JP2019162109A - Aavベクター、及び抗aav(アデノ関連ウイルス)中和抗体についてのアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年7月12日に提出された“AAV VECTOR AND ASSAY FOR ANTI−AAV(ADENO−ASSOCIATED VIRUS)NEUTRALIZING ANTIBODIES“と題する米国仮特許出願第61/845,841号明細書に対する優先権を主張するものであり、この出願は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
必要とし得る。このように、そうでなければウイルスベクター遺伝子移入療法の理想的な候補ではなかった被験者における遺伝子移入を達成することができる。あるいは、入手可能であれば、非AAV2ベクター(例えば、別のAAV血清型)をそのような被験者の遺伝子療法に使用することもできる。従って、ウイルスベクター投与は、存在するウイルス抗体(もしあれば)の存在若しくは非存在、タイプ及び/又は量(例えば、力価)に基づいてパーソナライズすることができると共に、ベクターは、所与の被験者ついて、該被験者におけるウイルス抗体の存在、タイプ及び量に基づいて選択することができる。
ITRである(例えば、突然変異若しくは変異型AAV ITRは、リポータトランスジーンの自己相補的配列同士の間に位置する)。本発明のまた別の具体的態様では、突然変異若しくは変異型AAV ITRは、AAV2ゲノム配列のヌクレオチド122〜144に対応する1つ又は複数のヌクレオチドが突然変異、改変、変異若しくは欠失したAAV2 ITRを含む。
鎖(若しくは二重螺旋)分子を形成する能力は、一方の鎖(例えば、センス)上の塩基の官能基によるものであり、該塩基は、逆方向の核酸鎖(アンチセンス)上の別の塩基と水素結合する。典型的に、各々他方に結合することができる相補的塩基は、DNAの場合、AとT、及びCとGであり、RNAの場合、CとG、及びUとAである。従って、自己相補的配列は、ATCGXXXCGATであり、Xは、非相補的塩基を表し、ハイブリダイズしないX塩基を有するこのような二本鎖若しくは二重螺旋分子の構造は、以下:
CGGTTG」である。
。あるいは、「ベクター」という用語は、より限定的な文脈で、ベクター配列又は核酸を指すのにも用いられる場合もある。従って、本明細書で用いられるベクターは、核酸(例えば、リポータトランスジーン)を含むウイルス粒子、又は核酸若しくは配列のみ(このような配列は、「ベクター配列」などと呼ぶことができる)を指すのに用いられ得る。
のベクターゲノム配列に対応しない「プラスミド」の部分を含まない。組換えプラスミドのこの非ベクターゲノム部分は、「プラスミド骨格」と呼ばれ、これは、プラスミドのクローン化及び増幅、すなわち、増殖及び組み換えウイルス生産に必要なプロセスにとって重要であるが、これ自体はウイルス(例えば、AAV)粒子にパッケージング又は包膜されない。
ほど、細胞のベクター形質導入、並びにその結果として起こるリポータトランスジーン発現は低減する。
ポリヌクレオチドを含むことが意図される。
n,et al.,Science.268:1766−1769(1995);また、Harvey,et al.,Curr.Opin.Chem.Biol.2:512−518(1998)も参照);RU486−誘導系(Wang,et al.,Nat.Biotech.15:239−243(1997)及びWang,et al.,Gene Ther.4:432−441(1997)];並びにラパマイシン誘導系(Magari,et al.,J.Clin.Invest.100:2865−2872(1997);Rivera,et al.,Nat.Medicine.2:1028−1032(1996))が挙げられる。本発明に関して有用となり得る、その他の調節可能な制御エレメントに、特定の生理学的状態、例えば、温度、急性期によって調節されるものがある。
ンのサイズは、約4kb〜約5.2kbより小さくなる。
Systems(1995)Technomic Publishing Co.,Lancaster,PAを参照)を用いて合成することができる。ペプチド合成は、様々な固相技術(例えば、Roberge Science 269:202(1995);Merrifield,Methods Enzymol.289:3(1997)を参照)を用いて実施することができ、自動化合成は、例えば、ABI 431A Peptide Synthesizer(Perkin Elmer)を用いて、製造者の指示に従い、達成することができる。
よい。ラベル又は挿入片は、一方法、又は使用におけるキット構成要素の1つ又は複数を使用する上での臨床医又は被験者に対する指示を含んでもよい。指示は、本明細書に記載する方法及び使用のいずれかを実施する上での指示を含んでよい。
値範囲をいうとき、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、並びに1.1、1.2、1.3、1.4、1.5などを含む。従って、1〜50の範囲というとき、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20など、以後50まで、並びに1.1、1.2、1.3、1.4、1.5など、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5などを含む。
この実施例は、抗AAV中和抗体(NAb)アッセイの性能を評価する様々な試験を概説する。このようなアッセイを用いて、AAVベクター媒介性遺伝子移入試験への登録前に被験者を選択すると共に、AAVベクター媒介性遺伝子移入療法の過程で、及びAAVベクター媒介性遺伝子移入療法後の抗AAV中和抗体の存在又は量をモニターすることができる。
al.2006)により、あまり高くない力価のNAbであっても、ベクターが循環を介して送達されると、形質導入を阻止するようであることが明らかにされた。ヒト以外の霊長類での他の研究から、ベクターが循環を介して送達されると、1:5という低いNAb力価が、肝臓の形質導入を完全に阻止することが立証された(Jiang et al.,Blood 2006;Scallan,Blood 2006)。このアッセイの目的は、この治験への参加のために来診する被験者におけるNAb力価を決定することであり;既存の力価が>1:5の者は、この治験に参加する候補ではない。
この実施例は、本明細書に記載する試験で用いられる特定の材料及び装置についての説明を含む。
l Safety Cabinet);血球計数器(Hemacytometer)、Reichert Bright−Line、Fisher#02−671−5、又は同等物;倒立顕微鏡;冷凍庫、−80℃;冷蔵庫、2〜8℃;インキュベータ、37℃;化学天秤;Veritasマイクロプレートルミノメータ、Turner Biosystems;及び攪拌器。
この実施例は、抗AAV抗体を検出及び/又は定量する例示的方法の説明を含む。
1.対照血漿(プールしたヒト血漿、FACT)が、AAV8ベクターについては1:100〜1:316、及びAAV2ベクターについては1:1000〜1:3160の読取り値をもたらす。
2.細胞を含むが、ベクター及び血清は含まないウェルが、許容される程度の低い読取り値をもたらす。
3.細胞及びベクターを含むが、血清は含まないウェルが、許容される読取り値をもたらす。
を調製し、製造者に従って使用する。希釈血清については、ウシ胎仔血清を56℃で30分熱失活させてから、室温まで冷却した後、0.22μMフィルターを通してろ過する。アリコートを−80℃で保存する。
、96ウェルプレート上に、ウェル当たり20,000個の密度で播種する。細胞を37℃/5%CO2インキュベータにおいて一晩インキュベートすると、約70〜80%密集
度になるはずである。
。
ルシフェラーゼ発現率(%)=[(試験サンプルルシフェラーゼ読取り値−ブランク)/(V−FBSルシフェラーゼ読取り値−ブランク)]×100。
ルシフェラーゼ阻害率(%)=100−ルシフェラーゼ発現率(%)
NAbの変化を評価した。
この実施例は、抗AAV抗体を検出及び/又は定量するためのアッセイ結果の説明を含む。
らく、これは細胞アッセイに固有の変動性を表すことがわかっている。
・16/18回で、FACT血漿は、1:100〜1:316の力価を示した;
・1/18回(プレート2、4日目)で、測定された力価は、1/2log低く、1:31〜1:100であり、これによってこのアッセイランは排除された;
・1/18回(プレート3、6日目)で、測定された力価は、1/2log高く、1:316〜1:1000であり、これによってこのアッセイランは排除された。
・13/15回で、FACT血漿は、1:100〜1:316の力価を示した;
・1/15回(プレート3、3日目)で、測定された力価は、1/2log高く、1:316〜1:1000であり、これによってこのアッセイランは排除された;
・1/15回(プレート3、5日目)で、測定された力価は、1/2log低く、1:31.6〜1:100であり、これによってこのアッセイランは排除された。
この実施例は、AAV抗体アッセイに基づく結論の説明を含む。
Claims (70)
- ベクター配列がリポータトランスジーンを含む組換えAAVベクター配列において、前記リポータトランスジーンが、(a)一本鎖又は自己相補的ゲノムを含み、(b)1つ又は複数の発現調節エレメントに作動可能に連結され、かつ(c)1つ又は複数のフランキングエレメントによってフランキングされている、組換えAAVベクター配列。
- ベクターがリポータトランスジーンを含む組換えAAVベクターにおいて、前記リポータトランスジーンが、(a)一本鎖又は自己相補的ゲノムを含み、(b)1つ又は複数の発現調節エレメントに作動可能に連結され、かつ(c)1つ又は複数のフランキングエレメントによってフランキングされており、ここで、前記組換えAAVベクターは、感染性組換えAAV粒子を含む、組換えAAVベクター。
- AAVに結合する抗体を、分析又は検出若しくは測定するための方法において、以下:(a)組換えベクターを包膜する感染性組換えAAV粒子を用意するステップであって、(i)前記ベクターが、リポータトランスジーンを含み、(ii)前記リポータトランスジーンが、一本鎖若しくは自己相補的ゲノムを含むと共に、(iii)前記リポータトランスジーンが、1つ又は複数の発現調節エレメントに作動可能に連結され、かつ1つ又は複数のフランキングエレメントによってフランキングされている、ステップ;
(b)AAVに結合する抗体を分析又は検出するために、被験者からの生体サンプルを用意するステップ;
(c)前記感染性組換えAAV粒子に感染し得る細胞を用意するステップ;
(d)(a)の感染性組換えAAV粒子を(b)の生体サンプルと接触させるか、又はインキュベートし、これによって得られる混合物(M)を生成するステップ;
(e)得られた混合物(M)と(c)の細胞を、(a)の前記感染性組換えAAV粒子が、前記細胞中の前記リポータトランスジーンに感染して、これを発現させることを可能にする条件下で、接触させるステップ;
(f)前記リポータトランスジーンの発現を測定するステップ;並びに
(g)(f)の前記リポータトランスジーン発現を対照のリポータトランスジーンと比較するステップであって、前記対照が、(i)AAVに結合する抗体が欠失した陰性(−)対照であるか、又は(ii)AAVに結合する既定量の抗体を有する陰性(−)対照であるかのいずれかであり、これによって、AAVに結合する抗体の存在を分析、又は検出若しくは測定するステップ
を含む方法。 - 前記細胞が、哺乳動物細胞を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、AAV複製及び/又はゲノム組込みのためのヘルパー機能をコード化する核酸配列をもたらす、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10、又はこれらAAV血清型のいずれかのハイブリッド若しくはキメラのVP1、VP2若しくはVP3配列と90%以上同一のVP1、VP2若しくはVP3配列を含むAAV粒子に感染し得る、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10、又は前記AAV血清型のいずれかのハイブリッド若しくはキメラに感染し得る、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、HEK−293、CHO、BHK、MDCK、10T1/2、WEHI細胞、COS、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、WI38、MRC5、A549、HT1080、293、B−50、3T3、NIH3T3、HepG2、Saos−2、Huh7、HER、HEK、HEL、又はHeLa細胞を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、AAV E4遺伝子を発現する、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、2V6.11細胞を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、酵素、比色、蛍光、発光、化学発光、又は電気化学シグナルを賦与するタンパク質をコード化する、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、ルシフェラーゼ遺伝子を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記ルシフェラーゼ遺伝子が、ウミシイタケ(renilla)ルシフェラーゼ又はホタル(firefly)ルシフェラーゼ遺伝子を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、βガラクトシダーゼ遺伝子、βグルコロニダーゼ遺伝子、又はクロラムフェニコールトランスフェラーゼ遺伝子を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質(RFP)又はアルカリホスファターゼをコード化する、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記組換えベクターが、AAVベクターを含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10ベクター、又はこれらAAVベクターのいずれかのハイブリッド若しくはキメラを含む、請求項17に記載のAAVベクター。
- 前記発現調節エレメントが、哺乳動物細胞において作動可能なプロモータ及び/又はエンハンサー核酸配列を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記発現調節エレメントが、サイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモータ/エンハンサー、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータ/エンハンサー、SV40プロモータ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)プロモータ、ニワトリβアクチン(CBA)プロモータ、ホスホグリセロールキナーゼ(PGK)プロモータ、又は伸長因子−1α(EF1−α)プロモータを含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、一本鎖ゲノムである、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、自己相補的ゲノムである、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記フランキングエレメントが、1つ又は複数のAAV逆方向末端反復配列(ITR)を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンが、1つ又は複数の5’及び/又は3’AAV ITRの間に位置する、請求項23に記載の方法。
- 前記自己相補的リポータトランスジーンゲノムが、二本鎖逆方向反復配列構造を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記フランキングエレメントが、AAV Repタンパク質によりプロセシングされていない突然変異又は変異型AAV ITRを含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記フランキングエレメントが、感染性組換えAAV粒子において、自己相補的リポータトランスジーンゲノムの二本鎖逆方向配列構造への形成を可能にするか、又はそれを促進する突然変異若しくは変異型AAV ITRを含む、請求項1に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記突然変異、改変若しくは変異型AAV ITRが、欠失D配列、及び/又は突然変異、改変若しくは変異型末端分離(resolution)部位(TRS)配列を有する、請求項27又は28に記載のAAVベクター又は方法。
- 前記突然変異、改変若しくは変異型末端分離(resolution)部位(TRS)配列が、CGGTTGを含む、請求項28に記載のAAVベクター又は方法。
- 前記突然変異又は変異型AAV ITRが、前記リポータトランスジーンの自己相補的配列同士の間に位置する、請求項27又は28に記載のAAVベクター又は方法。
- 前記突然変異又は変異型AAV ITRが、AAV2ゲノム配列のヌクレオチド122〜144に対応するヌクレオチドが欠失したAAV2 ITRを含む、請求項27又は28に記載のAAVベクター又は方法。
- 前記組換えベクターが、AAVの第1の逆方向末端反復配列(ITR);哺乳動物細胞において作動可能なプロモータ;リポータトランスジーン;ポリアデニル化シグナル;及び任意選択でAAVの第2のITRを含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記組換えベクターが、哺乳動物細胞において、作動可能なプロモータの下流にリポータトランスジーンの挿入を可能にする制限部位を、また、該制限部位の下流に転写後調節エレメントを含み、ここで、前記プロモータ、前記制限部位及び前記転写後調節エレメントは、5’AAV ITRの下流に、また任意選択の3’AAV ITRの上流に位置する、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記感染性組換えAAV粒子が、霊長類に感染するAAV血清型を含む、請求項1若し
くは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。 - 前記感染性組換えAAV粒子が、ヒト又はアカゲザル(rhesus macaque)に感染するAAV血清型を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記感染性組換えAAV粒子が、AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10、又はこれらAAV血清型のいずれかのハイブリッド若しくはキメラのVP1、VP2又はVP3配列と90%以上同一であるVP1、VP2又はVP3配列を含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記感染性組換えAAV粒子が、AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10、又は前記AAV血清型のいずれかのハイブリッド若しくはキメラを含む、請求項1若しくは2に記載のAAVベクター、又は請求項2に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、霊長類サンプルを含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、血清を含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、血漿を含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、ヒト血清又はヒト血漿を含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、哺乳動物である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、ヒトである、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、タンパク質の不十分な発現又は活性に起因する障害に罹患している、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、異常、欠陥若しくは望ましくないタンパク質の発現又は活性に起因する障害に罹患している、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、遺伝性疾患に罹患している、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、遺伝子置換又は補充療法の候補である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、遺伝子ノックダウン又はノックアウト療法の候補である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験者が、以下:肺疾患(例えば、嚢胞性線維症)、出血性疾患(例えば、抑制因子を伴う、若しくは伴わないA型血友病又はB型血友病)、サラセミア、血液疾患(例えば、貧血)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、てんかん、リソソーム蓄積症、銅若しくは鉄蓄積障害(例えば、ウィルソン若しくはメンケス病)、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、神経若しくは神経変性疾患、癌、1型若しくは2型糖尿病、ゴーシェ病、ハーラー病、アデノシンデアミナーゼ欠損症、
代謝異常(例えば、グリコーゲン蓄積症)、網膜変性疾患(例えば、RPE65欠損症、コロイデレミア、及びその他の眼病)、固形臓器(例えば、脳、肝臓、腎臓、心臓)の疾患、又は感染性ウイルス性(例えば、B型及びC型肝炎、HIVなど)、細菌性若しくは真菌性疾患に罹患している、請求項2又は3に記載の方法。 - 陰性(−)対照と比較した(f)の前記リポータトランスジーン発現に基づいて、前記生体サンプル中のAAVに結合する抗体の量を計算するステップをさらに含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプル中のAAVに結合する抗体の前記量を、前記被験者に関連する報告書に入力又は算入するステップをさらに含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプル中のAAVに結合する抗体の前記量をデータベースに入力し、これによって、データベースエントリー、すなわち前記被験者に関連するデータベースエントリーを作成するステップをさらに含む、請求項2又は2に記載の方法。
- 分析又は検出される前記抗体が、AAVキャプシドタンパク質に結合する、請求項2又は3に記載の方法。
- 分析又は検出される前記抗体が、AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10、又は前記AAV血清型のいずれかのハイブリッド若しくはキメラに結合する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記既定量の抗体が、AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、Rh74、若しくはRh10、又は前記AAV血清型のいずれかのハイブリッド若しくはキメラに結合する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルを、(a)の感染性組換えAAV粒子との接触又はインキュベートの前に希釈する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルの複数の希釈物を分析する、請求項2又は3に記載の方法。
- 複数の異なる希釈率の前記生体サンプルを分析する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルを、(a)の感染性組換えAAV粒子との接触又はインキュベートの前に、1:1〜1:500に希釈する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルを、(a)の感染性組換えAAV粒子との接触又はインキュベートの前に、1:500〜1:5000に希釈する、請求項2又は3に記載の方法。
- 少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ若しくは6つの異なる希釈率の生体サンプルを分析する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記細胞を、前記得られた混合物(d)と6〜48時間接触させる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記細胞を、前記得られた混合物(d)と12〜36時間接触させる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記細胞を、前記得られた混合物(d)と20〜30時間接触させる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記細胞を、前記得られた混合物(d)と約24時間接触させる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記リポータトランスジーンの発現を測定する前に、前記細胞を溶解させる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、熱失活させてある、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、約50〜70℃で約15分〜1時間熱失活させてある、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、約56℃で約30分間熱失活させてある、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記方法がin vitroで実施される、請求項2又は3に記載の方法。
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