KR20180101428A - 종양 치료용 항-her2 조합물 - Google Patents

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KR20180101428A
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리신 리
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버디 바이오파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

유효량의 Her2/Neu 길항제 및 인간 플라스마사이토이드 (plasmacytoid) 수지상 세포, 골수모양 수지상 세포, NK 세포, 또는 이의 조합을 활성화시킬 수 있는 유효량의 면역치료제를 포함하는 조합물을 개시한다.

Description

종양 치료용 항-HER2 조합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 1월 7일 출원된 중국 특허 출원 201610009260.4의 이익 및 우선권을 주장하며, 이 출원의 내용은 본 출원에 모두 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 치료 조합물 및 병용 요법을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
20년간 임상 분야에서 치료용 항체를 사용하여 왔다. 현재, 임상적으로 15개의 항-종양 항체 약물이 존재하며, 리툭산 (1997), 허셉틴 (1998), 밀로타르그(2000), 스캄파 (2001), 제발린 (2002), 벡사 (2003), 아바스틴 (2004), 에르비툭스 (2004), 벡티빅스 (2006), 아르제라 (2009); 벤리스타 (2011); 예르보이 (2011), 애드세트리스 (2011), 페르제타 (2012), 카드실라 (2013), 가지바 (2013), 엑스지바 (2013), 블린시토 (2014), 시람자 (2014), (2014), 다르잘렉스 (2015), 엠플리시티 (2015), 포르트라짜 (2015) 및 유니툭신 (2015)이 포함된다. 이들 항체들은 다음과 같은 분자들을 표적한다: EGFR, Her2, CD20, VEGF, CTLA4, RANKL, CD19, VEGFR2, PD1, CD38, SLAMF7, 및 당지질 GD2.
일반적으로, 치료용 항체는 3가지 메커니즘을 통해 종양 세포들을 사멸시킨다 (Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. (2012), 12 :278-87): (1) 직접적인 항체 작용, 즉, 리간드 / 수용체 신호전달의 차단 또는 작용제 활성, 세포사멸의 유도, 및 약물 또는 세포독성제의 전달. 항체 수용체 활성화 활성은 직접적인 종양 세포 사멸 효과를 생성할 수 있다. 예를 들면, 일부 항체들은 종양 세포들의 표면 상의 수용체들에 결합하여, 이 수용체들을 활성화시켜, 세포사멸을 초래할 수 있다 (예컨대, 미토콘드리아에서). 항체들은 또한 수용체-길항제 활성에 의한 종양 세포 사멸을 매개할 수 있다. 예를 들면, 특정 항체들은 세포 표면 수용체에 결합하여 이합체화, 키나아제 활성화 및 하류 신호전달을 차단함으로써, 증식을 억제하고 세포사멸을 촉진시킬 수 있다. 효소에 대한 항체들의 결합은 중화, 신호 폐기, 및 세포 사멸를 초래할 수 있다. (2) 보체-의존 세포독성 (CDC), 항체-의존 세포-매개된 세포독성 (ADCC), T 세포 기능 조절 등을 포함하는 면역-매개된 세포 사멸 메커니즘. 종양 세포들의 면역-매개된 사멸은 다음 방식들을 통해 이루어질 수 있다: 포식작용의 유도, 보체 활성화, 항체-의존 세포-매개된 세포독성, 단쇄 가변 분절 (scFv)에 의해 종양에 표적화되는 유전자적으로 변형된 T 세포, 수지상 세포에 대한 항체-매개된 교차 항원제시를 통해 T 세포들을 활성화, T 세포 억제 수용체, 가령, 세포독성 T 림프구-관련 항원 4 (CTLA4)의 억제. 이중에서, 항체 특징의 Fc 부분은 CDC 및 ADCC-매개된 종양 세포 사멸 효과에 특히 중요하다. (3) 다음을 포함하는, 혈관 수용체 길항제 또는 리간드의 포착을 통해 혈관 및 간질 세포 제거를 유도하는 종양 혈관구조 및 기질에 대한 항체의 특이적 효과: 간질 세포 억제, 간질 세포에 독소 전달, 및 혈관구조에 독소 전달. (Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2012, 12 (4):278-87).
치료용 단클론 항체 약물은 항-암 약물 연구 및 개발을 진전시켰다. 그러나 항체 면역원성, 종양 표적의 장기적 사용 내성, 및 신호 전달 경로의 단순 단일 차단의 장기적 영향과 같은 몇 가지 문제들은 여전히 추가로 연구하여 해결할 필요가 있다. 요약하자면, 단순한 대다수의 항체들은 종양 세포들을 장기간 효율적으로 억제하고 사멸시키기 어렵다.
항체 - 약물 접합체는 표적화 기능과 특정 약물동력학을 가지는 소분자 약물을 조합시킨다 . 항체-약물 접합체는 표적화 기능을 가진 단클론 항체를 특이적 약리학적 성질을 가지는 화합물에 부착하여 구성된다. 이 기법은 치료용 항체가 치료 효과 또는 다른 기능들을 가지는 분자, 가령, 세포독소에 커플링하기 위해 표적에 대한 결합 특이성을 가질 것을 필요로 한다. 많은 요인들이 이러한 유형의 항체들의 효과, 가령, 커플링된 항체의 세포내이입, 커플링의 안정성, 및 독소의 방출 및 사멸 활성에 영향을 준다.
항체 - 약물 접합체는 직접 및 간접적 항-암 효과를 가진다. 이 항체는 리간드 / 수용체 신호전달을 차단 또는 활성화시키고, 세포사멸을 유도하고, 동시에 페이로드 약물을 직접적으로 또는 간접적으로 종양 세포들에 제시 또는 전달할 수 있다 (가령, 약물, 독소, 작은 간섭 RNA 또는 방사성동위원소). 치료용 항체 약물 접합체는 항체 및 커플링된 약물의 이중적 특성을 이용하는데, 첫번째는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 결합 기능이고, 두번째는 항체 자체의 종양 세포 사멸 기능이며, 세번째는 접합된 약물의 특수 효과이다. 현재 항체 - 약물 접합체 약물은 종양 세포들을 직접적으로 사멸시키는 방법에 제한되어 있다. 그러나, 항체, 링커 분자, 독소 분자, 및 접합에 있어 엄격한 기술이 요구될 뿐만 아니라 독소를 종양 미세환경 분자 안으로 가져가야 하는 제한으로 인해 실제 임상 연구에서 여전히 어느 정도 어려움이 존재한다.
발명의 요약
한 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 치료 조합물을 제공한다: (i) 유효량의 Her2/Neu 길항제, 가령, Her2/Neu에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 기능적 분절 (예컨대, 항-Her2 항체); 및 (ii) 인간 플라스마사이토이드 (plasmacytoid) 수지상 세포, 골수모양 수지상 세포, 또는 NK 세포, 또는 이의 조합을 활성화시킬 수 있는 유효량의 면역치료제.
일부 구체예들에서, Her2/Neu 길항제는 항체이다.
일부 구체예들에서, 항체는 트라스투주맙 (허셉틴), 페르투주맙 또는 마르게툭시맙 (MGAH22)이다.
일부 구체예들에서, Her2/Neu 길항제는 면역접합체 (immunoadhesin)이다.
일부 구체예들에서, 치료는 치료 중단 후 개체에서 지속된 반응을 생성한다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 연속하여, 간헐적으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 Her2/Neu 길항제 전에 투여된다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 Her2/Neu 길항제와 동시에 투여된다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 Her2/Neu 길항제 후에 투여된다.
일부 구체예들에서, 개체는 대장암, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 이자암, 혈액암 또는 신장 세포 암종을 가진다.
Her2/Neu 길항제의 일부 구체예들에서, 길항제는 정맥내, 근육내, 피하, 국부, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내, 심실내 (intraventricularly), 또는 비강내로 투여된다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 인간 TLR7 및/또는 TLR8에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음을 포함한다: (a) 단일-가닥 RNA (ssRNA), 바람직하게는 ORN02, ORN06, ss폴리(U), ssRNA40, ssRNA41, ssRNA-DR, 또는 폴리(dT); 또는 (b) 수용체 리간드 유사체, 바람직하게는 CL075, CL097, CL264, CL307, 가르디퀴모드, 록소리빈, 이미퀴모드, 또는 레시퀴모드.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 화학식 (I) 내지 (XIXb) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음 화학식 (I)의 구조를 가진다:
Figure pct00001
(I)
여기서, 파선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
X는 S 또는 ―NR1이고, R1은 ―W0―W1―W2―W3―W4이며,
W0는 결합, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 또는 ―알킬-S-알킬--이고,
W1은 결합, --O--, 또는 ―NR2--이고, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알켄일이고,
W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 ―S(O)2-이고,
W3는 결합, --NR3--이고, 여기서 R3는 수소, 알킬 또는 알켄일이고,
W4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, --NH2, 니트로, --알킬-하이드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로사이클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이고;
Z는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 사이아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이고;
R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, --NH2, 니트로, --알킬-하이드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로사이클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y는 ―NR6R7, ―CR6R7R8, 또는 ―알킬-NH2이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고,
여기서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 아릴싸이오, --알킬-하이드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 ―알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알켄일, 할로겐, 또는 할로알킬이고; 그리고
X 및 Z은 함께 선택적으로 (5-9)-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물이다: 2-프로필싸이아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-아미노-2-(에톡시메틸)-a,a-다이-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)뷰틸-]메테인설폰아마이드, 4-아미노-2-에톡시메틸-aa-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 4-아미노-aa-다이메틸-2-메톡시에틸-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-[4-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5- c][1,5]나프티리딘-1-일)뷰틸]-n'-뷰틸유레아, N1-[2-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5] 나프티리딘-1-일)에틸]-2-아미노-4- 메틸펜탄아마이드, N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'- 페닐유레아, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-{4-[(3,5-다이클로로페닐)설폰일]뷰틸}-2-에틸- 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-(2-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-사이클로헥실유레아, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]프로필}-n'-(3-사이아노페닐)싸이오유레아, N-[3-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2,2-다이메틸프로필]벤즈아마이드, 2-뷰틸-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]-1,1-다이메틸에틸}-2- 에톡시아세트아마이드, 1-[4-아미노-2-에톡시메틸-7-(피리딘-4-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-{3-[4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2- (메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]페닐}메테인설폰아마이드, 1-[4-아미노-7-(5-하이드록시메틸피리딘-3-일)-2-(2- 메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로페인-1,2-다이올, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일)-1,1-다이메틸에틸]-3-프로필유레아, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일)-1,1-다이메틸에틸]-3-사이클로펜틸유레아, 1-[(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸]-2- (에톡시메틸)-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-[4-아미노-2-에톡시메틸-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N- 메톡시-N-메틸벤즈아마이드, 2-에톡시메틸-N1-아이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1,4-다이아민, 1-[4-아미노-2-에틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)뷰틸]메테인설폰아마이드, 및 N-[4-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5- c][1,5]나프티리딘-1-일)뷰틸]-n'-사이클로헥실유레아.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음 화학식 (II)의 구조를 가진다:
Figure pct00002
(II)
여기서 V는 ―NR6R7이고, 이 때 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 아릴싸이오, --알킬-하이드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 ―알킬-O-C(O)-R9이고, 이 때 R9는 수소, 알킬, 알켄일, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 치료 조합물 또는 제약학적 조성물은 유효량의 또 다른 치료제, 가령, 항암제를 추가로 포함한다.
일부 구체예들에서, 항암제는 항대사물질, 토포아이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세소관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 이의 혼합물이다.
일부 구체예들에서, 또 다른 치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스테인, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 사이클로포스파마이드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 사이타라빈, 5- 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴,노코다졸, 테니포시드 데토포시드, 젬시타빈, 에포싸일론, 비노렐빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 구성된 그룹에서 선택된 화학치료제이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질병 병태 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암 치료를 받았던 대상체에서의 종양 또는 암 재발 예방 방법을 제공한다.
일부 구체예들에서, 질병 병태는 종양이다. 일부 구체예들에서, 질병 병태는 이상 세포 증식을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이상 세포 증식은 전암성 병변을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이상 증식은 암세포의 증식이다.
일부 구체예들에서, 암은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 유방암, 대장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발 골수종, 난소암, 이자암, 전립선 암, 및 신장 세포 암종.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음을 가능하게 하는 양이다:
(1) 농축된 인간 혈액 DCs에서 IFN-α를 유도;
(2) 농축된 인간 혈액 DCs에서 TNF-α를 유도;
(3) 농축된 인간 혈액 DCs에서 IL-12-α를 유도;
(4) 종양 미세환경에서 CD45+ 면역 세포를 활성화;
(5) 종양 미세환경에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 활성화;
(6) 종양 미세환경에서 NK 세포를 활성화;
(7) 종양 미세환경에서 플라스마사이토이드 수지상 세포 (pDC) 및 골수모양 수지상 세포 (mDc)를 활성화;
(8) 종양 미세환경에서 대식세포 및 단핵구를 활성화; 및/또는
(9) 배수 림프절에서 이동성 DCs를 증가.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg, 내지 약 0.02 mg/kg 용량의 면역치료제 (가령, R848 및 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 약 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 미만 용량의 면역치료제 (가령, R848 및 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg 용량의 상기 면역치료제 (가령, R848 및 이의 유사체)를 포함하는 정맥내 제제를 매주 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 약 0.0008mg/kg 내지 약 0.0067 mg/kg 용량의 상기 면역치료제 (가령, R848 및 이의 유사체)를 포함하는 정맥내 제제를 매주 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 약 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 또는 그 미만 내지 약 0.007 mg/kg 용량의 상기 면역치료제를 포함하는 정맥내 제제를 매주 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 면역치료제는 약 0.005 μg/ml 내지 약 12 μg/ml의 국소 농도를 가진다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 면역치료제는 약 0.05 μg/ml, 0.1 μg/ml, 0.15 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.3 μg/ml, 또는 0.4 μg/ml, 내지 약 0.5 μg/ml인 국소 농도를 가진다.
추가 양상에서, 본 발명은 본 출원에 제공된 치료 조합물 그리고 선택적으로 지시사항을 함께 내포하는 키트를 제공한다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 새로운 특징들은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점들은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적 구체예들을 제시하는 하기 상세한 설명 그리고 다음과 같은 첨부도면을 참고하여 보다 잘 이해될 것이다:
도 1은 항-neu 및 TLRL이 TUBO 종양 모델에 대해 항 종양 효과를 상승작용적으로 증폭시킴을 도시한다. WT BALB/c 마우스 (n=8/그룹)에 5x105 TUBO 세포로 s.c. 주사하였으며 75μg의 항-neu 항체 (클론: 7.16.4) 단독 또는 13, 16, 20 및 24일차에 TLRL과 조합하여 처리하였다. 28일동안 3일마다 종양 부피 및 중량을 측정하였다.
도 2A는 TLRL가 Babl/c 마우스에서 TUBO 폐 종양에 대한 항-neu를 이용한 치료 효능을 향상시킴을 도시한다. WT BALB/c 마우스 (n=12/그룹)의 마우스 꼬리에 4x104 TUBO 세포들을 i.v. 주사하고 12일차 q7d로 3회 100 μg의 항-neu 항체 (클론: 7.16.4) 단독, TLRL 단독 또는 다양한 용량의 TLRL과의 항체 조합물로 치료하기 시작했다. 생존율, 라이트 (wright) 및 일일 활성을 최대 270일 동안 관찰하였다. 도 2B는 재접종한 마우스 종양 모델에 관한 동물의 전체 생존율을 도시한다.
도 3은 TLRL가 Babl/c 마우스에서 TUBO 폐 종양에 대한 항-neu를 이용한 치료 효능을 향상시킴을 도시한다. WT BALB/c 마우스 (n=12/그룹)의 마우스 꼬리에 4x104 TUBO 세포들을 i.v. 주사하고 12일차 q7d로 3회 100 μg의 항-neu 항체 (클론: 7.16.4) 단독, TLRL 단독 또는 다양한 용량의 TLRL과의 항체 조합물로 (도 3A-3E) 또는 TLRL과의 다양한 용량의 항체 (도 3F-3I)로 치료하기 시작했다. 생존율, 라이트 (wright) 및 일일 활성을 최대 100일 동안 관찰하였다.
도 4는 마우스 (그룹 당 n―=5)에 TUBO 종양 세포들이 한쪽 피하 이식되었음을 도시한다. 2회 처리 (14 및 21일차) 후, T, NK, DCs, 대식세포, 및 중성구의 존재를 분석하기 위해 마우스를 안락사시키고 종양 조직들을 절개하여 분해시켰다 (도 4A 및 4B). 도 4C는 수지상 세포 (DC) 분석을 조사하였으며 이동성 DC가 배출 림프절 조직에서 현저하게 증가되었음을 도시한다.
도 5A-5G는 3명의 건강한 공여자로부터 얻은 농축된 인간 DCs에 의한 사이토카인 생성 분석을 도시한다. 농축된 인간 DCs 를 96-웰 플레이트에 도말하고 37℃ 배양기에서 20-22h 동안 직접 동종이계 비처리된 (배지) 또는 처리된 상이한 농도의 TLRL로 배양하였다. 상청액을 수집하고 인간 IFN-α, IL-12(p70) 및 TNF-α를 ELISA로 분석하였다. 데이터는 세 번 배양의 평균 ㅁ SD로 제공된다. 세 명의 건강한 공여자들로부터 세 번의 독립 실험들을 수행하였다. A: TLRL은 공여자 1의 농축된 인간 혈액 DCs (CD3+/CD19+/CD14+/CD16+)에서 IFN-α 발현을 유도하였다. B: TLRL은 실험 #2에서 공여자 2의 농축된 인간 혈액 DCs에서 IFN-α 발현을 유도하였다. C: TLRL은 실험 #2에서 공여자 2의 농축된 인간 혈액 DCs에서 TNF-α 발현을 유도하였다. D: TLRL은 실험 #2에서 공여자 2의 농축된 인간 혈액 DCs에서 IL-12 발현을 유도하였다. E: TLRL은 실험 #3에서 공여자 3의 농축된 인간 혈액 DCs에서 IFN-α 발현을 유도하였다. F: TLRL은 실험 #3에서 공여자 3의 농축된 인간 혈액 DCs에서 TNF-α 발현을 유도하였다. G: TLRL은 실험 #3에서 공여자 3의 농축된 인간 혈액 DCs에서 IL-12 발현을 유도하였다.
도 6은 TLRL 주사 후 마우스 PBMC에서 IFN 유도성 유전자의 발현을 도시한다. 변화하는 시점에서 TRIzol 시약으로 냉동보존시킨 PBMCs로부터 RNA를 단리하고 IFN 유도성 유전자의 상대적 발현을 정량적 RT-PCR로 결정하였다. TLRL 주사 (6A) 후 5시간의 시기에 걸쳐 MX2 유전자가 검출되었으며 다양한 용량의 TLRL을 주사 후 2시간시에 MX2 및 ISG15 유전자를 측정하였다 (6B 및 6C). 수치들은 표시된 IFN 유도성 유전자의 mRNA 발현을 하우스키핑 유전자 액틴과 비교하여 나타낸다. 막대 그래프는 3개 개체 동물들로부터 얻은 데이터를 나타낸다. **P < 0.01; ***P < 0.001.
발명의 상세한 설명
설명을 위해 본 발명의 몇 가지 양상들을 예시적 응용과 관련하여 하기에 설명한다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 수많은 구체적인 상세, 관계 및 방법들이 제시되는 것으로 이해하여야 한다. 그러나, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 하나 또는 그 이상의 구체적인 상세내용 또는 다른 방법들 없이 실시될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명은 예시된 행위 또는 사건의 순서에 제한되지 않으며, 일부 행위들은 다른 행위 또는 사건과 상이한 순서로 및/또는 동시에 발생할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법을 실시함에 예시된 모든 행위 또는 사건들이 반드시 요구되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어는 특정 구체예들을 오직 설명하기 위한 것이며, 제한을 하고자 하는 것이 아니다. 본 출원에서 사용되는, 단수형 "하나 (a, an)", 및 "그것"은 내용상 명확히 달리 언급이 없는 한 복수형 또한 포함하는 것으로 한다. 더욱이, 용어 "비롯한", "포함하다", "가지는", "가지다", "보유한", 또는 이의 변화형들이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 범위까지, 이러한 용어들은 용어 "포함하는"과 유사하게 포함적임을 의미한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정된 특정 수치에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 부분적으로 그 수치가 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, "약"은 해당 기술 분야의 실제에 따르면 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내임을 의미할 수 있다. 택일적으로, "약"은 주어진 수치의 최대 20%, 바람직하게는 최대 10%, 더욱 바람직하게는 최대 5%, 그리고 더욱 바람직하게는 또한 최대 1% 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정들과 관련하여, 이 용어는 하나의 값의 바람직하게는 5-배 이내, 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 이내의 자리수에 속함을 의미할 수 있다. 특정 값들이 본 출원 및 청구범위에서 기재되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 상기 특정 값에 관한 허용가능한 오차 범위 내에 속함을 의미하는 용어 "약"이 추정되어야 한다.
I. 정의 및 약어
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법 및 세포 배양, 분자 유전공학, 유기 화학, 및 핵산 화학 그리고 혼성화는 해당 분야에 널리 공지되어 통상적으로 사용되는 것들이다. 핵산 및 펩티드 합성을 위해 표준 기법들이 사용된다. 기법들 및 절차들은 일반적으로 해당 분야의 종래의 방법들 그리고 다양한 일반 참고문헌들 전반에 제공되어 있는 바에 따라 실시된다. 본 출원에서 사용되는 명명법 및 하기 분석 화학 및 유기 화학에서의 실험적 절차들은 해당 분야에 널리 공지되어 통상적으로 사용되는 것들이다. 표준 기법들, 또는 이의 변형들은 화학적 합성 및 화학적 분석을 위해 사용된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 선형 또는 분지형 사슬, 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합을 의미하며, 이는 완전히 포화, 모노- 또는 폴리불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자수를 가지는 이- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개 탄소를 의미한다). 포화 탄화수소 라디칼들의 예들에는, 그룹, 가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 동족체 및, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등의 이성질체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬 그룹의 예에는, 바이닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(뷰타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에티닐, 1- 및 3-프로핀일, 3-뷰틴일, 및 고급 동족체 및 이성질체들이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "알킬"은 달리 언급이 없는 한, 또한 하기 더욱 상세히 정의된 알킬의 유도체들, 가령 "헤테로알킬"을 포함함을 의미한다. 탄화수소 그룹들에 한정되는 알킬 그룹은, "호모알킬"로 명명된다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 알케인으로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하며, ―CH2CH2CH2CH2-로 예시되나 이에 제한되는 것은 아니며, "헤테로알킬렌"과 같은 하기 기재된 그룹들을 추가로 포함한다. 일반적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 그룹은 1 내지 24개 탄소 원자들을 가질 것이며, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자들을 가지는 그룹들이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그보다 적은 탄소 원자들을 가지는, 보다 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 그룹이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬싸이오" (또는 싸이오알콕시)는 종래의 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 그룹, 또는 황 원자를 통해 분자의 잔기에 부착되는 알킬 그룹들을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급이 없는 한, 언급된 수의 탄소 원자들 및 O, N, Si 및 S로 구성된 그룹에서 선택된 최소한 하나의 헤테로원자로 구성된 안정한 선형 또는 분지형 사슬, 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합물을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 그룹이 그 분자의 잔부에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예들에는, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 ―CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, -CH2-NH-OCH3 and ―CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 두 개의 헤테로원자들이 연속적 일 수 있다. 유사하게, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 ―CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 예시된 바와 같이 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 헤테로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 그룹들에 있어서, 헤테로원자들은 또한 사슬 말단 중 한 쪽 또는 양쪽 모두를 차지할 수 있다 (예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노, 등). 또한, 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 그룹들에 있어서, 연결 그룹의 배향이 연결 그룹의 화학식이 기재되어 있는 방향에 함축되어 있지는 않다. 예를 들면, 화학식 ―C(O)2R'―은 ―C(O)2R'― 및 ―R'C(O)2― 모두를 나타낸다.
일반적으로, "아실 치환기"는 또한 상기 제시된 그룹에서 선택된다. 본 출원에서 사용되는 용어 "아실 치환기"는 본 발명의 화합물들의 다환식 핵에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 카보닐 탄소에 부착되며 이의 원자가를 만족시키는 그룹을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 언급이 없는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 형태를 의미한다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 그 분자의 잔부에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클로알킬의 예들에는, 1 ―(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-모르폴린일, 3-모르폴린일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로싸이엔-2-일, 테트라하이드로싸이엔-3-일, 1 ―피페라진일, 2-피페라진일, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, 용어, 가령, "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로뷰틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하고자 하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는, 용어 "할로알킬"은 본 출원에 정의된 하나 또는 그 이상의 할로 그룹들로 치환된, 본 출원에 정의된 알킬을 지칭한다. 바람직하게는 할로알킬은 모노할로알킬, 다이할로알킬 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 그룹 내 하나의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 다이할로알킬 및 폴리할로알킬 그룹들은 알킬 내에 둘 또는 그 이상의 동일한 할로 원자들 또는 상이한 할로 그룹들의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 최대 12, 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개 할로 그룹을 내포한다. 할로알킬의 비-제한적 예들에는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로에틸 및 다이클로로프로필이 포함된다. 퍼할로알킬은 수소 원자들 모두가 할로 원자들로 대체된 알킬을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O, S 또는 Se에서 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자들을 가지는, 5-14 원의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭- 또는 융합된 폴리사이클릭-고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5-10 원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 그룹에는 2- 또는 3-싸이엔일, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-싸이아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-아이소싸이아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-아이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트라이아졸릴, 4- 또는 5-1,2, 3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다진일, 3-, 4-, 또는 5-피라진일, 2-피라진일, 2-, 4-, 또는 5-피리미딘일이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 또는 그 이상의 아릴, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되어 있는 그룹을 지칭하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비 제한적 예들에는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 인돌리진일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-아이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 퓨린일, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴나졸린일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아이소퀴놀리일, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리딘일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸린일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리딘일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카볼린일, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리딘일, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리딘일, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퍼이미딘일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤린일, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노싸이아진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10- 벤즈아이소퀴놀린일, 2-, 3-, 4-, 또는 5-싸이에노[2,3-b]퓨란일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카바졸릴,2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H- 퓨로[3,2-b]-피란일, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사진일, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 싸이아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다진일, 2-, 3-, 5-, 또는 6- 이미다조[2,1-b] 싸이아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퓨로[3,4-c]시놀린일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아진일, 7-벤조[b]싸이엔일, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조싸이아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9- 벤족사핀일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤즈옥사진일, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자핀일이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적인 융합된 헤테로아릴 그룹들에는, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아이소퀴놀린일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]싸이엔일, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조싸이아졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로"는 선택적으로 치환된, 완전히 포화된 또는 불포화된, 방향족 또는 비방향족 사이클릭 그룹을 지칭하는데, 예컨대, 4- 내지 7-원의 모노사이클릭, 7- 내지 12-원의 바이사이클릭 또는 10- 내지 15-원의 트라이사이클릭 고리계이며, 이는 최소한 하나의 탄소 원자-내포 고리에 최소한 하나의 헤테로원자를 가진다. 헤테로원자를 내포하는 헤테로사이클릭 그룹의 각 고리는 질소 원자들, 산소 원자 및 황 원자들에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자들은 또한 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에는, 피롤리딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세탄일, 파이라졸린일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸릴, 아이소싸이아졸리딘일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 싸이엔일, 옥사다이아졸릴, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤로딘일, 2-옥소아제핀일, 아제핀일, 4-피페리돈일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 테트라하이드로피란일, 모르폴린일, 싸이아모르폴린일, 싸이아모르폴린일 설폭사이드, 싸이아모르폴린일 설폰, 1,3-다이옥솔란 및 테트라하이드로-1,1-다이옥소싸이엔일, 1,1,4-트라이옥소-1,2,5-싸이아다이아졸리딘-2-일 등이 포함된다.
예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에는 인돌릴, 다이하이드로인돌릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사졸릴, 벤조싸이엔일, 벤조싸이아진일, 퀴놀리딘일 (quinuclidinyl), 퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조퓨릴, 크로모닐, 쿠마린일, 벤조피란일, 시놀린일, 퀴녹살린일, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리딘일 (가령 퓨로[2,3-c]피리딘일, 퓨로[3,2-b]-피리딘일] 또는 퓨로[2,3-b]피리딘일), 다이하이드로아이소인돌릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일, 다이하이드로퀴나졸린일 (가령 3,4-다이하이드로-4-옥소-퀴나졸린일), 프탈라진일 등이 포함된다.
예시적인 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹들에는, 카바졸릴, 다이벤조아제핀일, 다이싸이에노아제핀일, 벤즈인돌릴, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 페녹사진일, 페노싸이아진일, 잔텐일, 카볼린일 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 또한 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2 또는 3개 치환기들로 치환된 본 출원에 정의된 헤테로사이클릭 그룹을 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 하이드록시 (또는 보호된 하이드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 사이클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로사이클로옥시, 여기서 헤테로사이클로옥시는 산소 다리를 통해 결합된 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고;
(j) 알킬-O-C(O)--;
(k) 머캅토;
(l) 니트로;
(m) 사이아노;
(n) 설파모일 또는 설폰아마이도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O--;
(q) 아릴-C(O)-O--;
(r) 아릴-S--;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S--;
(u) 폼일, 즉, HC(O)--;
(v) 카바모일;
(w) 아릴-알킬--; 및
(x) 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH--, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본 출원에서 사용되는 용어 "알켄일"은 최소한 하나의 이중 결합을 내포하는, 2 내지 20개 탄소 원자들을 가지는 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알켄일 그룹은 바람직하게는 약 2 내지 8개 탄소 원자들을 가진다.
용어 "아릴"은, 달리 언급이 없는 한, 폴리불포화된, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미하며, 이는 서로 접합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3개 고리) 일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을 내포하는 아릴 그룹 (또는 고리)을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 비-제한적 예들에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라진일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-싸이엔일, 3-싸이엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조싸이아졸릴, 퓨린일, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살린일, 5-퀴녹살린일, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기들은 하기 허용가능한 치환기들의 그룹에서 선택된다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은 다른 용어들 (예컨대, 아릴옥시, 아릴싸이옥시, 아릴알킬)과 조합하여 사용될 때 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다. 그러므로 용어 "아릴알킬"은 아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착되어 있는 라디칼들 (예컨대, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하고자 하며, 탄소 원자 (예컨대, 메틸렌 그룹)가 예를 들면, 산소 원자로 대체되어 있는 알킬 그룹들 (예컨대, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등)을 포함한다.
상기 용어들 각각 (예컨대, "알킬," "헤테로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")은 지정된 라디칼의 치환된 그리고 비치환된 형태 모두를 포함한다. 각 라디칼 유형에 대한 바람직한 치환기들이 하기 제공된다.
알킬, 및 헤테로알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 헤테로알킬렌, 헤테로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 헤테로사이클로알켄일로 지칭되는 그룹들 포함)에 대한 치환기들은 일반적으로 각각 "알킬 치환기" 및 "헤테로알킬 치환기"로 지칭되며, 다음에서 선택된 다양한 그룹들 중 하나 또는 그 이상 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다: 0 내지 (2m'+1) 범위의 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 ―NO2, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자들의 총 수이다. R', R", R"' 및 R"" 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 예컨대, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 싸이오알콕시 그룹, 또는 아릴알킬 그룹을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R 그룹을 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 그룹은, 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 그룹들이 하나 이상의 이들 그룹이 존재하는 경우와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''는 1-피롤리딘일 및 4-모르폴린일을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 치환기들에 관한 상기 논의로부터, 해당 분야의 숙련된 기술자는 용어 "알킬"이 수소 그룹 이외의 그룹에 결합된 탄소 원자들을 포함하는 그룹, 가령, 할로알킬 (예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함함을 의미하는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재한 치환기들과 유사하게, 아릴 치환기 및 헤테로아릴 치환기는 일반적으로 각각 "아릴 치환기"및 "헤테로아릴 치환기"로 지칭되며 예를 들면, 다음에서 선택되고 달라진다: 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 수의 할로겐, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 ―NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬; 그리고 여기서 R', R", R"' 및 R""은 바람직하게는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R 그룹을 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 그룹은, 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 그룹들이 하나 이상의 이들 그룹이 존재하는 경우와 같이 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 아릴 치환기 중 2개는 화학식 ―T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 대한 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중결합으로 대체될 수 있다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 대한 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 ―(CRR')s-X-(CR"R'")d-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'은 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R'"은 바람직하게는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 알킬에서 독립적으로 선택된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P) 및 실리콘 (Si)을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 그룹 모두를 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본 출원에 정의된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물들의 생물학적 효과 및 성질들을 보유하는 염들을 의미하며, 이들은 생물학적으로 또는 그 외로 바람직하지 않은 것은 아니다. 많은 경우, 본 발명의 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 작용기들 (예컨대, 페놀 또는 하이드록시아믹 애시드)의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다 . 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산을 이용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등이 포함된다. 염을 유도할 수 있는 유기산에는, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등이 포함된다. 제약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기들에는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 등이 포함되며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염들이 특히 바람직하다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기에는, 예를 들면, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발견되는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 고리형 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 구체적으로는 가령, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약학적으로 허용가능한 염은 모체 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 종래의 화학적 방법들에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 (가령 Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응들은 전형적으로 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이 둘의 혼합물에서 실시된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 부가 염들의 목록은, 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 본 출원에 참고로 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용가능한 담체/부형제"는 해당 기술 분야의 통상의 기술자들에게 공지된 바와 같은, 임의의 그리고 모든 용매들, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예컨대, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향제, 염료, 등과 같은 물질 및 이의 조합물을 포함한다 (예를 들면, 본 출원에 참고로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329 참고). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상용불가능한 경우를 제외하고, 치료 또는 제약학적 조성물에서 이의 사용이 고려된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들면, 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 한 바람직한 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치료 조합물" 또는 "조합물"은 하나 또는 그 이상의 활성 약물 물질들, 즉, 치료 용도를 가지는 화합물들을 지칭한다. 전형적으로, 본 발명의 치료 조합물에서 각각의 이러한 화합물은 해당 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물로 제공될 것이다. 본 발명의 치료 조합물의 화합물들은 섭생법의 일부로서 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다.
II. 조성물
일반적으로, 본 발명은 치료 조합물, 제약학적 조성물, 및 병용 요법을 이용한 암 치료 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 암, 가령, 유방암, 위암 및 폐암을 치료하기 위해 면역요법의 조합물 (가령, 선천성 면역에서 DC를 활성화시키고 후천성 면역에 연결시키기 위하여 톨-유사 수용체 리간드 "TLRL"를 사용) 및 표적화된 치료요법 (표적 치료제, 예컨대, Her2/Neu 길항제, 가령, 항-Her2 항체를 사용)이 사용된다.
한 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 치료 조합물, 또는 제약학적 조성물을 제공한다: (i) 유효량의 Her2/Neu 길항제 (표적 치료제); (ii) 인간 수지상 세포, NK 세포, 단핵구, 대식세포 또는 종양 세포, 또는 이의 조합물을 활성화시킬 수 있는 유효량의 면역치료제; 및 선택적으로 (iii) 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체.
치료조합물은 표적화된 치료제와 면역치료제 모두가 함께 투여될 수 있도록 단일 제약학적 조성물로 제공될 수 있다. 택일적 구체예들에서, 치료조합물은 둘 이상의 제약학적 조성물을 사용하여 제공될 수 있다. 이러한 구체예들에서, 표적화된 치료제가 하나의 제약학적 조성물로 제공될 수 있으며 면역치료제는 제 2의 제약학적 조성물로 제공될 수 있어, 두 개의 화합물들이 별도로 가령, 예를 들면, 상이한 시간에, 상이한 투여 경로 등으로 투여될 수 있다. 그러므로, 표적화된 치료제와 면역치료제를 상이한 투약 섭생법으로 제공하는 것 또한 가능하다.
달리 언급이 없는 한, 화합물에 대한 지칭은 임의의 이성질체 (예컨대, 부분입체이성질체 또는 광학이성질체), 염, 용매화물, 다형체, 등을 포함한 임의의 제약학적으로 허용가능한 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 한 화합물이 광학적으로 활성인 경우, 해당 화합물에 대한 지칭은 해당 화합물의 광학이성질체들 각각, 뿐만 아니라 이러한 광학이성질체들의 라세미 혼합물들을 포함할 수 있다.
일반적으로, 표적화된 치료제 및 면역치료제는 서로, 가령, 공유 링커에 의해 연결되지 않는다.
A. Her2/Neu 길항제
일반적으로, 본 출원에 제공되는 조합물은 특정 표적, 가령, Her2/Neu에 특이적으로 결합할 수 있는 엔티티(entity), 가령, Her2/Neu 길항제를 포함한다. 이 엔티티는 비-표적에 비해 Her2/Neu에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있다.
본 출원에서 "특이적으로 결합한다" 또는 "선호적으로 결합한다"는 두 개의 결합 파트너 사이 (예컨대, 표적화 모이어티와 이의 결합 파트너 사이)의 결합이 이러한 두 개의 결합 파트너에 대해 선택적이며 원하지 않은 또는 비-특이적 상호작용들과 분별될 수 있음을 의미하는 것이다. 예를 들면, 특이적 항원 결정인자에 결합하는 항원-결합 모이어티의 능력은 효소-결합 면역흡착 검사 (ELISA) 또는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 익숙한 다른 기법들, 예컨대, 표면 플라즈몬 공명 기법 (BIAcore 장치로 분석) (Liljeblad 외, Glyco J 17, 323-329 (2000)), 그리고 전통적인 결합 검사 (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 측정될 수 있다. 용어 "항-[항원] 항체" 및 "[항원]에 결합하는 항체"는 각각의 항원을 항체가 항원을 표적함에 있어 진단 및/또는 치료제로서 유용할 수 있도록 하기에 충분한 친화성으로 결합시킬 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 관련없는 단백질에 대한 항- [항원] 항체의 결합 정도는 방사면역측정법 (RIA)으로 측정시, 해당 항원에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 구체예들에서, [항원]에 결합하는 항체는 < 1μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0.1 nM, < 0.01 nM, 또는 < 0.001 nM (예컨대, 10-8 M 또는 그 미만, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 가진다. 상기 정의는 또한 항원에 결합하는 항원-결합 모이어티에도 적용가능한 것으로 이해된다.
본 출원에서 "Her2/Neu 길항제"는 Her2/Neu와, 이의 하나 또는 그 이상의 결합 파트너의 상호작용을 억제하는 분자를 의미한다. 본 출원에서 사용되는, Her2/Neu 길항제는 Her2/Neu 결합 길항제를 포함한다.
본 출원에서 "Her2/Neu 결합 길항제"는 Her2/Neu와 이의 하나 또는 그 이상의 결합 파트너의 상호작용으로 인한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 의미한다.
일부 구체예들에서, Her2/Neu 길항제는 단클론 항-HER2 항체이다. HER2는 neu 전암-유전자에 의해 인코딩되는 막횡단 티로신 키나아제 수용체이다. HER2는 HER1, HER3 또는 HER4와 이종이합체화되어, 세포 증식 및 생존을 가져오는 신호를 전달한다. 세포 표면에서의 HER2 과발현은 종양 또는 암과 관련된다. 그러므로, HER2에 지시되는 치료제는 HER2 양성 암 또는 종양을 가진 환자에게 도움이 될 수 있다. 이러한 치료적 항-HER2 항체들은 수용체 (내재화 및/또는 "쉐딩(shedding)")의 조절을 촉진, 세포사멸의 유도, 항체-매개된 세포상의 세포독성 (ADCC), 및 항원-제시 세포들에 대한 옵소닌화 세포들의 항원 결정인자 제시를 포함한 메커니즘들의 조합에 의해 HER2 양성 종양/암에 대한 이들의 항-종양/암 활성을 매개한다.
일부 구체예들에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 (허셉틴), 페르투주맙 또는 마르게툭시맙 (MGAH22)이다. 트라스투주맙과 페르투주맙은 모두 HER2 양성 종양 또는 암 세포들에 대해 항-종양 활성을 가지는 단클론 항체들이다. 마르게툭시맙 (또는 MGAH22)은 HER2를 표적하는 차세대, Fc-최적화 단클론 항체 (mAb)이다. 임상 실험들은 마르게툭시맙이 보통 수준의 HER2를 발현시키는 종양 또는 암 세포들에 효과적임을 보여주었다.
허셉틴 (트라스투주맙)은 Her2의 인간 표피 성장 인자 수용체 세포외 도메인에 작용하는 인간화된 단클론 항체이며, 유방암의 25% -30%에서 발현된다. 트라스투주맙은 (1) Her2 수용체를 하향조절, Her2 세포내 신호 전달 경로들의 억제 및 세포사멸의 유도; (2) 종양 세포들을 사멸시키기 위한 항체 의존성 ADCC 및 CDC에 관련된 면역 메커니즘; (3) 화학요법의 효과를 향상시킴에 의한 항-종양 효과를 가지는 것으로 생각된다.
일부 구체예들에서, 표적화 치료제는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Abs 이합체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 다이아바디, 이중특이적 항체 분절, 바이바디, 트라이바디, sc-다이아바디, 카파 (람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 또는 그 이상의 CDRs을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
항체들
일부 구체예들에서, 표적화된 치료제는 항체, 또는 이의 기능적 분절을 포함한다.
본 출원에서 "면역글로불린" 또는 "항체"는 전장 (즉, 자연 발생 또는 정상 면역글로불린 유전자 분절 재조합 과정에 의해 형성된) 면역글로불린 분자 (예컨대, IgG 항체) 또는, 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 (즉, 특이적으로 결합하는) 부분, 가령, 항체 분절을 의미한다. 항체 또는 항체 분절은 청구범위에 기재된 발명의 범위 내에서 접합되거나 다른 방식으로 유도될 수 있다. 이러한 항체들은 IgGl, lgG2a, IgG3, IgG4 (및 IgG4 아형들), 뿐만 아니라 IgA 아이소형들을 포함한다.
본 출원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 필요한 항원-결합 활성을 나타내며 면역글로불린의 Fc 영역 또는 면역글로불린의 Fc 영역에 균등한 영역을 포함하는 한, 단클론 항체들, 다클론 항체들, 다중특이적 항체들 (예컨대, 이중특이적 항체들), 및 항체 분절들을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 다양한 항체 구조들을 포함한다. 본 출원에서 용어 "전장 항체", "무손상 항체", "및 "전체 (whole) 항체"는 본 출원에 정의된 바와 같이 Fc 영역을 내포하는 중쇄를 가지는 고유 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 가지는 항체를 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다.
본 출원에서 "고유 항체들"은 다양한 구조들을 가지는 자연 발생 면역글로불린 분자를 의미한다. 예를 들면, 고유 IgG 항체는 이종사합체 당단백질로써, 약 150,000 달톤이며, 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄를 포함하며, 이들은 이황화 결합에 의해 연결되어 있다. N-말단에서 C-말단으로, 각 중쇄는 가변 영역 (VH), -이는 가변적 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변적 도메인으로 불리며-, 이어서 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3)이 이어진다. 유사하게, N-말단에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VL)을 가지며, 이어서 경쇄 불변 영역으로도 불리는 불변 경쇄 (CL) 도메인이 이어진다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 2가지 유형 소위 카파 (κ) 및 람다 (λ)중 하나로 지정될 수 있다.
"항체 분절(antibody fragment)"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 일 부분을 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 의미한다. 항체 단편들의 예로는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 다이아바디(diabodies); 선형 항체; 단쇄 항체 분자들 (예로써 scFv); 단일-도메인 항체들, 그리고 항체 분절들로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 분절들에 대한 검토는 Hudson 외. Nat. Med. 9,129-134 (2003)을 참고하라. scFv 단편들의 검토는 예컨대, Pliickthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); WO 93/16185; 그리고 U.S. 특허 5,571,894 및 5,587,458을 또한 참고하라. 구난(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 분절들의 논의는 U.S. 특허 번호 5,869,046을 참고한다. 다이아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 가진 항체 분절들이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 외. Nat. Med. 9,129-134 (2003); 그리고 Hollinger 외. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 6444-6448 (1993)을 참고하라. 트라이아바디(Triabodies) 및 테트라바디(tetrabodies) 또한 Hudson 외. Nat. Med. 9,129-134 (2003)에서 설명된다. 단일-도메인 항체는 이 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부분 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부분이 포함된 항체 분절들이다. 특정 구체예들에 있어서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 예로써, U.S. 특허번호. 6,248,516 B1). 본 출원에서 설명된 바와 같이 무손상 항체의 단백질분해성 분해, 뿐만 아니라, 재조합 숙주 세포들 (예로써 대장균(E. coli) 또는 파지)에 의해 생산된 것을 포함하는 항체 분절들이 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
본 출원에서 "항원 결합 도메인"은 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하며 상보적인 부위를 포함하는 항체의 부분을 의미한다. 항원 결합 도메인은, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 항체 가변 도메인 (항체 가변 영역으로도 불림)에 의해 제공될 수 있다. 특히, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역 (VL) 및 항체 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함한다.
본 출원에서 "가변 영역(variable region)" 또는 "가변 도메인(variable domain)"은 항체가 항원에 결합하는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄 도메인을 말한다. 고유 항체의 중쇄와 경쇄 (차례로 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FRs)과 3개의 초가변 영역 (HVRs)을 포함한다. 예컨대, Kindt 외. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007). 참고하라) . 단일 VH 또는 VL 도메인은 충분히 항원-결합 특이성을 부여할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "초가변 영역(hypervariable region)" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변적이고, 및/또는 구조적으로 특정된 루프("초가변 루프(hypervariable loop)")를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 고유 4-쇄 항체는 6개의 HVRs; VH에 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. HVRs는 일반적으로 초가변 루프 및/또는 "상보성 결정 영역들(complementarity determining regions)" (CDRs)의 아미노산 잔기를 포함하는데, 후자는 최대 서열 가변성을 띠며 및/또는 항원 인식에 관련된다. VH에서 CDRl을 제외하고, CDRs는 초가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 일반적으로 포함한다. 초가변 영역들 (HVRs)은 또한 "상보성 결정 영역들" (CDRs)로도 지칭되며, 이들 용어는 본 출원에서 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 부분들과 관련하여 호환적으로 사용된다. 이러한 특정 영역은 Kabat 외, 미국 보건복지부, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983) 및 Chothia 외, J Mol Biol 196:901-917 (1987)에 의해 기술된 바 있으며, 여기서 정의들은 서로에 대해 비교시 아미노산 잔기의 중복 또는 서브셋을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하기 위한 정의는 본 출원에서 정의되고 사용되는 용어의 범위에 속하는 것으로 한다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 어떤 잔기가 해당 항체의 가변 영역 아미노산 서열에 제공되는 특정 CDR를 포함하는지를 통상적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 항체는 키메라 항체들, 인간화 항체들, 인간 항체들, 또는 항체 융합 단백질일 수 있다.
본 출원에서 "키메라 항체"는 하나의 종으로부터 유래된 항체, 바람직하게는 설치류 항체, 더욱 바람직하게는 쥐과 항체의 상보성 결정 영역들 (CDRs)을 비롯한, 항체 중쇄 및 경쇄 모두의 가변 도메인들을 내포하는 재조합 단백질을 의미하지만, 항체 분자의 불변 도메인들은 인간 항체의 도메인으로부터 유래된다. 수의학 분야에 있어서, 키메라 항체의 불변 도메인은 다른 종들, 가령, 인간이하의 영장류, 고양이 또는 개의 불변 도메인으로부터 유래할 수 있다.
본 출원에서 "인간화 항체"는 하나의 종으로부터 얻은 항체; 예컨대, 설치류 항체로부터의 CDR이, 설치류 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로부터 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들로 전달되어 있는 재조합 단백질을 의미한다. 항체 분자의 불변 도메인들은 인간 항체의 도메인들에서 유래한다. 일부 구체예들에서, 인간화 항체의 프레임워크 영역의 특이적 잔기, 특히 CDR 서열들에 접하고 있거나 이에 근접한 잔기는, 변형, 예를 들면, 처음의 설치류, 인간이하의 영장류, 또는 다른 항체로부터의 상응하는 잔기로 대체될 수 있다.
본 출원에서 "인간 항체"는, 예를 들면, 항원 감염에 반응하여 특이적 인간 항체들을 생성하도록 "유전자조작"되어 있는 유전자삽입 마우스로부터 얻은 항체를 의미한다. 이 기법에서, 인간 중쇄 및 경쇄 좌위의 요소들은 표적화된 내인성 중쇄 및 경쇄 좌위의 파괴를 내포하는 배아 줄기 세포주로부터 유도된 마우스 균주에 도입된다. 유전자삽입 마우스는 인간 항원들에 특이적인 인간 항체들을 합성할 수 있으며, 마우스는 인간 항체-분비 하이브리도마 (human antibody-secreting hybridomas)를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 유전자삽입 마우스로부터 인간 항체들을 얻는 방법은 Green 외, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg 외, Nature 368:856 (1994), 및 Taylor 외, Int. Immun. 6:579 (1994)에 기재되어 있다. 완전 인간 항체는 또한 유전자 또는 염색체 형질감염법, 뿐만 아니라 파지 디스플레이 기술에 의해 작제될 수 있으며, 이들 모두 해당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 면역화되지 않은 공여자들의 면역글로불린 가변 도메인 유전자 레퍼토리로부터의 인간 항체들 및 이의 분절들의 제조에 관하여 McCafferty 외, Nature 348:552-553 (1990)를 참고하라. 이 기법에서, 항체 가변 도메인 유전자는 필라멘트형 박테리오파지의 다수 또는 소수 외피 단백질 유전자 내에 인-프레임 (in-frame) 클로닝되어, 파지 입자의 표면 상에서 기능적 항체 분절들로서 나타난다. 필라멘트형 입자는 파지 유전체의 단일-가닥 DNA 복제본을 내포하기 때문에, 항체의 기능적 성질에 기초한 선택은 또한 이러한 성질을 보이는 항체를 인코딩하는 유전자를 선택하게 한다. 이러한 방식에서, 파지는 B 세포의 일부 성질들을 모사한다. 파지 디스플레이는 다양한 형식으로 실시될 수 있으며, 우리가 검토한 바로는, 예컨대 Johnson 및 Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571 (1993)를 참고하면 된다. 인간 항체들은 또한 시험관내 활성화된 B 세포들에 의해 생성될 수 있다. 미국 특허 5,567,610 및 5,229,275를 참고하며, 이 문헌들은 본 출원에 온전히 참고문헌으로 포함된다.
본 출원에서 "항체 융합 단백질"은 동일한 또는 상이한 특이성의 둘 또는 그 이상의 동일한 또는 상이한 자연 항체, 단쇄 항체 또는 항체 분절 단편들이 연결되어 있는 재조합적으로-제조된 항원-결합 분자를 의미한다. 융합 단백질은 최소한 하나의 특이적 결합 부위를 포함한다. 융합 단백질의 원자가는, 융합 단백질이 항원(들) 또는 에피토프(들)에 대해 가지는 결합 암 또는 부위의 총 수; 즉, 일가, 이가, 삼가 또는 다가를 나타낸다. 다가의 항체 융합 단백질은 항원에 대한 결합시 다수의 상호작용을 이용할 수 있음을 의미하므로, 해당 항원 또는 서로 다른 항원들에 대한 결합의 결합력(avidity)을 증가시킨다. 특이성은 항체 융합 단백질이 결합할 수 있는 상이한 유형의 항원 또는 에피토프가 얼마나 많은지; 즉, 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적, 다중특이적인지를 나타낸다. 이러한 정의들을 사용할 때, 자연 항체, 예컨대, IgG는 2개의 결합 암을 가지므로 이가이지만, 한 유형의 항원 또는 에피토프에 결합하므로 단일특이적이다. 단일특이적, 다가 융합 단백질은 동일한 항원 또는 에피토프에 대해 둘 이상의 결합 부위를 가진다. 예를 들면, 단일특이적 다이아바디는 동일한 항원에 반응성인 2개의 결합 부위들을 가지는 융합 단백질이다. 융합 단백질은 상이한 항체 성분들의 다가 또는 다중특이적 조합물 또는 동일한 항체 성분의 다수 복제본을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 추가적으로 치료제를 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는, 가령, 미국 특허: 8,518,404;8,513,390; 및 미국 공개특허출원; 20120237977A1, 20120149061A1, 20130150558A1에 개시된 프로바디를 포함하며, 이들 문헌은 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
프로바디는 암 미세환경 내에서 선택적으로 활성화되는 단클론 항체들로서 종양에 대한 치료용 항체의 활성에 집중하고 건강한 조직을 보존시킨다.
일반적으로, 프로바디는 표적을 특이적으로 결합시킬 수 있는, 최소한 항체 또는 이의 항체 분절 (총괄하여 "AB"로 지칭)을 포함하며, 여기서 AB는 차폐 모이어티 (MM)에 의해 변형된다. AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 해당 표적에 대한 모체 AB의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제된다. MM의 AB에 대한 해리 상수 (Kd)는 일반적으로 표적에 대한 AB의 Kd보다 크다. AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 해당 표적에 대한 모체 AB의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제될 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 MM에 의해 변형되는 경우, MM은 AB의 그 표적에 대한 특이적 결합을 '차폐' 또는 감소, 또는 억제할 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 MM에 의해 변형되는 경우, 이러한 커플링 또는 변형은 표적에 특이적으로 결합하는 AB의 능력을 감소 또는 억제하는 구조적 변화를 일으킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 프로바디는 활성화가능한 항체들 (AAs)이며, 여기서 MM에 의해 변형된 AB는 하나 또는 그 이상의 절단가능한 모이어티 (CM)를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 AAs는 AB의 표적에 대해 활성화가능한/전환가능한 (switchable) 결합을 나타낸다. AAs는 일반적으로, 차폐 모이어티 (MM) 및 변형가능한 또는 절단가능한 모이어티 (CM)에 의해 변형된 또는 이러한 모이어티에 커플링된 항체 또는 항체 분절 (AB)을 포함한다. 일부 구체예들에서, CM은 관심 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 아미노산 서열을 내포한다. 다른 구체예들에서, CM은 환원에 의해 절단가능한 시스테인-시스테인 이황화 결합을 제공한다. 또한 다른 구체예들에서, CM은 광분해에 의해 활성화가능한 광분해성 기질을 제공한다.
AA의 CM 및 AB는, 대상체에서 AB가 관심 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내도록, 그리고 CM은 치료 부위의 표적과 함께 위치하는 프로테아제에 대한 기질을 나타내도록 선택될 수 있다. 택일적으로, 또는 추가적으로, CM은 시스테인-시스테인 이황화 결합이며 이는 이러한 이황화 결합이 환원됨으로 인해 절단가능하다. AAs는 최소한 하나의 프로테아제-절단가능한 CM 또는 시스테인-시스테인 이황화 결합을 내포하며, 일부 구체예들에서 두 종류의 CM 모두를 포함한다. AAs는 택일적으로 또는 추가로 광원에 의해 활성화가능한 광분해성 기질을 포함할 수 있다. 본 출원에 개시된 AAs는 특히, 예를 들면, CM 내 한 부위를 절단할 수 있는 프로테아제가 비-치료 부위의 조직 (예를 들면, 건강한 조직)에서 보다 치료 부위 (예를 들면, 질병 조직; 예를 들면, 치료적 처리 또는 진단적 처리)의 표적-내포 조직에서 비교적 더 높은 수준으로 존재하는 경우에 이용한다. 또한 본 출원에 개시된 AAs는 특히, 예를 들면, CM 내 한 부위를 환원시킬 수 있는 환원제가 비-치료 비-진단 부위들의 조직에서 보다 치료 또는 진단 부위의 표적-내포 조직에서 비교적 더 높은 수준으로 존재하는 경우에 이용한다. 또한 본 출원에 개시된 AAs는 특히, 예를 들면, CM 내 한 부위를 광분해할 수 있는 광원, 예를 들면, 레이저에 의해 치료 또는 진단 부위의 표적-내포 조직에 도입되는 경우에 이용한다.
일부 구체예들에서, AB가 차폐되지 않았던 또는 그 외 다른 방식으로 표적에 결합하는 것이 억제되었던 경우, AAs는 비-치료 부위들에서의 AB 결합으로부터 생길 수 있는 감소된 독성 및/또는 유해 부작용을 제공할 수 있다. AA가 이황화 결합의 환원을 용이하게 하는 환원제에 의해 절단가능한 CM을 내포하는 경우, 이러한 AA의 AB는 상승된 환원제 수준으로 특징되는 원하는 치료 부위에 관심 표적이 존재하고, 그리하여 해당 환경이 비-치료 부위의 환경에 비해 보다 높은 환원 전위에 있게 되는 경우 AB를 활성화시킬 수 있도록 선택될 수 있다.
일반적으로, AA는 관심 AB를 선택하고, MM이 형태적으로 제한될 때 AB의 차폐 또는 AB의 표적에 대한 결합 감소를 제공할 수 있도록 AA의 잔부를 작제함으로써 설계될 수 있다. 이러한 기능적 특징을 제공할 수 있도록 구조적 설계 기준을 고려하여야 한다.
표적화 모이어티를 포함하는 Her2/Neu 길항제
일부 양상들에서, Her2/Neu 길항제는 표적화 모이어티, 가령, ADC를 포함하는 표적화된 치료제이다.
본 출원에서 "표적화 모이어티 (TM)" 또는 "표적화제"는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 집합체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체 (complex), 또는 집합체를 의미하고, 이는 일반적으로 "표적" 또는 "표지자"로 지칭되며 이들은 본 출원에서 더 상세히 논의된다.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함한다.
예시적인 표적화제들, 가령, 항체들 (예컨대, 키메라, 인간화 및 인간), 수용체, 레시틴, 및 당류에 대한 리간드, 및 특정 효소에 대한 기질은 해당 분야에 알려져있으며 본 발명을 실시함에 제한없이 유용하다. 다른 표적화제들에는, 활성화 모이어티에 대해 분자 질량을 부가시키는, 나노입자, 거대분자, 가령, 폴리(에틸렌 글리콜), 다당류, 및 폴리아미노산을 포함한 특이적 분자 인식 모티프를 포함하지 않는 일 종류의 화합물들이 포함된다. 추가의 분자 질량은 활성화 모이어티의 약물동력학, 예컨대, 혈청 반감기에 영향을 준다.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 항체, 항체 분절, 이중특이적 항체 또는 그 외 항체-계 분자 또는 화합물이다. 그러나, 표적화 모이어티에 관한 다른 예들, 가령, 압타머, 아비머, 수용체-결합 리간드, 핵산, 비오틴-아비딘 결합짝, 결합 펩티드 또는 단백질 등이 해당 분야에 공지되어 있고 사용될 수 있다. 용어 "표적화 모이어티" 및 "결합 모이어티"는 본 출원에서 동의어로 사용된다.
본 출원에서 "표적" 또는 "표지자"는 특정 표적화 모이어티에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 엔티티를 의미한다. 일부 구체예들에서, 표적들은 하나 또는 그 이상의 특정 세포 또는 조직 유형들과 특이적으로 관련된다. 일부 구체예들에서, 표적들은 하나 또는 그 이상의 특정 질병 상태들과 특이적으로 관련된다. 일부 구체예들에서, 표적들은 하나 또는 그 이상의 특정 발달 단계들과 특이적으로 관련된다. 예를 들면, 세포 유형 특이적 표지자는 전형적으로 기준 세포 모집단에서 보다 해당 세포 유형에서 최소한 2배 더 큰 수준으로 발현된다. 일부 구체예들에서, 세포 유형 특이적 표지자는 기준 모집단에서의 평균 발현보다 최소한 3배, 최소한 4배, 최소한 5배, 최소한 6배, 최소한 7배, 최소한 8배, 최소한 9배, 최소한 10배, 최소한 50배, 최소한 100배, 또는 최소한 1,000배 더 큰 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 표지자를 검출 또는 측정하여 관심 세포 유형 또는 유형들을 많은, 대부분의, 또는 모든 다른 유형들의 세포들과 구별할 수 있다. 일부 구체예들에서, 표적은 본 출원에 기재된 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
본 출원에 기재된 목적과 관련하여 한 물질이 핵산 표적화 모이어티에 특이적으로 결합하는 경우 이는 "표적화된" 것으로 고려된다. 일부 구체예들에서, 핵산 표적화 모이어티는 엄격한 조건하에서 표적에 특이적으로 결합한다. 표적화 모이어티를 포함하는 본 발명의 복합체 또는 화합물은, 해당 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합하고, 그에 따라 전체 복합체 또는 화합물 조성물을 특이적 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획으로 전달하는 경우, "표적화된" 것으로 고려된다.
특정 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물은 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 관련된 하나 또는 그 이상의 표적들 (예컨대 항원들)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 화합물들은 특정 장기 또는 장기 시스템과 관련된 표적들에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 또는 그 이상의 세포내 표적들 (예컨대 소기관, 세포내 단백질)에 특이적으로 결합하는 핵 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 화합물들은 질병 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 관련된 표적들에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 화합물들은 특정 세포 유형들 (예컨대, 내피 세포, 암 세포, 악성 세포, 전립선 암 세포 등)과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 또는 그 이상의 특정 조직 유형들 (예컨대, 간 조직 대. 전립선 조직)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 또는 그 이상의 특정 세포 유형들 (예컨대, T 세포 대. B 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 또는 그 이상의 특정 질병 상태들 (예컨대, 종양 세포들 대. 건강한 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 또는 그 이상의 발달 단계들 (예컨대, 줄기 세포 대. 분화 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 구체예들에서, 표적은 하나 또는 몇 가지 세포 유형들과, 하나 또는 몇 가지 질병과, 및/또는 하나 또는 몇 가지 발달 단계들과 오로지 또는 주로 관련된 표지자일 수 있다. 세포 유형 특이적 표지자는 전형적으로, 예를 들면, 복수 (예컨대, 5-10 또는 그 이상)의 상이한 조직들 또는 장기들로부터 얻은 세포들을 대략 동일한 양으로 내포하는 혼합물로 구성될 수 있는 기준 세포 모집단에서 보다 해당 세포 유형에서 최소한 2배 더 큰 수준으로 발현된다. 일부 구체예들에서, 세포 유형 특이적 표지자는 기준 모집단에서의 평균 발현보다 최소한 3배, 최소한 4배, 최소한 5배, 최소한 6배, 최소한 7배, 최소한 8배, 최소한 9배, 최소한 10배, 최소한 50배, 최소한 100배, 또는 최소한 1000배 더 큰 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 표지자를 검출 또는 측정하여 관심 세포 유형 또는 유형들을 많은, 대부분의, 또는 모든 다른 유형들의 세포들과 구별할 수 있다.
일부 구체예들에서, 표적은 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 표적은 단백질 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, 종양-표지자, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막횡단 단백질, 세포간 단백질, 이온 채널, 막 수송체 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질, 당단백질 등을 포함한다. 일부 구체예들에서, 표적은 탄수화물 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, 당단백질, 당 (예컨대, 단당류, 이당류, 다당류), 당질층 (즉, 대부분의 진핵 세포들의 외측 표면 상의 탄수화물-풍부 말초 구역) 등을 포함한다. 일부 구체예들에서, 표적은 지질 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, 오일, 지방산, 글리세라이드, 호르몬, 스테로이드 (예컨대, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민 (예컨대, 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지질단백질 등을 포함한다. 일부 구체예들에서, 표적은 핵산 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합물을 포함하는 핵산을 포함한다
수많은 표지자들이 해당 분야에 공지되어 있다. 전형적인 표지자들은, 세포 표면 단백질, 예컨대, 수용체를 포함한다. 예시적인 수용체들에는, 트랜스페린 수용체; LDL 수용체; 성장 인자 수용체, 가령, 표피 성장 인자 수용체 패밀리 구성원 (예컨대, EGFR, Her2, Her3, Her4) 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 세포 부착 분자, 인테그린, 셀렉틴, 및 CD 분자가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 표지자는 악성 세포, 예컨대, 종양 항원 상에 독점적으로 또는 더 높은 양으로 존재하는 분자일 수 있다.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 비-종양 세포와 비교하여 특이적으로 또는 선호적으로 종양 세포에 결합한다.
종양 세포에 대한 표적 모이어티의 결합은 해당 분야에 공지된 검사를 사용하여 측정될 수 있다.
일부 구체예들에서, 종양 세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 또는 중추 신경계 암의 것이다.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 비-종양 항원와 비교하여 특이적으로 또는 선호적으로 종양 항원에 결합할 수 있다.
특정한 특이적 구체예들에서 표적은 종양 표지자이다. 일부 구체예들에서, 종양 표지자는 정상 장기, 조직, 및/또는 세포에 존재하지 않고 종양에 존재하는 항원이다. 일부 구체예들에서, 종양 표지자는 정상 장기, 조직, 및/또는 세포에서 보다 종양에서 더욱 널리 퍼져있는 항원이다. 일부 구체예들에서, 종양 표지자는 정상 세포에서 보다 악성 암 세포에 더욱 널리 펴져있는 항원이다.
임상적으로, 종양 세포들을 선택적으로 공격하는 약물을 전달하기 위한 시스템이 사용될 수 있다. 엽산은 작은 분자량을 가지며, 비-면역원성 및 높은 안정성을 가지고, 값싸게 합성된다. 더욱 중요하게는, 약물과 담체 간의 화학적 커플링은 간단하고, 이에 따라 약물 전달 시스템을 작제하기 위하여 표적화 분자로서 FA를 사용하는 것은 암 치료에 있어 연구 핫스팟이 되었다. 현재 임상 실험 중인 EC145 (FA 화학요법 약물 접합체 화합물)는 암 세포들을 효과적으로 공격할 수 있다 (Pribble P 및 Edelman MJ. EC145: a novel targeted agent for adenocarcinoma of the lung. Expert Opin. Investig. Drugs (2012) 21:755-761).
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Abs 이합체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 다이아바디, 이중특이적 항체 분절, 바이바디, 트라이바디, sc-다이아바디, 카파 (람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 또는 그 이상의 CDRs을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 관심 표적 세포 상에서, 또는 관심 표적 부위에서 발현되는 항원에 대한 특이성에 기초하여 선택되는, 항체 또는 항체 분절이다. 널리 다양한 종양-특이적 또는 다른 질병-특이적 항원들이 확인되었으며 이들 항원들에 대한 항체들은 이러한 종양 또는 다른 질병의 치료에 사용 또는 제안되어왔다. 해당 분야에 공지된 항체들은, 특히, 표적 항원이 관련된 질병의 치료를 위해 본 발명의 화합물들에서 사용될 수 있다. 본 발명의 항체-링커-약물 접합체가 표적할 수 있는 표적 항원들 (및 이들의 관련 질병들)의 예들에는 다음이 포함된다: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산염 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αγ , 인테그린 αγβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2,VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3.
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 표적에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있는 표적화 분자에 부착된 입자 (표적 입자), 바람직하게는, 나노입자, 선택적으로 표적화된 나노입자를 포함한다. 일부 구체예들에서, 표적화 입자는 자연히 (가령, 종양 세포들 또는 조직에서의 풍부함에 의해) 본 발명의 화합물을 안내하며 그 내부에 부착된 추가적인 표적화 분자는 존재하지 않는다.
본 출원에서 "나노입자"는 1000 nm 미만의 직경을 가지는 임의의 입자를 의미한다. 일부 구체예들에서, 치료제 및/또는 표적화 분자는 중합체 기질과 결합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 표적화 분자는 중합체 기질의 표면과 공유 결합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 공유 결합은 링커에 의해 매개된다. 일부 구체예들에서, 치료제는 중합체 기질의 표면과 결합되거나, 중합체 기질 내에 캡슐화되거나, 중합체 기질에 의해 둘러싸이거나, 및/또는 중합체 기질 전반에 분산될 수 있다. 미국 특허 8,246,968를 참고하며, 이는 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 나노입자들은 임의의 유형의 입자를 포함한다. 임의의 입자가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 입자들은 생분해성 및 생체적합성이다. 일반적으로, 생체적합성 물질은 세포에 대해 독성이 아니다. 일부 구체예들에서, 세포들에 대한 일정 물질의 부가가 일정한 역치 미만의 세포 사멸을 가져오는 경우 이 물질은 생체적합성인 것으로 고려된다. 일부 구체예들에서, 세포들에 대한 일정 물질의 부가가 유해 효과를 유도하지 않는 경우 이 물질은 생체적합성인 것으로 고려된다. 일반적으로, 생분해성 물질은 치료적으로 관련된 시기 (예컨대, 주, 월, 또는 년)의 과정에 걸쳐 생리학적 상태하에서 분해를 거치는 물질이다. 일부 구체예들에서, 생분해성 물질은 세포상 조직에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 구체예들에서, 생분해성 물질은 화학적 과정에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 구체예들에서, 입자는 생체적합성이고 생분해성인 물질이다. 일부 구체예들에서, 입자는 생체적합성이지만, 생분해성이 아닌 물질이다. 일부 구체예들에서, 입자는 생분해성이지만, 생체적합성이 아닌 물질이다.
일부 구체예들에서, 입자들의 크기는 신장 배출 한도 보다 크다 (예컨대, 6 nm 보다 큰 직경을 가지는 입자들). 일부 구체예들에서, 입자들은 혈류로부터 간에 의해 입자가 제거되지 않도록 하기에 충분히 작다 (예컨대, 1000 nm 미만의 직경을 가지는 입자들). 일반적으로, 입자들의 생리화학적 특징들은 표적화된 입자의 신장 배출 및 간 제거를 감소시킴으로써 혈장에서 더 오래 순환할 수 있도록 해야한다.
각 입자가 유사한 성질들을 가지도록 크기, 형상, 및/또는 조성면에서 비교적 균질한 입자의 모집단을 사용하는 것이 종종 바람직하다. 예를 들면, 입자들의 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 최소한 95%는 평균 직경 또는 최대 크기의 5%, 10%, 또는 20%에 속하는 직경 또는 최대 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 입자들의 모집단은 크기, 형상, 및/또는 조성에 관하여 비균질일 수 있다.
제타 전위 (Zeta potential)는 입자의 표면 전위의 측정치이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -50 mV 내지 +50 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -25 mV 내지 +25 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -10 mV 내지 +10 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -5 mV 내지 +5 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 0 mV 내지 +50 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 0 mV 내지 +25 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 0 mV 내지 +10 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 0 mV 내지 +5 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -50 mV 내지 0 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -25 mV 내지 0 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -10 mV 내지 0 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 -5 mV 내지 0 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예들에서, 입자들은 실질적으로 중성인 제타 전위 (즉 대략 0 mV)를 가진다.
본 발명에 따라 상이한 여러가지 입자들이 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 입자들은 구 또는 구형이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 구 또는 구형이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 편평하거나 판형이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 정육면체 또는 직육면체이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 타원 또는 타원형이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 원통, 원뿔, 또는 피라미드이다.
일부 구체예들에서, 입자들은 마이크로입자 (예컨대, 미세구)이다. 일반적으로, "마이크로입자"는 1000 μm 미만의 직경을 가지는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 입자들은 피코입자 (예컨대, 피코구)이다. 일반적으로, "피코입자"는 1 nm 미만의 직경을 가지는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 입자들은 리포솜이다. 일부 구체예들에서, 입자들은 마이셀이다.
입자들은 고체 또는 중공형일 수 있으며 하나 또는 그 이상의 층들을 포함할 수 있다 (예컨대, 나노쉘, 나노고리). 일부 구체예들에서, 각 층은 다른 층(들)과 비교하여 특유의 조성 및 특유의 성질을 가진다. 예를 들면, 입자들은 코어/쉘 구조를 가질 수 있으며, 이 때 코어가 하나의 층이고 쉘이 제 2 층이다. 입자들은 복수의 상이한 층들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나의 층은 실질적으로 가교-결합될 수 있고, 제 2 층은 실질적으로 가교-결합되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상이한 층들 중 하나, 몇 개 또는 모두는 전달될 하나 또는 그 이상의 치료제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나의 층은 전달될 제제를 포함하고, 제 2 층은 전달될 제제를 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 각 개별 층은 전달될 상이한 제제 또는 제제들의 세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 입자는 다공성인데, 다공성은 입자가 입자 크기에 비해 전형적으로 작은 구멍 또는 채널을 내포함을 의미한다. 예를 들면, 입자는 다공성 실리카 입자, 예컨대, 메조다공성 실리카 나노입자일 수 있거나 또는 메조다공성 실리카 코팅을 가질 수 있다 (Lin 외, 2005, J. Am. Chem. Soc., 17:4570). 입자들은 약 1 nm 내지 약 50 nm 직경 범위, 예컨대, 약 1 내지 20 nm 직경 범위의 공극들을 가질 수 있다. 약 입자 부피의 10% 내지 95%는 공극 또는 채널 내부의 공동(voids)으로 구성될 수 있다.
입자들은 코팅층을 가질 수 있다. 예컨대, 입자들이 세포에 대해 독성인 물질들을 내포하는 경우 생체적합성 코팅층을 사용하는 것이 이로울 수 있다. 적합한 코팅재에는, 천연 단백질, 가령, 소 혈청 알부민 (BSA), 생체적합성 친수성 중합체, 가령, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 PEG 유도체, 인지질-(PEG), 실리카, 지질, 중합체, 탄수화물, 가령, 덱스트란, 본 발명의 나노입자들과 결합될 수 있는 다른 나노입자들 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 코팅은 여러가지 방식으로, 가령, 담금에 의해, 레이어-바이-레이어 (layer-by-layer) 기법 사용, 자체 조립 (self-assembly)에 의해, 접합 등으로 처리 또는 결합될 수 있다. 자체 조립은, 보다 높은 차수의 구조의 자발적 조립 과정을 지칭하며, 보다 높은 차수 구조의 성분들 (예컨대, 분자)의 서로에 대한 자연적인 인력에 의존한다. 이는 전형적으로 크기, 형상, 조성 또는 화학적 성질들에 기초한 결합들의 형성 및 분자의 무작위 거동을 통해 발생한다.
중합체의 예들에는, 폴리알킬렌 (예컨대 폴리에틸렌), 폴리카보네이트 (예컨대 폴리(1,3-다이옥산-2온)), 폴리안하이드라이드 (예컨대 폴리(세바식 안하이드라이드)), 폴리하이드록시애시드 (예컨대 폴리(β-하이드록시알카노에이트)), 폴리푸마레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아마이드 (예컨대 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에터, 폴리에스터 (예컨대 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드), 폴리(오르토에스터), 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메트아크릴레이트, 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리유레아, 폴리스타이렌, 및 폴리아민이 포함된다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 중합체는, 미국 식품의약국 (FDA)이 21 C.F.R. ㄷ177.2600하에 인간에서의 사용에 대해 승인한 중합체들을 포함하며, 폴리에스터 (예컨대 폴리락틱 애시드, 폴리글리콜릭 애시드, 폴리(락틱-코-글리콜릭 애시드), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-다이옥산-2온)); 폴리안하이드라이드 (예컨대 폴리(세바식 안하이드라이드)); 폴리에터 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메트아크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리사이아노아크릴레이트를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예들에서, 입자들은 비-중합체 입자 (예컨대, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 무기 재료를 포함하는 중합체, 골-유도된 재료, 골 치환체, 바이러스 입자 등.)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 전달될 치료 또는 진단제는 이러한 비-중합체 입자의 표면과 결합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 비-중합체 입자는 비-중합체 성분들의 집합체, 가령, 금속 원자들 (예컨대, 금 원자들)의 집합체이다. 일부 구체예들에서, 전달될 치료 또는 진단제는 비-중합체 성분들의 집합체 표면과 결합되거나, 및/또는 집합체 내부에 캡슐화되거나, 집합체에 의해 둘러싸이거나 및/또는 집합체 전반에 분산될 수 있다.
입자 (예컨대, 나노입자, 마이크로입자)는 해당 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 미립자 제형은, 나노침전, 유동 집속 유체 채널, 분사 건조, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 용매 추출, 상분리, 분쇄, 마이크로에멀전 절차, 마이크로가공 (microfabrication), 나노가공, 희생층, 단순 및 복합 코아세르베이션, 및 해당 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 방법들과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 택일적으로 또는 추가적으로, 단분산 반도체, 전도성, 자기성, 유기, 및 그 외 다른 나노입자들에 관한 수성 및 유기 용매 합성이 기재된 바 있다 (Pellegrino 외, 2005, Small, 1:48; Murray 외, 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; 및 Trindade 외, 2001, Chem. Mat., 13:3843).
캡슐화제를 전달하기 위한 마이크로입자 제조 방법은 문헌에 기재되어 있다 (예컨대, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz 외, 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz 외, 1987, Reactive Polymers, δ: 275; 및 Mathiowitz 외, 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755를 참고하라).
일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 핵산 표적화 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 핵산 표적화 모이어티는 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획 (표적)과 관련된 성분에 결합하는 임의의 폴리뉴클레오티드이다.
일부 구체예들에서, 핵산 표적화 모이어티는 압타머이다.
압타머는 전형적으로 특정 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 관련된 특이적 표적 구조에 결합하는 폴리뉴클레오티드이다. 일반적으로, 압타머의 표적화 기능은 압타머의 3차원 구조에 근거한다. 일부 구체예들에서, 표적에 대한 압타머의 결합은 전형적으로 압타머와 표적 모두의 2- 및/또는 3차원 구조간의 상호작용에 의해 매개된다. 일부 구체예들에서, 표적에 대한 압타머의 결합은 압타머의 1차 서열에만 근거한 것이 아니며, 압타머 및/또는 표적의 3차원 구조(들)에 따라 달라진다. 일부 구체예들에서, 압타머는 상보적 왓슨-크릭 염기 짝짓기를 통해 표적에 결합하는데, 이는 염기 짝짓기를 방해하는 구조 (예컨대, 헤어핀 루프)에 의해 불연속된다.
일부 구체예들에서, 핵산 표적화 모이어티는 스피겔머 (PCT 공개 특허출원 WO 98/08856, WO 02/100442, 및 WO 06/117217)이다. 일반적으로, 스피겔머는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 거울상 합성 핵산이다 (즉, 거울상 압타머). 스피겔머는 엑소- 및 엔도-뉴클레아제에 취약하지 않은 구조적 특징들에 의해 특징된다.
해당 분야의 숙련된 기술자는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 표적화 모이어티 (예컨대, 압타머 또는 스피겔머)가 본 발명에 따라 사용될 수 있음을 알 것이다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따라 사용될 핵산 표적화 모이어티는 질병, 장애, 및/또는 병태와 관련된 표지자를 표적할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따라 사용될 핵산 표적화 모이어티는 암-관련 표적들을 표적할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따라 사용될 핵산 표적화 모이어티는 종양 표지자를 표적할 수 있다. 본 발명에 따른 핵산 표적화 모이어티를 사용하여 어떠한 유형의 암 및/또는 어떠한 종양 표지자라도 표적할 수 있다. 몇 가지 예를 들자면, 핵산 표적화 모이어티는 전립선 암, 폐암, 유방암, 대장암, 방광암, 이자암, 자궁내막암, 난소암, 골암, 식도암, 간암, 위암, 뇌종양, 피부 흑색종, 및/또는 백혈병과 관련된 표지자들을 표적할 수 있다.
본 발명의 핵산 (전달되는 핵산 핵산 표적화 모이어티 및/또는 기능적 RNAs, 예컨대, RNAi-유도 엔티티, 리보자임, tRNAs, 등을 포함, 하기 더욱 상세히 기재)은 화학적 합성, 효소적 합성, 보다 긴 전구물질의 효소적 또는 화학적 절단 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 임의의 이용가능한 기법에 따라 제조될 수 있다. RNA 합성 방법은 해당 분야에 공지되어 있다 (예컨대, Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; 및 Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288 (Clifton, N.J.) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005 참고).
핵산 핵산 표적화 모이어티를 형성하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오시드, 하나 또는 그 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 링커 (예컨대, 알킬렌) 또는 폴리에터 링커 (예컨대, PEG 링커)를 가지는 자연 발생 뉴클레오시드, 하나 또는 그 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 또는 PEG 링커를 가지는 변형된 뉴클레오시드, 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 핵산 핵산 표적화 모이어티의 뉴클레오티드 또는 변형된 뉴클레오티드는 핵산 핵산 표적화 모이어티의 결합 친화성 및 선택성이 치환에 의해 실질적으로 감소되지 않는 한 탄화수소 링커 또는 폴리에터 링커로 대체될 수 있다 (예컨대, 표적에 대한 핵산 핵산 표적화 모이어티의 해리 상수는 약 1ㅧ10-3 M 보다 크지 않아야 한다).
본 발명에 따른 핵산은 자연 발생 핵산에서 발견되는 유형들의 뉴클레오티드들 전부를 포함할 수 있거나, 또는 대신에 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있거나, 또는 자연 발생 핵산의 구조와 상이한 구조를 가질 수 있음을 해당 분야의 통상의 기술자들은 이해할 것이다. 미국 특허 6,403,779; 6,399,754; 6,225,460; 6,127,533; 6,031,086; 6,005,087; 5,977,089; 그리고 이 문헌에 언급된 참고문헌들은 사용될 수 있는 널리 다양한 특이적 뉴클레오티드 유사체 및 변형들을 개시한다. Crooke, S. (ed.) Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications (1st ed), Marcel Dekker; ISBN: 0824705661; 1st edition (2001) 및 이 문헌에 언급된 참고문헌들을 참고하라. 예를 들면, 2′-변형들은 할로, 알콕시 및 알릴옥시 그룹들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 2′-OH 그룹은 H, 또는, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN에서 선택된 그룹으로 대체되며, 여기서 R은 C1-C6 알킬, 알켄일, 또는 알킨일이고, 할로는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 변형된 링키지의 예들은 포스포로싸이오에이트 및 5′-N-포스포라미다이트 링키지를 포함한다.
여러 가지 상이한 뉴클레오티드 유사체, 변형된 골격, 또는 비-자연 발생 뉴클레오시드간 링키지를 포함하는 핵산이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 본 발명의 핵산은 천연 뉴클레오시드 (즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오티드들의 예들에는, 염기 변형된 뉴클레오시드 (예컨대, 아라시티딘, 이노신, 아이소구아노신, 네뷸라린, 슈도우리딘, 2,6-다이아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 2-싸이오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2′-데옥시우리딘, 3-나이트로피롤, 4-메틸인돌, 4-싸이오우리딘, 4-싸이오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-싸이오티미딘, 2-싸이오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-아이오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로퓨린, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8-아지도아데노신, 벤즈이미다졸, M1-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로퓨린, 3-메틸 아데노신, 5-프로핀일시티딘, 5-프로핀일우리딘, 5-브로모우리딘, 5-플루오로우리딘, 5-메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-싸이오시티딘), 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 염기들 (예컨대, 메틸화 염기), 변형된 당 (예컨대, 2′-플루오로리보오스, 2′-아미노리보오스, 2′-아지도리보오스, 2′-O-메틸리보오스, L-광학이성질성 뉴클레오시드 아라비노오스, 및 헥소오스), 변형된 포스페이트 그룹 (예컨대, 포스포로싸이오에이트 및 5′-N-포스포라미다이트 링키지), 및 이의 조합이 포함된다. 핵산을 화학적 합성하기 위한 천연 및 변형된 뉴클레오티드 단량체는 용이하게 이용가능하다. 일부 경우, 이러한 변형을 포함하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오티드만으로 구성된 핵산에 비해 개선된 성질을 보여준다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제 (예컨대 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제 등)에 의한 분해 (digestion)를 감소 및/또는 방지하기 위해 이용된다. 예를 들면, 핵산의 구조는 분해를 감소시키기 위해 하나 또는 두 가닥의 3' 단부에 뉴클레오티드 유사체들을 포함시킴으로써 안정화될 수 있다.
변형된 핵산은 분자의 전체 길이를 따라 균일하게 변형될 필요는 없다. 상이한 뉴클레오티드 변형 및/또는 골격 구조들이 핵산 내 다양한 위치들에 존재할 수 있다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 변형(들)이 핵산의 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 임의의 핵산 위치(들)에 배치될 수 있음을 이해할 것이다. 한 예를 들자면, 변형은 표적에 특이적으로 결합하는 핵산 표적화 모이어티의 능력에 실질적으로 영향을 주지 않도록 하는 핵산 표적화 모이어티의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 변형된 영역은 하나 또는 두 가닥의 5′-단부 및/또는 3′-단부에 존재할 수 있다. 예를 들면, 두 가닥 중 어느 하나의 5′ 및/또는 3′ 단부의 대략 1-5개 잔기들이 뉴클레오티드 유사체인 및/또는 골격 변형을 가지는 변형된 핵산 표적화 모이어티가 이용되어왔다. 이러한 변형은 5′ 또는 3′ 말단 변형일 수 있다. 하나 또는 두 개 핵산 가닥들은 최소한 50%의 비변형된 뉴클레오티드, 최소한 80%의 비변형된 뉴클레오티드, 최소한 90%의 비변형된 뉴클레오티드, 또는 100%의 비변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 핵산은, 예를 들면, 당, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오시드간 링키지에 대한 변형, 가령, 미국 공개 특허출원 2003/0175950, 2004/0192626, 2004/0092470, 2005/0020525, 및 2005/0032733에 기재된 변형들을 포함할 수 있다. 본 발명은 본 출원에 기재된 하나 또는 그 이상의 임의의 변형을 가지는 임의의 핵산 사용을 포함한다. 예를 들면, 수많은 말단 접합체, 예컨대, 지질, 가령, 콜레스테롤, 리토콜산, 라우르산, 또는 긴 알킬 분지쇄는 세포 흡수를 개선시킴이 보고되어 있다. 예를 들면, 치료 또는 진단제의 전달을 개선시키는, 표적에 대한 핵산 표적화 모이어티의 특이적 결합을 개선시키는 등의 유사체 및 변형을 선택하기 위하여, 예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 적절한 검사를 사용하여 유사체 및 변형을 테스트할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 핵산은 하나 또는 그 이상의 비-자연 뉴클레오시드 링키지를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 핵산 표적화 모이어티의 3′-단부, 5′-단부, 또는 3′- 및 5′-단부 모두에서 하나 또는 그 이상의 내부 뉴클레오티드가 전환되어 링키지, 가령, 3′-3′ 링키지 또는 5′-5′ 링키지를 생성한다.
일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 핵산은 합성된 것이 아니라, 자연적 환경으로부터 단리된 자연-발생 엔티티이다.
신규한 핵산 표적화 모이어티를 설계하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다 (예컨대, 미국 특허 6,716,583; 6,465,189; 6,482,594; 6,458,543; 6,458,539; 6,376,190; 6,344,318; 6,242,246; 6,184,364; 6,001,577; 5,958,691; 5,874,218; 5,853,984; 5,843,732; 5,843,653; 5,817,785; 5,789,163; 5,763,177; 5,696,249; 5,660,985; 5,595,877; 5,567,588; 및 5,270,163; 및 미국 공개 특허출원 2005/0069910, 2004/0072234, 2004/0043923, 2003/0087301, 2003/0054360, 및 2002/0064780를 참고하라). 본 발명은 신규한 핵산 표적화 모이어티의 설계 방법을 제공한다. 본 발명은 후보 핵산 표적화 모이어티의 혼합물로부터 신규한 핵산 표적화 모이어티를 단리 또는 식별하는 방법을 추가로 제공한다.
단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산에 결합하는 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 구체예들에서, 단백질 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, 종양-표지자, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막횡단 단백질, 세포간 단백질, 이온 채널, 막 수송체 단백질, 효소, 항체들, 키메라 단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체들에서 사용하기 위한 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 구체예들에서, 탄수화물 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, 당단백질, 당 (예컨대, 단당류, 이당류 및 다당류), 당질층 (즉, 대부분의 진핵 세포들의 외측 표면 상의 탄수화물-풍부 말초 구역) 등에 결합하는 본 발명의 복합체에서 사용하기 위한 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 구체예들에서, 지질 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, 오일, 포화 지방산, 불포화 지방산, 글리세라이드, 호르몬, 스테로이드 (예컨대, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민 (예컨대 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지질단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에서 사용하기 위한 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 구체예들에서, 핵산 및/또는 이의 특징적 일부, 가령, DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; 및 DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산; 등에 결합하는 본 발명의 복합체에서 사용하기 위한 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별할 수 있다.
임의의 이용가능한 방법을 사용하여 핵산 표적화 모이어티 (예컨대 압타머 또는 스피겔머)를 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 구체예들에서, 핵산 표적화 모이어티는 후보 핵산 혼합물로부터 핵산 표적화 모이어티를 식별함으로써 설계 및/또는 식별된다. 셀렉스 (Systemic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment, SELEX), 또는 이의 변형은, 후보 핵산 혼합물로부터 표적에 결합하는 핵산 표적화 모이어티를 식별하는, 통상적으로 사용되는 방법이다.
임의의 표적에 선택적으로 결합하는 핵산 표적화 모이어티는, 표적이 SELEX 과정에서 표적으로서 사용될 수 있다면 SELEX 과정, 또는 이의 변형에 의해 단리될 수 있다.
B. 면역치료제
일반적으로, 본 발명의 조합물 또는 조성물은 면역치료제를 포함한다.
본 출원에서 "면역치료제"는 신체의 면역계 또는 종양 세포들 또는 종양 세포들을 자극 또는 향상시킬 수 있는 화합물, 분자 또는 제제를 의미한다. 면역치료제는 면역 반응을 유도, 향상 또는 억제함으로써 질병을 치료하기 위해 사용된댜. 본 발명의 면역치료제는 일반적으로 면역 반응을 억제하기 보다는 면역 반응을 유도 또는 증폭시키기 위해 설계된다.
일반적으로, 본 발명의 면역치료제는, 톨-유사 수용체, 뉴클레오티드-올리고머화 도메인-유사 수용체, RIG-I-유사 수용체, c-형 렉틴 수용체, 또는 시토졸 DNA 센서, 또는 이의 조합에 직접 또는 간접적으로 작용한다. 특히, 본 발명의 면역치료제는 인간 플라스마사이토이드 수지상 세포, 골수모양 수지상 세포, NK 세포, 또는 종양 세포, 또는 이의 조합을 활성화시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 면역치료제는 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 골수모양-유래 억제 세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 또는 종양 세포들, 또는 이의 조합을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 인간 면역 세포를 활성화시킨다.
수지상 세포는 가장 강력한 항원-제시 세포이다. 수지상 세포는 선천 및 후천 면역 반응 모두의 개시에 중요한 역할을 한다. 수지상 세포는 또한 면역 내성의 유도 및 유지에 중요한 역할을 한다.
본 출원에서 "수지상 세포" (DC)는 2가지 주요 아형: 즉, 골수모양 DC (mDC) 및 플라스마사이토이드 DC (pDC)를 비롯한 이종 세포 모집단을 의미한다 (Steinman 외, 1979, J. Exp. Med., 149, 1-16). 이러한 2가지 혈액 DC 하위집합들은 본래 CD11c (인테그린 보체 수용체) 및 CD123 (IL-3Rα)의 발현에 의해 분화되었다. pDC 및 mDC 모집단 각각은 인간에서 PBMC 모집단의 약 0.2 내지 약 0.6%를 구성한다.
본 출원에서 "pDC"는 플라스마사이토이드 수지상 세포를 의미하며 이들은 혈액 및 말초 림프구 장기들에서 발견되는 수지상 세포들의 아형을 나타낸다. 이들 세포들은 표면 표지자 CD123, BDCA-2(CD303) 및 BDCA-4(CD304) 그리고 HLA-DR을 발현시키지만, 종래의 수지상 세포, 단핵구, T-세포, B 세포 및 NK 세포와 구별되는 CD11c, CD14, CD3, CD20 또는 CD56은 발현시키지 않는다. 선천 면역계의 성분으로서, 이들 세포들은 세포내 톨-유사 수용체 7 및 9를 발현시키는데, 이들은 바이러스성 및 세균성 핵산, 가령, ssRNA 또는 CpG DNA 모티프의 검출을 가능하게 한다. 이들 세포를 자극 및 후속하여 활성화시, 이들 세포들은 다표현형발현 항-바이러스 화합물인 다량의 1형 인터페론 (주로 IFN-α 및 IFN-β) 및 3형 인터페론 (예컨대, IFN-λ)을 생성한다. 다수의 1형 인터페론을 생성함으로써, 사이토카인 및 케모카인, 플라스마사이토이드 수지상 세포는 신체의 선천 및 후천 면역 반응에 널리 관여한다. 이들은 NK 세포, T 세포, B 세포 및 면역 반응 강도, 기간 및 반응 양식에 관여하는 다른 세포들을 조절할 수 있으므로, 종양, 감염 및 자가면역 질병에 매우 중요한 기능을 한다. (Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol. 2005; 23:275-306. Gilliet M, Cao W, Liu YJ. plasmacytoid dendritic cells: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2008 Aug; 8 (8) :594-606).
본 출원에서 "mDC"는 골수모양 수지상 세포를 의미하며 이들은 혈액 및 말초 림프구 장기들에서 발견되는 순환하는 수지상 세포의 아형을 나타낸다. 이들 세포들은 표면 표지자, CD11c, CD1a, HLA-DR 및 BDCA-1 (CD1c) 또는 BDCA-3 (CD141)를 발현시킨다. 이들은 BDCA-2 또는 CD123을 발현시키지 않는데, 이점이 pDC와 구별되는 점이다. mDC는 또한 CD3, CD20 또는 CD56을 발현시키지 않는다. 선천 면역계의 성분으로서, mDC는 TLR2, 3, 4, 5, 6 및 8을 비롯한 톨-유사 수용체들 (TLR)을 발현시키는데, 이들은 세균 및 바이러스 성분들의 검출을 가능하게 한다. 이들 세포들을 자극 및 후속하여 활성화시, 이들 세포들은 항원-특이적 CD4 뿐만 아니라 CD8 T 세포들을 활성화시키기 위한 가장 강력한 항원 제시 세포들이다. 또한, mDCs는 다량의 IL-12 및 IL23을 생성할 능력을 가지는데, 이 점은 Th1-매개된 또는 Th17 세포-매개된 면역의 유도에 중요하다.
많은 고형 종양들, 가령, 유방암 및 두경부암, 난소암이 pDC의 침습을 가지며 (Treilleux I, Blay JY, Bendriss-Vermare N 외, Dendritic cell infiltration and prognosis of early stage breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:7466-7474. Hartmann E, Wollenberg B, Rothenfusser S 외, Identification and functional analysis of tumor-infiltrating plasmacytoid dendritic cells in head and neck cancer. Cancer Res 2003; 63:6478-6487. Zou WP, Machelon V, Coulomb-L'Hermin A, 외, Stromal-derived factor-1 in human tumors recruits and alters the function of plasmacytoid precursor dendritic cells. Nat Med 2001; 7:1339-1346) 종양 세포들에 의해 분비된 인자들은 DC 성숙을 억제함이 연구에 의해 밝혀졌다. (Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF 외, Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1997; 3:483-490. Bell D, Chomarat P, Broyles D 외, In breast carcinoma tissue, immature dendritic cells reside within the tumor, whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas. J Exp Med 1999; 190:1417-1425. Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC 외, Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34 (+) progenitors by tumor cells: role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor. Blood 1998; 92:4778-4791). 이러한 미숙 DC 세포들은 항-종양 면역을 촉진시킴에 역할을 하지 않았다. 대조적으로, 종양 미세환경 내에 있는 DCs는 항종양 면역을 억제함으로써 그리고 혈관형성을 촉진함으로써 종양 성장을 촉진시킨다. 톨-유사 수용체 7 작용제 이미퀴모드, 및 톨-유사 수용체 9 작용제 CpG 약물은 종양 미세환경 내 pDC를 자극하여 종양 발달을 억제할 수 있다는 증거가 존재한다. (Dummer R, Urosevic M, Kempf W 외. Imiquimod in basal cell carcinoma: how does it work? Br J Dermatol 2003; 149:57-58. Miller RL, Gerster JF, Owens ML 외 Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharmacol 1999; 21:1-14. Hofmann MA, Kors C, Audring H 외 Phase 1 evaluation of intralesionally injected TLR9-agonist PF-3512676 in patients with basal cell carcinoma or metastatic melanoma. J Immunother 2008; 31:520-527).
자연 살해 (NK) 세포들은 면역계의 주 성분을 구성하는 세포독성 림프구의 일 유형이다. NK 세포들은 CD56 또는 CD 16의 발현 및 T 세포 수용체 (CD3)의 부재로 정의되는 말초 혈액 림프구들의 하위집합이다. 이들은 MHC-비제한 방식으로 프라이밍하지 않고 형질전환 세포주를 인식하여 사멸시킨다. NK 세포들은 바이러스에 의해 감염된 종양 및 세포들의 거부에 중요한 역할을 한다. NK 세포가 표적 세포를 인식하여 표적 용해를 촉발하기에 충분한 신호를 전달하는 과정은 세포 표면 상에서의 억제성 및 활성화 수용체들의 배열에 의해 결정된다. 자기를 변형된 자기와 분별하는 NK 분별은 MHC-I 분자 그리고 CD48 및 Clr-1b와 같은 비-MHC 리간드의 억제성 수용체 인식에 관여한다. 감염된 또는 손상된 세포들 (변형된 자기)의 NK 인식은, NKG2D, Ly49H 및 NKp46/Ncr1을 비롯한 다양한 활성화 수용체들에 의해 인식되는 바이러스적으로 인코딩된 리간드 (예컨대, m157, 헤마글루티닌) 또는 스트레스 유도된 리간드들 (예컨대, MICA, MICB, Rae1, H60, Mult1)을 통해 조정된다.
NK 세포는 동종이계 또는 자가 줄기 세포 이식 후 여러달 동안 말초 혈액에서 우세한 림프모양 세포를 나타내며 이 기간 동안 병원체에 대한 면역에서 일차적인 역할을 가진다 (Reittie 외 (1989) Blood 73: 1351-1358; Lowdell 외 (1998) Bone Marrow Transplant 21: 679-686). 생착, 이식편-대-숙주 질병, 항-백혈병 활성 및 이식후 감염에서 NK 세포의 역할은 Lowdell (2003) Transfusion Medicine 13:399-404에서 논의된다.
인간 NK 세포는 자연 세포독성 및 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 통한 종양 세포들 및 바이러스-감염된 세포들의 용해를 매개한다.
인간 NK 세포들은 양성 및 음성 세포용해 신호들에 의해 조절된다. 음성 (억제) 신호들은 C-렉틴 도메인 내포 수용체들인 CD94/NKG2A에 의해 그리고 몇 가지 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체들 (Killer Immunoglobulin- like Receptors, KIRs)에 의해 전달된다. 억제 신호들에 의한 NK 용해의 조절은 "자기 상실 (missing self)" 가설로 공지되어 있는데, 이 가설에서 표적 세포 표면 상에서 발현된 특이적 HLA-제1형 대립유전자는 NK 세포 상의 억제 수용체들을 결찰시킨다. 표적 세포들이 또한 NK-프라이밍 및 활성화 분자를 운반하는 경우, 종양 세포들 그리고 몇 가지 바이러스 감염된 세포들 (예컨대 CMV) 상의 HLA 분자의 하향-조절은 표적 역치 미만에서 이러한 억제를 낮추고 표적 세포들은 NK 세포-매개된 용해에 취약해질 수 있다. TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제들은 mDC 및 pDCs 모두를 활성화시켜 1형 IFNs을 생성하고 공동자극 분자, 가령, GITR-리간드를 발현시킬 수 있으며, 후속적으로 NK 세포들을 활성화시켜 IFN-g를 생성하고 잠재적으로 NK 세포 사멸 기능을 촉진시킨다.
억제 수용체들은 2가지 그룹들, 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIRs)로 불리는 Ig-수퍼패밀리 그룹 및 세포 표면에서 CD94와 이합체를 형성하는 렉틴 패밀리인, NKG2 그룹에 속한다. KIRs은 2- 또는 3-도메인 세포외 구조를 가지며 HLA-A, -B 또는 -C에 결합한다. NKG2/CD94 복합체들은 HLA-E를 결찰시킨다.
억제 KIR은 ITIMs를 내포하는 최대 4개의 세포내 도메인들을 가지며 HLA-C 분자를 결합시키는 것으로 공지되어 있는 KIR2DL1, KIR2DL2 및 KIR2DL3이 가장 특징적이다. KIR2DL2 및 KIR2DL3은 그룹 1 HLA-C 대립유전자를 결합시키는 반면 KIR2DL1은 그룹 2 대립유전자에 결합한다. 어떤 백혈병/림프종 세포들은 그룹 1 및 2 HLA-C 대립유전자 모두를 발현시키며 NK-매개된 세포 용해에 내성인 것으로 공지되어 있다.
양성 활성화 신호들과 관련하여, ADCC는 CD 16을 통해 매개되는 것으로 생각되며, CD2, CD38, CD69, NKRP-I, CD40, B7-2, NK-TR, NKp46, NKp30 및 NKp44를 비롯하여, 자연 세포독성을 일으키는 수많은 촉발 수용체들이 확인되어있다. 또한, 짧은 세포질내 꼬리들을 가지는 몇 가지 KIR 분자들 또한 자극성이다. 3가지 KIRs (KIR2DS1, KIR2DS2 및 KIR2DS4)가 HLA-C에 결합함이 공지되어 있으며; 이들의 세포외 도메인은 이들의 관련 억제 KIRs와 동일하다. 활성 KIRs (activatory KIRs)은 ITIMs이 없으며 대신 DAP 12와 결합하여 NK 세포 활성화를 초래한다. 억제 대 활성 KIRs의 발현 제어 메커니즘은 여전히 알려져있지 않다.
몇몇 보고서는 마우스 또는 인간 암 또는 암 세포주에서 TLR의 발현을 기재한 바 있다. 예를 들면, TLR1 내지 TLR6은 결장, 폐, 전립선, 및 흑색종 마우스 종양 세포주에 의해 발현되고 (Huang B, 외. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Res. 2005;65(12):5009―5014.), TLR3은 인간 유방암 세포들에서 발현되며 (Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T. TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells. J Immunol. 2006;176(8):4894―4901.), 간암종 및 위 암종 세포들은 TLR2 및 TLR4를 발현시키고 (Huang B, 외. Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signaling. Cancer Res. 2007;67(9):4346―4352), 그리고 TLR9 (Droemann D, 외. Human lung cancer cells express functionally active Toll-like receptor 9. Respir Res. 2005;6:1.) 및 TLR4 (He W, Liu Q, Wang L, Chen W, Li N, Cao X. TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol. 2007;44(11):2850―2859.)는 인간 폐암 세포들에 의해 발현된다. TLR7 및 TLR8은 인간 폐암의 종양 세포들에서 발견된다 (Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, Laurans L, Validire P, Caliandro R, Magdeleinat P, Mami-Chouaib F, Dieu-Nosjean MC, Fridman WH, Damotte D, Sautㅸs-Fridman C, Cremer I. J. Clin Invest. 2010;120(4):1285―1297).
TLR은 미생물 생성물을 감지(sense)하고 및/또는 후천 면역 반응을 시작하게 하는 단백질 군이다. TLRs는 수지상 세포 (DC)를 활성화시킨다. TLRs은 류신-풍부 반복서열의 세포외도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 TIR (톨/인터루킨 수용체) 도메인을 내포하는 보존된 막 관통 분자 (conserved membrane spanning molecule)이다. TLRs는, 종종 "PAMPs" (병원체 관련 분자 패턴)로 지칭되는 미생물 내 뚜렷한 구조들을 인식한다. TLRs에 대한 리간드 결합은 염증 및 면역에 관여하는 인자들의 생성을 유도하는 세포내 신호전달 경로들의 연쇄반응을 작동시킨다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다. TLR7 및 TLR8은 계통발생적으로 그리고 구조적으로 관련되어 있다. TLR7은 인간 pDCs 및 B 세포들에 의해 선택적으로 발현된다. TLR8은 대부분 mDCs, 단핵구, 대식세포 및 골수모양 억제 세포에 의해 발현된다. TLR7-특이적 작용제들은 플라스마사이토이드 DCs (pDCs)를 활성화시켜 다량의 1형 IFNs을 생성하고 mDC의 활성화를 촉진시키는 T 세포, NK 세포, B 세포 및 공동자극 분자를 높은 수준으로 발현시킨다. TLR8-특이적 작용제는 골수모양 DCs, 단핵구, 대식세포 또는 골수모양-유래 억제 세포를 활성화시켜 다량의 1형 IFN, IL-12 및 IL-23을 생성하고, 항원 특이적 CD4 및 CD8+ T 세포들의 활성화를 촉진시키는 MHC 제1형, MHC 제2형 및 공동자극 분자를 높은 수준으로 발현시킨다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음 화학식 (I)의 구조로 나타내어지는 LR7 및/또는 TLR8 작용제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00003
(I)
여기서, 파선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
X는 S 또는 ―NR1이고, R1은 ―W0―W1―W2―W3―W4이며,
W0는 결합, 알킬 알켄일, 알킨일, 알콕시, 또는 ―알킬-S-알킬--이고,
W1은 결합, --O--, 또는 ―NR2--이고, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알켄일이고,
W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 ―S(O)2-이고,
W3는 결합, --NR3--이고, 여기서 R3는 수소, 알킬 또는 알켄일이고,
W4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, --NH2, 니트로, --알킬-하이드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로사이클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이고;
Z는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 사이아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이고;
R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, --NH2, 니트로, --알킬-하이드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로사이클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y는 ―NR6R7, ―CR6R7R8, 또는 ―알킬-NH2이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고,
여기서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 아릴싸이오, --알킬-하이드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 ―알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알켄일, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
X 및 Z은 함께 선택적으로 (5-9)-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 X는 S이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 X는 ―NR1이고, R1은 알킬, --알킬-W4, --알킬-O-W4, --알킬-NH-C(O)-W4, --알콕시-NH-C(O)-W4, --알킬-NH-C(O)-NH-W4, --알콕시-NH-C(O)-NH-W4, --알킬-S(O)2-W4, 또는 --알킬-NH-C(S)-W4이고, 여기서 W4는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 Z는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬이고, 이들 각각은 하이드록실, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이아노, --알콕시-알킬, 니트로, 및 ―N(R5)2로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 Y는 ―NH2, --알킬-NH2이고, 각각은 알킬, 알콕시, 알켄일, 및 알킨일로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 n은 1 또는 2이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 R은 아릴 또는 헤테로아릴이고 이들 각각은 하이드록실, 알콕시, --알킬-하이드록실, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 표 1에서 선택된 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다. 표 1의 화합물들은 US4,689,338, US5,389,640, US5,226,575, US6,110,929, US6,194,425, US5,352,784, US6,331,539, US5,482,936, US6,451810, WO2002/46192, WO2002/46193, WO2002/46194, US2004/0014779 및 US2004/0162309에 더욱 상세히 기재되고 특성화된다.
표 1 대표적인 TLR7 및/또는 TLR8 작용제
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
바람직하게는 일부 구체예들에서, 면역치료제는 레시퀴모드 또는 이미퀴모드이다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 화학식 (II)의 구조로 나타내어지는 TLR 조절제 (예컨대, TLR7 및/또는 TLR8 작용제) 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00012
(II)
여기서 V는 ―NR6R7이고, 이 때 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 아릴싸이오, --알킬-하이드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 ―알킬-O-C(O)-R9이고, 이 때 R9는 수소, 알킬, 알켄일, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 화학식 (III)의 구조로 나타내어지는 TLR 조절제 (예컨대, TLR7 및/또는 TLR8 작용제)이다:
Figure pct00013
(III)
여기서
Figure pct00014
는 이중 결합 또는 단일 결합이고; R2 및 R3은 H 및 저급 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는 R2 및 R3는 연결되어 3 내지 7개 고리원을 가지는 포화 카보사이클을 형성하며, R7 및 R8 중 하나는
Figure pct00015
그리고 다른 하나는 수소이고; R4 는 -NRcRd 또는 -OR10이고; Rc 및 Rd는 저급 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 또는 그 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고; R10은 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 또는 그 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고; Z는 C이고
Figure pct00016
는 이중 결합이거나, 또는 Z는 N이고
Figure pct00017
는 단일 결합이고; Ra 및 Rb는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 및 Re에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 하나 또는 그 이상의 -OR10, 또는 Re로 선택적으로 치환되고, Re는 -NH2, -NH(알킬), 및 -N(알킬)2에서 선택되고;
Figure pct00018
이 이중 결합일 경우 R1은 존재하지 않고 또는
Figure pct00019
이 단일 결합일 경우, 고리의 불포화도를 제공하기 위해 필요에 따라 N1―R1과 Ra 또는 Rb 중 하나는 연결되어 5-7 고리 원을 가지는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 Ra 또는 Rb 중 다른 하나는 수소이거나 존재하지 않을 수 있으며; 그리고 다음 A-D 중 최소한 하나가 적용된다: A) R7은 수소가 아니고 B) R8은 수소가 아니고 Ra 및 Rb 중 최소한 하나는 수소가 아니고; C) Z는 N이고; 또는 D) N1―R1 과 Ra 또는 Rb 중 하나는 연결되어 5-7개 고리 원을 가지는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성한다. US 20140088085A1의 내용은 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
일부 구체예들에서, 화학식 (III)의 화합물의 R7은
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
이다.
추가적으로, 화학식 (III)의 화합물에서 Ra 및 Rb 중 최소한 하나는 수소가 아니고, 또는, 예를 들면, Ra 및 Rb 중 하나는 알킬이고 Ra 및 Rb 중 다른 하나는 수소이다. 또한, 화학식 (III)의 알킬은 Re로 치환된다. 한 다른 구체예에서, Ra 및 Rb 모두는 알킬이고 또는, Ra 및 Rb 중 하나는 Re 이고 Ra 및 Rb 중 다른 하나는 수소이다. 예를 들면, 화학식 (III)의 R8 은 수소가 아니다.
일부 택일적 구체예들에서, 고리 불포화도를 수용하기 위해 필요에 따라 화학식 (III)의 N1 및 Ra 또는 Rb 중 하나는 연결되어 5-7 고리원을 가지는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 Ra 또는 Rb 중 다른 하나는 수소이거나, 또는 존재하지 않으며, 여기서 고리는 5 원 고리이고, 또는, 예를 들면, 고리는 다음과 같다:
Figure pct00022
일부 구체예들에서, 화학식 (III)의 화합물에서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 수소가 아니고, 또는, 예를 들면, R2 및 R3은 연결되어 포화 카보사이클을 형성하고, 여기서 포화 카보사이클은 사이클로프로필이다. 택일적으로, 화학식 (III)의 화합물에서 Z는 N이다.
일부 구체예들에서, TLR 작용제 또는 조절제는 다음 화학식 (IV)의 구조를 가진다:
Figure pct00023
(IV)
여기서 R4는 ―NRcRd 및 ―OR10에서 선택되고; Rc 및Rd는 저급 알킬이고, 이 때 알킬은 하나 또는 그 이상의 ―OH로 선택적으로 치환되고; R10은 알킬이고, 이 때 알킬은 하나 또는 그 이상의 ―OH로 선택적으로 치환되고; Rf 및 Rg는 저급 알킬이고 또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4-6 고리원을 가지는 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들면, 화학식 (IV)의 화합물에서 Rf 및 Rg는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘이다.
일부 택일적 구체예들에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 R4는 ―OR10이고, 여기서 R10은 알킬이거나 에틸이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 R4는 ―NRcRd이고, 이 때 둘 모두는 알킬이거나 프로필이다. 더욱이, 특정 구체예들에서, Rc 또는 Rd 중 최소한 하나는 하나의 ―OH로 치환된 알킬이고 Rc 및 Rd 중 최소한 하나는 다음과 같으며
Figure pct00024
Rc 또는 Rd 잔부는 프로필이다.
일부 택일적 구체예들에서, TLR은 다음에서 선택된 화합물이다
Figure pct00025
및
Figure pct00026
.
택일적으로, 화합물은 다음에서 선택된다
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, 및
Figure pct00029
.
일부 택일적 구체예들에서, TLR 작용제 화합물은
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
이다.
일부 택일적 구체예들에서, TLR 작용제는 다음에서 선택된 화합물이다
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 및
Figure pct00035
.
일부 택일적 구체예들에서, TLR 작용제는
Figure pct00036
이다.
일부 택일적 구체예들에서, TLR 작용제는 다음에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
, 및
Figure pct00066
(VTX-2337).
일부 구체예들에서, 면역치료제는 화학식 (V)의 구조로 나타내어지는 TLR 조절제 (예컨대, TLR7 및/또는 TLR8 작용제)이다:
Figure pct00067
(V)
및 이의 대사산물, 용매화물, 호변이성질체, 및 전구약물, 여기서:
Y는 CF2CF3, CF2CF2R6, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리는 알켄일, 알킨일, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (C1-C6 알킬)아미노, R6OC(=O)CH=CH2-, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 치환되고, 그리고 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리들은 F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, 알킬, 헤테로알킬 및 ArO-에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 추가 치환되고;
R1, R3 및 R4는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl5Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1- C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(^O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 카보사이클릭 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R8는 H, OR6, NR6R7, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br5 I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(^O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
R5a, R5b, 및 R5c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I5 OMe5 CH3, CH2F5 CHF2 또는 CF3이고; 그리고
R6 및 R7는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1- C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(^O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
또는 R6 및 R7는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 각각 수소이다. 특정 구체예들에서, R5a, R5b 및 R5c는 각각 수소이다. WO 2007024612 A2의 내용은 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구체예들에서, R2는 OR6이다. 일부 구체예들에서, R6는 알킬, 가령 (1-4C)알킬이다. 특정 구체예들에서, R6는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구체예들에서, R2는 NR6R7이다. 일부 구체예들에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 가령 (1-6C)알킬, 또는 헤테로알킬, 가령 (1-4C)알콕시(2-4C)알킬이다. 특정 구체예들에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 에틸, 프로필, 또는 CH2CH2OCH3이다. 화학식 V의 화합물의 일부 구체예들에서, Y는 아릴, 가령, 페닐이다. 일부 구체예들에서, 아릴은 C(=O)R8, 가령, 파라-R8C(=O)페닐로 치환된다. 일부 구체예들에서, R8은 OR6, NR6R7 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬, 가령, (1-6C)알킬이다. 일부 다른 구체예들에서, R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4-6원의 아자사이클로알킬 고리, 가령, 피롤리딘일을 형성한다. 일부 구체예들에서, Y는 다음과 같다:
Figure pct00068
화학식 (V)의 화합물의 일부 구체예들에서, Y는 CF2CF3이다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 화학식 (VI)의 구조로 나타내어지는 TLR 조절제 (예컨대, TLR8 작용제):
Figure pct00069
(VI)
및 이의 대사산물, 용매화물, 호변이성질체, 및 제약학적으로 허용가능한 전구약물 그리고 염이고, 여기서:
Z는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR6R7이고, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일; 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl3 Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, CC=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 카보사이클릭 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
또는 R3 및 R4는 함께 옥소이고;
각각의 R5는 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3 및 CF2CF3에서 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
또는 R6 및 R7는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. WO2007040840A2의 내용은 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 화학식 (VI)의 구조로 나타내어지는 TLR 조절제 (예컨대, TLR8 작용제):
Figure pct00070
(VII)
및 이의 대사산물, 용매화물, 호변이성질체, 및 제약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이고, 여기서:
Z는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR6R7이고, 여기서 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 카보사이클릭 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
또는 R3 및 R4는 함께 옥소이고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3 또는 CF2CF3이고;
R6 및 R7은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고;
또는 R6 및 R7는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 및 SO2R6에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고; 그리고
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예들에서, Z는 OR6이다. 일부 구체예들에서, R6는 알킬, 가령, (1- 6C)알킬이다. 특정 구체예들에서, R6는 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 아이소뷰틸이다.
일부 구체예들에서, Z는 NR6R7이다. 일부 구체예들에서, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬, 가령, (1-6C)알킬이다. 일부 구체예들에서, R6 및 R7은 에틸이다. 일부 구체예들에서, n은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에서, R5는 CF2CF3이다. 특정 구체예들에서, R3는 H 또는 알킬, 가령 (1-4C)알킬이고, R4는 H이다. 특정 구체예들에서, R은 알킬, 가령, (1-4C)알킬이다. 일부 구체예들에서, R은 메틸이다. 다른 특정 구체예들에서, R3는 H이다. 일부 구체예들에서, R은 H 또는 알킬, 가령, (1-4C)알킬이고 R은 H이다. 일부 구체예들에서, R1은 알킬이다. 일부 구체예들에서, R1은 메틸이다. 일부 특정 구체예들에서, R1은 H이다.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 화학식 (XV)의 구조로 나타내어지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이고:
Figure pct00071
(XV)
여기서 고리 A는 6-10원의 방향족 카보사이클릭 고리 또는 5-10원의 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R은 할로겐 원자, 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 할로알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알콕시 그룹, 할로알콕시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 다이알킬아미노 그룹, 또는 고리에 1-2개 질소 원자들 및 선택적으로 0-1개 산소 원자 또는 0-1개 황 원자에서 선택된 1-2개 헤테로 원자들을 내포하는 4-7원의 사이클릭 그룹을 나타내고;
n은 0-2의 정수를 나타내고, n이 2일 때, R들은 동일하거나 상이할 수 있고;
Z1은 치환된 또는 비치환된 알킬렌 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 그룹을 나타내고;
X2는 산소 원자, 황 원자, SO2, NR5, CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6 또는 NR5CSNR6를 나타내고(여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 그룹이고);
Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 알킬렌 그룹을 나타내고;
X1은 산소 원자, 황 원자, SO2, NR4 (여기서 R4는 수소 원자 또는 알킬 그룹임) 또는 단일 결합을 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬 그룹, 치환된 또는 비치환된 알켄일 그룹, 치환된 또는 비치환된 알킨일 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 그룹을 나타내고; 그리고
R1은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 할로알킬 그룹, 할로알콕시 그룹, 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 그룹 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 링커는 작용제 (angonist)의 가능한 연결 부위 중 하나, 가령, ―NH2에 연결된다.
일부 구체예들에서, R1은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕시, C2-C5알콕시카르보닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C6-C10 아릴, C5-C10헤테로아릴 또는 C3-C8 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 각 그룹은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C5 알콕시카르보닐, 아미노 (NH2), (모노)-C1-C6알킬아미노 및 (다이)-C1-C6 알킬아미노 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y1은 단일 결합 또는 C1-C6 알킬렌을 나타내고;
X1은 단일 결합, 산소, 황 원자, 설폰일 (SO2) 또는 NR3를 나타내고;
Z1은 C2-C6 알킬렌 또는 C3-C8 사이클로알킬렌 그룹을 나타내고, 각 그룹은 최소한 하나의 하이드록실에 의해 선택적으로 치환되고;
X2는 NR4를 나타내고;
Y2는 단일 결합 또는 C1-C6 알킬렌을 나타내고;
Y3는 단일 결합 또는 C1-C6 알킬렌을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R은 할로겐 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아미노 (NH2), (모노)-C1-C6 알킬아미노, (다이)-C1-C6 알킬아미노 그룹 또는, 고리 질소 원자 및 선택적으로 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로원자들을 내포하는 C3-C8 포화 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 하이드록실, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C5 알킬카르보닐 및 C2-C5알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C3-C8 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 각각의 그룹은 할로겐, 하이드록실 또는, C1-C6 알콕시, C2-5알킬카르보닐옥시 그룹, C2-C5 알켄일카르보닐옥시 그룹, C2-C5알킨일카르보닐옥시 그룹, C6-C9 아릴카르보닐옥시 그룹 및 C5-C9헤테로아릴카르보닐옥시 그룹에서 선택된 C2-C10 아실옥시 그룹 (각각의 아실옥시 그룹은 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알콕시 및 페닐에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 아실옥시 그룹 내 탄소 원자들의 총 수는 10개를 넘지 않음), 아미노 (NH2), (모노)-C1-C6 알킬아미노, (다이)-C1-C6 알킬아미노 그룹 및, 고리 질소 원자와 선택적으로 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로 원자들을 내포하는 C3-C8 포화 헤테로사이클릭 고리 (헤테로사이클릭 고리는 순차적으로 할로겐, 하이드록실, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C5알킬카르보닐 및 C2-C5 알콕시카르보닐 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R4는 CO2R5, SO2R5, COR5, SO2NR6R7 및 CONR6R7을 나타내고;
R5는 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) 고리 그룹 NR8, S(O)m 또는 산소에서 선택된 1 또는 2개 헤테로원자들을 내포하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 이러한 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는
(ii) C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 그룹, 각각은 할로겐, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 카르복실, S(O)mR9, OR10, CO2R10, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NR10SO2R9, NR10CO2R9, NR10COR9에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는
(iii) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C3-C8 사이클로알킬 그룹, 각각은 할로겐, CN, C3-C8사이클로알킬, S(O)pR12, OR13, COR13, CO2R13, SO2NR13R14, CONR13R14, NR13R14, NR13SO2R12, NR13CO2R12, NR13COR12, NR13SO2R12 또는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 마지막 3개 그룹은 C1-C6 알킬 (하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, NH2C(O)―, C1-C6 알킬NHC(O), 다이-C1-C6 알킬 NC(O), ―OCH2CH2OH, 피롤리딘일, 피롤리딘일카르보닐, 퓨란일, 피페리딜, 메틸피페리딜 또는 페닐로 선택적으로 치환됨), C2-C6 알켄일 (페닐로 선택적으로 치환됨), 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, NH2C(O)―, C1-C6 알킬 NHC(O)―,다이-C1-C6 알킬 NC(O), C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6알킬설폰일, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐메틸아미노, 페닐 (하이드록시, 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환됨), 피롤리딘일, 피리딜, 피페리딘일, 벤조싸이아졸릴 또는 피리미딘일에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6는 수소 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 사이아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, OR15, S(O)qR15, CO2R16, COR16, NR16R17, CONR16R17, NR16COR17, NR16CO2R15, SO2NR16R17, NR16SO2R15, 또는, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 마지막 3개 그룹은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, S(O)qR15, CO2R16, COR16, 하이드록시 또는 사이아노에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
R7은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 또는 C3-C8 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 각각의 그룹은 할로겐, C3-C8사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 그룹, 카르복시, 사이아노, OR15, 하이드록시 또는 NR18R19에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는
R6 및 R7는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, S(O)m 또는 산소에서 선택된 추가 헤테로원자들 또는 헤테로그룹을 선택적으로 내포하는, 3- 내지 8-원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이러한 헤테로사이클릭 고리는, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 사이아노, OR20, NR21R22, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24COR25, NR24CO2R23, SO2NR24R25, NR24SO2R23, C6-C10 아릴 , C5-C10 헤테로아릴 그룹, 헤테로사이클릭 고리, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C3-C8사이클로알킬 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 마지막 7개 그룹은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 사이아노, OR20, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24CO2R23, NR24COR25, SO2NR24R25, NR24SO2R23, 헤테로사이클릭 고리 또는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이 때 상기 마지막 3개 그룹은 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 사이아노에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, CO2R26, COR26, SO2R26, C1-C6 알킬 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹을 나타내고, 각각의 그룹은 할로겐, 하이드록실, 및 NR27R28에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10, R11, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R26, R27 또는 R28 은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹을 나타내고;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬 그룹을 나타내고; 또는
R24 및 R25는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소, S(O)m 또는 산소에서 선택된 추가 헤테로원자들 또는 헤테로그룹을 선택적으로 내포하는 3- 내지 8-원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R9, R12, R15 및 R23는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 R6 및 R7에 대해 정의된 바와 같고;
R20는 할로겐, 하이드록실 또는 OR23에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
m, p, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; 그리고
A는 C6-C10 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 본 출원에 참고문헌으로 포함되는 WO2008004948A1, US 8,138,172, 및 US 8,575,180의 내용을 참고하라.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00072
, 또는
Figure pct00073
여기서 R은 Me 또는 H이다.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00074
(SM-360320),
Figure pct00075
,
Figure pct00076
(SM-276001),
Figure pct00077
(PF-4171455),
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, 또는
Figure pct00086
.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 화학식 (XVI)의 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00087
(XVI),
여기서: R1은 독립적으로 H, -C(O)R3, 또는 라세미, L-, 또는 D- 아미노산 그룹
-C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, R4는 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 H, O, OR5, 또는 N(R6)2이고, 여기서 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이고, 그리고 여기서 R6는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고 R이 -OH인 경우, R 그룹들 중 최소한 하나는 라세미, L-, 또는 D- 아미노산 그룹 -C(O)CHNH2R4이다. 그 내용이 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함되는 US 6,924,271을 참고하라.
일부 구체예들에서, R1 그룹들 중 최소한 하나는 라세미, L-, 또는 D- 아미노산 그룹 - C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R4는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 그리고 나머지 R1 그룹들은 H이고; R2는 OR5 또는 N(R6)2이고, 여기서 R5는 H 또는 알킬에서 독립적으로 선택되고, 그리고 R은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬이고, 또는 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예들에서, R1 그룹들 중 최소한 하나는 L- 아미노산 그룹 -C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R4는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 나머지 R1 그룹들은 H이고; R2는 OR5 또는 N(R6)2이고, R4는 치환된 알킬이고, 그리고 R6는 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
일부 구체예들에서, R1 그룹들 중 최소한 하나는 L- 아미노산 그룹 -C(O)CHNH2R이고, 여기서 R4는 -CH(CH3)2이고, 나머지 R1 그룹들은 H이고; 그리고 R2는 OH이다.
일부 구체예들에서, TLR7 및/또는 작용제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다:
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
, 및
Figure pct00106
.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00107
(XVIIa),
Figure pct00108
(XVIIb),
Figure pct00109
(XVIIc),
Figure pct00110
(XVIId),
Figure pct00111
(XVIIe),
Figure pct00112
(XVIIf),
Figure pct00113
(XVIIg), 및
Figure pct00114
(XVIIh),
여기서:
각 R1은 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 또는 알킨일이고, 이는 하나 또는 그 이상의 O, S, 또는 N 헤테로원자들, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 불연속 (interrupt) 될 수 있으며;
R2는 H, OH, SH, 할로, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 또는 알킨일이고, 이는 하나 또는 그 이상의 O, S, 또는 N 헤테로원자들, 또는 치환된 또는 비치환된 ―O-(알킬), ―O-(아릴), ―O-(헤테로아릴), ―S-(알킬), ―S-(아릴), ―S-(헤테로아릴), 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 불연속될 수 있으며;
R3는 H, OH, 또는 SH, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, ―O-(알킬), ―O-(아릴), ―O-(헤테로아릴), ―S-(알킬), ―S-(아릴), ―S-(헤테로아릴), ―NH(알킬), ―NH(아릴), ―NH(헤테로아릴), ―NH(R4)(알킬), ―NH(R4)(아릴), 또는 ―NH(R4)(헤테로아릴)이고, 여기서 R4는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 H, 할로, OH, OR4, SH, SR4, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 아릴이고; 그리고
Z는 H, 할로, OH, OR4, SH, 또는 SR4이다. 그 내용이 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함되는 US 7,576,068을 참고하라.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 화학식 (XVIII)의 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00115
(XVIII),
여기서:
Y―Z는 ―CR4R5―, ―CR4R5―CR4R5―, ―C(O)CR4R5―, ―CR4R5C(O)―, ―NR8C(O)―, ―C(O)NR8―, ―CR4R5S(O)2―, 또는 ―CR5―CR5―이고;
L1은 ―NR8―, ―O―, ―S―, ―N(R8)C(O)―, ―S(O)2―, ―S(O) ―C(O)N(R8)―, ―N(R8)S(O)2―, ―S(O)2N(R8)― 또는 공유 결합이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환된 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환된 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
X1은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 알켄일렌, 치환된 알켄일렌, 알킨일렌, 치환된 알킨일렌, 카보사이클릴렌, 치환된 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌, 치환된 헤테로사이클릴렌, ―NR8―, ―O―, ―C(O)―, ―S(O)―, S(O)2―, 또는 결합이고;
D는 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고; 또는
D는 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,여기서 상기 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자들을 포함하고;
각각의 L2는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 공유 결합이고;
각각의 R3는 독립적으로 할로겐, 사이아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, ―CHO, ―C(O)OR8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8; ―C(O)NR9R10, ―N(R9)C(O)R8, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환된 카보사이클릴알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, ―S(O)2NR9R10, ―N(R9)S(O)2R8, ―N(R9)S(O)2OR10, ―OS(O)2NR9R10이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환된 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환된 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 사이아노, 아지도, OR8, ―C(O)H, ―C(O)R8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8, ―C(O)OR8, 또는 ―C(O)NR9R10이고; 또는
R4및 R5는 이들 모두가 부착되는 탄소와 함께 카보사이클, 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고; 또는
R4및 R5는, 동일한 탄소 원자에 존재시, 이들이 부착되는 탄소와 함께 ―C(O)― 또는 ―C(NR8)―이고; 또는
인접 탄소 원자들 상의 2개의 R4또는 2개의 R5가 이들이 부착되는 탄소와 함께 3 내지 6원 카보사이클, 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환된 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환된 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, ―C(O)H, ―C(O)R8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8, ―C(O)OR8, 또는 ―C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10이고; 또는
R6및 R7은, 이들 모두가 부착되는 질소와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O, P, 또는 S에서 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로원자들을 내포할 수 있으며; 또는
R7은 L2, 그리고 이들 모두가 부착되는 N과 함께 N, O, S, 또는 P에서 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로원자들을 내포할 수 있는, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환된 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환된 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고; 그리고
R9및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환된 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환된 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고; 또는
R9및 R10은 이들 모두가 부착되는 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카보사이클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알켄일렌, 치환된 알킨일렌, 치환된 카보사이클릴렌, 또는 치환된 헤테로사이클릴렌은 -할로겐, ―R, ―O―, ―O, ―또는, ―SR, ―S―, ―NR2, ―N(+)R3, ―NR, ―C(할로겐)3, ―CR(할로겐)2, ―CR2(할로겐), ―CN, ―OCN, ―SCN, ―N―C―O, ―NCS, ―NO, ―NO2, ―N2, ―N3, ―NRC(―O)R, ―NRC(―O)OR, ―NRC(―O)NRR, ―C(―O)NRR, ―C(―O)OR, ―OC(―O)NRR, ―OC(―O)OR, ―C(―O)R, ―S(―O)2OR, ―S(―O)2R, ―OS(―O)2OR, ―S(―O)2NR, ―S(―O)R, ―NRS(―O)2R, ―NRS(―O)2NRR, ―NRS(―O)2OR, ―OP(―O)(OR)2, ―P(―O)(OR)2, ―P(O)(OR)(O)R, ―C(―O)R, ―C(―S)R, ―C(―O)OR, ―C(―S)OR, ―C(―O)SR, ―C(―S)SR, ―C(―O)NRR, ―C(―S)NRR, ―C(―NR)NRR, 및 ―NRC(―NR)NRR로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4개 치환기로 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴이다. 그 내용이 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함되는 US 20100143301 A1을 참고하라.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00116
(XIXa),
Figure pct00117
(XIXb),
여기서:
L1은 ―NH― 또는 ―O―이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴알킬 또는 치환된 카보사이클릴알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소와 함께 ―C(O)―이고;
X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 바이페닐 또는 피리딘일이고, 여기서 상기 페닐, 바이페닐 또는 피리딘일은 -L2-NR6R7로 치환되고; 또는
D는 피리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일이고;
n은 0 또는 1이고;
R3는 할로겐, 사이아노, 알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 할로알킬, ―C(O)OR6, ―C(O)NR9R10 또는 ―CHO이고;
L2는 C1-C6 알킬렌 또는 공유 결합이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이고; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S에서 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자들을 포함하는 치환된 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 구체예들에서, 활성화 모이어티는 다음 구조를 가지는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00118
GS-9620.
C. 치료 조합물에서 면역치료제의 양
또 다른 양상에서, 본 발명은 질병, 가령, 종양 및 암의 병용 요법 치료에 적합한 양의 표적 치료제 및 면역치료제를 포함하는 치료 조합물을 제공한다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는 다음을 가능하게 하는 양이다: (1) 농축된 인간 혈액 DCs에서 IFN-α 유도; (2) 농축된 인간 혈액 DCs에서 TNF-α 유도; (3) 농축된 인간 혈액 DCs에서 IL-12-α 유도; (4) 종양 미세환경에서 CD45+ 면역 세포 활성화; (5) 종양 미세환경에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포 활성화; (6) 종양 미세환경에서 NK 세포 활성화; (7) 종양 미세환경에서 플라스마사이토이드 수지상 세포 (pDC) 및 골수모양 수지상 세포 (mDc) 활성화; (8) 종양 미세환경에서 대식세포 및 단핵구 활성화; 및/또는 (9) 배수 림프절에서 이동성 DCs 증가.
면역치료제의 활성 측정 방법은 다음과 같다: 1) 면역요법에 의해 자극된 인간 수지상 세포로부터 사이토카인 방출을 측정하는 검사; 2) 면역요법에 의해 향상된 항체 의존 세포 매개된 세포독성을 검출하는 검사; 및 3) 면역요법으로 치료된 종양 모델에서 효능 연구.
일부 구체예들에서, 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)는, 면역치료제의 국소 농도 (예컨대, 고형 종양의 종양 부위 근방 또는 종양 부위에서)가 약 0.005 μg/ml 내지 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 μg/ml (모두 포함)가 되는 양의 경구 제제 또는 정맥내 제제를 사용하여 경구 또는 정맥내 투여된다.
면역치료제의 국소 농도 (예컨대, 고형 종양의 종양 부위 근방 또는 종양 부위에서)는 해당 분야에 공지된 방법들, 가령, 조직 또는 혈청 농도 측정을 사용하여 측정될 수 있다. 치료제의 국소 유효 농도는 다양한 경로로부터의 흡수, 조직 분포, 및 대사 과정에 따라 달라지며, 그리고 제제의 혈장 약동학 및 조직 농도는 해당 분야에 공지된 방법들을 사용하여 통상적으로 측정될 수 있다.
일부 구체예들에서, 면역치료제는, 면역치료제의 국소 농도 (예컨대, 고형 종양의 종양 부위 근방 또는 종양 부위에서)가 약 0.05 μg/ml, 0.1 μg/ml, 0.15 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.3 μg/ml, 또는 0.4 μg/ml, 내지 약 0.5 μg/ml (모두 포함)가 되는 양으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 또는 0.015 mg/kg, 내지 약 0.02 mg/kg (모두 포함) 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제가, 주 2회 투여된다. 일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005 mg/kg 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg (모두 포함) 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제가, 주 2회 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체는 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg,0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg 또는 그 미만의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제가, 주 2회 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007mg/kg, 0.0008mg/kg, 0.0009mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 또는 약 0.015 mg/kg, 내지 약 0.02 mg/kg (포함)의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥내 제제가 매주 투여된다. 일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005mg/kg, 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007mg/kg, 0.0008mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg (포함)의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥내 제제가 매주 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.175 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 내지 약 2.5 mg/kg (모두 포함)의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 제제가 일일 2회, 일일 1회, 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 1회, 또는 주 1, 2 또는 3회 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005 mg/kg, 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.175 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 또는 2.5 mg/kg (모두 포함) 의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 제제가 일일 2회, 일일 1회, 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 1회, 또는 주 1, 2 또는 3회 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.0005mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.175 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 또는 2.5 mg/kg 또는 그 미만의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 제제가, 일일 2회, 일일 1회, 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 1회, 또는 주 1, 2 또는 3회 투여된다.
일부 구체예들에서, 투여는 경구, 설하, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 종양내이다. 일부 구체예들에서, 대상체에게 다음 용량들에서 선택된 임의의 2개 용량들 사이의 범위 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 제제가 투여된다: 약 0.0005mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.175 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 및 2.5 mg/kg.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 약 0.0008mg/kg 내지 약 0.0133 mg/kg 용량의 상기 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥내 제제를 매주 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체에게 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 또는 그 미만 내지 약 0.007 mg/kg의 용량의 면역치료제 (예컨대 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥내 제제가 매주 투여된다. 면역치료제의 안전 투여량에 관한 참고문헌으로, Jurk 외, Nature Immunology, Vol. 4, No. 6"499 (2002), and Pockros 외, J. Hepatology, 47:174-182 (2007)를 참고하며, 이 문헌의 내용은 본 출원에 온전히 참고문헌으로 포함된다.
III. 제약학적 제제 및 투여
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 제제에 관한 것이다.
제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 본 출원에 기재된 화합물들, 가령, 이의 부가염 또는 수화물은 광범위한 다양한 투여 경로 및 투여 방식을 사용하여 환자에게 전달될 수 있다. 적합한 투여 경로에는, 근육내, 피하 및 정맥내 주사를 비롯한 흡입, 경피, 경구, 직장, 경점막, 장 및 비경구 투여가 포함된다. 바람직하게는, 표적화 모이어티로서 항체 또는 항체 분절을 포함하는 본 발명의 화합물들은 비경구로, 바람직하게는 정맥내 투여된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "투여하는 것" 또는 "투여"는 화합물을 의도한 작용 부위에 직접적으로 및 간접적으로 전달하는 모든 수단들을 포함하고자 하는 것이다.
본 출원에 기재된 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물은, 단독으로, 본 발명의 다른 화합물들과 조합하여, 및/또는 다른 치료제들과 조합된 칵테일로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물들과 공동-투여될 수 있는 치료제의 선택은, 부분적으로, 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다.
예를 들면, 자가유도체에 의존하는 생물에 의해 유발되는 질병 상태에 걸린 환자들에게 투여시, 본 발명의 화합물은 통증, 감염 및 통상적으로 질병과 관련된 다른 증상들 및 부작용을 치료하기 위해 사용되는 제제들을 내포하는 칵테일로 투여될 수 있다. 이러한 제제들에는, 예컨대, 진통제, 항생제 등이 포함된다.
암 치료 중인 환자에게 투여시, 화합물은 항암제 및/또는 보충 증강제를 내포하는 칵테일로 투여될 수 있다. 이러한 화합물들은 또한 방사선요법, 가령, 항-구토제, 방사선 보호제 등의 부작용을 치료하는 제제들을 내포하는 칵테일로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들과 공동-투여될 수 있는 보충 증강제에는, 예컨대, 트라이사이클릭 항우울제 (예컨대, 이미프라민, 데시프라민, 아미트라이프틸린, 클로미프라민, 트라이미프라민, 독세핀, 노르트라이프틸린, 프로트라이프틸린, 아목사핀 및 마프로틸린); 비-트라이사이클릭 및 항우울제 (예컨대, 설트랄린, 트라조돈 및 시탈로프람); Ca+2 길항제 (예컨대, 베라파밀, 니페디핀, 니트렌디핀 및 카로베린); 암포테리신; 트라이파라놀 유사체 (예컨대, 타목시펜); 항부정맥제 (예컨대, 퀴니딘); 항고혈압제 (예컨대, 레세르핀); 싸이올 고갈제 (예컨대, 부싸이오닌 및 설폭시민); 및 칼슘 류코보린이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물(들)은 제약학적 조성물의 형태 그 자체로 투여되는데, 이 때 활성 화합물(들)은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와의 혼합물로 존재한다. 본 발명에 따른 사용을 위한 제약학적 조성물들은, 제약학적으로 사용될 수 있는 제재들로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체들을 사용하여 종래의 방식으로 전형적으로 제제화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
경점막 투여를 위하여, 침투해야 하는 장벽에 적합한 침투제가 이 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 해당 분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물들은 활성 화합물(들)을 해당 분야에 널리 공지되어 있는 제약학적으로 허용가능한 담체들과 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들을 치료될 환자가 경구 섭취하기 위한 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액으로 제형화될 수 있게 한다. 경구용 제약학적 제재는 정제 또는 당의정 코어를 얻고자 하는 경우, 적절한 보조제를 추가 후, 고형 부형제를 얻고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 그리고 과립들의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 가령, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로오스 제재, 가령, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 필요에 따라, 붕해제, 가령, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 가령, 소듐 알지네이트가 추가될 수 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액들이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 내포할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 색소를 추가할 수 있다.
경구 사용될 수 있는 제약학적 제재는, 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소화제, 가령, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입형 캡슐은 활성 성분들을 충전제, 가령, 락토오스, 결합제, 가령, 전분, 및/또는 윤활제, 가령, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 선택적으로, 안정화제와의 혼합물로 내포할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은, 적합한 액체, 가령, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 추가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형들은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
볼점막 투여를 위해, 조성물들은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물들은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 적합한 추진제, 예컨대, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 용이하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위하여 상기 화합물과 적합한 분말 기재, 가령, 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 내포하는, 예컨대, 젤라틴의 카트리지 및 캡슐이 제형화될 수 있다.
화합물들은 주사, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사는 본 발명의 조성물의 바람직한 투여 방법이다. 주사용 제제는 보존제를 추가한 단위 투여량 형태로, 예컨대, 앰플로 또는 다회-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제, 가령, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 내포할 수 있고, 가령, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 가령, 소듐 알지네이트가 추가될 수 있다.
비경구 투여용 제약학적 제제는 수용성 형태의 활성 화합물들의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물들의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 가령, 참기름, 또는 합성 지방산 에스터, 가령, 에틸 올레이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포솜이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질들, 가령, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 내포할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고농축 용액을 제조할 수 있도록 화합물들의 용해도를 증가시키는 제제들을 내포할 수 있다. 주사를 위해, 본 발명의 제제들은 수용액에서, 바람직하게는 생리학적 상용가능한 완충액, 가령, 행크 용액 (Hanks's solution), 링거 용액 (Ringer's solution), 또는 생리학적 식염수 완충액에서 제제화될 수 있다.
택일적으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예컨대, 무발열원 멸균수 (sterile pyrogen-free water)와 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물들은 또한, 예컨대, 종래의 좌제용 기재들, 가령, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 내포하는 직장 조성물, 가령, 좌약 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
전술한 제형들 이외에도, 화합물들은 또한 데포 제재 (depot preparation)로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형들은 이식 또는 경피 전달 (예컨대, 피하 또는 근육내), 근육내 주사 또는 경피 패치로 투여될 수 있다. 그러므로 예를 들면, 화합물들은 적합한 중합체 또는 소수성 재료 (예컨대, 허용가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
제약학적 조성물들은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예들에는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 가령, 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
바람직한 제약학적 조성물은 주사, 가령, 정맥내 주사용으로 제형화된 조성물이며 제약학적 조성물의 전체 중량을 100% 기준으로하여 본 발명의 화합물을 중량 기준으로 약 0.01 % 내지 약 100% 포함한다. 약물-리간드 접합체는 항체가 특정 암을 표적하도록 선택되어 있는 항체-세포독소 접합체일 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 또 다른 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구체예들에서, 또 다른 치료제는 항암제이다.
일부 구체예들에서, 또 다른 항암제는 항대사물질, 토포아이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세소관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 이의 혼합물에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 또 다른 치료제는 화학치료제이다.
본 출원에서 "화학치료제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물을 의미한다. 예는 다음과 같으나, 이에 제한되는 것은 아니다: 젬시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노사이드 ("Ara-C"), 사이클로포스파마이드, 싸이오테파, 부설판, 사이톡신, TAXOL, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카보플라틴.
일부 구체예들에서, 제 2 화학치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스테인, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 사이클로포스파마이드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 사이타라빈, 5- 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴,노코다졸, 테니포시드 데토포시드, 젬시타빈, 에포싸일론, 비노렐빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 구성된 그룹에서 선택된다.
IV. 키트
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 및 이러한 치료 조합물의 사용에 관한 지시사항들을 내포하는 키트를 제공한다. 이 키트는 또한 하나의 용기 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 바이얼, 시험관, 플라스크, 병, 또는 주사기를 포함할 수 있다. 해당 분야의 숙련된 기술자들은 다른 형식의 키트들을 잘 알고 있을 것이며 이들은 본 발명의 범위에 속한다.
V. 의약 용도
또 다른 양상에서, 본 발명은, 다음을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질병 병태 치료 방법을 제공한다: 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것.
상기 설명한 조성 및 구성 이외에도, 본 발명은 또한 본 발명의 조합물의 많은 용도를 제공한다. 본 발명의 조합물의 용도는 다음을 포함한다: 종양 세포 또는 암 세포 사멸 또는 성장, 증식 또는 복제를 억제, 암 치료, 전암성 병태 치료, 종양 세포 또는 암 세포의 증가 예방, 암 예방, 자가-면역 항체를 발현시키는 세포의 증가 예방. 이러한 용도들은 필요로 하는 동물, 가령, 포유동물 또는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 조합물은 대상체, 가령, 인간에서의 질병, 가령, 암 치료에 유용하다. 대상체에게 이러한 조성물을 제약학적으로 허용가능한 방식으로 제약학적 유효량의 본 발명의 조성물로 제공함으로써 종양을 치료하기 위한 조합물 및 용도가 제공된다.
본 출원에서 "암"은 조절되지 않은 세포 증식으로 특성화되는 인간의 병리학적 병태를 의미한다. 예에는 다음이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 암종, 림프종, 모세포종, 및 백혈병. 암의 더욱 특정한 예들에는 다음이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 폐 (소세포 및 비-소세포), 유방, 전립선, 카르시노이드, 방광, 위, 이자, 간 (간세포), 간모세포종, 결장직장, 두경부 편평 세포 암종, 식도, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선, 유건종, 만성 골수세포 백혈병 (AML), 및 만성 골수세포 백혈병 (CML).
본 출원에서 "억제하는 것" 또는 "치료하는 것" 또는 "치료"는, 의도한 병리학적 장애 또는 병태를 감소 또는 예방하는 것을 목적으로 하는, 감소, 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 치료를 의미한다. 한 예에서, 본 발명의 화합물을 투여한 후, 암 환자는 종양 크기의 감소를 경험할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는 것"은 (1) 질병의 병리학 또는 증상들을 경험하는 또는 보이는 대상체에서 질병을 억제, (2) 질병의 병리학 또는 증상들을 경험중인 또는 보이는 중인 대상체에서 질병을 개선, 및/또는 (3) 질병의 병리학 또는 증상들을 경험중인 또는 보이는 대상체 또는 환자에서 질병의 임의의 측정가능한 감소에 영향을 미치는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물이 암 세포들의 성장 및/또는 사멸을 예방할 수 있는 한, 이는 세포증식 억제 및/또는 세포독성일 수 있다.
본 출원에서 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 장애를 "치료"함에 유효한 본 출원에서 제공되는 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료적 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소, 종양 크기를 감소, 암 세포의 말초 장기들로의 침윤을 억제, 종양 전이를 억제, 종양 성장을 일정 한도까지 억제, 및/또는 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상들을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다.
" 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 "조합한" 투여는 동시 (동반) 및 임의 순서의 연속 투여를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 용어 "제약학적 조합물"은 활성 성분들을 혼합 또는 조합하여 얻은 생성물을 지칭하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분들, 예컨대, 화학식 (1)의 화합물 및 공조제가 모두 단일 엔티티 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분들, 예컨대, 화학식 (1)의 화합물 및 공조제가 모두 별도의 엔티티로 동시에, 함께 또는 순차적으로 구체적인 시간 제한 없이 환자에게 투여됨을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체에서 활성 성분들의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료요법, 예컨대, 셋 또는 그 이상의 활성 성분들의 투여에 적용된다.
일부 구체예들에서, 질병 병태는 종양 또는 암이다. 일부 구체예들에서, 암 또는 종양은 위, 결장, 직장, 간, 이자, 폐, 유방, 자궁 경부, 자궁체, 난소, 고환, 방광, 신장, 뇌/CNS, 두경부, 인두, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발 골수종, 백혈병, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종, 소세포 폐암, 융모막암종, 횡문근육종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 털 세포 백혈병, 입/인두, 식도, 후두, 콩팥 암 또는 림프종에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 질병 병태는 이상 세포 증식, 가령, 전암성 병변을 포함한다.
본 발명은 동물에서 암의 치료 및 종양 세포 또는 암 세포의 증가 억제에 특히 유용하다. 암, 또는 전암성 병태는, 통제되지 않는 세포 성장으로 특성화되는 종양, 전이, 또는 임의의 질병 또는 장애를 포함하며 본 발명의 약물-리간드 복합체 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 이러한 화합물은 활성화 모이어티를 종양 세포 또는 암 세포에 전달한다. 일부 구체예들에서, 표적화 모이어티는 암-세포 또는 종양-세포-관련 항원에 특이적으로 결합하거나 연결된다. 활성화 모이어티는 리간드에 대한 근접성으로 인해, 내부화 된 후, 예를 들면, 수용체-매개된 세포내이입을 통해 종양 세포 또는 암 세포 내부로 흡수될 수 있다. 항원은 종양 세포 또는 암 세포에 부착될 수 있거나 종양 세포 또는 암 세포와 관련된 세포외 기질 단백질일 수 있다. 일단 세포 내부라면, 링커는 종양-세포 또는 암-세포-관련 프로테아제에 의해 가수분해적으로 또는 효소적으로 절단됨으로써, 활성화 모이어티를 방출한다. 방출된 활성화 모이어티는 이후 유리되고 확산되어 면역 세포 또는 종양 세포들의 면역 활성을 유도 또는 향상시킨다. 한 택일적 구체예에서, 활성화 모이어티는 종양 미세환경에서 화합물로부터 절단되고, 약물은 후속하여 세포에 침투한다.
본 발명의 화합물에 의해 표적될 수 있는 대표적인 전암성 병태들의 예에는 다음이 포함된다: 변질형성, 과형성, 형성이상, 결장직장 폴립, 화학선 각화증, 화학선 구순염, 인간 유두종바이러스, 백반증, 리첸 태선 및 보웬병.
본 발명의 화합물에 의해 표적될 수 있는 대표적인 암 또는 종양들의 예에는 다음이 포함된다: 폐암, 결장 암, 전립선 암, 림프종, 흑색종, 유방암, 난소암, 고환암, CNS 암, 신장암, 콩팥암, 이자암, 위암, 구강암, 비강암, 자궁경부암 및 백혈병. 약물로 치료될 종양 조직에 대해 활성화 모이어티를 표적하도록 상기 화합물에서 사용되는 특정 표적화 모이어티가 선택될 수 있음은 통상의 기술자에게 용이하게 자명할 것이다 (즉, 종양-특이적 항원에 특이적인 표적화제가 선택된다). 이러한 표적화 모이어티의 예들은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며, 이러한 예들은 유방암 치료용 항-Her2, 림프종 치료용 항-CD20, 전립선 암 치료용 항-PSMA 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 림프종 치료용 항-CD30을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이상 증식은 암 세포의 증식이다.
일부 구체예들에서, 암은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 유방암, 대장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발 골수종, 난소암, 이자암, 전립선 암, 및 신장 세포 암종.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암 치료를 받았던 대상체에서의 종양 또는 암 재발 예방 방법을 제공한다. 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물들은 암 또는 종양 재발에 대한 전신적 보호를 제공할 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 본 출원에서 제공되는 면역치료제들은 환자의 면역계를, 가령, DCs를 활성화시킴으로써 자극할 수 있으며, 이는 장기 지속 효과를 가져, 환자에서의 재발에 대한 보호 효과를 제공하는 것으로 가정된다.
암 또는 종양 재발은 치료 후 그리고 암/종양이 검출될 수 없는 일정 시기 후 암/종양이 다시 시작되는 것이다. 동일한 암/종양이 신체에서 처음 시작되었었던 곳 또는 그 외의 어느 곳에서 다시 생길 수 있다. 예를 들면, 전립선 암은 전립선 부위에서 다시 생길 수 있거나 (전립선을 제거했을 경우 조차도), 또는 뼈에 다시 생길 수 있다. 어느 경우이든 이는 전립선 암 재발이다.
암 또는 종양 재발을 예방하기 위해, 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물은 치료, 가령, 외과수술, 또는 표준 진료 또는 치료 (치료적 유효) 투여량의 본 출원에서 제공되는 치료 조합물 또는 제약학적 조성물을 이용한 치료를 받았던 환자에게 투여된다. 치료와 비교할 때 암/종양의 예방을 위한 투여량은 치료를 위한 투여량과 동일하거나 바람직하게는 그 미만이며, 치료 섭생법은 투약 빈도에 있어서 동일하거나 바람직하게는 그 미만이다. 일부 구체예들에서, 예방 투여량은 치료 투여량의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이고, 치료 섭생법에 비해 절반, 3배, 4배 또는 5배 적은 빈도로 투여된다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 세포를 사멸시킴에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 이 화합물은 상기 세포를 사멸시키기에 충분한 양으로 세포에 투여된다. 한 예시적 구체예에서, 화합물은 이러한 세포를 보유한 대상체에 투여된다. 한 또 다른 예시적 구체예에서, 투여는 상기 세포 (예컨대, 세포는 종양 세포일 수 있음)를 포함하는 종양의 성장을 지연 또는 정지시키는 기능을 한다. 성장을 지연시키기 위한 투여에 있어서, 세포의 성장 속도는 투여 전 성장 속도의 최소한 10% 미만이어야 한다. 바람직하게는, 성장 속도는 최소한 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 지연되거나 완전히 정지될 것이다.
추가적으로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 종양 또는 암 세포를 사멸, 이의 증식을 억제 또는 지연시키기 위한, 또는 TLR7 및/또는 TLR8이 관여하는 질병을 치료하기 위한 화합물 또는 제약학적 조성물을 제공한다.
유효 투여량
본 발명에 사용하기에 적합한 제약학적 조성물들은 활성 성분이 치료적 유효량으로, 즉, 의도한 목적을 달성함에 유효한 양으로 내포되어 있는 조성물을 포함한다. 특정 적용에 유효한 실제양은, 그 중에서도 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다. 유효량의 결정은, 특히 본 출원의 상세한 설명을 고려하여, 해당 분야의 숙련된 기술자들의 능력 범위에 속한다.
본 출원에 기재된 임의의 화합물에 있어서, 치료적 유효량은 먼저 세포 배양 검사로부터 결정될 수 있다. 표적 혈장 농도들은 세포 성장 또는 분열을 억제할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도가 될 것이다. 바람직학 구체예들에서, 세포 활성은 최소한 25% 억제된다. 세포 활성의 억제를 최소한 약 30%, 50%, 75%, 또는 심지어 90% 또는 그 이상 유도할 수 있는 활성 화합물(들)의 표적 혈장 농도가 현재 바람직하다. 환자에서 세포 활성의 억제 백분율은 구현되는 혈장 약물 농도의 적절성을 평가하기 위해 모니터될 수 있으며, 투여량은 원하는 억제 백분율을 구현하기 위해 상향 또는 하향 조절될 수 있다.
해당 분야에 널리 공지된 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들면, 인간을 위한 용량은 동물에서 유효한 것으로 밝혀진 순환 농도를 구현하도록 제제화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기재한 바와 같이 세포 억제를 모니터링하여 투여량을 상향 또는 하향 조절함으로써 조절될 수 있다.
치료적 유효량은 또한 유사한 약물학적 활성을 보이는 것으로 공지되어 있는 화합물들에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 사용되는 용량은 공지된 화합물과 비교하여 투여되는 화합물의 상대적 생체이용율 및 효능에 기초하여 조절될 수 있다.
상기 기재된 방법들 및 해당 분야에 널리 공지된 그 외 방법들에 기초하여 인간에서 최대 효능을 구현하기 위한 용량을 조절하는 것은 통상의 기술자의 능력범위에 속한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 대상체내에 위치한 종양에 대해 국소적 또는 국부적으로 전달되거나, 전신적으로 전달되거나, 또는 종양내 주사를 통해 또는 종양 혈관구조 내부로의 직접 주사에 의해 전달된다.
국소 투여의 경우, 투여되는 화합물의 전신적 순환 농도는 특히 중요하지 않을 것이다. 이러한 경우에, 화합물은 의도한 결과를 구현함에 유용한 국소 영역 농도를 구현하기 위하여 투여된다.
본 출원에 개시된 특이적 항체들의 치료양은, 면역치료제와 함께, 조합물의 일 성분으로서 단일 혼합물 형태로 또는 별도로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료양은 환자의 종양 부하를 제거 또는 감소시키는, 또는 전이 세포들의 증식을 예방 또는 감소시키는 양이다. 투여량은 종양의 성질, 환자 병력, 환자의 병태, 다른 종양분해제의 공동-사용 가능성, 및 투여 방법을 비롯한 많은 매개변수들에 따라 달라질 것이다. 투여 방법들은 비독성의 제약학적으로 허용가능한 담체, 가령, 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 5% 인간 혈청 알부민, 고정유, 에틸 올레이트, 또는 리포솜 중에 항체들이 제공되어 있는 주사 (예컨대, 비경구, 피하, 정맥내, 복강내 등)를 포함한다. 전형적인 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 가령, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위일 수 있다. 다른 효과적인 투여 및 투약 방법들은 관례에 따른 실험에 의해 결정될 수 있으며 본 발명의 범위에 속한다.
투여되는 치료적 유효량의 제제들 (본 출원에 개시됨)은, 병용 요법으로 사용될 때, 원하는 효과 및 치료되는 대상체에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 대상체는 최소한 1mg/kg (가령, 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 2.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 3.75 mg/kg 내지 5 mg/kg)의 각 항체 제제를 정맥내 투여받을 수 있다. 투여량은 분할 용량들로 (가령, 하루 2, 3, 또는 4회 분할 용량), 또는 단일 투여량으로 투여될 수 있다.
병용 투여를 위한 방법에서, 제제는 본 발명에서 사용되는 항체와 함께 동시에 투여될 수 있으며, 또는 제제는 본 발명에서 사용되는 항체 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
다른 투여 방식을 위해, 투여량 및 투여 간격은 치료되는 특정 임상 징후에 유효한 투여 화합물의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 예를 들면, 한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하루 다회로 비교적 고농도로 투여될 수 있다. 택일적으로, 본 발명의 화합물을 최소한의 유효 농도로 투여하는 것 그리고 빈도가 더 적은 투여 섭생법을 사용하는 것이 더욱 바람직할 수 있다. 이는 개체의 질병의 중증도에 적합한 치료 섭생법을 제공할 것이다.
본 출원에 제공된 내용들을 이용하여, 특정 환자에 의해 증명되는 바와 같이 실질적인 독성을 유발하지 않지만 임상 증상들을 치료함에 전적으로 효과적인 유효한 치료적 치료 섭생법을 계획할 수 있다. 이러한 계획은 활성 화합물을 요인들, 가령, 화합물 효능, 상대 생체이용율, 환자 체중, 유해 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 제제의 독성 프로파일을 고려함으로써 신중하게 선택하는 것을 수반하여야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예들을 본 출원에 나타내고 설명하였으나, 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 이러한 구체예들이 단지 예로서 제공되는 것임은 자명할 것이다. 본 발명에서 벗어나지 않고 수많은 변형들, 변화들, 및 치환들이 해당 분야의 숙련된 기술자들에 의해 이루어질 것이다. 본 출원에 기재된 본 발명의 구체예들에 대한 다양한 대체예들이 본 발명을 실시함에 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하며 이러한 청구범위에 속하는 방법들 및 구성들 및 이들의 균등예들은 청구범위에 의해 뒷받침되는 것으로 본다.
실시예
본 발명은 본 발명의 화합물들의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
면역적격 마우스에서 TLRL 병용 요법으로 항-neu를 사용한 생체내 종양 세포 사멸
모든 BALB/c 마우스를 특이적 병원체가 없는 상태하에서 유지시키고 동물실험 윤리 위원회가 제정한 동물 실험 가이드라인에 따라 6-16주령의 마우스를 사용하였다. 모든 실험들은 동물실험 윤리 위원회에 의해 승인되었으며 관련 규제 기준에 부합한다. 형질전환 래트 neu를 발현시키는 BALB-neuT Tg 마우스의 자연발생적 유발 종양으로부터 유래한 세포주인 TUBO를 5% CO2에서 배양하고, 10% 열-불활성화 소 태아 혈청 (FBS) (Sigma), 10% NCTC 109 배지, 2 mmol/L L-글루타민, 0.1 mmol/L MEM 비필수 아미노산, 100 단위/mL 페니실린, 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 보충한 DMEM에서 시험관내 유지시켰다. 항-neu mAb 7.16.4는 래트 neu의 막근접 영역을 인식하고 결합 및 종양 성장 억제를 위해, 트라스투주맙의 전구물질인 4D5와 경쟁한다. 부착형 TUBO 세포들을 1x트립신 EDTA에서 3-5분간 배양함으로써 배양 플라스크로부터 제거하였다. 세포들을 1xPBS로 2-3회 세척하고 트리판 배제법으로 계수하였다. TUBO 세포들 (3-5 x 105)을 6 내지 8-주령의 마취시킨 마우스의 등에 s.c. 주사하였다. 종양 부피를 3개의 직교 축 (x, y, 및 z)에 따라 측정하고 종양 부피 = (xyz)/2로서 계산하였다. 마우스를 500 uL의 1x PBS 또는 TLRL 조합물에 희석시킨 75-100ug의 항-neu 항체 (클론 7.16.4)로, 주 1회 또는 2회 i.v. 주사하여 처리하였다. 주사 시점은 종양 성장 곡선 그래프의 x-축을 따라 상이한 삼각형으로 나타낸다.
별도의 실험에서, 4x104 TUBO 세포들을 1xPBS로 2-3회 세척하고 트리판 배제법으로 계수하였다. 그 다음 세포들을 마우스 꼬리 혈관을 통해 i.v. 주사하였다. 종양 세포들의 폐로의 전이가 이루어졌다. 마우스를 500 uL의 1x PBS 또는 TLRL 조합물에 희석시킨 100ug의 항-neu 항체 (클론 7.16.4)로 12일차에 i.v. 주사 후 매주 3회 주사 처리하였다. 관찰 시간은 270일정도 길 수 있으며 이 시점에서 생존율을 추정하였다. 일부 경우에, 28일차에 생존한 마우스를 희생시키고 폐 조직들을 절개하였다. 별도의 실험에서, 조합물 치료 그룹에서 생존한 7마리 마우스에게 2x106 TUBO의 i.v. 주사를 재접종하였으며, 나이브 (naive) 마우스를 사용하는 대조 그룹에서와 동일한 치료를 적용하였다.
별도의 실험에서, 4x104 TUBO 세포들을 마우스 꼬리 혈관을 통해 i.v. 주사하였다. 마우스를 500 uL의 1x PBS 또는 다양한 용량의 TLRL 조합물에 희석시킨 100ug의 항-neu 항체 (클론 7.16.4)로 12일차에 i.v. 주사 후 매주 3회 주사하거나 또는 다양한 용량의 항-neu 항체를 가진 TLRL을 i.v. 주사하여 처리하였다. 관찰 시간은 100일 정도 길 수 있으며 이 시점에서 생존율을 추정하였다.
결과는 유효량은, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8 및 1.6 μg/용량을 테스트하였던 생체내 및 시험관내 데이터 모두를 사용한 마우스 실험들로부터 변환된 투여량을 기준으로 하여, 인간에서 매주 0.0008 mg/kg 내지 0.0067 mg/kg일 수 있음을 보여주었다. 표 2는 변환 표이다.
표 2
Figure pct00119
상기 변환은 마우스 체중을 20g으로 가정 (전형적으로 20 내지 25g임)한 것을 기준으로 한다. 변환에 관한 가정 및 상수들에 관하여, Freireich EJ 외, Quantitative Comparision of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Dog, Monkey and Man., Rat, Dog, Monkey and Man. Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219-244를 참고할 것이며, 이 내용은 본 출원에 온전히 포함된다.
실시예 2
TUBO 세포 (3-5 x 105)를 6 내지 8주령의 마취시킨 마우스의 등에 s.c. 주사하였다. 마우스를 500 uL의 1x PBS 또는 TLRL 조합물에 희석시킨 100ug의 항-neu 항체 (클론 7.16.4)로 주 1회 i.v. 주사 처리하였다. 두 번째 처리후 다음 날에, 종양 및 배수 림프절을 무균상태로 제거하고 가위로 조각내어 잘랐다. 조각낸 조직들을 그 후 콜라겐분해효소, 제 IV형, 데옥시리보뉴클레아제, 및 히알루론산분해효소를 내포하는 40mL의 완전 RPMI 1640 (Invitrogen)에서 3시간 동안 실온에서 교 반하였다. 세포 현탁액을 50 mm의 공극을 가지는 나일론-메쉬 스크린을 통해 여과시켜 50 mm의 공극을 가지는 세포 덩어리(clumps)를 제거한 다음 여과액을 원심분리하였다 (250 rpm, 10 분). 세포 펠릿을 세척하고 완전 RPMI 1640에서 재-현탁시켰다. 분리시킨 종양의 세포 현탁액 4 mL 분취액을 RPMI 1640에서 100 Ficoll-Paque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ) 쿠션을 동일한 부피의 75 Ficoll-Paque와 오버랩시켜 형성된 구배 (gradient) 상부에 넣었다. 구배 (14 mL)를 실온에서 30분간 800 rpm으로 원심분리하였다. 세포들을 수집하고 새로운 배지에서 3회 세척하였으며 FACS 분석을 위해 완전 RPMI 1640에서 재현탁시켰다.
실시예 3
PBMC로부터 인간 수지상 세포 (DCs)의 농축
건강한 자발적 공여자로부터 얻은 백혈구 연층 (Buffy coat)로부터 Ficoll 원심분리하여 인간 PBMC를 준비하였다. 인간 PBMC로부터 얻은 항-CD3, CD19, CD20, CD14, 및 CD16 항체들의 혼합물과 함께 자기 비드 (Miltenyi Biotec Inc. San Diego, CA)를 이용하는 음성 제거 방식을 사용함으로써 수지상 세포들을 농축시켰다. DCs의 농축물을 염소 항-마우스 FITC (lineages), HLA-DR- APCCy7, CD123-BV421 및 CD11C-APC로 염색하였다. 염색된 세포들을 BD LSR Fortessa (BD Biosciences)에서 분석하였다. 항-CD3, CD4, CD11C, CD19, CD14, CD16, CD123 단클론 항체들을 BD Biosciences사, CA 또는 Biolegend사, San Diego, CA로부터 구매하였다.
농축된 인간 DC의 자극 및 사이토카인 발현
1-2 x 105 농축 DCs를 100 μl 배지의 96-웰 플레이트에 도말하고, 100 μl 희석시킨 자극인자들 (TLRL 포함)을 플레이트에 추가하고, 37oC 배양기에서 20-22h 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고 인간 IFN-α, IL-12(p70) 및 TNF-α를 ELISA (Mabtech AB, Sweden)로 분석하였다.
실시예 4
마우스 PBMC에서 TLRL에 의한 IFN 유도성 유전자 발현에 따른 전신적 면역 활성화의 검출
Vital River에서 구입한 6-8주령의 암컷 Balb/c 마우스에게 TLRL을 지정된 시점에서 정맥내 주사하고, 마우스를 채혈하여 qPCR로 IFN 유도성 유전자를 검사하였다.
IFN 유도성 유전자 발현에 관한 픽 타임 (pick time)이 일단 결정되면, 다양한 용량의 TLRL을 사용하여 별도의 실험을 수행하였다. 지정된 시점에서, 마우스를 채혈하고 IFN 유도성 유전자를 검사하였다. 정량적 실시간 PCR을 수행하였으며 유전자 발현 데이터를 다음과 같은 두 가지 하우스키핑 유전자 (액틴)의 기하 평균에 대해 정규화시켰다:
마우스 액틴: F: CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG (서열 번호:1),
마우스 액틴 R: TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG (서열 번호:2);
마우스 Inf-b: F: CTCCAGCACTGGGTGGAATG (서열 번호:3),
마우스 Inf-b R: AGTGGAGAGCAGTTGAGGAC (서열 번호:4);
마우스 Mx2: F; GTGGCAGAGGGAGAATGTCG (서열 번호:5),
마우스 Mx2 R: TAAAACAGCATAACCTTTTGCGA (서열 번호:6);
마우스 Ifn-a: F: CCTGAGAGAGAAGAAACACAGCC (서열 번호:7),
마우스 Ifn-a R: GGCTCTCCAGACTTCTGCTCTG (서열 번호:8);
마우스 ISG15: F: CAGCAATGGCCTGGGACCTAA (서열 번호:9),
마우스 ISG15R: GGAAAGCCGGCACACCAATC (서열 번호:10).

Claims (27)

  1. 다음을 포함하는 조합물:
    (i) 유효량의 Her2/Neu 길항제; 및
    (ii) 인간 플라스마사이토이드 수지상 세포, 골수모양 수지상 세포, 또는 NK 세포, 또는 이의 조합물을 활성화시킬 수 있는 유효량의 면역치료제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 Her2/Neu 길항제는 Her2/Neu 결합 길항제임을 특징으로 하는 조합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 Her2/Neu 결합 길항제는 항체임을 특징으로 하는 조합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 Her2/Neu 결합 길항제는 트라스투주맙 (허셉틴)임을 특징으로 하는 조합물.
  5. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역치료제는 화학식 (I) 내지 (XIXb) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 조합물.
  6. 청구항 1-5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역치료제는 다음 화학식 (I)의 구조를 가짐을 특징으로 하는 조합물:
    Figure pct00120
    (I)
    여기서, 파선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
    X는 S 또는 ―NR1이고, R1은 ―W0―W1―W2―W3―W4이며,
    W0는 결합, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 또는 ―알킬-S-알킬--이고,
    W1은 결합, --O--, 또는 ―NR2--이고, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알켄일이고,
    W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 ―S(O)2-이고,
    W3는 결합, --NR3--이고, 여기서 R3는 수소, 알킬 또는 알켄일이고,
    W4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, --NH2, 니트로, --알킬-하이드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로사이클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이고;
    Z는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 사이아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이고;
    R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, --NH2, 니트로, --알킬-하이드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로사이클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 ―SH로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, --알킬-하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Y는 ―NR6R7, ―CR6R7R8, 또는 ―알킬-NH2이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    여기서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 아릴싸이오, --알킬-하이드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 ―알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알켄일, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    X 및 Z은 함께 선택적으로 (5-9)-원 고리를 형성할 수 있다.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 면역치료제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물임을 특징으로 하는 조합물: 2-프로필싸이아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-아미노-2-(에톡시메틸)-a,a-다이-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)뷰틸-]메테인설폰아마이드, 4-아미노-2-에톡시메틸-aa-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 4-아미노-aa-다이메틸-2-메톡시에틸-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-[4-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5- c][1,5]나프티리딘-1-일)뷰틸]-n'-뷰틸유레아, N1-[2-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5] 나프티리딘-1-일)에틸]-2-아미노-4- 메틸펜탄아마이드, N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'- 페닐유레아, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-{4-[(3,5-다이클로로페닐)설폰일]뷰틸}-2-에틸- 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-(2-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-사이클로헥실유레아, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]프로필}-n'-(3-사이아노페닐)싸이오유레아, N-[3-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2,2-다이메틸프로필]벤즈아마이드, 2-뷰틸-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]-1,1-다이메틸에틸}-2- 에톡시아세트아마이드, 1-[4-아미노-2-에톡시메틸-7-(피리딘-4-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-{3-[4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2- (메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]페닐}메테인설폰아마이드, 1-[4-아미노-7-(5-하이드록시메틸피리딘-3-일)-2-(2- 메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로페인-1,2-다이올, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일)-1,1-다이메틸에틸]-3-프로필유레아, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일)-1,1-다이메틸에틸]-3-사이클로펜틸유레아, 1-[(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸]-2- (에톡시메틸)-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-[4-아미노-2-에톡시메틸-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N- 메톡시-N-메틸벤즈아마이드, 2-에톡시메틸-N1-아이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1,4-다이아민, 1-[4-아미노-2-에틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)뷰틸]메테인설폰아마이드, 및 N-[4-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5- c][1,5]나프티리딘-1-일)뷰틸]-n'-사이클로헥실유레아.
  8. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역치료제는 다음 화학식 (II)의 구조를 가짐을 특징으로 하는 조합물:

    Figure pct00121
    (II)
    여기서 V는 ―NR6R7이고, 이 때 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 아릴싸이오, --알킬-하이드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 ―알킬-O-C(O)-R9이고, 이 때 R9는 수소, 알킬, 알켄일, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬이고, 각각은 하이드록실, 알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알켄일, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 ―CO-헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 ―알킬-헤테로아릴이다.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합물은 암 또는 종양 재발에 대한 전신적 보호를 제공할 수 있음을 특징으로 하는 조합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 또 다른 치료제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조합물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 또 다른 치료제는 항암제임을 특징으로 하는 조합물.
  12. 청구항 11에 있어서, 항암제는 항대사물질, 토포아이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세소관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 조합물.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 또 다른 치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스테인, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 사이클로포스파마이드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 사이타라빈, 5- 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드 데토포시드, 젬시타빈, 에포싸일론, 비노렐빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 구성된 그룹에서 선택된 화학치료제임을 특징으로 하는 조합물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역치료제는 다음을 가능하게 하는 양임을 특징으로 하는 조합물:
    (1) 농축된 인간 혈액 DCs에서 IFN-α를 유도;
    (2) 농축된 인간 혈액 DCs에서 TNF-α를 유도;
    (3) 농축된 인간 혈액 DCs에서 IL-12-α를 유도;
    (4) 종양 미세환경에서 CD45+ 면역 세포를 활성화;
    (5) 종양 미세환경에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 활성화;
    (6) 종양 미세환경에서 NK 세포를 활성화;
    (7) 종양 미세환경에서 플라스마사이토이드 수지상 세포 (pDC) 및 골수모양 수지상 세포 (mDc)를 활성화;
    (8) 종양 미세환경에서 대식세포 및 단핵구를 활성화; 및/또는
    (9) 배수 림프절에서 이동성 DCs를 증가.
  15. 청구항 1-14 중 어느 한 항의 조합물을 질병 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 질병 병태 치료 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 질병 병태는 종양임을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 질병 병태는 이상 세포 증식을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 이상 세포 증식은 전암성 병변을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 이상 증식은 암 세포의 이상 증식임을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 암은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 방법: 유방암, 대장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발 골수종, 난소암, 이자암, 전립선 암, 및 신장 세포 암종.
  21. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.175 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 내지 약 2.5 mg/kg 용량 (모두 포함)의 상기 면역치료제를 포함하는 제제를 상기 대상체에 일일 2회, 일일 1회, 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 1회, 또는 주 1, 2 또는 3회 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  22. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.0005 mg/kg, 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.15mg/kg, 0.175mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 또는 2.5 mg/kg 용량 (모두 포함)의 상기 면역치료제를 포함하는 제제를 상기 대상체에 일일 2회, 일일 1회, 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 1회, 또는 주 1, 2 또는 3회 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.075 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg. 0.15mg/kg, 0.175 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.215mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 또는 2.5 mg/kg 또는 그 미만 용량의 상기 면역치료제를 포함하는 제제를 상기 대상체에, 일일 2회, 일일 1회, 2, 3, 4, 5 또는 6일 마다 1회, 또는 주 1, 2 또는 3회 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 15 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 경구, 설하, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 종양내임을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 15 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 면역치료제는 약 0.005 μg/ml 내지 약 12 μg/ml의 국소 농도를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 15 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 면역치료제는 약 0.05 μg/ml, 0.1 μg/ml, 0.15 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.3 μg/ml, 또는 0.4 μg/ml, 내지 약 0.5 μg/ml의 국소 농도를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 키트.
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