KR20220131273A - 타우 발현을 억제시키기 위한 아연 핑거 단백질 전사 인자 - Google Patents

타우 발현을 억제시키기 위한 아연 핑거 단백질 전사 인자 Download PDF

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아사 하타미
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Abstract

본 개시내용은 신경계에서 타우의 발현을 억제시키는 아연 핑거 융합 단백질, 및 상기 단백질을 이용하여 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 및 다른 타우병증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

타우 발현을 억제시키기 위한 아연 핑거 단백질 전사 인자
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 1월 22일 출원된 미국 가출원 62/964,501을 우선권 주장한다. 상기 가출원의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 2021년 1월 19일에 작성된 상기 ASCII 사본은 025297_WO016_SL.txt로 명명되고, 그 크기는 304,337 바이트이다.
타우로도 알려진 미세소관 연관 단백질 타우 (MAPT)는 특정 뇌 병리상태에서 중요한 역할을 한다. 미스폴딩된 타우의 신경섬유 엉킴 (NFT) 및 다른 병적 타우 봉입체로의 응집은 집합적으로 타우병증으로 지칭되는 여러 신경퇴행성 병태와 연루되어 있다. 이는 알츠하이머병 (AD), 전두측두엽 치매 (FTD), 진행성 핵상 마비 (PSP), 난치성 유전성 간질 (예컨대, 드라베 증후군(Dravet syndrome)), 외상성 뇌 손상 (TBI), 피질기저 퇴행증 (CBD), 및 만성 외상성 뇌병증 (CTE)을 포함한다. 예컨대, [Benussi et al., Front Aging Neurosci . (2015) 7:171]; [Gheyara et al., Ann Neurol. (2014) 76:443-56]; [Scholz and Bras, Int J Mol Sci. (2015) 16(10):24629-55]; 및 [McKee et al., Brain Pathol . (2015) 25(3):350-64]를 참조한다.
타우는 프리온과 유사한 특성을 갖는 것으로 제안되었다. 여러 연구가 타우의 과다인산화가 타우 미스폴딩을 유발할 수 있다는 것을 보여준다. 미스폴딩된 타우 응집체는 뇌 전체에 퍼질 수 있다 ([Takeda et al., Nat Comm . (2015) 6:8490; Hyman, Neuron (2014) 82:1189]; [de Calignon et al., Neuron (2012) 73:685-97]). 상기 응집체는 타우병증에서 발견되는 NFT 형성의 초기 단계일 수 있다. NFT는 AD의 조기 단계에서 내후각 피질 및 내측 측두엽으로 제한되지만, 심각한 임상 증상이 나타날 때에는 NFT가 뇌 전체에 널리 퍼져 있다. NFT 및 아밀로이드-베타 플라크 둘 모두 AD 환자에서 발견되며, 아밀로이드 침착은 원위 뇌 영역에서 타우 병리상태 및 침착을 증가시키는 것으로 나타났다 (Bennett et al., Am J Pathol. (2017) 187(7):1601-12). 국소 타우 축적 및 확산은 설치류 모델 및 인간 질환에서 뉴런 손실과 밀접하게 연관되어 있다 (Pooler et al., Acta Neuropathol Commun. (2015) 3:14; La Joie et al., Sci Transl Med . (2020) 12:524). 응집된 타우의 축적에 의해 발휘되는 신경독성 외에도, 가용성 올리고머 형태의 타우도 독성인 것으로 보인다 (Guerrero-Munoz et al., Front Cell Neurosci. (2015) 9:464). 가용성인 미스폴딩된 내인성 타우는 다양한 신경 스트레스 병태에서 신경독성의 매개체로서의 역할을 하는 것으로 보인다.
내인성 타우 감소가 상이한 유전적 마우스 모델에서 AD-유사 병리상태에 유익한 것으로 나타났다 ([Roberson et al., Science (2007) 316:750-4]; [DeVos et al., Sci Transl Med. (2017) 9(374):eaag0481]; [Wegmann et al., EMBO J. (2015) 1-14]). 뇌 중 타우 수준 감소는 또한 스트레스 유발 및 발작 유발 신경 손상, 및 외상성 뇌 손상으로 인한 학습 및 기억 결손에 대해 보호하는 것으로 보인다 ([Lopes et al., PNAS (2016) 113:e3755-63]; [Gheyara, supra; DeVos et al., J Neurosci. (2013) 33(31):12887-97]; [Cheng et al., PLoS One (2014) 9(12):e115765]). 그러나, 타우병증에 대한 효과적인 치료법은 없다. 생체내 타우 녹-다운은 타우 mRNA에 결합하고, 그의 번역을 막는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)의 투여를 통해 ([DeVos (2017) ibid; DeVos et al., Neurotherapeutics (2013) 10(3):486-97]) 또는 항-타우 항체의 정맥내 주사에 의해 ([Asuni et al., J Neurosci. (2007) 27:9115-29]; [Ittner et al., J Neurochem. (2015) 132:135-45]; [Herrmann et al., J Neurochem . (2015) 132:1-4]; [Yanamandra et al., Neuron (2013) 80(2):402-14]) 달성되었다. 두 접근법 모두 뇌에서 타우 단백질 감소를 촉진시킬 수 있지만, 이들은 환자의 평생 동안 만성 투여를 필요로 한다. 항체는 혈액-뇌 장벽 및 세포막 투과성이 불량하고, 이는 중추 신경계 내에서의 그의 확산과 뉴런내 타우에 결합하는 능력을 모두 제한할 수 있다. 더욱이, 현재까지 병원성 타우 종의 아이덴티티 및 수는 알려져 있지 않고, 타우병증 중에서도 달라질 수 있기 때문에, 항-타우 항체 치료제의 개발은 어려웠다.
뇌 병리상태에서의 타우의 중요한 역할 및 효과적인 치료의 부재를 감안할 때, AD를 비롯한 타우병증의 예방 및 치료를 위해 상기 단백질을 표적화하는 치료제를 개발하는 것이 긴급히 요구되고 있다.
본 개시내용은 인간 MAPT 유전자 중의 또는 그 근처의 부위를 표적화하는 아연 핑거 단백질 (ZFP)을 제공한다. 본 개시내용의 ZFP는 전사 인자에 융합되어 DNA 수준에서 미세소관-연관된 단백질 타우 (MAPT) 유전자의 발현을 특이적으로 억제시킬 수 있다. 이들 융합 단백질은 (i) MAPT 유전자의 표적 영역에 특이적으로 결합하는 ZFP 도메인 및 (ii) 유전자의 전사를 감소시키는 적어도 하나의 전사 리프레서 도메인을 함유한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 아연 핑거 단백질 (ZFP) 도메인 및 전사 리프레서 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 여기서 ZFP 도메인은 인간 MAPT 유전자의 표적 영역에 결합하는 것인 융합 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 표적 영역은 MAPT 유전자의 전사 개시 부위 (TSS)의 1.5 kb 이내에, 예를 들어, MAPT 유전자의 TSS의 상류 1000 bp 이내에 및/또는 TSS의 하류 500 bp 이내에 있다.
일부 실시양태에서, ZFP 도메인은 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의) 아연 핑거를 포함하고, 융합 단백질은 임의적으로, 널리 공지된 방법에 의해 검출가능한 오프-타겟 결합 또는 활성 (예컨대, MAPT 유전자가 아닌 유전자에의 결합)은 전혀 없이 또는 최소로 하면서, MAPT 유전자의 발현을 적어도 약 40%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%만큼 임의적으로 억제시킨다. 본 발명의 ZFP의 DNA-결합 인식 나선 아미노산 서열의 비제한적인 예는 도 14 또는 도 16에 제시되어 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 도 14 또는 도 16에 제시된 하나 이상의 인식 나선 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 융합 단백질은 도 16에 제시되어 있는, 표시된 백본 돌연변이(들)를 포함하거나, 또는 포함하지 않는, 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 일부 또는 모든 인식 나선 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 융합 단백질은 도 15 또는 도 17에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 융합 단백질의 전사 리프레서 도메인은 KRAB 도메인을 포함하고, 여기서 KRAB 도메인은 임의적으로 인간 KOX1 단백질로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, ZFP 도메인은 펩티드 링커를 통해 전사 리프레서에 연결되어 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 핵 국재화 신호를 포함한다.
일부 실시양태에서, 융합 단백질의 ZFP 도메인은 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 4, 5, 또는 6개의 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하고/거나; 도 14 또는 도 16에 제시된 표적 서열에 결합하고/거나; 도 15 또는 도 17에 제시된 ZFP 전사 인자의 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하고/거나 (예컨대, ZFP-TF 71377, 71385, 73034, 73122, 73131, 또는 73133); 도 14, 도 15, 도 16, 또는 도 17에 제시된 바와 같이 연결된 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함한다 (예컨대, ZFP-TF 71377, 71385, 73034, 73122, 73131, 또는 73133).
특정 실시양태에서, 본 발명의 융합 단백질은 서열식별번호(SEQ ID NO:) 89-196, 197-248 및 267-307로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 발명의 융합 단백질에 대한 코딩 서열을 포함하는 핵산 구축물이며, 여기서 코딩 서열은 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결된 것인, 핵산 구축물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전사 조절 요소는 뇌 세포에서 구성적으로 활성이거나 또는 유도가능한 포유동물 프로모터이다. 특정 실시양태에서, 구축물은 재조합 바이러스 구축물, 예컨대, 재조합 아데노-연관 바이러스 (AAV) 구축물이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 발명의 핵산 구축물을 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 인간 세포, 예컨대, 인간 뇌 세포 또는 만능 줄기 세포 (예컨대, 배아 줄기 세포 또는 유도가능한 만능 줄기 세포 (iPSC))일 수 있다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 뇌 세포 (예컨대, 뉴런, 신경교 세포, 뇌실막 세포, 신경상피 세포, 내피 세포, 또는 희소돌기아교세포)에서 타우의 발현을 억제시키는 방법이며, 임의적으로 본원의 핵산 구축물의 도입을 통해, 세포 내로 본원의 융합 단백질을 도입하여 세포에서 타우의 발현을 억제시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상 (TBI), 발작 장애, 피질기저 퇴행증 (CBD), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 또는 또 다른 타우병증을 앓고 있거나, 또는 그가 발병할 위험이 있는 환자의 뇌에 있는 것이다. 특정 실시양태에서, 방법은 세포 내로 융합 단백질을 발현하는 재조합 바이러스 (예컨대, 신경영양성 혈청형 또는 슈도타입의 재조합 AAV, 예컨대, AAV9 등)를 도입하는 단계를 포함한다.
관련된 측면에서, 본 개시내용은 환자에게 본원의 융합 단백질을 코딩하는 재조합 AAV를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 타우병증을 치료하는 (예컨대, 그의 진행을 저속화시키는) 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, AAV는 정맥내, 척수강내, 뇌내, 뇌실내, 대수조내, 해마내, 시상내, 또는 뇌실질내 경로를 통해 환자에게 도입된다. 일부 실시양태에서, 타우병증은 알츠하이머병, 또는 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상 (TBI), 발작 장애, 피질기저 퇴행증 (CBD), 또는 만성 외상성 뇌병증 (CTE)이다.
본원에서는 또한 본원에 기술된 치료 방법에서 사용하기 위한 융합 단백질, 및 치료 방법에서의 의약 제조를 위한 본원의 융합 단백질의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 다음의 상세한 설명에서 자명하다. 그러나, 상세한 설명은 본 발명의 실시양태 및 측면을 나타내지만, 이는 제한이 아니라 단지 예시로서 제공된다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 범주 내에서의 다양한 변형 및 수정은 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이다.
도 1은 유전자에서 18개의 염기쌍을 인식하는 조작된 6-핑거 아연 핑거 단백질-전사 인자 (ZFP-TF)에 의한 MAPT 유전자의 특이적 표적화를 도시한 다이어그램이다. ZFP-TF가 유전자에 결합하면 MAPT 전사는 감소되고, 이는 차례로 MAPT mRNA 및 타우 단백질 수준 감소로 이어진다. 본 도면은 서열식별번호 308을 개시한다.
도 2는 항-타우 ZFP-TF에 의한 MAPT 유전자의 표적화를 도시한 다이어그램이다. 1차 MAPT mRNA는 상단 막대에 제시되어 있고, 엑손 1은 두꺼운 화살표로 표시되어 있다. 유전자 및 mRNA 아래 클러스터의 작은 오각형 (370개; 주황색 및 청색)은 본원에 예시된 대표적인 ZFP-TF에 의해 표적화된 MAPT 유전자 중의 영역을 나타낸다. 청색 오각형은 인간 MAPT 유전자를 특이적으로 표적화는 ZFP-TF를 나타내는 반면, 주황색 오각형은 인간 및 비-인간 영장류 (NHP) MAPT 유전자, 둘 모두를 표적화한다. 오른쪽을 가리키는 오각형은 ZFP-TF가 유전자의 센스 가닥에 결합한다는 것을 나타낸다. 왼쪽을 가리키는 오각형은 ZFP-TF가 유전자의 안티센스 가닥에 결합한다는 것을 나타낸다.
도 3은 370개의 ZFP-TF의 라이브러리로부터 선택된 48개의 ZFP-TF (도 14)의 타우-억제 활성을 보여주는 그래프 패널이다. 각 그래프의 y축은 2개의 하우스키핑 유전자 (Atp5b 및 Eif4a2)의 기하 평균으로 정규화되고, SK-N-MC 세포에서 상이한 ZFP-TF를 코딩하는 mRNA로의 형질감염 20시간 후에 평가된 타우 mRNA 발현이다. mRNA 용량은 왼쪽에서 오른쪽으로 증가한다 (3, 10, 30, 100, 300 및 1,000 ng). 막대는 4회에 걸친 기술적 반복의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 그래프 아래의 숫자는 ZFP-TF의 내부 참조 번호이다. 적정 스케일의 확대 버전이 도면 우측 하단에 제시되어 있다.
도 4는 모체 ZFP-TF의 표적 특이성을 개선시키기 위한 최적화 전략법을 도시한 다이어그램이다. 이는 모체 ZFP-TF의 최대 3개의 아연 핑거 모듈에서 위치 (-4), (-5), (-9) 및/또는 (-14)에서 아르기닌 (R) 잔기를 글루타민 (Q)으로 돌연변이시키는 것을 포함한다. 돌연변이는 아연 핑거와 표적 DNA의 포스페이트 백본 사이의 보존된 비특이적 접촉에 영향을 미친다.
도 5a 및 5b는 MAPT 유전자에서 돌연변이체 항-타우 ZFP-TF의 표적 영역을 도시한 다이어그램이다. MAPT mRNA는 적색 막대로 제시되어 있다. 도 5a에서, 유전자 아래의 첫 번째 클러스터의 작은 오각형 (적색 및 흰색)은 모체 ZFP-TF에 의해 표적화된 MAPT 유전자 중의 영역을 나타낸다. 유전자 아래의 두 번째 클러스터에 있는 작은 오각형 (적색)은 모체 ZFP-TF의 R→Q 변이체에 의해 표적화된 MAPT 유전자 중의 영역을 나타낸다. 도 5b는 MAPT 유전자에서의 대표적인 모체 및 돌연변이체 ZFP-TF의 표적 영역의 확대도를 보여준다. 주황색 오각형은 모체 ZFP-TF를 나타내고, 적색 오각형은 그의 R→Q 변이체를 나타낸다. 오른쪽을 가리키는 오각형은 ZFP-TF가 유전자의 센스 가닥에 결합한다는 것을 나타낸다. 왼쪽을 가리키는 오각형은 ZFP-TF가 유전자의 안티센스 가닥에 결합한다는 것을 나타낸다. 모체 ZFP-TF는 71###으로 넘버링된 반면, 돌연변이체 ZFP-TF는 73###으로 넘버링되어 있다. 도 5b는 출현 순서대로 각각 서열식별번호 309-311을 개시한 것이다.
도 6은 ~340개의 변이체의 라이브러리로부터 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF (도 16)의 타우-억제 활성을 보여주는 그래프 패널이다. 각 그래프의 y축은 2개의 하우스키핑 유전자 (Atp5b 및 Eif4a2)의 기하 평균으로 정규화되고, SK-N-MC 세포에서 상이한 ZFP-TF를 코딩하는 mRNA로의 형질감염 20시간 후에 평가된 타우 mRNA 발현이다. mRNA 용량은 왼쪽에서 오른쪽으로 증가한다 (3, 10, 30, 100, 300 및 1,000 ng). 각 모체 ZFP-TF에 대하여 최대 7개의 R→Q 변이체가 제시되어 있다. 막대는 4회에 걸친 기술적 반복의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 그래프 아래의 숫자는 ZFP-TF의 내부 참조 번호이다. 적정 스케일의 확대 버전이 도면 우측 하단에 제시되어 있다.
도 7a는 인간 iPSC 유래 뉴런에서의 대표적인 ZFP-TF의 타우-억제 활성을 보여주는 그래프 패널이다. y축은 3개의 하우스키핑 유전자 (ATP5B, EIF4A2 및 GAPDH)의 기하 평균으로 정규화되고, 인간 iPSC 유래 뉴런에서 상이한 ZFP-TF에 대한 AAV6으로의 형질도입 32일 후에 평가된 타우 mRNA 발현이다. 사용된 AAV6의 양은 우측 하단의 범례에 제시되어 있고, 여기서 AAV6 용량은 왼쪽에서 오른쪽으로 증가한다 (MOI 1E3, 3E3, 1E4, 3E4, 1E5, 및 3E5). 제제 완충제로 처리된 뉴런 (모의)을 음성 대조군으로서 사용하였다. 막대는 4회에 걸친 기술적 반복의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 7b는 인간 iPSC 유래 뉴런, 인간 SK-N-MC 세포, 및 1차 마우스 뉴런에서의 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF의 인간 타우-억제 활성을 비교한 그래프 패널이다. y축은 하우스키핑 유전자 ATP5B, EIF4A2 및 임의적으로, GAPDH의 기하 평균으로 정규화되고, 각각 인간 iPSC 유래 뉴런 및 1차 마우스 뉴런에서 상이한 ZFP-TF에 대한 AAV6으로의 형질도입 32일 및 7일 후에 평가되거나; 또는 SK-N-MC 세포에서 상이한 ZFP-TF를 코딩하는 mRNA로의 형질감염 20시간 후에 평가된 타우 mRNA 발현이다. 사용된 AAV6 또는 mRNA의 양은 x축 하에 명시되어 있고, AAV6 (MOI 1E3, 3E3, 1E4, 3E4, 1E5, 및 3E5) 및 mRNA (3, 10, 30, 100, 300, 및 1,000 ng) 용량은 왼쪽에서 오른쪽으로 증가한다. 막대는 4회에 걸친 기술적 반복의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 적정 스케일의 확대 버전이 도면 하단에 제시되어 있다. 인간 MAPT의 표적화된 서열과 마우스 Mapt의 오르토로그 표적 부위 사이의 미스매치 개수는 1차 마우스 뉴런에서 시험된 각 ZFP에 대한 막대 위에 표시되어 있다.
도 8은 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF로 처리한 후 각각 19일 또는 7일 후에 인간 iPSC 유래 뉴런 및 1차 마우스 뉴런의 트랜스크립톰의 변화를 보여주는 어피메트릭스(Affymetrix)/마이크로어레이 데이터의 볼케이노 플롯/산점도 패널이다. 청색 직사각형은 뉴런에서 시험된 최고 용량에서 각각의 대표적인 ZFP-TF로 달성된 인간 타우 억제 수준을 나타낸다. 적색과 녹색으로 표시된 숫자는 각각 하향조절 및 상향조절된 오프-타겟 유전자의 개수를 나타낸다. 황색 원은 타우 유전자좌 내의 상이한 전사체를 나타내고; 적색 원은 하향조절된 오프-타겟 유전자를 나타내고; 녹색 원은 상향조절된 오프-타겟 유전자를 나타낸다. 인간 및 마우스 마이크로어레이 데이터는 적어도 2개의 독립적인 실험 및 실험당 5-8개의 생물학적 복제물로부터 도출된 것이었다. CPNE6은 참조 ZFP의 아티팩트로 제시되었고, 따라서, 오프-타겟 계수에서 배제시켰다.
도 9는 타우 유전자좌 (인간 타우 및 STH) 및 오프-타겟 유전자 (CPNE6 및 IGF2) 내의 전사체의 발현 수준에 대해 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF가 미치는 효과를 보여주는 그래프 패널이다. 모의 처리 및 타우 유전자좌에 결합하지 않는 ZFP-TF를 음성 대조군으로 사용하였다. y축은 3개의 하우스키핑 유전자 (ATP5B, EIF4A2 및 GAPDH)의 기하 평균으로 정규화되고, 인간 iPSC 유래 뉴런에서 상이한 ZFP-TF를 코딩하는 mRNA로의 형질감염 32일 후에 평가된 mRNA 발현이다. 사용된 AAV6의 양은 우측 하단의 범례에 제시되어 있고, 여기서 AAV6 용량은 왼쪽에서 오른쪽으로 증가한다 (MOI 1E3, 3E3, 1E4, 3E4, 1E5, 및 3E5). 청색 직사각형은 뉴런에서 시험된 최고 용량에서 각각의 대표적인 ZFP-TF로 달성된 인간 타우 억제 수준을 나타낸다. 막대는 4회에 걸친 기술적 반복의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 10은 C57BL/6 마우스에서 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF를 코딩하는 AAV9의 뇌실질내 (IPa) 전달 후 ZFP-TF, 마우스 Mapt, NeuN, 및 신경염증 마커 mRNA 발현 수준을 보여주는 그래프 패널이다. 각 그래프의 y축은 인간 시냅신 1 프로모터 하에 ZFP-TF를 코딩하는 AAV9 (용량 - 반구당 3E10 VG) 처리 4주 후의, 성체 마우스의 뇌의 우반구로부터 수득된 해마 조직에서의 ZFP-TF, Mapt, Gfap , Iba1 , 및 NeuN의 절대 또는 정규화된 mRNA 발현 수준이다. 비히클 처리 (VEH) 및 GFP를 코딩하는 ZFP-TF를 사용한 처리를 음성 대조군으로 사용하였다. 사용된 ZFP-TF는 x축에 명시되어 있다. 컬러 막대는 4마리의 마우스로부터 얻은 값의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 각 도에서 화살표는 다른 군들의 값의 정규화 대비 기준이 된 군을 나타낸다.
도 11은 htau 마우스에서 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF 또는 양성 대조군 ZFP-TF 구축물 (57890-T2A-65918)을 코딩하는 AAV9의 뇌실질내 (IPa) 전달 후 ZFP-TF, 인간 MAPT, 마우스 Mapt, 인간 STH, GFP, NeuN, 및 신경염증 마커 mRNA 발현 수준을 보여주는 그래프 패널이다. 각 그래프의 y축은 인간 시냅신 1 프로모터 하에 ZFP-TF를 코딩하는 AAV9 (용량 - 반구당 3E9, 1E10, 또는 3E10 VG)로의 처리 3 또는 6개월 후의, 성체 마우스의 뇌의 우반구로부터 수득된 해마 조직에서의 ZFP-TF, 인간 MAPT, 마우스 Mapt, 인간 STH, GFP, GFAP, IBA1, 및 NeuN의 절대 또는 정규화된 mRNA 발현 수준이다. 비히클 처리 (VEH)를 음성 대조군으로 사용하였다. 평가된 ZFP-TF, 용량, 및 시점은 x축에 명시되어 있다. 컬러 막대는 군당 5-8마리의 마우스로부터 얻은 값의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 12는 htau 마우스에서 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF 또는 양성 대조군 ZFP-TF 구축물 (57890-T2A-65918)을 코딩하는 AAV9의 뇌실질내 (IPa) 전달 후 인간 타우 단백질 수준을 보여주는 그래프이다. 각 그래프의 y축은 인간 시냅신 1 프로모터 하에 ZFP-TF를 코딩하는 AAV9 (용량 - 반구당 3E9, 1E10, 또는 3E10 VG)로의 처리 3 또는 6개월 후의, 성체 마우스의 뇌의 우반구로부터 수득된 해마 조직에서의 절대 또는 정규화된 전체 타우 단백질 수준이다. 비히클 처리 (VEH)를 음성 대조군으로 사용하였다. 평가된 ZFP-TF, 용량, 및 시점은 x축에 명시되어 있다. 컬러 막대는 군당 5-8마리의 마우스로부터 얻은 값의 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 13은 htau 마우스에서 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF를 코딩하는 AAV9의 뇌실질내 (IPa) 전달 후 인간 MAPT 전사체, NeuN 단백질, 및 DAPI를 보여주는 다중화된 동소 하이브리드화/면역형광 염색으로부터의 이미지 패널이다. 대표적인 이미지는 인간 시냅신 1 프로모터 하에 ZFP-TF를 코딩하는 AAV9 (용량 - 반구당 3E9 VG)로의 처리 3개월 후의, 성체 마우스의 뇌의 좌반구로부터 수득된 해마 영역에 대해 보여준다. 비히클 처리 (VEH)를 음성 대조군으로 사용하였다.
도 14는 본 개시내용의 예시적인 ZFP를 보여주는 표이다. 제시된 각 4, 5, 또는 6개의 핑거 ZFP (즉, F1-F4, F1-F5, 또는 F1-F6)에 대해 단일 열에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열의 게놈 표적 서열 (즉, 결합된 서열)은 대문자로 표시되어 있다. 본 도면은 또한 제시된 각 ZFP에 대한 아연 핑거 사이 및 ZFP 도메인과 리프레서 도메인 사이의, 표 1에 제시된 바와 같은 예시적인 펩티드 링커 서열 (즉, L1, L2, L3, L4, L5, 또는 L6)도 나타낸다. 각 서열에 대한 서열식별번호는 괄호 안에 제시되어 있다.
도 15는 도 14에 제시된 ZFP를 포함하는 ZFP-TF에 대한 예시적인 전체 단백질 서열을 보여주는 표이다. DNA-결합 인식 나선 서열은 굵은체로 표시되어 있다. 아연 핑거 링커는 밑줄체로 표시되어 있는 반면, 도메인간 링커는 이중 밑줄체로 표시되어 있다. 각 서열에 대한 서열식별번호는 괄호 안에 제시되어 있다.
도 16은 본 개시내용의 예시적인 R→Q ZFP를 보여주는 표이다. 제시된 각 4, 5, 또는 6개의 핑거 ZFP (즉, F1-F4, F1-F5, 또는 F1-F6)에 대해 단일 열에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열의 게놈 표적 서열 (즉, 결합된 서열)은 대문자로 표시되어 있다. 본 도면은 또한 제시된 각 ZFP에 대한 아연 핑거 사이 및 ZFP 도메인과 리프레서 도메인 사이의, 표 1에 제시된 바와 같은 예시적인 펩티드 링커 서열 (즉, L1, L2, L3, L4, L5, 또는 L6)도 나타낸다. 기호 "^"는 명시된 핑거 중 제1 아미노산의 상류로 4번째 위치에 있는 아르기닌 (R) 잔기가 글루타민 (Q)으로 변이되었다는 것을 나타내는 것이다. 각 서열에 대한 서열식별번호는 괄호 안에 제시되어 있다.
도 17은 도 16에 제시된 ZFP를 포함하는 R→Q ZFP-TF에 대한 예시적인 전체 단백질 서열을 보여주는 표이다. DNA-결합 인식 나선 서열은 굵은체로 표시되어 있다. 아연 핑거 링커는 밑줄체로 표시되어 있는 반면, 도메인간 링커는 이중 밑줄체로 표시되어 있다. 각 서열에 대한 서열식별번호는 괄호 안에 제시되어 있다.
본 개시내용은 인간 MAPT 유전자 중의 또는 그 근처의 부위를 표적화하는 (즉, DNA 서열에 결합하는) ZFP 도메인을 제공한다. 본원에 기술된 바와 같은 ZFP 도메인은 또 다른 기능성 분자 또는 도메인에 부착되거나, 또는 융합될 수 있다. 본 개시내용의 ZFP 도메인은 인간 MAPT 유전자의 mRNA로의 전사를 억제시키기 위해 전사 인자에 융합될 수 있다. 융합 단백질은, 인간 MAPT 유전자를 특이적으로 표적화하고, RNA로의 그의 전사를 억제시키는 아연 핑거 단백질 전사 인자 (ZFP-TF)로 명명된다. 이들 ZFP-TF는 MAPT 유전자 중의 또는 그 근처의 표적 영역에 특이적으로 결합하는 아연 핑거 단백질 (ZFP) 도메인 및 유전자의 전사를 감소시키는 전사 리프레서 도메인을 포함한다. ZFP-TF를 환자의 뇌 내로 도입하여 뉴런에서 타우 수준을 감소시키는 것이, 타우가 응집체 및 NFT로 어셈블리되는 것을 억제시킬 것으로 (예컨대, 감소 또는 정지시킬 것으로) 예상된다. 타우 응집체의 세포간 전이가 감소 또는 방지될 것이다. 본 발명의 ZFP-TF는 타우병증의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
타우 억제에 대한 본 발명의 ZFP-TF 접근법은 다른 발명자들에 의해 시험되고 있는, (i) 타우 mRNA에 결합하고, 그의 번역을 막는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 및 (ii) 면역치료 항-타우 항체의 투여를 포함하는 현행 접근법에 비해 여러 장점이 있다. ZFP-TF는 (환자에게 ZFP-TF 발현 구축물을 도입함으로써) 단 한 번만 투여되어야 할 필요가 있을 수 있지만, ASO는 반복 투약되어야 한다. 추가로, ZFP-TF 접근법은 각 세포의 게놈에서 MAPT 유전자의 두 대립유전자를 결합시키기만 하면 된다. 대조적으로, ASO는 각 세포에서 다수의 MAPT mRNA 카피에 결합하여야 한다. 추가로, ASO의 분포 및 향성은 고정된 반면, ZFP-TF 접근법은 프로모터, 혈청형 및 투여 경로를 변경함으로써 상이한 세포 유형 및 뇌 영역으로 표적화될 수 있다.
본 발명의 ZFP-TF 접근법은 항체가 타우 단백질 종 또는 입체형태의 서브세트에만 결합할 수 있기 때문에 항체 접근법보다 유리하다. 이는 강건한 치료 효과에 충분하지 않을 수 있다. 대조적으로, ZFP-TF는 DNA 수준에서 타우 발현을 억제시키고, 타우병증 전반에 걸쳐 발견되는 상이한 타우 형태이성질체 및 번역 후 변형된 형태를 비롯한, 모든 형태의 타우의 수준을 저하시킨다. 따라서, ZFP-TF는 항체와 달리, 독성 종의 형태에 효능작용성을 나타낸다. 추가로, 항체는 주로 세포외 타우에 작용하는 것으로 간주되는 반면, ZFP-TF는 직접적으로 세포 내부의 전체 타우 수준을 감소시킴으로써 간접적으로 세포외 타우 수준을 저하시킬 수 있다. 따라서, 타우는 그의 병리상태를 세포내적으로 발휘하고, 병원성 종은 알려져 있지 않으므로, 본 발명의 ZFP-TF 접근법이 더 효과적일 것으로 예상된다. 추가로, 항체는 전형적으로 말초로 반복 투여되어야 하고, 그 결과로 혈액-뇌 장벽 통과는 비효율적으로 이루어지는 반면, ZFP-TF는 그의 발현 구축물의 단 한 번의 전달만을 필요로 하고, 뇌 실질로 직접, CSF 내로 또는 정맥내로 이루어지는 것을 비롯한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
I. ZFP 도메인의 표적
본 융합 단백질의 ZFP 도메인은 인간 MAPT 유전자 중의 또는 그 근처의 표적 영역에 특이적으로 결합한다. 도 1은 ZFP 도메인의 MAPT 유전자 중의 DNA 서열에의 결합을 도시한 것이다. 도면에서 ZFP 도메인은 6개의 아연 핑거를 갖지만; 하기에서 추가로 설명되는 바와 같이, 더 적거나, 더 많은 아연 핑거를 갖는 ZFP 도메인이 또한 사용될 수 있다.
인간 MAPT 유전자는 약 134 kb에 걸쳐 있으며, chr17q21.31: 45,894,382 - 46,028,334 (GRCh38.p13)로 매핑되었다. 그의 뉴클레오티드 서열은 진뱅크 수탁 번호(GenBank accession number) ENSG00000186868로 이용가능하다. MAPT 유전자는 13-16개의 엑손을 포함한다. 엑손 1, 4, 5, 7, 9, 11 및 12는 구성적으로 발현되는 반면, 엑손 2, 3, 및 10은 선택적으로 스플라이싱된 변이체로부터 유래된 타우 단백질 종에 존재할 수 있고, 그로 인해 성체 뇌에 6개의 상이한 타우 단백질 이소폼이 존재하게 된다. 전장 인간 타우 단백질은 하기 서열을 갖는다:
Figure pct00001
.
ZFP-TF의 DNA-결합 ZFP 도메인은 융합 단백질을 MAPT 유전자의 표적 영역으로 유도하고, 융합 단백질의 전사 리프레서 도메인을 표적 영역으로 가져온다. 이어서, 억제 도메인은 전사 공동 리프레서 복합체를 동원하여 염색질을 RNA 중합효소 II에 의한 전사에 대해 비허용 상태로 변형시킨다. ZFP-TF에 대한 표적 영역은 유전자 발현의 억제를 허용하는 MAPT 유전자 중의 또는 그 근처의 임의의 적합한 부위일 수 있다. 예로서, 표적 영역은 MAPT 전사 개시 부위 (TSS) 또는 MAPT 전사 조절 요소 (예컨대, 프로모터, 인핸서, RNA 폴리머라제 정지 부위 등)를 포함하거나, 또는 그에 인접해 (그의 하류 또는 상류에) 있다.
일부 실시양태에서, 게놈 표적 영역의 길이는 적어도 8 bp 길이이다. 예를 들어, 표적 영역 길이는 8 bp 내지 40 bp 길이, 예컨대, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 30, 33, 또는 36 bp 길이일 수 있다. 표적화된 서열은 유전자의 센스 가닥 또는 유전자의 안티센스 가닥에 있을 수 있다. 표적화 정확성을 보장하고, ZFP-TF에 의한 오프-타겟 결합 또는 활성을 감소시키기 위해, 선택된 MAPT 표적 영역의 서열은 바람직하게는 다른 유전자 중의 서열과 75% 미만의 상동성 (예컨대, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 또는 50% 미만)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 ZFP-TF의 표적 영역의 길이는 12-20 (예컨대, 12-18, 15-19, 15, 18, 또는 19) bp 길이이고, TSS의 상류 1500 bp 내지 하류 1000 bp (예컨대, -1000 bp 내지 +1000 bp, +750, 또는 +500 bp) 이내에 위치한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 바람직하게는 검출가능한 오프-타겟 결합 또는 활성은 전혀 없거나, 또는 거의 없이, 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 표적 부위 (즉, 표적 서열) (상기 표적 부위 내의 인접한 또는 비-인접한 서열 포함)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 부위는 서열식별번호 37-88, 및 249 중 어느 하나를 포함하고/거나, 그 안에 있다.
표적 세그먼트를 추가로 평가하기 위한 다른 기준은 상기 세그먼트 또는 관련 세그먼트에 대한 ZFP 결합의 사전 이용가능성, 주어진 표적 세그먼트에 결합하는 새로운 ZFP 디자인의 용이성, 및 오프-타겟 결합 위험을 포함한다.
II. 아연 핑거 단백질 도메인
"아연 핑거 단백질" 또는 "ZFP"는 아연에 의해 안정화된 DNA-결합 도메인을 갖는 단백질을 지칭한다. ZFP는 서열 특이적 방식으로 DNA에 결합한다. ZFP의 개별 DNA-결합 단위는 "아연 핑거"로 지칭된다. 각 핑거는 전형적으로 7개의 아미노산 잔기로 구성되고, DNA 결합 특이성을 결정하는 DNA-결합 "인식 나선"을 포함한다. ZFP 도메인은 적어도 하나의 핑거를 가지며, 각 핑거는 뉴클레오티드의 2 내지 4개의 염기쌍, 전형적으로, (인접한 또는 비인접한) DNA의 3 또는 4개의 염기쌍에 결합한다. 각 아연 핑거는 전형적으로 대략 30개의 아미노산을 포함하고, 아연을 킬레이팅한다. 조작된 ZFP는 자연적으로 발생된 ZFP와 비교하여 새로운 결합 특이성을 가질 수 있다. 조작 방법은 합리적 디자인 및 다양한 유형의 선택을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 합리적 디자인은 예를 들어, 트리플렛 (또는 쿼드루플렛) 뉴클레오티드 서열 및 개별 아연 핑거 아미노산 서열을 포함하는 데이터베이스를 사용하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 트리플렛 또는 쿼드루플렛 뉴클레오티드 서열은 특정한 트리플렛 또는 쿼드루플렛 서열에 결합하는 아연 핑거의 하나 이상의 아미노산 서열과 회합된다. 예컨대, 미국 특허 5,789,538; 5,925,523; 6,007,988; 6,013,453; 6,140,081; 6,200,759; 6,453,242; 6,534,261; 6,979,539; 및 8,586,526; 및 국제 특허 공개 WO 95/19431; WO 96/06166; WO 98/53057; WO 98/53058; WO 98/53059; WO 98/53060; WO 98/54311; WO 00/27878; WO 01/60970; WO 01/88197; WO 02/016536; WO 02/099084; 및 WO 03/016496에 상세히 기술된 ZFP 디자인 방법을 참조한다. 본원에 기술된 ZFP 도메인은 또 다른 분자 (예컨대, 도메인), 예를 들어, 단백질에 부착되거나, 또는 융합될 수 있다. 상기 ZFP-융합체는 유전자 활성화 (예컨대, 활성화 도메인), 유전자 억제 (예컨대, 억제 도메인), 리간드 결합 (예컨대, 리간드-결합 도메인), 고처리량 스크리닝 (예컨대, 리간드-결합 도메인), 국재화된 과돌연변이 (예컨대, 활성화-유도 시티딘 데아미나제 도메인), 염색질 변형 (예컨대, 히스톤 데아세틸라제 도메인), 재조합 (예컨대, 레콤비나제 도메인), 표적화된 통합 (예컨대, 인테그라제 도메인), DNA 변형 (예컨대, DNA 메틸-트랜스퍼라제 도메인), 염기 편집 (예컨대, 염기 편집기 도메인), 또는 표적화된 DNA 절단 (예컨대, 뉴클레아제 도메인)을 가능하게 하는 도메인을 포함할 수 있다. 조작된 ZFP 도메인의 예는 도 14 및 도 16에 제시되어 있다.
본 조작된 ZFP 융합체의 ZFP 도메인은 적어도 하나의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13개 또는 그 초과의) 아연 핑거(들)를 포함할 수 있다. 1개의 핑거를 갖는 ZFP 도메인은 전형적으로 3 또는 4개의 뉴클레오티드를 포함하는 표적 부위를 인식한다. 2개의 핑거를 갖는 ZFP 도메인은 전형적으로 6 또는 8개의 뉴클레오티드를 포함하는 표적 부위를 인식한다. 3개의 핑거를 갖는 ZFP 도메인은 전형적으로 9 또는 12개의 뉴클레오티드를 포함하는 표적 부위를 인식한다. 4개의 핑거를 갖는 ZFP 도메인은 전형적으로 12 내지 15개의 뉴클레오티드를 포함하는 표적 부위를 인식한다. 5개의 핑거를 갖는 ZFP 도메인은 전형적으로 15 내지 18개의 뉴클레오티드를 포함하는 표적 부위를 인식한다. 6개의 핑거를 갖는 ZFP 도메인은 전형적으로 18 내지 21개의 뉴클레오티드를 포함하는 표적 부위를 인식한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16에 제시된 임의의 인식 나선의 아미노산 중 적어도 4개를 갖는 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 예를 들어, 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16에 제시된 바와 같은 F1, F2, F3, F4, F5, 또는 F6의 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 2개의 인접한 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 예를 들어, 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 F1-F2, F2-F3, F3-F4, F4-F5, 또는 F5-F6의 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 예를 들어, 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 F1, F2, F3, F4, F5, 및 F6 (예컨대, F1-F4, F1-F5, 또는 F1-F6)의 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP는 도 15의 단일 열에 제시된 서열의 인식 나선 및 백본 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP는 서열이 번역 후 변형 이후에 출현하게 되는 바, 도 15의 단일 열에 제시된 서열의 인식 나선 및 백본 부분을 포함한다. 예를 들어, 번역 후 변형은 도 15에 제시된 바와 같은 서열로부터 개시인자 메티오닌 잔기를 제거할 수 있다.
ZFP 도메인의 표적 특이성은, 예컨대, 미국 특허 공개 2018/0087072에 기술된 바와 같이 ZFP 백본 서열에 대한 돌연변이에 의해 개선될 수 있다. 돌연변이는 DNA 백본 상의 포스페이트와 비특이적으로 상호작용할 수 있지만, 뉴클레오티드 표적 특이성에 관여하지 않는 ZFP 백본 내의 잔기에 대해 이루어진 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 돌연변이는 양이온성 아미노산 잔기를 중성 또는 음이온성 아미노산 잔기로 돌연변이시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 돌연변이는 극성 아미노산 잔기를 중성 또는 비극성 아미노산 잔기로 돌연변이시키는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 돌연변이는 DNA-결합 나선에 대해 위치 (-4), (-5), (-9) 및/또는 (-14)에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 아연 핑거는 위치 (-4), (-5), (-9) 및/또는 (-14)에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 다중-핑거 ZFP 도메인 중의 하나 이상의 아연 핑거는 위치 (-4), (-5), (-9) 및/또는 (-14)에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 위치 (-4), (-5), (-9) 및/또는 (-14)의 아미노산 (예컨대, 아르기닌 (R) 또는 리신 (K))은 알라닌 (A), 류신 (L), 세린 (S), 아스파르테이트 (D), 글루타메이트 (E), 티로신 (Y), 및/또는 글루타민 (Q)으로 돌연변이된다. 일부 실시양태에서, 위치 (-5)의 R 잔기는 Q로 돌연변이된다. 도 16에서 의 기호 "∧"는 표시된 인식 나선에서 제1 아미노산으로부터 상류로 4번째 위치에 있는 아르기닌 (R) 잔기가 글루타민 (Q)으로 변이된 것을 나타낸다. 각각의 인식 나선 서열에서, 7개의 DNA-결합 아미노산의 위치는 -1, +1, +2, +3, +4, +5, 및 +6으로 넘버링된다. 따라서, R에서 Q로의 치환을 위한 위치는 (-5)로 넘버링된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 도 16에 제시된 바와 같은 DNA-결합 인식 나선 서열 및 연관된 백본 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 ZFP는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 DNA-결합 인식 나선 서열 및 연관된 백본 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP는 도 17의 단일 열에 제시된 서열의 인식 나선 및 백본 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP는 서열이 번역 후 변형 이후에 출현하게 되는 바, 도 17의 단일 열에 제시된 서열의 인식 나선 및 백본 부분을 포함한다. 예를 들어, 번역 후 변형은 도 17에 제시된 바와 같은 서열로부터 개시인자 메티오닌 잔기를 제거할 수 있다.
III. 아연 핑거 단백질 전사 인자
본원에 기술된 ZFP 도메인은 전사 인자에 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 융합 단백질은 DNA-결합 아연 핑거 단백질 (ZFP) 도메인 및 전사 인자 도메인 (즉, ZFP-TF)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 전사 리프레서 도메인일 수 있고, 여기서 ZFP 및 리프레서 도메인은 직접 펩티딜 연결 또는 펩티드 링커에 의해, 또는 이량체화에 의해 (예컨대, 류신 지퍼, STAT 단백질 N 말단 도메인, 또는 FK506 결합 단백질을 통해) 서로 회합될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "융합 단백질"은 공유 연결된 도메인을 갖는 폴리펩티드 뿐만 아니라, 비공유 결합을 통해 서로 회합된 폴리펩티드의 복합체를 지칭한다. 전사 리프레서 도메인은 ZFP 도메인의 C- 또는 N-말단을 포함한 임의의 적합한 위치에서 ZFP 도메인과 회합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 ZFP-TF는 약 25 nM 미만의 KD로 그의 표적에 결합하고, 인간 MAPT 유전자의 전사를 20% 이상만큼 (예컨대, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼) 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 ZFP-TF 중 2개 이상의 것이 세포에서 발현되어 세포에서 MAPT 발현을 상승작용적으로 조정한다 (예컨대, 미국 특허 출원 공개 번호 2020/0101133 및 2020/0109406 참조). 상기 상승작용 ZFP는 2A 링커 펩티드, 예컨대, T2A GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (서열식별번호 19)에 의해 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 ZFP-TF 중 2개 이상의 것이 환자에서 공동으로 사용될 수 있으며, 여기서 ZFP-TF는 MAPT 발현의 최적의 억제를 달성하기 위해 MAPT 유전자 중의 상이한 표적 영역에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 ZFP-TF는 하나 이상의 아연 핑거 도메인을 포함한다. 도메인은 예를 들어, 하나의 도메인이 하나 이상의 (예컨대, 4, 5, 또는 6개의) 아연 핑거를 포함하고, 또 다른 도메인은 추가의 하나 이상의 (예컨대, 4, 5 또는 6개의) 아연 핑거를 포함하도록 연장가능한 가요성 링커를 통해 함께 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 핑거 어레이가 8, 9, 10, 11 또는 12개 또는 그 초과의 핑거를 포함하는 1개의 DNA-결합 도메인을 포함하도록 하는 표준 핑거간 링커이다. 다른 실시양태에서, 링커는 비정형 링커, 예컨대, 가요성 링커이다. 예를 들어, 2개의 ZFP 도메인은 전사 리프레서 TF에 (N 말단에서 C 말단으로) ZFP-ZFP-TF, TF-ZFP-ZFP, ZFP-TF-ZFP, 또는 ZFP-TF-ZFP-TF (2개의 ZFP-TF 융합 단백질은 링커를 통해 함께 융합됨) 입체형태로 연결될 수 있다.
일부 실시양태에서, ZFP-TF는 "2 핸드"이며, 즉, 이는 2개의 ZFP 도메인이 2개의 불연속 표적 부위에 결합하도록 개재 아미노산에 의해 분리된 2개의 아연 핑거 클러스터 (2개의 ZFP 도메인)를 함유한다. 2 핸드 유형의 아연 핑거 결합 단백질의 예로는 4개의 아연 핑거의 클러스터가 단백질의 아미노 말단에 위치하고, 3개의 핑거의 클러스터는 카르복실 말단에 위치하는 것인 SIP1이 있다 (문헌 [Remacle et al., EMBO J. (1999) 18(18):5073-84] 참조). 이들 단백질 내의 아연 핑거의 각각의 클러스터는 고유 표적 서열에 결합할 수 있고, 2개의 표적 서열 사이의 간격은 많은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 바람직하게는 검출가능한 오프-타겟 결합 또는 활성은 전혀 없거나, 또는 거의 없이, 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 표적 부위에 결합한다. 오프-타겟 결합은 예를 들어, 오프-타겟 유전자에서 ZFP-TF의 활성을 측정함으로써 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 도 14 또는 도 16에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 2개의 인접한 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다.
A. 전사 리프레서 도메인
본 발명의 ZFP-TF는 본원에 기술된 바와 같은 조작된 ZFP 도메인 및 MAPT 유전자의 전사 활성을 약화시키는 하나 이상의 전사 리프레서 도메인을 포함한다. 하나 이상의 조작된 ZFP 도메인 및 하나 이상의 전사 리프레서 도메인은 가요성 링커에 의해 연결될 수 있다. 전사 리프레서 도메인의 비제한적인 예로는 KOX1 또는 ZIM3 (또는 임의의 다른 KRAB 도메인 함유 단백질. 예컨대, 문헌 [Alerasool et al., Nature Methods (2020) 17:1093-6] 참조), KAP-1, MAD, FKHR, EGR-1, ERD, SID, TGF-베타-유도성 초기 유전자 (TIEG), v-ERB-A, MBD2, MBD3, TRa, 히스톤 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 핵 호르몬 수용체 (예컨대, 에스트로겐 수용체 또는 갑상선 호르몬 수용체), DNMT 패밀리의 구성원 (예컨대, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B), Rb, 및 MeCP2의 KRAB 도메인이 있다. 예컨대, 문헌 [Bird et al., Cell (1999) 99:451-4]; [Tyler et al., Cell (1999) 99:443-6]; [Knoepfler et al., Cell (1999) 99:447-50]; 및 [Robertson et al., Nature Genet. (2000) 25:338-42]를 참조한다. 추가의 예시적인 억제 도메인은 ROM2 및 AtHD2A를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 문헌 [Chem et al., Plant Cell (1996) 8:305-21]; 및 [Wu et al., Plant J. (2000) 22:19-27]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 전사 리프레서 도메인은 인간 아연 핑거 단백질 10/KOX1 (ZNF10/KOX1)의 크루펠-연관 박스 (KRAB) 도메인으로부터의 서열을 포함한다 (예컨대, 진뱅크 번호 NM_015394.4). 예시적인 KRAB 도메인 서열은 하기와 같다:
Figure pct00002
.
이러한 KRAB 서열의 변이체는 또한 이들이 동일하거나 유사한 전사 리프레서 기능을 갖는 한 사용될 수 있다.
B. 펩티드 링커
본 발명의 ZFP-TF의 ZFP 도메인 및 전사 리프레서 도메인 및/또는 ZFP 도메인 내의 아연 핑거는 펩티드 링커, 예컨대, 약 5 내지 200개의 아미노산 (예컨대, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과의 아미노산)의 비절단가능한 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다. 바람직한 링커는 전형적으로 재조합 융합 단백질로서 합성되는 가요성 아미노산 서브서열이다. 일부 실시양태에서, 아연 핑거는 표적 핵산 분자에서 연결된 모듈 표적 서브부위 사이에 갭이 없도록 연결된다. 다른 실시양태에서, 아연 핑거는 표적 핵산 분자에서 연결된 모듈 표적 서브부위 사이에 1, 2 또는 3개의 염기쌍 갭을 갖고 표적 부위에 결합할 수 있도록 디자인된 링커에 의해 연결된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,772,453을 참조한다.
일부 실시양태에서, 펩티드 링커의 길이는 3 내지 20개의 아미노산 잔기 길이이고, G 및/또는 S가 풍부하다. 상기 링커의 비제한적 예로는 G4S-유형 링커 (서열식별번호 18), 즉, 하나 이상의 (예컨대, 2, 3, 또는 4) GGGGS (서열식별번호 15) 모티프 또는 모티프의 변이 (예컨대, 모티프에 1, 2, 또는 3개의 아미노산 삽입, 결실, 및 치환을 갖는 것)를 함유하는 링커이다.
본 발명의 ZFP-TF의 ZFP 도메인 및 전사 리프레서 도메인 및/또는 ZFP 도메인 내의 아연 핑거를 연결하는 데 사용될 수 있는 링커 디자인 방법 및 예시적인 링커는 미국 특허 번호 6,479,626; 7,851,216; 8,772,453; 9,394,531; 9,567,609; 및 10,724,020; 및 PCT 공개 번호 WO 1999/045132; WO 2001/053480; WO 2009/154686; WO 2011/139349; WO 2015/031619; 및 WO 2017/136049에 기술되어 있다. 본원에 기술된 단백질은 적합한 링커의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
링커의 비제한적인 예로는 DGGGS (서열식별번호 3), TGEKP (서열식별번호 4), LRQKDGERP (서열식별번호 5), GGRR (서열식별번호 6), GGRRGGGS (서열식별번호 7), LRQRDGERP (서열식별번호 8), LRQKDGGGSERP (서열식별번호 9), LRQKD(G3S)2 ERP (서열식별번호 10), TGSQKP (서열식별번호 11), LRQKDAARGS (서열식별번호 13), LRQKDAARGSGG (서열식별번호 14)가 있다. 아연 핑거를 연결하기 위한, 및/또는 도메인을 연결하기 위한 추가의 예시적인 링커는 표 1에 열거되어 있다. 표 1에 열거된 핑거-핑거 링커는 예컨대, FQ 또는 FA와 같은 백본 서열의 일부분을 포함한다.
표 1은 도 14 또는 도 16에 제시된 바와 같은 아연 핑거 아미노산 서열 및/또는 ZFP 및 기능성 도메인 서열을 연결하는 데 사용될 수 있는 대안적 펩티드 링커의 예를 보여준다.
표 1
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같이 연결된 2개의 인접한 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 예를 들어, 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 F1-F2, F2-F3, F3-F4, F4-F5, 또는 F5-F6의 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 링커 카테고리로부터의 상이한 링커가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같이 연결된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함한다. 예를 들어, 조작된 ZFP는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 F1-F4, F1-F5, 또는 F1-F6의 연결된 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 링커 카테고리로부터의 하나 이상의 상이한 링커가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 서열의 인식 나선 및 링커 부분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 동일한 링커 카테고리로부터의 하나 이상의 상이한 링커가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 도 15 또는 도 17의 단일 열에 제시된 바와 같은 서열의 인식 나선, 백본, 및 링커 부분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 동일한 링커 카테고리로부터의 하나 이상의 상이한 링커가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 도 15 또는 도 17의 단일 열에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 서열이 번역 후 변형 이후에 출현하게 되는 바, 도 15 또는 도 17의 단일 열에 제시된 서열의 인식 나선, 백본, 및 링커 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조작된 ZFP-TF는 서열이 번역 후 변형 이후에 출현하게 되는 바, 도 15 또는 도 17의 단일 열에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 번역 후 변형은 도 15 또는 도 17에 제시된 바와 같은 서열로부터 개시인자 메티오닌 잔기를 제거할 수 있다.
IV. ZFP - TF의 발현
본 개시내용의 ZFP-TF는 이를 코딩하는 핵산 분자를 통해 환자에게 도입될 수 있다. 핵산 분자는 RNA 또는 cDNA 분자일 수 있다. 핵산은 지질:핵산 복합체 (예컨대, 리포솜)를 포함하는 조성물의 주사를 통해 환자의 뇌 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, ZFP-TF는 ZFP-TF를 코딩하는 서열을 포함하는 핵산 발현 벡터를 통해 환자에게 도입될 수 있다. 발현 벡터는 신경계의 세포에서 ZFP-TF에 대한 코딩 서열의 발현을 가능하게 하는 발현 제어 서열, 예컨대, 프로모터, 인핸서, 전사 신호 서열, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 안정한 에피솜으로서 세포 내에 여전히 존재한다. 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 세포의 게놈 내로 통합된다.
일부 실시양태에서, 뇌에서 ZFP-TF 발현을 지시하기 위한 벡터 상의 프로모터는 구성적으로 활성인 프로모터 또는 유도성 프로모터이다. 적합한 프로모터는 제한 없이, 라우스 육종 바이러스 (RSV), 긴 말단 반복 (LTR) 프로모터 (임의적 RSV 인핸서 포함), 거대세포바이러스 (CMV) 프로모터 (임의적으로 CMV 인핸서 포함), CMV 극초기 프로모터, 시미안 바이러스 40 (SV40) 프로모터, 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세레이트 키나제 (PGK) 프로모터, EF1α 프로모터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV) LTR, 키나제 크레아틴 키나제 기반 (CK6) 프로모터, 트랜스티레틴 프로모터 (TTR), 티미딘 키나제 (TK) 프로모터, 테트라시클린 반응성 프로모터 (TRE), B형 간염 바이러스 (HBV) 프로모터, 인간 α1-항트립신 (hAAT) 프로모터, 키메라 간-특이적 프로모터 (LSP), E2 인자 (E2F) 프로모터, 인간 텔로머라제 역전사효소 (hTERT) 프로모터, CMV 인핸서/닭 β-액틴/토끼 β-글로빈 프로모터 (CAG 프로모터; 문헌 [Niwa et al., Gene (1991) 108(2):193-9]), 및 RU-486-반응성 프로모터를 포함한다. 뉴런 특이적 프로모터, 예컨대, 시냅신 I 프로모터, 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II (CamKII) 프로모터, 메틸 CpG-결합 단백질 2 (MeCP2) 프로모터, 콜린 아세틸트랜스퍼라제 (ChAT) 프로모터, 칼빈딘 (Calb) 프로모터, CAMKII 프로모터, PrP 프로모터, GFAP 프로모터, 또는 발현을 뉴런 및 신경교 세포로 제한하는 조작된 또는 천연 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 성상세포 특이적 프로모터, 예컨대, 신경교 섬유성 산성 단백질 (GFAP) 프로모터 또는 알데히드 데히드로게나제 1 패밀리, 구성원 L1 (Aldh1L1) 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 희소돌기아교세포 특이적 프로모터, 예컨대, Olig2 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 추가로, 프로모터는 ZFP-TF가 그에 대해 결합하고, 그 자신의 발현 수준을 미리설정된 임계값으로 억제시키는 하나 이상의 자기-조절 요소를 포함할 수 있다. 미국 특허 9,624,498을 참조한다.
전기천공, 인산칼슘 침전, 미세주사, 양이온성 또는 음이온성 리포솜, 핵 국재화 신호와 조합된 리포솜, 자연적으로 발생된 리포솜 (예컨대, 엑소솜), 또는 바이러스 형질도입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 뉴클레오티드 서열을 세포 내로 도입하는 임의의 방법이 사용될 수 있다.
발현 벡터의 생체내 전달을 위해, 바이러스 형질도입이 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다양한 바이러스 벡터, 예를 들어, 백시니아 벡터, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 폭시바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 레트로바이러스 벡터, 및 하이브리드 바이러스 벡터는 본 개시내용에서 사용하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적합화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 바이러스 벡터는 재조합 AAV (rAAV) 벡터이다. AAV 벡터는 CNS 유전자 전달에 특히 적합한데, 그 이유는 이들이 분열 및 비분열 세포, 둘 모두를 감염시키고, 장기간 발현을 위한 안정한 에피솜 구조로서 존재하고, 매우 낮은 면역원성을 갖기 때문이다 ([Hadaczek et al., Mol Ther. (2010) 18:1458-61]; [Zaiss, et al., Gene Ther . (2008) 15:808-16]). 임의의 적합한 AAV 혈청형이 사용될 수 있다. 예를 들어, AAV는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV8.2, AAV9, AAV.PHP.B, AAV.PHP.eB, 또는 AAVrh10, 또는 신규 혈청형 또는 슈도타입의 것, 예컨대, AAV2/8, AAV2/5, AAV2/6, AAV2/9, 또는 AAV2/6/9, 또는 본원에 열거된 AAV 혈청형 중 하나의 변이체 또는 유도체인 혈청형 (즉, 다중 혈청형으로부터 유래된 AAV; 예를 들어, rAAV는 그의 게놈에 AAV2 역전된 말단 반복부 (ITR) 및 AAV8, 5, 6 또는 9 캡시드를 포함한다)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 AAV 바이러스 벡터이고, 이는 생산 시스템, 예컨대, 곤충 세포/바큘로바이러스 생산 시스템 또는 포유동물 세포 생산 시스템에서의 AAV 비리온의 생산을 가능하게 하기 위해 그의 게놈이 양쪽 말단에 ITR 서열을 갖는 것을 비롯한 구축물을 포함하는 재조합 AAV 비리온에 의해 표적 인간 세포에 도입된다. AAV는 그의 캡시드 단백질이 인간 또는 비인간 영장류에서 감소된 면역원성 또는 증진된 형질도입 능력을 갖도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, AAV9가 사용된다. 본원에 기술된 바이러스 벡터는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 임의의 적합한 허용 또는 패키징 세포 유형은 바이러스 입자를 생산하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 포유동물 세포 (예컨대, 293) 또는 곤충 세포 (예컨대, sf9)가 패키징 세포주로서 사용될 수 있다.
V. 제약 용도
본 발명의 ZFP-TF는 타우 발현의 하향조절을 필요로 하는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 환자는 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상, 발작 장애, 피질기저 퇴행증, 파킨슨병, 루이 소체 치매 (DLB) 및/또는 임의의 다른 타우병증을 앓고 있거나, 또는 그의 발병 위험이 있는 환자이다. 위험이 있는 환자는 유전적으로 소인이 있는 환자, 예컨대, 뇌진탕과 같은 반복된 뇌 손상을 겪은 환자, 및 환경적 신경독소에 노출된 환자를 포함한다. 본 개시내용은 신경계 질환 (예컨대, 타우병증, 예컨대, 신경퇴행성 질환)을 그의 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대, 인간 환자에서 치료하는 방법이며, 대상체의 신경계에 치료 유효량 (예컨대, MAPT 발현을 충분히 억제시킬 수 있는 양)의 ZFP-TF (예컨대, 이를 발현하는 rAAV 벡터)를 도입하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. "치료하는"이라는 용어는 증상의 완화, 증상의 발병의 예방, 질환 진행의 저속화, 삶의 질의 개선, 및 생존 증가를 포함한다.
본 개시내용은 재조합 게놈이 ZFP-TF에 대한 발현 카세트를 포함하는 바이러스 벡터, 예컨대, rAAV를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물 (예컨대, 인공 뇌척수액 또는 aCSF)은 제약상 허용되는 담체, 예컨대, 물, 염수 (예컨대, 포스페이트-완충처리된 염수), 덱스트로스, 글리세롤, 수크로스, 락토스, 젤라틴, 덱스트란, 알부민, 또는 펙틴을 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 조성물은 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, pH-완충화제, 안정화제, 또는 제약 조성물의 유효성을 증진시키는 다른 시약을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 전달 비히클, 예컨대, 리포솜, 나노캡슐, 마이크로입자, 마이크로스피어, 지질 입자, 및 소포체를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 치료제에 의해 표적화되는 세포는 제한 없이, 뉴런 세포 (예컨대, 운동 뉴런, 감각 뉴런, 도파민성 뉴런, 콜린성 뉴런, 글루타메이트성 뉴런, GABA성 뉴런, 또는 세로토닌성 뉴런); 신경교 세포 (예컨대, 희소돌기아교세포, 성상세포, 혈관주위세포, 슈반 세포, 또는 소교 세포); 뇌실막 세포; 또는 신경상피 세포를 비롯한, 뇌 내의 세포이다.
치료제에 의해 표적화되는 뇌 영역은 타우병증으로 가장 크게 영향을 받는 영역, 예컨대, 특정 피질 영역, 내후각 피질, 해마, 소뇌, 담창구, 시상, 중뇌, 미상, 피각, 흑질, 뇌교, 및 수질일 수 있다. 해마내 주사, 뇌내 주사, 대수조내 (ICM) 주사를 통해, 또는 더욱 일반적으로는 뇌실질내 주사, 시상내 주사, 뇌실내 (ICV) 주사, 척수강내 주사, 또는 정맥내 주사를 통해 상기 영역에 직접 도달될 수 있다. 다른 투여 경로로는 제한 없이, 뇌내, 뇌실내, 비내, 또는 안내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 예컨대, 척수강내 및/또는 뇌내 주사, 또는 대수조내 주사 또는 뇌실내 주사를 통해 뇌척수액 (CSF)으로의 직접 투여 후 CNS 조직 전역으로 확산된다. 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 정맥내 투여 후에 혈뇌 장벽을 가로질러 대상체의 CNS 조직 전역에 걸쳐 광범위한 분포를 달성한다. 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 실질내 주사를 통해 표적 영역으로 직접 전달된다. 일부 경우에, 바이러스 벡터는 실질내 전달 후에 다른 뇌 영역으로 역행 또는 전향 수송을 거칠 수 있다. 일부 측면에서, 바이러스 벡터는 높은 효율로 안정하고, 비독성인 유전자 전달을 달성하는 별개의 CNS 조직 표적화 능력 (예컨대, CNS 조직 친화성)을 갖는다.
예로서, 제약 조성물은 뇌실내 투여를 통해, 예컨대, 환자의 전뇌의 뇌실 영역, 예컨대, 우측 뇌실, 좌측 뇌실, 제3 뇌실, 또는 제4 뇌실 내로 환자에게 제공될 수 있다. 제약 조성물은 뇌내 투여, 예컨대, 뇌의 대뇌, 수질, 뇌교, 소뇌, 시상, 선조체, 미상, 피각, 흑질, 중뇌, 미상, 피각, 후구, 청반, 뇌간, 담창구, 해마, 대뇌 피질, 두개강내, 수막, 경막, 거미막, 또는 연막 내로의 또는 그 근처로의 조성물의 주사를 통해 환자에게 제공될 수 있다. 뇌내 투여는, 일부 경우에, 뇌 주위의 지주막하 공간의 뇌척수액 (CSF) 내로의 작용제의 투여를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 뇌내 투여는 정위 절차를 사용하는 주사를 수반한다. 정위 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 전형적으로 특정한 뇌내 영역, 예컨대, 뇌실 영역으로의 주사를 가이드하기 위해 함께 사용되는 컴퓨터 및 3차원 스캐닝 장치의 사용을 수반한다. 미세-주사 펌프 (예컨대, 월드 프리시전 인스트루먼츠(World Precision Instruments)로부터의 것)가 또한 사용될 수 있다. 일부 경우에, 미세주사 펌프는 바이러스 벡터를 포함하는 조성물을 전달하는 데 사용된다. 일부 경우에, 조성물의 주입 속도는 0.1 ㎕/분 내지 100 ㎕/분 범위이다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 주입 속도는, 예를 들어, 대상체 종, 대상체의 연령, 대상체의 체중/크기, AAV의 혈청형, 요구되는 투여량, 및 표적화된 뇌내 영역을 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다. 따라서, 다른 주입 속도가 특정 상황에서 통상의 기술자에 의해 적절한 것으로 간주될 수 있다.
대상체에게 rAAV를 전달하는 것은, 예를 들어, 정맥내 투여에 의해 달성될 수 있다. 특정 경우에, rAAV (예컨대, 1010-1015 Vg)를 뇌 조직, 척수, 뇌척수액 (CSF), 뉴런 세포, 신경교 세포, 수막, 성상세포, 희소돌기아교세포, 소교 세포, 간질 공간 등에 국소적으로 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 재조합 AAV는 뇌실 영역 내로 또는 그 근처 내로 뿐만 아니라, 뇌의 해마, 대뇌 피질, 소뇌 소엽, 소뇌, 대뇌, 수질, 뇌교, 시상, 선조체, 미상, 피각, 흑질, 중뇌, 미상, 피각, 후각 망울, 청반, 뇌간, 담창구, 두개강내, 수막, 경막, 거미막, 또는 연막, 또는 다른 뇌 영역으로의 주사에 의해 CNS로 직접 전달될 수 있다. AAV는 관련 기술분야에 공지된 신경외과 기술을 사용하여, 예컨대 정위 주사에 의해 니들, 카테터 또는 관련 장치를 이용하여 전달될 수 있다 (예컨대, 문헌 [Stein et al., J Vir. (1999) 73:3424-9]; [Davidson et al., PNAS (2000) 97:3428-32]; [Davidson et al., Nat Genet. (1993) 3:219-223]; 및 [Alisky and Davidson, Hum Gene Ther. (2000) 11:2315-29] 참조).
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 예시적인 방법 및 물질이 하기에 기술되지만, 본원에 기술된 것과 유사하거나, 등가인 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 신경학, 의약, 의약 및 제약 화학, 및 세포 생물학과 관련하여 사용된 명명법 및 그의 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 통상적으로 사용되는 것이다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업체의 설명서에 따라, 관련 기술분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행된다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함하여야 한다. 본 명세서 및 실시양태 전역에 걸쳐, "갖는다(have)" 및 "포함한다(comprise)"라는 단어, 또는 예컨대 "갖다(has)," "갖는(having)," "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"이라는 파생어는 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하는 것은 아님을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 다수의 문헌이 본원에서 인용되지만, 이러한 인용은 이들 문헌 중 임의의 것이 관련 기술분야의 통상의 일반 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "대략" 또는 "약"은 하나 이상의 관심 값에 적용되는 경우에 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 달리 언급되거나, 또는 문맥으로부터 달리 명백해지지 않는 한, 언급된 참조 값의 어느 한 방향 (초과 또는 미만)으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
본 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어느 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
VI. 예시적인 실시양태
본 개시내용의 비제한적인 예시적인 실시양태를 하기 기술한다.
1. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 52288인 ZFP-TF 융합 단백질.
2. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 52389인 ZFP-TF 융합 단백질.
3. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 52364인 ZFP-TF 융합 단백질.
4. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 57890인 ZFP-TF 융합 단백질.
5. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71214인 ZFP-TF 융합 단백질.
6. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71218인 ZFP-TF 융합 단백질.
7. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71225인 ZFP-TF 융합 단백질.
8. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71227인 ZFP-TF 융합 단백질.
9. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71249인 ZFP-TF 융합 단백질.
10. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71304인 ZFP-TF 융합 단백질.
11. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71309인 ZFP-TF 융합 단백질.
12. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71310인 ZFP-TF 융합 단백질.
13. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71312인 ZFP-TF 융합 단백질.
14. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71341인 ZFP-TF 융합 단백질.
15. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71343인 ZFP-TF 융합 단백질.
16. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71345인 ZFP-TF 융합 단백질.
17. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71347인 ZFP-TF 융합 단백질.
18. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71351인 ZFP-TF 융합 단백질.
19. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71352인 ZFP-TF 융합 단백질.
20. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71357인 ZFP-TF 융합 단백질.
21. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71364인 ZFP-TF 융합 단백질.
22. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71366인 ZFP-TF 융합 단백질.
23. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71370인 ZFP-TF 융합 단백질.
24. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71373인 ZFP-TF 융합 단백질.
25. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71374인 ZFP-TF 융합 단백질.
26. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71377인 ZFP-TF 융합 단백질.
27. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71378인 ZFP-TF 융합 단백질.
28. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71385인 ZFP-TF 융합 단백질.
29. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71389인 ZFP-TF 융합 단백질.
30. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71391인 ZFP-TF 융합 단백질.
31. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71393인 ZFP-TF 융합 단백질.
32. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71395인 ZFP-TF 융합 단백질.
33. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71397인 ZFP-TF 융합 단백질.
34. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는71398인 ZFP-TF 융합 단백질.
35. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71399인 ZFP-TF 융합 단백질.
36. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71400인 ZFP-TF 융합 단백질.
37. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71401인 ZFP-TF 융합 단백질.
38. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71402인 ZFP-TF 융합 단백질.
39. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71414인 ZFP-TF 융합 단백질.
40. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71420인 ZFP-TF 융합 단백질.
41. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71421인 ZFP-TF 융합 단백질.
42. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71424인 ZFP-TF 융합 단백질.
43. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71437인 ZFP-TF 융합 단백질.
44. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71447인 ZFP-TF 융합 단백질.
45. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71448인 ZFP-TF 융합 단백질.
46. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71453인 ZFP-TF 융합 단백질.
47. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71467인 ZFP-TF 융합 단백질.
48. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71468인 ZFP-TF 융합 단백질.
49. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71470인 ZFP-TF 융합 단백질.
50. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71472인 ZFP-TF 융합 단백질.
51. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 71485인 ZFP-TF 융합 단백질.
52. 도 14의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열을 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서 ZFP ID는 71503인 ZFP-TF 융합 단백질.
53. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 65918인 ZFP-TF 융합 단백질.
54. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73015인 ZFP-TF 융합 단백질.
55. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73016인 ZFP-TF 융합 단백질.
56. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73017인 ZFP-TF 융합 단백질.
57. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73018인 ZFP-TF 융합 단백질.
58. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73019인 ZFP-TF 융합 단백질.
59. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73020인 ZFP-TF 융합 단백질.
60. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73021인 ZFP-TF 융합 단백질.
61. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73029인 ZFP-TF 융합 단백질.
62. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73030인 ZFP-TF 융합 단백질.
63. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73031인 ZFP-TF 융합 단백질.
64. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73032인 ZFP-TF 융합 단백질.
65. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73034인 ZFP-TF 융합 단백질.
66. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73035인 ZFP-TF 융합 단백질.
67. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73120인 ZFP-TF 융합 단백질.
68. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73121인 ZFP-TF 융합 단백질.
69. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73122인 ZFP-TF 융합 단백질.
70. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73123인 ZFP-TF 융합 단백질.
71. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73124인 ZFP-TF 융합 단백질.
72. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73125인 ZFP-TF 융합 단백질.
73. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73126인 ZFP-TF 융합 단백질.
74. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73127인 ZFP-TF 융합 단백질.
75. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73128인 ZFP-TF 융합 단백질.
76. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73129인 ZFP-TF 융합 단백질.
77. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73130인 ZFP-TF 융합 단백질.
78. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73131인 ZFP-TF 융합 단백질.
79. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73133인 ZFP-TF 융합 단백질.
80. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73190인 ZFP-TF 융합 단백질.
81. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73191인 ZFP-TF 융합 단백질.
82. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73192인 ZFP-TF 융합 단백질.
83. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73193인 ZFP-TF 융합 단백질.
84. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73194인 ZFP-TF 융합 단백질.
85. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73195인 ZFP-TF 융합 단백질.
86. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73196인 ZFP-TF 융합 단백질.
87. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73197인 ZFP-TF 융합 단백질.
88. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73198인 ZFP-TF 융합 단백질.
89. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73199인 ZFP-TF 융합 단백질.
90. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73200인 ZFP-TF 융합 단백질.
91. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73201인 ZFP-TF 융합 단백질.
92. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73202인 ZFP-TF 융합 단백질.
93. 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 ZFP ID에 상응하는 표적 서열에 결합하고, DNA-결합 아연 핑거 인식 나선 서열 및 백본 돌연변이(들)를 포함하는 ZFP-TF 융합 단백질이며, 여기서, ZFP ID는 73203인 ZFP-TF 융합 단백질.
94. 실시양태 1-93 중 어느 한 실시양태에 있어서, ZFP-TF 융합 단백질이 전사 리프레서 도메인을 포함하는 것인 ZFP-TF 융합 단백질.
95. 실시양태 94에 있어서, 전사 리프레서 도메인이 KRAB 도메인을 포함하는 것인 ZFP-TF 융합 단백질.
96. 실시양태 94에 있어서, 전사 리프레서 도메인이 서열식별번호 2를 포함하는 것인 ZFP-TF 융합 단백질.
97. 인간 뇌 세포 내로 실시양태 1-96 중 어느 한 실시양태의 융합 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 인간 뇌 세포에서 타우의 발현을 억제시키는 방법.
98. 인간 뇌 세포 내로 실시양태 1-96 중 어느 한 실시양태에 따른 2개 이상의 상이한 융합 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 인간 뇌 세포에서 타우의 발현을 억제시키는 방법.
99. 인간 뇌 세포 내로 실시양태 4 (ZFP ID 57890) 및 실시양태 53 (ZFP ID 65918)에 따른 융합 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 인간 뇌 세포에서 타우의 발현을 억제시키는 방법.
100. 실시양태 98 또는 99에 있어서, 각 융합 단백질이 전사 리프레서 도메인을 포함하고, 임의적으로, 전사 리프레서 도메인이 KRAB 도메인인 방법.
101. 실시양태 98-100 중 어느 한 실시양태에 있어서, 융합 단백질이 공동 전달되는 것인 방법.
102. 실시양태 98-100 중 어느 한 실시양태에 있어서, 융합 단백질이 2A 자기-절단 펩티드에 의해 연결되는 것인 방법.
실시예
실시예 1: 항- 타우 ZFP - TF의 스크리닝
타우의 발현을 억제시키는 ZFP-TF를 확인하기 위해, TSS의 상류 1000 bp부터 하류 500 bp에 걸쳐 있는, 인간 MAPT 유전자의 영역 중 15, 18, 또는 19 bp 서열에 결합하는 것으로 예측되는 370개의 ZFP-TF로 이루어진 라이브러리를 디자인하고, 타우 억제 활성에 대해 스크리닝하였다. ZFP-TF의 표적 영역은 도 2에서 오각형으로 표시되어 있고, 여기서 오각형 방향은 ZFP-TF의 결합 대상이 되는 DNA 가닥을 나타낸다 (5'에서 3' 방향). 본 연구에서, KRAB 도메인 서열 (서열식별번호 2)을 전사 리프레서로서 사용하고, ZFP 도메인의 C-말단에 융합시켰다. 52개의 대표적인 ZFP-TF의 서열이 하기 도 14에 제시되어 있다. PCR (정방향 프라이머 GCAGAGCTCTCTGGCTAACTAGAG (서열식별번호 16); 역방향 프라이머 T(180)CTGGCAACTAGAAGGCACAG (서열식별번호 17))을 사용하여 pVAX-ZFP 또는 pVAX-GFP 플라스미드로부터 시험관내 전사를 위한 주형을 생성하였다. 제조업체의 설명서에 따라 mMESSAGE mMACHINE T7 ULTRA 전사 키트 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))를 사용하여 메신저 RNA를 합성하고, RN이지96(RNeasy96) 칼럼 (퀴아젠(Qiagen))을 사용하여 정제하였다. 이어서, 각 ZFP-TF를 코딩하는 mRNA를 6-용량 희석액으로 96 웰 플레이트에 분취하였다.
SK-N-MC 인간 신경상피 세포주에서 스크리닝을 수행하였다. SK-N-MC 세포는 인간 타우를 높은 수준으로 발현하는 바, 따라서, 타우 발현을 감소시키는 ZFP-TF 시험에 적절하다. SK-N-MC 세포를 전면생장 때까지 조직 배양 플라스크에서 배양하였다. 세포를 웰당 150,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 아막사(Amaxa)® SF 용액에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 ZFP-TF mRNA (6개 용량: 3, 10, 30, 100, 300 및 1000 ng)와 혼합하고, 아막사® 셔틀 플레이트 웰로 옮겼다. 아막사® 뉴클레오펙터(Nucleofector)® 장치 (론자(Lonza); 프로그램 CM-137)를 사용하여 세포를 형질감염시켰다. 이글즈 MEM 세포 배지를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트로 옮기고, 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션시켰다.
이어서, 세포를 용해시키고, 제조업체의 설명서에 따라 C2CT 키트를 사용하여 역전사를 수행하였다. 택맨(TaqMan) 정량적 중합효소 연쇄 반응 (qPCR)을 사용하여 MAPT의 발현 수준을 측정하였고, 이는 하우스키핑 유전자 Atp5b 및 Eif4a2의 발현 수준의 기하 평균으로 정규화하였다. 모의 형질감염 및 MAPT를 표적화하지 않는 것으로 알려진 ZFP-TF를 사용한 형질감염을 음성 대조군으로 사용하였다.
본 발명자들은 시험된 ZFP-TF 중 ~29%가 ≥50%로 용량에 의존하는 방식으로 타우를 억제시켰다는 것을 발견하였다. 달성된 최대 억제는 100%였지만, 본 발명자들은 또한 더 낮은 정도 (예컨대, 최고 용량에서 약 90%, 약 75% 또는 약 50%)로 타우를 억제시킨 ZFP-TF를 확인하였다. 도 3a-d는 스크리닝 데이터를 보여준다. 본 발명자들은 또한 인간 iPSC 유래 뉴런에서 52개의 대표적인 ZFP-TF를 시험하였다 (데이터는 제시되지 않음).
실시예 2: 항- 타우 ZFP - TF의 표적 특이성의 최적화
ZFP-TF의 표적 특이성을 최적화하기 위해, 최대 3개의 아연 핑거에 있는 아르기닌 (R) 잔기를 글루타민 (Q)으로 돌연변이시켰다. 상기 아르기닌 잔기는 DNA-결합 나선에서 제1 아미노산으로부터 상류로 4번째 아미노산에 위치하며, 각 아연 핑거의 β-시트에 있다 (도 4, 5a 및 5b). 잔기는 표적 DNA의 포스페이트 백본과의 보존된 비특이적 접촉에 관여한다. 각각의 모체 ZFP-TF는 명시된 나선에서 제1 아미노산으로부터 상류로 4번째 위치에서 돌연변이시켜 최대 7개의 상이한 R→Q 변이체를 생성하였다. 41개의 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF의 서열이 하기 도 16에 제시되어 있다. 문헌 [Miller et al., Nat Biotechnol . (2019) 37:945-52]을 또한 참조한다.
실시예 3: 모체 항- 타우 ZFP - TF의 R→Q 변이체의 스크리닝
인간 타우의 발현을 가장 잘 억제시키는 모체 ZFP-TF의 R→Q 변이체를 확인하기 위해, 실시예 1에 기술된 바와 같이 약 340개의 변이체 ZFP-TF로 이루어진 라이브러리를 스크리닝하였다. 각 ZFP-TF를 코딩하는 AAV가 형질도입된 인간 iPSC 유래 뉴런 및 1차 마우스 피질 뉴런에서 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF의 타우 억제 활성을 또한 시험하였다.
AAV 생성
삼중 형질감염 방법에 의해 재조합 아데노-연관 바이러스 벡터 (rAAV)를 생성하였다. 간략하면, HEK293 세포를 10층 셀스택(CellSTACK) 챔버 (코닝(Corning: 미국 매사추세츠주 액튼))에 플레이팅하고, 3일 동안 80%의 밀도로 성장시켰다. 3개의 플라스미드 - (i) Rep 및 Cap 유전자를 함유하는 AAV 헬퍼 플라스미드, (ii) 아데노바이러스 헬퍼 유전자를 함유하는 아데노바이러스 헬퍼 플라스미드, 및 (iii) AAV2 역 말단 반복부 측면에 패키징되는 서열을 함유하는 트랜스진 플라스미드를 인산칼슘을 이용하여 세포내로 형질감염시켰다. 3일 후, 세포를 수확하였다. 이어서 세포를 3 라운드에 걸쳐 동결/해동하여 용해시키고, 세포 파편을 원심분리에 의해 제거하였다. 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 rAAV를 침전시켰다. 재현탁 후, 염화세슘 구배에서 밤새도록 초원심분리하여 바이러스를 정제하였다. 바이러스를 투석하여 제제화한 후, 여과 멸균하였다. PBS + 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-68로 희석하여 모든 AAV 배치의 역가 (바이러스 게놈/ml)를 조정한 후, AAV를 1회 사용 용량으로 분취하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 해동 후 다시 동결시키지 않았다.
인간 iPSC 유래 뉴런 배양 및 ZFP - TF AAV 감염
인간 iPSC 유래 GABA성 뉴런을 셀룰러 다이나믹스 인터내셔널(Cellular Dynamics International)로부터 구입하고, 이를 웰당 40,000개 세포의 밀도로 폴리-L-오르니틴 및 라미닌으로 코팅된 96 웰 플레이트에 플레이팅한 후, 제조업체의 설명서에 따라 유지시켰다. 세포를 플레이팅 48시간 후에 명시된 MOI로 원하는 ZFP-TF를 발현하는 AAV로 감염시키고, 최대 32일 동안 유지시켰다 (50-75% 배지 교체는 매 3-5일마다 수행). 실험 기간 종료시에 세포를 수확하고, RNA를 단리시키고, 유전자 발현 분석을 위해 RT-qPCR을 수행하였다. 마이크로어레이 분석을 위해, 세포를 플레이팅 48시간 후 1E5 VG/세포로 형질감염시키고, 바이러스 형질감염 19일 후에 수확하였다.
1차 마우스 뉴런 배양 및 ZFP - TF AAV 감염
1차 마우스 피질 뉴런 (MCN)을 기브코(Gibco)로부터 구입하였다. 세포를 각각 50,000 또는 200,000개의 세포/웰로 폴리-D-리신으로 코팅된 96 또는 24 웰 플레이트에 플레이팅하고, 제조업체의 설명서에 따라 글루타맥스(GlutaMAX)™ I 보충제, B27 보충제 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 기브코 뉴로베이설 배지(Gibco Neurobasal Medium)를 사용하여 유지시켰다. (DIV2에서) 플레이팅 48 h 후, 96 웰 플레이트 중 50,000개의 세포/웰을 명시된 MOI로 AAV-ZFP로 감염시키고, 7일 후에 수확한 후 (DIV9에서; 50% 배지 교체는 매 3-4일마다 수행), 이어서, RNA 단리 및 RT-qPCR에 의한 유전자 발현 분석을 수행하였다. 대안적으로, 24 웰 플레이트 중 200,000개의 뉴런/웰을 1E5 VG/세포로 처리하여 형질도입률이 100%가 되도록 하고, DIV9에서 마이크로어레이 분석을 위해 유사한 방식으로 프로세싱하였다.
도 6은 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF의 스크리닝 데이터를 보여준다. 도 7a 및 7b는 각 ZFP-TF를 코딩하는 AAV가 형질도입된 인간 iPSC 유래 뉴런 및 마우스 1차 뉴런에서의 대표적인 ZFP-TF 및 그의 R→Q 변이체의 용량 의존적 활성을 보여준다.
본 도면에서의 데이터에서는 R→Q 변이체 ZFP-TF가 광범위한 타우 억제 활성 프로파일을 나타내고, 여기서, 인간 iPSC 유래 뉴런에서 시험된 최고 용량에서의 인간 타우 mRNA 억제 범위는 약 45% 내지 100%인 것으로 나타났다. 또한, 1차 피질 마우스 뉴런에서의 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF의 발현은 7일 후 전체 마우스 Mapt를 용량에 의존하는 방식으로 억제시키지 않았는 바, 시험된 ZFP-TF가 인간 MAPT를 특이적으로 표적화하는 것은 자명하다.
실시예 4: 항- 타우 ZFP - TF의 오프 - 타겟 활성
전체 유전자 발현에 대한 모체 ZFP-TF의 R→Q 변이체의 오프-타겟 영향을 평가하기 위해, 본 발명자들은 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF를 코딩하는 AAV로 처리된 인간 iPSC 유래 뉴런 및 1차 마우스 피질 뉴런으로부터 단리된 전체 RNA에 대한 마이크로어레이 (클라리옴(Clariom) S 어레이 및 클라리옴 D 어레이) 실험을 수행하였다. 본 발명자들은 또한 정량적 RT-qPCR 분석을 수행하여 마이크로어레이 연구에서 확인된 타우 유전자좌 (인간 타우 및 STH) 및 겉보기 오프-타겟 유전자 (CPNE6 및 IGF2) 내의 전사체의 발현 수준에 대한 상기 ZFP-TF의 효과를 비교하였다.
마이크로어레이 분석
제조업체의 프로토콜 (써모 피셔 사이언티픽)에 따라 마이크로어레이 분석을 수행하였고, TAC4 소프트웨어를 사용하여 검정 결과를 분석하였다. FDR 보정 p 값이 ≤0.05인 겉보기 오프-타겟을 RT-qPCR 분석을 이용하여 추가로 조사하였다.
RT- qPCR을 이용한 유전자 발현 분석
제조업체의 설명서에 따라 C2CT 키트를 사용하여 역전사를 수행하였다. 택맨 정량적 중합효소 연쇄 반응 (qPCR)을 사용하여 Mapt , Sth , Cpne6 , 및 Igf2의 전사체 수준을 측정하였다. 유전자 발현 수준을 하우스키핑 유전자 Atp5b, Eif4a2, 및 Gapdh의 발현 수준의 기하 평균으로 정규화하였다. 모의 형질감염 및 MAPT , STH , CPNE6 , 및 IGF2를 표적화하지 않는 것으로 알려진 ZFP-TF를 사용한 형질감염을 음성 대조군으로 사용하였다.
도 8은 인간 iPSC 유래 뉴런 및 1차 마우스 피질 뉴런에서의 6개의 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF의 마이크로어레이 결과를 보여준다. 도 9는 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF가 형질도입된 인간 iPSC 유래 뉴런에서의 Mapt , Sth , Cpne6 , 및 Igf2 유전자 발현에 대한 RT-qPCR 결과를 보여준다.
본 발명자들은 R→Q 변이체 ZFP-TF가 낮은 검출가능한 오프-타겟 활성을 보이거나, 또는 그를 전혀 보이지 않는다는 것을 발견하였다.
실시예 5: 항- 타우 ZFP - TF의 대표적인 R→Q 변이체의 생체내 내약성
해마내 정위 AAV9 투여 후 ZFP-TF 매개 타우 억제의 잠재적인 부작용을 평가하기 위해, 본 발명자들은 광범위한 인간 타우 억제 활성을 보이는 모체 ZFP-TF의 R→Q 변이체를 코딩하는 AAV로의 처리 4주 후 성체 C57BL/6 마우스의 뇌로부터 단리된 해마 조직에서의 ZFP - TF, 타우, Gfap, Iba1, 및 NeuN 발현의 정량적 RT-qPCR 분석을 통해 트랜스진 발현 및 신경염증 마커의 발현 수준을 평가하였다.
후속 분석을 위하여 해마 조직을 수확하기 위해, 마우스에 PBS를 관류하고, 뇌를 추출하고 얼음 상에서 해부하였다. 면도날 또는 메스로 해마를 잘게 자르고, 잘게 자른 조직을 RNA 및 DNA 분석을 위해 지정된 2개 파트로 나누었다. 이어서, 잘게 자른 조직을 액체 질소에서 급냉시키고, 분석할 때까지 -80℃에서 유지시켰다.
제조업체의 설명서에 따라 하이 커패서티 RT 키트(High Capacity RT Kit) (써모 피셔 사이언티픽) 키트를 사용하여 역전사를 수행하였다. 택맨 정량적 중합효소 연쇄 반응 (qPCR)을 사용하여 ZFP- TF, Mapt , Gfap , Iba1 , 및 NeuN의 발현 수준을 측정하였다. 유전자 발현 수준을 하우스키핑 유전자 Atp5b, Eif4a2 , 및 Gapdh의 발현 수준의 기하 평균으로 정규화하였다. 비히클 처리 및 AAV 발현 녹색 형광 단백질 (GFP)을 음성 대조군으로 사용하였다.
본 발명자들은 시험된 R→Q 변이체 ZFP-TF의 대부분이 생체내에서 최대 투여 용량에서 내약성이 우수하다는 것을 발견하였다. 일부 후보물질에 의해 초래되는 신경염증 마커의 발현 수준에 있어 유의적인 변화는 없었다. 추가로, 일부 후보물질은 마우스 타우에 대해 어떤 교차 반응성도 보이지 않았고, 이는 특이성이 높다는 것을 시사하는 것이다. 대표적인 R→Q 변이체 ZFP-TF로 처리된 성체 마우스는 안정적인 마우스 Mapt 발현을 보였고, 이에 의해, 이들 ZFP-TF는 인간 MAPT 유전자를 특이적으로 표적화한다는 것을 나타낸다. 그러나, 한 융합 단백질은 감소된 ZFP-TF 발현을 보인 반면, 또 다른 융합 단백질은 신경염증 마커 Gfap 및 Iba1의 발현 수준을 상승시켰다. 시험된 ZFP-TF 중 어느 것도 뉴런 마커 NeuN의 발현 수준을 감소시키지 않았다. 이러한 관찰결과는 본 연구에서 시험된 타우 ZFP-TF 후보물질은 마우스 뇌에서의 발현 후, 신경염증 마커 상승이 전혀 없거나, 또는 최소의 상승을 보이고, 뉴런 손실도 없이, 마우스 생체내에서 바람직한 프로파일을 갖는다는 것을 나타낸다 (도 10).
실시예 6: 항- 타우 ZFP - TF의 대표적인 R→Q 변이체에 의한 인간 타우 mRNA 및 단백질의 생체내 감소
생체내에서 인간 타우 mRNA 및 단백질의 감소를 평가하기 위해, 본원에 기술된 바와 같이 항-타우 ZFP-TF를 htau 마우스 (B6.Cg-Mapt tm1(EGFP)KltTg(MAPT)8cPdav/J, 잭슨 랩스(Jackson Labs))에 투여하였다. htau 마우스는 마우스 Mapt의 제1 코딩 엑손으로의 GFP 발현 구축물 삽입에 의해 기능적으로 녹아웃된 내인성 (마우스) Mapt를 배경으로 야생형 인간 MAPT 유전자를 발현한다. 마우스는 비히클, 73133, 73034, 73122, 또는 65918.T2A.57890 (마우스 Mapt 유전자 중 부위를 표적화하도록 디자인된 2개의 ZFP를 공동 발현하는 구축물)을 코딩하는 AAV9 벡터를 등쪽 및 복부 해마 내로 정위 이중, 양측 주사를 받았다. ZFP-TF 73133, 73034, 및 73122는 반구당 3E9, 1E0, 및 3E10 VG의 용량으로 시험한 반면, ZFP-TF 65918.T2A.57890은 반구당 3E9 VG에서만 시험하였다. 분자, 생화학적 및 면역조직학적 종점을 위해 주사 후 3 mo 또는 6 mo 시험에 별개의 마우스 군을 희생시켰다.
htau 마우스의 뇌로부터 단리된 해마 조직에서의 정량적 RT-qPCR에 의해 ZFP 트랜스진, 인간 MAPT, 내인성 마우스 Mapt, 및 내인성 Mapt 번역을 파괴하는 GFP 카세트의 발현 수준을 평가하였다. Gfap, Iba1, 및 NeuN을 포함하는 신경염증 및 뉴런 마커 또한 평가하였다. 추가로, 사이토힌(Saitohin) (STH)으로 명명되는 인간 MAPT 내의 기능이 공지되지 않은 인트론 전사체의 수준을 평가하였다.
후속 분석을 위하여 해마 조직을 수확하기 위해, 마우스에 PBS를 관류하고, 뇌를 추출하고 얼음 상에서 해부하였다. 우반구의 경우, 면도날 또는 메스로 해마를 잘게 자르고, 잘게 자른 조직을 RNA 및 단백질 분석을 위해 지정된 2개 파트로 나누었다. 이어서, 잘게 자른 조직을 액체 질소에서 급냉시키고, 분석할 때까지 -80℃에서 유지시켰다. 좌반구의 경우, 해마를 10% NBF에 24시간 동안 적가로 침지시켜 고정시키고(drop-fix), 70% 에탄올로 옮기고, 후속 동소 하이브리드화 (ISH) 분석을 위해 파라핀 블록에 포매시켰다.
mRNA 분석을 위해, 마이크로어레이 RNA 추출용 키트 매그맥스(MagMax) (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 전체 RNA를 추출하고, 제조업체의 설명서에 따라 하이 커패서티 RT 키트 (써모 피셔 사이언티픽) 키트를 사용하여 역전사를 수행하였다. 택맨™ 정량적 중합효소 연쇄 반응 (qPCR)을 사용하여 표적 유전자 발현 수준을 측정하였다. ZFP-트랜스진 발현을 RT-qPCR 반응에 대한 입력값으로 사용된 전체 RNA의 양으로 정규화하였다. 모든 다른 표적 유전자 발현 수준을 하우스키핑 유전자 Atp5b, Eif4a2, 및 Gapdh의 발현 수준의 기하 평균으로 정규화하였다. 모든 처리군은 비히클 군에 대해 관찰된 정규화된 수준의 평균으로 스케일링하였다.
단백질 분석을 위해, 제조업체의 프로토콜에 따라 전체 인간 타우 ELISA (써모 피셔 사이언티픽) 키트를 사용하여 인간 타우 단백질 수준을 정량화하였다. 전체 타우 수준을 BCA 단백질 검정법에 의해 측정된 바와 같이 전체 단백질로 정규화하였다. 모든 처리군은 비히클 군에 대해 관찰된 정규화된 수준의 평균으로 스케일링하였다.
ISH 분석을 위해, 파라핀 포매된 블록을 절편화하고, 제조업체의 프로토콜 (어드밴스드 셀 다이어그노스틱스(Advanced Cell Diagnostics))에 따라 다중화된 RNA스코프(RNAscope)/면역형광 염색을 위해 처리하였다. DAPI로 핵에 대해 절편을 염색하고, RNA스코프로 인간 MAPT 전사체를, 면역형광으로 NeuN 단백질을 염색하였다.
각 ZFP-TF는 3개월 및 6개월 시점 둘 모두에서 각각의 상응하는 용량에 대해 시험된 모든 구축물에 걸쳐 지속적으로 용량에 의존하는 방식으로 유사한 수준으로 발현되었다. 인간 표적화된 항-타우 ZFP-TF는 두 시점 모두에서 시험된 최고 용량에서 인간 타우 mRNA를 최대 93% (73133), 또는 54-61% (73034 및 73122)만큼 특이적으로 감소시킬 수 있었다. ZFP-TF 73133 및 73034는 타우 mRNA를 용량에 의존하는 방식으로 감소시킨 반면, 73122는 시험 용량 범위에 걸쳐 플래토 효과 (~46-68% 감소)를 나타냈었다. 시험된 모든 ZFP-TF 및 시점에 대한 인트론 MAPT 전사체 STH에 대해 유사한 결과가 관찰되었다. 73133, 73034, 및 73034의 경우, 내인성 마우스 Mapt 또는 GFP 발현의 유의적인 감소는 없었다. 65918.T2A.57890을 표적화하는 종간 교차는 시험된 단일 용량 (반구당 3E9 VG)에서 두 시점 모두에서 인간 및 마우스 타우 둘 모두를 >50%만큼 감소시켰다. ZFP 처리군에서 신경염증 및 뉴런 마커 Gfap, Iba1, 또는 Neun의 발현 수준에 있어 변화가 없거나, 최소한으로 유의적인 변화가 관찰되었다 (도 11).
인간 표적화된 항-타우 ZFP-TF는 유사하게 두 시점 모두에서 시험된 최고 용량에서 인간 타우 단백질 수준을 최대 97% (73133) 내지 >64-80% (73034 및 73122)로 감소시켰다. ZFP-TF 73133 및 73034는 타우 단백질을 용량에 의존하는 방식으로 감소시킨 반면, 73122는 시험 용량 범위에 걸쳐 플래토 효과를 나타냈었다 (~54-80% 감소; 도 12).
RNA스코프 분석은 처리된 htau 마우스의 해마에서 ZFP 의존적 인간 MAPT 전사체 감소 정도를 보여주었다. 비히클 처리된 마우스와 비교하여, ZFP-TF 73133으로 처리된 해마 중의 NeuN 양성 뉴런은 3e9 시험 용량에서 3개월째 남아 있는 검출가능한 MAPT 전사체가 최소인 것으로 나타났다. 그에 반해, 73122는 남아 있는 검출가능한 MAPT 전사체 수준이 중간 정도였고, 이는 상기 ZFP-TF에 대해 더 적은 전체 억제를 보인 벌크 MAPT mRNA 및 타우 단백질 분석과 일치하는 것이었다 (도 13). 상기 단일 세포 데이터는 SK-N-MC 세포, 배양된 인간 iPSC 유래 뉴런 및 htau 마우스로부터의 벌크 뇌 조직에서 발현된 MAPT 표적화된 ZFP-TF에 대해 수득된 억제 결과를 뒷받침한다.
이러한 관찰결과는 본 연구에서 시험된 타우 ZFP-TF 후보물질은 htau 마우스 뇌에서의 발현 후, 신경염증 마커의 최소의 상승을 보이고, 뉴런 손실도 없이, 마우스 생체내에서 바람직한 타우 저하 프로파일을 갖는다는 것을 나타낸다.
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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 304 Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Val Pro Ala Ala Met Ala 1 5 10 15 Glu Arg Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Gln Asn Phe Ser Arg Ser 20 25 30 Asp Asn Leu Ser Asn His Ile Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe 35 40 45 Ala Cys Asp Ile Cys Gly Arg Lys Phe Ala Thr Ser Ser Ser Arg Ile 50 55 60 Asn His Thr Lys Ile His Thr Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg 65 70 75 80 Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Arg Ser Asp Ala Leu Ser Val His Ile 85 90 95 Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Ala Cys Asp Ile Cys Gly Arg 100 105 110 Lys Phe Ala Asp Ser Ser His Arg Thr Arg His Thr Lys Ile His Thr 115 120 125 Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Gln Asn Phe Ser 130 135 140 Asp Ser Ser His Arg Thr Arg His Ile Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 145 150 155 160 Pro Phe Ala Cys Asp Ile Cys Gly Arg Lys Phe Ala Ala Lys Trp Asn 165 170 175 Leu Asp Ala His Thr Lys Ile His Leu Arg Gln Lys Asp Ala Ala Arg 180 185 190 Gly Ser Gly Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala 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ggggctgggg ccagggcggc 300 ctggaaaggg acc 313

Claims (27)

  1. 아연 핑거 단백질 (ZFP) 도메인 및 전사 리프레서 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 여기서 ZFP 도메인은 인간 미세소관-연관 단백질 타우 (MAPT) 유전자의 표적 영역에 결합하는 것인 융합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 표적 영역이 MAPT 유전자 중 전사 개시 부위 (TSS)의 1.5 kb 이내에 있는 것인 융합 단백질.
  3. 제2항에 있어서, 표적 영역이 MAPT 유전자의 TSS의 상류 1000 bp 이내에, 및/또는 TSS의 하류 500 bp 이내에 있는 것인 융합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질이 검출가능한 오프-타겟 결합 또는 활성은 전혀 없이 또는 최소로 하면서, MAPT 유전자의 발현을 적어도 약 40%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%만큼 억제시키는 것인 융합 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전사 리프레서 도메인이 KRAB 도메인을 포함하고, 여기서 KRAB 도메인은 임의적으로 인간 KOX1 단백질로부터의 것인 융합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DNA-결합 도메인이 펩티드 링커를 통해 전사 리프레서에 연결된 것인 융합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ZFP 도메인이 도 14 또는 도 16에 제시된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ZFP 도메인이 도 14 또는 도 16의 단일 열에 제시된 바와 같은 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질의 ZFP 도메인이
    4, 5, 또는 6개의 아연 핑거를 포함하고/거나;
    도 14 또는 도 16에 제시된 표적 서열에 결합하고/거나;
    도 15 또는 도 17에 제시된 ZFP 전사 인자의 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함하고/거나;
    도 14, 도 15, 도 16, 또는 도 17에 제시된 바와 같이 연결된 DNA-결합 인식 나선 서열을 포함하고/거나;
    서열식별번호(SEQ ID NO:) 89-196, 197-248 및 267-307로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 융합 단백질에 대한 코딩 서열을 포함하는 핵산 구축물이며, 여기서 코딩 서열은 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결된 것인 핵산 구축물.
  11. 제10항에 있어서, 전사 조절 요소가 뇌 세포에서 구성적으로 활성이거나 또는 유도가능한 포유동물 프로모터이고, 여기서 구축물이 임의적으로 재조합 바이러스 구축물인 핵산 구축물.
  12. 제10항 또는 제11항의 핵산 구축물을 포함하는 재조합 바이러스.
  13. 제12항에 있어서, 재조합 바이러스가 아데노-연관 바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 또는 렌티바이러스 벡터인 재조합 바이러스.
  14. 제10항 또는 제11항의 핵산 구축물, 또는 제12항 또는 제13항의 재조합 바이러스, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제10항 또는 제11항의 핵산 구축물, 또는 제12항 또는 제13항의 재조합 바이러스를 포함하는 숙주 세포.
  16. 제15항에 있어서, 숙주 세포가 인간 세포인 숙주 세포.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 숙주 세포가 뇌 세포 또는 만능 줄기 세포이고, 여기서 줄기 세포가 임의적으로 배아 줄기 세포 또는 유도가능한 만능 줄기 세포 (iPSC)인 숙주 세포.
  18. 인간 뇌 세포 내로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 융합 단백질을, 임의적으로 제10항 또는 제11항의 핵산 구축물, 제12항 또는 제13항의 재조합 바이러스의 도입을 통해, 도입하거나 또는 이에 의해 세포에서 타우의 발현을 억제시키는 단계를 포함하는, 인간 뇌 세포에서 타우의 발현을 억제시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 인간 뇌 세포가 뉴런, 신경교 세포, 뇌실막 세포, 신경상피 세포, 내피 세포, 또는 희소돌기아교세포인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 세포가 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상 (TBI), 발작 장애, 피질기저 퇴행증 (CBD), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 또는 또 다른 타우병증을 앓고 있거나, 또는 그가 발병할 위험이 있는 환자의 뇌에 있는 것인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질을 발현하는 재조합 바이러스를 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 재조합 바이러스가 아데노-연관 바이러스 (AAV), 임의적으로 혈청형 9 또는 AAV9로부터 유래된 슈도타입의 것인 방법.
  23. 타우병증 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 코딩하는 재조합 AAV 또는 핵산 구축물을 투여하는 단계를 포함하는, 타우병증 치료를 필요로 하는 환자에서 타우병증을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, AAV 또는 핵산 구축물을 정맥내, 척수강내, 뇌내, 뇌실내, 대수조내, 해마내, 시상내, 또는 뇌실질내 경로를 통해 환자에게 도입하는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 타우병증이 알츠하이머병, 또는 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 외상성 뇌 손상 (TBI), 발작 장애, 피질기저 퇴행증 (CBD), 또는 만성 외상성 뇌병증 (CTE)인 방법.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 융합 단백질, 핵산 구축물, 재조합 바이러스, 또는 제약 조성물.
  27. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 융합 단백질, 또는 제10항 또는 제11항의 핵산 구축물, 또는 제12항 또는 제13항의 재조합 바이러스의 용도.
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