JP2019501197A - 腫瘍を処置するための抗her2合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年1月7日に出願された中国特許出願第201610009260.4号明細書の利益及びそれに基づく優先権を主張するものであり、その全ての開示を参照により全体として本明細書に援用する。
本発明は、併用療法を用いて癌を処置するための治療合剤及び方法に関する。
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する。
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する。
(1)濃縮されたヒト血液DCにおいてIFN−αを誘導すること;
(2)濃縮されたヒト血液DCにおいてTNF−αを誘導すること;
(3)濃縮されたヒト血液DCにおいてIL−12−αを誘導すること;
(4)腫瘍微小環境においてCD45+免疫細胞を活性化すること;
(5)腫瘍微小環境においてCD4+かつCD8+のT細胞を活性化すること;
(6)腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化すること;
(7)腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞(pDC)及び骨髄樹状細胞(mDc)を活性化すること;
(8)腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること;ならびに/または
(9)流入領域リンパ節において移動性DCを増加させること
ができる量である。
本発明のいくつかの態様を、例示のための応用例に関して以下に記載する。数多くの具体的詳細、関係性及び方法が、本発明の完全な理解を提供するために示されていることは、理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、1つ以上の具体的詳細を用いず、または他の方法を用いて、本発明を実践することができる、ということがすぐに分かるであろう。本発明は、動作または事象の例示されている順番によって限定されない、というのも、いくつかの動作は、異なる順序で、かつ/または他の動作もしくは事象と同時に起こり得るからである。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用する全ての科学技術用語は、本発明の属する技術分野において技量を有する者によって普通に理解されるのと概して同じ意味を有する。総じて、細胞培養、分子遺伝学、有機化学ならびに核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける本明細書中で使用する命名法と実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。核酸及びペプチドの合成には標準的技法を用いる。技法及び手順は概して、当該技術分野において一般的な方法及び本書の全体にわたって提供される様々な一般的参考文献に従って実施する。以下に記載する分析化学、有機合成における本明細書中で使用する命名法と実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。化学合成及び化学分析には標準的技法またはその変化形態を使用する。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシ;
(i)ヘテロシクロオキシ(ヘテロシクロオキシは、酸素架橋によって結合したヘテロ環基を表す);
(j)アルキル−O−C(O)−−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−−;
(q)アリール−C(O)−O−−;
(r)アリール−S−−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−−;及び
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換された、アリール
からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換された、本明細書中で定義されるヘテロ環基を指す。
(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記のアリール環とヘテロアリール環との両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基とアルキル基とが結合しているラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を意味し、炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子で置き換わったアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)を含む。
総じて、本発明は、治療合剤、医薬組成物、及び併用療法を用いて癌を処置する方法を提供する。より具体的には、免疫療法(例えば、Toll様受容体リガンド「TLRL」を使用して自然免疫においてDCを活性化して適応免疫につなげるもの)と標的療法(標的治療薬、例えば、Her2/Neu拮抗薬、例えば抗Her2抗体を使用するもの)との組み合わせを用いて乳癌、胃癌及び肺癌などの癌を処置する。
総じて、本明細書において提供される合剤は、実在物、例えば、Her2/Neuなどの特定の標的に特異的に結合することができるHer2/Neu拮抗薬等を含む。実在物は、特異的に、または非標的に比べて優先的に、Her2/Neuに結合することができる。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、抗体またはその機能性断片を含む。
いくつかの態様では、Her2/Neu拮抗薬は、ADCなどの標的指向性部分を含む、標的治療薬である。
総じて、本発明の合剤または組成物は、免疫療法薬を含む。
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造によって表される、TLR7及び/もしくはTLR8の作動薬、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、水素またはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造によって表される、TLR調節薬(例えば、TLR7及び/またはTLR8の作動薬)、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
〔ここで、
であり、他方は水素であり;R4は―RcRdまたは―OR10であり;Rc及びRdは、低級アルキルであって場合によって1つ以上の―OHで置換されている当該アルキルであり;R10は、アルキルであって場合によって1つ以上の―OHで置換されている当該アルキルであり;ZがCでありかつ
の構造によって表される、TLR調節薬(例えば、TLR7及び/またはTLR8の作動薬)である。米国特許出願公開第20140088085号明細書は、参照によりその開示が全体として援用される。
である。さらに、式(III)の化合物においてRa及びRbのうちの少なくとも一方が水素でないかまたは、例えばRa及びRbのうちの一方がアルキルでありかつRa及びRbのうちの他方が水素である。さらに、式(III)のアルキルはReで置換されている。別の実施形態では、Ra及びRbの両方がアルキルであるかまたは、Ra及びRbのうちの一方がReでありかつ他方のRa及びRbが水素である。例えば、式(III)のR8は水素ではない。
である。
〔ここで、R4は―NRcRd及び―OR10から選択され;Rc及びRdは低級アルキルであって場合によって1つ以上の―OHで置換されている当該アルキルであり;R10はアルキルであって場合によって1つ以上の―OHで置換されている当該アルキルであり;Rf及びRgは低級アルキルであるかまたは、RfとRgとがそれらと結合している窒素原子と一緒に4〜6員環の飽和ヘテロ環を形成している。〕
の構造を有する。例えば、式(IV)の化合物においてRfとRgとがそれらと結合している窒素原子と一緒に飽和ヘテロ環を形成しており、当該ヘテロ環がピロリジンである。
であり、残りのRcまたはRdがプロピルである。
から選択される化合物である。
から選択される。
のどちらかである。
から選択される化合物である。
である。
から選択される化合物である。
の構造によって表されるTLR調節薬(例えば、TLR7及び/またはTLR8の作動薬)、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体及びプロドラッグであり、ここで:
Yは、CF2CF3、CF2CF2R6または、アリール環もしくはヘテロアリール環であり、上記アリール環及びヘテロアリール環が、アルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1−C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2−、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されており、場合によってアリール環及びヘテロアリール環がさらに、F、Cl、CF3、CF3O−、HCF2O−、アルキル、ヘテロアルキル及びArO−から独立的に選択される1つ以上の基で置換されており;
R1、R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl5 Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(^O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか、
または、R3とR4とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和の炭素環を形成しており、場合によって炭素環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、0C(=0)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される置換基で置換されており;
R2及びR8は、独立して、H、OR6、NR6R7、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br5 I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(^O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されており;
R5a、R5b及びR5cは、独立して、H、F、Cl、Br、I5 OMe5 CH3、CH2F5 CHF2またはCF3であり;さらに
R6及びR7は、独立して、H5 アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(^O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか、
または、R6とR7とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和のヘテロ環を形成しており、場合によって上記ヘテロ環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されている。特定の実施形態では、R1、R3及びR4はそれぞれ水素である。特定の実施形態では、R5a、R5b及びR5cはそれぞれ水素である。国際公開第2007024612号は、参照によりその開示が全体として援用される。
の構造によって表されるTLR調節薬(例えば、TLR8作動薬)または、その代謝物、溶媒和物、互変異性体ならびに薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩であり、ここで:
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6またはNR6R7であり、場合によって、上記アルキル、アルケニル、アルキニル;ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl3、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されており;
R1、R2、R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、CC=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、CC=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか、
または、R1とR2とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和の炭素環を形成しており、場合によって上記炭素環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、CC=O)OR6、OC(=O)R6、CC=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか;
または、R3とR4とが共にオキソであり;
各R5は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2、CF3及びCF2CF3から選択され;
R6及びR7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、CC=O)R6、C(=0)0R6、0C(=0)R6、CC=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか;
または、R6とR7とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和のヘテロ環を形成しており、場合によってヘテロ環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、CC=O)R6、C(=0)0R6、0C(=0)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から選択される1つ以上の基で独立的に置換されており;さらに、nは、0、1、2、3または4である。国際公開第2007040840号は、参照によりその開示が全体として援用される。
の構造によって表されるTLR調節薬(例えば、TLR8作動薬)、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体及び薬学的に許容される塩及びプロドラッグであり、ここで:
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6またはNR6R7であり、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されており;
R1、R2、R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、 CN、OR6、NR6R7、C(=0)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか、
または、R1とR2とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和の炭素環を形成しており、場合によって上記炭素環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=0)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか;
または、R3とR4とが共にオキソであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2、CF3またはCF2CF3であり;
R6及びR7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=0)0R6、0C(=0)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ5、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されているか;
または、R6とR7とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和のヘテロ環を形成しており、場合によって上記ヘテロ環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1−C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立的に選択される1つ以上の基で置換されており;さらに
nは、0、1、2、3または4である。
〔ここで、環Aは6〜10員環の芳香族炭素環または5〜10員環のヘテロ芳香族環を表し;
Rは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または、1〜2個の窒素原子と場合によって採用されかつ0〜1個の酸素原子もしくは0〜1個の硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子とを環内に含んでいる4〜7員環基を表し;
nは0〜2の整数を表し、nが2である場合には複数個のRは同じであってもよいし異なっていてもよく;
Z1は、置換もしくは非置換のアルキレン基または置換もしくは非置換のシクロアルキレン基を表し;
X2は、酸素原子、硫黄原子、SO2、NR5、CO、CONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、NR5CONR6またはNR5CSNR6(式中、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル基または、置換もしくは非置換のシクロアルキル基)を表し;
Y1、Y2及びY3は、それぞれ独立して、単結合またはアルキレン基を表し;
X1は、酸素原子、硫黄原子、SO2、NR4(式中、R4は水素原子またはアルキル基)または単結合を表し;
R2は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基または、置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し;さらに
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または、置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。〕
の構造によって表される、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。リンカーは、作動薬の可能な結合部位のうちの1つ、例えば−NH2に繋げられる。
Y1は、単結合またはC1−C6アルキレンを表し;
X1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル(SO2)またはNR3を表し;
Z1は、C2−C6アルキレン基またはC3−C8シクロアルキレン基を表し、場合によって各基が少なくとも1つのヒドロキシルで置換されており;
X2は、NR4を表し;
Y2は、単結合またはC1−C6アルキレンを表し;
Y3は、単結合またはC1−C6アルキレンを表し;
nは、整数0、1または2であり;
Rは、ハロゲンまたは、C1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(NH2)、(モノ)−C1−C6アルキルアミノ、(ジ)−C1−C6アルキルアミノ基または、環窒素原子ならびに場合によって窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子とを含んでいるC3−C8飽和ヘテロ環を表し、場合によってヘテロ環が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C5アルキルカルボニル及びC2−C5アルコキシカルボニルから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R2は、水素または、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC3−C8シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、ヒドロキシルまたは、C1−C6アルコキシ、C2−C10アシルオキシ、C2−C5アルキルカルボニルオキシ基と、C2−C5アルケニルカルボニルオキシ基と、C2−C5アルキニルカルボニルオキシ基と、C6−C9アリールカルボニルオキシ基と、C5−C9ヘテロアリールカルボニルオキシ基とから選択される基から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されており、場合によってそのアシルオキシ基の各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ基の炭素原子の総数が10を超えないことを条件としたC1−C3アルコキシ及びフェニル、アミノ(NH2)、(モノ)−C1−C6アルキルアミノ、(ジ)−C1−C6アルキルアミノ基ならびに、環窒素原子ならびに場合によって窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子とを含んでいるC3−C8飽和ヘテロ環から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、場合によって今度はヘテロ環が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C5アルキルカルボニル及びC2−C5アルコキシカルボニル基から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R3は、水素またはC1−C6アルキルを表し;
R4は、CO2R5、SO2R5、COR5、SO2NR6R7及びCONR6R7を表し;
R5は、独立して、
(i)環基NR8、S(O)mもしくは酸素から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含んでいる3〜8員環のヘテロ環であって、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシ基から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されている、当該3〜8員環のヘテロ環、または
(ii)各々が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、カルボキシル、S(O)mR9、OR10、CO2R10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9から独立的に選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい、C6−C10アリールもしくはC5−C10ヘテロアリール基、または
(iii)各々が、ハロゲン、CN、C3−C8シクロアルキル、S(O)pR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、NR13SO2R12もしくはC6−C10アリールもしくはC5−C10ヘテロアリール基もしくはヘテロ環から独立的に選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されていてもよく、後者3つの基が場合によって、C1−C6アルキル(場合によって、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、NH2C(O)―、C1−C6アルキルNHC(O)、ジ−C1−C6アルキルNC(O)、―OCH2CH2OH、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジル、メチルピペリジルまたはフェニルで置換されている)、C2−C6アルケニル(場合によってフェニルで置換されている)、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、NH2C(O)―、C1−C6アルキルNHC(O)―、ジ−C1−C6アルキルNC(O)、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C1−C6アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル(場合によってヒドロキシ、フルオロまたはメチルで置換されている)、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはピリミジニルから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC3−C8シクロアルキル基
を表し;
R6は、水素もしくはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル基もしくはヘテロ環を表し、場合によってその各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、OR15、S(O)qR15、CO2R16、COR16、NR16R17、CONR16R17、NR16COR17、NR16CO2R15、SO2NR16R17、NR16SO2R15もしくはC6−C10アリールもしくはC5−C10ヘテロアリール基もしくはヘテロ環から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者3つの基が場合によって、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、S(O)qR15、CO2R16、COR16、ヒドロキシもしくはシアノから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されており;かつ
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC3−C8シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリールもしくはC5−C10ヘテロアリール基、カルボキシル、シアノ、OR16、ヒドロキシもしくはNR18R19から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
R6とR7とがそれらと結合している窒素原子と一緒に、3〜8員環の飽和もしくは部分的不飽和のヘテロ環であって場合によってさらに窒素、S(O)mもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を含んでいる当該ヘテロ環を形成しており、場合によってヘテロ環が、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、OR20、NR21R22、S(O)qR23、COR24、CO2R24、NR24R25、CONR24R25、NR24COR25、NR24CO2R23、SO2NR24R25、NR24SO2R23、C6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール基、ヘテロ環、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC3−C8シクロアルキル基から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者7つの基が場合によって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、OR20、S(O)qR23、COR24、CO2R24、NR24R25、CONR24R25、NR24CO2R23、NR24COR25、SO2NR24R25、NR24SO2R23、ヘテロ環もしくはC6−C10アリールもしくはC5−C10ヘテロアリール基から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されており、後者3つの基が場合によって、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R8は、水素、CO2R26、COR26、SO2R26、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、ヒドロキシル及びNR27R28から独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R10、R11、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R26、R27またはR28はそれぞれ独立して、水素、及びC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基を表し;
R24及びR25は、独立して、水素、及びC1−C6アルキルもしくはC3−C6シクロアルキル基を表すか;または
R24及びR25がそれらと結合している窒素原子と一緒に、3〜8員環の飽和もしくは部分的不飽和のヘテロ環であって場合によってさらに窒素、S(O)mもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を含んでいる当該ヘテロ環を形成しており;
R9、R12、R15及びR23は、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルを表し;
R13及びR14はそれぞれR6及びR7として定義され;
R20は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはOR23から独立的に選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている、C1−C6アルキルを表し;
m、p、q及びrはそれぞれ独立して、整数0、1または2を表し;さらに
Aは、C6−C10アリールまたはC5−C12ヘテロアリール基を表す。国際公開第2008004948号、米国特許第8,138,172号明細書及び米国特許第8,575,180号明細書(それらの開示は参照により援用される)を参照されたい。
〔ここで、RはMeまたはHである。〕
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。
〔ここで、R1は、独立して、H、−C(O)R3または、ラセミ体、L−もしくはD−アミノ酸基−C(O)CHNH2R4であり、R3は、置換または非置換のアルキルであり、R4はHまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
R2は、H、O、OR5またはN(R6)2であり、R5は、独立して、Hまたはアルキルであり、R6は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるかまたは、窒素と一緒に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成しており;Rが−OHである場合、R基の少なくとも1つが、ラセミ−、L体またはD−アミノ酸基−C(O)CHNH2R4である。〕
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。米国特許第6,924,271号明細書を参照されたい(その開示は参照により全体として援用される)。
からなる群から選択される。
〔ここで、各R1は、Hまたは、1つ以上のO、SまたはNヘテロ原子が間に入っていてもよい置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールであり;
R2は、H、OH、SH、ハロまたは、1つ以上のO、SまたはNヘテロ原子が間に入っていてもよい置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または、置換もしくは非置換の―O−(アルキル)、―O−(アリール)、―O−(ヘテロアリール)、―S−(アルキル)、―S−(アリール)、―S−(ヘテロアリール)、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R3は、H、OHもしくはSHまたは、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、―O−(アルキル)、―O−(アリール)、―O−(ヘテロアリール)、―S−(アルキル)、―S−(アリール)、―S−(ヘテロアリール)、―NH(アルキル)、―NH(アリール)、―NH(ヘテロアリール)、―NH(R4)(アルキル)、―NH(R4)(アリール)もしくは―NH(R4)(ヘテロアリール)であり;R4は、置換または非置換のアルキルであり;
XはOまたはSであり;
Yは、H、ハロ、OH、OR4、SH、SR4または、置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールであり;さらに
Zは、H、ハロ、OH、OR4、SHもしくはSR4である。〕
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。米国特許第7,576,068号明細書(その開示は参照により全体として援用される)を参照されたい。
〔ここで、
Y―Zは、―CR4R5―、―CR4R5―CR4R5―、―C(O)CR4R5―、―CR4R5C(O)―、―NR8C(O)―、―C(O)NR8―、―CR4R5S(O)2―または―CR5=CR5―であり;
L1は、―NR8―、―O―、―S―、―N(R8)C(O)―、―S(O)2―、―S(O) ―C(O)N(R8)―、―N(R8)S(O)2―、―S(O)2N(R8)―または共有結合であり;
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルまたは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり;
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、―NR8―、―O―、―C(O)―、―S(O)―、―S(O)2―または結合であり;
Dが、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルが、1つもしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか;または
Dが、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールが、1〜4個の窒素原子を含んでおり;
各L2は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレンまたは共有結合であり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、―CHO、―C(O)OR8、―S(O)R8、―S(O)2R8;―C(O)NR9R10、―N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、―S(O)2NR9R10、―N(R9)S(O)2R8、―N(R9)S(O)2OR10、―OS(O)2NR9R10であり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R4及びR5は、各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、―C(O)H、―C(O)R8、―S(O)R8、―S(O)2R8、―C(O)OR8もしくは―C(O)NR9R10であるか;または
R4とR5とがそれら両方と結合している炭素と併せて炭素環、置換炭素環、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成しているか;または
R4とR5とが、同じ炭素原子上にある場合に、それらと結合している炭素と併せて―C(O)―もしくは―C(NR8)―になっているか;または
隣り合った炭素原子上にある2つのR4もしくは2つのR5が、それらと結合している炭素と併せて3〜6員環の炭素環、置換炭素環、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成しており;
R6及びR7は、各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、―C(O)H、―C(O)R8、―S(O)R8、―S(O)2R8、―C(O)OR8もしくは―C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか;または
R6とR7とがそれら両方と結合している窒素と併せて、N、O、PまたはSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換のヘテロ環を形成しているか;または
R7が、L2と併せて、かつそれら両方と結合しているNと併せて、N、O、SまたはPから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の3〜8員環のヘテロ環を形成しており;
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルまたは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり;さらに
R9及びR10は、各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか;または
R9とR10とがそれら両方と結合している窒素と併せて置換もしくは非置換のヘテロ環を形成しており;
各々の置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、―R、―O−、=O、―OR、―SR、―S−、―NR2、―N(+)R3、=NR、―C(ハロゲン)3、―CR(ハロゲン)2、―CR2(ハロゲン)、―CN、―OCN、―SCN、―N=C=O、―NCS、―NO、―NO2、=N2、―N3、―NRC(=O)R、―NRC(=O)OR、―NRC(=O)NRR、―C(=O)NRR、―C(=O)OR、―OC(=O)NRR、―OC(=O)OR、―C(=O)R、―S(=O)2OR、―S(=O)2R、―OS(=O)2OR、―S(=O)2NR、―S(=O)R、―NRS(=O)2R、―NRS(=O)2NRR、―NRS(=O)2OR、―OP(=O)(OR)2、―P(=O)(OR)2、―P(O)(OR)(O)R、―C(=O)R、―C(=S)R、―C(=O)OR、―C(=S)OR、―C(=O)SR、―C(=S)SR、―C(=O)NRR、―C(=S)NRR、―C(=NR)NRR及び―NRC(=NR)NRRからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されており;各Rが、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロシクリルである。〕
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。米国特許出願公開第20100143301号明細書(その開示は参照により全体として援用される)を参照されたい。
〔ここで、
L1は、―NH―または―O―であり;
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり;
R4及びR5の各々が、独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、またはR4とR5とが、それらと結合している炭素と併せて―C(O)―になっており;
X1は、C1−C6アルキレン、C1−C6ヘテロアルキレンまたはC1−C6置換ヘテロアルキレンであり;
Dが、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、上記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルが、−L2−NR6R7で置換されているか;または
Dが、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり;
nは、0または1であり;
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、―C(O)OR6、―C(O)NR9R10または―CHOであり;
L2は、C1−C6アルキレンまたは共有結合であり;
R6及びR7の各々が、独立して、H、アルキルもしくはヘテロアリールであるか;または
R6とR7とが、それらと結合している窒素と併せて、N、OもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでいる置換もしくは非置換の4〜6員環のヘテロ環を形成している。〕
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。
の構造を有する、TLR7及び/またはTLR8の作動薬である。
別の態様において、本発明は、腫瘍及び癌などの疾患の併用療法処置に適した量で標的治療薬と免疫療法薬とを含む、治療合剤を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬製剤に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書において提供される治療合剤と治療合剤を使用するための説明書とが入ったキットを提供する。キットはさらに、容器及び、場合によって1つ以上のバイアル、試験管、フラスコ、瓶またはシリンジを含んでいてもよい。キットのその他の形式は当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含まれる。
別の態様において、本発明は、病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって;治療上有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む治療合剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
標的とする病理学的障害または病状を軽減または防止することを目的とした低減、治療処置及び予防処置または防止処置を意味する。一例において、本発明の化合物の投与の後に癌患者は腫瘍の大きさが減少する。「処置」または「処置すること」は、(1)病状もしくは疾患の症候を被っているかもしくは呈している対象の疾患を抑制すること、(2)病状もしくは疾患の症候を被っているかもしくは呈している対象の疾患を改善すること、及び/または(3)病状もしくは疾患の症候を被っているかもしくは呈している対象または患者の疾患の任意の測定可能な減少に影響を与えることを含む。本発明の化合物が癌細胞の増殖を防止しかつ/または殺傷し得る限りにおいて、それは細胞増殖抑制性かつ/または細胞傷害性であり得る。
本発明に関する用途に適する医薬組成物は、活性成分を治療上有効な量すなわちその意図される目的を達成するのに有効な量で含有している組成物を含む。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置されている症状に依存することになる。有効量の決定は、とりわけ本明細書中の詳細な開示に照らせば十分に当業者の能力の範囲内である。
免疫能を有するマウスにおける抗neuとTLRLとの併用療法を用いる生体内での腫瘍細胞殺傷
麻酔した6〜8週齢のマウスの背中にTUBO細胞(3〜5×105個)を皮下注射した。マウスを、500uLの1×のPBSまたはTLRL合剤で希釈した100ugの抗neu抗体(クローン7.16.4)の静脈内注射によって週に1回処置した。2回目の処置から1日後に、腫瘍及び流入領域リンパ節を無菌的に取り出し、はさみで細かく刻んだ。その後、刻んだ組織を、IV型コラゲナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ及びヒアルロニダーゼを含有する40mLのcomplete RPMI1640(Invitrogen)中で3時間、室温で撹拌した。細胞懸濁液を、50mmの孔を有するナイロン製網目スクリーンで濾過して細胞塊を除去し、次いで濾液を遠心分離にかけた(250rpm、10分)。細胞ペレットをcomplete RPMI1640で洗浄及び再懸濁させた。崩れた腫瘍の細胞懸濁液の4mL分量を、100Ficoll−Paque(Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ)のクッションと等体積の75Ficoll−PaqueとをRPMI1640中で重ねることによって形成された勾配の上に置いた。勾配(14mL)を800rpmで30分間、室温で遠心分離にかけた。細胞を採集し、新しい培地で3回洗浄し、FACS分析のためにcomplete RPMI1640中に再懸濁させた。
PBMCからのヒト樹状細胞(DC)の濃縮
マウスPBMCにおけるTLRLによるIFN誘導性遺伝子発現を用いる全身性免疫活性化の検出
マウスアクチン:F:CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG(配列番号:1)、
マウスアクチンR:TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG(配列番号:2);
マウスInf−b:F:CTCCAGCACTGGGTGGAATG(配列番号:3)、
マウスInf−b R:AGTGGAGAGCAGTTGAGGAC(配列番号:4);
マウスMx2:F;GTGGCAGAGGGAGAATGTCG(配列番号:5)、
マウスMx2 R:TAAAACAGCATAACCTTTTGCGA(配列番号:6);
マウスIfn−a:F:CCTGAGAGAGAAGAAACACAGCC(配列番号:7)、
マウスIfn−a R:GGCTCTCCAGACTTCTGCTCTG(配列番号:8);
マウスISG15:F:CAGCAATGGCCTGGGACCTAA(配列番号:9)、
マウスISG15R:GGAAAGCCGGCACACCAATC(配列番号:10)。
(付記1)
合剤であって、
(i)有効量のHer2/Neu拮抗薬と、
(ii)ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはNK細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、合剤。
前記Her2/Neu拮抗薬がHer2/Neu結合性拮抗薬である、付記1に記載の合剤。
前記Her2/Neu結合性拮抗薬が抗体である、付記2に記載の合剤。
前記Her2/Neu結合性拮抗薬がトラスツズマブ(ハーセプチン)である、付記3に記載の合剤。
前記免疫療法薬が、式(I)〜(XIXb)のいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、付記1〜4のいずれか1つに記載の合剤。
前記免疫療法薬が、式(I):
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、付記1〜5のいずれか1つに記載の合剤。
前記免疫療法薬が、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチルウレア、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニルウレア、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシルウレア、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオウレア、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピルウレア、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチルウレア、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド及びN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、付記6に記載の合剤。
前記免疫療法薬が、式(II):
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、付記1〜5のいずれか1つに記載の合剤。
前記合剤が、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、付記1〜8のいずれか1つに記載の合剤。
有効量の付加的治療剤をさらに含む、付記1〜9のいずれか1つに記載の合剤。
前記付加的治療剤が抗癌剤である、付記10に記載の合剤。
前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRh調節薬またはそれらの混合物である、付記11に記載の合剤。
前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、付記10に記載の合剤。
前記免疫療法薬の量が、
(1)濃縮されたヒト血液DCにおいてIFN−αを誘導すること、
(2)濃縮されたヒト血液DCにおいてTNF−αを誘導すること、
(3)濃縮されたヒト血液DCにおいてIL−12−αを誘導すること、
(4)腫瘍微小環境においてCD45+免疫細胞を活性化すること、
(5)腫瘍微小環境においてCD4+及びCD8+のT細胞を活性化すること、
(6)腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化すること、
(7)腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞(pDC)及び骨髄樹状細胞(mDc)を活性化すること、
(8)腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに/または、
(9)流入領域リンパ節において移動性DCを増加させること、
ができる量である、付記1〜13のいずれか1つに記載の合剤。
病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、付記1〜14のいずれか1つに記載の合剤を対象に投与することを含む、方法。
前記病状が腫瘍である、付記15に記載の方法。
前記病状が、異常な細胞増殖を含む、付記15に記載の方法。
前記異常な細胞増殖が前癌病変を含む、付記17に記載の方法。
前記異常な増殖が、癌細胞の異常な増殖である、付記17に記載の方法。
前記癌が、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、付記19に記載の方法。
前記免疫療法薬を含む製剤を、約0.0005mg/kg、約0.0006mg/kg、約0.0007mg/kg、約0.0008mg/kg、約0.0009mg/kg、約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.125mg/kg、約0.15mg/kg、約0.175mg/kg、約0.2mg/kg、約0.215mg/kg、約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2mg/kg、約2.25mg/kgから、約2.5mg/kgまで(全て端点を包含する)の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与することを含む、付記15〜20のいずれか1つに記載の方法。
前記免疫療法薬を含む製剤を、約0.0005mg/kgから、約0.0006mg/kg、約0.0007mg/kg、約0.0008mg/kg、約0.0009mg/kg、約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.125mg/kg、約0.15mg/kg、約0.175mg/kg、約0.2mg/kg、約0.215mg/kg、約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2mg/kg、約2.25mg/kgまたは約2.5mg/kgまで(全て端点を包含する)の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与することを含む、付記15〜20のいずれか1つに記載の方法。
前記免疫療法薬を含む製剤を、約0.0005mg/kg以下、約0.0006mg/kg以下、約0.0007mg/kg以下、約0.0008mg/kg以下、約0.0009mg/kg以下、約0.001mg/kg以下、約0.002mg/kg以下、約0.003mg/kg以下、約0.004mg/kg以下、約0.005mg/kg以下、約0.006mg/kg以下、約0.007mg/kg以下、約0.008mg/kg以下、約0.009mg/kg以下、約0.01mg/kg以下、約0.02mg/kg以下、約0.025mg/kg以下、約0.05mg/kg以下、約0.075mg/kg以下、約0.1mg/kg以下、約0.125mg/kg以下、約0.15mg/kg以下、約0.175mg/kg以下、約0.2mg/kg以下、約0.215mg/kg以下、約0.25mg/kg以下、約0.5mg/kg以下、約0.75mg/kg以下、約1mg/kg以下、約1.25mg/kg以下、約1.5mg/kg以下、約1.75mg/kg以下、約2mg/kg以下、約2.25mg/kg以下または約2.5mg/kg以下の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与することを含む、付記15〜20のいずれか1つに記載の方法。
前記投与が、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行われる、付記15〜23のいずれか1つに記載の方法。
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約0.005μg/ml〜約12μg/mlである、付記15〜24のいずれか1つに記載の方法。
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約0.05μg/ml、約0.1μg/ml、約0.15μg/ml、約0.2μg/ml、約0.3μg/mlまたは約0.4μg/mlから、約0.5μg/mlまでである、付記15〜25のいずれか1つに記載の方法。
付記1〜14のいずれか1つに記載の合剤を含むキット。
Claims (27)
- 合剤であって、
(i)有効量のHer2/Neu拮抗薬と、
(ii)ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはNK細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、合剤。 - 前記Her2/Neu拮抗薬がHer2/Neu結合性拮抗薬である、請求項1に記載の合剤。
- 前記Her2/Neu結合性拮抗薬が抗体である、請求項2に記載の合剤。
- 前記Her2/Neu結合性拮抗薬がトラスツズマブ(ハーセプチン)である、請求項3に記載の合剤。
- 前記免疫療法薬が、式(I)〜(XIXb)のいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の合剤。
- 前記免疫療法薬が、式(I):
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し;
Xは、Sまたは―NR1であり、R1は、―W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−または―NR2−−であり、R2は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−または―S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、R3は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN及び―SHからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
Yは、―NR6R7、―CR6R7R8または―アルキル−NH2であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R6、R7及びR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
場合によってXとZとが一緒に(5〜9)員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の合剤。 - 前記免疫療法薬が、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1h−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチルウレア、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニルウレア、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシルウレア、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオウレア、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピルウレア、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチルウレア、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド及びN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、請求項6に記載の合剤。
- 前記免疫療法薬が、式(II):
〔ここで、Vは―NR6R7であり、R6及びR7の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9または―アルキル−O−C(O)−R9であり、R9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール及び―CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の合剤。 - 前記合剤が、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の合剤。
- 有効量の付加的治療剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の合剤。
- 前記付加的治療剤が抗癌剤である、請求項10に記載の合剤。
- 前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRh調節薬またはそれらの混合物である、請求項11に記載の合剤。
- 前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、請求項10に記載の合剤。
- 前記免疫療法薬の量が、
(1)濃縮されたヒト血液DCにおいてIFN−αを誘導すること、
(2)濃縮されたヒト血液DCにおいてTNF−αを誘導すること、
(3)濃縮されたヒト血液DCにおいてIL−12−αを誘導すること、
(4)腫瘍微小環境においてCD45+免疫細胞を活性化すること、
(5)腫瘍微小環境においてCD4+及びCD8+のT細胞を活性化すること、
(6)腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化すること、
(7)腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞(pDC)及び骨髄樹状細胞(mDc)を活性化すること、
(8)腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに/または、
(9)流入領域リンパ節において移動性DCを増加させること、
ができる量である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の合剤。 - 病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の合剤を対象に投与することを含む、方法。
- 前記病状が腫瘍である、請求項15に記載の方法。
- 前記病状が、異常な細胞増殖を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記異常な細胞増殖が前癌病変を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記異常な増殖が、癌細胞の異常な増殖である、請求項17に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記免疫療法薬を含む製剤を、約0.0005mg/kg、約0.0006mg/kg、約0.0007mg/kg、約0.0008mg/kg、約0.0009mg/kg、約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.125mg/kg、約0.15mg/kg、約0.175mg/kg、約0.2mg/kg、約0.215mg/kg、約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2mg/kg、約2.25mg/kgから、約2.5mg/kgまで(全て端点を包含する)の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与することを含む、請求項15〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫療法薬を含む製剤を、約0.0005mg/kgから、約0.0006mg/kg、約0.0007mg/kg、約0.0008mg/kg、約0.0009mg/kg、約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.125mg/kg、約0.15mg/kg、約0.175mg/kg、約0.2mg/kg、約0.215mg/kg、約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2mg/kg、約2.25mg/kgまたは約2.5mg/kgまで(全て端点を包含する)の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与することを含む、請求項15〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫療法薬を含む製剤を、約0.0005mg/kg以下、約0.0006mg/kg以下、約0.0007mg/kg以下、約0.0008mg/kg以下、約0.0009mg/kg以下、約0.001mg/kg以下、約0.002mg/kg以下、約0.003mg/kg以下、約0.004mg/kg以下、約0.005mg/kg以下、約0.006mg/kg以下、約0.007mg/kg以下、約0.008mg/kg以下、約0.009mg/kg以下、約0.01mg/kg以下、約0.02mg/kg以下、約0.025mg/kg以下、約0.05mg/kg以下、約0.075mg/kg以下、約0.1mg/kg以下、約0.125mg/kg以下、約0.15mg/kg以下、約0.175mg/kg以下、約0.2mg/kg以下、約0.215mg/kg以下、約0.25mg/kg以下、約0.5mg/kg以下、約0.75mg/kg以下、約1mg/kg以下、約1.25mg/kg以下、約1.5mg/kg以下、約1.75mg/kg以下、約2mg/kg以下、約2.25mg/kg以下または約2.5mg/kg以下の用量で、1日2回、1日1回、2、3、4、5もしくは6日に1回、または週に1、2もしくは3回、前記対象に投与することを含む、請求項15〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行われる、請求項15〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約0.005μg/ml〜約12μg/mlである、請求項15〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約0.05μg/ml、約0.1μg/ml、約0.15μg/ml、約0.2μg/ml、約0.3μg/mlまたは約0.4μg/mlから、約0.5μg/mlまでである、請求項15〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の合剤を含むキット。
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