CN111658645A - R848或r848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和用途 - Google Patents

R848或r848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了R848或R848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和用途，具体而言，R848或R848与索拉非尼的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，以及用于治疗癌症的包含R848和/或索拉非尼的药物组合物。所述癌症包括但不限于肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。

Description

R848或R848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和 用途
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域，具体而言，本发明涉及R848或R848与索拉非尼联合用药来治疗癌症的药物组合物、方法和用途。
背景技术
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球死亡率第三的恶性肿瘤，中国肝癌患者占世界50％以上，且其发病率和致死率都居高不下，五年生存率不足20％。其治疗现状也并不乐观。大多数肝癌患者就诊时已经进入中晚期，失去了最佳的手术机会。
索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美，CAS号为284461-73-0，是近年来晚期肝癌一线靶向治疗药物，在中国上市近十年，2017年已纳入医保。索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，以多个基因为靶点(包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Raf、RET和FLT-3)，其通过阻断肿瘤新生血管形成和抑制肿瘤细胞增殖而实现双重抗肿瘤作用。索拉非尼不仅极大地应用于外科切除及射频消融术后的辅助治疗，同时也应用于临床试验研究。
Figure BDA0001987850720000011
然而，腹泻、高血压、皮肤毒性、体重下降和低磷血症是索拉非尼治疗患者时产生的常见副作用。而且，索拉非尼作为单药的临床有效率仍不足20％，而且大部分人群并不适用，出现了很多无效治疗和过度耐药治疗[1]。有报道称，一些进展期肝癌患者，在接受索拉非尼治疗后短时间内(6个月内)即可产生获得性耐药性，这成为制约肝癌患者总体生存期延长的重要因素之一[2]。
因此，亟需一种提高索拉非尼肝癌治疗功效的方法。
R848，又名瑞喹莫德(Resiquimod)，CAS号为144875-48-9，是一种免疫响应调节剂，且具有TLR7/TLR8激动活性。已报导R848可潜在地用于治疗例如由单纯疱疹病毒引起的皮肤损伤、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、胶质瘤、皮肤疣、角化病等，但尚无R848可有效治疗肝癌或肝细胞癌的报道。
Figure BDA0001987850720000021
因此，R848在治疗其他疾病类型中的潜力有待开发。
现有技术中尚未有将索拉非尼与R848联用治疗任何疾病的报道。
以上内容为与本发明相关的背景技术，但不一定均为本申请的现有技术。
发明内容
为了提供治疗肝癌等癌症的更有效的手段，特别而言，为了解决索拉非尼单药在治疗肝癌等癌症时的治疗效力低、副作用多、易引发耐药性等问题，本发明的发明人进行了大量的研究，并出乎意料地发现，在小鼠肝癌移植瘤模型中单独使用R848或联合使用R848与索拉非尼得到了良好的疗效，联用效果明显优于索拉非尼和R848单独用药，并且在一定剂量范围内无明显的毒副作用，为临床中肝癌患者治疗方案提供了新的可能。
因此，本发明提供了R848或R848与索拉非尼联合用药来治疗癌症的药物组合物、方法和用途。
本发明的第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)R848或其药学上可接受的盐，ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐，和iii)药学上可接受的载剂。所述药物组合物可用于治疗受试者癌症，例如肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤。所述受试者可以是哺乳动物受试者，优选为人。
在第一方面的一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。
在第一方面的一个实施方式中，索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。
在第一方面的一个实施方式中，R848的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或柠檬酸盐。
在第一方面的一个实施方式中，药学上可接受的载剂包括溶剂、稀释剂、溶液和/或赋形剂。
在第一方面的一个实施方式中，索拉非尼和R848处于不同的剂型中。
在第一方面的一个实施方式中，索拉非尼为口服剂型。
在第一方面的一个实施方式中，R848为注射剂、口服剂型或局部施用剂型，优选注射剂，例如皮下注射剂或瘤内注射剂。
在第一方面的一个实施方式中，所述组合物还包含其他化疗剂，例如长春碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂和/或紫杉醇。
本发明的第二方面提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的i)R848或其药学上可接受的盐和/或ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方式中，所述癌症是肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。
在第二方面的一个实施方式中，索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。
在第二方面的一个实施方式中，R848的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或柠檬酸盐。
在第二方面的一个实施方式中，索拉非尼为口服施用。
在第二方面的一个实施方式中，R848为注射施用、口服施用或局部施用，优选注射施用，更优选瘤内注射。
在第二方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，优选为人。
在第二方面的一个实施方式中，所述方法还包括施用放疗。
在第二方面的一个实施方式中，所述方法还包括施用除索拉非尼和R848外的其他化疗剂，例如长春碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂和/或紫杉醇。
在第二方面的一个实施方式中，所述方法可用于术前和/或术后。
在第二方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，且索拉非尼的每日施用剂量小于30mg/kg小鼠或其他哺乳动物的等效剂量，优选小于20mg/kg小鼠或其他哺乳动物的等效剂量，更优选为5-15mg/kg小鼠或其他哺乳动物的等效剂量。本领域技术人员可以根据具体的受试者类型及其药物耐受程度进一步调整和优化剂量，因此，本发明的施用剂量并不限于以上剂量范围。
在第二方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，且R848的单次施用剂量为10至30μg/小鼠、优选15至25μg/小鼠、更优选约20μg/小鼠或其他哺乳动物中的等效剂量。本领域技术人员可以根据具体的受试者类型及其药物耐受程度进一步调整和优化剂量，因此，本发明的施用剂量并不限于以上剂量范围。
本发明的第三方面提供了i)R848或其药学上可接受的盐和ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
本发明的第四方面提供了R848或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
本发明的第五方面提供了R848或其药学上可接受的盐在制备用于与索拉非尼或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。
本发明的第六方面提供了索拉非尼或其药学上可接受的盐在制备用于与R848或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，所述癌症是肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，R848的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或柠檬酸盐。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，索拉非尼为口服剂型。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，R848为注射剂、口服剂型或局部施用剂型，优选注射剂，例如皮下注射剂或瘤内注射剂。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，优选为人。
在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，所述药物还包含其他化疗剂，例如长春碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂和/或紫杉醇。
附图说明
提供附图是为了与下述实施例一起更好地说明本发明的示例性实施方式，但本发明的范围并不限于此。在附图中：
图1A至图1C是如实施例2所述对对照组、索拉非尼组(10mg/kg小鼠体重)、R848组(20μg/小鼠)和索拉非尼+R848联合用药组中的Hep1-6肿瘤异种移植物荷瘤小鼠分别给予相应的药剂或载剂21天后的肿瘤照片(图1A)、肿瘤重量柱状图(图1B)和在不同时间点测得的肿瘤体积曲线图(图1C)。图1C上方显示了施用的时间线。**：p<0.01；***：p<0.001。
图2A至图2C是实施例2的21天治疗期后各组小鼠的脾脏照片(图2A)、脾脏重量柱状图(图2B)和肝脏重量柱状图(图2C)。*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001。
图3A至图3D显示了实施例2的21天治疗期后各组小鼠的肝肾功能指标的测量结果。图3A为血尿素氮浓度，图3B为肌酸酐浓度，图3C为天冬氨酸转氨酶(AST)水平，图3D为丙氨酸转氨酶(ALT)水平。
图4显示了实施例2的21天治疗期后和治疗前各组小鼠的体重。
具体实施方式
本发明的发明人在进行了大量的研究和实验后出乎意料地发现，R848在单独使用时表现出显著的肿瘤(例如肝肿瘤)抑制作用，而且联合使用R848与索拉非尼的治疗方案对肝细胞癌表现出了很好的疗效，联用效果明显优于索拉非尼和R848单独用药的效果，展现出了协同增效作用，且在一定剂量范围内无明显毒副作用。
如上文所述，索拉非尼与R848的作用靶点和作用机制均不相同，因此二者的协同效应是出乎意料的。据推测，由于肿瘤在发生发展过程中可以产生一些能被TLR识别的内源性配体，所以TLR在肿瘤免疫监视中可能发挥了一定作用，作为TLR7/TLR8激动剂的R848可能修改了肿瘤微环境中免疫应答的平衡，不仅自身对肿瘤产生了一定的抑制作用，同时还促进了肿瘤对索拉非尼的应答。
在本发明的示例性实施方式中，在小鼠肝癌移植瘤模型中，联合施用索拉非尼和R848，持续两周以上、优选三周以上，其中，索拉非尼为口服施用，单次剂量为5至20mg/kg小鼠体重、优选7至15mg/kg小鼠体重、更优选8至12mg/kg小鼠体重，每日一次；R848为(瘤内)注射施用，单次剂量为10至30μg/小鼠、优选15至25μg/小鼠、更优选约20μg/小鼠，每周两次。该联合用药可有效治疗小鼠体内肝癌，并且效果显著优于单一药物的效果，说明该联合用药方案可以增强对肿瘤细胞的杀伤作用，该方案为临床治疗肝癌提供了新的有效治疗肝癌的方案，临床应用前景良好。
本领域技术人员知晓如何将示例性实施方式中的小鼠剂量换算为其他哺乳动物的等效剂量，例如人剂量，并应用于相应的哺乳动物受试者，例如人类受试者。本领域技术人员可以根据具体的受试者类型及其耐受程度进一步调整和优化剂量，因此，本发明的施用剂量并不限于上文所述的小鼠剂量范围或其他哺乳动物中的等效剂量范围。
下文将通过具体的实施例来阐明本发明，但应理解的是，以下实施例并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1.小鼠肿瘤模型的建立
将Hep1-6细胞(申请人细胞室保存的肝癌细胞株)在补充有10％胎牛血清的DMEM中于37℃、5％CO2条件下培养。将Hep1-6细胞皮下接种至C57小鼠(购自北京维通利华公司，雄性小鼠，4-5周龄，体重约20g)，每只小鼠接种1×106个细胞(第0天)。使细胞生长成肿瘤，而后将小鼠随机分为四组(n＝10)：1)对照组，2)索拉非尼组，3)R848组，和4)索拉非尼+R848联合用药组，各组分别给予相应的药剂或载剂(从第10天开始至第31天)。
实施例2.给药方案和参数测量
将索拉非尼(Bayer，GER)溶于蓖麻油和乙醇的1:1制剂中，用生理盐水稀释(最终工作浓度是4mg/ml，灌胃体积为约50μl/小鼠)。
将R848(Selleck,USA)溶于乙醇中，并用生理盐水稀释(最终工作浓度是0.2mg/ml，注射体积为100μl/小鼠)。
索拉非尼组的小鼠单独给予索拉非尼，灌胃施用，剂量为10mg/kg小鼠体重，每日一次，每周5次，共进行21天。
R848组的小鼠单独给予R848，瘤内注射施用，剂量为20μg/小鼠，每周两次，共进行21天。
联合用药组的小鼠如上给予索拉非尼和R848，施用剂量同上，施用频率同各个单药组的施用频率，即索拉非尼为每日一次，R848为每周两次，共进行21天。
对照组灌胃和注射施用等体积生理盐水，施用频率同各个单药组的施用频率，即灌胃生理盐水为每日一次，50μl/小鼠，注射生理盐水为每周两次，100μl/小鼠，共进行21天。
在施用期间每天测量并记录小鼠体重，并在不同时间点(见表2)用卡尺测量肿瘤体积。
在施用期间第31天，各组取10只小鼠处死，完整剥离出小鼠皮下移植瘤、肝脏、脾脏称重拍照，并进行统计学分析；另取小鼠眼窝血至抗凝管中，流式细胞术检测各组小鼠体内尿素、肌酸酐、转氨酶等肝肾功能，对药物毒副作用进行评估，并进行统计学分析。统计学分析方法：两组间统计学差异由GraphPad Prism version 5.01进行T检验计算。差异显著性设置为*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实施例3.结果评估
3.1小鼠肿瘤体积和肿瘤重量
在21天的治疗结束时，各组小鼠均保持存活。如图1A至图1C所示，在治疗结束后，单独使用R848显示出了显著的肿瘤减小效果。由于索拉非尼的剂量(单次剂量约200μg/小鼠)远大于R848的剂量，因此R848看上去比索拉非尼效力更高。此外，与单独施用索拉非尼(10mg/kg)或R848(20μg/小鼠)相比，联合用药方案显著抑制了肿瘤的体积(图1A和图1C)和肿瘤重量(图1B)。
特别而言，如图1B和表1所示，与载剂对照相比，单独施用索拉非尼将肿瘤重量减少至约76％，但尚未达到统计学显著水平；单独施用R848将肿瘤重量减少至约36％，具有统计学显著性；而联合用药组将肿瘤重量减少至约23％，不仅具有统计学显著性，且显著低于预期值，表明R848与索拉非尼之间存在协同效应。
同样，如图1C和表2所示，与初始时间点(第10天)相比，在治疗期结束时(第31天)，载剂对照组的肿瘤体积增加至约341％；索拉非尼组的肿瘤体积增加至约365％，表明单独施用索拉非尼没有显著效果；单独施用R848时肿瘤体积增加至约122％，存在统计学显著性，且抑瘤效果优于索拉非尼组；联合用药时肿瘤体积减少至约46％，存在统计学显著性，且抑瘤效果显著优于单独施用索拉非尼和单独施用R848的效果之和。
由此可以看出，单独施用索拉非尼对肿瘤有一定抑制效果，但未发现具有统计学显著意义。单独施用R848可显著减少肿瘤重量和肿瘤体积。而在二者联合用药时，肿瘤重量和肿瘤体积的减少程度显著低于二者单独施用时的叠加效果，这证明索拉非尼和R848联合用药在减少肿瘤重量和体积方面存在协同效应。
表1.21天治疗后不同药物处理组的肿瘤重量(单位：g)抑制率
[肿瘤抑制率＝1-(药物组肿瘤重量/对照组肿瘤重量)]
Figure BDA0001987850720000081
表2.不同时间点不同药物处理组的肿瘤体积(单位：mm3)
Figure BDA0001987850720000082
3.2脾脏和肝脏的重量
如图2A至图2C所示，在治疗结束后，联合用药组的脾脏尺寸和重量相对于对照组有显著下降，且联合组的下降趋势更为明显。已有文献报道荷瘤小鼠会发生肝脾肿大的不良现象，而本研究的联合用药组有减小脾脏的趋势，联合用药方案可能通过恢复脾脏功能来调节免疫应答从而杀伤肿瘤。另外，肝脏重量在索拉非尼单药组有明显下降趋势，联合组未发现统计学显著差异，但与对照组相比仍然有下降的趋势，说明该联合用药方案仍然有降低肝脏肿大的趋势，可能对肝脾功能是有益的现象。
3.3体重和肝肾功能评估
如图3A至图3D和图4所示，各组小鼠的体重、肝功能和肾功能参数无统计学显著差异。证明上述联合用药方案对小鼠体重变化影响不大，对肝脏负荷不高，对小鼠肝脏肾脏功能也无明显影响，表明本方案无明显毒副作用，对小鼠而言安全且耐受。
实施例4.毒性研究
为了研究本发明的联合用药方案的耐受剂量，按照实施例2中的给药方案进行实验，但将索拉非尼组和联合用药组中的索拉非尼剂量由10mg/kg小鼠体重改为30mg/kg小鼠体重。结果发现，索拉非尼组和联合用药组中的小鼠存活率均低于对照组，并且联合用药组的存活率低于单独用药组。
上述结果表明，高剂量的索拉非尼(例如大于30mg/kg)会带来毒性，因此无法通过增加索拉非尼的剂量来提高癌症治疗效果。本发明的联合用药方案中的索拉非尼适宜以低于30mg/kg小鼠体重、优选以20mg/kg小鼠体重以下的剂量施用。
综上所述，本发明提供了R848单独用药以及索拉非尼与R848联用治疗癌症、尤其是肝细胞癌的新途径，该联合治疗方案比单独使用索拉非尼或R848时产生了更佳的肿瘤抑制效果，表现出协同效应，在一定剂量范围内无明显的毒副作用，且不影响肝肾的正常功能，因此，本发明提供了一种治疗效力更高、毒副作用更少的癌症治疗方法。
参考文献
1.Llovet,J.M.,等,Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.NEngl J Med,2008.359(4):p.378-90.
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Claims (10)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)R848或其药学上可接受的盐，
ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐，和
iii)药学上可接受的载剂。
2.R848或其药学上可接受的盐和索拉非尼或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
3.R848或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
4.R848或其药学上可接受的盐在制备用于与索拉非尼或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。
5.索拉非尼或其药学上可接受的盐在制备用于与R848或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物或用途，其中，
索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，和/或
R848的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或柠檬酸盐。
7.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物或用途，其中，
索拉非尼为口服剂型，和/或
R848为注射剂。
8.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物或用途，其中，所述药物组合物或所述药物还包含其他化疗剂，例如长春碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂和/或紫杉醇。
9.如权利要求2至5中任一项所述的用途，其中，所述受试者是哺乳动物，优选为人。
10.如权利要求2至5中任一项所述的用途，其中，所述癌症是肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。
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