수행하였다. TMZ 내성 배양물(A, B, D)은 단일-마이크로몰 용량에서 조차 VAL-083에 대한 감수성을 나타내었다. 더욱이, 이 반응은 쌍을 이룬 CSC(A) 및 비-CSC(B) 둘 다 VAL-083에 대해 감수성을 나타내기 때문에 배양물 유형에 의존적이지 않았다.
도 17은 디안하이드로갈락티톨이 TMZ-내성 배양물에서 세포 생존능을 감소시킴을 보여준다. 도 17에서, TMZ(50μM) 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")(5μM)을 방사선(2Gy)의 존재 또는 부재하에 다양한 용량으로 일차 CSC 배양물에 가하였다. 쌍을 이룬 CSC(A,B) 및 비-CSC(C,D) 7996 배양물에 대한, 처리한지 4일 후 세포 주기 프로파일 분석(A,C) 및 처리한지 6일 후 세포 생존능 분석(B,D)이 나타내어져 있다. 이러한 배양물은 TMZ에는 매우 감수성이지 않은 반면, VAL-083에는 감수성이다. 그러나, 둘 다의 경우에서 방사선(XRT)의 부가가 감수성 증가를 초래하지는 않는다(D = DMSO, T = TMZ, X = XRT, P = PBS).
도 18은 디안하이드로갈락티톨이 일차 CSC 배양물에서 방사선증감제로서 작용함을 보여준다. 도 18에서, 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")을 방사선(2Gy)의 존재 또는 부재하에 다양한 용량(1μM, 2.5μM 및 5μM)으로 일차 CSC 배양물에 가하였다. 2개의 상이한 환자-유래 CSC 배양물, 7996(A,B) 및 8565(C,D)에 대한, 처리한지 4일 후 세포 주기 프로파일 분석(A,C) 및 처리한지 6일 후 세포 생존능 분석(B,D)이 나타내어져 있다.
도 19는 디안하이드로갈락티톨 및 테모졸로미드 둘 다에 대한 세척물을 갖거나 갖지 않는 치료 섭생을 보여준다.
도 20은 세포 주기 분석을 보여주는 7996 GNS에 대한 결과를 보여주며, 여기서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다. TMZ에 대한 결과는 상단에 나타내어져 있고 디안하이드로갈락티톨에 대한 결과는 하단에 나타내어져 있다. 세척물이 있는 결과는 좌측에, 세척물이 없는 결과는 우측에 나타내어져 있다.
도 21은 도 20에서와 같이 나타낸 8279 GNS에 대한 결과를 보여준다.
도 22는 도 20에서와 같이 나타낸 7996 ML에 대한 결과를 보여준다.
도 23은 도 20에서와 같이 나타낸 8565 ML에 대한 결과를 보여준다.
도 24는 디안하이드로갈락티톨("VAL")과 방사선("XRT") 병용에 대한 치료 섭생을 보여준다.
도 25는 디안하이드로갈락티톨을 방사선과 병용하는 경우 7996 GNS(CSC)에 대한 결과를 보여준다. 결과는 상단에는 4일째("D4") 그리고 하단에는 6일째("D6")가 나타내어져 있다. 좌측면은 세포 주기 분석을 보여주며, 여기서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다. 우측면은 D4 및 D6에서의 세포 생존능을 보여준다.
도 26은 도 25에 나타낸 바와 같은 8565 GNS(CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 27은 도 25에 나타낸 바와 같은 7996 ML(비-CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 28은 도 25에 나타낸 바와 같은 8565 ML(비-CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 29는 MGMT 음성 소아 인간 GBM 세포주 SF188(제1 패널), MGMT 음성 인간 GBM 세포주 U251(제2 패널) 및 MGMT 양성 인간 GBM 세포주 T98G(제3 패널)에서의 디안하이드로갈락티톨(VAL-083) 및 테모졸로미드(TMZ)의 활성을 보여주며; 개별 세포주에서의 MGMT 및 액틴(actin)(대조군으로서)의 검출을 보여주는 면역블롯은 세포주의 특성을 제공하는 표 아래에 나타내어져 있다.
도 30은 용량-의존적 전신 노출을 보여주는 디안하이드로갈락티톨의 혈장 농도-시간 프로파일(코호트 당 평균 3명의 대상체)를 보여준다.
도 31은 2 사이클 디안하이드로갈락티톨 처리 후 인간 대상체로부터의 MRI 스캔의 결과를 보여준다. 비정상적인 증가의 두꺼운 합류 영역이 감소되고, 이제 더 불균일한 것으로 보인다(좌측 2개 스캔, T = 0일; 우측 2개 스캔, T = 64일).
도 1은 실시예의 결과에 대해 x-축을 접종후 일수(days)로 하고 y-축을 체중으로 하여 보여주는 그래프이다. 실시예의 도 1 내지 도 2에서, ●은 비처리 대조군이고; ■은 시스플라틴 대조군이며; ▲은 1.5mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이고; ▲은 3.0mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이며; ◆은 6.0mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이다.
도 2는 실시예 결과에 대해 x-축을 접종후 일수로 하고 y-축을 종양 체적으로 하여 A549 종양-함유 암컷 Rag2 마우스에 대한 종양 체적(평균±S.E.M.)을 보여주는 그래프이다. 도 2의 상단 패널은 연구 기간 전체의 모든 마우스를 나타낸다. 도 2의 하단 패널은 70일(비처리 대조군 그룹의 마지막 날)까지의 모든 마우스를 나타낸다.
도 3은 디안하이드로갈락티톨에 대한 작용 메카니즘을 보여준다.
도 4는 배양물의 MGMT 상태를 보여준다. "GAPDH"는 대조군으로서 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제를 나타낸다. 세포 배양을 위해, CSC를 B27, EGF 및 bFGF로 보충된 NSA 배지에서 배양하였다. 비-CSC(non-CSC)는 10% FBS를 갖는 DMEM:F12 중에서 성장시켰다. 각 배양물의 MGMT 메틸화 및 단백질 발현 분석을 특성화하였다. TMZ 또는 VAL-083을 제시된 농도로 배양물에 가하였다. 실험에 따라, 세포를 또한 세슘 조사기에서 2Gy로 조사하였다. 검정을 위해, 세포 주기 분석을 프로피듐 요오다이드 염색 및 FACs 분석으로 실시하였다. 세포 생존능을 CellTiter-Glo로 분석하고 Promega GloMax 상에서 판독하였다. 도 4에서, 패널 C는 세포주 SF7996, SF8161, SF8279, 및 SF8565에 대한 MGMT의 메틸화 상태를 보여주고; "U"는 비메틸화됨을 나타내며 "M"은 메틸화됨을 나타낸다. 도 4에서, "1° GBM"은 일차 다형성 교아종 세포 배양물을 나타낸다. 도 4는 일차 GBM 조직으로부터 유도된 4쌍의 CSC 및 비-CSC 배양물로부터의 단백질 추출물의 MGMT 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
도 5는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")이 종양 세포 성장을 억제시키는데 TMZ보다 양호하였으며 이는 MGMT-비의존적 방식으로 일어났음을 보여준다.
도 6은 방사선("XRT")의 존재 또는 부재하에서의 테모졸로미드("TMZ") 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL")에 대한 각종 치료 섭생의 도식을 보여준다.
도 7은 7996 CSC, 8161 CSC, 8565 CSC, 및 8279 CSC에 대한, TMZ 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")로 처리된 암 줄기 세포(CSC)의 세포 주기 분석을 보여준다. 이러한 세포 주기 분석에서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다.
도 8은 7996 비-CSC, 8161 비-CSC, 8565 비-CSC, 및 U251에 대한, TMZ 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")로 처리된 비-줄기 세포 배양물의 세포 주기 분석을 보여준다. 이러한 세포 주기 분석에서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다.
도 9는 7996 비-CSC 디안하이드로갈락티톨("VAL") 처리에 대한 FACS 프로파일의 예를 보여준다.
도 10은 테모졸로미드("TMZ") 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL") 및 방사선("XRT")을 사용하는 치료 섭생의 도식을 보여준다.
도 11은 TMZ 단독, VAL 단독, 및 XRT와 TMZ 또는 VAL에 대한 7996 CSC의 결과를 보여준다. 도 11에서, TMZ에 대해 "-D/-"는 DMSO 단독(비히클)을 나타내고, "-T/-"는 TMZ 단독을 나타내며, "-D/X" 또는 "-T/X"는 XRT와 DMSO 또는 TMZ를 나타낸다. 유사하게, VAL에 대해, "-P/-"는 포스페이트 완충 염수(PBS) 단독(비히클)을 나타내고, "-V/-"는 VAL 단독을 나타내고, "-P/X" 또는 "-V/X"는 XRT와 PBS 또는 VAL을 나타낸다. 도 11의 좌측면은 세포 주기 분석을 보여주며, 여기서 G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있고; 4일 및 6일 결과 둘 다가 나타내어져 있으며, 4일 결과("D4")는 6일 결과("D6")의 좌측에 나타내어져 있다. 도 11의 우측면은 D4 및 D6에 대한 대조군을 기준으로 한 백분율로서 세포 생존능에 대한 결과를 보여준다.
도 12는 도 11에서와 같이 나타낸 8161 CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 13은 도 11에서와 같이 나타낸 8565 CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 14는 도 11에서와 같이 나타낸 7996 비-CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 15는 도 11에서와 같이 나타낸 U251에 대한 결과를 보여준다.
도 16은 디안하이드로갈락티톨이 TMZ-내성 배양물에서 세포 주기 억류(cell cycle arrest)를 유발함을 보여준다. 도 16에서, 세포를 증가 용량의 TMZ(5μM, 50μM, 100μM 및 200μM) 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")(1μM, 5μM, 25μM 및 100μM)로 처리하고 세포 주기 분석을 처리 후 4일째에 수행하였다. TMZ 내성 배양물(A, B, D)은 단일-마이크로몰 용량에서 조차 VAL-083에 대한 감수성을 나타내었다. 더욱이, 이 반응은 쌍을 이룬 CSC(A) 및 비-CSC(B) 둘 다 VAL-083에 대해 감수성을 나타내기 때문에 배양물 유형에 의존적이지 않았다.
도 17은 디안하이드로갈락티톨이 TMZ-내성 배양물에서 세포 생존능을 감소시킴을 보여준다. 도 17에서, TMZ(50μM) 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")(5μM)을 방사선(2Gy)의 존재 또는 부재하에 다양한 용량으로 일차 CSC 배양물에 가하였다. 쌍을 이룬 CSC(A,B) 및 비-CSC(C,D) 7996 배양물에 대한, 처리한지 4일 후 세포 주기 프로파일 분석(A,C) 및 처리한지 6일 후 세포 생존능 분석(B,D)이 나타내어져 있다. 이러한 배양물은 TMZ에는 매우 감수성이지 않은 반면, VAL-083에는 감수성이다. 그러나, 둘 다의 경우에서 방사선(XRT)의 부가가 감수성 증가를 초래하지는 않는다(D = DMSO, T = TMZ, X = XRT, P = PBS).
도 18은 디안하이드로갈락티톨이 일차 CSC 배양물에서 방사선증감제로서 작용함을 보여준다. 도 18에서, 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")을 방사선(2Gy)의 존재 또는 부재하에 다양한 용량(1μM, 2.5μM 및 5μM)으로 일차 CSC 배양물에 가하였다. 2개의 상이한 환자-유래 CSC 배양물, 7996(A,B) 및 8565(C,D)에 대한, 처리한지 4일 후 세포 주기 프로파일 분석(A,C) 및 처리한지 6일 후 세포 생존능 분석(B,D)이 나타내어져 있다.
도 19는 디안하이드로갈락티톨 및 테모졸로미드 둘 다에 대한 세척물을 갖거나 갖지 않는 치료 섭생을 보여준다.
도 20은 세포 주기 분석을 보여주는 7996 GNS에 대한 결과를 보여주며, 여기서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다. TMZ에 대한 결과는 상단에 나타내어져 있고 디안하이드로갈락티톨에 대한 결과는 하단에 나타내어져 있다. 세척물이 있는 결과는 좌측에, 세척물이 없는 결과는 우측에 나타내어져 있다.
도 21은 도 20에서와 같이 나타낸 8279 GNS에 대한 결과를 보여준다.
도 22는 도 20에서와 같이 나타낸 7996 ML에 대한 결과를 보여준다.
도 23은 도 20에서와 같이 나타낸 8565 ML에 대한 결과를 보여준다.
도 24는 디안하이드로갈락티톨("VAL")과 방사선("XRT") 병용에 대한 치료 섭생을 보여준다.
도 25는 디안하이드로갈락티톨을 방사선과 병용하는 경우 7996 GNS(CSC)에 대한 결과를 보여준다. 결과는 상단에는 4일째("D4") 그리고 하단에는 6일째("D6")가 나타내어져 있다. 좌측면은 세포 주기 분석을 보여주며, 여기서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다. 우측면은 D4 및 D6에서의 세포 생존능을 보여준다.
도 26은 도 25에 나타낸 바와 같은 8565 GNS(CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 27은 도 25에 나타낸 바와 같은 7996 ML(비-CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 28은 도 25에 나타낸 바와 같은 8565 ML(비-CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 29는 MGMT 음성 소아 인간 GBM 세포주 SF188(제1 패널), MGMT 음성 인간 GBM 세포주 U251(제2 패널) 및 MGMT 양성 인간 GBM 세포주 T98G(제3 패널)에서의 디안하이드로갈락티톨(VAL-083) 및 테모졸로미드(TMZ)의 활성을 보여주며; 개별 세포주에서의 MGMT 및 액틴(actin)(대조군으로서)의 검출을 보여주는 면역블롯은 세포주의 특성을 제공하는 표 아래에 나타내어져 있다.
도 30은 용량-의존적 전신 노출을 보여주는 디안하이드로갈락티톨의 혈장 농도-시간 프로파일(코호트 당 평균 3명의 대상체)를 보여준다.
도 31은 2 사이클 디안하이드로갈락티톨 처리 후 인간 대상체로부터의 MRI 스캔의 결과를 보여준다. 비정상적인 증가의 두꺼운 합류 영역이 감소되고, 이제 더 불균일한 것으로 보인다(좌측 2개 스캔, T = 0일; 우측 2개 스캔, T = 64일).
화합물 디안하이드로갈락티톨(DAG)은 비-소세포 폐 암종(NSCLC) 세포의 성장을 억제하는데 실질적인 효능을 갖는 것으로 나타났다. GBM의 경우, DAG는 마우스 모델에서 NSCLC 세포의 성장을 저해하는데 있어, 현재 NSCLC에 대해 선택되는 화학요법인 시스플라틴보다 더 효과적인 것으로 판명되었다. 이하에서 설명하는 바와 같이, DAG는 암 줄기 세포(CSC)의 성장을 효과적으로 저해할 수 있다. DAG는 독립적으로 MGMT 복구 메커니즘의 역할을 한다. 따라서, DAG 및 이의 유도체 또는 유사체는 NSCLC 또는 GBM을 치료하는데 사용될 수 있다.
디안하이드로갈락티톨(DAG)의 구조는 아래 화학식 I로 나타내어진다.
화학식 I
이하에서 설명하는 바와 같이, 다른 치환된 헥시톨이 본 발명에 따르는 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 방법 및 조성물에 사용가능한 치환된 헥시톨은 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 및 이들의 유도체 및 유사체를 비롯한, 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨을 포함한다. 전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다.
이들 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨은 이하에 논의된 바와 같이 알킬화제 또는 알킬화제의 전구물질이다.
또한 본 발명의 범위 내에는, 예를 들면, 디안하이드로갈락티톨의 2개의 하이드록실 그룹의 수소들 중의 하나 또는 둘 다가 저급 알킬로 대체되거나, 2개의 에폭사이드 환에 결합된 하나 이상의 수소가 저급 알킬로 대체되거나, 디안히드로갈락티톨에 존재하고 하이드록실 그룹을 지닌 동일한 탄소에 부착되어 있는 메틸 그룹이 C2-C6 저급 알킬로 대체되거나, 메틸 그룹의 수소를, 예를 들면, 할로 그룹으로 대체함으로써, 예를 들면, 할로 그룹으로 치환된 디안하이드로갈락티톨의 유도체가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "할로 그룹"은, 추가의 제한 없이, 플루오로, 클로로, 또는 요오도 중의 하나를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은, 추가의 제한 없이, C1-C6 그룹을 나타내며, 메틸을 포함한다. 용어 "저급 알킬"은 메틸을 제외한 "C2-C6 저급 알킬"과 같이 더욱 제한될 수 있다. 용어 "저급 알킬"은, 추가로 제한되지 않는 한, 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다를 나타낸다. 이러한 그룹들은, 임의로, 아래에 기재된 바와 같이 추가로, 치환될 수 있다.
디아세틸디안하이드로갈락티톨의 구조는 아래 화학식 II로 나타내어진다.
화학식 II
또한, 본 발명의 범위내에는, 예를 들면, C2-C6 저급 알킬로 대체된 아세틸 잔기의 일부인 메틸 그룹들 중의 하나 또는 둘 다를 갖거나, 저급 알킬로 대체된 에폭사이드 환에 부착된 수소들 중의 하나 또는 둘 다를 갖거나, 저급 알킬로 대체되거나, 예를 들면, 수소를, 예를 들면, 할로 그룹으로 대체함으로써 할로 그룹으로 치환된 아세틸 그룹을 갖는 동일 탄소에 부착된 메틸 그룹을 갖는 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체가 포함된다.
디브로모둘시톨의 구조가 아래 화학식 III에 나타내어져 있다. 디브로모둘시톨은 승온에서 둘시톨과 브롬화수소산을 반응시킨 다음 디브로모둘시톨을 결정화함으로써 제조할 수 있다. 디브로모둘시톨의 특성 중의 일부가 문헌[N.E. Mischler et al., "Dibromoducitol", Cancer Treat. Rev. 6: 191-204 (1979), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 특히, α,ω-디브롬화 헥시톨로서의 디브로모둘시톨은 디브로모만니톨 및 만니톨 마일러란(myleran)과 같은 유사한 약물의 많은 생화학적 및 생물학적 특성을 공유한다. 디브로모둘시톨에서 디에폭사이드 디안하이드로갈락티톨로의 활성화는 생체내에서 일어나며, 디안하이드로갈락티톨은 약물의 주요 활성 형태를 나타낼 수 있으며; 이는 디브로모갈락티톨이 전구약물의 특성을 많이 갖는다는 것을 의미한다. 경구 경로를 통한 디브로모둘시톨의 흡수는 신속하고 매우 완전하다. 디브로모둘시톨은 흑색종, 유방 림프종(호지킨 및 비호지킨 둘 다), 대장암, 급성 림프구성 백혈병에서 알려진 활성을 가지며, 중추신경계 림프종, 비-소세포 폐암, 자궁경부 암종, 방광 암종, 및 전이성 혈관주위세포종의 발병률을 낮추는 것으로 나타났다.
화학식 III
또한 본 발명의 범위내에는, 예를 들면, 저급 알킬로 대체된 하이드록실 그룹의 하나 이상의 수소를 갖거나, 클로로, 플루오로 또는 요오도와 같은 다른 할로 그룹으로 대체된 브로모 그룹들 중의 하나 또는 둘 다를 갖는 디브로모둘시톨의 유도체가 포함된다.
일반적으로, 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체의 구조의 일부인 것과 같은 포화 탄소 원자에서의 임의의 치환체로서, 다음 치환체가 사용될 수 있다: C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 사이클로알킬, F, 아미노(NR1R2), 니트로, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O2)NR1R2, 및 -CONR1R2, 이들은 다시 임의로 치환될 수 있다. 잠재적인 임의의 치환체의 추가의 설명이 아래에 제공된다.
본 발명의 범위내에 드는 상기한 바와 같이 임의의 치환체는 유도체의 활성 또는 유도체의 안정성, 특히 수용액 중의 유도체의 안정성에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 임의의 치환체로서 사용될 수 다수의 일반적인 그룹에 대한 정의가 아래에 제공되어 있으며; 그러나, 이들 정의에서 임의의 그룹의 누락이, 임의의 치환체에 대한 화학적 및 약리학적 요건이 충족되는 한, 이러한 그룹이 임의의 치환체로서 사용될 수 없음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 임의로 치환될 수 있는 1 내지 12개 탄소 원자의, 비분지, 분지, 또는 사이클릭 포화 하이드로카빌 잔기를 나타내며; 알킬 잔기는 비치환되는 경우 C 및 H만을 함유한다. 전형적으로, 비분지된 또는 분지된 포화 하이드로카빌 잔기는 탄소수가 1 내지 6이며, 이를 본원에서는 "저급 알킬"이라고 한다. 알킬 잔기가 사이클릭이고 환을 포함하는 경우, 하이드로카빌 잔기가 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하며, 이것이 환을 형성하는 최소 갯수인 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비분지, 분지 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비분지, 분지 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 나타내며; 상기 잔기는 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. "알케닐" 또는 "알키닐"의 사용과 관련하여, 다수의 이중 결합의 존재가 방향족 환을 생성할 수는 없다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬", "하이드록시알케닐" 및 "하이드록시알키닐"은 각각 치환체로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹을 나타내며; 아래에 설명된 바와 같이, 추가의 치환체가 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 널리 알려진 방향성의 특징을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 모이어티를 나타내며; 예는 페닐 및 나프틸을 포함하고, 이는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시아릴"은 치환체로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 아릴 그룹을 나타내며; 아래에 설명된 바와 같이 추가의 치환체가 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향성의 특징을 갖고 O, S, 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 헤테로원자의 포함은 5원 환 뿐만 아니라 6원 환에도 방향성을 허락한다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C5-C6 헤테로방향족 그룹, 예를 들면, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 테트라지닐 및 이미다졸릴 뿐만 아니라 이들 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹들 중 하나를 페닐 환 또는 헤테로방향족 모노사이클릭 그룹과 융합시켜 C8-C10 바이사이클릭 그룹을 형성함으로써 형성된 융합된 바이사이클릭 모이어티, 예를 들면, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸릴피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 당업계에 공지된 기타 환 시스템을 포함한다. 환 시스템 전반에 걸쳐 편재된 전자 분포의 측면에서 방향성의 특징을 갖는 모든 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템 또한 이 정의에 포함된다. 이 정의는 또한, 적어도 분자의 나머지에 직접 부착된 환이 방향성의 특징인 편재된 전자 분포를 비롯한 방향성의 특징을 갖는 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 전형적으로, 환 시스템은 5 내지 12개의 환 구성 원자들과 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는데, 여기서 헤테로원자는 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 흔히, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 내지 6개의 환 구성원과 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 함유하며; 종종, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8 내지 10개의 환 구성원과 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 환 구조 중 헤테로원자의 개수와 위치는 방향성 및 안정성의 널리 공지의 한계에 의거하며, 여기서 안정성은 당해 헤테로방향족 그룹이 급속한 분해없이 생리적 온도에서 물에 노출되는데 충분할 정도로 안정할 것을 요구한다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드록스헤테로아릴"은 치환체로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 헤테로아릴 그룹을 나타내며; 아래에 추가로 설명되는 바와 같이, 추가의 치환체가 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "할로아릴" 및 "할로헤테로아릴"은 각각 적어도 하나의 할로 그룹으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 나타내며, 여기서, "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐을 나타내며, 전형적으로, 할로겐은 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 아래에 설명되는 바와 같이, 추가의 치환체가 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬", "할로알케닐", 및 "할로알키닐"은 각각 적어도 하나의 할로 그룹으로 치환된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 나타내며, 여기서, "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐을 나타내며, 전형적으로, 할로겐은 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 아래에 설명되는 바와 같이, 추가의 치환체가 임의로 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 임의로 치환된 것으로 칭해지는 특정 그룹 또는 그룹들이 비-수소 치환체를 갖지 않거나, 또는 상기 그룹 또는 그룹들이 생성되는 분자의 화학 및 약리학적 활성과 부합하는 하나 이상의 비-수소 치환체를 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환체의 총 수는 기재되는 그룹의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자의 총 수와 같으며; 이러한 치환체의 최대 수보다 적은 수로 존재할 수 있다. 임의의 치환체가 카보닐 산소(C=O)와 같은 이중 결합을 통해 부착되는 경우, 이 그룹은 임의의 치환체가 부착되는 탄소 원자 상에서 이용가능한 2개의 원자가를 취하여, 포함될 수 있는 치환체의 총 수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, "임의로 치환된"의 일부로 사용되든 또는 달리 사용되든, 특정 그룹, 모이어티 또는 라디칼을 수식하도록 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자가 각각, 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 치환체 또는 치환체들로 대체됨을 의미한다.
특정 그룹, 모이어티 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 그룹은 -Za, =O, -OZb, -SZb, =S-, -NZcZc, =NZb, =N-OZb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O)2NZb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -OS(O2)OZb, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)O-, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서, Za는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 Zb는 독립적으로 수소 또는 Za이고; 각각의 Zc는 독립적으로 Zb이거나, 대안적으로, 2개의 Zc는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 4-, 5-, 6-, 또는 7원 사이클로헤테로알킬 환 구조를 형성할 수 있다. 구체적인 예로서, -NZcZc는 -NH2, -NH-알킬, -N-피롤리디닐, 및 -N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미하지만, 이러한 특정 대체물에 제한되는 것은 아니며 당업계에 공지된 기타의 대체물을 포함한다. 유사하게, 또 다른 구체적인 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-사이클로헤테로아릴, -알킬렌-C(O)OZb, -알킬렌-C(O)NZbZb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3을 포함하는 것을 의미하지만 이러한 특정 대체물에 제한되는 것은 아니며 당업계에 공지된 기타의 대체물을 포함한다. 하나 이상의 치환체 그룹은, 이들이 결합되는 원자들과 함께, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클릭 환을 형성할 수 있다.
유사하게, 특정 그룹, 모이어티 또는 라디칼에서 불포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 그룹은 -Za, 할로, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서, Za, Zb, 및 Zc는 위에 정의된 바와 같다.
유사하게, 헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬 그룹에서 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 그룹은 -Za, 할로, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서, Za, Zb, 및 Zc는 위에 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성체, 예를 들면, 이중-결합 이성체(즉, 기하이성체, 예를 들면, E 및 Z), 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각 분리된 입체이성체 형태(예를 들면, 에난티오머적으로 순수한 이성체, E 및 Z 이성체, 및 입체이성체의 기타 대체물) 뿐만 아니라 라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 및 E 및 Z 이성체의 혼합물을 포함하여, 키랄 순도 또는 E 및 Z의 백분율을 달리하는 입체이성체들의 혼합물도 포함한다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조들은 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, 기하적으로 순수하거나, 에난티오머적으로 순수하거나, 부분입체이성체적으로 순수한) 및 에난티오머 혼합물 및 입체이성체 혼합물을 비롯하여, 예시된 화합물의 가능한 모든 에난티오머와 입체이성체를 포괄한다. 에난티오머 혼합물과 입체이성체 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 이들의 에난티오머 또는 입체이성체 성분으로 분할될 수 있다. 본 발명은 각각의 분리된 입체이성체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯하여 키랄 순도를 달리하는 입체이성체의 혼합물도 포함한다. 이는 또한 다양한 부분입체이성체도 포괄한다. 기타 구조들이 특정 이성체를 묘사하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 편의상 그러한 것일 뿐, 본 발명을 묘사된 이성체로 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 화학명이 화합물의 이성체 형태를 명시하지 않는 경우, 이는 화합물의 가능한 이성체 형태 또는 이러한 이성체 형태의 혼합물 중의 어느 하나를 가리키는 것이다.
화합물은 또한 몇몇 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 편의상 오직 하나의 호변이성체에 대해서만 설명되어 있으나, 도시된 형태의 다른 호변이성체도 포괄되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본원에 나타낸 화학 구조들은 예시된 화합물의 가능한 모든 호변이성체 형태를 포괄한다. 본원에서 사용되는 용어 "호변이성체"는 상호간에 매우 쉽게 다른 형태로 변하여 함께 평형상태로 존재할 수 있는 이성체를 가리키며; 평형상태는 안정성 관점에 따라 호변이성체 중의 하나에 우세하게 존재할 수 있다. 예를 들면, 케톤과 에놀은 하나의 화합물의 2가지 호변이성체 형태이다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용매화에 의해 형성된 화합물(용매 분자와 용질 분자 또는 이온과의 조합) 또는 용질 이온 또는 분자, 즉 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 응집물을 의미한다. 물이 용매인 경우, 상응하는 용매화물은 "수화물"이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 및 기타 물-함유 종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당업계의 통상의 숙련가라면 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 전구약물 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 제조의 일부인 수화를 통해 형성되거나 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통해 형성된다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 분자의 --COOH 관능기 중의 어느 것이 --COOR 관능기로 대체된 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미하며, 여기서 상기 에스테르의 R 모이어티는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이의 치환된 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 안정한 에스테르 모이어티를 형성하는 임의의 탄소-함유 그룹이다. 본 발명의 화합물의 가수분해 가능한 에스테르는 이의 카복실이 가수분해 가능한 에스테르 그룹의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르는 약제학적으로 허용되며 생체내에서 상응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있다.
상기한 치환체 이외에, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 대안적으로 또는 이에 더하여 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 또한, 이에 더하여, 5 내지 8개 환 구성원을 갖는 환을 형성할 수 있는 2개의 그룹이 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 2개의 그룹은 임의로 이들이 부착되는 치환체 그룹에서 원자 또는 원자들과 함께 이러한 환을 형성할 수 있다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 하이드로카빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 그룹과 유사하게 정의되지만, '헤테로'라는 용어는 주쇄 잔기 내에 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이의 조합을 함유하는 그룹을 나타내며; 따라서, 상응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자가 명시된 헤테로원자 중의 하나에 의해 대체되어 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 그룹을 형성한다. 화학적 안정성의 이유로, 달리 언급하지 않는 한, 이러한 그룹들은 니트로 또는 설포닐 그룹에서와 같이 N 또는 S 상에 옥소 그룹이 존재하는 경우를 제외하고는 2개의 이상의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는 것으로 또한 이해된다.
본원에서 사용되는 "알킬"이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 그룹을 포함하지만, 용어 "사이클로알킬"은 환 탄소 원자를 통해 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 설명하기 위해 본원에서 사용될 수 있으며, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 설명하는데 사용될 수 있다.
유사하게, "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)를 환 구성원으로서 함유하고 C(탄소-결합된) 또는 N(질소-결합된)일 수 있는 환 원자를 통해 분자에 연결되는 비-방향족 사이클릭 그룹을 설명하는데 사용될 수 있으며; "헤테로사이클릴알킬"은 링커를 통해 다른 분자에 연결되는 이러한 그룹을 설명하는데 사용될 수 있다. 헤테로사이클릴은 완전 포화되거나 부분 포화될 수 있지만 비-방향족일 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬 그룹에 적합한 크기 및 치환체는 알킬 그룹에 대해 상기한 바와 것들과 동일하다. 헤테로사이클릴 그룹은 전형적으로 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며; N 또는 S는 헤테로사이클릭 시스템에서 이들 원자 상에 통상적으로 발견되는 그룹으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 이러한 용어들은 또한, 부착되는 환이 방향족이 아닌 한, 하나의 이중 결합 또는 둘을 함유하는 환을 포함한다. 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 또한, 그룹의 부착점이 방향족/헤테로방향족 환이라기 보다는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환에 있는 한, 방향족 환 또는 헤테로방향족 환에 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 포함한다.
본원에서 사용되는 "아실"은 카보닐 탄소 원자의 이용가능한 2개의 원자가 위치들 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 그룹을 포괄하며, 헤테로아실은 카보닐 탄소 이외의 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 상응하는 그룹을 나타낸다.
아실 및 헤테로아실 그룹은 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해 이들이 부착되는 임의의 그룹 또는 분자에 결합된다. 전형적으로, 이들은 포밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 그룹, 및 메톡시아세틸, 에톡시카보닐, 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 그룹이다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 비사이클릭 링커를 포함하여, 알킬렌과 같은 연결 그룹을 통해 이들의 부착점에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 환 시스템을 나타낸다. 전형적으로 링커는 C1-C8 알킬이다. 이러한 링커들은 또한 카보닐 그룹을 포함하여, 이들이 아실 또는 헤테로아실 모이어티와 같은 치환체를 제공하도록 할 수 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹에서 아릴 또는 헤테로아릴 환은 아릴 그룹에 대해 상기한 동일한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 그룹은 아릴 그룹에 대해 상기 정의된 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하며, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 폐환되어 사이클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴알킬 그룹은 바람직하게는 아릴 그룹상에 전형적인 치환체로서 위에 기재된 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하거나, 이는 임의로 치환된 페닐 환 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 폐환되어 사이클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹이 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 치환체는 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 임의로 존재하는 치환체는 알킬 그룹에 대해 상기에서 일반적으로 설명된 것들과 동일하며; 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 임의로 존재하는 치환체는 아릴 그룹에 대해 상기에서 일반적으로 설명된 것들과 동일하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴알킬" 그룹은, 이들이 비치환되고 환의 탄소 원자의 총 수 및 알칼렌 또는 유사한 링커에 의해 설명된다면, 하이드로카빌 그룹이다. 따라서, 벤질 그룹은 C7-아릴알킬 그룹이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
상기한 바와 같이 "헤테로아릴알킬"은 연결 그룹을 통해 부착된 아릴 그룹을 포함하는 모이어티를 나타내며, 아릴 모이어티의 적어도 하나의 환 원자 또는 연결 그룹의 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 다르다. 헤테로아릴알킬 그룹은 환의 원자의 총 수 및 결합된 링커에 따라 본원에 기재되며, 이들은 헤테로알킬 링커를 통해 연결된 아릴 그룹; 알킬렌과 같은 하이드로카빌 링커를 통해 연결된 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들면, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "알킬렌"은 2가의 하이드로카빌 그룹을 나타내는데; 이는 2가이기 때문에 2개의 다른 그룹과 함께 연결될 수 있다. 전형적으로, 이는 -(CH2)n-을 나타내며, 여기서 n은 1 내지 8이고 바람직하게는 n은 1 내지 4이지만, 특정의 경우, 알킬렌은 또한 다른 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 길이가 다를 수도 있고, 개방 원자가가 쇄의 반대 말단에 있어야 할 필요도 없다.
일반적으로, 치환체에 함유된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 그룹은 자체가 추가의 치환체들에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환체의 성질은, 치환체들이 달리 설명되지 않는 한, 일차 치환체 자체에 대해 인용된 것과 유사하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아미노"는 -NH2를 나타내지만, 아미노가 "치환" 또는 "임의로 치환"된 것으로 기재되는 경우 이 용어는 NR'R"를 포함하며, 여기서 각각의 R'와 R"은 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 그룹이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 그룹의 각각은 상응하는 그룹에 적합한 것으로 본원에 기재된 치환체로 임의로 치환되며; R' 및 R" 그룹 및 이들이 부착된 질소 원자는 임의로 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있고, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 알킬 그룹에 대해 적합한 것으로 기재된 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 NR'R"이 방향족 그룹인 경우, 이는 헤테로아릴 그룹에 대해 전형적인 것으로 기재된 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", 또는 "카보사이클릭"은 환에 탄소 원자만을 함유하는 사이클릭 환을 나타내는 반면 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자를 포함하는 환을 나타낸다. 카보사이클릴은 완전 포화되거나 부분 포화될 수 있지만, 비-방향족일 수 있다. 예를 들면, 카보사이클릴은 사이클로알킬을 포함한다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중 환 시스템을 갖는 화합물을 포함하며; 이러한 시스템은 방향족, 헤테로사이클릭, 및 카보사이클릭 환을 혼합할 수 있다. 혼합된 환 시스템은 기재되는 화합물의 나머지에 부착된 환에 따라 기재된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 나타낸다. 이것이 쇄의 주쇄 또는 골격의 일부인 경우, 헤테로원자는 적어도 2가일 수 있으며, 전형적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알카노일"은 카보닐(C=O) 그룹에 공유 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "저급 알카노일"은 알카노일 그룹의 알킬 부분이 C1-C6인 알카노일 그룹을 나타낸다. 알카노일 그룹의 알킬 부분은 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알킬카보닐"이 대안적으로 사용될 수 있다. 유사하게, 용어 "알케닐카보닐" 및 "알키닐카보닐"은 각각 카보닐 그룹에 연결된 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 알킬 그룹을 나타내며; 알킬 그룹은 하이드록실 그룹의 수소 원자를 대체하는 것으로 간주될 수 있다. 용어 "저급 알콕시"는 알콕시 그룹의 알킬 부분이 C1-C6인 알콕시 그룹을 나타낸다. 알콕시 그룹의 알킬 부분은 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 알킬 부분이 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알콕시 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "설포"는 설폰산(-SO3H) 치환체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "설파모일"은 구조 -S(O2)NH2를 갖는 치환체를 나타내며, 여기서 그룹의 NH2 부분의 질소는 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카복실"은 구조 -C(O2)H의 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카바밀"은 구조 -C(O2)NH2의 그룹을 나타내며, 여기서 그룹의 NH2 부분의 질소는 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "모노알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"은 구조 -Alk1-NH-Alk2 및 -Alk1-N(Alk2)(Alk3)의 그룹을 나타내며, 여기서, Alk1, Alk2, 및 Alk3은 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 구조 -S(O)2-Alk의 그룹을 나타내며, 여기서, Alk는 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "알케닐설포닐" 및 "알키닐설포닐"은 유사하게 각각 알케닐 및 알키닐 그룹에 공유 결합된 설포닐 그룹을 나타낸다. 용어 "아릴설포닐"은 구조 -S(O)2-Ar의 그룹을 나타내며, 여기서, Ar은 상기한 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 용어 "아릴옥시알킬설포닐"은 구조 -S(O)2-Alk-O-Ar의 그룹을 나타내고, 여기서, Alk는 상기한 바와 같은 알킬 그룹이고 Ar은 상기한 바와 같은 아릴 그룹이다. 용어 "아릴알킬설포닐"은 구조 -S(O)2-AlkAr의 그룹을 나타내고, 여기서 Alk는 상기한 바와 같은 알킬 그룹이고 Ar은 상기한 바와 같은 아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬옥시카보닐"은 카보닐 탄소가 분자에 대한 부착점인 알킬 그룹을 포함하는 에스테르 치환체를 나타낸다. 예는 에톡시카보닐이며, 이는 CH3CH2OC(O)-이다. 유사하게, 용어 "알케닐옥시카보닐", "알키닐옥시카보닐", 및 "사이클로알킬카보닐" 알케닐 그룹, 알케닐 그룹, 또는 사이클로알킬 그룹을 각각 포함하는 유사한 에스테르 치환체를 나타낸다. 유사하게, 용어 "아릴옥시카보닐"은 카보닐 탄소가 분자에 대한 부착점인 아릴 그룹을 포함하는 에스테르 치환체를 나타낸다. 유사하게, 용어 "아릴옥시알킬카보닐"은 알킬 그룹이 아릴옥시 그룹으로 자체 치환된 알킬 그룹을 포함하는 에스테르 치환체를 나타낸다.
치환체의 또 다른 조합이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 정 등(Jung et al.)의 미국 특허 제8,344,162호에 기재되어 있다. 예를 들면, 용어 "티오카보닐" 및 "티오카보닐"을 포함하는 치환체의 조합은 이중-결합된 황이 그룹에서 정상적인 이중-결합된 산소를 대체하는 카보닐 그룹을 포함한다. 용어 "알킬리덴" 및 유사 용어는 그룹이 구조의 나머지에 이중-결합되도록 단일 탄소 원자로부터 제거된 2개의 수소 원자를 갖는, 명시된 바와 같은, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 또는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
치환된 헥시톨 유도체의 치료적 이용의 개선과 관련하여 아래에 측면에 대해, 전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체는, 달리 특정되지 않는 한, 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 헥시톨 유도체는, 달리 특정되지 않는 한, 디안하이드로갈락티톨이다. 일부의 경우, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 예를 들면, 화합물 유사체 또는 전구물질이 이하 기재한 바와 같이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 추가로 정의되거나 제한되지 않는 한, 용어 "항체"는 다클론성 및 단클론성 항체 둘 다 뿐만 아니라 적합한 결합 특이성의 유전적으로 조작된 항체, 예를 들면, 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 추가로 정의되지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 sFv, Fv, Fab, Fab' 및 F(ab)'2 단편과 같은 항체 단편을 포함한다. 다수의 경우에, 단클론성 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 어떤 맥락에서, 항체는, 항체가 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체의 항원-결합 부위를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위(즉, 항원-결합 부위)를 포함하는 기타의 변형된 면역글로불린 분자를 포함할 수 있다. 항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤라고 하는 중쇄 불변 도메인의 정체에 기반하여 5가지 주요 면역글로불린 종 중의 어느 하나일 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 서브클래스(이소타입)(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2). 상이한 종류의 면역글로불린은 상이하고 널리 알려진 구조 및 삼차원 배위를 갖는다. 항체는 네이키드일 수 있거나, 독소, 항신생물제, 항대사산물, 또는 방사선 동위원소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 분자들에 접합될 수 있으며; 일부 경우에, 접합은 링커를 통해 또는 비공유 상호작용, 예를 들면, 아비딘-비오틴 또는 스트렙트아비딘 결합을 통해 일어난다.
용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 일부를 나타내며 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 나타낸다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 단쇄 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다특이성 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "항체 단편"은 항원-결합 부위 또는 에피토프-결합 부위를 포함한다. 용어 항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역, 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 나타낸다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 "초가변 영역"으로도 알려진 3개의 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR)에 의해 연결된 4개의 골격 영역(framework region)(FR)으로 이루어진다. 각각의 쇄에서 CDR은 골격 영역에 의해 아주 근접하여 함께 유지되며, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2가지 기술이 있다: (1) 교차-종 서열 변동성에 기초한 접근법(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Edition, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초한 접근법(Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948). 또한, 이러한 2가지 접근법의 조합이 때때로 CDR을 결정하기 위해 당업계에서 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "단클론성 항체"는 매우 특이적인 인지 및 단일 항원 결정인자 또는 에피토프의 결합에 관여하는 균일한 항체 집단을 나타낸다. 이는, 다클론성 항체와는 달리, 전형적으로 각종 상이한 항원 결정인자에 대해 지시된 상이한 항체들의 혼합물을 포함한다. 용어 "단클론성 항체"는 온전한 및 전장 단클론성 항체 둘 다 뿐만 아니라 항체 단편(예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(sFv) 항체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인지 부위(항원-결합 부위)를 포함하는 기타의 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 게다가, "단클론성 항체"는 하이브리도마 생산, 파지 선택, 재조합 발현, 및 유전자도입 동물에서의 발현을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 개수의 기술에 의해 제조된 이러한 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 최소한의 비-인간 서열을 함유하는, 특정 면역글로불린 쇄인 비-인간(예를 들면, 뮤린) 항체, 키메라 면역글로불린, 또는 이의 단편의 형태를 나타낸다. 전형적으로, 인간화 항체는 CDR의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성, 및/또는 결합 능력을 갖는 비-인간 종(예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 햄스터)의 CDR로 대체된 인간 면역글로불린이다(Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 골격 영역 잔기는 목적하는 특이성, 친화성, 및/또는 결합 능력을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체에서의 상응하는 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 Fv 골격 영역에서 및/또는 대체된 비-인간 잔기 내에서 추가의 잔기의 치환에 의해 더욱 변형되어 특이성, 친화성, 및/또는 결합 능력을 개선하고 최적화할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린에 상응하는 CDR의 전부 또는 실질적으로 전부를 함유하는 적어도 하나, 및 전형적으로 2 또는 3개의 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함하는 반면 골격 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 컨센서스 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 사람 면역글로불린의 것을 포함할 수 있다. 인간화 항체를 생산하는데 사용되는 방법의 예는, 예를 들면, 미국 특허 제5,225,539호에 기재되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체 또는 인간에 의해 생산되는 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 나타낸다. 인간 항체는 당업계에 공지된 기술들 중의 어느 것을 사용하여 만들어질 수 있다. 인간 항체의 이러한 정의는 구체적으로 비-인간 CDR을 포함하는 인간화 항체를 배제한다. 본원에서 사용되는 용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유도되는 항체를 나타낸다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 영역은 목적하는 특이성, 친화성, 및/또는 결합 능력을 갖는 하나의 포유동물 종(예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 기타의 항체 생산 포유동물)로부터 유도된 항체의 가변 영역에 상응하는 반면 불변 영역은 다른 종(통상적으로 인간)으로부터 유도된 항체에서의 서열에 상응한다. 용어 "에피토프" 및 "항원 결정인자"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 특정 항체에 의해 인지되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 부분을 나타낸다. 항원이 폴리펩타이드인 경우, 에피토프는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 인접 아미노산과 비인접 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프(선형 에피토프라고도 함)는 전형적으로 단백질 변성시 유지되는 반면 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프(구조적 에피토프라고도 함)는 전형적으로 단백질 변성시 소실된다. 에피토프는 독특한 공간 구조에 전형적으로 적어도 3개, 보다 통상적으로는, 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "길항제" 및 "길항성"은 표적 및/또는 신호전달 경로의 생물학적 활성을 일부 또는 전부 차단하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 중화시키거나 단백질의 활성을 일부 또는 전부 차단하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 중화시키는 임의의 분자를 나타낸다. 적합한 길항제 분자는 구체적으로, 길항제 항체 또는 항체 단편을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 본원에서 사용되는 용어 "효능제"는 표적 및/또는 신호전달 경로의 생물학적 활성 또는 단백질의 활성을 일부 또는 전부 촉진시키거나, 활성화시키거나, 가속화시키거나, 길항작용을 극복하는 임의의 분자를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "조정" 및 "조정하다"는 생물학적 활성의 변화 또는 변경을 나타낸다. 조정은 활성의 자극 또는 억제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 조정은 활성의 증가 또는 감소, 결합 특성의 변화, 또는 단백질의 활성, 경로, 또는 기타의 관심 있는 생물학적 측면과 관련된 생물학적, 기능적, 또는 면역학적 특성의 임의의 다른 변화일 수 있다. 용어 "선택적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 결합한다"는 결합제 또는 항체가 비관련 단백질을 포함한 대체 성분보다도 에피토프, 단백질, 또는 표적 분자에 더 자주, 더 신속하게, 더 큰 지속시간으로, 더 큰 친화도로 또는 상기의 일부 조합으로 반응하거나 연합됨을 의미한다. 특정 실시형태에서, "특이적으로 결합한다"는, 예를 들면, 항체가 약 0.1mM 이하, 보다 통상적으로 약 1μM 미만의 KD로 단백질에 결합함을 의미한다. 특정 실시형태에서, "특이적으로 결합한다"는 항체가 때로는 적어도 약 0.1μM 이하, 다른 때에는 적어도 약 0.01μM 이하, 다른 때에는 적어도 약 1nM 이하의 KD로 표적에 결합함을 의미한다. 상이한 종에서 상동 단백질 간의 서열 동일성 때문에, 특이 결합은 하나 이상의 종에서 단백질을 인지하는 항체를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 단백질의 폴리펩타이드 서열의 특정 영역 내의 상동성 때문에, 특이 결합은 하나 이상의 단백질을 인지하는 항체(또는 기타의 폴리펩타이드 또는 결합제)를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 모이어티는 제2 표적에 특이적으로 결합할 수 있거나 결합할 수 없는 것으로 이해된다. 이처럼, "특이 결합"은 반드시 독점적인 결합, 즉, 단일 표적에 대한 결합을 (포함할 수는 있지만) 필요로 하는 것은 아니다. 따라서, 항체는, 특정 실시형태에서, 하나 이상의 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, 다중 표적이 항체의 동일한 항원-결합 부위에 의해 결합될 수 있다. 예를 들면, 항체는, 특정 예에서, 2개의 동일한 항원-결합 부위를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 2개 이상의 단백질 상의 동일한 에피토프에 특이적으로 결합한다. 특정의 대안적인 실시형태에서, 항체는 다특이성일 수 있으며 특이성이 상이한 적어도 2개의 항원-결합 부위를 포함한다. 비제한적인 예를 들면, 이특이성 항체는 하나의 단백질 상에 에피토프를 인지하는 하나의 항원-결합 부위를 포함할 수 있고 제2 단백질 상에 상이한 에피토프를 인지하는 제2의 상이한 항원-결합 부위를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 반드시 그러한 것은 아니지만, 결합에 대한 언급은 특이 결합을 의미한다.
본원에서 사용되는 "유사체"는 모 화합물과 구조적으로 유사하지만 조성은 약간 상이한 화학적 화합물을 나타낸다(예를 들면, 하나의 원자 또는 관능 그룹이 상이하거나, 부가되거나, 제거됨). 유사체는 원래의 화합물과는 상이한 화학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있으며 개선된 생물학적 및/또는 화학적 활성을 가질 수 있거나 가질 수 없다. 예를 들면, 유사체는 모 화합물과 비교하여 보다 친수성 또는 소수성일 수 있거나 변경된 반응성을 가질 수 있다. 유사체는 모 화합물의 화학적 및/또는 생물학적 활성을 모방할 수 있거나(즉, 이는 유사하거나 동일한 활성을 가질 수 있다), 또는, 일부 경우에, 증가되거나 감소된 활성을 가질 수 있다. 유사체는 원래의 화합물의 자연 발생적 또는 비-자연 발생적 변이체일 수 있다. 유사체의 또 다른 유형은 이성체(에난티오머, 부분입체이성체 등) 및 화합물의 다른 유형의 키랄 변이체 뿐만 아니라 구조적 이성체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "유도체"는 모 화합물과 구조적으로 유사하고 (실제로 또는 이론적으로) 모 화합물로부터 유도될 수 있는 화학적 화합물의 화학적 또는 생물학적으로 개질된 버전을 나타낸다. 모 화합물이 "유도체"를 생성하는 출발 물질일 수 있는 반면 모 화합물이 반드시 "유사체"를 생성하기 위한 출발 물질로서 사용될 필요는 없다는 점에서 "유도체"는 "유사체"와는 상이하다. 유도체는 모 화합물의 상이한 화학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있거나 가질 수 없다. 예를 들면, 유도체는 모 화합물에 비해 더 친수성 또는 소수성일 수 있거나 변경된 반응성을 가질 수 있다. 유도체화(즉, 개질)는 분자 내의 하나 이상의 모이어티의 치환을 포함할 수 있다(예를 들면, 관능 그룹의 변화). 용어 "유도체"는 또한 모 화합물의 접합체 및 전구약물을 포함한다(즉, 생리학적 조건하에서 원래의 화합물로 변환될 수 있는 화학적으로 개질된 유도체).
일반적으로, 화합물의 설명은, 달리 구체적으로 배제되지 않는 한, 화합물의 염 및 수화물을 포함한 용매화물을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면은, 화합물 투여 시간의 변경, 화합물의 대사율을 조절하는 용량 조절제의 사용, 정상 조직 보호제, 및 기타 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 주입 스케줄의 변경(예를 들면, 농축괴(bolus) i.v. 대 연속 주입), 면역반응 증진을 위해 또는 골수저해제에 의해 야기되는 빈혈을 방지하기 위해 백혈구 수를 증가시키는 림포카인(예를 들면, G-CSF, GM-CSF, EPO)의 사용, 또는 5-FU에 대한 류코보린 또는 시스플란틴 치료에 대한 티오설페이트와 같은 레스큐제(rescue agent)의 사용. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 수 시간 내지 수 일에 걸친 연속 정맥내 주입; 격주 투여; 5mg/㎡/일 이상의 용량; 환자의 내성에 기초하여 1mg/㎡/일로부터의 투약의 점진적 확대; 14일 이상 동안 1mg/㎡ 미만의 용량; 대사 조절을 위한 카페인의 사용; 대사 조절을 위한 이소니아지드(isoniazid)의 사용; 농축괴를 통해 5mg/㎡/일로부터의 단일 및 다중 용량 확대; 30mg/㎡ 미만 또는 130mg/㎡ 초과의 경구 용량; 3일 동안 40mg/㎡ 이하의 경구 투여량에 이어 18 내지 21일의 최저치(nadir)/회복 기간; 연장된 기간(예를 들면, 21일) 동안 저용량 투여; 고용량 투여; 21일보다 길게 최저치/회복 기간 투여; 단일 세포독성제로서 전형적으로 매달 반복하여 30mg/㎡/일×5일로 디안하이드로갈락티톨와 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용; 3mg/kg으로 투여; 병용 요법에서 전형적으로 30mg/㎡/일×5일로 디안하이드로갈락티톨와 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용; 또는 성인 환자에서 2주마다 반복하여 40mg/일×5일의 투여.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물의 투여 경로 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 경구 투여에서 정맥 투여로의 경로 변경 또는 그 반대; 또는 피하, 근육내, 동맥내, 복강내, 병변내, 림프내, 종양내, 경막내, 방광내, 두개내와 같은 특수 경로의 사용. NSCLC 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정 예는 다음을 포함한다: 국소 투여; 경구 투여; 서방성 경구 전달; 경막내 투여; 동맥내 투여; 연속 주입; 간헐 주입; 정맥 투여; 또는 장시간 주입을 통한 투여; 또한 IV 푸시(IV push)를 통한 투여.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물의 투여 스케줄 변경에 의해 이루어지는, 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 매일 투여, 격주 투여, 또는 매주 투여. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 매일 투여; 매주 투여; 3주간 매주 투여; 격주 투여; 1 내지 2주의 휴식 기간을 가지면서 3주간 격주 투여; 간헐적 부스트(boost) 용량 투여; 또는 다수의 주 중에서 1주일 동안 매일 투여.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물이 투여되는 질환의 진단/진행 단계의 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 절제불가능한 위치의 질환을 위한 화학요법의 사용, 전이 확산 예방 또는 질환 진행 또는 보다 악성 단계로의 전환을 억제하기 위한 예방적 사용. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: NSCLC에 대한 적절한 질환 단계에서의 사용; 전이 확산을 예방하거나 제한하기 위해 아바스틴(Avastin)과 같은 혈관신생 억제제, VEGF 억제제와 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용; 새롭게 진단된 질환에 대해 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용; 재발성 질환에 대해 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용; 또는 저항성 또는 난치성 질환에 대해 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물의 사용을 가장 잘 견뎌내거나 또는 이러한 사용에 의해 가장 큰 혜택을 얻는 환자 유형으로 변경함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 노인 환자에게 소아 용량의 사용, 비만 환자에 있어서의 용량 변경; 당뇨병, 간경화 또는 화합물의 특징을 독특하게 이용할 수 있는 기타 병태와 같은 동시이환 질환의 이용. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 히스톤 데아세틸라제 및 오르니틴 데카복실라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 높은 수준의 대사 효소를 특징으로 하는 질환 상태를 갖는 환자; 혈소판감소증 및 호중구감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태에 대해 낮거나 높은 감수성을 갖는 환자; GI 독성 불내성 환자; c-Jun, GPCR, 신호 변환 단백질, VEGF, 전립선-특이 유전자, 및 단백질 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 과발현 또는 저발현을 특징으로 하는 환자; EGFR 변이체 III을 포함하지만 이에 한정되지 않는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 환자; 조합 요법으로 백금계 약물을 투여받는 환자; EGFR 돌연변이가 없으므로 티로신 키나제 억제제(TKI)에 반응할 가능성이 적은 환자; TKI 치료에 내성이 생긴 환자; BIM-공동결손 돌연변이를 가지므로 TKI 치료에 반응할 가능성이 적은 환자; 백금계 약물 치료에 내성이 생긴 환자; 또는 뇌 전이를 갖는 환자.
본 발명의 또 다른 측면은, 환자의 특정 표현형과 관련된 것으로서 화합물의 사용을 용인, 대사 및 이용하는 환자의 능력을 보다 정확히 동정함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 화학치료제를 처리/대사하는 환자의 능력, 또는 잠재적으로 특화된 세포상, 대사상, 기관상 표현형에 의해 유발되는 독성에 대한 환자의 감수성을 더 잘 특징화하기 위한 진단 도구 및 키트의 사용. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 검정의 사용; 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카복실라제, VEGF, jun의 유전자 산물인 단백질, 및 단백질 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 마커의 측정 방법의 사용; 대리 화합물(surrogate compound) 시험; 또는 효소 상태에 대한 저용량 예비 테스트.
본 발명의 또 다른 측면은, 환자의 특정 유전형과 관련된 것으로 화합물의 사용을 용인, 대사 및 이용하는 환자의 능력을 보다 정확히 동정함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 유전자 표적에 대한 특정 약물의 사용을 특수하게 맞추거나 모니터링하기 위해 채취 및 분석될 수도 있는 종양 또는 정상 조직(예를 들면, 신경아교세포 또는 중추신경계의 다른 세포)의 생검 샘플; 독특한 종양 유전자 발현 패턴 연구; 또는 효능을 증강시키거나 특정한 약물-감수성 정상 조직 독성을 회피하기 위한 SNP(단일 뉴클레로오티드 다형성(single nucleotide polymorphism)) 분석. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 환자의 특정 유전형을 확인하기 위한 진단 도구, 기술, 키트 및 검정; 유전자/단백질 발현 칩 및 분석; 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 평가; 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카복실라제, GPCR, 단백질 키나제, 텔로머라제, 또는 jun의 SNP; 대사 효소 및 대사산물의 동정 및 측정; PDGFRA 유전자의 돌연변이 판별; IDH1 유전자의 돌연변이 판별; NF1 유전자의 돌연변이 판별; EGFR 유전자의 카피 수의 판별; MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 상태의 판별; MGMT 유전자의 비메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 질환에 대한 사용; MGMT 유전자의 메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 질환에 대한 사용; MGMT의 고 발현을 특징으로 하는 질환에 대한 사용; MGMT의 저 발현을 특징으로 하는 질환에 대한 사용; 또는 EML4-ALK 전좌를 특징으로 하는 질환에 대한 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 화학요법제의 사용 전 또는 사용 후에 환자를 특별히 준비시킴으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 대사 효소의 유도 또는 억제, 감수성 있는 정상 조직 또는 장기의 특이적 보호. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 콜히친 또는 유사체의 사용; 프로베네시드와 같은 이뇨제의 사용; 요산배설촉진제(uricosuric)의 사용; 유리카제의 사용; 니코틴아미드의 비경구 사용; 니코틴아미드의 서방형; 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제의 억제제의 사용; 카페인, 류코보린 레스큐, 감염 제어, 항고혈압제의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 잠재적인 부작용 또는 독성을 예방 또는 감소시키기 위한 부가적인 약물 또는 절차의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 항구토제, 항구역질제, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증을 제한 또는 예방하기 위한 혈액학적(hematological) 지지체 물질, 비타민, 항우울제, 성기능 장애의 치료 및 기타 보조 기술의 사용. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 콜히친 또는 유사체의 사용; 프로베네시드와 같은 이뇨제의 사용; 요산배설촉진제의 사용; 유리카제의 사용; 니코틴아미드의 비경구 사용; 니코틴아미드의 서방형 사용; 폴리 ADP-리보스 폴리머라제의 억제제의 사용; 카페인의 사용; 류코보린 레스큐; 서방형 알로퓨리놀의 사용; 알로퓨리놀의 비경구 사용; 골수 이식제의 사용; 혈구 자극제의 사용; 혈액 또는 혈소판 주입의 사용; 필그라스팀, G-CSF 또는 GM-CSF의 사용; 통증 관리 기술의 사용; 소염제의 사용; 체액의 사용; 코르티코스테로이드의 사용; 인슐린 조절 약물의 사용; 해열제의 사용; 항구역질 치료의 사용; 항설사 치료의 사용; N-아세틸시스테인의 사용; 또는 항히스타민제의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 환자의 약물 혈장 수준의 최대화, 독성 대사산물의 생성의 모니터링, 약물-약물 상호반응 관점에서 유익하거나 유해할 수 있는 보조 약물의 모니터링을 위한 노력의 일환으로 투약 후 약물 수준의 모니터링을 이용함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 약물 혈장 단백질 결합의 모니터링, 및 기타 약동학 또는 약력학적 변수의 모니터링. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 약물 혈장 수준의 다중 측정; 혈액 또는 뇨 중의 대사산물의 다중 측정.
본 발명의 또 다른 측면은, 효능 또는 부작용 관리에 있어서 부가적 또는 상승적 개선 이상을 제공할 수 있는 독특한 약물 조합의 이용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 토포이소머라제 억제제와의 사용; 조작된(fraudulent) 뉴클레오시드와의 사용; 조작된 뉴클레오티드와의 사용; 티미딜레이트 합성효소 억제제와의 사용; 신호 변환 억제제와의 사용; 시스플라틴 또는 백금 유사체와의 사용; 알킬화제, 예를 들면, 니트로소우레아(BCNU, 글리아델(Gliadel) 웨이퍼, CCNU, 니무스틴(ACNU), 벤다무스틴(트린다(Treanda)))와의 사용; DAG와는 상이한 개소에서 DNA를 손상시키는 알킬화제와의 사용(TMZ, BCNU, CCNU, 및 기타 알킬화제는 모두 구아닌의 O6에서 DNA를 손상시키는데 반해 DAG은 N7에서 가교함); 단관능성 알킬화제와의 사용; 이관능성 알킬화제와의 사용; 항튜불린제와의 사용; 항대사산물과의 사용; 베르베린과의 사용; 아피게닌과의 사용; 아모나피드와의 사용; 콜히친 또는 유사체와의 사용; 제니스테인과의 사용; 에토포시드와의 사용; 시타라빈과의 사용; 캄토테신과의 사용; 빈카 알칼로이드와의 사용; 토포이소머라제 억제제와의 사용; 5-플루오로우라실과의 사용; 쿠르쿠민과의 사용; NF-κB 억제제와의 사용; 로즈마린산과의 사용; 미토구아존과의 사용; 테트란드린과의 사용; 테모졸로미드(TMZ)와의 사용; 항체, 예를 들면, 아바스틴(VEGF 억제제), 리툭산, 허셉틴, 에르비툭스와 같은 생물학적 치료법과의 사용; 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR) 억제제와의 사용; 티로신 키나제 억제제와의 사용; 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제와의 사용; 또는 암 백신 치료법과의 사용. 부가적 또는 상승적 이상으로 되는 능력은 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체와 시스플라틴 또는 기타 백금-함유 화학요법제와의 사용과 관련하여 특히 중요하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 단독으로 사용되는 경우에는 측정가능한 활성이 관찰되지 않지만 다른 치료제와 병용시에는 효능에 있어서 부가적 또는 상승적 이상의 개선이 관찰되는 화학감작제로서 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 이용함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 토포이소머라제 억제제와 병용된 화학감작제로서; 조작된 뉴클레오시드와 병용된 화학감작제로서; 조작된 뉴클레오티드와 병용된 화학감작제로서; 티미딜레이트 합성효소 억제제와 병용된 화학감작제로서; 신호 변환 억제제와 병용된 화학감작제로서; 시스플라틴 또는 백금 유사체와 병용된 화학감작제로서; 알킬화제, 예를 들면, BCNU, BCNU 웨이퍼, 글리아델, CCNU, 벤다무스틴(트린다(Treanda)) 또는 테모졸로미드(테모다르(Temodar))와 병용된 화학감작제로서; 항튜불린제와 병용된 화학감작제로서; 항대사산물과 병용된 화학감작제로서; 베르베린과 병용된 화학감작제로서; 아피게닌과 병용된 화학감작제로서; 아모나피드와 병용된 화학감작제로서; 콜히친 또는 유사체와 병용된 화학감작제로서; 제니스테인과 병용된 화학감작제로서; 에토포시드와 병용된 화학감작제로서; 시타라빈과 병용된 화학감작제로서; 캄프토테신과 병용된 화학감작제로서; 빈카 알칼로이드와 병용된 화학감작제로서; 토포이소머라제 억제제와 병용된 화학감작제로서; 5-플루오로우라실과 병용된 화학감작제로서; 쿠르쿠민과 병용된 화학감작제로서; NF-κB 억제제와 병용된 화학감작제로서; 로즈마린산과 병용된 화학감작제로서; 미토구아존과 병용된 화학감작제로서; 테트란드린과 병용된 화학감작제로서; 티로신 키나제 억제제와 병용된 화학감작제로서; EGFR 억제제와 병용된 화학감작제로서; 또는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)의 억제제와 병용된 화학감작제로서.
본 발명의 또 다른 측면은, 단독으로 사용되는 경우에는 최소한의 치료 활성이 관찰되지만 다른 치료제와 병용시에는 효능에 있어서 부가적 또는 상승적 이상의 개선이 관찰되는 화학상승작용제로서 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 이용함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 토포이소머라제 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; 조작된 뉴클레오시드와 병용된 화학상승작용제로서; 티미딜레이트 합성효소 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; 신호 변화 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; 시스플라틴 또는 백금 유사체와 병용된 화학상승작용제로서; 알킬화제, 예를 들면, BCNU, BCNU 웨이퍼, 글리아델, 또는 벤다무스틴(트린다(Treanda))과 병용된 화학상승작용제로서; 항튜불린제와 병용된 화학상승작용제로서; 항대사산물과 병용된 화학상승작용제로서; 베르베린과 병용된 화학상승작용제로서; 아피게닌과 병용된 화학상승작용제로서; 아모나피드와 병용된 화학상승작용제로서; 콜히친 또는 유사체와 병용된 화학상승작용제로서; 제니스테인과 병용된 화학상승작용제로서; 에포토시드와 병용된 화학상승작용제로서; 시타라빈과 병용된 화학상승작용제로서; 캄토테신과 병용된 화학상승작용제로서; 빈카 알칼로이드와 병용된 화학상승작용제로서; 토포이소머라제 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; 5-플루오로우라실과 병용된 화학상승작용제로서; 쿠르쿠민과 병용된 화학상승작용제로서; NF-κB 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; 로즈마린산과 병용된 화학상승작용제로서; 미토구아존과 병용된 화학상승작용제로서; 테트란드린과 병용된 화학상승작용제로서; 티로신 키나제 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; EGFR 억제제와 병용된 화학상승작용제로서; 또는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)의 억제제와 병용된 화학상승작용제로서.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물로 치료된 환자에게 최대의 이익을 가능케 하는 약물, 치료 및 진단법에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 통증 관리, 영양 지원, 항구토제, 항설사 요법, 항빈혈 요법, 소염제. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 통증 관리와 관련된 치료법, 영양 지원, 항구토제, 항설사 요법, 항빈혈 요법, 소염제, 해열제, 면역 자극제와의 사용.
본 발명의 추가의 측면은, 효능을 증강시키거나 부작용을 감소시키는 상보적 치료제 또는 방법의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 침술; 명상; NF-κB 억제제(예를 들면, 파르테놀리드, 쿠르쿠민, 로즈마린산)를 포함하여 합성에 의해 또는 추출을 통해 생성되는 생약 제제; 천연 소염제(라인(rhein), 파르테놀리드 포함); 면역자극제(예를 들면, 에키나세아(Echinacea)에서 발견되는 것들); 항미생물제(예를 들면, 베르베린); 플라보노이드, 이소플라본, 및 플라본(예를 들면, 아피게네닌, 제니스테인, 제니스틴, 6"-O-말로일제니스틴, 6"-O-아세틸제니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6"-O-말로닐다이드진, 6"-O-아세틸제니스틴, 글리시테인, 글리시틴, 6"-O-말로닐글리시틴, 및 6-O-아세틸글리시틴); 응용 운동요법.
본 발명의 또 다른 측면은, 약제학적 벌크 물질의 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 염 형성, 균일 결정 구조, 순수한 이성체. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 염 형성; 균일 결정 구조; 순수한 이성체; 증가된 순도; 낮은 잔류 용매; 또는 낮은 중금속.
본 발명의 또 다른 측면은, 투여를 위해 화합물을 가용화 및 전달/제시하는데 사용되는 희석제의 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 수 난용성 화합물을 위한 크레모포르-EL, 사이클로덱스트린. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 에멀젼, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸포름아미드(NMF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 에탄올, 벤질 알코올, 덱스트로스 함유 주사용수, 크레모포르, 사이클로덱스트린, PEG의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 투여를 위해 또는 추가의 희석을 위해 화합물을 가용화시키는데 사용되거나 필요한 용매의 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 에탄올, 디메틸아세트아미드(DMA). NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 에멀젼, DMSO, NMF, DMF, DMA, 에탄올, 벤질 알코올, 덱스트로스 함유 주사용수, 크레모포르, 사이클로덱스트린, 또는 PEG의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 적절한 투여를 위해 화학적 화합물을 안정화 및 제시하는데 필요한 물질/부형제, 완충제, 또는 방부제의 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 만니톨, 알부민, EDTA, 아황산수소나트륨, 벤질 알코올. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 만니톨, 알부민, EDTA, 아황산수소나트륨, 벤질 알코올, 카보네이트 완충제, 포스페이트 완충제의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 투여 경로, 효과의 지속기간, 필요한 혈장 수준, 정상 조직에서의 부작용 노출 및 효소 대사에 따라 화합물의 잠재적인 투여형을 변경함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 정제, 캡슐제, 국소 겔, 크림, 패치, 좌제. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 정제, 캡슐제, 국소 겔, 국소 크림, 패치, 좌제, 동결건조된 투약 환제의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 투여형, 용기/밀봉 시스템, 혼합 및 투여 제제 및 제시의 정확도에 있어서의 변경에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 빛으로부터 보호하기 위한 황색 바이알, 특수 코팅을 갖는 마개. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 빛으로부터 보호하기 위한 황색 바이알, 저장 수명 안정성 개선을 위한 특수 코팅을 갖는 마개의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 효과의 지속기간, 독성의 감소와 같은 의약품의 잠재적인 특성을 개선시키기 위한 전달 시스템의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 나노결정, 생분해성 중합체, 리포좀, 서방성 주사가능한 겔, 미소구체. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 나노결정; 생분해성 중합체; 리포좀; 서방성 주사가능한 겔; 미소구체의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 효능, 독성, 약동학, 대사, 또는 투여 경로를 변경하기 위해 공유, 이온, 또는 수소 결합된 모이어티를 갖는 모 분자를 변경함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 중합체 시스템, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 아미노산, 펩타이드, 또는 다가 링커. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 중합체 시스템, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜; 폴리락티드; 폴리글리콜리드; 아미노산; 펩타이드; 다가 링커의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 분자의 일부를 체내로 도입한 후 절단되어 바람직한 활성 분자를 드러나는 활성 분자의 변이체로 개선된 약제학적 성능이 달성되도록 분자를 변경함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 효소 민감성 에스테르, 이량체, 쉬프 염기(Schiff base). NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 효소 민감성 에스테르; 이량체; 쉬프 염기; 피리독살 착물; 카페인 착물의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 적절한 방식으로 투여되는 경우, 독특하고 유리한 효과가 실현될 수 있는 추가의 화합물, 생물학적 제제의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 다중-약물 내성의 억제제, 특정 약물 내성 억제제, 선택적 효소의 특정 억제제, 신호 변환 억제제, 복구 억제. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 다중-약물 내성의 억제제; 특정 약물 내성 억제제; 선택적 효소의 특정 억제제; 신호 변환 억제제; 복구 억제; 비중접 부작용을 갖는 토포이소머라제 억제제의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 생물학적 반응 개질제와 감작제/상승작용제로서 병용되는 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 생물학적 반응 개질제, 사이토킨, 림포카인, 치료 항체, 안티센스 요법, 유전자 요법과 감작제/상승작용제로서 병용되는 사용. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 생물학적 반응 개질제; 사이토킨; 림포카인; 치료 항체, 예를 들면, 아바스틴, 허셉틴, 리툭산, 및 에르비툭스; 안티센스 요법; 유전자 요법; 리보자임; RNA 간섭; 또는 백신과 감작제/상승작용제로서 병용되는 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 생물학적 치료제(biotherapeutics)의 효율적인 사용에 대한 발달하거나 완전한 내성을 극복하기 위해 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 선택적 사용을 이용함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 생물학적 반응 개질제, 사이토킨, 림포카인, 치료 항체, 안티센스 요법, 유전자 요법의 효과에 내성이 있는 종양. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 생물학적 반응 개질제; 사이토킨; 림포카인; 치료 항체, 안티센스 요법; 아바스틴, 리툭산, 허셉틴, 에르비툭스와 같은 치료제; 유전자 요법; 리보자임; RNA 간섭; 및 백신의 효과에 내성인 종양에 대해 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 이온화 방사선, 광선요법, 열 요법, 또는 무선-주파수 발생 요법과 병용하여 이들의 사용을 이용함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 일반적인 예는 다음을 포함한다: 저산소 세포 증감제, 방사선 증감제/보호제, 광증감제, 방사선 복구 억제제. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 이온화 방사선과의 사용; 저산소 세포 증감제와의 사용; 방사선 증감제/보호제와의 사용; 광증감제와의 사용; 방사선 복구 억제제와의 사용; 티올 고갈과의 사용; 혈관-표적 제제와의 사용; 방사능 시드와의 사용; 방사성 핵종과의 사용; 방사선 표지된 항체와의 사용; 근접치료와의 사용. 이는, 방사선 요법이 특히 진행성 질환에 대해 NSCLC 또는 GBM의 치료 및 이러한 방사선 용법의 효능의 개선에 있어 빈번히 사용되거나 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 투여와 방사선 요법을 병용함으로써 상승 효과를 발휘하는 능력 이러한 악성 종양에 대해 유의적이기 때문에 유용하다.
방사선요법은, 단독으로 또는 화학요법과 함께, 비-소세포 폐 암종(NSCLC)의 치료에 사용될 수 있다. NSCLC의 치료를 위한 방사선요법의 사용은 문헌[M. Provencio et al., "Inoperable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment and Role of Vinorelbine", J. Thoracic Dis . 3: 197-204 (2011), 본원에 참고로 인용됨]에 기재된 바 있다. 다양한 투여 프로토콜이 사용될 수 있으며, 방사선 및 화학요법 둘 다가 사용되는 경우 방사선은 화학요법과 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 방사선은 단일 용량으로 또는 분획된 용량으로 투여될 수 있다. 전형적인 단일 용량은 60Gy이지만, 방사선이 분획된 용량으로 투여되는 경우, 다소 높은 투여량이 전부 투여될 수 있다. 총 용량은 약 40Gy 내지 약 79.2Gy에 이를 수 있다. 방사선은 선형 가속기 유닛으로부터 고에너지 X선 또는 고에너지 전자로서 투여될 수 있으며; 일부 경우에, 감마선이 코발트-60-기반 디바이스로부터 투여될 수 있다. 다른 방사선요법이 당업계에 공지되어 있다. GBM에 대해, 방사선요법이 또한 자주 사용되며; GBM의 치료를 위한 방사선요법의 사용은 문헌[T.N. Showalter et al., "Multifocal Glioblastoma Multiforme: Prognostic Factors and Patterns of Progression", Int . J. Radiation Oncol . Biol . Phys. 69: 820-824 (2007), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 약 60Gy의 용량이 일반적으로 최적인 것으로 간주되며, 삼차원 등각 방사선요법이 자주 사용된다. GBM 종양은 방사선요법에 내성인 저산소증을 가진 영역을 빈번히 포함하기 때문에, 하나의 대안에서, 트랜스 나트륨 크로세티네이트와 같은 방사선증감제가 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 분자의 유용성을 보다 잘 이용하기 위한 더 큰 이해와 정확성을 위해 화합물의 생물학적 표적, 액틴의 다양한 메카니즘을 결정함으로써 이의 유용성을 최적화함으로써 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제; 혈관구조 또는 혈관확장을 수행하는 제제; 종양형성 표적화제; 신호 변환 억제제; EGFR 억제; 단백질 키나제 C 억제; 포스포리파제 C 하향조절; Jun 하향조절; 히스톤 유전자; VEGF; 오르니틴 데카복실라제; 유비퀴틴 C; jun D; v-jun; GPCR; 단백질 키나제 A; 텔로머라제, 전립선-특이 유전자; 단백질 키나제 A 이외의 단백질 키나제; 히스톤 데아세틸라제; 및 티로신 키나제 억제제와의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물의 효과가 최대로 이용될 수 있는 세포 집단, 특히 NSCLC 종양 세포 또는 GBM 종양 세포를 선택하기 위한 화합물의 보다 정확한 동정 및 노출에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 다음을 포함한다: 방사선 민감 세포에 대한 사용; 방사선 내성 세포에 대한 사용; 또는 에너지 고갈 세포에 대한 사용.
본 발명의 또 다른 측면은, 골수억제를 저지하는 제제의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 본 발명의 특정한 예는 골수억제를 저지하는 디티오카바메이트의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC의 뇌 전이의 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. 이는 또한 중추 신경계 악성 종양인 GBM에 대해서도 사용될 수 있다. NSCLC의 뇌 전이의 치료 또는 GBM을 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 특정한 예는 키메라 펩타이드; 비오티닐화 치환된 헥시톨 유도체에 결합된 아비딘 또는 아비딘 융합 단백질을 포함하는 조성물; 페길화되고 치환된 헥시톨 유도체를 함유하며 폴리에틸렌 글리콜 가닥이 적어도 하나의 운반 가능한 펩타이드 또는 표적화제에 접합되는 중성 리포좀; 아비딘-비오틴 결합을 통해 치환된 헥시톨 유도체에 결합된 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화 뮤린 항체; 및 아비딘-비오틴 결합을 통해 헥시톨에 결합된 융합 단백질을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암 줄기 세포(CSC)의 성장을 저해하는 제제의 사용에 의해 이루어지는, NSCLC 또는 GBM의 뇌 전이의 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선이다. NSCLC의 뇌 전이의 치료 또는 GBM을 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 대한 특정한 예는 다음을 포함한다: (1) 나프토퀴논; (2) VEGF-DLL4 이특이 항체; (3) 파네실 트랜스퍼라제 억제제; (4) 감마-세크레타제 억제제; (5) 항-TIM3 항체; (6) 탄키라제 억제제; (7) 탄키라제 억제제 이외의 윈트 경로(Wnt pathway) 억제제; (8) 캄프토테신-결합 모이어티 접합체; (9) 항체를 포함하는, Notch1 결합제; (10) 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐; (11) 미토콘드리아 전자 수송 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 사이클의 억제제; (12) Axl 억제제; (13) 도파민 수용체 길항제; (14) 항-RSPO1 항체; (15) 헤지호그(Hedgehog) 경로의 억제제 또는 조절제; (16) 카페산 유사체 및 유도체; (17) Stat3 억제제; (18) GRP-94-결합 항체; (19) Frizzled 수용체 폴리펩타이드; (20) 절단 가능한 결합(cleavable linkages)을 가진 면역접합체; (21) 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐; (22) 항-프로미닌-1 항체; (23) N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체; (24) DR5 효능제; (25) 항-DLL4 항체 또는 이의 결합 단편; (26) GPR49를 특이적으로 결합하는 항체; (27) DDR1 결합제; (28) LGR5 결합제; (29) 텔로머라제-활성화 화합물; (30) 핑골리모드(fingolimod) + 항-CD74 항체 또는 이의 단편; (31) SIPRα 또는 CD47 모방체에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체; (32) PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제; (33) 암-줄기-세포-결합 펩타이드; (34) 디프테리아 독소-인터루킨 3 접합체; (35) 히스톤 데아세틸라제의 억제제; (36) 프로게스테론 또는 이의 유사체; (37) Notch2의 음성 조절 영역(negative regulatory region)(NRR)을 결합하는 항체; (38) HGFIN의 억제제; (39) 면역치료 펩타이드; (40) CSCPK 또는 관련 키나제의 억제제; (41) α-나선구조 모방체로서의 이미다조[1,2-a]피라진 유도체; (42) 변이체 이종 리보핵단백질 G(Heterogeneous Ribonucleoprotein G)(HnRNPG)의 에피토프에 지시되는 항체; (43) TES7 항원을 결합하는 항체; (44) ILR3α 서브유닛을 결합하는 항체; (45) 이펜프로딜 타르트레이트 및 유사한 활성을 갖는 기타 화합물; (46) SALL4를 결합하는 항체; (47) Notch4를 결합하는 항체; (48) NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이 항체; (49) Smo 억제제; (50) 인터루킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하는 펩타이드; (51) CD47 또는 CD19에 특이적인 항체; (52) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제; (53) Lg5를 특이적으로 결합하는 항체; (54) EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체; (55) 페노티아진 유도체; (56) HDAC 억제제 + AKT 억제제; (57) 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커(cancer-stem-line-specific cell surface antigen stem cell marker)에 결합하는 리간드; (58) Notch 수용체 효능제; (59) 인간 MET를 결합하는 결합제; (60) PDGFR-β 억제제; (61) 히스톤 데메틸라제 활성을 갖는 피라졸로 화합물; (62) 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아릴리데닐-2-인돌린 유도체; (63) 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질; (64) p53을 재활성화시키는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체(peptidomimetics); (65) 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물; (66) 표적화된 수송 단백질; (67) 바이사코딜 및 이의 유사체; (68) N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체; (69) 피불린-3 단백질; (70) SCFSkp2의 조절제; (71) 슬링샷(Slingshot)-2의 억제제; (72) DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (73) 히포(Hippo) 경로를 조절하는 항체 또는 가용성 수용체; (74) CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제; (75) IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편; (76) FRMD4A를 특이적으로 결합하는 항체; (77) ErbB-3 수용체를 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (78) 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체; (79) 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르; (80) CCR5 길항제; (81) 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체; (82) 항-고혈압 화합물; (83) 안트라퀴논 방사선증감제 + 이온화 방사선; (84) CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체; (85) CC-1065의 유사체 및 이의 접합체; (86) 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체; (87) CDK8 길항제; (88) bHLH 단백질 및 이를 암호화하는 핵산; (89) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제제; (90) 탄산 무수화효소 이소형을 억제하는 설폰아미드; (91) DEspR을 특이적으로 결합하는 항체; (92) 인간 백혈병 억제 인자(human leukemia inhibitory factor)(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체; (93) 독소비르; (94) mTOR의 억제제; (95) FZD10을 특이적으로 결합하는 항체; (96) 나프토푸란; (97) 사멸 수용체 효능제; (98) 티게사이클린; (99) 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체; 및 (100) 메투오시스(methuosis)를 유도하는 화합물.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은, 다음의 단계를 포함하는, NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키는 방법이다:
(1) NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능 및/또는 부작용 발생과 관련된 적어도 하나의 인자 또는 변수를 동정하는 단계; 및
(2) NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위해 인자 또는 변수를 변경시키는 단계.
전형적으로, 인자 또는 변수는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(1) 용량 변경;
(2) 투여 경로;
(3) 투여 스케줄;
(4) 사용을 위한 적응증;
(5) 질환 단계의 선택;
(6) 기타 적응증;
(7) 환자 선택;
(8) 환자/질환 표현형;
(9) 환자/질환 유전형;
(10) 치료전/치료후 준비;
(11) 독성 관리;
(12) 약동학/약력학 모니터링;
(13) 약물 조합;
(14) 화학감작화;
(15) 화학상승작용;
(16) 치료후 환자 관리;
(17) 대체 의학/보조 치료;
(18) 원료의약품 개선;
(19) 희석계;
(20) 용매계;
(21) 부형제;
(22) 투여형;
(23) 투여 키트 및 패키징;
(24) 약물 전달계;
(25) 약물 접합체 형태;
(26) 화합물 유사체;
(27) 전구약물;
(28) 다중 약물계;
(29) 생물요법 증진;
(30) 생물요법 내성 조절;
(31) 방사선요법 증진;
(32) 신규 작용 메커니즘;
(33) 선택적 표적 세포 집단 치료제;
(34) 이온화 방사선 사용;
(35) 골수억제를 상쇄시키는 제제와의 사용;
(36) NSCLC의 뇌 전이를 치료하기 위해 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제와의 사용; 및
(37) 암 줄기 세포(CSC)의 증식을 저해하는 제제와의 사용.
앞서 설명한 바와 같이, 일반적으로, 본 발명에 따르는 방법 및 조성물에서 유용한 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 및 이의 유도체 및 유사체를 포함하는, 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨을 포함한다. 전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다.
상기 개선이 용량 변경에 의해 이루어지는 경우, 용량 변경은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 용량 변경일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 수 시간 내지 수 일에 걸친 연속 정맥내 주입;
(b) 격주 투여;
(c) 5mg/㎡/일 초과 용량;
(d) 환자 내성에 기초하여 1mg/㎡/일로부터의 용량의 점진적 확대;
(e) 대사 조절을 위한 카페인 사용;
(f) 대사 조절을 위한 이소니아지드 사용;
(g) 투여량 투여의 선택된 그리고 간헐적인 부스팅;
(h) 농축괴를 통한 5mg/㎡/일로부터의 단일 및 다중 용량 확대 투여;
(i) 30mg/㎡ 미만의 경구 투여량;
(j) 130mg/㎡ 초과의 경구 투여량;
(k) 3일간 40mg/㎡ 이하의 경구 투여량에 이은 18 내지 21일의 최저치/회복 기간;
(l) 연장된 기간(예를 들면, 21일간) 동안의 저용량 투여;
(m) 고용량 투여;
(n) 21일이 넘는 최저치/회복 기간 투여;
(o) 전형적으로 매달 반복하여 30mg/㎡/일×5일 용량으로, 단일 세포독성제로서의 디안하이드로갈리티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용;
(p) 3mg/kg의 투여;
(q) 전형적으로 30mg/㎡/일×5일 용량으로 조합 요법에서의 디안하이드로갈리티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용, 및
(r) 성인 환자에서 2주마다 반복되는, 40mg/㎡/일×5일 투여.
상기 개선이 투여 경로에 의해 이루어지는 경우, 투여 경로는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 투여 경로일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 국소 투여;
(b) 경구 투여;
(c) 서방성 경구 전달;
(d) 경막내 투여;
(e) 동맥내 투여;
(f) 연속 주입;
(g) 간헐 주입;
(h) 정맥 투여, 예를 들면, 30분간 정맥 투여;
(i) 장시간 주입을 통한 투여; 및
(j) IV 푸시를 통한 투여.
상기 개선이 투여 스케줄에 의해 이루어지는 경우, 투여 스케줄은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 투여 스케줄일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 매일 투여;
(b) 매주 투여;
(c) 3주간 매주 투여;
(d) 격주 투여;
(e) 1 내지 2주의 휴식 기간을 가지면서 3주간 격주 투여;
(f) 간헐적 부스트 용량 투여; 및
(g) 다수의 주 동안 1주일 동안 매일 투여.
상기 개선이 질환 단계의 선택에 의해 이루어지는 경우, 질환 단계의 선택은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 단계의 선택일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) NSCLC에 대한 적절한 질환 단계에서의 사용;
(b) 전이 확산을 예방하거나 제한하기 위한 혈관신생 억제제와의 사용;
(c) 새롭게 진단된 질환을 위한 사용;
(d) 재발성 질환을 위한 사용; 및
(e) 저항성 또는 난치성 질환을 위한 사용.
상기 개선이 환자 선택에 의해 이루어지는 경우, 환자 선택은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기준에 의해 실시되는 환자 선택일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 히스톤 데아세틸라제 및 오르니틴 데카복실라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 높은 수준의 대사 효소를 특징으로 하는 질환 상태를 갖는 환자를 선택함;
(b) 혈소판감소증 및 호중구감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태에 대해 낮거나 높은 감수성을 갖는 환자를 선택함;
(c) GI 독성 불내성 환자를 선택함;
(d) c-Jun, GPCR 및 신호 변환 단백질, VEGF, 전립선-특이 유전자, 및 단백질 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 과발현 또는 저발현을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(e) NSCLC에 대한 EGFR 유전자의 과잉 카피를 수행함을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(f) MGMT 유전자 프로모터의 메틸화 또는 메틸화 결여를 특징으로 하는 환자를 선택함;
(g) MGMT(O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제)의 비메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(h) MGMT의 메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(i) MGMT의 고발현을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(j) MGMT의 저발현을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(k) EGFR 변이체 III을 포함하지만 이에 한정되지 않는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 환자를 선택함;
(l) 조합 요법으로서 백금계 약물이 투여되는 환자를 선택함;
(m) EGFR 돌연변이가 없으므로 티로신 키나제 억제제(TKI)에 반응할 가능성이 적은 환자를 선택함;
(n) TKI 치료에 내성이 생긴 환자를 선택함;
(o) BIM-공동결손 돌연변이를 가지므로 TKI 치료에 반응할 가능성이 적은 환자를 선택함;
(p) 백금계 약물 치료에 내성이 생긴 환자를 선택함; 및
(q) NSCLC에 부차적인 뇌 전이를 가진 환자를 선택함.
세포성 프로토-종양유전자 c-Jun은 c-Fos와 조합하여, AP-1 조기 반응 전사 인자를 형성하는 단백질을 암호화한다. 이 프로토-종양유전자는 전사에서 중요한 역할을 하며 전사 및 유전자 발현에 영향을 미치는 다수의 단백질과 상호작용한다. 이는 또한 자궁내막 세포 및 분비 상피세포를 포함한 여러 조직의 일부를 형성하는 세포의 증식 및 세포사멸에 연관된다. G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)는 중요한 신호 변환 수용체이다. G 단백질 커플링된 수용체의 수퍼패밀리는 다수의 수용체를 포함한다. 이들 수용체는 단백질의 막관통 스패닝 영역을 나타낼 것으로 예측되는 7개의 소수성 도메인을 함유하는 아미노산 서열을 특징으로 하는 내재 막 단백질이다. 이들은 광범위하게 다양한 유기체에서 발견되며 이종삼량체 G 단백질과의 상호작용의 결과로서 세포 내부로 신호를 전달하는데 관여한다. 이들은 지질 유사체, 아미노산 유도체, 소분자, 예를 들면, 에피네프린 및 도파민을 포함한 다양한 제제 및 다양한 감각 자극에 응답한다. 다수의 공지된 GPCR의 특성이 문헌[S. Watson & S. Arkinstall, "The G-Protein Linked Receptor Facts Book" (Academic Press, London, 1994), 본원에 참고로 인용됨]에 요약되어 있다. GPCR 수용체는 아세틸콜린 수용체, β-아드레날린 수용체, β3-아드레날린 수용체, 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 수용체, 도파민 수용체, 아데노신 수용체, 안지오텐신 II형 수용체, 브래디키닌 수용체, 칼시토닌 수용체, 칼시토닌 유전자-관련 수용체, 칸나비노이드 수용체, 콜레시스토키닌 수용체, 케모카인 수용체, 사이토킨 수용체, 가스트린 수용체, 엔도텔린 수용체, γ-아미노부티르산(GABA) 수용체, 갈라닌 수용체, 글루카곤 수용체, 글루타메이트 수용체, 황체형성 호르몬 수용체, 코리오고나도트로핀 수용체, 난포자극 호르몬 수용체, 갑상선-자극 호르몬 수용체, 생식선자극호르몬-방출 호르몬 수용체, 류코트리엔 수용체, 뉴로펩타이드 Y 수용체, 아편유사 수용체, 부갑상선 호르몬 수용체, 혈소판 활성화 인자 수용체, 프로스타노이드(프로스타글란딘) 수용체, 소마토스타틴 수용체, 티로트로핀-방출 호르몬 수용체, 바소프레신 및 옥시토신 수용체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
문헌[J.G. Paez et al., "EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib", Science 304: 1497-1500 (2004), 본원에 참고로 인용됨]에 기재된 바와 같이, EGFR 돌연변이는 게피티닙과 같은 치료제에 대한 감수성과 연관될 수 있다. 티로신 키나제 억제제에 대한 내성과 관련된 EGFR의 특정 돌연변이 중의 하나가 EGFR 변이체 III으로 알려져 있으며, 이는 문헌[C.A. Learn et al., "Resistance to Tyrosine Kinase Inhibition by Mutant Epidermal Growth Factor Variant III Contributes to the Neoplastic Phenotype of Glioblastoma Multiforme", Clin . Cancer Res. 10: 3216-3224 (2004), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. EGFR 변이체 III은 코돈을 분할하고 융합 접합부에서 새로운 글리신을 생산하는 세포외 도메인으로부터 801 bp의 일관성 있는 종양-특이적 인-프레임 결실을 특징으로 한다. 이러한 돌연변이는 이 돌연변이를 운반하는 세포의 종양형성능(tumorigenicity)을 향상시키는 구성적 활성 티미딘 키나제로 단백질을 암호화한다. 이러한 돌연변이된 단백질 서열은 정상 조직에는 존재하지 않는다.
최근 연구는, TKI 화학요법에 대한 내성이 TKI에 대한 세포사멸 반응에 영향을 주는 유전적 다형성(polymorphism)에 적어도 부분적으로 기인한다는 것을 확립하였다.
특히, 이러한 다형성은 BCL-2 패밀리의 일원인 BH3-단독 단백질을 암호화하는 BCL2L11 유전자(BIM으로도 알려짐)에서의 다형성을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. BH3-단독 단백질은 BCL2 패밀리(BCL2, BCL2-유사 1(BCL-XL, BCL2L1로도 알려짐), 골수세포 백혈병 시퀀스 1(MCL1), 및 BCL2-관련 단백질 A1(BCL2A1)의 예비생존 구성원에 반대함으로써, 또는 사전-세포사멸(pro-apoptotic) BCL2 패밀리의 일원(BCL2-관련 X 단백질 (BAX) 및 BCL2-길항제/킬러 1(BAK1))에 결합하여 사전-세포사멸 기능을 직접 활성화함으로써 세포사멸을 활성화시키며; 사전-세포사멸 기능의 활성화는 세포사를 초래한다[R.J. Youle & A. Strasser, "The BCL-2 Protein Family: Opposing Activities that Mediate Cell Death", Nat. Rev. Mol . Cell. Biol. 9: 47-59 (2008), 본원에 참고로 인용됨].
몇 가지 키나제-유도 암, 예를 들면, CML 및 EGFR NSCLC는 BIM 전사를 억제함으로써, 또한 미토겐-활성화 단백질 키나제 1(MAPK-1)-의존 인산화를 통해 프로테아좀 분해를 위해 BIM 단백질을 표적화함으로써 생존 우위를 유지할 수 있다는 것이 이전에 알려졌다. 이러한 악성 종양 모두에서, BIM 상향조절은 TKI가 암 세포의 세포사멸을 유도하기 위해 필요하고, BIM 발현의 저해는 TKI에 시험관내 내성을 부여하기에 충분하다[J. Kuroda et al., "Bim and Bad Mediate Imatinib-Induced Killing of Bcr/Abl+ Leukemic Cells, and Resistance Due to Their Loss is Overcome by a BH3 Mimetic", Proc . Natl . Acad . Sci . USA 103: 14907-14912 (2006); K.J. Aichberger et al., "Low-Level Expression of Proapoptotic Bcl-2-Interacting Mediator in Leukemic Cells in Patients with Chronic Myeloid Leukemia: Role of BCR/ABL, Characterization of Underlying Signaling Pathways, and Reexpression by Novel Pharmacologic Compounds", Cancer Res. 65: 9436-9444 (2005); R. Kuribara et al., "Roles of Bim in Apoptosis of Normal and Bcl-Abr-Expressing Hematopoietic Progenitors", Mol . Cell. Biol . 24: 6172-6183 (2004); M.S. Cragg et al., "Gefitinib-Induced Killing of NSCLC Cell Lines Expressing Mutant EGFR Requires BIM and Can Be Enhanced by BH3 Mimetics", PLoS Med . 4: 1681-1689 (2007); Y. Gong et al., "Induction of BIM Is Essential for Apoptosis Triggered by EGFR Kinase Inhibitor in Mutant EGFR-Dependent Lung Adenocarcinomas", PLoS Med . 4: e294 (2007); D.B. Costa et al., "BIM Mediates EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor-Induced Apoptosis in Lung Cancers with Oncogenic EGFR Mutations", PLoS Med . 4: 1669-1679 (2007), 이들 모두는 본원에 참고로 인용됨].
최근 한 연구결과는, 세포사멸의 촉진에 관여하는 중요한 BH3 영역이 결핍된 BIM의 대안적 스플라이싱된 이소형의 생성을 초래하는 BIM 유전자의 결실 다형채의 발견이었다. 이러한 다형체는 결실된 대립유전자의 하나의 카피가 세포에 내재적인 TKI 내성을 만들기에 충분하도록 CML 및 EGFR NSCLC 세포의 TKI 감수성에 지대한 영향을 준다. 따라서, 이러한 다형체는 우세한 방식으로 이러한 세포가 TKI 화학요법에 대해 내성이 생기도록 작용한다. 또한, 이러한 발견은 다형체를 가진 개체가 다형체가 개체에 비해 TKI에 대한 현저하게 떨어지는 반응을 갖는다는 결과를 포함한다. 특히, 다형체의 존재는 CML에서 이마티닙, TKI에 대해 덜 한 정도의 반응 및 EGFR NSCLC에서 EGFR TKI 요법에 의한 더 짧은 무진행 생존(PFS)과 상관성이 있었다[K.P. Ng et al., "A Common BIM Deletion Polymorphism Mediates Intrinsic Resistance and Inferior Responses to Tyrosine Kinase Inhibitor in Cancer", Nature Med . doi 10.138/nm.2713 (March 18, 2012), 본원에 참고로 인용됨].
상기 개선이 환자 또는 질환 표현형의 분석에 의해 이루어지는 경우, 환자 또는 질환 표현형의 분석은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 수행되는 환자 또는 질환 표현형의 분석의 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 검정의 사용;
(b) 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카복실라제, VEGF, jun의 유전자 산물인 단백질, 및 단백질 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 마커의 측정을 위한 방법의 사용;
(c) 대리 화합물 투여;
(d) 효소 상태에 대한 저용량 예비 테스트.
상기 개선이 환자 또는 질환 유전형의 분석에 의해 이루어지는 경우, 환자 또는 질환 유전형의 분석은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 수행되는 환자 또는 질환 유전형의 분석의 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 환자의 특정 유전형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 검정의 사용;
(b) 유전자 칩의 사용;
(c) 유전자 발현 분석의 사용;
(d) 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 분석의 사용;
(e) 대사산물 또는 대사 효소의 수준 측정;
(f) EGFR 유전자의 카피 수의 판별;
(g) MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 상태의 판별;
(h) MGMT 유전자의 비메틸화 프로모터 영역 존재의 판별;
(i) MGMT 유전자의 메틸화 프로모터 영역 존재의 판별;
(j) MGMT의 고발현 존재의 판별; 및
(k) MGMT의 저발현 존재의 판별;
유전자 칩의 사용은 문헌[A.J. Lee & S. Ramaswamy, "DNA Microarrays in Biological Discovery and Patient Care" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 7, pp. 73-88, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
상기 방법이 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 분석의 사용인 경우, SNP 분석은 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카복실라제, VEGF, 전립선-특이 유전자, c-Jun, 및 단백질 키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자에 대해 수행될 수 있다. SNP 분석의 사용은 문헌[S. Levy and Y.-H. Rogers, "DNA Sequencing for the Detection of Human Genome Variation" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 3, pp. 27-37, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
카피 수 변화 분석 및 DNA 메틸화 분석과 같은 여전히 또 다른 게놈 기술이 사용될 수 있다. 카피 수 변화 분석은 문헌[C. Lee et al., "Copy Number Variation and Human Health" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 5, pp. 46-59, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 이는 EGFR의 카피 수의 증가가 GBM의 특정 서브타입과 연관되기 때문에 GBM에 대해 특히 유의하다. DNA 메틸화 분석은 문헌[S. Cottrell et al., "DNA Methylation Analysis: Providing New Insight into Human Disease" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 6, pp. 60-72, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 이는 약물 내성을 촉진시키는 MGMT 유전자의 역할 때문에 NSCLC의 예후가 MGMT 유전자 프로모터의 메틸화 정도에 따라 달라질 수 있다는 점에서 NSCLC에 대해 특히 유의하며, GBM에 대해서도 관련이 있다.
상기 개선이 치료전/치료후 준비에 의해 이루어지는 경우, 치료전/치료후 준비는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료전/치료후 준비 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 콜히친 또는 이의 유사체의 사용;
(b) 이뇨제의 사용;
(c) 요산배설촉진제의 사용;
(d) 유리카제의 사용;
(e) 니코틴아미드의 비경구 사용;
(f) 서방형 니코틴아미드의 사용;
(g) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제의 사용;
(h) 카페인의 사용;
(i) 류코보린 레스큐의 사용;
(j) 감염 제어; 및
(k) 항고혈압제의 사용.
요산배설촉진제는 프로베네시드, 벤즈브로마론 및 설핀피라존을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 요산배설촉진제는 프로베네시드이다. 프로베네시드를 포함한 요산배설촉진제는 이뇨 활성을 가질 수도 있다. 다른 이뇨제가 당업계에 잘 알려져 있으며, 하이드로클로로티아지드, 탄산 무수화효소 억제제, 퓨로세미드, 에타크린산, 아밀로리드, 및 스피로놀락톤을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제는 문헌[G.J. Southan & C. Szabo, "Poly(ADP-Ribose) Inhibitors, "Curr . Med . Chem . 10: 321-240 (2003), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있으며, 니코틴아미드, 3-아미노벤즈아미드, 치환된 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 및 이소퀴놀린-1(2H)-온, 벤즈이미다졸, 인돌, 프탈라진-1(2H)-온, 퀴나졸리논, 이소인돌리논, 페난트리디논, 및 기타 화합물을 포함한다.
류코보린 레스큐는 메토트렉세이트가 투여된 환자에게 폴린산(류코보린)을 투여함을 포함한다. 류코보린은 디히드로폴레이트 리덕타제를 우회하여 조혈 기능을 복구하는 엽산의 환원된 형태이다. 류코보린은 정맥 또는 경구 투여될 수 있다.
치료전/치료후 준비가 요산배설촉진제의 사용인 하나의 대안에서, 요산배설촉진제는 프로베네시드 또는 이의 유사체이다.
상기 개선이 독성 관리에 의해 이루어지는 경우, 독성 관리는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 독성 관리의 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 콜히친 또는 이의 유사체의 사용;
(b) 이뇨제의 사용;
(c) 요산배설촉진제의 사용;
(d) 유리카제의 사용;
(e) 니코틴아미드의 비경구 사용;
(f) 니코틴아미드의 서방형 사용;
(g) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제의 사용;
(h) 카페인의 사용;
(i) 류코보린 레스큐의 사용;
(j) 서방성 알로퓨리놀의 사용;
(k) 알로퓨리놀의 비경구 사용;
(l) 골수 이식제의 사용;
(m) 혈구 자극제의 사용;
(n) 혈액 또는 혈소판 주입의 사용;
(o) 필그라스팀, G-CSF 및 GM-CSF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제제의 투여;
(p) 통증 관리 기술의 적용;
(q) 소염제의 투여;
(r) 체액의 투여;
(s) 코르티코스테로이드의 투여;
(t) 인슐린 조절 약물의 투여;
(u) 해열제의 투여;
(v) 항구역질 치료제의 투여;
(w) 항설사 치료제의 투여;
(x) N-아세틸시스테인의 투여; 및
(y) 항히스타민의 투여.
필그라스팀(Filgrastim)은 과립구의 증식과 분화를 자극하는데 사용되고 중성구 감소증을 치료하는데 사용되는, 재조합 DNA 기술에 의해 생산된 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF) 유사체이며; G-CSF는 이와 유사한 방식으로 사용될 수 있다. GM-CSF는 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자이며, 줄기 세포를 자극하여 과립구(호산구, 호중구 및 호염구) 및 단핵구를 생산하고; 이의 투여는 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
소염제는 당업계에 널리 알려져 있으며, 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 포함한다. 소염 활성을 가진 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 플루오시놀론 아세토니드 및 플루드로코르티손을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비스테로이드성 소염제는 아세틸살리실산(아스피린), 나트륨 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 설파살라진, 오살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 케토프로펜, 페노프로핀, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 로페콕십, 셀레콕십, 에토돌락, 니메술리드, 아세클로페낙, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄, 아파존, 아라프로펜, 아자프로파존, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민, 베르모프로펜, 벤즈피페릴론, 브롬페낙, 부클록스산, 부마디존, 부티부펜, 카르프로펜, 시미콕십, 신메타신, 신녹시캄, 클리다낙, 클로페존, 클로닉신, 클로피락, 다르부펠론, 데라콕십, 드록시캄, 엘테낙, 엔페남산, 에피리졸, 에스플루비프로펜, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토리콕십, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜클로진, 펜도살, 펜티아작, 페프라존, 필레나돌, 플로부펜, 플로리페닌, 플로술리드, 플루비친 메탄설포네이트, 플루페남산, 플루페니살, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로펜, 플루프노쿠아존, 푸로페낙, 이부페낙, 임레콕십, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 리코펠론, 로부프로펜, 로목시캄, 리노졸락, 록사프로펜, 루마리콕십, 마부프로펜, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 네파파낙, 니플룸산, 니트로페낙, 니트로플루비프로펜, 니트로나프록센, 오르파녹신, 옥사세프롤, 옥신다낙, 옥시피낙, 옥시펜부타존, 파미코그렐, 파르세타살, 파레콕시브, 파르살미드, 펠루비프로펜, 페메돌락, 페닐부타존, 피라졸락, 피르프로펜, 피라노프로펜, 살리신, 살리실아미드, 살리실살리실산, 사티그렐, 수독시캄, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 타조펠론, 테부펠론, 테니답, 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸마콕십, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페남산, 트리플루살, 트로페신, 우르솔산, 발데콕십, 시모프로펜, 잘토프로펜, 지도메타신 및 조메피락, 및 이의 염, 용매화물, 유사체, 유사물(congeners), 생물동배체(bioisosteres), 가수분해산물, 대사산물, 전구체, 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
코르티코스테로이드의 임상적 사용은 문헌[B.P. Schimmer & K.L. Parker, "Adrenocorticotropic Hormone; Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs; Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones" in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (L.L. Brunton, ed., 11th ed., McGraw-Hill, New York, 2006), ch. 59, pp. 1587-1612, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
항구역질 치료제는 온단세트론, 메토클로프라미드, 프로메타진, 사이클리진, 히오신, 드로나비놀, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 하이드록시진, 메디진, 돌라세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 라모세트론, 돔페리돈, 할로페리돌, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 베타메타손, 덱사메타손, 로라제팜 및 티에틸페라진을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항-설사 치료제는 디페녹시레이트, 디페녹신, 로페라미드, 코데인, 라세카도트릴, 옥트레오시드, 및 베르베린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
N-아세틸시스테인은 항산화제 및 생물학적으로 접근가능한 황을 또한 제공하는 점액용해제이다.
폴리-ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 억제제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: (1) Duncan 등의 미국 특허 제8,338,477호에 개시된 테트라사이클린 유도체; (2) Gerson 등의 미국 특허 제8,324,282호에 개시된 3,4-디하이드로-5-메틸-1(2H)-이소퀴놀린, 3-아미노벤즈아미드, 6-아미노니코틴아미드, 및 8-하이드록시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논; (3) Yuan 등의 미국 특허 제8,324,262호에 개시된 6-(5H)-페난트리디논 및 1,5-이소퀴놀린디올; (4) Fujio 등의 미국 특허 제8,309,573호에 개시된 (R)-3-[2-(2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온; (5) Vialard 등의 미국 특허 제8,299,256호에 개시된 6-알케닐-치환된 2-퀴놀리논, 6-페닐알킬-치환된 퀴놀리논, 6-알케닐-치환된 2-퀴녹살리논, 6-페닐알킬-치환된 2-퀴녹살리논, 치환된 6-사이클로헥실알킬 치환된 2-퀴놀리논, 6-사이클로헥실알킬 치환된 2-퀴녹살리논, 치환된 피리돈, 퀴나졸리논 유도체, 프탈라진 유도체, 퀴나졸린디온 유도체, 및 치환된 2-알킬 퀴나졸리논 유도체; (6) Mateucci 등의 미국 특허 제8,299,088호에 개시된 5-브로모이소퀴놀린; (7) Gallagher 등의 미국 특허 제8,227,807호에 기재된 5-비스-(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-2-벤즈이미다졸부티르산, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-디하이드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산, 및 N-[3-(3,4-디하이드로-4-옥소-1-프탈라지닐)페닐]-4-모르폴린부탄아미드 메탄설포네이트; (8) Branca 등의 미국 특허 제8,268,827호에 개시된 피리다지논 유도체; (9) Menear 등의 미국 특허 제8,247,416호에 개시된 4-[3-(4-사이클로프로판카보닐-피페라진-1-카보닐)-4-플루오로벤질]-2H-프탈라진-1-온; (10) Xu 등의 미국 특허 제8,236,802호에 개시된 테트라아자 페날렌-3-온 화합물; (11) Zhu 등의 미국 특허 제8,217,070호에 개시된 2-치환된-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드; (12) Van der Aa 등의 미국 특허 제8,188,103호에 개시된 치환된 2-알킬 퀴나졸리논; (13) Penning 등의 미국 특허 제8,183,250호에 개시된 1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드; (14) Jagtap 등의 미국 특허 제8,119,654호에 개시된 인데노이소퀴놀리논 유사체; (15) Chu 등의 미국 특허 제8,088,760호에 개시된 벤즈옥사졸 카복스아미드; (16) Xu 등의 미국 특허 제8,058,075호에 개시된 디아자벤조[de] 안트라센-3-온 화합물; (17) Wang 등의 미국 특허 제8,012,976호에 개시된 디하이드로피리도프탈라지논; (18) Jiang 등의 미국 특허 제8,008,491호에 개시된 치환된 아자인돌; (19) Chua 등의 미국 특허 제7,956,064호에 개시된 융합된 트리사이클릭 화합물; (20) Gangloff 등의 미국 특허 제7,928,105호에 개시된 치환된 6a,7,8,9-테트라하이드로피리도[3,2-e]피롤로[1,2-a]피라진-6(5H)-온; 및 (21) 미국 특허 제7,825,129호에 개시된 티에노[2,3-c] 이소퀴놀린, 상기 특허 모두는 본원에 참고로 인용된다. 다른 PARP 억제제가 당업계에 공지되어 있다.
상기 개선이 약동학/약력학 모니터링에 의해 이루어지는 경우, 약동학/약력학 모니터링은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 혈중 혈장 수준의 다중 측정; 및
(b) 혈액 또는 뇨 중의 적어도 하나의 대사산물의 다중 측정.
전형적으로, 혈액 혈장 수준의 측정 또는 혈액 또는 뇨 중 적어도 하나의 대사산물의 측정은 면역검정에 의해 수행된다. 면역검정을 실시하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 방사능면역검정, ELISA(효소-결합 면역흡수검정), 경쟁적 면역검정, 측방류 테스트 스트립을 이용하는 면역검정, 및 기타 검정 방법을 포함한다.
상기 개선이 약물 조합에 의해 이루어지는 경우, 약물 조합은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약물 조합일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 토포이소머라제 억제제와의 사용;
(b) 조작된 뉴클레오시드와의 사용;
(c) 조작된 뉴클레오티드와의 사용;
(d) 티미딜레이트 합성효소 억제제와의 사용;
(e) 신호 변환 억제제와의 사용;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체와의 사용;
(g) 단관능성 알킬화제와의 사용;
(h) 이관능성 알킬화제와의 사용;
(i) 디안하이드로갈락티톨과는 상이한 개소에서 DNA를 손상시키는 알킬화제와의 사용;
(j) 항튜불린제와의 사용;
(k) 항대사산물과의 사용;
(l) 베르베린과의 사용;
(m) 아피게닌과의 사용;
(n) 아모나피드와의 사용;
(o) 콜히친 또는 유사체와의 사용;
(p) 제니스테인과의 사용;
(q) 에토포시드와의 사용;
(r) 시타라빈과의 사용;
(s) 캄토테신과의 사용;
(t) 빈카 알칼로이드와의 사용;
(u) 5-플루오로우라실과의 사용;
(v) 쿠르쿠민과의 사용;
(w) NF-κB 억제제와의 사용;
(x) 로즈마린산과의 사용;
(y) 미토구아존과의 사용;
(z) 테트란드린과의 사용;
(aa) 테모졸로미드와의 사용;
(ab) VEGF 억제제와의 사용;
(ac) 암 백신과의 사용;
(ad) EGFR 억제제와의 사용;
(ae) 티로신 키나제 억제제와의 사용;
(af) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제와의 사용; 및
(ag) ALK 억제제와의 사용.
토포이소머라제 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 라멜라린 D, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 독소루비신, 및 ICRF-193을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
조작된 뉴클레오시드는 사이토신 아라비노시드, 겜시타빈, 및 플루다라빈을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 다른 조작된 뉴클레오시드는 당업계에 공지되어 있다.
조작된 뉴클레오티드는 테노포비어 디이소프로폭실 푸마레이트 및 아데포비어 디피복실을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 다른 조작된 뉴클레오티드는 당업계에 공지되어 있다.
티미딜레이트 합성효소 억제제는 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 놀라트렉세드, ZD9331, GS7094L, 플루오로우라실, 및 BGC 945를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
신호 변환 억제제는 문헌[A.V. Lee et al., "New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action: Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation", Clin . Cancer Res. 9: 516s (2003)]에 개시되어 있으며, 이는 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
알킬화제는, 본원에 참고로 인용된 Chao 등의 미국 특허 제7,446,122호에 개시된 바와 같이, Shionogi 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR-2207, 벤다무스틴, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴(BCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 시플라테이트, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티늄 세포증식억제제, Erba 디스타마이신 유도체, Chugai DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포트무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵술팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토락톨, 니무스틴(ACNU), Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 테모졸로미드, BCNU, CCNU, 및 ACNU는 모두 구아닌의 O6에서 DNA를 손상시키는데 반해 DAG은 N7에서 가교결합하며; 따라서, 하나의 대안은 DAG와는 상이한 개소에서 DNA를 손상시키는 알킬화제와 함께 DAG를 사용하는 것이다. 알킬화제는 단관능성 알킬화제 또는 이관능성 알킬화제일 수 있다. 단관능성 알킬화제는 문헌[N. Kondo et al., "DNA Damage Induced by Alkylating Agents and Repair Pathways", J. Nucl . Acids doi:10.4061/2010/543531 (2010), 본원에 참고로 인용됨]에 기재된 바와 같이 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로미드, 및 다카르바진을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 단관능성 알킬화제는 또한 문헌[J.M. Walling & I.J. Stratford, "Chemosensitization by Monofunctional Alkylating Agents", Int . J. Radiat . Oncol . Biol . Phys. 12: 1397-1400 (1986), 본원에 참고로 인용됨]에 기재된 바와 같이 메틸 메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트, 및 N-메틸-N-니트로소구아니딘과 같은 제제를 포함한다. 이관능성 알킬화제는 메클로레사민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 부설판, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 포테무스틴, 및 비스-(2-클로로에틸) 설파이드[N. Kondo et al. (2010), supra]를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이관능성 알킬화제의 유의적한 한 종류는 DNA에서 구아닌의 O6을 표적화하는 알킬화제를 포함한다. 또 다른 유의적인 종류의 알킬화제는 시스플라틴, 및 카르보플라틴, 이프로플라틴 옥살리플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 및 트리플라틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 백금-함유 제제를 포함한다. 이들 물질은 DNA의 가교결합을 일으키며, 이는 그후 세포사멸을 유도한다. 시스플라틴 또는 기타 백금-함유 제제와의 사용은 표준 백금 이중 치료법의 잠정적 요소이다. 추가로, 부가적 또는 상승적 이상으로 되는 능력이 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체와 시스플라틴 또는 기타 백금 함유 화학요법제, 및 본원에 언급된 기타 화학요법제와의 사용에 있어서 특히 유의하다.
항튜불린제는 빈카 알칼로이드, 탁산, 포도필로톡신, 할리콘드린 B 및 호모할리콘드린 B를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항대사산물은 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 및 펜토스타틴, 알라노신, AG2037 (Pfizer), 5-FU-피브리노겐, 아칸티엽산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸어, Ciba-Geigy CGP-30694, 사이클로펜틸 사이토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨쥬게이트, Lilly DATHF, Merrill-Dow DDFC, 데아자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플루리딘, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 파자라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 피리트렉심, 플리카마이신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조퓨린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 티로신 단백질 키나제 억제제, Taiho UFT 및 우리시틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
베르베린은 항생제 활성을 가지며 전-염증성 사이토킨 및 E-셀렉틴의 발현을 예방 및 억제할 뿐 아니라 아디포넥틴 발현을 증가시킨다.
아피게닌은 사이클로스포린의 부작용을 역전시킬 수 있고 단독으로 또는 당에 의해 유도체화되어 화학보호 활성을 갖는 플라본이다.
아모나피드는 토포이소머라제 억제제 및 항신생물 활성을 갖는 DNA 인터칼레이터이다.
쿠르쿠민은 항신생물, 항염증성, 항산화제, 항허혈성, 항관절염성 및 항아밀로이드 특성을 갖는 것으로 믿어지며, 또한 간보호 활성을 갖는다.
NF-κB 억제제는 보르테조밉을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
로즈마린산은 또한 소염 활성을 갖는 자연-발생적 페놀성 항산화제이다.
미토구아존은 S-아데노실메티오닌 데카복실라제의 경쟁적 억제를 통한 폴리아민 생합성의 억제제이다.
테트란드린은 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1β-베르바만의 화학 구조를 가지며, 항염증, 면역학적 및 항알레르기 효과 뿐만 아니라 퀴니딘과 유사한 항부정맥 효과도 갖는 칼슘 채널 차단제이다. 이는 스테파니아 테트란다(Stephania tetranda) 및 기타 아시아산 허브로부터 분리되었다.
VEGF 억제제는 VEGF에 대한 단클론성 항체인 베바시주맙(아바스틴(Avastin)), 이트라코나졸 및 수라민 뿐만 아니라 바티마스타트 및 마리마스타트(매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제임) 및 칸나비노이드 및 이의 유도체를 포함한다.
암 백신이 개발되고 있다. 전형적으로, 암 백신은 정상 세포에서는 발생하지 않고 암 세포에서 발생하는 단백질 또는 단백질들에 대한 면역 반응에 기반한다. 암 백신은 전이성 호르몬-난치성 전립선암에 대한 프로벤지(Provenge), 신장암에 대한 온코파지(Oncophage), 폐암에 대한 CimaVax-EGF, 유방암, 결장암, 방광암 및 난소암과 같은 Her2/neu 발현 암에 대한 모빌란(MOBILAN), 뉴벤지(Neuvenge), 유방암 등에 대한 스티뮤백스(Stimuvax) 등을 포함한다. 암 백신은 문헌[S. Pejawar-Gaddy & O. Finn, "Cancer Vaccines: Accomplishments and Challenges", Crit . Rev. Oncol . Hematol . 67: 93-102 (2008), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 포유동물 세포의 표면에 존재하며, 표피 성장 인자 및 형질전환 성장 인자 α를 포함하지만 이에 한정되지 않는 이의 특정 리간드에 수용체를 결합시킴으로써 활성화된다. 성장 인자 리간드에 결합함으로써 활성화되면, 미리형성된 활성 이량체가 리간드 결합 전에 존재할 수 있지만 EGFR은 비활성 단량체 형태에서 활성 동형이량체로의 전환을 겪는다. 리간드 결합 후 활성 동형이량체를 형성하는 이외에, EGFR은 ErbB 수용체 패밀리의 다른 구성원, 예를 들면, ErbB2/Her2/neu와 쌍을 이루어 활성화 이형이량체를 생성할 수 있다. 활성화된 EGFR의 클러스터가 활성화 그 자체에 중요한지, 또는 개별 이량체의 활성화 이후에 발생하는지의 여부는 불확실하지만, 그러한 클러스터가 형성된다는 증거가 있다. EGFR 이량체화는 이의 세포내 고유의 단백질-티로신 키나제 활성을 자극한다. 그 결과, EGFR의 카복시-말단 도메인에서 여러 티로신 잔기의 자기인산화가 일어난다. 이러한 잔기는 Y992, Y1045, Y1068, Y1148, 및 Y1171을 포함한다. 이러한 자기인산화는 자체 포스포티로신-결합 SH2 도메인을 통해 인산화 티로신 잔기와 연관된 여러 다른 단백질에 의해 신호전달 및 하향 활성화를 이끈다. 자체 포스포티로신-결합 SH2 도메인을 통한 인산화 티로신 잔기와 연관된 이러한 단백질의 신호전달은 그후 몇몇 신호 변환 캐스캐이드를 개시하고 DNA 합성 및 세포 증식을 유도할 수 있다. EGFR의 키나제 도메인은 또한, 응집되어 그러한 방법으로 자체 활성화될 수 있는 다른 수용체의 티로신 잔기를 가교-인산화할 수 있다. EGFR은 c-erbB1 원발암유전자에 의해 암호화되고 170 kDa의 분자량을 갖는다. 이는 시스테인-풍부 세포외 영역, 중단되지 않은 티로신 키나제 부위를 함유하는 세포내 영역, 및 상기한 바와 같이 카복실-말단에 클러스터된 다중 자기인산화 부위를 갖는 막관통 당단백질이다. 세포외 영역은 4가지 도메인으로 나누어진다: 37%의 서열 동일성을 갖는 도메인 I 및 III은, 시스테인이 부족하고 구조적으로 리간드(EGF 및 형질전환 성장 인자 α(TGFα)) 결합을 위한 부위를 함유한다. 시스테인-풍부 도메인 II 및 IV는 N-결합 글리코실화 부위 및 디설파이드 결합을 함유하며, 이는 단백질 분자의 외부 도메인의 3차원 구조를 결정한다. 다수의 인간 세포주에서, TGFα 발현은 EGFR 과발현과 강한 상관관계를 가지며, 따라서 TGFα는 자가분비 방식으로 작용하여, EGFR의 활성화를 통해 생성되는 세포의 증식을 자극하는 것으로 간주되었다. EGFR 세포외 도메인에의 자극 리간드의 결합은 수용체 이량체화 및 세포내 신호 변환의 개시를 초래하는데, 그 첫번째 단계는 티로신 키나제의 활성화이다. 키나제 활성화의 초기 결과는 상기한 바와 같은 그 자신의 티로신 잔기의 인산화(자기인산화)이다. 이어서, 세포분열로 이어지는 신호 변환체의 활성화가 관련된다. EGFR 발현 또는 과다반응을 초래하는 돌연변이는 다형성 교아종을 비롯한 다수의 악성 종양과 관련되어 있다. EGFR 변이체 III으로 알려진 EGFR의 특정 돌연변이는 교모세포종(glioblastoma)에서 자주 발견되었다(C.T. Kuan et al., "EGF Mutant Receptor VIII as a Molecular Target in Cancer Therapy", Endocr. Relat . Cancer 8: 83-96 (2001), 본원에 참고로 인용됨). EGFR은 발암유전자로 간주된다. EGFR의 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 아파티닙, 카네르티닙, 네라티닙, CP-724714, WHI-P154, TAK-285, AST-1306, ARRY-334543, ARRY-380, AG-1478, 티르포스틴 9, 다코미티닙, 데스메틸러로티닙, OSI-420, AZD8931, AEE788, 펠리티닙, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035 HCl, BMS-599626, BIBW 2992, CI 1033, CP 724714, OSI 420, 및 반데티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 EGFR 억제제는 에를로티닙, 아파티닙, 및 라파티닙을 포함한다.
티로신 키나제 억제제는 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 수니티닙, 소라페닙, 포레티닙, 세데리닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, BIBF1120, 골바티닙, 도비티닙, ZM 306416, ZM 323881 HCl, SAR 131675, 세막시닙, 텔라티닙, 파조파닙, 포나티닙, 크레놀라닙, 티바니팁, 무브리티닙, 다누세르팁, 브리바닙, 핀골리모드, 사라카티닙, 레바스티닙, 퀴자르티닙, 탄두티닙, 아무바티닙, 이브루티닙, 포스타마티닙, 크리조티닙, 및 린시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 티로신 키나제 억제제는 다음과 같은 수용체 중의 하나 이상과 관련된 티로신 키나제를 억제할 수 있다: VEGFR, EGFR, PDGFR, c-Kit, c-Met, Her-2, FGFR, FLT-3, IGF-1R, ALK, c-RET, 및 Tie-2. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성이 티로신 키나제의 활성에 관여하기 때문에, 티로신 키나제 억제제의 카테고리는 EGFR 억제제제의 카테고리와 중복된다. 다수의 티로신 키나제 억제제가 EGFR 및 적어도 하나의 다른 티로신 키나제 둘 다의 활성을 억제한다. 일반적으로, 티로신 키나제 억제제는 4가지 상이한 메커니즘에 의해 작동될 수 있다: 인산화 반응을 수행하는 티로신 키나제에 의해 사용되는 아데노신 트리포스페이트(ATP)와의 경쟁; 기질과의 경쟁; ATP 및 기질 둘 다와의 경쟁; 알로스테릭 억제. 이들 억제제의 활성은 문헌[P. Yaish et al., "Blocking of EGF-Dependent Cell Proliferation by EGF Receptor Kinase Inhibitors", Science 242: 933-935 (1988); A. Gazit et al., "Tyrphostins. 2. Heterocyclic and α-Substituted Benzylidenemalononitrile Tyrphostins as Potent Inhibitors of EGF Receptor and ErbB2/neu Tyrosine Kinases", J. Med . Chem . 34: 1896-1907 (1991); N. Osherov et al., "Selective Inhibition of the Epidermal Growth Factor and HER2/neu Receptors by Tyrphostins", J. Biol . Chem . 268: 11134-11142 (1993); and A. Levitzki & E. Mishani, "Tyrphostins and Other Tyrosine Kinase Inhibitors", Annu . Rev. Biochem. 75: 93-109 (2006), 이들 모두는 본원에 참고로 인용됨]에 개시되어 있다.
ALK 억제제는 역형성 림프종 키나제(ALK)의 변형, 예를 들면, EML4-ALK 전좌를 갖는 종양에 작용한다. ALK 억제제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 크리조티닙 (3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-(1-피페리딘-4-일피라졸-4-일)피리딘-2-아민); AP26113 ((2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드); ASP-3026 (N2-[2-메톡시-4-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]페닐]-N4-[2-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민); 알렉티닙 (9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)-11-옥소-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴); NMS-E628 (N-(5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드); 세리티닙; PF-06363922; TSR-011; CEP-37440 (2-[[5-클로로-2-[[(6S)-6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드); 및 X-396 ((R)-6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)피리다진-3-카복스아미드).
상기 개선이 화학감작화에 의해 이루어지는 경우, 화학감작화는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제와 조합하여, 화학감작화제로서의 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 토포이소머라제 억제제;
(b) 조작된 뉴클레오시드;
(c) 조작된 뉴클레오티드;
(d) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(e) 신호 변환 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사산물;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나피드;
(m) 콜히친 또는 유사체;
(n) 제니스테인;
(o) 에토포시드;
(p) 시타라빈;
(q) 캄프토테신;
(r) 빈카 알칼로이드;
(s) 토포이소머라제 억제제;
(t) 5-플루오로우라실;
(u) 쿠르쿠민;
(v) NF-κB 억제제;
(w) 로즈마린산;
(x) 미토구아존;
(y) 테트란드린;
(z) 티로신 키나제 억제제;
(aa) EGFR의 억제제; 및
(ab) PARP의 억제제.
상기 개선이 화학상승작용에 의해 이루어지는 경우, 화학상승작용은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제와 조합하여, 화학상승제로서의 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 토포이소머라제 억제제;
(b) 조작된 뉴클레오시드;
(c) 조작된 뉴클레오티드;
(d) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(e) 신호 변환 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사산물;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나피드;
(m) 콜히친 또는 유사체;
(n) 제니스테인;
(o) 에토포시드;
(p) 시타라빈;
(q) 캄프토테신;
(r) 빈카 알칼로이드;
(s) 5-플루오로우라실;
(t) 쿠르쿠민;
(u) NF-κB 억제제;
(v) 로즈마린산;
(w) 미토구아존;
(x) 테트란드린;
(y) 티로신 키나제 억제제;
(z) EGFR의 억제제; 및
(aa) PARP의 억제제.
상기 개선이 치료후 관리에 의해 이루어지는 경우, 치료후 관리는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 통증 관리와 연계된 치료법;
(b) 항구토제의 투여;
(c) 항구역질 치료:
(d) 소염제의 투여;
(e) 해열제의 투여 및
(f) 면역 자극제의 투여.
상기 개선이 대체 의학/치료후 보조법에 의해 이루어지는 경우, 대체 의학/치료후 보조법은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 최면술;
(b) 침술;
(c) 명상;
(d) 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물; 및
(e) 응용 운동학.
하나의 대안에서, 상기 방법이 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물인 경우, 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(a) NF-κB 억제제;
(b) 천연 소염제;
(c) 면역자극제;
(d) 항미생물제; 및
(e) 플라보노이드, 이소플라본, 또는 플라본.
합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물이 NF-κB 억제제인 경우, NF-κB 억제제는 파르테놀리드, 쿠르쿠민, 및 로즈마린산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물이 천연 소염제인 경우, 천연 소염제는 레인 및 파르테놀리드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물이 면역자극제인 경우, 면역자극제는 에치나세아(Echinacea)에서 발견되거나 분리되는 산물일 수 있다. 상기 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물이 항미생물제인 경우, 항미생물제는 베르베린일 수 있다. 상기 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물이 플라보노이드 또는 플라본인 경우, 플라보노이드, 이소플라본, 또는 플라본은 아피게닌, 제니스테인, 아피게네닌, 제니스테인, 제니스틴, 6"-O-말로닐제니스틴, 6"-O-아세틸제니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6"-O-말로닐다이드진, 6"-O-아세틸제니스틴, 글리시테인, 글리시틴, 6"-O-말로닐글리시틴, 및 6-O-아세틸글리시틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 개선이 원료의약품 개선에 의해 이루어지는 경우, 원료의약품 개선은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원료의약품 개선일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 염 형성;
(b) 균질 결정 구조로서 제조함;
(c) 순수한 이성체로서 제조함;
(d) 순도 증가;
(e) 잔류 용매 함량이 낮도록 제조함; 및
(f) 중금속 함량이 낮도록 제조함.
상기 개선이 희석제의 사용에 의해 이루어지는 경우, 희석제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 희석제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF);
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포르;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
상기 개선이 용매계의 사용에 의해 이루어지는 경우, 용매계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매계일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF);
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포르;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
상기 개선이 부형제의 사용에 의해 이루어지는 경우, 부형제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부형제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 아황산수소나트륨;
(e) 벤질 알코올;
(f) 카보네이트 완충제;
(g) 포스페이트 완충제.
상기 개선이 투여형의 사용에 의해 이루어지는 경우, 투여형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 투여형일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 정제;
(b) 캡슐제;
(c) 국소 겔;
(d) 국소 크림;
(e) 패치;
(f) 좌제; 및
(g) 동결건조된 투약 환제.
정제, 캡슐제, 및 국소 겔, 국소 크림 또는 좌제로의 약제학적 조성물의 제형은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 Griffin 등의 미국 특허 출원 공보 제2004/0023290호에 기재되어 있다.
경피용 패치와 같은 패치로서의 약제학적 조성물의 제형은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 참고로 Eros 등의 인용된 미국 특허 제7,728,042호에 기재되어 있다.
동결건조된 투여 환제 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유도체에 그리고 디아세틸디안하이드로갈락티톨 및 이의 유도체에 적용 가능한, 이러한 동결건조된 투여용 환제의 일반적인 제조방법 중의 하나는 다음 단계들을 포함한다:
(1) 약물을 10℃ 미만으로 예비냉각시킨 주사용수에 용해시킨다. 주사용 냉수로 최종 부피로 희석하여 40mg/mL 용액을 수득한다.
(2) 상기 벌크 용액을 무균 조건하에 0.2㎛ 필터를 통해 수납 용기로 여과한다. 제형화 및 여과는 1시간 이내에 완료되어야 한다.
(3) 무균 조건하에 제어된 표적 범위에서 멸균 유리 바이알에 명목 1.0mL 여과 용액을 충전한다.
(4) 충전 후, 모든 바이알에 "동결건조 위치"로 삽입된 고무 마개를 장착시키고 예비냉각시킨 동결건조기에 적재한다. 동결건조기에 대해, 보관 온도를 +5℃로 설정하고 1시간 유지시키며; 이어서 보관 온도를 -5℃로 조정하여 1시간 유지하고, 콘덴서를 -60℃로 설정하여 켠다.
(5) 그후 바이알을 30℃ 이하로 냉동시키고 3시간 이상, 전형적으로 4시간 유지시킨다.
(6) 그후, 진공을 걸고, 보관 온도를 -5℃로 설정하고, 8시간 동안 일차 건조를 수행하며; 보관 온도를 다시 -5℃로 조정하고 적어도 5시간 동안 건조를 수행한다.
(7) 콘덴서(-60℃로 설정)와 진공이 켜진 후 2차 건조를 개시한다. 2차 건조시, 보관 온도를 1 내지 3시간, 전형적으로 1.5시간 동안 +5℃로 제어한 다음, 1 내지 3시간, 전형적으로 1.5시간 동안 25℃로 제어하고, 마지막으로 적어도 5시간, 전형적으로 9시간 동안, 또는 제품이 완전히 건조될 때까지 35 내지 40℃로 보관 온도를 제어한다.
(8) 여과된 불활성 가스(예를 들면, 질소)로 진공을 깬다. 동결건조기에서 바이알에 마개를 장착한다.
(9) 바이알을 동결건조기로부터 꺼내어 알루미늄 플립-오프 씰로 밀봉한다. 모든 바이알을 육안 검사하고 인증 라벨을 붙인다.
상기 개선이 투여 키트 및 패키징의 사용에 의해 이루어지는 경우, 투여 키트 및 패키징은 빛으로부터의 보호를 위한 갈색 병의 사용 및 저장 수명 안정성 개선을 위해 특수 코팅된 마개의 사용으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 키트 및 패키징일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 투여 키트는 사용의 상세를 나타내도록 표지될 수 있으며, 하나 또는 하나 이상의 치료 활성제를 함유할 수 있고; 하나 이상의 치료제가 포함되는 경우, 둘 이상의 치료제를 배합하거나 별도로 포장할 수 있다.
상기 개선이 약물 전달계의 사용에 의해 이루어지는 경우, 약물 전달계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약물 전달계일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 나노결정;
(b) 생분해성 중합체;
(c) 리포좀;
(d) 서방성 주사가능한 겔; 및
(e) 미소구체.
나노결정은 본원에 참고로 인용된 Hovey 등의 미국 특허 제7,101,576호에 기재되어 있다.
생분해성 중합체는 본원에 참고로 인용된 Okumu 등의 미국 특허 제7,318,931호에 기재되어 있다. 생분해성 중합체는 생물체 내에 위치하는 경우 경시적으로 중합체의 분자량이 감소되는 것으로부터 측정되는 바와 같이 분해된다. 중합체 분자량은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 포함한 다양한 방법으로 구할 수 있으며, 일반적으로 중량 평균 또는 수 평균으로서 표현된다. 만일 중합체가 37℃의 온도 및 pH 7.4의 포스페이트 완충 염수(PBS)에 존재시, 이의 중량-평균 분자량이 SEC로 측정하여 6개월의 기간에 걸쳐 적어도 25%까지 감소한다면 이 중합체는 생분해성이다. 유용한 생분해성 중합체는 폴리에스테르, 예를 들면, 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 및 폴리(하이드록시부티레이트); 폴리무수물, 예를 들면, 폴리(무수 아디프산) 및 폴리(무수 말레산); 폴리디옥사논; 폴리아민; 폴리아미드; 폴리우레탄; 폴리에스테르아미드; 폴리오르토에스테르; 폴리아세탈; 폴리케탈; 폴리카보네이트; 폴리오르토카보네이트; 폴리포스파젠; 폴리(말산); 폴리(아미노산); 폴리비닐피롤리돈; 폴리(메틸 비닐 에테르); 폴리(알킬렌 옥살레이트); 폴리(알킬렌 석시네이트); 폴리하이드록시셀룰로스; 키틴; 키토산; 및 이의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
리포좀은 약물 전달 비히클로서 잘 알려져 있다. 리포좀 제제는 본원에 참고로 인용된 Weng 등의 유럽 특허출원 공개 제EP 1332755호에 기재되어 있다.
서방성 주사가능한 겔은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[B. Jeong et al., "Drug Release from Biodegradable Injectable Thermosensitive Hydrogel of PEG-PLGA-PEG Triblock Copolymers", J. Controlled Release 63: 155-163 (2000), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
약물 전달용 미소구체의 사용은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[H. Okada & H. Taguchi, "Biodegradable Microspheres in Drug Delivery", Crit. Rev. Ther . Drug Carrier Sys . 12: 1-99 (1995), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
상기 개선이 약물 접합체 형태의 사용에 의해 이루어지는 경우, 약물 접합체 형태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약물 접합체 형태일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 중합체 시스템;
(b) 폴리락티드;
(c) 폴리글리콜리드;
(d) 아미노산;
(e) 펩타이드; 및
(f) 다가 링커.
폴리락티드 접합체는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 참고로 인용된 문헌[R. Tong & C. Cheng, "Controlled Synthesis of Camptothecin-Polylactide Conjugates and Nanoconjugates", Bioconjugate Chem . 21: 111-121 (2010)]에 기재되어 있다.
폴리글리콜리드 접합체 또한 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 Elmaleh 등의 PCT 특허 출원 공보 제WO 2003/070823호에 기재되어 있다.
다가 링커는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 Silva 등의 미국 특허 출원 공개 제 2007/0207952호에 기재되어 있다. 예를 들면, 다가 링커는 반응성 시스테인과의 반응을 위해 친티오 그룹(thiophilic group)을 함유할 수 있고 생물학적으로 활성인 다수의 모이어티를 링커에 부착시킬 수 있도록 다수의 친핵성 그룹(예를 들면, NH 또는 OH) 또는 친전자성 그룹(예를 들면, 활성화 에스테르)를 함유할 수 있다.
다수의 관능 그룹의 조합을 가교결합하기에 적합한 시약들이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 친전자성 그룹은 단백질 또는 폴리펩타이드에 존재하는 것을 포함하여 많은 관능 그룹과 반응할 수 있다. 반응성 아미노산과 친전자체의 다양한 조합이 당업계에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다. 예를 들면, 티올 그룹을 함유하는 N-말단 시스테인은 할로겐 또는 말레이미드와 반응할 수 있다. 티올 그룹은 알킬 할라이드, 할로아세틸 유도체, 말레이미드, 아지리딘, 아크릴로일 유도체, 아릴 할라이드와 같은 아릴화제 등과 같은 다수의 커플링제와 반응성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들은 문헌[G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques" (Academic Press, San Diego, 1996), pp. 146-150, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 시스테인 잔기의 반응성은 이웃하는 아미노산 잔기를 적절히 선택함으로써 최적화될 수 있다. 예를 들면, 시스테인 잔기에 인접한 히스티딘 잔기는 시스테인 잔기의 반응성을 증가시킬 것이다. 반응성 아미노산 및 친전자성 시약의 기타 조합이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 말레이미드는 특히 높은 pH 범위에서 리신의 측쇄의 ε-아미노 그룹과 같은 아미노 그룹과 반응할 수 있다. 아릴 할라이드 또한 이러한 아미노 그룹과 반응할 수 있다. 할로아세틸 유도체는 히스티딘의 이미다졸릴 측쇄 질소, 메티오닌의 측쇄의 티오에테르 그룹 및 리신의 측쇄의 ε-아미노 그룹과 반응할 수 있다. 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아지드, N-하이드록시석신이미드 에스테르, 설포닐 클로라이드, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 이미도에스테르, 카보디이미드, 및 무수물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 그 밖의 많은 친전자 시약이 리신의 측쇄의 ε-아미노 그룹과 반응하는 것으로 알려져 있다. 이들은 문헌[G.T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques" (Academic Press, San Diego, 1996), pp. 137-146, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 또한, 친전자성 시약은 디아조알칸 및 디아조아세틸 화합물, 카보니딜미다졸, 및 카보디이미드와 같은 아스파르테이트 및 글루타메이트의 것과 같은 카복실레이트 측쇄와 반응하는 것으로 알려져 있다. 이들은 문헌[G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques" (Academic Press, San Diego, 1996), pp. 152-154, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 추가로, 친전자성 시약은 반응성 할로알칸 유도체를 포함하여 세린 및 트레오닌의 측쇄에서의 것들과 같은 하이드록실 그룹과 반응하는 것으로 알려져 있다. 이들은 문헌[G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques" (Academic Press, San Diego, 1996), pp. 154-158, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 또 다른 대안적인 실시형태에서, 친전자체 및 친핵체(즉, 친전자체와 반응성인 분자)의 상대적 위치는 단백질이 친핵성 그룹과 반응성인 친전자성 그룹을 갖는 아미노산 잔기를 가지고 표적 분자가 그 안에 친핵성 그룹을 갖도록 역전된다. 이는 상기한 알데히드(친전자체)와 하이드록실 아민(친핵체)과의 반응을 포함하지만, 그 반응보다 더 일반적이며; 그 밖의 그룹이 친전자체 및 친핵체로서 사용될 수 있다. 적절한 그룹이 유기화학분야에 널리 알려져 있으므로 이에 관해서는 추가로 설명할 필요가 없다.
가교결합을 위한 반응성 그룹의 추가의 조합이 당업계에 알려져 있다. 예를 들면, 아미노 그룹은 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아지드, N-하이드록시석신이미드(NHS) 에스테르, 설포닐 클로라이드, 알데히드, 글리옥살, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 알킬화제, 이미도에스테르, 카보디이미드, 및 무수물과 반응할 수 있다. 티올 그룹은 산화 및 혼합된 디설파이드의 형성에 의해 할로아세틸 또는 알킬 할라이드 유도체, 말레이미드, 아지리딘, 아크릴로일 유도체, 아실화제 또는 기타 티올 그룹과 반응할 수 있다. 카복시 그룹은 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 카보닐디이미다졸, 카보디이미드와 반응할 수 있다. 하이드록실 그룹은 에폭사이드, 옥시란, 카보닐디이미다졸, N,N'-디석신이미딜 카보네이트, N-하이드록시석신이미딜 클로로포르메이트, 페리오데이트(산화를 위해), 알킬 할로겐, 또는 이소시아네이트와 반응할 수 있다. 알데히드 및 케톤 그룹은 환원성 아민화 반응 또는 Mannich 축합 반응에서 하이드라진, 쉬프 염기를 형성하는 시약, 및 다른 그룹과 반응할 수 있다. 가교결합 반응에 적합한 그 밖의 반응들이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 가교결합 시약 및 반응은 문헌[G.T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques" (Academic Press, San Diego, 1996), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
상기 개선이 화합물 유사체의 사용에 의해 이루어지는 경우, 화합물 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 유사체일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 친유성의 증가 또는 감소를 위한 측쇄의 변경;
(b) 반응성, 전자 친화성 및 결합능으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특성을 변경시키기 위한 추가의 화학 관능기의 부가; 및
(c) 염 형태의 변경.
상기 개선이 전구약물계의 사용에 의해 이루어지는 경우, 전구약물계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 전구약물계일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 효소 민감성 에스테르의 사용;
(b) 이량체의 사용;
(c) 쉬프 염기의 사용;
(d) 피리독살 착물의 사용; 및
(e) 카페인 착물의 사용.
전구약물계의 사용은 문헌[T. Jarvinen et al., "Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs" in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch. 17, pp. 733-796, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 이 공보는 전구약물로서의 효소 민감성 에스테르의 사용을 기재한다. 전구약물로서의 이량체의 사용은 본원에 참고로 인용된 Allegretti 등의 미국 특허 제7,879,896호에 개시되어 있다. 전구약물에서 펩타이드의 사용은 문헌[S. Prasad et al., "Delivering Multiple Anticancer Peptides as a Single Prodrug Using Lysyl-Lysine as a Facile Linker", J. Peptide Sci . 13: 458-467 (2007), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 전구약물로서의 쉬프 염기의 사용은 본원에 참고로 인용된 Epstein 등의 미국 특허 제7,619,005호에 기재되어 있다. 전구약물로서의 카페인 착물의 사용은 본원에 참고로 인용된 Unger 등의 미국 특허 제6,443,898호에 기재되어 있다.
상기 개선이 다중 약물계의 사용에 의해 이루어지는 경우, 다중 약물계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 다중 약물계일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 다중-약물 내성 억제제의 사용;
(b) 특이 약물 내성 억제제의 사용;
(c) 선택적 효소의 특이 억제제의 사용;
(d) 신호 변환 억제제의 사용;
(e) 복구 억제의 사용; 및
(f) 부작용이 중복되지 않은 토포이소머라제 억제제의 사용.
다중-약물 내성 억제제는 본원에 참고로 인용된 Inomata 등의 미국 특허 제6,011,069호에 기재되어 있다.
특이 약물 내성 억제제는 문헌[T. Hideshima et al., "The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth, Induces Apoptosis, and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myeloma Cells", Cancer Res. 61: 3071-3076 (2001), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
복구 억제는 문헌[N.M. Martin, "DNA Repair Inhibition and Cancer Therapy", J. Photochem . Photobiol . B 63: 162-170 (2001), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
상기 개선이 생물요법 증진에 의해 이루어지는 경우, 생물요법 증진은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제 또는 치료법과 감작화제/상승제(potentiator)로서 조합하여 사용함으로써 수행될 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 사이토킨;
(b) 림포카인;
(c) 치료 항체;
(d) 안티센스 요법;
(e) 유전자 요법;
(f) 리보자임;
(g) RNA 간섭; 및
(h) 백신
안티센스 요법은, 예를 들면, 문헌[B. Weiss et al., "Antisense RNA Gene Therapy for Studying and Modulating Biological Processes", Cell. Mol . Life Sci . 55: 334-358 (1999), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
리보자임은, 예를 들면, 문헌[S. Pascolo, "RNA-Based Therapies" in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp. 1273-1278, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
RNA 간섭은, 예를 들면, 문헌[S. Pascolo, "RNA-Based Therapies" in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp. 1278-1283, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, 전형적으로, 암 백신은 정상 세포에서는 발생하지 않고 암 세포에서 발생하는 단백질 또는 단백질들에 대한 면역 반응에 기반한다. 암 백신에는 전이성 호르몬-난치성 전립선암에 대한 프로벤지, 신장암에 대한 온코파지, 폐암에 대한 CimaVax-EGF, 유방암, 결장암, 방광암 및 난소암과 같은 Her2/neu 발현 암에 대한 모빌란, 뉴벤지, 유방암에 대한 스티뮤백스 등을 포함한다. 암 백신은 문헌[S. Pejawar-Gaddy & O. Finn, (2008), supra]에 기재되어 있다.
생물요법 증진이 감작화제/상승제로서 치료 항체와 조합하여 사용되는 경우, 치료 항체는 베바시주맙(아바스틴), 리툭시맙(리툭산(Rituxan)), 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)), 및 세툭시맙(얼비툭스(Erbitux))으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료 항체일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
상기 개선이 생물요법 내성 조절의 사용에 의해 이루어지는 경우, 생물요법 내성 조절은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제 또는 치료법에 내성인 NSCLC 또는 GBM에 대한 사용일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 생물학적 반응 조절제;
(b) 사이토킨;
(c) 림포카인;
(d) 치료 항체;
(e) 안티센스 요법;
(f) 유전자 요법;
(g) 리보자임;
(h) RNA 간섭; 및
(i) 백신.
생물요법 내성 조절이 치료 항체에 대해 내성인 종양에 대해 사용되는 경우, 치료 항체는 베바시주맙(아바스틴), 리툭시맙(리툭산), 트라스투주맙(헤르셉틴), 및 세툭시맙(얼비툭스)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료 항체일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 개선이 방사선요법 증진에 의해 이루어지는 경우, 방사선요법 증진은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방사선요법 증진제 또는 증진법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 저산소 세포 증감제;
(b) 방사선 증감제/보호제;
(c) 광증감제;
(d) 방사선 복구 억제제;
(e) 티올 고갈제;
(f) 혈관-표적화제;
(g) DNA 복구 억제제;
(h) 방사능 시드;
(i) 방사성 핵종;
(j) 방사선 표지된 항체; 및
(k) 근접요법.
디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체가 상기한 바와 같이 NSCLC의 치료를 위해 방사선과 함께 사용될 수 있다.
저산소 세포 증감제는 문헌[C.C. Ling et al., "The Effect of Hypoxic Cell Sensitizers at Different Irradiation Dose Rates", Radiation Res. 109: 396-406 (1987), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 방사선 증감제는 문헌[T.S. Lawrence, "Radiation Sensitizers and Targeted Therapies", Oncology 17 (Suppl. 13) 23-28 (2003), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 방사선 보호제는 문헌[S.B. Vuyyuri et al., "Evaluation of D-Methionine as a Novel Oral Radiation Protector for Prevention of Mucositis", Clin . Cancer Res. 14: 2161-2170 (2008), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 광증감제는 문헌[R.R. Allison & C.H. Sibata, "Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers: A Clinical Review", Photodiagnosis Photodynamic Ther. 7: 61-75 (2010), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 방사선 복구 억제제 및 DNA 복구 억제제는 문헌[M. Hingorani et al., "Evaluation of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances Expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors", Cancer Res. 68: 9771-9778 (2008), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 티올 고갈제는 문헌[K.D. Held et al., "Postirradiation Sensitization of Mammalian Cells by the Thiol-Depleting Agent 디메틸 Fumarate", Radiation Res. 127: 75-80 (1991), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 혈관-표적화제는 문헌[A.L. Seynhaeve et al., "Tumor Necrosis Factor a Mediates Homogeneous Distribution of Liposomes in Murine Melanoma that Contributes to a Better Tumor Response", Cancer Res. 67: 9455-9462 (2007)]에 기재되어 있다. 상기한 바와 같이, 방사선 요법 증진이 이러한 악성 종양에 대해 유의적이 되도록 방사선요법이 NSCLC의 치료에 사용된다. 또한 상기한 바와 같이, 방사선 요법이 이러한 악성 종양에 대해 종종 사용되기 때문에 방사선 요법 증진이 GBM의 치료를 위해 유의적이며; 저산소 세포 증감제는 GBM의 치료를 위해 종종 사용된다.
상기 개선이 신규 작용 메커니즘의 사용에 의해 이루어지는 경우, 신규 작용 메커니즘은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 표적 또는 메커니즘과의 치료적 상호작용인 신규 작용 메커니즘일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제;
(b) 혈관구조 또는 혈관확장에 영향을 미치는 제제;
(c) 종양유전자 표적화제;
(d) 신호 변환 억제제;
(e) EGFR 억제;
(f) 단백질 키나제 C 억제;
(g) 포스포리파제 C 하향조절;
(h) Jun 하향조절;
(i) 히스톤 유전자;
(j) VEGF;
(k) 아르니틴 데카복실라제;
(l) 유비퀴틴 C;
(m) Jun D;
(n) v-Jun;
(o) GPCR;
(p) 단백질 키나제 A;
(q) 단백질 키나제 A 이외의 단백질 키나제;
(r) 전립선-특이 유전자;
(s) 텔로머라제;
(t) 히스톤 데아세틸라제; 및
(u) 티로신 키나제 억제제.
EGFR 억제는 문헌[G. Giaccone & J.A. Rodriguez, "EGFR Inhibitor: What Have We Learned from the Treatment of Lung Cancer", Nat. Clin . Pract . Oncol . 11: 554-561 (2005), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 단백질 키나제 C 억제는 문헌[H.C. Swannie & S.B. Kaye, "Protein Kinase C Inhibitors", Curr. Oncol . Rep. 4: 37-46 (2002), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 포스포리파제 C 하향조절은 문헌[A.M. Martelli et al., "Phosphoinositide Signaling in Nuclei of Friend Cells: Phospholipase C b Downregulation Is Related to Cell Differentiation", Cancer Res. 54: 2536-2540 (1994), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. Jun(특히, c-Jun)의 하향조절은 문헌[A. A. P. Zada et al., "Downregulation of c-Jun Expression and Cell Cycle Regulatory Molecules in Acute Myeloid Leukemia Cells Upon CD44 Ligation", Oncogene 22: 2296-2308 (2003), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 히스톤 유전자의 역할은 문헌[B. Calabretta et al., "Altered Expression of G1-Specific Genes in Human Malignant Myeloid Cells", Proc . Natl. Acad . Sci . USA 83: 1495-1498 (1986)]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 VEGF의 역할은 문헌[A. Zielke et al., "VEGF-Mediated Angiogenesis of Human Pheochromocytomas Is Associated to Malignancy and Inhibited by anti-VEGF Antibodies in Experimental Tumors", Surgery 132: 1056-1063 (2002), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 오르니틴 데카복실라제의 역할은 문헌[J.A. Nilsson et al., "Targeting Ornithine Decarboxylase in Myc-Induced Lymphomagenesis Prevents Tumor Formation", Cancer Cell 7: 433-444 (2005), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 유비퀴틴 C의 역할은 문헌[C. Aghajanian et al., "A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitor PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies", Clin . Cancer Res. 8: 2505-2511 (2002), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 Jun D의 역할은 문헌[M.M. Caffarel et al., "JunD Is Involved in the Antiproliferative Effect of D9-Tetrahydrocannibinol on Human Breast Cancer Cells", Oncogene 27: 5033-5044 (2008), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 v-Jun의 역할은 문헌[M. Gao et al., "Differential and Antagonistic Effects of v-Jun and c-Jun", Cancer Res. 56: 4229-4235 (1996), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 단백질 키나제 A의 역할은 문헌[P.C. Gordge et al., "Elevation of Protein Kinase A and Protein Kinase C in Malignant as Compared With Normal Breast Tissue", Eur . J. Cancer 12: 2120-2126 (1996), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 텔로머라제의 역할은 문헌[E.K. Parkinson et al., "Telomerase as a Novel and Potentially Selective Target for Cancer Chemotherapy", Ann. Med . 35: 466-475 (2003), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 치료적 개입을 위한 표적으로서의 히스톤 데아세틸라제의 역할은 문헌[A. Melnick & J.D. Licht, "Histone Deacetylases as Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies", Curr . Opin . Hematol . 9: 322-332 (2002), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
상기 개선이 선택적 표적 세포 집단 치료법의 사용에 의해 이루어지는 경우, 선택적 표적 세포 집단 치료법의 사용은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사용일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 방사능 민감 세포에 대한 사용;
(b) 방사능 내성 세포에 대한 사용; 및
(c) 에너지 고갈된 세포에 대한 사용.
상기 개선은 또한 특히 상기한 바와 같이 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 이온화 방사선의 사용에 대해, 상기한 바와 같이 이온화 방사선과 조합한 치환된 헥시톨 유도체의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
상기 개선이 골수억제를 상쇄시키는 제제의 사용에 의해 이루어지는 경우, 골수억제를 상쇄시키는 제제는 디티오카바메이트일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본원에 참고로 인용된 Borch 등의 미국 특허 제5,035,878호는 골수억제의 치료를 위한 디티오카바메이트를 기술하며; 디티오카바메이트는 화학식 R1R2NCS(S)M 또는 R1R2NCSS-SC(S)NR3R4의 화합물이고, 여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하며, R1, R2, R3, 및 R4는 치환되지 않거나 하이드록실로 치환된 지방족, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이클로지방족 그룹이거나; R1과 R2 중의 하나 및 R3과 R4 중의 하나는 수소일 수 있거나; R1, R2, R3, 및 R4는 R 그룹의 쌍이 치환시 질소 원자와 함께, 지방족 또는 환 산소 또는 제2 환 질소에 의해 차단된 지방족인 5원 또는 6원 N-헤테로사이클릭 환일 수 있고, M은 수소이거나, 1당량의 약제학적으로 허용되는 양이온이고, 이 경우 분자의 나머지는 음으로 하전된다.
본원에 참고로 인용된 Borch 등의 미국 특허 제5,294,430호는 골수억제의 치료를 위한 추가의 디티오카바메이트를 기술한다. 일반적으로, 이들은 화학식 D-I의 화합물이다:
화학식 D-I
위의 화학식 D-I에서,
(i) R1 및 R2는 동일하거나 상이한 C1-C6 알킬 그룹, C3-C6 사이클로알킬 그룹, 또는 C5-C6 헤테로사이클로알킬 그룹이거나;
(ii) 둘 다는 아니지만, R1과 R2 중의 하나는 H일 수 있거나;
(iii) R1 및 R2는 질소 원자와 함께, 지방족 또는 환 산소 또는 제2 환 질소에 의해 차단된 지방족인 5원 또는 6원 N-헤테로사이클릭 환일 수 있고;
(iv) M은 수소이거나, 1당량의 약제학적으로 허용되는 양이온이고, 이 경우 분자의 나머지는 음으로 하전되거나;
(v) M는 화학식 D-II의 잔기이고:
화학식 D-II
위의 화학식 D-II에서,
R3 및 R4는 R1 및 R2와 동일한 방식으로 정의된다. 화학식 D-I에 의해 정의된 그룹이 음이온인 경우, 양이온은 암모늄 양이온일 수 있거나 a 1가 또는 2가 금속, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, Na+, K+, 또는 Zn+2로부터 유도될 수 있다. 디티오카밤산의 경우에, 화학식 D-I에 의해 정의된 그룹은 이온 가능한 수소 원자에 연결되며; 전형적으로, 수소 원자는 약 5.0 초과의 pH에서 해리될 것이다. 사용될 수 있는 디티오카바메이트로는 다음이 있다: N-메틸,N-에틸디티오카바메이트, 헥사메틸렌디티오카밤산, 나트륨 디(β-하이드록시에틸)디티오카바메이트, 각종 디프로필, 디부틸 및 디아밀 디티오카바메이트, 나트륨 N-메틸,N-사이클로부틸메틸 디티오카바메이트, 나트륨 N-알릴-N-사이클로프로필메틸디티오카바메이트, 사이클로헥실아밀디티오카바메이트, 디벤질-디티오카바메이트, 나트륨 디메틸렌-디티오카바메이트, 각종 펜타메틸렌 디티오카바메이트 염, 나트륨 피롤리딘-N-카보디티오에이트, 나트륨 피페리딘-N-카보디티오에이트, 나트륨 모르폴린-N-카보-디티오에이트, α-푸르푸릴 디티오카바메이트 및 이미다졸린 디티오카바메이트. 또 다른 대안은 화학식 D-I의 R1이 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 하이드록시-치환된 또는, 바람직하게는, (비스 내지 펜타) 폴리하이드록시-치환된 저급 알킬 그룹인 화합물이다. 예를 들면, R1은 HO-CH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH2-일 수 있다. 이러한 화합물에서, R2는 H 또는 저급 알킬(하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환되거나 치환되지 않음)일 수 있다. 입체 문제는 R2가 H, 메틸, 또는 에틸인 경우에 최소화될 수 있다. 따라서, 이러한 유형의 특히 바람직한 화합물은 N-메틸-글루카민 디티오카바메이트 염이고, 이러한 염의 가장 바람직한 양이온은 나트륨 또는 칼륨이다. 다른 바람직한 디티오카바메이트는 음이온이 디-n-부틸디티오카바메이트, 디-n-프로필디티오카바메이트, 펜타메틸렌디티오카바메이트, 또는 테트라메틸렌 디티오카바메이트인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함한다.
상기 개선이, NSCLC의 뇌 전이를 치료하거나 GBM을 치료하기 위해, 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 사용하는 것에 의해 이루어지는 경우, 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 상기 제제는, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
화학식 D-III
[여기서, (A) A는 소마토스타틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone)(TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 무라밀 디펩타이드 또는 ACTH 4-9 유사체이고; (B) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화(염기성) 알부민 또는 프로락틴이다]; 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(a)의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
서브화학식 D-III(a)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 시스테아민 및 EDAC를 사용하여 형성된다); 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(b)의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
서브화학식 D-III(b)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 글루타르알데히드를 사용하여 형성된다);
(b) 인슐린, 트랜스페린, 항수용체 단클론성 항체, 양이온화된 단백질 및 렉틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질을 그 안에 포함하는 아비딘-비오틴-제제 복합체를 형성하기 위해, 비오티닐화된 치환된 헥시톨 유도체에 결합된 아비딘 융합 단백질 또는 아비딘을 포함하는 조성물;
(c) 치환된 헥시톨 유도체를 함유하며 페길화된 중성 리포좀(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 가닥은 적어도 하나의 수송 가능한 펩타이드 또는 표적화제에 접합된다);
(d) 아비딘-비오틴 결합을 통해, 치환된 헥시톨 유도체에 연결된, 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화 뮤린 항체; 및
(e) 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 포함하는 융합 단백질: 상기 제1 세그먼트는 항체의 가변 영역에 결합 후 항체-수용체-매개된 세포내이입(endocytosis)을 겪는 세포 표면 상의 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하고, 임의로, 항체의 불변 영역의 적어도 하나의 도메인을 추가로 포함하며; 상기 제2 세그먼트는 아비딘, 아비딘 뮤테인, 화학적으로 변형된 아비딘 유도체, 스트렙트아비딘, 스트렙트아비딘 뮤테인 및 화학적으로 변형된 스트렙트아비딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함한다(여기서, 상기 융합 단백질은 비오틴에 대한 공유 결합에 의해 치환된 헥시톨에 연결된다).
혈액-뇌 장벽의 관통을 개선시키는 제제는 문헌[W.M. Pardridge, "The Blood-Brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development", NeuroRx 2: 3-14 (2005), 본원에 참고로 인용됨]에 개시되어 있다.
이러한 제제의 한 가지 부류는 본원에 참고로 인용된 Pardridge의 미국 특허 제4,801,575호에 개시되어 있으며, 이 문헌은 혈액-뇌 장벽을 통해 제제를 전달하기 위한 키메라 펩타이드를 개시한다. 이들 키메라 펩타이드는 화학식 D-IV의 일반 구조를 갖는 펩타이드를 포함한다:
화학식 D-IV
위의 화학식 D-IV에서,
(i) A는 소마토스타틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 무라밀 디펩타이드 또는 ACTH 4-9 유사체이고;
(ii) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화(염기성) 알부민 또는 프로락틴이다. 또 다른 대안에서, A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지는 서브화학식 D-IV(a)의 브릿지에 의해 대체된다:
서브화학식 D-IV(a)
서브화학식 D-III(a)의 브릿지는 시스테아민과 EDAC가 브릿지 시약으로서 사용된 경우 형성된다. 또 다른 대안에서, A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지는 서브화학식 D-IV(b)의 브릿지에 의해 대체된다:
서브화학식 D-IV(b)
상기 서브화학식 D-III(b)의 브릿지는 브릿지 시약으로서 글루타르알데히드가 사용된 경우 형성된다.
본원에 참고로 인용된 Pardridge 등의 미국 특허 제6,287,792호는 아비딘-비오틴-제제 복합체의 형성을 위해 비오티닐화된 제제에 결합된 아비딘 또는 아비딘 융합 단백질을 포함하는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 제제를 전달시키기 위한 방법 및 조성물을 개시하고 있다. 상기 아비딘 융합 단백질은 인슐린 또는 트랜스페린, 항수용체 단클론성 항체, 양이온화된 단백질 또는 렉틴과 같은 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Pardridge의 미국 특허 제6,372,250호는 리포좀을 이용하여 혈액-뇌 장벽을 통해 제제를 전달시키기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 리포좀은 중성 리포좀이다. 중성 리포좀의 표면을 페길화시킨다. 폴리에틸렌 글리콜 가닥을 수송가능한 펩타이드 또는 기타 표적화제에 접합시킨다. 적절한 표적화제는 인슐린, 트랜스페린, 인슐린-유사 성장 인자 또는 렙틴을 포함한다. 대안적으로, 리포좀의 표면은 2가지 상이한 수송가능한 펩타이드와 접합될 수 있으며, 이중 하나의 펩타이드는 내인성 BBB 수용체를 표적화하고 다른 하나는 내인성 BCM (뇌 세포 혈장 막)을 표적화한다. 후자는 뉴런, 신경아교세포, 혈관주위세포, 평활근 세포 또는 소교세포와 같은 뇌 내 특정 세포에 대해 특이적일 수 있다. 표적화 펩타이드는 수용체의 펩타이드 리간드, 내인성 리간드의 유사체, 또는 내인성 리간드의 동일 수용체에 결합하는 펩타이드모방체 MAb일 수 있다. 트랜스페린 수용체-특이 펩타이드모방체 단클론성 항체는 수송가능한 펩타이드로서 사용될 수 있다. 인간 인슐린 수용체에 대한 단클론성 항체가 수송가능한 펩타이드로서 사용될 수 있다. 리포좀 표면에 혈액-장벽 표적화제를 접합시키는데 사용되는 접합제는 스핑고마이엘린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 기타 유기 중합체와 같은 널리 공지된 중합체 접합제 중의 어느 것일 수 있으며, PEG가 바람직하다. 리포좀은 직경이 200 나노미터 미만인 것이 바람직하다. 직경이 50 내지 150 나노미터인 리포좀이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 외경이 약 80 나노미터인 리포좀 또는 기타 나노컨테이너이다. 적합한 유형의 리포좀은 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세롤-3-포스포콜린(POPC), 디포스파티딜 포스포콜린, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 또는 콜레스테롤과 같은 중성 인지질로 만들어진다. 수송가능한 펩타이드는 다음과 같이 리포좀에 연결된다: 인슐린 또는 HIRMAb와 같은 수송가능한 펩타이드를 티올화시키고 PEG 가닥의 소분획의 선단 상의 말레이미드 그룹에 접합시키거나; 또는 트랜스페린 또는 TfRMAb와 같은 수송가능한 펩타이드 상의 표면 카복실 그룹을 N-메틸-N'-3(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)와 같은 카복실 활성화 그룹을 갖는 PEG 가닥 선단 상의 하이드라지드(Hz) 모이어티에 접합시키거나; 수송가능한 펩타이드를 티올화시키고 N-석신이미딜 3-(2-피리딜티오)프로피오네이트(SPDP)와 반응된 리포좀에 디설파이드 링커를 통해 접합시키거나; 또는 수송가능한 펩타이드를 아비딘-비오틴 기술로 리포좀의 표면에 접합시키며, 예를 들면, 수송가능한 펩타이드를 모노-비오티닐화시키고 PEG 가닥의 표면에 부착된 아비딘 또는 스트렙트아비딘(SA)에 결합시킨다.
본원에 참고로 인용된 Pardridge 등의 미국 특허 제7,388,079호는 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화 뮤린 항체의 용도를 개시하며; 인간화 뮤린 항체는 아비딘-비오틴 결합을 통해 전달하고자 하는 제제에 연결될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Pardridge 등의 미국 특허 제8,124,095호는 내인성 혈액-뇌 장벽 수용체-매개된 전달 시스템에 결합할 수 있고 따라서 치료제를 BBB를 가로질러 수송할 수 있는 벡터 역할을 할 수 있는 단클론성 항체를 개시한다. 단클론성 항체는, 예를 들면, 인간 BBB 상의 인간 인슐린 수용체에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Morrison 등의 미국 특허 출원 공개 제2005/0085419호는 항체-수용체-매개된 세포내이입을 통해 세포에 다양한 제제를 전달하기 위한, 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 포함하는 융합 단백질을 개시하며; 상기 제1 세그먼트는 항체의 가변 영역에 결합 후 항체-수용체-매개된 세포내이입을 겪는 세포 표면 상의 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하고, 임의로, 항체의 불변 영역의 적어도 하나의 도메인을 추가로 포함하며; 상기 제2 세그먼트는 아비딘, 아비딘 뮤테인, 화학적으로 변형된 아비딘 유도체, 스트렙트아비딘, 스트렙트아비딘 뮤테인 및 화학적으로 변형된 스트렙트아비딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함한다. 전형적으로, 항원은 단백질이다. 전형적으로, 세포 표면 상의 단백질 항원은 트랜스페린 수용체 또는 인슐린 수용체와 같은 수용체이다. 본 발명은 또한 상보적인 경쇄 또는 중쇄와 함께 온전한 항체 분자를 형성하는 중쇄 또는 경쇄인 융합 단백질을 함유하는 항체 작제물을 포함한다. 치료제는 비단백질 분자일 수 있고 비오틴에 공유 결합될 수 있다.
상기 개선이 암 줄기 세포(CSC)의 성장을 저해하는 제제의 사용에 의해 이루어지는 NSCLC의 뇌 전이의 치료 또는 GBM의 치료를 위한 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 이용에 있어서의 개선인 경우, 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 제제는 다음일 수 있지만 이에 한정되지 않는다: (1) 나프토퀴논; (2) VEGF-DLL4 이특이 항체; (3) 파네실 트랜스퍼라제 억제제; (4) 감마-세크레타제 억제제; (5) 항-TIM3 항체; (6) 탄키라제 억제제; (7) 탄키라제 억제제 이외의 윈트 경로 억제제; (8) 캄프토테신-결합 모이어티 접합체; (9) 항체를 포함하는, Notch1 결합제; (10) 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐; (11) 미토콘드리아 전자 수송 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 사이클의 억제제; (12) Axl 억제제; (13) 도파민 수용체 길항제; (14) 항-RSPO1 항체; (15) 헤지호그 경로의 억제제 또는 조절제; (16) 카페산 유사체 및 유도체; (17) Stat3 억제제; (18) GRP-94-결합 항체; (19) Frizzled 수용체 폴리펩타이드; (20) 절단 가능한 결합을 가진 면역접합체; (21) 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐; (22) 항-프로미닌-1 항체; (23) N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체; (24) DR5 효능제; (25) 항-DLL4 항체 또는 이의 결합 단편; (26) GPR49를 특이적으로 결합하는 항체; (27) DDR1 결합제; (28) LGR5 결합제; (29) 텔로머라제-활성화 화합물; (30) 핑골리모드 + 항-CD74 항체 또는 이의 단편; (31) SIPRα 또는 CD47 모방체에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체; (32) PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제; (33) 암-줄기-세포-결합 펩타이드; (34) 디프테리아 독소-인터루킨 3 접합체; (35) 히스톤 데아세틸라제의 억제제; (36) 프로게스테론 또는 이의 유사체; (37) Notch2의 음성 조절 영역(NRR)을 결합하는 항체; (38) HGFIN의 억제제; (39) 면역치료 펩타이드; (40) CSCPK 또는 관련 키나제의 억제제; (41) α-나선구조 모방체로서의 이미다조[1,2-a]피라진 유도체; (42) 변이체 이종 리보핵단백질 G(HnRNPG)의 에피토프에 지시되는 항체; (43) TES7 항원을 결합하는 항체; (44) ILR3α 서브유닛을 결합하는 항체; (45) 이펜프로딜 타르트레이트 및 유사한 활성을 갖는 기타 화합물; (46) SALL4를 결합하는 항체; (47) Notch4를 결합하는 항체; (48) NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이 항체; (49) Smo 억제제; (50) 인터루킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하는 펩타이드; (51) CD47 또는 CD19에 특이적인 항체; (52) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제; (53) Lg5를 특이적으로 결합하는 항체; (54) EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체; (55) 페노티아진 유도체; (56) HDAC 억제제 + AKT 억제제; (57) 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커에 결합하는 리간드; (58) Notch 수용체 효능제; (59) 인간 MET를 결합하는 결합제; (60) PDGFR-β 억제제; (61) 히스톤 데메틸라제 활성을 갖는 피라졸로 화합물; (62) 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아릴리데닐-2-인돌린 유도체; (63) 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질; (64) p53을 재활성화시키는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체; (65) 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물; (66) 표적화된 수송 단백질; (67) 바이사코딜 및 이의 유사체; (68) N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체; (69) 피불린-3 단백질; (70) SCFSkp2의 조절제; (71) 슬링샷-2의 억제제; (72) DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (73) 히포 경로를 조절하는 항체 또는 가용성 수용체; (74) CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제; (75) IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편; (76) FRMD4A를 특이적으로 결합하는 항체; (77) ErbB-3 수용체를 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (78) 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체; (79) 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르; (80) CCR5 길항제; (81) 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체; (82) 항-고혈압 화합물; (83) 안트라퀴논 방사선증감제 + 이온화 방사선; (84) CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체; (85) CC-1065의 유사체 및 이의 접합체; (86) 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체; (87) CDK8 길항제; (88) bHLH 단백질 및 이를 암호화하는 핵산; (89) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제제; (90) 탄산 무수화효소 이소형을 억제하는 설폰아미드; (91) DEspR을 특이적으로 결합하는 항체; (92) 인간 백혈병 억제 인자(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체; (93) 독소비르; (94) mTOR의 억제제; (95) FZD10을 특이적으로 결합하는 항체; (96) 나프토푸란; (97) 사멸 수용체 효능제; (98) 티게사이클린; (99) 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체; 및 (100) 메투오시스를 유도하는 화합물. 줄기 세포 증식을 저해할 수 있는 기타의 화합물 및 방법은 당업계에 공지되어 있다.
암 증식의 전이, 약물 내성 및 또 다른 측면에 대한 암 줄기 세포의 존재 및 역할에 대한 중요성이 증가하고 있다. 암 줄기 세포는 급성 골수성 백혈병에서 먼저 동정된 이래 다수의 다른 유형의 악성 종양에서 동정되었다. 암 줄기 세포는 정상 줄기 세포와 관련된 다수의 특징들, 특히 특정 암 샘플 에서 발견되는 모든 세포 유형 뿐만 아니라 가능하게는 다른 세포 유형을 야기하는 능력을 갖는다. 따라서, 암 줄기 세포는 종양형성성이며, 자기-재생 및 다중 세포 유형으로의 분화의 줄기 세포 과정을 통해 종양을 생성할 수 있다. 암 줄기 세포는 또한 더욱 공격적인 특성을 부여하는 돌연변이의 발생 및 이들의 선택을 통해 클론 진화를 겪을 수 있다.
암 줄기 세포는 문헌[G.H. Heppner et al., "Tumor Heterogeneity: Biological Implications and Therapeutic Consequences", Cancer Metastasis Rev. 2: 5-23 (1983); T. Reya et al., "Stem Cells, Cancer, and Cancer Stem Cells", Nature 414: 105-111 (2001); P.B. Gupta et al., "Cancer Stem Cells: Mirage or Reality", Nature Med . 15: 1010-1012 (2009); S.K. Singh et al., "Identification of a Cancer Stem Cell in Human Brain Tumors", Cancer Res. 63: 5821-5828 (2003); M. Al-Hajj et al., "Prospective Identification of Tumorigenic Breast Cancer Cells", Proc . Natl . Acad . Sci . USA 100: 3983-3988 (2003); S. Zhang et al., "Identification and Characterization of Ovarian Cancer-Initiating Cells from Primary Human Tumors", Cancer Res. 68: 4311-4320 (2008); A.B. Alvero et al., "Molecular Phenotyping of Human Ovarian Cancer Stem Cells Unravels the Mechanisms for Repair and Chemoresistance", Cell Cycle 8: 158-166 (2009); J.P. Sullivan et al., "Aldehyde Dehydrogenase Activity Selects for Lung Adenocarcinoma Stem Cells Dependent on Notch Signaling", Cancer Res. 70: 9937-9948 (2010); and L. Jin et al., "Monoclonal Antibody-Mediated Targeting of CD123, IL-3 Receptor Chain a, Eliminates Human Acute Myeloid Leukemic Stem Cells", Cell Stem Cell 5: 31-42 (2009)]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용된다.
본원에 참고로 인용된 Jiang 등의 미국 특허 제8,871,802호는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 나프토퀴논을 개시한다: 2-설피닐 치환된 나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온; 2-설포닐 치환된 나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온; 2-(1-하이드록시-2-니트로에테닐) 치환된 나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온; 2-(1-하이드록시-2-메틸설피닐에테닐) 치환된 나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온; 2-(1-하이드록시-2-메틸설포닐에테닐) 치환된 나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온; 2-(1-메틸-2-메틸설피닐에테닐) 치환된 나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온; 2-설포닐 치환된 나프토[2,3-b]티오펜-4,9-디온; 및 2-설피닐 치환된 나프토[2,3-b]티오펜-4,9-디온.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 제8,858,941호는 VEGF-DLL4 이특이 항체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Wang의 미국 특허 제8,853,274호는 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및 감마-세크레타제 억제제의 용도를 개시한다. 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 감마-세크레타제 억제제의 용도는 본원에 참고로 인용된 Eberhart 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0227173호에 또한 개시된다. 감마-세크레타제 억제제는 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
(1) X는 할로겐이고;
(2) R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시이고;
(3) R2는 서브화학식 IV(a)의 잔기이고:
여기서, (a) E는 CH2 또는 NH이고; (b) D는 (CH2)m, O(CH2)m, HN(CH2)m, 또는 CH=CH이고, 여기서, m은 0, 1, 또는 2이고; (c) A 및 Q는 독립적으로 N, NCH3, 또는 C이고; (d) M은 C 또는 C=O이고; (e) n은 1 또는 2이고; (f) Z1 및 Z2는 독립적으로 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 또는 페닐이거나; Z1 및 Z2는, 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 6원 아릴 환을 형성하고; (g) Z3은 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬 또는 페닐이다.
본원에 참고로 인용된 Karsunky 등의 미국 특허 제8,841,418호는 CSC 증식을 저해하기 위한 항-TIM3 항체의 용도를 개시한다. 항-TIM3 항체는 또한 본원에 참고로 인용된 Takayanagi 등의 미국 특허 제8,647,623호에도 개시된다.
본원에 참고로 인용된 Hermann 등의 미국 특허 제8,841,299호는 6-브로모-3-(4-메톡시-페닐)-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온, 1-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카보니트릴, N-하이드록시-1-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카복스아미딘, 1-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카복스아미딘, 6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온, 6-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온, 6-하이드록시메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온, 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온, 및 6-브로모-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온과 같지만, 이에 한정되지 않는 치환된 피롤로[1,2-a]피라진을 포함하는 윈트 경로의 조절에 유용한 탄키라제 억제제를 개시한다. 본원에 참고로 인용된 Haynes 등의 미국 특허 제8,722,661호는 또한 7-메틸-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 4-[4-(7-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조산 에틸 에스테르, 2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-7-메틸-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 7-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 2-[4-(4-플루오로-2-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-7-메틸-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 7-메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 2-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-7-메틸-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 7-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 2-[4-(7-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴, 4-(7-메틸-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-카보니트릴, 및 7-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온과 같지만 이에 한정되지 않는 탄키라제 억제제를 개시한다. 본원에 참고로 인용된 Bolin 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0121231호는 탄키라제의 피라노피리돈 억제제를 개시한다. 기타의 윈트 경로 억제제가 본원에 참고로 인용된 Lum 등의 미국 특허 제8,445,491호에 및 본원에 참고로 인용된 Wrasidlo 등의 미국 특허 제8,304,408호에 개시되어 있다. Lum 등의 미국 특허 제8,445,491호의 화합물은 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물을 포함하며, 여기서, 화학식 V는
Wrasidlo 등의 미국 특허 제8,304,408호의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 포함하는, 데브로모히메니알데신 또는 데브로모히메니알데신 유사체이다:
화학식 VII
위의 화학식 VII에서, X는 NH, O, S 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1 및/또는 R2 그룹은 수소, 할로, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 포밀, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐. 치환된 알키닐, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일 및 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 용어 "헤테로"는 O, S, N 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 그룹을 나타낸다. 화학식 VIII의 피라노피리돈 억제제를 포함한, 여전히 또 다른 탄키라제 억제제가 본원에 참고로 인용된 Bolin 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0121231호에 개시되어 있다.
화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,
(1) X는 독립적으로 각각의 발생시 N 또는 CH이고;
(2) Y는 S, O, CH 또는 NCH3이고;
(3) M은 S 또는 CH이고;
(4) R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C(CH3)2OH, CN, NO2, CO2CH3, CONH2, NH2, 또는 할로겐이고;
(5) R2는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C5-C12 스피로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 또는 SO2R3으로 임의로 치환되며, 여기서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 피라닐이다.
Govindan 등의 미국 특허 제8,834,886호 및 Govindan 등의 미국 특허 제8,268,317호는 둘 다 본원에 참고로 인용되며, CD133 또는 CD44와 같은 암 줄기 세포 항원을 표적화할 수 있는 캄프토테신-결합 모이어티 접합체를 개시하며; 접합체는 표적 모이어티로서 단클론성 항체를 포함할 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Van Der Horst의 미국 특허 제8,834,875호는 인간 Notch1의 세포외 도메인의 비리간드 결합 막 근위 영역에 특이적으로 결합하는 Notch1 결합제, 특별히 항체를 개시한다. 암 줄기 세포의 증식의 저해를 위해 사용될 수 있는 기타의 항-Notch1 항체는 Lewicki 등의 미국 특허 제8,784,811호, Gurney 등의 미국 특허 제8,460,661호, Gurney 등의 미국 특허 제8,435,513호, 및 Gurney 등의 미국 특허 제8,226,943호, Gurney 등의 미국 특허 제8,088,617호, Lewicki의 미국 특허 제7,919,092호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용된다.
Kovach 등의 미국 특허 제8,822,461호, Kovach 등의 미국 특허 제8,541,458호, Kovach 등의 미국 특허 제8,426,444호, Kovach 등의 미국 특허 제7,998,957호는 모두 본원에 참고로 인용되며, 암 줄기 세포 증식을 저해할 수 있는 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐을 개시한다. 이들 화합물은 단백질 인산화의 억제제이며 N-CoR과 상호작용한다.
본원에 참고로 인용된 Clement 등의 미국 특허 제8,815,844호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위한 미토콘드리아 전자 전달 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 주기의 억제제를 개시하며; 억제제는 로테논, 믹소티아졸, 스티그마텔린, acl 피에리시딘을 포함한다.
수용체 단백질 티로신 키나제 Axl의 억제제는 암 줄기 세포 증식의 저해에 유용하다. Axl의 억제제는 폴리사이클릭 아릴 및 폴리사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸을 포함하여 Singh 등의 미국 특허 제8,839,364호; 바이사이클릭 아릴 치환된 트리아졸 또는 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]아조신-8-일)-1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제8,839,347호; N3-헤테로아릴 치환된 트리아졸 및 N5-헤테로아릴 치환된 트리아졸을 포함하여 Ding 등의 미국 특허 제8,796,259호; 폴리사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제8,741,898호; 폴리사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, N3-(4-(4-사이클로헥사닐피페라진-1-일)페닐)-1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-메틸-3-페닐피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-(4-(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(인돌린-2-온-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-사이클로펜틸-2-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제8,618,331호; 브릿징된 바이사이클릭 아릴 및 브릿징된 바이사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-티오펜-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-카복시피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실 피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-에틸옥시카보닐메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-카복시메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 1-(1,4-에타노-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제8,609,650호; N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]아조신-8-일)-1-(6-플루오로퀴나졸린-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함한 바이사이클릭 아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸; 1-(벤조[d]티아졸-2-일)-N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]아조신-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(벤조[d]티아졸-2-일)-N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-9-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디옥소신-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민; 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-c]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(1-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[c]티아졸신-9-일)-1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(1-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[c]티아졸신-9-일)-1-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 N3-(1-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[c]티아졸신-9-일)-1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하는 Goff 등의 미국 특허 제8,492,373호; 브릿징된 바이사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(이소프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(이소부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 (7S)-1-(1,4-에타노-8-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘-6-일)-N3-(7-(디이소부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Singh 등의 미국 특허 제8,431,594호; 폴리사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Singh 등의 미국 특허 제8,348,838호; 5-(퀴녹살린-2-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2,4-디아민; N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-(퀴녹살린-2-일)티아졸-2,4-디아민; N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-(퀴나졸린-4-일)티아졸-2,4-디아민; 5-(퀴나졸린-4-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2,4-디아민; 5-(이소퀴놀린-1-일)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티아졸-2,4-디아민; 5-(벤조[d]티아졸-2-일)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티아졸-2,4-디아민; 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티아졸-2,4-디아민; 및 N2-(3-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티아졸-2,4-디아민을 포함한 디아미노티아졸을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제8,288,382호; 브릿징된 바이사이클릭 아릴 및 브릿징된 바이사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, 1-((6R,8R)-6,8-디메틸메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(7,7-디메틸-(6R,8R)6,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(7,7-디메틸-(6R,8R)6,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(5,8-메타노-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(5,8-메타노-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실 피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(5,8-메타노-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(5,8-메타노-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(5,8-메타노-4-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1일)페닐)-1H--1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(5,8-메타노-4-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N.sup.3--(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 1-(5,8-메타노-4-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제8,012,965호; 디아미노티아졸, 예를 들면, 5-(퀴녹살린-2-일)-N.sup.2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2,4-디아민; N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-(퀴녹살린-2-일)티아졸- -2,4-디아민; N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-(퀴나졸린-4-일)티아졸-2,4-디아민; 5-(퀴나졸린-4-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2,4-디아민; 5-(이소퀴놀린-1-일)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티아졸-2,4-디아민; 5-(벤조[d]티아졸-2-일)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티아졸-2,4-디아민; 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티아졸-2,4-디아민; 및 N2-(3-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)티아졸-2,4-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제7,879,856호; 바이사이클릭 아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(6-플루오로퀴나졸린-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(벤조[d]티아졸-2-일)-N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(벤조[d]티아졸-2-일)-N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-9-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N'-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디옥소신-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민; 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-사이클로펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[d]티아졸신-8-일)-1-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N.sup.3-(1-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[c]티아졸신-9-일)-1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; N3-(1-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[c]티아졸신-9-일)-1-(7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 N3-(1-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[c]티아졸신-9-일)-1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제7,872,000호; 및 폴리사이클릭 헤테로아릴 치환된 트리아졸, 예를 들면, 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-N3-(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및 1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(5',5'-디메틸-6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민을 포함하여 Goff 등의 미국 특허 제7,709,482호에 개시되어 있으며, 이들 특허 모두는 본원에 참고로 인용된다.
본원에 참고로 인용된 Bhatia 등의 미국 특허 제8,809,299호는 도파민 수용체 길항제, 예를 들면, 티오리다진 및 화학요법제, 예를 들면, DNA 합성 억제제, 예를 들면, 시타라빈, 또는 미세소관 억제제, 예를 들면, 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 투여를 포함한 암 줄기 세포의 증식의 저해방법을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 제8,802,097호는 β-카테닌 활성 및 이에 따라 윈트 경로를 조절함으로써 암 줄기 세포의 증식을 저해할 수 있는 항-RSPO1 항체를 개시한다.
헤지호그 경로의 억제제 또는 조절제가 또한 암 줄기 세포의 증식의 억제를 위해 유용하다. 이러한 억제제 또는 조절제는 사이클로파민 유사체를 포함한 Austad 등의 미국 특허 제8,785,635호; 스테로이드-유도된 사이클로파민 유사체를 포함한 Dahmane 등의 미국 특허 제8,669,243호; 스테로이드-유도된 사이클로파민 유사체를 포함한 Dahmane 등의 미국 특허 제8,575,141호; 사이클로파민 락탐 유사체를 포함한 Castro 등의 미국 특허 제8,431,566호; 헤테로사이클릭 사이클로파민 유사체를 포함한 Castro 등의 미국 특허 제8,426,436호; 사이클로파민 락탐 유사체를 포함한 Castro 등의 미국 특허 제8,293,760호; 사이클로파민 유사체를 포함한 Adams 등의 미국 특허 제8,236,956호; 사이클로파민 유사체를 포함한 Castro 등의 미국 특허 제8,017,648호; 및 헤테로사이클릭 사이클로파민 유사체를 포함한 Castro 등의 미국 특허 제7,994,191호에 개시되어 있으며, 이들 특허 모두는 본원에 참고로 인용된다. 추가의 헤지호그 경로 억제제, 예를 들면, 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-1-1{4}-티안-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-아민; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2-메탄설포닐에탄-1-온; (2R)-1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로판-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디하이드록시프로판-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2-하이드록시프로판-1-온; 1-[4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)피페리딘-1-일]에탄-1-온; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1-온; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-설폰아미드; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판-1-온; 2-메탄설포닐-N-[3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-아민; N-{4-클로로-3-[6-(디메틸아미노)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]페닐}-2-메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-아민; 2-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-설포닐)아미노]에탄-1-올; (2R)-3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; 및 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2-메탄설피닐에탄-1-온은 본원에 참고로 인용된 Cheng 등의 미국 특허 제5,807,491호에 개시되어 있다. 비페닐카복스아미드 유도체, 예를 들면, N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카복스아미드를 포함하여 추가의 헤지호그 경로 억제제는 또한 본원에 참고로 인용된 Dierks 등의 미국 특허 제8,507,471호에 개시되어 있다. 막관통 단백질 Smoothened(Smo)는 헤지호그 신호전달의 양성 조절인자로서 작용하며, 따라서, Smo의 억제제 또한 헤지호그 경로에 의한 신호전달을 억제하는 역할을 한다. 피리다지닐 유도체, 예를 들면, 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[(R)-4-(6-(하이드록실-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[(S)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 2-[(R)-4-6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-에타논; 및 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-1,2-디올을 포함하는 Smo의 억제제가 He 등의 미국 특허 제8,481,542호에 개시되어 있다. 본원에 참고로 인용된 He 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0261299호는 Smo 억제제로서 피리다지닐 유도체, 예를 들면, (R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 페닐아미드; 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; (R)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6 테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (R)-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (R)-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산; (R)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산; 메틸 5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카복실레이트; 2-{5-[4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-1-일]-피라진-2-일}-프로판-2-올; 3-벤질-6-{1-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-4,5-디메틸-피리다진; 3-벤질-6-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-피페리딘-4-일}-4,5-디메틸-피리다진; (R)-4-(6-벤조일-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (6-{(R)-4-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-3-메틸-피페라진-1-일}-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-페닐-메타논; (R)-4[6-(하이드록실-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-3-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-3-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올; (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; 2-{(R)-4-[6-(디플루오로-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일}-프로판-2-올; 3-벤질-6-[4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-4,5-디메틸-피리다진; 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4]비피리디닐-4'-카보니트릴; 3-벤질-4,5-디메틸-6-[4-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-피리다진; 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4]비피리디닐-4'-올; 2-[1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-플루오로-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4]비피리디닐-5-일]-프로판-2-올; 2-(6-{(S)-4-[4-(2-클로로-벤질)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리다진-1-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-프로판-2-올; (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카복실산 메틸 에스테르; 3-벤질-4,5-디메틸-6-[(R)-3-메틸-4-(4-트리플루오로-메탄설포닐페닐)-피페라진-1-일]-피리다진; 및 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-2,2-디메톡시-에탄올을 포함함을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Priebe 등의 미국 특허 제8,779,151호는 암 줄기 세포의 증식을 저해할 수 있는 카페산 유사체 및 유도체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Tweardy 등의 미국 특허 제8,779,001호는 암 줄기 세포의 증식을 저해할 수 있는 Stat3 억제제, 예를 들면, 4-[3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-옥소-1-프로펜-1-일]벤조산; 4{5-[(3-에틸-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-푸릴}벤조산; 4-[({3-[(카복시메틸)티오]-4-하이드록시-1-나프틸}아미노)설포닐]벤조산; 3-({2-클로로-4-[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-인덴-2-일리덴)메틸]-6-에톡시페녹시}메틸)벤조산; 메틸 4-({[3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,8-디메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일]옥시}메틸)벤조에이트; 및 4-클로로-3-{5-[(1,3-디에틸-4,6-디옥소-2-티옥소테트라하이드로-5(2H)-피리미디닐리덴)메틸]-2-푸릴}벤조산을 개시한다. 피리메타민, 피모지드, 구아나벤즈 아세테이트, 알프레놀롤 하이드로클로라이드, 니푸록사지드, 솔라닌 알파, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 이포스파미드, 피르비늄 파모에이트, 모리시진 하이드로클로라이드, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-디메틸-피리미도[5,4-e]-1,2,4-트리아진-5,7(1H,6H)-디온 및 3-(2-하이드록시페닐)-3-페닐-N,N-디프로필프로판아미드를 포함하는 기타의 Stat3의 억제제는 본원에 참고로 인용된 Frank의 미국 특허 제8,445,517호에 개시되어 있다.
GRP94에 결합하는 항체는 또한 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다. 이러한 항체는 본원에 참고로 인용된 Ferrone 등의 미국 특허 제8,771,687호에 개시되어 있으며, BRAF 억제제, 예를 들면, 베무라페닙 또는 PLX4720 (N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드)와 함께 사용될 수 있다.
Frizzled 수용체 폴리펩타이드 또한 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다. 이러한 Frizzled 수용체 폴리펩타이드는 인간 FZD 수용체의 리간드에 결합하여 종양 성장을 억제할 수 있는 FZD 수용체의 Fri 도메인을 포함하는 가용성 수용체를 포함할 수 있으며, 본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 제8,765,913호에 개시되어 있다. 유사하게, 항-frizzled 수용체 항체가 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있으며, 본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 제8,507,442호에 개시되어 있다.
줄기 세포 항원을 표적화할 수 있는 절단 가능한 결합을 가진 면역접합체는 Govindan 등의 미국 특허 제8,759,496호, Govindan 등의 미국 특허 제8,741,300호, Govindan 등의 미국 특허 제7,999,083호, Govindan 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0286860호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용된다.
암 줄기 세포를 화학요법제에 감작화하기 위한 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐의 사용은 본원에 참고로 인용된 Chen 등의 미국 특허 제8,759,289호에 개시되어 있다.
암 줄기 세포 증식을 억제하는 ADCC 활성 또는 CDC 활성을 갖는 항-프로미닌-1 항체의 용도는 본원에 참고로 인용된 Yoshida의 미국 특허 제8,722,858호에 개시되어 있다.
암 줄기 세포 증식을 억제하기 위해 N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체의 용도는 본원에 참고로 인용된 Reiter 등의 미국 특허 제8,703,920호에 개시되어 있다. 항체는 완전 인간 항체일 수 있다.
암 줄기 세포 증식을 저해하는 DR5 효능제의 용도는 본원에 참고로 인용된 Buchsbaum 등의 미국 특허 제8,703,712호에 개시되어 있다. DR5 효능제는 DR5 항체일 수 있다.
암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 항-DLL4 항체 이의 결합 단편의 용도는 본원에 참고로 인용된 Harris 등의 미국 특허 제8,685,401호에 개시되어 있다. 항체 또는 결합 단편은 방사선과 함께 사용될 수 있다. DLL4는 Notch 리간드이다. 항-DLL4 항체의 사용은 또한 본원에 참고로 인용된 Foltz 등의 미국 특허 제8,663,636호에 개시되어 있고; 항체는 완전 인간 항체를 포함한다. 항-DLL4 항체의 용도는 또한 본원에 참고로 인용된 Bedian 등의 미국 특허 제8,192,738호에 개시되어 있으며; 항체는 완전 인간 항체를 포함할 수 있다.
암 줄기 세포 증식을 저해하기 위해 GPR49를 특이적으로 결합하는 항체의 사용은 본원에 참고로 인용된 Funahashi 등의 미국 특허 제8,680,243호에 개시되어 있다. GPR49는 LGR 패밀리의 구성원이며 호르몬 수용체이다. 항-GPR49 항체는 또한 Reyes 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0302054호에 및 Reyes 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0256041호에 개시되어 있으며, 이들 둘 다 본원에 참고로 인용된다. 이들 항체는 단클론성, 인간화, 또는 완전 인간 항체일 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 제8,652,843호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는, 항체를 포함한 DDR1 결합제를 개시한다. 항체는 DDR1의 세포외 도메인에 결합하며 DDR1 활성을 조절한다.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 제8,628,774호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는, 항체를 포함한 LGR5 결합제를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Gazit 등의 미국 특허 제8,609,736호는 화학식 IX의 텔로머라제-활성화 화합물 또는 이의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물, N-옥사이드, 결정 또는 이의 배합물의 용도를 개시한다:
화학식 IX
위의 화학식 IX에서, Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 or 게르마늄이고; R1 내지 R9는 동일하거나 상이하며, H, D, OH, 할로겐, 니트로, CN, 니트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데히드, 치환된 케톤, --COOH, 에스테르, 트리플루오로메틸, 아미드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이거나; R3, R4, 또는 R7은 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 주 방향족 환을 갖는 방향족 또는 헤테로방향족 환을 형성하고; R10은 부재하거나, H, D, OH, 할로겐, 옥소, 니트로, CN, 니트릴아미도, 아미도설파이드, 아미노, 알데히드, 치환된 케톤, --COOH, 에스테르, 트리플루오로메틸, 아미드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 아릴아미노, 아릴아미도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴이다.
본원에 참고로 인용된 Alinari 등의 미국 특허 제8,591,892호는 핑골리모드 및 항-CD74 항체 또는 이의 단편의 투여에 의해 암 줄기 세포의 증식의 저해를 위한 방법을 개시한다. 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 항-CD74 항체의 사용은 또한 Byrd 등의 미국 특허 제8,367,037호 및 Byrd 등의 미국 특허 제8,119,101호에 개시되어 있으며, 둘 다 본원에 참고로 인용된다.
본원에 참고로 인용된 Jaiswal 등의 미국 특허 제8,562,997호는 SIPRα에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체의 투여 또는 CD47 모방체의 투여에 의해 암 줄기 세포의 증식의 저해를 위한 방법을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Morales 등의 미국 특허 제8,557,807호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제를 개시한다. 일반적으로, 키나제 억제제는 화학식 X의 화합물이다:
화학식 X
위의 화학식 X에서,
(1) M은 O 또는 S이고;
(2) R1은 H, F, Cl, Br, I, 알케닐, 알키닐, 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 포밀, 니트로, 시아노, 아미노, 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실 아미드, 리버스 카복시아미드, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 카보사이클, 치환된 헤테로사이클, 치환된 헤테로아릴, 포스폰산, 포스핀산, 포스포라미데이트, 포스폰산 에스테르, 포스핀산 에스테르, 케톤, 치환된 케톤, 하이드록스암산, N-치환된 하이드록스암산, O-치환된 하이드록사메이트, N- 및 O-치환된 하이드록사메이트, 설폭사이드, 치환된 설폭사이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰산, 설폰산 에스테르, 설폰아미드, N-치환된 설폰아미드, N,N-이치환된 설폰아미드, 보론산, 보론산 에스테르, 아조, 치환된 아조, 아지도, 니트로소, 이미노, 치환된 이미노, 옥심, 치환된 옥심, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 티오에테르, 치환된 티오에테르, 카바메이트, 치환된 카바메이트로부터 선택되고;
(3) R2는 서브화학식 X(a) 및 X(b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
서브화학식 X(a)
서브화학식 X(a)
여기서,
(4) X는 N이고;
(5) n은 1이고;
(6) Y는 O이고;
(7) Rb는 수소 또는 독립적으로 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 포밀, 시아노, 아미노, 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실 아미드, 리버스 카복시아미드, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 카보사이클, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클, 치환된 헤테로아릴, 포스폰산, 포스핀산, 포스포라미데이트, 포스폰산 에스테르, 포스핀산 에스테르, 케톤, 치환된 케톤, 하이드록스암산, N-치환된 하이드록스암산, O-치환된 하이드록사메이트, N- 및 O-치환된 하이드록사메이트, 설폭사이드, 치환된 설폭사이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰산, 설폰산 에스테르, 설폰아미드, N-치환된 설폰아미드, N,N-이치환된 설폰아미드, 보론산, 보론산 에스테르, 아조, 치환된 아조, 아지도, 니트로소, 이미노, 치환된 이미노, 옥심, 치환된 옥심, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 티오에테르, 치환된 티오에테르, 카바메이트, 치환된 카바메이트로부터 선택된 임의의 그룹이고;
(8) R3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 포밀, 니트로, 시아노, 아미노, 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실 아미드, 리버스 카복시아미드, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 카보사이클, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클, 치환된 헤테로아릴, 포스폰산, 포스핀산, 포스포라미데이트, 포스폰산 에스테르, 포스핀산 에스테르, 케톤, 치환된 케톤, 하이드록스암산, N-치환된 하이드록스암산, O-치환된 하이드록사메이트, N- 및 O-치환된 하이드록사메이트, 설폭사이드, 치환된 설폭사이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰산, 설폰산 에스테르, 설폰아미드, N-치환된 설폰아미드, N,N-이치환된 설폰아미드, 보론산, 보론산 에스테르, 아조, 치환된 아조, 아지도, 니트로소, 이미노, 치환된 이미노, 옥심, 치환된 옥심, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 티오에테르, 치환된 티오에테르, 카바메이트, 치환된 카바메이트로부터 선택되고;
(9) R4는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 포밀, 니트로, 시아노, 아미노, 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실 아미드, 리버스 카복시아미드, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 카보사이클, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클, 치환된 헤테로아릴, 포스폰산, 포스핀산, 포스포라미데이트, 포스폰산 에스테르, 포스핀산 에스테르, 케톤, 치환된 케톤, 하이드록스암산, N-치환된 하이드록스암산, O-치환된 하이드록사메이트, N- 및 O-치환된 하이드록사메이트, 설폭사이드, 치환된 설폭사이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰산, 설폰산 에스테르, 설폰아미드, N-치환된 설폰아미드, N,N-이치환된 설폰아미드, 보론산, 보론산 에스테르, 아조, 치환된 아조, 아지도, 니트로소, 이미노, 치환된 이미노, 옥심, 치환된 옥심, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 티오에테르, 치환된 티오에테르, 카바메이트, 치환된 카바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(10) Cyc는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 카보사이클, 및 치환된 카보사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 참고로 인용된 Robbins 등의 미국 특허 제8,530,429호는 암 줄기 세포에 결합하는 펩타이드의 투여를 포함하는 암 줄기 세포 증식, 특히 다형성 교아종의 억제방법을 개시한다. 펩타이드는 12개 내지 20개 아미노산이며, 항종양제에 접합된다. 펩타이드는 L-아미노산, D-아미노산, L- 및 D-아미노산의 혼합물, 또는 역순으로 배열된 D-아미노산으로 형성된 레트로-인버소 펩타이드로 이루어질 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Frankel의 미국 특허 제8,470,307호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는 디프테리아 독소-인터류킨 3 접합체의 용도를 개시한다. 바람직하게는, 접합체는 전장 인간 인터류킨-3에 펩타이드 링커를 통해 융합된 디프테리아 독소의 아미노산 1-388을 포함하는 융합 단백질이다.
본원에 참고로 인용된 Kovach 등의 미국 특허 제8,455,688호는 화학식 XI의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물의 염을 포함하여, 암 줄기 세포 증식의 저해에 유용한 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 억제제를 개시한다:
화학식 XI
위의 화학식 XI에서,
(1) n은 1 내지 10이고;
(2) X는 C-R11 또는 N이고, 여기서, R11은 H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 CO--R7이고, 여기서, R7은 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 아릴이고;
(3) R2는 H 또는 NR3R4이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C2-C6 알킬이고;
(4) R5는 SH이고;
(5) R6, R12, R13, 및 R14는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 CO--R15이고, 여기서, R15는 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 아릴이다.
본원에 참고로 인용된 Stein 등의 미국 특허 제8,435,972호는 프레그네놀론, 데하이드로에피안드로스테론, 알로프레그나놀론 테트라하이드로데옥시코르티코스테론, 알팍솔론, 알파돌론, 하이드록시디온, 미낙솔론, 가낙솔론, 및 3α-하이드록시-5α-프레그난-20-온, 및 이들의 설페이트를 포함하는, 암 줄기 세포 증식을 억제하는 프로게스테론 및 이의 유사체 및 유도체의 용도를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Siebel 등의 미국 특허 제8,404,239호는 Notch2의 음성 조절 영역(NRR)을 결합하는 항체를 개시한다. 항체는 단클론성 항체일 수 있다. 항체는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다. Notch2의 다른 영역, 예를 들면, 비-리간드 결합 영역에 결합하는 항체가 본원에 참고로 인용된 Lewicki 등의 미국 특허 제8,206,713호에 개시되어 있으며, 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다. 항체는 단클론성 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. Notch2에 결합하는 여전히 다른 항체가 본원에 참고로 인용된 Christian 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0314782호에 개시되어 있으며, 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Rameshwar 등의 미국 특허 제8,383,806호는 HGFIN에 특이적인 siRNA를 포함하여, 단백질 수용체, HGFIN, 및 이의 억제제를 개시한다. HGFIN의 억제제는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있으며 카보플라틴 저항을 역전하는데 또한 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Weinschenk 등의 미국 특허 제8,318,677호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 면역치료 펩타이드를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Li 등의 미국 특허 제8,299,106호는 CSCPK 및 관련 키나제의 억제제이고 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 티아졸-치환된 인돌린-2-온을 개시한다. CSCPK 및 관련 키나제의 추가의 억제제가 본원에 참고로 인용된 Li 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0275033호에 개시되어 있다.
본원에 참고로 인용된 Kahn의 미국 특허 제8,293,743호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 α-이중나선 모방체로서 치환된 이미다조[1,2-a]피라진 유도체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Cizeau 등의 미국 특허 제8,273,550호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는, 단클론성, 키메라, 및 인간화 항체를 포함한, 변이체 이형 리보핵단백질 G(HnRNPG)의 에피토프에 지시된 항체를 개시한다.
Mather 등의 미국 특허 제8,216,570호 및 Mather 등의 미국 특허 제7,778,714호는 둘 다 본원에 참고로 인용되며, TES7 항원에 결합하고 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 단클론성 항체를 포함하는 항체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Bergstein의 미국 특허 제8,163,279호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 ILR3α 서브유닛에 결합하는 항체를 개시한다. 항체는 세포독성제에 접합될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Tyers 등의 미국 특허 제8,058,243호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는 (±)부타클라몰, R(-) 프로필노라포모르핀, 아포모르핀, 시스-(Z) 플루펜틱솔, 헥사하이드로-실라-디페니돌, 이펜프로딜 타르트레이트, 카베타펜탄 시트레이트, 펜레티니드, WHI-P131, SB 202190, p-아미노펜에틸-m-트리플루오로메틸페닐 피페라진(PAPP), 및 디하이드로캅사이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도를 개시한다. 특히 바람직한 화합물은 이펜프로딜 타르트레이트이다.
본원에 참고로 인용된 Ma의 미국 특허 제7,790,407호는 이소형 SALL4A, SALL4B, 및 SALL4C를 포함하는, SALL4에 특이적인 항체를 개시한다. SALL4는 징크 핑거 전사 인자이다. 항체는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Clarke 등의 미국 특허 제7,754,206호는 Delta 1, Delta 2, Delta-유사 리간드 4(D114), Jagged 1 또는 Jagged 2와 같은 Notch4 리간드의 활성을 조절하는 Notch4에 특이적으로 결합하는 항체를 개시한다. 항체는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Doxsey 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0314836호는 세포에서 이웃 BRCA1(NBR1)의 양을 증가시키거나 세포에서 NBR1 및 55kDa의 중심체 단백질(Cep55) 간의 결합을 강화시킴으로써 세포에서 중앙체 유도체의 분해를 유도하여 암 줄기 세포 증식을 저해하는 방법을 개시한다. 이는 NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이성 항체를 사용함으로써 수행될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Rocconi 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0309184호는 Smo 억제제, 예를 들면, N-[2-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]페닐]-4-[(4-페닐-2-퀴나졸리닐)아미노]-벤즈아미드(BMS-833923), 및 화학요법제, 예를 들면, 백금계 치료제의 치료에 의해 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 방법을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Seshire 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0308294호는 인터류킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하고 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 펩타이드를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Masternak 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0303354호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 CD47 또는 CD19에 특이적인 항체를 개시한다. 항체는 이특이성일 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Zheng 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0303106호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제를 개시한다. 화합물은 화학식 XII 및 화학식 XIII의 화합물을 포함한다:
화학식 XII
[화학식 XIII]
위의 화학식 XII 및 XIII에서,
(1) X1은 N 또는 CH이고;
(2) Q는 NH 또는 O이고;
(3) A는 원자가 결합, (C1-C20) 하이드로카빌, (C1-C20) 옥사알킬, 및 (C1-C20) 아자알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(4) R1은 수소, --C(=NH)NH2, --C(=NH)NH(C1-C10)하이드로카빌, 플루오로(C1-C6)하이드로카빌, 및 -CH(NH2)COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단: (a) A가 원자가 결합인 경우, R1은 H일 수 없고; (b) QR3이 OH인 경우, R1은 플루오로(C1-C6)하이드로카빌일 수 없고;
(5) R2는 수소, --C(=NH)NH2, --C(=NH)NH(C1-C10)하이드로카빌, 플루오로(C1-C6)하이드로카빌, 및 -CH(NH2)COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(6) R3은 수소 및 (C1-C20)하이드로카빌로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(7) n은 1 또는 2이다.
본원에 참고로 인용된 Yamazaki 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0302511호는 줄기 세포 표면 마커 Lg5에 대한 항체를 개시하며, 이는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Bankovich 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0302034호는 EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체를 개시하며; 항체는 다중특이성 항체를 포함할 수 있고 인간화될 수 있다. 항체는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Huang의 미국 특허 출원 공개 제2014/0294994호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위한 항정신병 페노티아진 유도체를 개시한다. 유도체는 트리플루오페라진, 클로르프로마진, 티오리다진, 페르페나진, 트리플루프로마진, 또는 프로마진일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 유도체는 게피티닙 또는 시스플라틴과 같은 다른 항신생물제와 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Aboagye 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0294856호는 HDAC6 억제제 및 AKT 억제제를 사용하여 암 줄기 세포의 증식을 저해하기 위한 방법을 개시한다. 적합한 HDAC6 억제제는 투바신, 투바스타틴 A, 및 사이클릭 테트라펩타이드 하이드록스암산을 포함한다. 적합한 AKT 억제제는 BEZ-235, PI-103, API-2, LY294002, Wortmannin, AKT VIII, BKM120, BGT226, 에베로리무스, 콜린 키나제 억제제, bcl-2 억제제, Hsp-90 억제제, 멀티-키나제 억제제, mTOR 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제, 및 TORC1/TORC2 억제제를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Bergstein의 미국 특허 출원 공개 제2014/0286961호는 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커에 결합하는 리간드의 투여를 사용하여 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 방법을 개시하며, 여기서, 항원은 CD34, Scl/Tal-1, Flk-1/KDR, Tie-1, Tie-2, c-Kit, AC133, PU.1, ikaros, 베타-1 알파 (2,3,5) 인테그린, 사이토케라틴 19, 바소뉴클린, 피부 1a-i/Epoc-1/Oct11, 사이토케라틴 14, LEF-1, SP-1, SP-2, EGF-R, MUC-1, c-Kit, SCF, Ag/s270.38, 374.3, 18.11, AFP, IGF-2, TGF-알파/베타, GGT, Isl-1, FA-1, TRA-1-60, SSEA (1,3,4), BCL-2, Muc-1, ESA, HMWCk (5,14), pp32, CD44, 노치(notch), 넘(numb), 네스틴(nestin), 및 p75로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 참고로 인용된 Aifantis 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0286955호는 Notch 수용체 효능제, 예를 들면, Notch1 수용체 효능제 및 Notch2 수용체 효능제의 투여에 의해 암 줄기 세포의 증식을 저해하기 위한 방법을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0286951호는 인간 MET를 결합하는 항체를 포함한 결합제를 개시한다. 항체는 이특이성일 수 있으며, 제2 결합 부위는 윈트 경로의 하나 이상의 성분에 결합하고; 제2 결합 부위는 가용성 인간 frizzled 8(FZD8) FZD8 수용체일 수 있다. 결합제는 암 줄기 세포의 증식의 저해를 위해 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Mani 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0275201호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하기 위한 PDGFR-β 억제제의 용도를 개시한다. PDGFR-β 억제제는 수니티닙, 악시티닙, BIBF1120, MK-2461, 도비티닙, 파조파닙, 텔라티닙, CP 673451, 또는 TSU-68일 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Albrecht 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0275092호는 히스톤 데메틸라제 활성을 갖고 암 줄기 세포의 증식을 억제하는데 유용한 피라졸로 화합물을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Tsuboi 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0275076호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아리데닐-2-인돌리논 유도체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Wong 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0255377호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Arora 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0220159호는 p53을 재활성화시키고 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체를 개시한다. 본원에 참고로 인용된 Arora 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0205655호는 유사하게, 저산소증 유도 인자 1α의 C-말단 전사촉진 도메인의 이중나선 αB를 실질적으로 모방하고 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 올리고옥소피페라진과 같은 p53을 재활성하시키기 위한 올리고옥소피페라진을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Govindan 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0219956호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Merchant의 미국 특허 출원 공개 제2014/0193358호는 표적화 수송 단백질을 대상체엑 투여함을 포함하여, 암 줄기 세포를 표적화하는 방법을 개시하며, 여기서, 표적화 수송 단백질은 (a) 하나 이상의 수송 모이어티(cargo moieties); 및 (b) 암 줄기 세포에 의해 표시되는 표적에 결합하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 포함하며, 여기서, 표적화 모이어티는 표적에 대한 천연 리간드로부터 유도된다. 수송 모이어티는 독소를 포함할 수 있고, 표적화 모이어티는 BAX, BAD, BAT, BAK, BIK, BOK, BID BIM, BMF 및 BOK로부터 선택된 BCL-2 패밀리의 사전-세포사멸 멤버를 포함할 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Feve 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0186872호는 암 줄기 세포의 증식의 저해에 유용한 바이사코딜 및 이의 유사체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Kim 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0179660호는 암 줄기 세포의 증식의 저해에 유용한 N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체를 개시한다. 바이구아니드 유도체는 N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-하이드록시메틸)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(2-플루오로)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-플루오로)페닐 바이구아니드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아니드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아니드; N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아니드; N1-모르폴린-N5-(3-브로모)페닐 바이구아니드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-디플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-모르폴린-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-(4-메틸)피페라진-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-아미노)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-디메틸아미노)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-아세트아미드)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-아세트아미드)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-(1H-테트라졸-5-일))페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3-메틸설폰아미드)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-설폰산)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-메틸티오)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-설파모일)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디메톡시)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드; 및 N1-피롤리딘-N5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아니드를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Kim 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0147423호는 윈트(Wnt)/β-카테닌, MMP2, 및 MMP7의 활성의 감소를 유도하기 위한 피불린-3 단백질의 용도를 개시한다. 피불린-3 단백질은 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Cardozo 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0142120호는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템의 일부인 단백질인 SCFSkp2의 조절제를 개시한다. 상기 조절제는 암 줄기 세포 증식의 저해에 유용하다. 조절제는 화학식 XIV 및 화학식 XV의 화합물을 포함한다:
화학식 XIV
화학식 XV
위의 화학식 XIV에서:
(1) ------는 단일 또는 이중 결합이고;
(2) R은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, R7, CH2R7, CH2C(O)R7, 또는 CH2C(O)NHR7이고;
(3) R1은 H, OR8, 또는 OCH2COOR8이고;
(4) R2는 H, OR8, 또는 OCH2COOR8이고;
(5) R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OCH2COOR8, 또는 OS(O)2R7NHC(O)R8이거나; R2와 R3은 조합하여 -OCH2O--를 형성할 수 있고;
(6) R4는 H 또는 할로겐이고;
(7) R5는 H 또는 OR8이거나, R4와 R5는 조합하여 6원 아릴 환을 형성할 수 있고;
(8) R6은 임의적이며, 존재한다면, COOR8이고;
(9) R7은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 R7은 할로겐, COOR8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
(10) R8은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
(11) X는 S, O, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
(12) Y는 S 또는 C이며,
위의 화학식 XV에서,
(1) A는 O 또는 C이고;
(2) B는 C이거나 부재하고;
(3) G는 C 또는 S이고;
(4) W는 C이거나 부재하고;
(5) L1은 (a) 부재; (b) --C(S)NH--, 및 (c) 서브화학식 XV(a)의 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
서브화학식 XV(a)
(6) L2는 NH 또는 O이고;
(7) L3은 부재하거나 -CH2--이고;
(8) L4는 부재하거나 -R24=N-N=CH--이고;
(9) L5는 부재하거나 -C(O)--이고;
(10) R9는 H이고;
(11) R10은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
(12) R11는 H, 할로겐, NO2, OCH2COOR23, OC(O)R23, 또는 OR23이고;
(13) R12는 H 또는 OR23이고;
(14) R13은 H이고;
(15) R14는 H, OR23, C(O)NH2, 또는COOR23이고;
(16) R15는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 COOR23이고;
(17) R16은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, --CH=R24, 또는 COOR23이고;
(18) R17은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 COOR23이고;
(19) R18은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR23, 또는 COOR23이고;
(20) R20은 -NH--, --NH-N=CH--, 또는 NH2이고;
(21) R21은 -(CH2)n--이고, 여기서, n은 0 내지 6이며;
(22) R22는 -CH- 또는 -CHR24이고;
(23) R23은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
(24) R24는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 R24는 OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, =O, =NH, NH2, 할로겐, 및 COOR23으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
본원에 참고로 인용된 Haga 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0094466호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 슬링샷-2의 억제제를 개시한다. 억제제는 3-[(4,5-디메톡시-3-옥소-1H-이소벤조푸란-1-일)아미노]-4-메틸벤조산; 2-에톡시-5-(4-페닐피페리딘-1-설포닐)벤조산; 및 3-[비스(2-메톡시에틸)설파모일]벤조산을 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Houchen 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0056972호는 DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체를 개시한다. 단클론성 항체는 약물 접합체에 혼입될 수 있으며, 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 유용하다.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0056890호는 히포 경로를 조절하고 암 줄기 세포의 증식의 저해에 사용될 수 있는 항체 및 가용성 수용체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Ronnison 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0038958호는 암 줄기 세포의 증식의 저해에 사용될 수 있는 CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제를 개시한다. 선택적 억제제는 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물일 수 있다:
화학식 XVI
화학식 XVII
위의 화학식 XVI 및 XVII에서,
(1) 각각의 B는 독립적으로 수소이거나 서브화학식 XVI(a)의 모이어티이고;
서브화학식 XVI(a)
단, 적어도 하나의 B는 수소이고 1개 이하의 B는 수소이며; D는 --NH, --N-저급 알킬, 또는 O로부터 선택되고; n은 0 내지 2이다.
본원에 참고로 인용된 Bastid 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0023650호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Watt 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0023589호는 FRMD4A에 특이적으로 결합하고 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 항체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Aurisicchio 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0017259호는 ErbB-3 수용체에 특이적으로 결합하고 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 단클론성 항체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Gurney 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0017253호는 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체를 개시하며; 상기 항체는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Jiang 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0345176호는 생체내에서 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란으로 전환되고 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Pestell의 미국 특허 출원 공개 제2013/0303512호는 암 줄기 세포의 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 CCR5 길항제의 용도를 개시한다. CCR5 길항제는 4,4-디플루오로-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-메틸-5-프로판-2-일-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-페닐프로필]사이클로헥산-1-카복스아미드; (4,6-디메틸피리미딘-5-일)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-메틸피페라진-1-일]-4-메틸피페리딘-1-일]메타논; 4,4-디플루오로-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-메틸-5-프로판-2-일-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-페닐프로필]사이클로헥산-1-카복스아미드; N-(1S)-3-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-1-페닐프로필사이클로부탄카복스아미드; N-(1S)-3-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-1-페닐프로필사이클로펜탄카복스아미드; N-(1S)-3-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-1-페닐프로필-4,4,4-트리플루오로부탄아미드; N-(1S)-3-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-1-페닐프로필-4,4-디플루오로사이클로헥산카복스아미드; 및 N-(1S)-3-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-1-(3-플루오로페닐)프로필-4,4-디플루오로사이클로헥산카복스아미드를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Jiang 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0295118호는 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체를 개시한다. 항체는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위해 사용될 수 있다. 항체는 인간화될 수 있으며 치료 화합물에 접합될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Jain 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0287688호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위한 항고혈압 화합물의 용도를 개시한다. 항고혈압 화합물은 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, EXP 3174, 이르베사르탄, L158,809, 올메사르탄, 사랄라신, 테미사르틴, 발사르탄, 알리스키렌, 레미키렌, 에날키렌, SPP635, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, ABT-510, CVX-045, LSKL, DN-9693, 및 FG-3019를 포함한다. 특정 종류의 항고혈압제 화합물은 안지오텐신 II 수용체 차단제, 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템의 길항제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 트롬보스폰딘 1(TSP-1) 억제제, 형질전환 성장 인자 β1 억제제, 스트로마 세포-유도된 성장 인자 1 α 억제제, 또는 결합 조직 성장 인자(CTGF) 억제제를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Schaffer 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0267757호는 암 줄기 세포 증식을 억제하기 위해 이온화 방사선과 함께 사용될 수 있는 안트라퀴논 방사선증감제를 개시한다. 안트라퀴논 방사선증감제는 헥사메틸 하이퍼리신, 하이퍼리신 테트라설폰산, 및 테트라브로모하이퍼리신을 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Lee 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0237495호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위해 사용될 수 있는 CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체를 개시한다. 유도체는 CDK1 또는 CDK2 억제제이다. 유도체는 4-아미노-6-브로모-1-((2S,3R,4R,5S)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리미디논-5-카복스아미드; ((2S,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-6-브로모-5-카바모일-1H-피롤로[2,3-d]피리미디논-1-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소부티레이트; ((2S,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-6-브로모-5-카바모일-1H-피놀로[2,3-d]피리미디논-1-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 피발레이트; (2S,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-6-브로모-5-카바모일-1H-피롤로[2,3-d]피리미디논-1-일)-5-(이소부티릴옥시메틸)-테트라하이드로푸란-3,4-디일 디아세테이트; ((2S,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-6-브로모-5-카바모일-1H-피롤로[2,3-d]피리미디논-1-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트; ((2S,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-6-브로모-5-카바모일-1H-피롤로[2,3-d]피리미디논-1-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 프로피오네이트; 및 ((2S,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-6-브로모-5-카바모일-1H-피놀로[2,3-d]피리미디논-1-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 사이클로헥산카복실레이트를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Beusker 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0224227호는 DNA 알킬화제 CC-1065의 유사체 및 이의 접합체를 개시하며; 접합체는 이관능성 링커를 포함할 수 있다. 유사체 및 접합체는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Stull 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0224191호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Firestein 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0217014호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 CDK8 길항제를 개시한다. CDK8 길항제는 플라보피리돌, ABT-869, AST-487, BMS-387032/SNS032, BIRB-796, 소라페닙, 스타우로스포린, 코르티스타틴, 코르티스타틴 A, 및 스테로이드성 알칼로이드 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Hugnot 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0210739호는 암 줄기 세포 증식을 저해하는데 사용될 수 있는 bHLH 단백질 및 이들을 암호화하는 핵산을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Yu 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0210024호는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제를 통해 FBOX32 발현을 활성화시킴으로써 암 줄기 세포의 증식의 저해를 포함하는 암 치료의 방법을 개시한다. EZH2 억제제는 이소리퀴리티게닌 또는 3-데아자네플라노신 A일 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Supuran 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0190396호는 탄산 무수화효소 이소형을 억제하고 암 줄기 세포의 증식의 저해에 사용될 수 있는 설폰아미드를 개시한다. 설폰아미드는 4-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(벤즈하이드릴아미노)카보닐]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-플루오로페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-브로모페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(2'-메톡시페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(2'-이소프로필페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-이소프로필페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-n-부틸페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-부톡시페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-n-옥틸페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-시아노페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(2'-시아노페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-페녹시페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(비페닐-2'-일)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(3'-니트로페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-{[(4'-메톡시-2'-메틸페닐)카바모일]아미노}벤젠설폰아미드; 4-[(사이클로펜틸카바모일)아미노]벤젠설폰아미드; 4-{([(3',5'-디메틸페닐)아미노]카보닐아미노)}벤젠설폰아미드; 4-{[(2',3'-디하이드로-1H-인덴-5'-일아미노]카보닐아미노)}벤젠설폰아미드; 4-{[([3',5'-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노카보닐)아미노]}벤젠설폰아미드; 3-(3-(4'-요오도페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 3-(3-(4'-플루오로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 3-(3-(3'-니트로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 3-(3-(4'-아세틸페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 3-(3-(2'-이소프로필페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 3-(3-(퍼플루오로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 4-(3-(4'-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 4-(3-(4'-브로모-2'-플루오로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 4-(3-(2'-플루오로-5'-니트로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드; 및 4-(3-(2',4',5'-트리플루오로페닐)우레이도)벤젠설폰아미드를 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Ruiz-Opazo 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0177500호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위해 사용될 수 있는, 완전 인간, 복합 조작된 인간, 인간화, 단클론성 및 다클론성 항체를 포함한, DEspR을 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 단편을 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Suarez 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0142808호는 인간 백혈병 억제 인자(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체를 개시하며; 항체는 전장 LIF에 특이적으로 결합하지만 LIF의 단편에는 결합하지 않으며, 암 줄기 세포 증식의 저해를 위해 사용될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Gershon의 미국 특허 출원 공개 제2013/0116224호는 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 독소비르의 용도를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Xu 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0102613호는 암 줄기 세포 증식을 저해하기 위한 mTOR의 억제제의 용도를 개시한다. mTOR의 억제제는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 시롤리무스: 템시롤리무스, 에베롤리무스; 라파문; 리다포롤리무스; AP23573(데포롤리무스); CCI-779(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르); AZD8055((5-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PKI-587(1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-di모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); NVP-BEZ235(2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴); LY294002((2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온); 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신; ABT578(조타롤리무스); 비올리무스-7; 비올리무스-9; AP23675; AP23841; TAFA-93; 42-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(메틸-D-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-알로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-알로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-푸시톨릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-푸시톨릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 31-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루칼릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 31-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-소르보실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-[2-(D-소르보실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락탈릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신;. 42-O-[2-(D-수크로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신 42-O-[2-(D-겐토비오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신 42-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로비오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-투라노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-팔라티노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말툴로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(메틸-D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-류크로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-라피노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로테트라오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올로닐카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신 42-O-[2-(D-발리에놀릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리에노네일카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; PI-103 (3-[4-(4-모르폴리닐)피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]-페놀); KU-0063794 ((5-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-4-모르폴리노피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PF-04691502 (2-아미노-8-((1r,4r)-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온); CH132799; RG7422 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); Palomid 529 (3-(4-메톡시벤질옥시)-8-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6H-벤조[c]크로멘-6-온); PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올); XL765 (N-[4-[[[3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-퀴녹살리닐]아미노]설포닐]페닐]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아미드); GSK1059615 ((Z)-5-((4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); WAY-600 (6-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘e); WYE-687 (메틸 4-(4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트); WYE-125132 (N-[4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐]-N'-메틸-우레아); 및 WYE-354.
본원에 참고로 인용된 Cummings 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0095104호는 FZD10에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체를 포함한 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 개시한다. 항체는 항신생물제에 접합될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 Li 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0034591호는 줄기 세포 증식의 억제를 위한 나프토푸란 화합물의 용도를 개시한다. 화합물은 2-아세틸-4H,9H-나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온을 포함한다.
본원에 참고로 인용된 Buchsbaum 등의 미국 특허 출원 공개 제2013/0004521호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위한 사멸 수용체 효능제, 예를 들면, 사멸 수용체 항체, 예를 들면, DR4 항체 또는 DR5 항체의 용도를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Schimmer 등의 미국 특허 출원 공개 제2012/0329721호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위한 티게사이클린의 용도를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Kapulnik 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0323563호는 암 줄기 세포 증식의 저해를 위한 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체의 용도를 개시한다.
본원에 참고로 인용된 Maltese 등의 미국 특허 출원 공개 제2014/0322128호는 메투오시스(methuosis)의 유도에 의해 암 줄기 세포 증식의 저해에 융용한 화합물을 개시한다. 화합물은 트랜스-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(1H-인돌-3-일)-1-페닐-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(1H-인돌-3-일)-1-(2-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(1H-인돌-3-일)-1-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-페닐메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(피라진)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-메톡시-1-메틸-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 트랜스-3-[5-((4-메틸벤조에이트)메톡시)-1H-인돌-3-일)]-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온; 및 트랜스-3-[5-((4-카복시페닐)-메톡시)-1H-인돌-3-일)]-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대체물을 포함하는, NSCLC 또는 GBM을 치료하기 위해 치환된 헥시톨 유도체를 사용하여 최적 이하로 투여된 약물 요법의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위한 조성물이다:
(i) 치료적 유효량의 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 상기 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(ii) 다음을 포함하는, 조성물:
(a) 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물; 및
(b) 적어도 하나의 추가의 치료제, 화학감작화 처리되는 치료제, 화학상승 처리되는 치료제, 희석제, 부형제, 용매계, 약물 전달계, 골수억제를 상쇄시키는 제제, 또는 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제(여기서, 상기 조성물은 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(iii) 투여형에 혼입되는, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 투여형에 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(iv) 투여 키트 및 패키징에 혼입되는, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 투여 키트 및 패키징에 혼입되는 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다); 및
(v) 원료의약품 개선 처리된, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 원료의약품 개선 처리된 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다).
상기 설명된 바와 같이, 전형적으로 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다.
하나의 대안에서, 상기 조성물은 다음을 포함하는 약물 조합을 포함한다:
(i) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 치료제:
(a) 토포이소머라제 억제제;
(b) 조작된 뉴클레오시드;
(c) 조작된 뉴클레오티드;
(d) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(e) 신호 변환 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 단관능성 알킬화제;
(h) 이관능성 알킬화제;
(i) 디안하이드로갈락티톨과는 상이한 개소에서 DNA를 손상시키는 알킬화제;
(j) 항튜불린제;
(k) 항대사산물;
(l) 베르베린;
(m) 아피게닌;
(n) 아모나피드;
(o) 콜히친 또는 유사체;
(p) 제니스테인;
(q) 에토포시드;
(r) 시타라빈;
(s) 캄프토테신;
(t) 빈카 알칼로이드;
(u) 5-플루오로우라실;
(v) 쿠르쿠민;
(w) NF-κB 억제제;
(x) 로즈마린산;
(y) 미토구아존;
(z) 테트란드린;
(aa) 테모졸로미드;
(ab) VEGF 억제제;
(ac) 암 백신;
(ad) EGFR 억제제;
(ae) 티로신 키나제 억제제;
(af) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제;
(ag) ALK 억제제; 및
(ah) 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제.
또 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(i) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학감작 처리되는 치료제:
(a) 토포이소머라제 억제제;
(b) 조작된 뉴클레오시드;
(c) 조작된 뉴클레오티드;
(d) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(e) 신호 변환 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사산물;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나피드;
(m) 콜히친 또는 유사체;
(n) 제니스테인;
(o) 에토포시드;
(p) 시타라빈;
(q) 캄프토테신;
(r) 빈카 알칼로이드;
(s) 토포이소머라제 억제제;
(t) 5-플루오로우라실;
(u) 쿠르쿠민;
(v) NF-κB 억제제;
(w) 로즈마린산;
(x) 미토구아존;
(y) 테트란드린;
(z) 티로신 키나제 억제제;
(aa) EGFR의 억제제; 및
(ab) PARP의 억제제;
여기서, 상기 치환된 헥시톨 유도체는 화학감작제로서 작용한다.
여전히 또 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(i) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학상승 처리되는 치료제:
(a) 토포이소머라제 억제제;
(b) 조작된 뉴클레오시드;
(c) 조작된 뉴클레오티드;
(d) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(e) 신호 변환 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사산물;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나피드;
(m) 콜히친 또는 유사체;
(n) 제니스테인;
(o) 에토포시드;
(p) 시타라빈;
(q) 캄프토테신;
(r) 빈카 알칼로이드;
(s) 5-플루오로우라실;
(t) 쿠르쿠민;
(u) NF-κB 억제제;
(v) 로즈마린산;
(w) 미토구아존;
(x) 테트란드린;
(y) 티로신 키나제 억제제;
(z) EGFR의 억제제; 및
(aa) PARP의 억제제;
여기서, 상기 치환된 헥시톨 유도체는 화학상승작용제로서 작용한다.
또 다른 대안에서, 치환된 헥시톨 유도체는 원료의약품 개선 처리되며, 여기서, 원료의약품 개선은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 염 형성;
(b) 균질 결정 구조로서 제조함;
(c) 순수한 이성체로서 제조함;
(d) 순도 증가;
(e) 잔류 용매 함량이 낮도록 제조함; 및
(f) 중금속 함량이 낮도록 제조함.
여전히 또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 희석제를 포함하며, 여기서, 희석제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF);
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포르;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
여전히 또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 용매계를 포함하며, 여기서, 상기 용매계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF);
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포르;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 부형제를 포함하며, 여기서, 상기 부형제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 아황산수소나트륨;
(e) 벤질 알코올;
(f) 카보네이트 완충제;
(g) 포스페이트 완충제.
여전히 또 다른 대안에서, 치환된 헥시톨 유도체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여형에 혼입된다:
(a) 정제;
(b) 캡슐제;
(c) 국소 겔;
(d) 국소 크림;
(e) 패치;
(f) 좌제; 및
(g) 동결건조된 투약 환제.
또 다른 대안에서, 치환된 헥시톨 유도체는 빛으로부터의 보호를 위한 갈색 병 및 저장 수명 안정성 개선을 위해 특수 코팅된 마개로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 키트 및 패키징에 혼입된다. 상기 나타낸 바와 같이, 투여 키트 및 패키징은 사용의 상세를 나타내도록 표지될 수 있으며, 하나 또는 하나 이상의 치료 활성제를 함유할 수 있고; 하나 이상의 치료제가 포함되는 경우, 둘 이상의 치료제를 배합하거나 별도로 포장할 수 있다.
여전히 또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 전달계를 포함한다:
(a) 나노결정;
(b) 생분해성 중합체;
(c) 리포좀;
(d) 서방성 주사가능한 겔; 및
(e) 미소구체.
여전히 또 다른 대안에서, 치환된 헥시톨 유도체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 접합체 형태로 상기 조성물에 존재한다:
(a) 중합체 시스템;
(b) 폴리락티드;
(c) 폴리글리콜리드;
(d) 아미노산;
(e) 펩타이드; 및
(f) 다가 링커.
또 다른 대안에서, 치료제는 개질된 치환된 헥시톨 유도체이고, 개질은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 친유성의 증가 또는 감소를 위한 측쇄의 변경;
(b) 반응성, 전자 친화성 및 결합능으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특성을 변경시키기 위한 추가의 화학 관능기의 부가; 및
(c) 염 형태의 변경.
여전히 또 다른 대안에서, 치환된 헥시톨 유도체는 전구약물계의 형태이며, 여기서, 상기 전구약물계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 효소 민감성 에스테르의 사용;
(b) 이량체의 사용;
(c) 쉬프 염기의 사용;
(d) 피리독살 착물의 사용; 및
(e) 카페인 착물의 사용.
또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 다중 약물계를 형성하는 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하며, 여기서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 다중-약물 내성 억제제;
(b) 특이 약물 내성 억제제;
(c) 선택적 효소의 특이 억제제;
(d) 신호 변환 억제제;
(e) 복구 효소의 억제제; 및
(f) 부작용이 중복되지 않은 토포이소머라제 억제제.
또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 상기한 바와 같은 골수억제를 상쇄시키는 제제를 포함한다. 전형적으로, 골수억제를 상쇄시키는 제제는 디티오카바메이트이다.
또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 상기한 바와 같이 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 포함한다. 전형적으로, 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제이다:
(a) 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
화학식 D-III
[여기서, (A) A는 소마토스타틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 무라밀 디펩타이드 또는 ACTH 4-9 유사체이고; (B) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화(염기성) 알부민 또는 프로락틴이다]; 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(a)의 브릿지에 의해 대체되는 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
화학식 D-III(a)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 시스테아민 및 EDAC를 사용하여 형성된다); 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(b)의 브릿지에 의해 대체되는 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
화학식 D-III(b)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 글루타르알데히드를 사용하여 형성된다);
(b) 인슐린, 트랜스페린, 항수용체 단클론성 항체, 양이온화된 단백질 및 렉틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질을 그 안에 포함하는 아비딘-비오틴-제제 복합체를 형성하기 위해, 비오티닐화된 치환된 헥시톨 유도체에 결합된 아비딘 융합 단백질 또는 아비딘을 포함하는 조성물;
(c) 치환된 헥시톨 유도체를 함유하며 페길화된 중성 리포좀(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 가닥은 적어도 하나의 수송 가능한 펩타이드 또는 표적화제에 접합된다);
(d) 아비딘-비오틴 결합을 통해, 치환된 헥시톨 유도체에 연결된, 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화 뮤린 항체; 및
(e) 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 포함하는 융합 단백질: 상기 제1 세그먼트는 항체의 가변 영역에 결합 후 항체-수용체-매개된 세포내이입(endocytosis)을 겪는 세포 표면 상의 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하고, 임의로, 항체의 불변 영역의 적어도 하나의 도메인을 추가로 포함하며; 상기 제2 세그먼트는 아비딘, 아비딘 뮤테인, 화학적으로 변형된 아비딘 유도체, 스트렙트아비딘, 스트렙트아비딘 뮤테인 및 화학적으로 변형된 스트렙트아비딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함한다(여기서, 상기 융합 단백질은 비오틴에 대한 공유 결합에 의해 치환된 헥시톨에 연결된다).
여전히 또 다른 대안에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제를 포함하며, 여기서, 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: (1) 나프토퀴논; (2) VEGF-DLL4 이특이 항체; (3) 파네실 트랜스퍼라제 억제제; (4) 감마-세크레타제 억제제; (5) 항-TIM3 항체; (6) 탄키라제 억제제; (7) 탄키라제 억제제 이외의 윈트 경로 억제제; (8) 캄프토테신-결합 모이어티 접합체; (9) 항체를 포함하는, Notch1 결합제; (10) 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐; (11) 미토콘드리아 전자 수송 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 사이클의 억제제; (12) Axl 억제제; (13) 도파민 수용체 길항제; (14) 항-RSPO1 항체; (15) 헤지호그 경로의 억제제 또는 조절제; (16) 카페산 유사체 및 유도체; (17) Stat3 억제제; (18) GRP-94-결합 항체; (19) Frizzled 수용체 폴리펩타이드; (20) 절단 가능한 결합을 가진 면역접합체; (21) 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐; (22) 항-프로미닌-1 항체; (23) N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체; (24) DR5 효능제; (25) 항-DLL4 항체 또는 이의 결합 단편; (26) GPR49를 특이적으로 결합하는 항체; (27) DDR1 결합제; (28) LGR5 결합제; (29) 텔로머라제-활성화 화합물; (30) 핑골리모드 + 항-CD74 항체 또는 이의 단편; (31) SIPRα 또는 CD47 모방체에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체; (32) PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제; (33) 암-줄기-세포-결합 펩타이드; (34) 디프테리아 독소-인터루킨 3 접합체; (35) 히스톤 데아세틸라제의 억제제; (36) 프로게스테론 또는 이의 유사체; (37) Notch2의 음성 조절 영역(NRR)을 결합하는 항체; (38) HGFIN의 억제제; (39) 면역치료 펩타이드; (40) CSCPK 또는 관련 키나제의 억제제; (41) α-나선구조 모방체로서의 이미다조[1,2-a]피라진 유도체; (42) 변이체 이종 리보핵단백질 G(HnRNPG)의 에피토프에 지시되는 항체; (43) TES7 항원을 결합하는 항체; (44) ILR3α 서브유닛을 결합하는 항체; (45) 이펜프로딜 타르트레이트 및 유사한 활성을 갖는 기타 화합물; (46) SALL4를 결합하는 항체; (47) Notch4를 결합하는 항체; (48) NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이 항체; (49) Smo 억제제; (50) 인터루킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하는 펩타이드; (51) CD47 또는 CD19에 특이적인 항체; (52) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제; (53) Lg5를 특이적으로 결합하는 항체; (54) EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체; (55) 페노티아진 유도체; (56) HDAC 억제제 + AKT 억제제; (57) 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커에 결합하는 리간드; (58) Notch 수용체 효능제; (59) 인간 MET를 결합하는 결합제; (60) PDGFR-β 억제제; (61) 히스톤 데메틸라제 활성을 갖는 피라졸로 화합물; (62) 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아릴리데닐-2-인돌린 유도체; (63) 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질; (64) p53을 재활성화시키는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체; (65) 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물; (66) 표적화된 수송 단백질; (67) 바이사코딜 및 이의 유사체; (68) N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체; (69) 피불린-3 단백질; (70) SCFSkp2의 조절제; (71) 슬링샷-2의 억제제; (72) DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (73) 히포 경로를 조절하는 항체 또는 가용성 수용체; (74) CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제; (75) IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편; (76) FRMD4A를 특이적으로 결합하는 항체; (77) ErbB-3 수용체를 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (78) 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체; (79) 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르; (80) CCR5 길항제; (81) 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체; (82) 항-고혈압 화합물; (83) 안트라퀴논 방사선증감제 + 이온화 방사선; (84) CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체; (85) CC-1065의 유사체 및 이의 접합체; (86) 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체; (87) CDK8 길항제; (88) bHLH 단백질 및 이를 암호화하는 핵산; (89) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제제; (90) 탄산 무수화효소 이소형을 억제하는 설폰아미드; (91) DEspR을 특이적으로 결합하는 항체; (92) 인간 백혈병 억제 인자(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체; (93) 독소비르; (94) mTOR의 억제제; (95) FZD10을 특이적으로 결합하는 항체; (96) 나프토푸란; (97) 사멸 수용체 효능제; (98) 티게사이클린; (99) 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체; 및 (100) 메투오시스를 유도하는 화합물.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 전구약물을 포함하는 경우, 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 공지된 일반적인 기술을 사용하여 동정할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); and Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992)]을 참고한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 중의 약리학적 활성 화합물이 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 충분히 산성이자 염기성 관능 그룹을 갖는 경우, 이러한 그룹 또는 그룹들은 부응해서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산 중의 어느 것과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 염은 약리학적 활성 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염들, 예를 들면, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함하는 염을 포함한다. 약리학적 활성 화합물이 하나 이상의 염기성 관능 그룹을 갖는 경우, 목적하는 약리학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 적절한 방법, 예를 들면, 유리 염기를 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들면, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산, 방향족 산, 예를 들면, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 약리학적 활성 화합물이 하나 이상의 산성 관능 그룹을 갖는 경우, 목적하는 약리학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 적절한 방법, 예를 들면, 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 일차, 이차 및 삼차 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함한다.
고체인 제제의 경우, 당업계의 숙련가들은 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정이나 다형체 형태로 존재할 수 있음을 이해할 수 있을 것이며, 이들 모두 본 발명의 범위 및 명시된 화학식 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 단위 용량에 포함되는, 소정의 약리학적 활성 물질, 예를 들면, 상기한 바와 같은 치환된 헥시톨 유도체, 예를 들면, 디안하이드로갈락티톨 또는 디안하이드로갈락티톨의 유사체 또는 유도체의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 위중도, 치료를 필요로 하는 대상체의 특징(예를 들면, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 당업계의 숙련가들은 일상적으로 그 양을 결정할 수 있다. 전형적으로, 이러한 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 약리학적 활성제 및 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다. 전형적으로, 이러한 조성물은 선택된 투여 경로, 예를 들면, 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 단위 투여형으로 제조된다. 상기한 바와 같은 약리학적 활성제는 통상의 과정에 따라 활성 성분으로서의 치료적 유효량의 이러한 약리학적 활성제를 적합한 약제학적 담체 또는 희석제와 배합함으로써 제조된 통상의 투여형으로 투여될 수 있다. 이러한 과정은 경우에 따라 목적하는 제제로 되도록 혼합, 과립화 및 압축시킴을 포함할 수 있다. 사용되는 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘, 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독 또는 왁스와 조합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 같이, 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 포함할 수 있다. 다양한 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제를 타정하여, 분말 또는 펠렛 형태로 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다. 고체 담체의 양은 가변적일 수 있지만, 일반적으로 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀이나 바이알 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액 또는 비수성 액체 현탁액 형태일 것이다.
안정한 수용성 투여형을 수득하기 위해, 상기한 바와 같은 약리학적 활성제의 약제학적으로 허용되는 염을 석신산 또는 시트르산의 0.3M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해시킨다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않다면, 상기 제제를 적절한 공용매 또는 공용매의 배합물에 용해시킬 수 있다. 적절한 공용매의 예는 총 부피의 0 내지 60% 범위 농도의 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고 물로 희석시킨다. 조성물은 또한 물 또는 등장 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중의 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 제제의 실제 투여량은 사용되는 특정 복합체, 제형화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 특정 부위, 숙주 및 치료되는 질환 및/또는 병태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 대상체, 조성물, 투여 방식에 대해 대상체에게 독성을 미침이 없이, 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 치료제의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출율, 병태의 위중도, 대상자에 영향을 미치는 기타 건강 고려 사항, 및 대상체의 간 및 신장 기능의 상태를 포함한 다양한 약동학적 인자들에 따라 좌우된다. 이는 또한 치료 기간, 사용되는 특정 치료제와 병용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질 뿐만 아니라 치료되는 대상체의 연령, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 의료 이력 등의 인자에 따라 좌우된다. 최적 투여량을 결정하는 방법은 당업계, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000]에 기재되어 있다. 당업계의 숙련가는 당해 제제에 대한 실험 데이터 측면에서 통상적인 투여량-결정 시험을 이용함으로써 주어진 병태에 있어서 최적의 투여량을 결정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 예시적인 1일 투여량은 일반적으로 적절한 간격을 두고 치료를 반복하는 과정을 전제로, 약 0.001 내지 약 3000mg/kg 체중이다. 몇몇 실시형태에서, 1일 투여량은 약 1 내지 3000mg/kg 체중이다. 다른 투여량은 상기한 바와 같다.
환자에서 전형적인 1일 투여량은 하루 1회 또는 2회 투여됨을 전제로, 약 500mg 내지 약 3000mg일 수 있으며, 예를 들면, 총 6000mg의 투여량을 하루 2회 3000mg씩 투여할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 투여량은 약 1000 내지 약 3000mg이다. 또 다른 실시형태에서, 투여량은 약 1500 내지 약 2800mg이다. 또 다른 실시형태에서, 투여량은 약 2000 내지 약 3000mg이다. 전형적으로, 투여량은 약 1mg/㎡ 내지 약 40mg/㎡이다. 바람직하게는, 투여량은 약 5mg/㎡ 내지 약 25mg/㎡이다. 투여량의 추가적 대안은 투여 스케줄 및 투여량 변경에 대해 상기한 바와 같다. 투여량은 치료 반응에 따라 달라질 수 있다.
대상체에서 혈장 농도는 약 100μM 내지 약 1000μM일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 농도는 약 200μM 내지 약 800μM일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 농도는 약 300μM 내지 약 600μM이다. 여전히 또 다른 실시형태에서, 혈장 농도는 약 400μM 내지 약 800μM일 수 있다. 또 다른 대안에서, 혈장 농도는 약 0.5μM 내지 약 20μM, 전형적으로 1μM 내지 10μM일 수 있다. 전구약물의 투여는 전형적으로, 완전 활성 형태의 중량 수준에 화학적으로 등가인 중량 수준으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 일반적으로 공지된 기술을 사용하여, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양화(levitating), 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 제제로 만드는 것을 용이하게 해주는 약제학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 주사를 위해, 본 발명의 제제를 바람직하게는 행크 용액, 링거액, 또는 생리학적 염수 완충액과 같은 생리학적으로 상용성인 완충액 중에서 수용액으로 제형화할 수 있다. 경점막 투여를 위해서는, 침투하고자 하는 장벽에 적합한 침투제가 제형화에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 화합물을 배합시킴으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 환자에 의해 경구 섭취되도록, 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 용액, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다. 경구 용도의 약제학적 제제는 고체 부형제를 활성 성분(제제)과 혼합하여 사용하고, 생성된 혼합물을 임의로 마쇄하고, 경우에 따라, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적절한 부형제는 다음을 포함한다: 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 및 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP). 경우에 따라, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아검, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 라커 용액, 및 적절한 유기 용매나 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성제의 상이한 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료나 안료를 첨가할 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및, 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성제는 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 이에 더해, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여 제형이어야 한다. 구강(buccal) 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 호마유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 주사용 수성 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 조성물의 용해도 또는 분산도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 조절제를 함유할 수 있거나 또는 현탁제나 분산제를 함유할 수 있다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 약리학적 활성제를 고형 부형제와 배합하고, 수득된 혼합물을 임의로 마쇄하고, 경우에 따라, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적절한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트와 같은 붕해 조절제를 첨가할 수 있다.
다른 성분들, 예를 들면, 안정화제, 예를 들면, 항산화제, 예를 들면 나트륨 시트레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 환원제, 아스코르브산, 비타민 E, 나트륨 바이설파이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, BHA, 아세틸시스테인, 모노티오글리세롤, 페닐-α-나프틸아민 또는 레시틴이 사용될 수 있다. 또한, EDTA와 같은 킬레이터가 사용될 수 있다. 정제 또는 환제 중의 윤활제, 착색제 또는 풍미제와 같이 약제학적 조성물 및 제형의 분야에서 통상적인 다른 성분들이 사용될 수 있다. 또한, 통상적인 약제학적 부형제 또는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적 부형제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 또는 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리적으로 상용성인 용매를 포함할 수 있지만, 이에 반드시 제한되는 것은 아니다. 다른 약제학적 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 및 비수성 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및/또는 항진균제, 등장화제 및/또는 흡수 지연제 및/또는 기타를 포함한 임의의 및/또는 모든 용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및/또는 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질, 담체 또는 제제가 활성 성분이나 활성 성분들과 비상용성인 것이 아닌 한, 본 발명에 따르는 조성물에서의 이들의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 상기 조성물, 특히 상기한 바와 같은 조성물에 혼입될 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물 중의 어느 하나의 투여를 위해, 제제는 FDA 생물학 기준 사무소에 의해 또는 약물을 규제하는 기타 규제 당국이 부과하는 멸균성, 발열원성, 일반적 안전성 및 순도 기준을 만족하여야 한다.
비강내 또는 흡입 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 통상적으로, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 이용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에서 사용하기 위한 젤라틴 카트리지 및 캡슐은 화합물의 분말 믹스 및 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스를 함유하도록 제형화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면, 농축괴 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들면, 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다중-용량 용기에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성제의 현탁액은 적절한 유성 주사용 현택액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 호마유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능케 하는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적절한 비히클, 예를 들면, 멸균 피로겐 비함유수를 사용하여 구성하기 위한 분말 형태를 취할 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들면, 코코아 버터나 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 베이스를 함유하는 좌제 또는 체류 관장액과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
상기한 제형에 더해, 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기-작용성 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나 또는 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물을 위한 예시적인 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중의 최종 부피가 되도록 하는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 수용액 중 5% 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 전신 투여시 그 자체로 낮은 독성을 생성한다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도와 독성 특성을 파괴함이 없이 상당히 달라질 수 있다. 게다가, 공용매 성분들의 정체도 변할 수 있다: 예를 들면, 폴리소르베이트 80 대신 다른 저독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기도 다양할 수 있으며; 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈과 같은 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있으며; 또한 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 치환할 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물용 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 비록 독성이 조금 더 높기는 하지만 사용될 수 있다. 추가로, 화합물을 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 이용하여 전달할 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 당업계의 숙련가들에게 알려져 있다. 서방성 캡슐은, 이들의 화학적 성질에 따라, 화합물을 수 주일에서 최대 100일에 걸쳐 방출할 수 있으며; 또 다른 대안에서, 사용된 치료제 및 제형에 따라, 방출은 수 시간, 수 일, 수 주일, 또는 수 개월 동안 일어날 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적절한 고체- 또는 겔-상 담체나 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라진다. 투여 경로에 따라, 약리학적 활성제를 표적화 조성물 또는 다른 치료제를 제제를 불활성화시킬 수 있는 다른 화합물 및 산의 작용으로부터 보호하는 물질에서 코팅할 수 있다. 통상적인 약제학적 실무를 사용하여 이러한 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는데 적절한 제형 또는 조성물을 제공할 수 있다. 적절한 투여 경로가 사용될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 정맥내, 비경구, 복강내, 정맥내, 경피, 피하, 근육내, 자궁내, 또는 경구 투여를 들 수 있다. 치료하고자 하는 악성 종양 또는 기타 질환, 장애, 또는 병태의 위중도 뿐만 아니라 치료하고자 하는 대상체에 영향을 미치는 다른 조건들에 따라, 치료 과정에서 약제학적 조성물의 전신 또는 국소 전달이 사용될 수 있다. 상기한 바와 같은 약제학적 조성물은 특정 질환을 치료하도록 의도된 부가적인 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 상기 특정 질환은 약제학적 조성물로 치료하고자 하는 질환이나 병태와 동일하거나, 관련된 질환 또는 병태일 수 있거나, 심지어는 무관한 질환 또는 병태일 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 널리 공지되고 당업계에서 일상적으로 실시되는 방법에 따라 제조될 수 있다[예를 들면, 문헌 참조; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; and Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]. 약제학적 조성물은 바람직하게는 GMP 조건하에서 제조된다. 비경구 투여용 제형은, 예를 들면, 부형제, 멸균수 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원 오일 또는 수소첨가된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 이용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 본 발명의 분자를 위한 기타의 잠재적으로 유용한 비경구 전달계는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프 및 이식가능한 주입 시스템을 포함한다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들면, 락토스를 함유할 수 있거나, 또는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나 투여를 위한 유성 용액 또는 겔일 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통상적으로 대상체에 다수회 투여된다. 단일 투여 간의 간격은 매주, 매월, 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한 치료 반응이나 당업계에 널리 알려진 기타 변수에 의해 나타내어지는 바와 같이 불규칙적일 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 서방성 제형으로서 투여될 수 있으며, 이 경우 더 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 약제학적 조성물에 포함된 약리학적 활성제의 대상체에서의 반감기에 따라 달라진다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방용인지 치료용인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용의 경우, 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 비교적 저용량이 투여된다. 몇몇 대상체는 여생동안 계속 치료를 받을 수 있다. 치료적 적용의 경우, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 및 바람직하게는 대상체가 질환의 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지, 비교적 짧은 간격으로 비교적 고용량이 종종 요구된다. 그후, 대상체에게 예방적 섭생이 투여될 수 있다.
본 출원의 목적을 위해, 치료는 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 개선되는 증상을 관찰하거나, 또는 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 개선되는 임상 변수를 관찰함으로써 모니터링할 수 있다. NSCLC의 경우, 임상적 변수는 종양 부담 감소, 통증 감소, 폐 기능 개선, 카노후스키(Karnofsky) 수행 점수의 향상, 종양 확산 또는 전이 발생의 감소를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는", 또는 등가의 용어는 치료되는 질환, 장애, 병태의 영구적 치유를 암시하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은 인간의 치료에 한정되지 않으며, 사회적 또는 경제적으로 중요한 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 및 기타 사회적 또는 경제적으로 중요한 동물 종의 치료에 적용 가능하다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은 인간의 치료에 한정되지 않는다.
서방성 제형 또는 제어-방출 제형은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 서방성 또는 제어-방출 제형은 (1) 경구 매트릭스 서방성 또는 제어-방출 제형; (2) 경구 다층 서방성 또는 제어-방출 정제 제형; (3) 경구 다미립자 서방성 또는 제어-방출 제형; (4) 경구 삼투성 서방성 또는 제어-방출 제형; (5) 씹을 수 있는 경구 서방성 또는 제어-방출 제형; 또는 (6) 피부 서방성 또는 제어-방출 팻치 제형일 수 있다.
제어 약물 전달의 약동학 원리가, 예를 들면, 문헌[B.M. Silber et al., "Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery" in Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications (J.R. Robinson & V.H.L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 5, pp. 213-251, 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다.
당업계의 통상의 숙련가는 문헌[V.H.K. Li et al, "Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems" in Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications (J.R. Robinson & V.H.L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 1, pp. 3-94, 본원에 참고로 인용됨]에 개시된 원리에 따르는 것과 같이, 상기한 제형을 변형함으로써 본 발명에 따르는 약리학적 활성제를 포함하는 제어 방출 또는 서방출을 위한 제형을 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 제조방법은 전형적으로 수용해도, 분배계수, 분자 크기, 안정성, 및 단백질 및 기타 생물학적 거대분자에 대한 비특이 결합과 같은 약리학적 활성제의 물리화학적 특성을 고려한다. 이러한 제조방법은 또한 약리학적 활성제에 대한 흡수, 분포, 대사, 작용 지속기간, 가능한 부작용의 존재여부, 및 안전 한도와 같은 생물학적 인자를 고려한다. 따라서, 당업계의 통상의 숙련가는 특정한 적용을 위해 상기한 바람직한 특성을 갖는 제형으로 제형을 변형시킬 수 있다.
Nardella의 미국 특허 제6,573,292호, Nardella의 미국 특허 제6,921,722호, Chao 등의 미국 특허 제7,314,886호, 및 Chao 등의 미국 특허 제7,446,122호는 암을 포함한 다수의 질환 및 병태를 치료하는데 있어서 다양한 약리학적 활성제 및 약제학적 조성물의 사용방법, 및 이러한 약리학적 활성제와 약제학적 조성물의 치료 효능을 결정하는 방법을 개시하며, 이들 모두 본원에 참고로 인용된다.
하기 실시예에서 보고된 결과를 볼 때, 본 발명의 또 다른 측면은, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 예를 들면, 디안하이드로갈락티톨을 악성 종양을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는 NSCLC 또는 GBM의 치료방법이다.
이 방법에서, 치환된 헥시톨 유도체는 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안하이드로갈락티톨이다.
전형적으로, 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인 경우, 치료적 유효량의 디안하이드로갈락티톨은 약 1mg/㎡ 내지 약 40mg/㎡이다. 바람직하게는, 치료적 유효량의 디안하이드로갈락티톨은 약 5mg/㎡ 내지 약 25mg/㎡이다. 디안하이드로갈락티톨 이외의 치료학적 활성량의 치환된 헥시톨 유도체는 특정 치환된 헥시톨 유도체의 분자량 및 특정 치환된 헥시톨 유도체의 활성, 예를 들면, 표준 세포주에 대한 치환된 헥시톨 유도체의 시험관내 활성을 사용하여 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 기타의 적합한 투여량이 용량 및 투여 스케줄의 변경에 대해 위에 및 또한 실시예에 기재되어 있다.
전형적으로, 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내 및 경구로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로로 투여된다. 바람직하게는, 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내로 투여된다.
상기 방법은 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 시스플라틴, 카보플라틴, 베바시주맙, 파클리탁셀, 아브락산(전달 비히클로서 알부민에 결합된 파클리탁셀), 도세탁셀, 에토포시드, 겜시타빈, 비노렐빈 타르트레이트, 및 페메트렉시드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료적 유효량의 추가의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제의 투여를 위한 적합한 방법 및 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 방법은 또한 치료적 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 로무스틴, 백금-함유 화학요법제, 빈크리스틴, 및 사이클로포스파미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 치료적 유효량의 티로신 키나제 억제제 또는 EGFR 억제제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 경우, 투여량, 단일 용량 또는 분획 용량으로의 이온화 방사선의 투여, 및 투여되는 이온화 방사선의 특정 유형을 포함한 이온화 방사선의 투여를 위한 적합한 변수는 상기한 바와 같다.
또 다른 중요한 대안에서, 상기 방법은 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 제제를 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 적합한 제제는 위에 기재되어 있다.
전형적으로, 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 암 줄기 세포(CSC)의 성장을 실질적으로 저해한다. 전형적으로, 암 줄기 세포의 성장의 저해는 적어도 50%이다. 바람직하게는, 암 줄기 세포의 성장의 저해는 적어도 99%이다.
전형적으로, 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)-유도된 약물 내성을 갖는 암 세포의 성장을 저해하는데 효과적이다. 전형적으로, 디안하이드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 또한 테모졸로미드에 내성인 암 세포의 성장을 저해하는데 효과적이다.
상기 방법은 상기한 바와 같은 치료적 유효량의 티로신 키나제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법은 상기한 바와 같은 치료적 유효량의 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. EGFR 억제제는 상기한 바와 같이, EGFR 변이체 III을 포함한 야생형 결합 부위 또는 돌연변이된 결합 부위에 영향을 미칠 수 있다.
추가로, NSCLC의 뇌 전이를 치료하기 위해, 방법은 치환된 헥시톨의 혈액-뇌 장벽 통과 능력을 증가시키는 제제를 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 방법은 골수억제를 상쇄시키는 제제를 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 포함된 것으로, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
마우스 이종이식(
Xenograft
) 모델을 사용한 비-소세포 폐암의
치료에 있어서의
디안하이드로갈락티톨의 생체내 효능
배경
IV 단계 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 총 생존 시간 중앙값(median)은 4개월이고, 1년 및 5년 생존율은 각각 16% 미만 및 2% 미만이다. NSCLC는 보통 수술에 이은 티로신 키나제 억제제(TKI)(예를 들면, 에를로티닙, 게피티닙) 또는 백금계 섭생(예를 들면, 시스플라틴)으로의 처리에 의해 치료된다. TKI는 EGFR 돌연변이를 갖는 환자에 대해 크게 개선된 결과를 초래하였으나; TKI 내성이 유의하게 충족되지 못한 의료 필요로서 나타났으며, 백금계 요법으로는 장기간 예후가 좋지 않다. 또한, 예후가 좋지 않은 NSCLC 환자에게서 뇌 전이의 발생율이 높다.
디안하이드로갈락티톨은 구아닌의 N7을 표적화하여 쇄간 DNA 가교결합을 매개하는 구조적으로 독특한 이관능성 알킬화제이며, 따라서 TKI 및 시스플라틴과는 작용 메커니즘이 상이하다. 추가로, 디안하이드로갈락티톨은 혈액-뇌 장벽을 가로질러 종양 조직에 축적된다. 디안하이드로갈락티톨은 단독 제제로서 그리고 다른 치료 섭생과 사용하여 임상전 및 임상 시험에서 NSCLC에 대한 활성을 입증하였으며, 이는 디안하이드로갈락티톨이 약물-내성 NSCLC 및 뇌 전이가 있는 NSCLC 환자에 대해 치료적 옵션이 될 수 있음을 시사한다.
당해 실시예에 보고된 연구의 목적은 약물-내성 NSCLC의 생체내 모델에서의 디안하이드로갈락티톨의 활성을 시스플라틴을 포함한 다른 약물과 비교하여 평가하기 위한 것이다. TKI 내성(H1975) 또는 TKI 민감성(A549) 기원의 인간 폐 선암 이종이식 종양을 피하에 갖는 Rag2 마우스를 치료하였다.
세포주 및 동물
2가지 인간 NSCLC 세포주, A549(TKI-민감성) 및 H1975(TKI-내성)를 암컷 Rag2 마우스에서 이종이식 종양 모델로서 사용하였다. 마우스는 6주령 내지 8주령이었으며, 중량이 18 내지 23그램이었다. 그룹당 10마리의 마우스가 사용되었다. 아래에 보고된 결과는 A549 NSCLC 세포에 대한 것이다.
약물
시스플라틴을 5mg/kg 용량으로 생리 식염주 중에 사용하였다. 투여는 정맥내로 하였다.
디안하이드로갈락티톨을 주사용 0.9% 염화나트륨 중에서 1.5mg/kg 내지 6 mg/kg으로 사용하였다. 투여는 복강내로 하였다.
연구 그룹화는 아래 표 1에 나타낸 바와 같았다("VAL-083"은 디안하이드로갈락티톨임).
치료는 100㎣ 내지 150㎣의 종양 체적에서 개시하였다.
실험 설계
세포 준비 및 조직 배양 . A549 인간 폐 암종 세포주를 American Type Culture Collection(Cat. # CCL-185)으로부터 입수하였다. 세포를 ATCC의 원래 바이알로부터 냉동시킨 실험실 보관의 냉동 바이알로부터 출발하여 액화 질소에서 보관하였다. 계대배양 번호 3 내지 10 및 80% 내지 90%의 합류도(confluence)를 갖는 세포 배양물을 사용하였다. 10% 소 태아 혈청 및 2mL L-글루타민이 보충된 RPMI 1640에서 37℃, 5% CO2 환경에서 세포를 성장시켰다. 세포를 1:3 내지 1:8 분할비로 매주 1회 서브배양(subculture)하고 확장시켰다.
피하(s.c.) 접종을 위한 세포 준비와 수거를 위해, 칼슘 또는 마그네슘이 없는 행크스 균형 염 용액으로 간단하게 한 번 헹구었다. 신선한 트립신/EDTA 용액(사나트륨 EDTA를 갖는 0.25% 트립신)을 가하고, 세포가 트립신/EDTA로 덮이도록 보장하기 위해 플라스크를 수평으로 배치하고, 여분의 트립신/EDTA를 흡입하였다. 세포를 37℃에서 수 분 동안 방치하였다. 세포 층이 분산될 때까지 세포를 도립현미경 하에서 관찰하고, 신선한 배지를 가하고, 50㎕의 세포 현탁액을 취하여 트리판 블루(1:1)와 혼합시키고, 세포를 계수하였으며, 세포 생존율은 Cellometer Auto T4를 사용하여 평가하였다. 세포를 200×g에서 7분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡입하였다. 세포를 성장 배지에서 재현탁하여 100×106개 세포/mL의 농도를 수득하였다. 접종을 위해, 5×106개 세포를 1:1 마트리겔(Matrigel)에서 마우스당 50㎕의 주사 용적으로 사용하였다.
종양 세포 이식 0일째에, 28-게이지 니들을 사용하여 마트리겔에서 50㎕의 용적으로 종양 세포를 마우스에 피하 이식하였으며; 종양 세포를 마우스의 등에 주사하였다. 마우스를 종양 체적을 기준으로 무작위로 그룹에 배정되었다. 무작위 배정 전에 종양 체적의 평균은 그룹 1 내지 5에 대해 각각 89.15㎣, 86.08㎣, 95.49㎣, 87.15㎣ 및 81.76㎣이었다.
용량 투여 디안하이드로갈락티톨(DAG)은 바이알당 40mg으로 동결건조품으로서 제공되었다. 투여를 위해, 주사용 0.9% 염화나트륨, USP(saline) 5mL를 가하여 8mg/mL 농도의 DAG 용액을 수득하였다. 이 스톡 용액은 실온에서 4시간 동안 또는 4℃에서 24시간 동안 안정하였다. 추가로 희석하여 0.9mg/mL의 주사 용액(0.2mL 중의 0.18mg/마우스 투여용; 8mg/mL의 재구성된 용액으로부터 희석됨); 0.45mg/mL의 주사 용액(0.2mL 중의 0.09mg/마우스 투여용; 0.9mg/mL 용액을 1 내지 2회 희석함); 및 0.225mg/mL의 주사 용액(0.2mL 중의 0.045mg/마우스 투여용; 0.45mg/mL 용액을 1 내지 2회 희석함)을 제조하였다.
정맥 주사 28-게이지 니들을 사용하여 개별 마우스 체중에 기초하여 동물에게 처방된 용량(mg/kg)을 투여하기 위해 필요한 용적을 마우스에게 주사하였다. 주사 용적은 20g 마우스에 대해 200㎕이었다. 정맥 주사 동안 마우스를 잠시(30초 미만) 묶어 두었다. 정맥 주사를 위한 정맥 확장은 1 내지 2분의 기간 동안 가열 램프 하에 동물을 둠으로써 달성하였다.
복강내 주사 마우스를 개별적으로 무게를 달고, 체중에 따라 명시된 주사 농도로 복강내 주사하였다(표 1 참조). 주사 용적은 20g 마우스당 200㎕를 기준으로 하였다. 주사 부위를 청결히 하기 위해 70% 이소프로필 알코올로 복부 표면을 닦았다.
데이터 수집
종양 모니터링 치료 첫날부터 캘리퍼로 종양 치수를 측정함으로써 종양 성장을 모니터링하였다. 종양의 길이 및 폭 측정값은 각각 월요일, 수요일, 및 금요일에 입수하였다. 종량 체적은 길이(mm 단위)를 종양의 장축으로 정의해 방정식 L×W2/2에 따라 계산하였다. 종양 측정시 동물의 무게를 달았다. 종료 전에 종양이 최대 800㎣로 성장하도록 하였다.
미분법으로 CBC(전체 혈구 계산)을 위해 종료시 심장 천자에 의해 모든 동물에서 혈액을 수집하였다. 비처리 대조군 및 그룹 4 또는 5(디안하이드로갈락티톨-처리 그룹) 간의 통계적 유의성(p<0.05)이 CBC 분석을 위한 헤모글로빈(g/L)에 대해 발견되었다. 미분 분석을 수행하였으며; 그러나, (균주가 면역저하되어, 이것이 WBC 생산에 영향을 준다는 사실로 인해) 대조군 마우스에서조차 백혈구(WBC) 수가 낮은 것을 주지된다. WBC에서, 림프구 및 호산구에 대해 통계적 유의성(p<0.05)이 관찰되었다. CBC/미분 분석에 대해, 종양-비함유 동물 대조군(마우스 ID # 대조군 1 및 대조군 2)과 비처리 종양-함유 동물 대조군(그룹 1; 마우스 ID # 1-10) 간에는 차이가 없었다.
동물의 관찰
임상적 관찰 이환율 및 사망률을 위해 치료전 및 치료 기간 동안, 투여후 하루에 적어도 한번, 필요하다고 판단되는 경우 더욱 빈번하게 모든 동물을 관찰하였다. 특히, 좋지 못한 건강의 징후는 체중 감소, 식욕 변화, 및 행동 징후, 예를 들면, 변경된 걸음걸이, 기면, 및 과도한 스트레스 양상을 기준으로 하였다. 심각한 독성 또는 종양-관련 질병의 징후가 보이면, 동물을 이소플루란 과잉투여에 이은 CO2 질식에 의해 살해하고, 독성의 다른 징후를 평가하기 위해 검시를 수행하였다. 다음 기관들을 검사하였다: 간, 담낭, 비장, 폐, 신장, 심장, 소장, 림프절, 및 방광. 비정상적 결과가 주지되었다.
방법론이 검토되고 브리티쉬 컬럼비아 대학의 기관 동물 관리위원회(IACC)에 의해 승인되었다. 동물의 수용과 사용은 캐나다 의회에 따라 동물 관리 지침에 대해 수행하였다.
디안하이드로갈락티톨("VAL-083") 및 시스플라틴의 투여에 대한 요약이 아래 표 2 및 표 3에 나타내어져 있다:
결과 및 결론
결과는 도 1 내지 도 2에 나타내어져 있다.
도 1은 x-축을 접종후 일수로 하고 y-축을 체중으로 하여 보여준다. 실시예의 도 1 내지 도 2에서, ●은 비처리 대조군이고; ■은 시스플라틴 대조군이며; ▲은 1.5mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이고; ▲은 3.0mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이며; ◆은 6.0mg/kg의 디안하이드로갈락티톨이다.
도 1의 결과에 따르면, 체중 감소는 5mg/kg 시스플라틴(그룹 2) 및 6mg/kg 디안하이드로갈락티톨(그룹 5)로 치료된 마우스에서 관찰되었다. 그룹 5 치료는 유의한 체중 감소로 인하여 3번 투여한 후 중지하였다. 체중은 평균±S.D.로 나타내어져 있다.
도 2는 x-축을 접종후 일수로 하고 y-축을 종양 체적으로 하여 A549 종양-함유 암컷 Rag2 마우스에 대한 종양 체적(평균±S.E.M.)을 보여준다. 도 2의 상단 패널은 연구 기간 전체의 모든 마우스를 나타낸다. 도 2의 하단 패널은 70일(비처리 대조군 그룹의 마지막 날)까지의 모든 마우스를 나타낸다.
결과를 요약하면, 비처리 대조군(그룹 1), 시스플라틴 5mg/kg Q7D×3 i.v. (그룹 2) 또는 디안하이드로갈락티톨 1.5mg/kg i.p.(그룹 3), 3mg/kg(그룹 4), 및 6mg/kg(그룹 5)을 마우스에게 3주 동안 월요일, 수요일, 금요일에 투여하고, 종양 체적을 매주×3회 측정하였으며, 도 2에 요약되어 있다. 상단 패널은 모든 동물에 대한 종양 체적을 나타내고, 하단 패널은 70일까지의 동물에 대한 결과를 보여준다. 70일째의 연구에서 남아있는 동물의 수는 2/10(그룹 1), 6/10(그룹 2), 7/10(그룹 3), 6/10(그룹 4) 및 8/10(그룹 5)이었음을 주지한다. 그룹 1 내지 5의 경우, 200㎣의 평균 종양 체적이 각각 43일, 49일, 45일, 42일 및 54일에 관찰되었다. 그룹 1 내지 4의 경우, 400㎣의 평균 종양 체적은 각각 56일, 66일, 67일 및 81일에 도달되었다. 그룹 1 내지 4의 경우 배가 시간은 각각 13, 17, 22 및 39이었다. 비처리 대조군에 비해 3mg/kg 디안하이드로갈락티톨이 투여된 동물에서 26일의 종양 성장 지연이 관찰되었다. 5mg/kg 시스플라틴의 양성 대조군은 비교시 단지 4일의 성장 지연을 나타내었다.
투여량에 대한 내약성 측면에서, 6mg/kg의 디안하이드로갈락티톨은 마우스의 유의한 체중 감소 및 이환율을 초래하였으며, 계획된 9회의 투여 중 단지 3회를 투여하였다. 시스플라틴의 5mg/kg 용량 또한 1마리의 마우스가 마지막 용량을 받을 수 없었으므로 MTD에 가까울 수 있다.
결론적으로, 3mg/kg 용량의 디안하이드로갈락티톨의 투여가 5mg/kg의 시스플라틴에 비해 유의한 종양 성장 지연을 초래하였다.
실시예 2
일차 다형성 교아종 배양물에서 방사선 요법의 존재 또는 부재하의
디안하이드로갈락티톨에
대한 반응
다형성 교아종(GBM) 환자를 위한 치료 기준은 수술적 절제에 이은 테모졸로미드(TMZ) 및 방사선(XRT)이다. TMZ는 TMZ에 의해 야기되는 메틸-그룹 부가물을 제거하는 DNA 복구 효소인 O6-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)의 후생적 불활성화를 나타내는 소수의 환자를 위해 가장 효과적이다. 따라서, MGMT의 DNA 복구 메카니즘에 적용되지 않는 부가물이 GBM 환자에게 추가의 이익을 제공할 수 있으며, 이들 환자의 대부분은 MGMT 및 TMZ-내성을 발현하거나, TMZ 투여 후 내성을 획득한다. N7 알킬화제, 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")은 MGMT 매개된 복구에 적용되지 않으며, 따라서 더욱 강력한 화학요법제일 수 있다. 디안하이드로갈락티톨은 혈액 뇌 장벽을 가로지르며 재발성 질환을 가진 신경교종 환자를 위해 현재 임상 시험 중에 있는 혁신적인 알킬화제이다. 본 출원인은 최근 일차 GBM 조직으로부터 유래된 암 줄기 세포(CSC) 및 이들의 쌍을 이룬 비-CSC 배양물이 TMZ에 유사한 반응을 나타내며, 이 반응은 MGMT 발현의 존재 또는 부재에 따라 좌우된다는 것을 증명하였다. 본 출원인은 줄기 및 비-줄기 배양물의 패널이 단독으로 또는 XRT와 함께 어떻게 디안하이드로갈락티톨에 반응하는지 및 반응이 TMZ에 비해 어떠한지를 조사하고자 모색하였다.
시험된 배양물의 요약이 표 4에 나타내어져 있다. "VAL"은 디안하이드로갈락티톨을 나타내고 "XRT"는 방사선을 나타낸다. "CSC"는 암 줄기 세포를 나타내는 반면 "비-CSC"는 비-암-줄기 세포 배양물을 나타낸다.
디안하이드로갈락티톨("VAL-083")에 대한 작용 메카니즘이 도 3에 나타내어져 있다.
도 4는 배양물의 MGMT 상태를 보여준다. "GAPDH"는 대조군으로서 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제를 나타낸다. 세포 배양을 위해, CSC를 B27, EGF 및 bFGF로 보충된 NSA 배지에서 배양하였다. 비-CSC는 10% FBS를 갖는 DMEM:F12 중에서 성장시켰다. 각 배양물의 MGMT 메틸화 및 단백질 발현 분석을 특성화하였다. TMZ 또는 VAL-083을 제시된 농도로 배양물에 가하였다. 실험에 따라, 세포를 또한 세슘 조사기에서 2Gy로 조사하였다. 검정을 위해, 세포 주기 분석을 프로피듐 요오다이드 염색 및 FACs 분석으로 실시하였다. 세포 생존능을 CellTiter-Glo로 분석하고 Promega GloMax 상에서 판독하였다. 도 4에서, 패널 C는 세포주 SF7996, SF8161, SF8279, 및 SF8565에 대한 MGMT의 메틸화 상태를 보여주고; "U"는 비메틸화됨을 나타내며 "M"은 메틸화됨을 나타낸다. 도 4에서, "1° GBM"은 일차 다형성 교아종 세포 배양물을 나타낸다. 도 4는 일차 GBM 조직으로부터 유도된 4쌍의 CSC 및 비-CSC 배양물로부터의 단백질 추출물의 MGMT 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
도 5는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")이 종양 세포 성장을 억제시키는데 TMZ보다 양호하였으며 이는 MGMT-비의존적 방식으로 일어났음을 보여준다.
도 6은 방사선("XRT")의 존재 또는 부재하에서의 테모졸로미드("TMZ") 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL")에 대한 각종 치료 섭생의 도식을 보여준다.
도 7은 7996 CSC, 8161 CSC, 8565 CSC, 및 8279 CSC에 대한, TMZ 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")로 처리된 암 줄기 세포(CSC)의 세포 주기 분석을 보여준다. 이러한 세포 주기 분석에서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다.
도 8은 7996 비-CSC, 8161 비-CSC, 8565 비-CSC, 및 U251에 대한, TMZ 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")로 처리된 비-줄기 세포 배양물의 세포 주기 분석을 보여준다. 이러한 세포 주기 분석에서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다.
도 9는 7996 비-CSC 디안하이드로갈락티톨("VAL") 처리에 대한 FACS 프로파일의 예를 보여준다.
이러한 결과에 관하여, 디안하이드로갈락티톨은 테모졸로미드보다 더 낮은 농도에서 세포사를 유발하는 것으로 보인다. 특이한 세포 사이클 프로파일이 몇몇 배양물에서 보이며; 몇몇 경우에, 작은 디안하이드로갈락티톨 용량(1 내지 5μM)에서 G1 저하가 있은 다음 보다 큰 용량(100μM)에서 G1이 회복된다. 디안하이드로갈락티톨의 활성은 배양물의 MGMT 상태 또는 줄기-세포 또는 비-줄기-세포 상태에 의해 영향을 받지 않는다.
도 10은 테모졸로미드("TMZ") 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL") 및 방사선("XRT")을 사용하는 치료 섭생의 도식을 보여준다.
도 11은 TMZ 단독, VAL 단독, 및 XRT와 TMZ 또는 VAL에 대한 7996 CSC의 결과를 보여준다. 도 11에서, TMZ에 대해 "-D/-"는 DMSO 단독(비히클)을 나타내고, "-T/-"는 TMZ 단독을 나타내며, "-D/X" 또는 "-T/X"는 XRT와 DMSO 또는 TMZ를 나타낸다. 유사하게, VAL에 대해, "-P/-"는 포스페이트 완충 염수(PBS) 단독(비히클)을 나타내고, "-V/-"는 VAL 단독을 나타내고, "-P/X" 또는 "-V/X"는 XRT와 PBS 또는 VAL을 나타낸다. 도 11의 좌측면은 세포 주기 분석을 보여주며, 여기서 G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있고; 4일 및 6일 결과 둘 다가 나타내어져 있으며, 4일 결과("D4")는 6일 결과("D6")의 좌측에 나타내어져 있다. 도 11의 우측면은 D4 및 D6에 대한 대조군을 기준으로 한 백분율로서 세포 생존능에 대한 결과를 보여준다.
도 12는 도 11에서와 같이 나타낸 8161 CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 13은 도 11에서와 같이 나타낸 8565 CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 14는 도 11에서와 같이 나타낸 7996 비-CSC에 대한 결과를 보여준다.
도 15는 도 11에서와 같이 나타낸 U251에 대한 결과를 보여준다.
도 16은 디안하이드로갈락티톨이 TMZ-내성 배양물에서 세포 주기 억류를 유발함을 보여준다. 도 16에서, 세포를 증가 용량의 TMZ(5μM, 50μM, 100μM 및 200μM) 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")(1μM, 5μM, 25μM 및 100μM)로 처리하고 세포 주기 분석을 처리 후 4일째에 수행하였다. TMZ 내성 배양물(A, B, D)은 단일-마이크로몰 용량에서 조차 VAL-083에 대한 감수성을 나타내었다. 더욱이, 이 반응은 쌍을 이룬 CSC(A) 및 비-CSC(B) 둘 다 VAL-083에 대해 감수성을 나타내기 때문에 배양물 유형에 의존적이지 않았다.
도 17은 디안하이드로갈락티톨이 TMZ-내성 배양물에서 세포 생존능을 감소시킴을 보여준다. 도 17에서, TMZ(50μM) 또는 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")(5μM)을 방사선(2Gy)의 존재 또는 부재하에 다양한 용량으로 일차 CSC 배양물에 가하였다. 쌍을 이룬 CSC(A,B) 및 비-CSC(C,D) 7996 배양물에 대한, 처리한지 4일 후 세포 주기 프로파일 분석(A,C) 및 처리한지 6일 후 세포 생존능 분석(B,D)이 나타내어져 있다. 이러한 배양물은 TMZ에는 매우 감수성이지 않은 반면, VAL-083에는 감수성이다. 그러나, 둘 다의 경우에서 방사선(XRT)의 부가가 감수성 증가를 초래하지는 않는다(D = DMSO, T = TMZ, X = XRT, P = PBS).
도 18은 디안하이드로갈락티톨이 일차 CSC 배양물에서 방사선증감제로서 작용함을 보여준다. 도 18에서, 디안하이드로갈락티톨("VAL-083")을 방사선(2Gy)의 존재 또는 부재하에 다양한 용량(1μM, 2.5μM 및 5μM)으로 일차 CSC 배양물에 가하였다. 2개의 상이한 환자-유래 CSC 배양물, 7996(A,B) 및 8565(C,D)에 대한, 처리한지 4일 후 세포 주기 프로파일 분석(A,C) 및 처리한지 6일 후 세포 생존능 분석(B,D)이 나타내어져 있다.
약물 투여의 지속시간의 효과를 시험하기 위해 추가의 실험을 수행하였다. 테모졸로미드를 3시간 동안 가한 다음 씻어내었다. 디안하이드로갈락티톨은 치료 지속기간 동안 남겨 두었다. 이러한 실험은 테모졸로미드가 무기한으로 남아있는지 또는 디안하이드로갈락티톨이 3시간 후 씻겨 없어지는지의 결과를 알아보기 위해 수행하였다.
도 19는 디안하이드로갈락티톨 및 테모졸로미드 둘 다에 대한 세척물을 갖거나 갖지 않는 치료 섭생을 보여준다.
도 20은 세포 주기 분석을 보여주는 7996 GNS에 대한 결과를 보여주며, 여기서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다. TMZ에 대한 결과는 상단에 나타내어져 있고 디안하이드로갈락티톨에 대한 결과는 하단에 나타내어져 있다. 세척물이 있는 결과는 좌측에, 세척물이 없는 결과는 우측에 나타내어져 있다.
도 21은 도 20에서와 같이 나타낸 8279 GNS에 대한 결과를 보여준다.
도 22는 도 20에서와 같이 나타낸 7996 ML에 대한 결과를 보여준다.
도 23은 도 20에서와 같이 나타낸 8565 ML에 대한 결과를 보여준다.
이들 실험에서, 테모졸로미드는 3시간 이상 동안 남겨져 있으면 더 이상 효과를 갖지 못하는 것으로 보였다. 디안하이드로갈락티톨은 3시간 후 씻겨 나간 경우 효과가 덜 했다.
도 24는 디안하이드로갈락티톨("VAL")과 방사선("XRT") 병용에 대한 치료 섭생을 보여준다.
도 25는 디안하이드로갈락티톨을 방사선과 병용하는 경우 7996 GNS(CSC)에 대한 결과를 보여준다. 결과는 상단에는 4일째("D4") 그리고 하단에는 6일째("D6")가 나타내어져 있다. 좌측면은 세포 주기 분석을 보여주며, 여기서, G2는 상단에, S는 중앙에, G1은 하단에 나타내어져 있다. 우측면은 D4 및 D6에서의 세포 생존능을 보여준다.
도 26은 도 25에 나타낸 바와 같은 8565 GNS (CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 27은 도 25에 나타낸 바와 같은 7996 ML (비-CSC)에 대한 결과를 보여준다.
도 28은 도 25에 나타낸 바와 같은 8565 ML (비-CSC)에 대한 결과를 보여준다.
요약하면, 디안하이드로갈락티톨은 시험된 거의 모든 배양물에서 세포 주기 억류 및 세포 생존능 저하를 초래한다. 디안하이드로갈락티톨은 테모졸로미드보다 낮은 농도에서 세포 주기 억류 및 세포 생존능 저하를 야기하는 것으로 보인다. 게다가, 디안하이드로갈락티톨의 효능은 시험된 모든 일차 배양물이 디안하이드로갈락티톨 노출에 감수성이 있었기 때문에 MGMT 상태 또는 세포 배양 조건(줄기 대 비-줄기)에 의해 영향을 받지 않는다. 시험된 모든 배양물에 대해, 디안하이드로갈락티톨과 방사선의 잠재적인 부가 효과는 특히 낮은 농도의 디안하이드로갈락티톨에서, 예를 들면, 1μL에서 보여졌다. 이는 7996 GNS (CSC)에서 가장 현저하였으며 세포 생존능이 20% 감소하였다. 이러한 결과는 디안하이드로갈락티톨이 화학요법 치료 기준, 테모졸로미드와 비교하여 신경교종 환자에게 보다 큰 임상적 이점을 제공할 수 있음을 시사한다.
실시예 3
재발성 악성 신경교종 또는 진행성 이차
뇌 종양
환자를 치료하기 위한
디안하이드로갈락티톨의
사용
뇌의 종양은 치료하기 가장 어려운 악성 종양 중에 있다. 재발성 질환을 가진 환자의 생존시간 중앙값은 다형성 교아종(GBM)의 경우 <6 개월이다. 중추신경계(CNS) 전이는 뇌로 퍼진 종양에는 도달할 수 없는 전신요법에 있어서의 개선에 기반하여 암 사망률의 주요 기여인자로 발달하였다.
최전선 전신요법은 테모졸로미드이지만, O6-메틸구아닌-DNA-메틸트랜스퍼라제(MGMT) 활성으로 인한 내성이 불량한 결과에 책임이 있다. 이러한 내성은 생존율을 대단히 저하시킨다.
디안하이드로갈락티톨은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 가로질러 뇌 조직에 축적되는 혁신적인 이관능성 N7 DNA-알킬화제이다. 디안하이드로갈락티톨은 N7-구아닌에서 쇄간 DNA 가교결합을 야기하며[E. Institoris et al., "Absence of Cross-Resistance Between Two Alkylating Agents: BCNU vs. Bifunctional Galactitol", Cancer Chemother . Pharmacol . 24: 311-313 (1989), 본원에 참고로 인용됨], 이는 GBM에서 사용되는 다른 알킬화제의 메카니즘과는 다르다. 항신생물제로서의 디안하이드로갈락티톨의 사용은 문헌[L. Nemeth et al., "Pharmacologic and Antitumor Effects of 1,2:5,6-디안하이드로갈락티톨 (NSC-132313)", Cancer Chemother . Rep. 56: 593-602 (1972), 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 과거의 임상 데이터는 TMZ 및 BCNU에 비해 필적하거나 증진된 생존율 및 개선된 안전성을 추가로 시사하며, 디안하이드로갈락티톨과 TMZ 및 BCNU 둘 다 간의 교차-내성의 보고된 부재는 다른 제제로는 실패한 GBM 환자의 치료에서 디안하이드로갈락티톨의 잠재적인 효능을 뒷받침한다. 디안하이드로갈락티톨은 신경교종의 치료를 위해 FDA 및 EMA에 의해 희귀 의약품 신분을 승인받았다. 이전의 임상 연구들은 디안하이드로갈락티톨이 GBM을 포함한 광범위한 암에 대해 항-종양 활성을 가짐을 시사한다.
시험관내 연구에서, 디안하이드로갈락티톨은 소아 및 성인 GBM 세포주 뿐만 아니라 GBM 암 줄기 세포에서 활성을 입증하였다. 특히, 디안하이드로갈락티톨은 시험관내 MGMT 활성에 기인하는 내성을 극성할 수 있다.
임상 시험으로부터의 광범위한 안전성 데이터 및 중추 신경계(CNS) 종양에 있어서의 유망한 효능에 비추어, 본 출원인은 GBM에서 최대 허용 용량(MTD)을 확립하고 장래의 효능 시험을 위한 용량 및 투여 섭생을 확인하기 위한 새로운 임상 연구를 개시하였다.
용량 제한 독성이 골수억제성인 것으로 기대되며, 이의 관리가 최근 개선되었다.
디안하이드로갈락티톨의 개발 초기에, 방사선과 병용하여 35일 주기로 전달된 125mg/㎡의 누적 IV 용량이 뇌암에서 방사선 단독보다도 우수한 것으로 나타났다[R.T. Eagan et al., "Dianhydrogalactitol and Radiation Therapy. Treatment of Supratentorial Glioma", JAMA 241: 2046-2050 (1979), 본원에 참고로 인용됨].
상기 나타낸 바와 같이, O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제(MGMT)의 발현은 테모졸로미드(TMZ)로 치료된 GBM 환자에서 불량한 환자 상과와 연관되었다. 디안하이드로갈락티톨의 세포독성 활성은 시험관내에서 MGMT 관련 화학요법 내성과는 무관하며(도 1), 따라서, TMZ-내성 GBM에서 효과적일 수 있는 가능성을 갖는다.
본 연구에서, 33일 주기에서 누적 용량은 9mg/㎡(코호트 1) 내지 240mg/㎡(코호트 7)에 이른다. 최고 33일 주기 누적 용량이 120mg/㎡인 5가지 용량 코호트가 약물-관련 심각한 부작용 사례(serious adverse event) 없이 시험을 완료하였다: MTD에는 아직 도달하지 못했다. 코호트 6(33일 누적 용량: 180mg/㎡)에 대한 등록이 개시되었다. 이 연구의 마지막 코호트인 코호트 7(33일 누적 용량: 240mg/㎡)은 코호트 6에서 비(no) 용량-제한 독성(dose-limiting toxicity)(DLT)의 조건으로 개시되었으며; 결과가 안전성 및 효능 시험 등록의 설계를 밝힐 것이다.
당해 실시예에 보고된 연구의 방법론은 다음과 같다: 다음을 가진 환자에서 디안하이드로갈락티톨의 안전성, 내성, 약동학 및 항-종양 활성을 평가하기 위해 설계된 개방-표지, 싱글 아암 I/II기 용량-증가 연구: (i) 일차 WHO IV 등급 악성 GBM의 조직학적으로 확인된 초기 진단, 현재 재발, 또는 (ii) 표준 뇌 방사선요법에 실패하였으며 적어도 하나의 라인(line)의 전신요법 후 뇌 종양 진행을 갖는 진행성의 이차 뇌 종양. 연구는 MTD 또는 최대 명시된 용량에 도달할 때까지 3 + 3 용량 증가 설계를 사용한다. 환자는 디안하이드로갈락티톨을 각 21일 치료 주기의 1일, 2일, 및 3일째에 할당된 용량으로 정맥내 제공받는다. II기에는, 종양 반응을 측정하기 위해 추가의 환자를 MTD(또는 기타의 선택된 최적 II기 용량)에서 치료할 것이다. 등록된 모든 환자들은, 경우에 따라, 이전에 수술 및/또는 방사선으로 치료받았으며, 달리 금지되지 않는다면, 베바시주맙 및 TMZ 둘 다에 실패해야 한다. 이러한 연구에 대해, 다음은 포함 기준의 개요이다: (1) 환자는 18세 이상이어야 한다. (2) 일차 WHO IV 등급 악성 신경교종(교아종)의 조직학적으로 확인된 초기 진단이 있고, 현재 재발이거나 진행성인 이차 뇌 종양이 있고, 환자가 표준 뇌 방사선요법에 실패하였으며, 환자가 적어도 하나의 라인의 전신요법 후 뇌 종양 진행을 갖는다. (3) GBM이라면, 환자가 경우에 따라 수술 및/또는 방사선으로 GBM에 대해 이전에 치료받았으며, 환자는 베바시주맙(아바스틴(Avastin®)) 및 테모졸로미드(테모다르(Temodar®)) 둘 다에, 만약 이들 중 하나 또는 둘 다가 금지되지 않는 한, 실패했어야 한다. (4) 환자는 적어도 12주의 예측된 기대 수명을 가져야 한다. 다음은 배제 기준의 개요이다: (1) 항목 진단(entry diagnosis) 이외의 신생물의 현재 이력이 있다. 이전에 암을 치료받았고 국소 요법 단독으로 치유된 환자가 고려될 수 있다. (2) 질환의 연수막 확산의 증거가 있다. (3) 환자가 1차 치료(0일) 전 60일 내에 카르무스틴 웨이퍼(글리아델(Gliadel®) 웨이퍼)를 갖는 프롤리페프로스판 20으로 이전에 치료를 받았다. (4) 환자는 뇌내 제제로 이전에 치료를 받았다. (5) 환자는 뇌의 베이스라인 MRI에서 최근 출혈의 증거를 보인다. (6) 환자는 주기 1, 1일(1일) 전 14일까지 시토크롬 P450 및 CYP3A의 강력한 억제제인 수반되는 약(피모지드, 딜티아젬, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 및 퀴니딘) 및 이전 90일까지 아미오다론을 투여받는다.
결과는 다음과 같다: 약물-관련 심각한 부작용 사례는 검출되지 않았으며, 30mg/㎡ 이하의 용량에서 최대 허용 용량(MTD)에는 도달하지 못하였다. 코호트 7(40mg/㎡)의 등록 및 평가가 진행중이다. 코호트 6(30mg/㎡)으로 규정된 안전성 관찰 기간의 완료를 조건으로 더 높은 용량이 등록될 수 있다. 등록된 환자는 난치성 진행성 GBM 및 심각한 예후를 나타낸다. 지금까지 등록된 모든 GBM 환자는 프론트-라인 테모졸로미드에는 실패하였으며 하나를 제외한 전부가 세컨드-라인 베바시주맙 요법에 실패하였다. 연구의 이 부분의 1차 종점은 등록-지시된 임상 시험에의 발전을 위한 현대화된 투여 섭생을 알아내는 것이다. 종양 체적은 매 2차 주기 후 측정하며 연구 동안 언제라도 지속적인 진행의 증거를 나타내는 환자는 중단시키지만, 주기 1 독성은 MTD 결정을 위해 캡쳐한다. 이러한 설계에서, 지연된 종양 성장으로 인한 환자 이익의 철저한 평가를 수행하는 것이 가능하지 않다. 종양 체적은 RANO 기준에 근거하여 연구 동안 평가된다. 초기 코호트에서 보고된 반응(안정한 질환 또는 부분 반응)을 나타내는 두 명의 환자는 임상 증상이 개선되었으며 연구와 관련되지 않은 부작용 사례로 인해 중단되기 전에 28 주기(84주)의 최대 반응을 갖는다. 지금까지, 코호트 6(30mg/㎡)에서 두 명의 환자 중 한 명은 1주기의 치료 후 안정한 질환을 나타내었다. 코호트 6의 성과 분석이 진행중이다. 이러한 예비 데이터는 고 용량 코호트의 계속적인 탐사를 뒷받침한다.
도 29는 MGMT 음성 소아 인간 GBM 세포주 SF188(제1 패널), MGMT 음성 인간 GBM 세포주 U251(제2 패널) 및 MGMT 양성 인간 GBM 세포주 T98G(제3 패널)에서의 디안하이드로갈락티톨(VAL-083) 및 테모졸로미드(TMZ)의 활성을 보여주며; 개별 세포주에서의 MGMT 및 액틴(대조군으로서)의 검출을 보여주는 면역블롯은 세포주의 특성을 제공하는 표 아래에 나타내어져 있다.
디안하이드로갈락티톨은 GBM 세포주 SF188, U251, 및 T98G에서 종양 성장을 억제하는데 TMZ보다 양호하였으며, 활서은 MGMT과 무관하였다(도 29). 디안하이드로갈락티톨은 더욱이 신경구 성장 검정에서 암 줄기 세포(BT74, GBM4 및 GBM8)의 성장을 80 내지 100%까지 억제시켰으며, 정상적인 인간 신경 줄기 세포에는 최소한의 영향을 미쳤다[K. Hu et al., "VAL083, a Novel N7 Alkylating Agent, Surpasses Temozolomide Activity and Inhibits Cancer Stem Cells Providing a New Potential Treatment Option for Glioblastoma Multiforme", Cancer Res. 72(8) Suppl. 1: 1538 (2012), 본원에 참고로 인용됨].
약동학 분석은 짧은 혈장 1 내지 2시간 반감기를 갖는 용량-의존적인 전신 노출을 보여주며; 20mg/㎡에서 평균 Cmax는 266ng/mL(0.18㎍/mL 또는 ~1.8μM)이다. 코호트 6(30mg/㎡)의 약동학 분석은 진행중이다. 오늘날의 LC-MS-MS 방법보다 덜 민감한 생분석 방법을 사용하는 이전 임상 시험에서(R.T. Eagan et al., "Clinical and Pharmacologic Evaluation of Split-Dose Intermittent Therapy with Dianhydrogalactitol", Cancer Treat. Rep. 66: 283-287 (1982), 본원에 참고로 인용됨), 보다 높은 용량(60 내지 72mg/㎡)을 대략 3 내지 4회 iv 주입하면 1.9 내지 5.6㎍/mL에 이르는 Cmax가 야기되며, 농도-시간 곡선은 최근 시험에서의 조사결과와 유사하게 이중-지수(bi-exponential)이었다. 약동학은 선형이며, 최근 시험에서 보다 높은 용량에서 보다 높은 수준이 달성될 수 있음을 시사하는 이전의 공개된 데이터와 일치하였다. 시험관내 연구는, 코호트 4, 5 및 6에서 수득되는 바와 같이, μM 농도의 디안하이드로갈락티톨)이, 다양한 신경교종 세포주에 대해 효과적임을 나타낸다(도 29에 나타낸 바와 같이). 도 30은 용량-의존적 전신 노출을 보여주는 디안하이드로갈락티톨의 혈장 농도-시간 프로파일(코호트 당 평균 3명의 대상체)를 보여준다.
표 6은 다른 치료법과 비교한 디안하이드로갈락티톨에 대한 과거의 임상 데이터의 비교를 보여준다.
표 6에 대한 참조는 다음과 같다: "Eagan (1979)" is R.T. Eagan et al., "Dianhydrogalactitol and Radiation Therapy. Treatment of Supratentorial Glioma", JAMA 241: 2046-2050 (1979); "Stupp (2005)" is R. Stupp et al., "Radiotherapy Plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma", New. Engl. J. Med. 352: 987-996 (2005), 이들 둘 다는 본원에 참고로 인용됨.
표 7은 당해 실시예에 보고된 시험에 대한 투여 스케줄을 요약한 표이다.
도 31은 좌측에는 2 사이클의 디안하이드로갈락티톨 처리 전(T = 0일에서) 및 우측에는 처리 직후(T = 64일에서)의 환자(Patient #26)의 MRI 스캔을 보여준다. 비정상적인 증가의 두꺼운 합류 영역이 감소되었으며, 이제 더 불균일한 것으로 보인다.
요약하면, 디안하이드로갈락티톨은 테모졸로미드 또는 베바시주맙으로의 이전 처리에 내성이 있는 것으로 판명된 재발성 다형성 교아종에 대해 활성을 나타낸다. 디안하이드로갈락티톨은 또한 유방 선암, 소세포 폐 암종, 또는 흑색종의 전이로부터 야기되는 종양을 포함한, 진행성 이차 뇌 종양에 대해 활성을 나타낸다. 따라서, 디안하이드로갈락티톨은 특히 악성 종양이 테모졸로미드 또는 베바시주맙과 같은 치료제에 내성이 있는 것으로 판명된 상황에서 중추 신경계의 이러한 악성 종양의 치료를 위한 새로운 치료 양식을 제공한다.
특히, 디안하이드로갈락티톨은 과거의 NCI-후원 임상 시험에서 새로-진단된 재발성 GBM에 대해 유망한 임상 활성을 사전에 입증하였다. 디안하이드로갈락티톨은 시험관내에서 GBM 세포주에 대해 강력한 MGMT-비의존적 세포독성 활성을 갖는다. 약동학 분석은 짧은 혈장 1 내지 2시간 반감기 및 20mg/㎡에서 <265ng/mL(1.8μM)의 Cmax를 갖는 노출시 용량-의존적 증가를 보여준다(도 2 참조). 약동학 데이터는 이전 시험으로부터의 문헌과 일치하며, 이는 뇌 종양에서의 디안하이드로갈락티톨의 활성을 시사하고; 20mg/㎡ 코호트에서 달성된 혈장 농도는 시험관내 신경교종 세포 성장을 억제하는데 충분한다. 디안하이드로갈락티톨 요법은 지금까지 잘 용인되었으며; 어떠한 약물-관련 심각한 부작용 사례는 검출되지 않았다. 코호트 6(30mg/㎡)의 완료 후 최대 허용 용량(MTD)에 도달하지 못하였으며, 코호트 7(40mg/㎡)의 등록 및 분석은 진행중이다.
이전의 화학요법 및 방사선 요법으로 인해, 이차 뇌 종양 환자는 GBM 환자보다 골수억제되기 더 쉬울 수 것으로 예상되며 상이한 MTD(최대 허용 용량)을 가질 수 있다. 이는 면역계의 기능을 평가하고 가능한 골수억제를 모니터링함으로써 알아낼 수 있다.
발명의 이점
본 발명은 통상의 수단에 의해 화학요법에 내성인 것으로 판명된 폐암의 한 유형인 비-소세포 폐 암종(NSCLC)의 치료를 위해 디안하이드로갈락티톨을 사용하는 개선된 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 다형성 교아종(GBM)의 치료를 위해 디안하이드로갈락티톨을 사용하는 개선된 방법 및 조성물을 제공한다.
NSCLC 또는 GBM을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨의 사용은 잘 용인되고 추가의 부작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다. 디안하이드로갈락티톨은 방사선 또는 기타 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 디안하이드로갈락티톨은 NSCLC의 뇌 전이를 치료하는데 사용될 수 있으며, 시스플라틴과 같은 백금계 치료제 또는 티로신에 대한 내성이 발달한 환자에서 NSCLC를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 방법은 NSCLC 또는 GBM 치료용 약제를 제조하기 위한 산업적 이용가능성을 갖는다. 본 발명에 따르는 조성물은 특히 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 약제학적 조성물로서 산업적 이용가능성을 갖는다.
본 발명의 방법 청구항은, 자연법칙의 일반적인 적용을 넘어선 것으로 방법 단계들을 실시하기 위해서는 인용되거나 청구항에 암시된 자연법칙의 특수한 적용에 더해, 당업계에 통상적으로 공지된 것들 이외의 단계들을 이용하는 특정한 방법을 제공하며, 따라서, 청구항의 범위를 그 안에 인용된 특정한 적용으로 국한한다. 일부 맥락에서, 이들 청구항은 기존 약물의 새로운 사용 방법에 관한 것이다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 특별히 기재되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에서도 적절히 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, "포함하다", "포함하는", "함유하는" 등의 용어는 제한없이 확장적으로 해석되어야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어와 표현들은 제한이 아니라 설명의 용어로서 사용되었으며, 이러한 용어와 표현의 사용이 장래에 나타나거나 설명되는 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제하고자 하는 것은 아니며, 다양한 개질이 청구된 본 발명의 범위 내에서 가능한 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시형태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되어 있기는 하지만 본원에 개시된 본 발명의 개질 및 변화는 당업계의 숙련가에 의해 복원될 수 있고, 이러한 개질 및 변화는 본원에 개시된 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주되어야 함을 이해해야 한다. 본 발명은 광범위하고 일반적으로 본원에 기재되어 있다. 이러한 일반 기재 범위 내에 속하는 보다 좁은 종 및 하위 그룹 각각 역시도 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 포함되지 않은 물질이 특별히 내재되건 아니건 간에 관계없이 해당 속(genus)로부터의 임의의 주제를 제거하는 부정적인 한정이나 단서와 함께 각 발명의 일반 설명을 포함한다.
또한, 본 발명의 특징이나 측면이 마쿠쉬 그룹의 측면에서 기재되는 경우, 당업계의 기술자는 본 발명 또한 이에 의해 마쿠쉬 그룹의 개별적인 구성원 또는 구성원의 하위그룹의 측면에서 기재됨을 인지할 것이다. 또한, 상기 설명은 예시적인 것이지 제한하고자 하는 것은 아님을 이해해야 한다. 상기 설명을 검토하면 다수의 실시형태들이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 결정되어서는 아니되며, 이러한 청구범위에 의해 확보되는 완전한 등가물 범위와 함께 첨부된 청구항을 참조하여 결정되어야 한다. 특허 공보를 포함한 모든 논문 및 참고문헌의 기재내용은 본원에 참고로 인용된다.
Claims (161)
- 비-소세포 폐 암종(NSCLC)(non-small-cell lung carcinoma) 또는 다형성 교아종(GBM)(glioblastoma multiforme)의 치료를 위한 치환된 헥시톨(hexitol) 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키는 방법으로서,
(a) NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능 및/또는 부작용 발생과 관련된 적어도 하나의 인자 또는 변수를 동정하는 단계; 및
(b) NSCLC 또는 GBM 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위해 인자 또는 변수를 변경시키는 단계
를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 갈락티톨(galactitol), 치환된 갈락티톨, 둘시톨(dulcitol), 및 치환된 둘시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제1항에 있어서, 비-소세포 폐 암종(NSCLC)의 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키는, 방법.
- 제1항에 있어서, 다형성 교아종(GBM)의 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체 투여의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 인자 또는 변수가
(a) 용량 변경;
(b) 투여 경로;
(c) 투여 스케줄;
(d) 뇌 조직에서의 우선적인 축적을 촉진하는 투여;
(e) 질환 단계의 선택;
(f) 환자 선택;
(g) 환자/질환 표현형;
(h) 환자/질환 유전형;
(i) 치료전/치료후 준비;
(j) 독성 관리;
(k) 약동학/약력학 모니터링;
(l) 약물 조합;
(m) 화학감작화(chemosensitization);
(n) 화학상승작용(chemopotentiation);
(o) 치료후 환자 관리;
(p) 대체 의학/보조 치료;
(q) 원료의약품(bulk drug product) 개선;
(r) 희석계;
(s) 용매계;
(t) 부형제;
(u) 투여형;
(v) 투여 키트 및 패키징;
(w) 약물 전달계;
(x) 약물 접합체 형태;
(y) 화합물 유사체;
(z) 전구약물;
(aa) 다중 약물계;
(ab) 생물치료제 증진;
(ac) 생물치료제 내성 조절;
(ad) 방사선 요법 증진;
(ae) 신규 작용 메카니즘;
(af) 선택적 표적 세포 집단 치료제;
(ag) 이온화 방사선과의 사용;
(ah) 골수억제를 상쇄시키는 제제와의 사용; 및
(aj) NSCLC의 뇌 전이(brain metastases)를 치료하기 위해 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제와의 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법. - 제7항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 용량 변경에 의해 이루어지며, 상기 용량 변경이
(i) 수 시간 내지 수 일 동안의 연속 정맥내 주입;
(ii) 격주 투여;
(iii) 5mg/㎡/일 이상의 용량;
(iv) 환자 내성에 기초하여 1mg/㎡/일로부터의 투여의 점진적 확대;
(v) 대사 조절을 위한 카페인의 사용;
(vi) 대사 조절을 위한 이소니아지드(isoniazid)의 사용;
(vii) 투여량 투여의 선택된 그리고 간헐적인 부스팅(boosting);
(viii) 농축괴(bolus)를 통한 5mg/㎡/일로부터의 단일 및 다중 용량 확대 투여;
(ix) 30mg/㎡ 미만의 경구 투여량;
(x) 130mg/㎡ 초과의 경구 투여량;
(xi) 3일간 40mg/㎡ 이하의 경구 투여량에 이은 18 내지 21일의 최저치(nadir)/회복 기간;
(xii) 연장된 기간 동안의 저용량 투여;
(xiii) 고용량 투여;
(xiv) 21일이 넘는 최저치/회복 기간 투여;
(xv) 매달 반복하여 30mg/㎡/일×5일 용량으로, 단일 세포독성제로서의 치환된 헥시톨 유도체의 사용;
(xvi) 3mg/kg의 투여;
(xvii) 30mg/㎡/일×5일 용량으로 조합 요법에서의 치환된 헥시톨 유도체의 사용; 및
(xviii) 성인 환자에서 2주마다 반복되는, 40mg/㎡/일×5일 투여
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 용량 변경인, 방법. - 제9항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 투여 경로에 의해 이루어지며, 상기 투여 경로가
(i) 국소 투여;
(ii) 경구 투여;
(iii) 서방성 경구 전달;
(iv) 경막내 투여;
(v) 동맥내 투여;
(vi) 연속 주입;
(vii) 간헐 주입;
(viii) 30분간의 정맥 투여와 같은, 정맥 투여;
(ix) 장시간 주입을 통한 투여; 및
(x) IV 푸시(IV push)를 통한 투여
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 투여 경로인, 방법. - 제10항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 투여 스케줄에 의해 이루어지며, 상기 투여 스케줄이
(i) 매일 투여;
(ii) 매주 투여;
(iii) 3주간 매주 투여;
(iv) 격주 투여;
(v) 1 내지 2주의 휴식 기간을 가지면서 3주간 격주 투여;
(vi) 간헐적 부스트 용량 투여; 및
(vii) 다수의 주 동안 1주일 동안 매일 투여
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 스케줄인, 방법. - 제13항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 질환 단계의 선택에 의해 이루어지며, 상기 질환 단계의 선택이
(i) NSCLC 또는 GBM에 대한 적절한 질환 단계에서의 사용;
(ii) 전이 확산(metastatic spread)을 예방하거나 제한하기 위한 혈관신생 억제제(angiogenesis inhibitor)와의 사용;
(iii) 새롭게 진단된 질환을 위한 사용;
(iv) 재발성 질환을 위한 사용; 및
(v) 저항성 또는 난치성 질환을 위한 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 단계의 선택인, 방법. - 제15항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 환자 선택에 의해 이루어지며, 상기 환자 선택이
(i) 히스톤 데아세틸라제 및 오르니틴 데카복실라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 높은 수준의 대사 효소를 특징으로 하는 질환 상태를 갖는 환자를 선택함;
(ii) 혈소판감소증 및 호중구감소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태에 대해 낮거나 높은 감수성을 갖는 환자를 선택함;
(iii) GI 독성 불내성 환자를 선택함;
(iv) c-Jun, GPCR, 신호 변환 단백질, VEGF, 전립선-특이 유전자, 및 단백질 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 과발현 또는 저발현을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(v) NSCLC에 대한 EGFR 유전자의 과잉 카피를 수행함을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(vi) MGMT 유전자 프로모터의 메틸화 또는 메틸화 결여를 특징으로 하는 환자를 선택함;
(vii) MGMT(O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제)의 비메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(viii) MGMT의 메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(ix) MGMT의 고발현을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(x) MGMT의 저발현을 특징으로 하는 환자를 선택함;
(xi) EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 환자를 선택함;
(xii) 조합 요법으로서 백금계 약물이 투여되는 환자를 선택함;
(xiii) EGFR 돌연변이가 없으므로 티로신 키나제 억제제(TKI)에 반응할 가능성이 적은 환자를 선택함;
(xiv) TKI 치료에 내성이 생긴 환자를 선택함;
(xv) BIM-공동결손 돌연변이를 가지므로 TKI 치료에 반응할 가능성이 적은 환자를 선택함;
(xvi) 백금계 약물 치료에 내성이 생긴 환자를 선택함; 및
(xvii) 뇌 전이를 가진 환자를 선택함
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기준에 의해 실시되는 적어도 하나의 환자 선택인, 방법. - 제17항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 기준이 EGFR의 돌연변이를 특징으로 하는 환자를 선택하는 것이며, 상기 EGFR의 돌연변이가 EGFR 변이체 III인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 환자 또는 질환 표현형의 분석에 의해 이루어지며, 상기 환자 또는 질환 표현형의 분석이
(a) 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 검정의 사용;
(b) 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카복실라제, VEGF, jun의 유전자 산물인 단백질, 및 단백질 키나제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 마커의 측정을 위한 방법의 사용;
(c) 대리 화합물(surrogate compound) 투여; 및
(d) 효소 상태에 대한 저용량 예비 테스트
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 실시되는 환자 또는 질환 표현형의 분석의 방법인, 방법. - 제20항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 환자 또는 질환 유전형의 분석에 의해 이루어지며, 상기 환자 또는 질환 유전형의 분석의 방법이
(i) 환자의 특정 유전형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 검정의 사용;
(ii) 유전자 칩의 사용;
(iii) 유전자 발현 분석의 사용;
(iv) 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)(single nucleotide polymorphism) 분석의 사용;
(v) 대사산물 또는 대사 효소의 수준 측정;
(vi) EGFR 유전자의 카피 수의 판별;
(vii) MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 상태의 판별;
(viii) MGMT 유전자의 비메틸화 프로모터 영역 존재의 판별;
(ix) MGMT 유전자의 메틸화 프로모터 영역 존재의 판별;
(x) MGMT의 고발현 존재의 판별; 및
(xi) MGMT의 저발현 존재의 판별
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 실시되는 환자 또는 질환 유전형의 분석의 방법인, 방법. - 제22항에 있어서, 상기 방법이 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 분석의 사용이며, 상기 SNP 분석이 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카복실라제, VEGF, 전립선-특이 유전자, c-Jun, 및 단백질 키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자에 대해 실시되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 치료전/치료후 준비에 의해 이루어지며, 상기 치료전/치료후 준비가
(i) 콜히친 또는 이의 유사체의 사용;
(ii) 이뇨제의 사용;
(iii) 요산배설촉진제의 사용;
(iv) 유리카제의 사용;
(v) 니코틴아미드의 비경구 사용;
(vi) 서방형 니코틴아미드의 사용;
(vii) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제의 사용;
(viii) 카페인의 사용;
(ix) 류코보린 레스큐의 사용;
(x) 감염 제어; 및
(xi) 항고혈압제의 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료전/치료후 준비의 방법인, 방법. - 제25항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 독성 관리에 의해 이루어지며, 상기 독성 관리가
(i) 콜히친 또는 이의 유사체의 사용;
(ii) 이뇨제의 사용;
(iii) 요산배설촉진제의 사용;
(iv) 유리카제의 사용;
(v) 니코틴아미드의 비경구 사용;
(vi) 서방형 니코틴아미드의 사용;
(vii) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제의 사용;
(viii) 카페인의 사용;
(ix) 류코보린 레스큐의 사용;
(x) 서방성 알로퓨리놀의 사용;
(xi) 알로퓨리놀의 비경구 사용;
(xii) 골수 이식제의 사용;
(xiii) 혈구 자극제의 사용;
(xiv) 혈액 또는 혈소판 주입의 사용;
(xv) 필그라스팀, G-CSF 및 GM-CSF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제제의 투여;
(xvi) 통증 관리 기술의 적용;
(xvii) 소염제의 투여;
(xviii) 체액의 투여;
(xix) 코르티코스테로이드의 투여;
(xx) 인슐린 조절 약물의 투여;
(xxi) 해열제의 투여;
(xxii) 항구역질 치료제의 투여;
(xxiii) 항설사 치료제의 투여;
(xxiv) N-아세틸시스테인의 투여; 및
(xxv) 항히스티민의 투여
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 독성 관리의 방법인, 방법. - 제27항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 약동학/약력학 모니터링에 의해 이루어지며, 상기 약동학/약력학 모니터링이
(i) 혈중 혈장 수준의 다중 측정; 및
(ii) 혈액 또는 뇨 중의 적어도 하나의 대사산물의 다중 측정
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법인, 방법. - 제29항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 약물 조합에 의해 이루어지며, 상기 약물 조합이
(i) 토포이소머라제 억제제와의 사용;
(ii) 조작된 뉴클레오시드와의 사용;
(iii) 조작된 뉴클레오티드와의 사용;
(iv) 티미딜레이트 합성효소 억제제와의 사용;
(v) 신호 변환 억제제와의 사용;
(vi) 시스플라틴 또는 백금 유사체와의 사용;
(vii) 단관능성 알킬화제와의 사용;
(viii) 이관능성 알킬화제와의 사용;
(ix) 디안하이드로갈락티톨과는 상이한 개소에서 DNA를 손상시키는 알킬화제와의 사용;
(x) 항튜불린제와의 사용;
(xi) 항대사산물과의 사용;
(xii) 베르베린과의 사용;
(xiii) 아피게닌과의 사용;
(xiv) 아모나피드와의 사용;
(xv) 콜히친 또는 유사체와의 사용;
(xvi) 제니스테인과의 사용;
(xvii) 에토포시드와의 사용;
(xviii) 시타라빈과의 사용;
(xix) 캄프토테신과의 사용;
(xx) 빈카 알칼로이드와의 사용;
(xxi) 5-플루오로우라실과의 사용;
(xxii) 쿠르쿠민과의 사용;
(xxiii) NF-κB 억제제와의 사용;
(xxiv) 로즈마린산과의 사용;
(xxv) 미토구아존과의 사용;
(xxvi) 테트란드린과의 사용;
(xxvii) 테모졸로미드와의 사용;
(xxviii) VEGF 억제제와의 사용;
(xxix) 암 백신과의 사용;
(xxx) EGFR 억제제와의 사용;
(xxxi) 티로신 키나제 억제제와의 사용;
(xxxii) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제와의 사용; 및
(xxxiii) ALK 억제제와의 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약물 조합인, 방법. - 제31항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 화학감작화에 의해 이루어지며, 상기 화학감작화가
(i) 토포이소머라제 억제제;
(ii) 조작된 뉴클레오시드;
(iii) 조작된 뉴클레오티드;
(iv) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(v) 신호 변환 억제제;
(vi) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(vii) 알킬화제;
(viii) 항튜불린제;
(ix) 항대사산물;
(x) 베르베린;
(xi) 아피게닌;
(xii) 아모나피드;
(xiii) 콜히친 또는 유사체;
(xiv) 제니스테인;
(xv) 에토포시드;
(xvi) 시타라빈;
(xvii) 캄프토테신;
(xviii) 빈카 알칼로이드;
(xix) 토포이소머라제 억제제;
(xx) 5-플루오로우라실;
(xxi) 쿠르쿠민;
(xxii) NF-κB 억제제;
(xxiii) 로즈마린산;
(xxiv) 미토구아존;
(xxv) 테트란드린;
(xxvi) 티로신 키나제 억제제;
(xxvii) EGFR의 억제제; 및
(xxviii) PARP의 억제제
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제와 조합하여, 화학감작화제로서의 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것인, 방법. - 제33항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 화학상승작용에 의해 이루어지며, 상기 화학감작화가
(i) 토포이소머라제 억제제;
(ii) 조작된 뉴클레오시드;
(iii) 조작된 뉴클레오티드;
(iv) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(v) 신호 변환 억제제;
(vi) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(vii) 알킬화제;
(viii) 항튜불린제;
(ix) 항대사산물;
(x) 베르베린;
(xi) 아피게닌;
(xii) 아모나피드;
(xiii) 콜히친 또는 유사체;
(xiv) 제니스테인;
(xv) 에토포시드;
(xvi) 시타라빈;
(xvii) 캄프토테신;
(xviii) 빈카 알칼로이드;
(xix) 5-플루오로우라실;
(xx) 쿠르쿠민;
(xxi) NF-κB 억제제;
(xxii) 로즈마린산;
(xxiii) 미토구아존;
(xxiv) 테트란드린;
(xxv) 티로신 키나제 억제제;
(xxvi) EGFR의 억제제; 및
(xxvii) PARP의 억제제
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제와 조합하여, 화학상승작용제로서의 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것인, 방법. - 제35항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 치료후 관리에 의해 이루어지며, 상기 치료후 관리가
(i) 통증 관리와 연계된 치료법;
(ii) 항구토제의 투여;
(iii) 항구역질 치료법;
(iv) 소염제의 투여;
(v) 해열제의 투여; 및
(vi) 면역 자극제의 투여
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법인, 방법. - 제37항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 대체 의학/치료후 보조법에 의해 이루어지며, 상기 대체 의학/치료후 보조법이
(i) 최면술;
(ii) 침술;
(iii) 명상;
(iv) 합성에 의해 또는 추출을 통해 만들어진 허브 약물; 및
(v) 응용 운동학
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법인, 방법. - 제39항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 원료의약품 개선에 의해 이루어지며, 상기 원료의약품 개선이
(i) 염 형성;
(ii) 균질 결정 구조로서 제조함;
(iii) 순수한 이성체로서 제조함;
(iv) 순도 증가;
(v) 잔류 용매 함량이 낮도록 제조함; 및
(vi) 중금속 함량이 낮도록 제조함
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원료의약품 개선인, 방법. - 제41항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 희석제의 사용에 의해 이루어지며, 상기 희석제가
(i) 에멀젼;
(ii) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(iii) N-메틸포름아미드(NMF);
(iv) DMF;
(v) 에탄올;
(vi) 벤질 알코올;
(vii) 덱스트로스-함유 주사용수;
(viii) 크레모포르;
(ix) 사이클로덱스트린; 및
(x) PEG
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 희석제인, 방법. - 제43항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 용매계의 사용에 의해 이루어지며, 상기 용매계가
(i) 에멀젼;
(ii) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(iii) N-메틸포름아미드(NMF)
(iv) DMF;
(v) 에탄올;
(vi) 벤질 알코올;
(vii) 덱스트로스-함유 주사용수;
(viii) 크레모포르;
(ix) 사이클로덱스트린; 및
(x) PEG
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매계인, 방법. - 제45항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 부형제의 사용에 의해 이루어지며, 상기 부형제가
(i) 만니톨;
(ii) 알부민;
(iii) EDTA;
(iv) 아황산수소나트륨;
(v) 벤질 알코올;
(vi) 카보네이트 완충제; 및
(vii) 포스페이트 완충제
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부형제인, 방법. - 제47항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 투여형의 사용에 의해 이루어지며, 상기 투여형이
(i) 정제;
(ii) 캡슐제;
(iii) 국소 겔;
(iv) 국소 크림;
(v) 패치;
(vi) 좌제; 및
(vii) 동결건조된 투약
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 투여형인, 방법. - 제49항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 투여 키트 및 패키징의 사용에 의해 이루어지며, 상기 투여 키트 및 패키징이 빛으로부터의 보호를 위한 갈색 병의 사용 및 저장 수명 안정성 개선을 위해 특수 코팅된 마개의 사용으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 약물 전달계의 사용에 의해 이루어지며, 상기 약물 전달계가
(i) 나노결정;
(ii) 생분해성 중합체;
(iii) 리포좀;
(iv) 서방성 주사가능한 겔; 및
(v) 미소구체
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약물 전달계인, 방법. - 제53항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 약물 접합체 형태의 사용에 의해 이루어지며, 상기 약물 접합체 형태가
(i) 중합체 시스템;
(ii) 폴리락티드;
(iii) 폴리글리콜리드;
(iv) 아미노산;
(v) 펩타이드; 및
(vi) 다가 링커
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법. - 제55항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 치료제가 개질된 치환된 헥시톨 유도체이며, 상기 개질이
(i) 친유성의 증가 또는 감소를 위한 측쇄의 변경;
(ii) 반응성, 전자 친화성 및 결합능으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특성을 변경시키기 위한 추가의 화학 관능기의 부가; 및
(iii) 염 형태의 변경
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법. - 제57항에 있어서, 상기 개질된 치환된 헥시톨 유도체가 개질된 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 화합물 유사체의 사용에 의해 이루어지며, 상기 화합물 유사체가
(i) 친유성의 증가 또는 감소를 위한 측쇄의 변경;
(ii) 반응성, 전자 친화성 및 결합능으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특성을 변경시키기 위한 추가의 화학 관능기의 부가; 및
(iii) 염 형태의 변경
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 유사체인, 방법. - 제59항에 있어서, 상기 화합물 유사체가 디안하이드로갈락티톨의 화합물 유사체인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 전구약물계의 형태이며, 상기 전구약물계가
(i) 효소 민감성 에스테르의 사용;
(ii) 이량체의 사용;
(iii) 쉬프 염기(Schiff base)의 사용;
(iv) 피리독살 착물의 사용; 및
(v) 카페인 착물의 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 전구약물계인, 방법. - 제60항에 있어서, 상기 전구약물계가 디안하이드로갈락티톨의 전구약물을 포함하는 전구약물계인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 다중 약물계의 사용에 의해 이루어지며, 상기 다중 약물계가
(i) 다중-약물 내성 억제제의 사용;
(ii) 특이 약물 내성 억제제의 사용;
(iii) 선택적 효소의 특이 억제제의 사용;
(iv) 신호 변환 억제제의 사용;
(v) 복구 억제의 사용; 및
(vi) 부작용이 중복되지 않은 토포이소머라제 억제제의 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 다중 약물계인, 방법. - 제63항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 생물요법 증진에 의해 이루어지며, 상기 생물요법 증진이
(i) 사이토킨;
(ii) 림포카인;
(iii) 치료 항체;
(iv) 안티센스 요법;
(v) 유전자 요법;
(vi) 리보자임;
(vii) RNA 간섭; 및
(viii) 백신
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제 또는 치료법인 치료제 또는 치료법과 감작화제/상승제(potentiator)로서 조합하여 사용함으로써 수행되는, 방법. - 제65항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 생물요법 내성 조절에 의해 이루어지며, 상기 생물요법 내성 조절이
(i) 생물학적 반응 조절제;
(ii) 사이토킨;
(iii) 림포카인;
(iv) 치료 항체;
(v) 안티센스 요법;
(vi) 유전자 요법;
(vii) 리보자임;
(viii) RNA 간섭; 및
(ix) 백신
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제 또는 치료법에 내성인 NSCLC에 대한 사용인, 방법. - 제67항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 방사선요법 증진에 의해 이루어지며, 상기 방사선요법 증진이
(i) 저산소 세포 증감제;
(ii) 방사선 증감제/보호제;
(iii) 광증감제;
(iv) 방사선 복구 억제제;
(e) 티올 고갈제;
(f) 혈관-표적화제;
(g) DNA 복구 억제제;
(h) 방사능 시드;
(i) 방사성 핵종;
(j) 방사선 표지된 항체; 및
(k) 근접요법
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방사선요법 증진제 또는 증진법인, 방법. - 제69항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨이 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 신규 작용 메커니즘의 사용에 의해 이루어지며, 상기 신규 작용 메커니즘이
(i) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제;
(ii) 혈관구조 또는 혈관확장에 영향을 미치는 제제;
(iii) 종양유전자 표적화제;
(iv) 신호 변환 억제제;
(v) EGFR 억제;
(vi) 단백질 키나제 C 억제;
(vii) 포스포리파제 C 하향조절;
(viii) Jun 하향조절;
(ix) 히스톤 유전자;
(x) VEGF;
(xi) 오르니틴 데카복실라제;
(xii) 유비퀴틴 C;
(xiii) Jun D;
(xiv) v-Jun;
(xv) GPCR;
(xvi) 단백질 키나제 A;
(xvii) 단백질 키나제 A 이외의 단백질 키나제;
(xviii) 전립선-특이 유전자;
(xix) 텔로머라제;
(xx) 히스톤 데아세틸라제; 및
(xxi) 티로신 키나제 억제제
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 표적 또는 메커니즘과의 치료적 상호작용인, 방법. - 제71항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 선택적 표적 세포 집단 치료법의 사용에 의해 이루어지며, 상기 선택적 표적 세포 집단 치료법의 사용이
(i) 방사능 민감 세포에 대한 사용;
(ii) 방사능 내성 세포에 대한 사용; 및
(iii) 에너지 고갈된 세포에 대한 사용
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사용인, 방법. - 제73항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 이온화 방사선과 조합한 치환된 헥시톨 유도체의 사용에 의해 이루어지는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 치환된 헥시톨 유도체와 동시에 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 치환된 헥시톨 유도체와 별도로 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 단일 용량으로 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 분획 용량으로 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 방사선 투여량이 약 40Gy 내지 약 79.2Gy인, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 방사선 투여량이 약 60Gy인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 방사선이 고에너지 X선, 선형 가속기 유닛으로부터의 고에너지 전자, 및 코발트-60-기반 디바이스로부터의 감마선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 방사선이 NSCLC를 치료하기 위해 투여되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 방사선이 GBM을 치료하기 위해 투여되는, 방법.
- 제85항에 있어서, 방사선증감제로서의 트랜스 나트륨 크로세티네이트(trans sodium crocetinate)의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이 골수억제를 상쇄시키는 제제의 사용에 의해 이루어지고, 골수억제를 상쇄시키는 제제가 디티오카바메이트인, 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 개선이, NSCLC의 뇌 전이를 치료하기 위해, 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 사용하는 것에 의해 이루어지며, 상기 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 상기 제제가, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제인, 방법:
(i) 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
화학식 D-III
[여기서, (A) A는 소마토스타틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone)(TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 무라밀 디펩타이드 또는 ACTH 4-9 유사체이고; (B) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화(염기성) 알부민 또는 프로락틴이다]; 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(a)의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
서브화학식 D-III(a)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 시스테아민 및 EDAC를 사용하여 형성된다); 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(b)의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
서브화학식 D-III(b)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 글루타르알데히드를 사용하여 형성된다);
(ii) 인슐린, 트랜스페린, 항수용체 단클론성 항체, 양이온화된 단백질 및 렉틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질을 그 안에 포함하는 아비딘-비오틴-제제 복합체를 형성하기 위해, 비오티닐화된 치환된 헥시톨 유도체에 결합된 아비딘 융합 단백질 또는 아비딘을 포함하는 조성물;
(iii) 치환된 헥시톨 유도체를 함유하며 페길화된 중성 리포좀(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 가닥은 적어도 하나의 수송 가능한 펩타이드 또는 표적화제에 접합된다);
(iv) 아비딘-비오틴 결합을 통해, 치환된 헥시톨 유도체에 연결된, 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화 뮤린 항체; 및
(v) 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 포함하는 융합 단백질[여기서, 상기 제1 세그먼트는 항체의 가변 영역에 결합 후 항체-수용체-매개된 세포내이입(endocytosis)을 겪는 세포 표면 상의 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하고, 임의로, 항체의 불변 영역의 적어도 하나의 도메인을 추가로 포함하며; 상기 제2 세그먼트는 아비딘, 아비딘 뮤테인, 화학적으로 변형된 아비딘 유도체, 스트렙트아비딘, 스트렙트아비딘 뮤테인 및 화학적으로 변형된 스트렙트아비딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 융합 단백질은 비오틴에 대한 공유 결합에 의해 치환된 헥시톨에 연결된다]. - 제89항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 개선이 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 제제의 사용에 의해 이루어지는, 방법.
- 제91항에 있어서, 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 상기 제제가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법: (1) 나프토퀴논; (2) VEGF-DLL4 이특이 항체; (3) 파네실 트랜스퍼라제 억제제; (4) 감마-세크레타제 억제제; (5) 항-TIM3 항체; (6) 탄키라제 억제제; (7) 탄키라제 억제제 이외의 윈트(Wnt) 경로 억제제; (8) 캄프토테신-결합 모이어티 접합체; (9) 항체를 포함하는, Notch1 결합제; (10) 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐; (11) 미토콘드리아 전자 수송 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 사이클의 억제제; (12) Axl 억제제; (13) 도파민 수용체 길항제; (14) 항-RSPO1 항체; (15) 헤지호그(Hedgehog) 경로의 억제제 또는 조절제; (16) 카페산 유사체 및 유도체; (17) Stat3 억제제; (18) GRP-94-결합 항체; (19) Frizzled 수용체 폴리펩타이드; (20) 절단 가능한 결합을 가진 면역접합체; (21) 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐; (22) 항-프로미닌-1 항체; (23) N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체; (24) DR5 효능제; (25) 항-DLL4 항체 또는 이의 결합 단편; (26) GPR49를 특이적으로 결합하는 항체; (27) DDR1 결합제; (28) LGR5 결합제; (29) 텔로머라제-활성화 화합물; (30) 핑골리모드(fingolimod) + 항-CD74 항체 또는 이의 단편; (31) SIPRα 또는 CD47 모방체에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체; (32) PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제; (33) 암-줄기-세포-결합 펩타이드; (34) 디프테리아 독소-인터루킨 3 접합체; (35) 히스톤 데아세틸라제의 억제제; (36) 프로게스테론 또는 이의 유사체; (37) Notch2의 음성 조절 영역(negative regulatory region)(NRR)을 결합하는 항체; (38) HGFIN의 억제제; (39) 면역치료 펩타이드; (40) CSCPK 또는 관련 키나제의 억제제; (41) α-나선구조 모방체로서의 이미다조[1,2-a]피라진 유도체; (42) 변이체 이종 리보핵단백질 G(Heterogeneous Ribonucleoprotein G)(HnRNPG)의 에피토프에 지시되는 항체; (43) TES7 항원을 결합하는 항체; (44) ILR3α 서브유닛을 결합하는 항체; (45) 이펜프로딜 타르트레이트 및 유사한 활성을 갖는 기타 화합물; (46) SALL4를 결합하는 항체; (47) Notch4를 결합하는 항체; (48) NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이 항체; (49) Smo 억제제; (50) 인터루킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하는 펩타이드; (51) CD47 또는 CD19에 특이적인 항체; (52) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제; (53) Lg5를 특이적으로 결합하는 항체; (54) EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체; (55) 페노티아진 유도체; (56) HDAC 억제제 + AKT 억제제; (57) 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커에 결합하는 리간드; (58) Notch 수용체 효능제; (59) 인간 MET를 결합하는 결합제; (60) PDGFR-β 억제제; (61) 히스톤 데메틸라제 활성을 갖는 피라졸로 화합물; (62) 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아릴리데닐-2-인돌린 유도체; (63) 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질; (64) p53을 재활성화시키는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체(peptidomimetics); (65) 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물; (66) 표적화된 수송 단백질; (67) 바이사코딜 및 이의 유사체; (68) N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체; (69) 피불린-3 단백질; (70) SCFSkp2의 조절제; (71) 슬링샷(Slingshot)-2의 억제제; (72) DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (73) 히포(Hippo) 경로를 조절하는 항체 또는 가용성 수용체; (74) CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제; (75) IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편; (76) FRMD4A를 특이적으로 결합하는 항체; (77) ErbB-3 수용체를 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (78) 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체; (79) 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르; (80) CCR5 길항제; (81) 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체; (82) 항-고혈압 화합물; (83) 안트라퀴논 방사선증감제 + 이온화 방사선; (84) CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체; (85) CC-1065의 유사체 및 이의 접합체; (86) 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체; (87) CDK8 길항제; (88) bHLH 단백질 및 이를 암호화하는 핵산; (89) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제제; (90) 탄산 무수화효소 이소형을 억제하는 설폰아미드; (91) DEspR을 특이적으로 결합하는 항체; (92) 인간 백혈병 억제 인자(human leukemia inhibitory factor)(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체; (93) 독소비르; (94) mTOR의 억제제; (95) FZD10을 특이적으로 결합하는 항체; (96) 나프토푸란; (97) 사멸 수용체 효능제; (98) 티게사이클린; (99) 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체; 및 (100) 메투오시스(methuosis)를 유도하는 화합물.
- 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대체물을 포함하는, NSCLC 또는 GBM을 치료하기 위해, 치환된 헥시톨 유도체를 사용하여 최적 이하로 투여된 약물 요법의 효능을 개선시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위한 조성물:
(a) 치료적 유효량의 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 상기 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(b) 다음을 포함하는, 조성물:
(i) 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물; 및
(ii) 적어도 하나의 추가의 치료제, 화학감작화 처리되는 치료제, 화학상승 처리되는 치료제, 희석제, 부형제, 용매계, 약물 전달계, 골수억제를 상쇄시키는 제제, 또는 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제(여기서, 상기 조성물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(c) 투여형에 혼입되는, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 투여형에 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다);
(d) 투여 키트 및 패키징에 혼입되는, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 투여 키트 및 패키징에 혼입되는 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다); 및
(e) 원료의약품 개선 처리된, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물(여기서, 원료의약품 개선 처리된 치환된 헥시톨 유도체, 개질된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 개질된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은, 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 NSCLC 또는 GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다). - 제93항에 있어서, NSCLC의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는, 조성물.
- 제93항에 있어서, GBM의 치료를 위한 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
- 제96항에 있어서, 상기 개질되지 않은 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 다음을 포함하는 약물 조합을 포함하는, 조성물:
(a) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(b) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 추가의 치료제:
(i) 토포이소머라제 억제제;
(ii) 조작된 뉴클레오시드;
(iii) 조작된 뉴클레오티드;
(iv) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(v) 신호 변환 억제제;
(vi) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(vii) 단관능성 알킬화제;
(viii) 이관능성 알킬화제;
(ix) 디안하이드로갈락티톨과는 상이한 개소에서 DNA를 손상시키는 알킬화제;
(x) 항튜불린제;
(xi) 항대사산물;
(xii) 베르베린;
(xiii) 아피게닌;
(xiv) 아모나피드;
(xv) 콜히친 또는 유사체;
(xvi) 제니스테인;
(xvii) 에토포시드;
(xviii) 시타라빈;
(xix) 캄프토테신;
(xx) 빈카 알칼로이드;
(xxi) 5-플루오로우라실;
(xxii) 쿠르쿠민;
(xxiii) NF-κB 억제제;
(xxiv) 로즈마린산;
(xxv) 미토구아존;
(xxvi) 테트란드린;
(xxvii) 테모졸로미드;
(xxviii) VEGF 억제제;
(xxix) 암 백신;
(xxx) EGFR 억제제;
(xxxi) 티로신 키나제 억제제;
(xxxii) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제;
(xxxiii) ALK 억제제; 및
(xxxiv) 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제. - 제98항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 다음을 포함하는, 조성물:
(a) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(b) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학감작 처리되는 치료제:
(i) 토포이소머라제 억제제;
(ii) 조작된 뉴클레오시드;
(iii) 조작된 뉴클레오티드;
(iv) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(v) 신호 변환 억제제;
(vi) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(vii) 알킬화제;
(viii) 항튜불린제;
(ix) 항대사산물;
(x) 베르베린;
(xi) 아피게닌;
(xii) 아모나피드;
(xiii) 콜히친 또는 유사체;
(xiv) 제니스테인;
(xv) 에토포시드;
(xvi) 시타라빈;
(xvii) 캄프토테신;
(xviii) 빈카 알칼로이드;
(xix) 토포이소머라제 억제제;
(xx) 5-플루오로우라실;
(xxi) 쿠르쿠민;
(xxii) NF-κB 억제제;
(xxiii) 로즈마린산;
(xxiv) 미토구아존;
(xxv) 테트란드린;
(xxvi) 티로신 키나제 억제제;
(xxvii) EGFR의 억제제; 및
(xxviii) PARP의 억제제;
여기서, 상기 치환된 헥시톨 유도체는 화학감작제로서 작용한다. - 제100항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 다음을 포함하는, 조성물:
(a) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(b) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학상승 처리되는 치료제:
(i) 토포이소머라제 억제제;
(ii) 조작된 뉴클레오시드;
(iii) 조작된 뉴클레오티드;
(iv) 티미딜레이트 합성효소 억제제;
(v) 신호 변환 억제제;
(vi) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(vii) 알킬화제;
(viii) 항튜불린제;
(ix) 항대사산물;
(x) 베르베린;
(xi) 아피게닌;
(xii) 아모나피드;
(xiii) 콜히친 또는 유사체;
(xiv) 제니스테인;
(xv) 에토포시드;
(xvi) 시타라빈;
(xvii) 캄프토테신;
(xviii) 빈카 알칼로이드;
(xix) 5-플루오로우라실;
(xx) 쿠르쿠민;
(xxi) NF-κB 억제제;
(xxii) 로즈마린산;
(xxiii) 미토구아존;
(xxiv) 테트란드린;
(xxv) 티로신 키나제 억제제;
(xxvi) EGFR의 억제제; 및
(xxvii) PARP의 억제제;
여기서, 상기 치환된 헥시톨 유도체는 화학상승작용제로서 작용한다. - 제102항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 원료의약품 개선 처리되며, 여기서, 상기 원료의약품 개선이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 염 형성;
(b) 균질 결정 구조로서 제조함;
(c) 순수한 이성체로서 제조함;
(d) 순도 증가;
(e) 잔류 용매 함량이 낮도록 제조함; 및
(f) 중금속 함량이 낮도록 제조함. - 제104항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체 및 희석제를 포함하며, 여기서, 상기 희석제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF);
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포르;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG. - 제106항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체 및 용매계를 포함하며, 여기서, 상기 용매계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF);
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포르;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG. - 제108항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체 및 부형제를 포함하며, 여기서, 상기 부형제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 아황산수소나트륨;
(e) 벤질 알코올;
(f) 카보네이트 완충제; 및
(g) 포스페이트 완충제. - 제110항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여형에 혼입되는, 조성물:
(a) 정제;
(b) 캡슐제;
(c) 국소 겔;
(d) 국소 크림;
(e) 패치;
(f) 좌제; 및
(g) 동결건조된 투약 환제. - 제112항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가, 빛으로부터의 보호를 위한 갈색 병 및 저장 수명 안정성 개선을 위한 특수 코팅된 마개로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 키트 및 패키징에 혼입되는, 조성물.
- 제114항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 전달계를 포함하는, 조성물:
(a) 나노결정;
(b) 생분해성 중합체;
(c) 리포좀;
(d) 서방성 주사가능한 겔; 및
(e) 미소구체. - 제116항에 있어서. 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 접합체 형태로 상기 조성물에 존재하는, 조성물:
(a) 중합체 시스템;
(b) 폴리락티드;
(c) 폴리글리콜리드;
(d) 아미노산;
(e) 펩타이드; 및
(f) 다가 링커. - 제118항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 치료제가 개질된 치환된 헥시톨 유도체이며, 여기서, 상기 개질은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 친유성의 증가 또는 감소를 위한 측쇄의 변경;
(b) 반응성, 전자 친화성 및 결합능으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특성을 변경시키기 위한 추가의 화학 관능기의 부가; 및
(c) 염 형태의 변경. - 제120항에 있어서, 상기 개질된 치환된 헥시톨 유도체가 개질된 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 전구약물계의 형태이며, 여기서, 상기 전구약물계는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 효소 민감성 에스테르;
(b) 이량체;
(c) 쉬프 염기;
(d) 피리독살 착물; 및
(e) 카페인 착물. - 제122항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체 및 다중 약물계를 형성하는 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하며, 여기서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 다중-약물 내성 억제제;
(b) 특이 약물 내성 억제제;
(c) 선택적 효소의 특이 억제제;
(d) 신호 변환 억제제;
(e) 복구 효소의 억제제; 및
(f) 부작용이 중복되지 않은 토포이소머라제 억제제. - 제124항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체, 및 골수억제를 상쇄시키는 제제를 포함하며, 여기서, 골수억제를 상쇄시키는 상기 제제는 디티오카바메이트인, 조성물.
- 제126항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체, 및 상기 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 포함하며, 여기서, 상기 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 상기 제제는, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물:
(a) 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
화학식 D-III
[여기서, (A) A는 소마토스타틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 무라밀 디펩타이드 또는 ACTH 4-9 유사체이고; (B) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화(염기성) 알부민 또는 프로락틴이다]; 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(a)의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
서브화학식 D-III(a)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 시스테아민 및 EDAC를 사용하여 형성된다); 또는 A와 B 사이의 디설파이드 접합 브릿지가 서브화학식 D-III(b)의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩타이드:
서브화학식 D-III(b)
(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 글루타르알데히드를 사용하여 형성된다);
(b) 인슐린, 트랜스페린, 항수용체 단클론성 항체, 양이온화된 단백질 및 렉틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질을 그 안에 포함하는 아비딘-비오틴-제제 복합체를 형성하기 위해, 비오티닐화된 치환된 헥시톨 유도체에 결합된 아비딘 융합 단백질 또는 아비딘을 포함하는 조성물;
(c) 치환된 헥시톨 유도체를 함유하며 페길화된 중성 리포좀(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 가닥은 적어도 하나의 수송 가능한 펩타이드 또는 표적화제에 접합된다);
(d) 아비딘-비오틴 결합을 통해, 치환된 헥시톨 유도체에 연결된, 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화 뮤린 항체; 및
(e) 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 포함하는 융합 단백질[여기서, 상기 제1 세그먼트는 항체의 가변 영역에 결합 후 항체-수용체-매개된 세포내이입(endocytosis)을 겪는 세포 표면 상의 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하고, 임의로, 항체의 불변 영역의 적어도 하나의 도메인을 추가로 포함하며; 상기 제2 세그먼트는 아비딘, 아비딘 뮤테인, 화학적으로 변형된 아비딘 유도체, 스트렙트아비딘, 스트렙트아비딘 뮤테인 및 화학적으로 변형된 스트렙트아비딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 융합 단백질은 비오틴에 대한 공유 결합에 의해 치환된 헥시톨에 연결된다]. - 제128항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 조성물.
- 제93항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체 및 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제를 포함하며, 여기서, 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 상기 제제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물: (1) 나프토퀴논; (2) VEGF-DLL4 이특이 항체; (3) 파네실 트랜스퍼라제 억제제; (4) 감마-세크레타제 억제제; (5) 항-TIM3 항체; (6) 탄키라제 억제제; (7) 탄키라제 억제제 이외의 윈트 경로 억제제; (8) 캄프토테신-결합 모이어티 접합체; (9) 항체를 포함하는, Notch1 결합제; (10) 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐; (11) 미토콘드리아 전자 수송 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 사이클의 억제제; (12) Axl 억제제; (13) 도파민 수용체 길항제; (14) 항-RSPO1 항체; (15) 헤지호그 경로의 억제제 또는 조절제; (16) 카페산 유사체 및 유도체; (17) Stat3 억제제; (18) GRP-94-결합 항체; (19) Frizzled 수용체 폴리펩타이드; (20) 절단 가능한 결합을 가진 면역접합체; (21) 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐; (22) 항-프로미닌-1 항체; (23) N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체; (24) DR5 효능제; (25) 항-DLL4 항체 또는 이의 결합 단편; (26) GPR49를 특이적으로 결합하는 항체; (27) DDR1 결합제; (28) LGR5 결합제; (29) 텔로머라제-활성화 화합물; (30) 핑골리모드 + 항-CD74 항체 또는 이의 단편; (31) SIPRα 또는 CD47 모방체에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체; (32) PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제; (33) 암-줄기-세포-결합 펩타이드; (34) 디프테리아 독소-인터루킨 3 접합체; (35) 히스톤 데아세틸라제의 억제제; (36) 프로게스테론 또는 이의 유사체; (37) Notch2의 음성 조절 영역(NRR)을 결합하는 항체; (38) HGFIN의 억제제; (39) 면역치료 펩타이드; (40) CSCPK 또는 관련 키나제의 억제제; (41) α-나선구조 모방체로서의 이미다조[1,2-a]피라진 유도체; (42) 변이체 이종 리보핵단백질 G(HnRNPG)의 에피토프에 지시되는 항체; (43) TES7 항원을 결합하는 항체; (44) ILR3α 서브유닛을 결합하는 항체; (45) 이펜프로딜 타르트레이트 및 유사한 활성을 갖는 기타 화합물; (46) SALL4를 결합하는 항체; (47) Notch4를 결합하는 항체; (48) NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이 항체; (49) Smo 억제제; (50) 인터루킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하는 펩타이드; (51) CD47 또는 CD19에 특이적인 항체; (52) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제; (53) Lg5를 특이적으로 결합하는 항체; (54) EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체; (55) 페노티아진 유도체; (56) HDAC 억제제 + AKT 억제제; (57) 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커에 결합하는 리간드; (58) Notch 수용체 효능제; (59) 인간 MET를 결합하는 결합제; (60) PDGFR-β 억제제; (61) 히스톤 데메틸라제 활성을 갖는 피라졸로 화합물; (62) 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아릴리데닐-2-인돌린 유도체; (63) 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질; (64) p53을 재활성화시키는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체; (65) 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물; (66) 표적화된 수송 단백질; (67) 바이사코딜 및 이의 유사체; (68) N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체; (69) 피불린-3 단백질; (70) SCFSkp2의 조절제; (71) 슬링샷-2의 억제제; (72) DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (73) 히포 경로를 조절하는 항체 또는 가용성 수용체; (74) CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제; (75) IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편; (76) FRMD4A를 특이적으로 결합하는 항체; (77) ErbB-3 수용체를 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (78) 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체; (79) 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르; (80) CCR5 길항제; (81) 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체; (82) 항-고혈압 화합물; (83) 안트라퀴논 방사선증감제 + 이온화 방사선; (84) CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체; (85) CC-1065의 유사체 및 이의 접합체; (86) 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체; (87) CDK8 길항제; (88) bHLH 단백질 및 이를 암호화하는 핵산; (89) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제제; (90) 탄산 무수화효소 이소형을 억제하는 설폰아미드; (91) DEspR을 특이적으로 결합하는 항체; (92) 인간 백혈병 억제 인자(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체; (93) 독소비르; (94) mTOR의 억제제; (95) FZD10을 특이적으로 결합하는 항체; (96) 나프토푸란; (97) 사멸 수용체 효능제; (98) 티게사이클린; (99) 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체; 및 (100) 메투오시스를 유도하는 화합물.
- 제130항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체를 비-소세포 폐 암종(NSCLC) 또는 다형성 교아종(GBM)을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 비-소세포 폐 암종(NSCLC) 또는 다형성 교아종(GBM)을 치료하는 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 방법이 NSCLC를 치료하는 방법이며, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체를 NSCLC를 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 방법이 GBM을 치료하는 방법이며, 치료적 유효량의 치환된 헥시톨 유도체를 GBM을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제135항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨, 디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제136항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체가 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 디안하이드로갈락티톨이 약 1mg/㎡ 내지 약 40mg/㎡의 투여량을 야기하는 양의 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제138항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 디안하이드로갈락티톨이 약 5mg/㎡ 내지 약 25mg/㎡의 투여량을 야기하는 양의 디안하이드로갈락티톨인, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 디안하이드로갈락티톨이 정맥내 및 경구로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로로 투여되는, 방법.
- 제132항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단계를 추가로 포함하는, 방법:
(a) 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계;
(b) 테모졸로미드를 치료적 유효량으로 투여하는 단계;
(c) 베바시주맙을 치료적 유효량으로 투여하는 단계;
(d) 코르티코스테로이드를 치료적 유효량으로 투여하는 단계;
(e) 로무스틴, 백금-함유 화학요법제, 빈크리스틴, 및 사이클로포스파미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화학요법제를 치료적 유효량으로 투여하는 단계;
(f) 티로신 키나제 억제제를 치료적 유효량으로 투여하는 단계;
(g) EGFR 억제제를 치료적 유효량으로 투여하는 단계; 및
(h) 암 줄기 세포의 증식을 저해하는 제제를 치료적 유효량으로 투여하는 단계. - 제141항에 있어서, 상기 방법이 백금-함유 화학요법제를 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 백금-함유 화학요법제는 카보플라틴, 이프로플라틴, 옥살리플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 및 트리플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제142항에 있어서, 상기 치환된 헥시톨 유도체를 상기 백금-함유 화학요법제와 함께 투여하는 것이 표준 백금 이중 치료법(doublet strategy)의 하나의 요소인, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 이온화 방사선은 상기 치환된 헥시톨 유도체와 동시에 투여되는, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 이온화 방사선은 상기 치환된 헥시톨 유도체와 별도로 투여되는, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 이온화 방사선은 단일 용량으로 투여되는, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 이온화 방사선은 분획 용량으로 투여되는, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 방사선 용량은 약 40Gy 내지 약 79.2Gy인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 방사선 용량이 약 60Gy인, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 방사선은 고에너지 X선, 선형 가속기 유닛으로부터의 고에너지 전자, 및 코발트-60-기반 디바이스로부터의 감마선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 투여되는, 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 방법이 GBM의 치료를 위한 것이고, 상기 방법이 이온화 방사선을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 방법이 방사선증감제로서의 트랜스 나트륨 크로세티네이트를 투여하는 단계를 또한 추가로 포함하는, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 디안하이드로갈락티톨이 암 줄기 세포(cancer stem cell)(CSC)의 성장을 실질적으로 저해하는, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 디안하이드로갈락티톨이 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)-유도된 약물 내성을 갖는 암 세포의 성장을 저해하는데 효과적인, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 디안하이드로갈락티톨이 테모졸로미드에 내성인 암 세포의 성장을 저해하는데 효과적인, 방법.
- 제134항에 있어서, 상기 방법이 EGFR 억제제를 치료적 유효량으로 투여함을 추가로 포함하며, 여기서, 상기 EGFR 억제제는 야생형 결합 부위에 영향을 미치는, 방법.
- 제134항에 있어서, 상기 방법이 EGFR 억제제를 치료적 유효량으로 투여함을 포함하며, 여기서, 상기 EGFR 억제제는 돌연변이된 결합 부위에 영향을 미치는, 방법.
- 제156항에 있어서, 상기 EGFR 억제제가 EGFR 변이체 III에 영향을 미치는, 방법.
- 제134항에 있어서, 상기 방법이 치환된 헥시톨이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제134항에 있어서, 상기 방법이 골수억제를 상쇄시키는 제제를 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제134항에 있어서, 상기 방법이 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 제제를 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제160항에 있어서, 암 줄기 세포의 성장을 저해하는 상기 제제가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법: (1) 나프토퀴논; (2) VEGF-DLL4 이특이 항체; (3) 파네실 트랜스퍼라제 억제제; (4) 감마-세크레타제 억제제; (5) 항-TIM3 항체; (6) 탄키라제 억제제; (7) 탄키라제 억제제 이외의 윈트 경로 억제제; (8) 캄프토테신-결합 모이어티 접합체; (9) 항체를 포함하는, Notch1 결합제; (10) 옥사바이사이클로헵탄 및 옥사바이사이클로헵텐; (11) 미토콘드리아 전자 수송 쇄 또는 미토콘드리아 트리카복실산 사이클의 억제제; (12) Axl 억제제; (13) 도파민 수용체 길항제; (14) 항-RSPO1 항체; (15) 헤지호그 경로의 억제제 또는 조절제; (16) 카페산 유사체 및 유도체; (17) Stat3 억제제; (18) GRP-94-결합 항체; (19) Frizzled 수용체 폴리펩타이드; (20) 절단 가능한 결합을 가진 면역접합체; (21) 인간 프로락틴, 성장 호르몬, 또는 태반성 락토겐; (22) 항-프로미닌-1 항체; (23) N-카데린을 특이적으로 결합하는 항체; (24) DR5 효능제; (25) 항-DLL4 항체 또는 이의 결합 단편; (26) GPR49를 특이적으로 결합하는 항체; (27) DDR1 결합제; (28) LGR5 결합제; (29) 텔로머라제-활성화 화합물; (30) 핑골리모드 + 항-CD74 항체 또는 이의 단편; (31) SIPRα 또는 CD47 모방체에 대한 CD47의 결합을 방지하는 항체; (32) PI-3 키나제의 억제를 위한 티에노피라논 키나제 억제제; (33) 암-줄기-세포-결합 펩타이드; (34) 디프테리아 독소-인터루킨 3 접합체; (35) 히스톤 데아세틸라제의 억제제; (36) 프로게스테론 또는 이의 유사체; (37) Notch2의 음성 조절 영역(NRR)을 결합하는 항체; (38) HGFIN의 억제제; (39) 면역치료 펩타이드; (40) CSCPK 또는 관련 키나제의 억제제; (41) α-나선구조 모방체로서의 이미다조[1,2-a]피라진 유도체; (42) 변이체 이종 리보핵단백질 G(HnRNPG)의 에피토프에 지시되는 항체; (43) TES7 항원을 결합하는 항체; (44) ILR3α 서브유닛을 결합하는 항체; (45) 이펜프로딜 타르트레이트 및 유사한 활성을 갖는 기타 화합물; (46) SALL4를 결합하는 항체; (47) Notch4를 결합하는 항체; (48) NBR1과 Cep55 둘 다를 결합하는 이특이 항체; (49) Smo 억제제; (50) 인터루킨-1 수용체 1을 차단하거나 억제하는 펩타이드; (51) CD47 또는 CD19에 특이적인 항체; (52) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제; (53) Lg5를 특이적으로 결합하는 항체; (54) EFNA1을 특이적으로 결합하는 항체; (55) 페노티아진 유도체; (56) HDAC 억제제 + AKT 억제제; (57) 암-줄기-라인-특이 세포 표면 항원 줄기 세포 마커에 결합하는 리간드; (58) Notch 수용체 효능제; (59) 인간 MET를 결합하는 결합제; (60) PDGFR-β 억제제; (61) 히스톤 데메틸라제 활성을 갖는 피라졸로 화합물; (62) 헤테로사이클릭 치환된 3-헤테로아릴리데닐-2-인돌린 유도체; (63) 알부민-결합 아르기닌 데이미나제 융합 단백질; (64) p53을 재활성화시키는 수소-결합 대리 펩타이드 및 펩타이드모방체; (65) 항체에 접합된 2-피롤리노독소루비신의 전구약물; (66) 표적화된 수송 단백질; (67) 바이사코딜 및 이의 유사체; (68) N1-사이클릭 아민-N5-치환된 페닐 바이구아니드 유도체; (69) 피불린-3 단백질; (70) SCFSkp2의 조절제; (71) 슬링샷-2의 억제제; (72) DCLK1 단백질을 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (73) 히포 경로를 조절하는 항체 또는 가용성 수용체; (74) CDK8 및 CDK19의 선택적 억제제; (75) IL-17을 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편; (76) FRMD4A를 특이적으로 결합하는 항체; (77) ErbB-3 수용체를 특이적으로 결합하는 단클론성 항체; (78) 인간 RSPO3을 특이적으로 결합하고 β-카테닌 활성을 조절하는 항체; (79) 4,9-디하이드록시-나프토[2,3-b]푸란의 에스테르; (80) CCR5 길항제; (81) 인간 C형 렉틴-유사 분자(CLL-1)의 세포외 도메인을 특이적으로 결합하는 항체; (82) 항-고혈압 화합물; (83) 안트라퀴논 방사선증감제 + 이온화 방사선; (84) CDK-억제 피롤로피리미디논 유도체; (85) CC-1065의 유사체 및 이의 접합체; (86) 단백질 Notum에 특이적으로 결합하는 항체; (87) CDK8 길항제; (88) bHLH 단백질 및 이를 암호화하는 핵산; (89) 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 억제제; (90) 탄산 무수화효소 이소형을 억제하는 설폰아미드; (91) DEspR을 특이적으로 결합하는 항체; (92) 인간 백혈병 억제 인자(LIF)를 특이적으로 결합하는 항체; (93) 독소비르; (94) mTOR의 억제제; (95) FZD10을 특이적으로 결합하는 항체; (96) 나프토푸란; (97) 사멸 수용체 효능제; (98) 티게사이클린; (99) 스트리고락톤 및 스트리고락톤 유사체; 및 (100) 메투오시스를 유도하는 화합물.
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