JP2019069970A - Wt1抗原ペプチドコンジュゲートワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
WT1126−134ペプチド:RMFPNAPYL(Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu)(配列番号:2)、
WT1235−243ペプチド:CMTWNQMNL(Cys-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu)(配列番号:3)、
WT110−18ペプチド:ALLPAVPSL(Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu)(配列番号:5)、
WT1187−195ペプチド:SLGEQQYSV(Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val)(配列番号:6)、
WT1302−310ペプチド:RVPGVAPTL(Arg-Val-Pro-Gly-Val-Ala-Pro-Thr-Leu)(配列番号:7)など。
WT1332−347ペプチド:KRYFKLSHLQMHSRKH(Lys-Arg-Tyr-Phe-Lys-Leu-Ser-His-Leu-Gln-Met-His-Ser-Arg-Lys-His)(配列番号:8)、
WT1328−349ペプチド:PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG(Pro-Gly-Cys-Asn-Lys-Arg-Tyr-Phe-Lys-Leu-Ser-His-Leu-Gln-Met-His-Ser-Arg-Lys-His-Thr-Gly)(配列番号:10)、
WT1122−140ペプチド:SGQARMFPNAPYLPSCLES(Ser-Gly-Gln-Ala-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-Pro-Ser-Cys-Leu-Glu-Ser)(配列番号:11)など。
具体的には、上記課題の解決策を検討する過程で、異なる2つのWT1癌抗原ペプチドを複合化する際に、必要なシステインを、MHCクラスIへの抗原提示に影響することなく、N−末端またはC−末端へ任意の位置へ導入する方法を着想した。更なる検討の結果、WT1癌抗原ペプチドのN末端にシステインを含む0〜5個のアミノ酸を導入したペプチドや、当該ペプチドのシステインを介したジスルフィド結合を含むコンジュゲート体を創製した。そして、当該ペプチドやコンジュゲート体が、in vitroおよび/またはin vivoでERAP1によるトリミングを受け易く、その結果癌抗原ペプチドを生成することを、本発明者らが初めて確認し、本発明が完成された。
製造容易で、汎用性に優れ、かつCTLを効率良く誘導する新規な多価WT1抗原ペプチド提示型ペプチド癌ワクチンの開発が望まれていたところ、本発明者らが発明したコンジュゲート体により、CTLが効率よく誘導され、物理化学的性質に優れ、製造が容易で、製造の管理も容易で、汎用性に優れたWT1コンジュゲートワクチンを開発することが可能となった。
癌抗原ペプチドAは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドAのN末端アミノ酸のアミノ基が式(1)中のYaと結合し、癌抗原ペプチドAのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(1)中の水酸基と結合し、
R1は、水素原子、式(2):
癌抗原ペプチドBは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドBのN末端アミノ酸のアミノ基が式(2)中のYbと結合し、癌抗原ペプチドBのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(2)中の水酸基と結合し、
式(2)中のチオエーテル基が、式(1)中のチオエーテル基と結合する。)
で表される基、または癌抗原ペプチドCを表し、
癌抗原ペプチドCは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドまたは1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドCのシステイン残基のチオエーテル基が式(1)中のチオエーテル基と結合する。
但し、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物の配列はWT1タンパクの部分配列と同一ではない。]
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
CYTWNQMNL (配列番号:4)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CRMFPNAPYL (配列番号:13)、
CCMTWNQMNL (配列番号:14)、
CCYTWNQMNL (配列番号:15)、
CALLPAVPSL (配列番号:16)、
CSLGEQQYSV (配列番号:17)および
CRVPGVAPTL (配列番号:18)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、項1〜8および11〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
CYTWNQMNL (配列番号:4)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜8および11〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項1〜8および11〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CMTWNQMNL (配列番号:3)
を含むペプチドであるか、または配列番号:3のアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、項1〜8および20〜21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜8および20〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物、または式(5):
で表される化合物である、項1〜8および20〜23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:10〜11および19〜24の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つヘルパーT細胞誘導活性を有するペプチドである、項1〜8、20および25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜8、20および25〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物、式(7):
で表される化合物、式(8):
で表される化合物または式(9):
で表される化合物である、項1〜8、20および25〜27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
癌抗原ペプチドAは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドAのN末端アミノ酸のアミノ基が式(1)中のYaと結合し、癌抗原ペプチドAのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(1)中の水酸基と結合し、
R1は、水素原子、式(2):
癌抗原ペプチドBは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドBのN末端アミノ酸のアミノ基が式(2)中のYbと結合し、癌抗原ペプチドBのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(2)中の水酸基と結合し、
式(2)中のチオエーテル基が、式(1)中のチオエーテル基と結合する。)
で表される基、または癌抗原ペプチドCを表し、
癌抗原ペプチドCは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドまたは1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドCのシステイン残基のチオエーテル基が式(1)中のチオエーテル基と結合する。
但し、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物の配列はWT1タンパクの部分配列と同一ではない。]
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
CYTWNQMNL (配列番号:4)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CRMFPNAPYL (配列番号:13)、
CCMTWNQMNL (配列番号:14)、
CCYTWNQMNL (配列番号:15)、
CALLPAVPSL (配列番号:16)、
CSLGEQQYSV (配列番号:17)および
CRVPGVAPTL (配列番号:18)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、項1〜8および11〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
CYTWNQMNL (配列番号:4)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜8および11〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項1〜8および11〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
癌抗原ペプチドDは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドDのN末端アミノ酸のアミノ基が式(16)中のYdと結合し、癌抗原ペプチドDのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(16)中の水酸基と結合する。)
中のチオエーテル基と結合している、または1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである癌抗原ペプチドEのシステイン残基のチオエーテル基と結合している、項1〜8、11〜13および20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項21〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)および
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項21〜28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項1〜8、11〜13および20〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項21〜23および31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CMTWNQMNL (配列番号:3)
を含むペプチドであるか、または配列番号:3のアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、項1〜8および33〜34のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜8および33〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物、または式(5):
で表される化合物である、項1〜8および33〜36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
癌抗原ペプチドDは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドDのN末端アミノ酸のアミノ基が式(16)中のYdと結合し、癌抗原ペプチドDのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(16)中の水酸基と結合する。)
中のチオエーテル基と結合している、または1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである癌抗原ペプチドEのシステイン残基のチオエーテル基と結合している、項1〜8および33のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項38〜40のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)および
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項38〜46のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項38〜47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項38〜41および44のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項38〜41および49のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:10〜11および19〜24の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つヘルパーT細胞誘導活性を有するペプチドである、項1〜8、33および51のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、項1〜8、33および51〜52のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物、式(7):
で表される化合物、式(8):
で表される化合物または式(9):
で表される化合物である、項1〜8、33および51〜53のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:242)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号:243)
である、項55に記載の改変体;
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物、式(4):
で表される化合物、および式(5):
で表される化合物からなる群から選択される化合物と以下のアミノ酸配列:
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)、
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:242)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号:243)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドを含む組成物;
(1)Fmoc−C(Mmt)A−SBnおよび癌抗原ペプチドCを用いて、C(Mmt)AのC末端アミノ酸のカルボニル基と癌抗原ペプチドCのN末端アミノ基が結合したペプチドを合成する工程であって、抗原ペプチドCは、1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドまたは1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表す工程、
(2)前記工程(1)で得られたペプチドおよびNpys基で保護された1つのシステイン残基がN末端に結合している癌抗原ペプチドAを用いて、前記工程(1)で得られたペプチド中の癌抗原ペプチドCのシステイン残基のチオエーテル基と癌抗原ペプチドAのN末端に結合しているシステイン残基のチオエーテル基が結合したペプチドを合成する工程であって、癌抗原ペプチドAは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表す工程、および
(3)前記工程(2)で得られたペプチドおよびSPy基で保護されたシステイン残基を含む癌抗原ペプチドDを用いて、前記工程(2)で得られたペプチド中の癌抗原ペプチドAのN末端に結合しているシステイン残基のチオエーテル基と癌抗原ペプチドDのシステイン残基のチオエーテル基が結合したペプチドを合成する工程であって、癌抗原ペプチドDは、1つのシステイン残基がN末端に結合している7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドまたは1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表す工程、
癌抗原ペプチドAは、以下のアミノ酸配列:
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、癌抗原ペプチドAのN末端アミノ酸のアミノ基が式(1)中のYaと結合し、癌抗原ペプチドAのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(1)中の水酸基と結合し、
R1は、癌抗原ペプチドCを表し、
癌抗原ペプチドCは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ以下のアミノ酸配列:
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、癌抗原ペプチドCのシステイン残基のチオエーテル基が式(1)中のチオエーテル基と結合する。]
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
で表される化合物である、項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;
以下のアミノ酸配列:
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)、
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:242)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号:243)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドを一つ以上含む組成物;および
で表される化合物からなる群から選択される化合物と、
以下のアミノ酸配列:
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)、
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:242)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号:243)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドを一つ以上含む組成物、
に関する。
中でも、配列の異なる2つのMHCクラスI拘束性WT1ペプチドのHLAのサブタイプに関し、A02タイプ(A−0201、A0206など)のペプチドとA24タイプ(A−2402など)のペプチドと組み合わせ得られる本発明の化合物(コンジュゲート体)が、特に好ましい。欧米人(Caucasian)においては、HLA−A0201タイプまたはHLA−A0206タイプであるPopulationが約47%と最も多く、次いでHLA−A2402タイプが約13%であり、これらのタイプの総和は、重複(すなわち両方のタイプを有するヒトを二重に計算すること)を除くと約56%を占める(Human Immunol. 62:1009;2001)。一方日本人などにおいては、HLA−A2402であるPopulationが約60%と最も多く、次いでHLA−A0201またはHLA−A0206が約39%であり、これらのタイプの総和は、重複(すなわち両方のタイプを有するヒトを二重に計算すること)を除くと約81%を占める(www.bmdc.irc.or.jp/GF−A.htm)。従って、本発明の化合物の利点としては、具体的には、より大きなPopulationを一つの本発明の化合物でカバーするという利点、および必ずしも投与の事前に患者のHLAのサブタイプを選別することが必須ではなくなり得るという利点などが挙げられる。本発明の化合物のこのような利点の観点で、式(3)、式(4)または式(5)で表される化合物が好ましく、式(5)で表される化合物がより好ましい。
また、本発明の化合物により、物理化学的性質や安定性に優れ、製造やその制御が容易な癌ワクチンの有効成分を提供することが可能となった。これにより、癌ワクチンの製剤化も容易となった。
具体的には、物理化学的性質としては、溶解度、溶液の粘度、これに伴う精製の容易さ、凍結乾燥後の取り扱い易さ、これに伴う精製の容易さなどが挙げられる。安定性として、塩置換した後の安定性、吸湿性、熱安定性、エマルション形成後の安定性などが挙げられる。さらに薬理活性としては、癌ワクチンとしての薬効、API(Active Pharmaceutical Ingredient、医薬品有効成分)によって生じる違い、製剤中の添加剤との相互作用などが挙げられる。このうちAPIによって生じる違いとは、APIによる癌ワクチンとしての違いであり、具体的には、溶解度が大きく異なる2つのAPIにおいては、溶解度が小さいAPIの場合析出し易く、医薬品には必須要件であるメンブランフィルターの濾過による滅菌処理ができなくなる可能性が十分予想される。または、辛うじて溶解度が小さいAPIの濾過による滅菌処理を行っても、濾液に含まれるAPIの量が大きく減少し、癌ワクチンとして必須のCTL誘導能も著しく低下すると考えられる。よって、溶解度が小さいAPIでは、生産上の効率が著しく低下するというデメリットが容易に予想される。
AlaまたはA:アラニン残基
ArgまたはR:アルギニン残基
AsnまたはN:アスパラギン残基
AspまたはD:アスパラギン酸残基
CysまたはC:システイン残基
GlnまたはQ:グルタミン残基
GluまたはE:グルタミン酸残基
GlyまたはG:グリシン残基
HisまたはH:ヒスチジン残基
IleまたはI:イソロイシン残基
LeuまたはL:ロイシン残基
LysまたはK:リジン残基
MetまたはM:メチオニン残基
PheまたはF:フェニルアラニン残基
ProまたはP:プロリン残基
SerまたはS:セリン残基
ThrまたはT:スレオニン残基
TrpまたはW:トリプトファン残基
TyrまたはY:チロシン残基
ValまたはV:バリン残基
Abu:2−アミノ酪酸残基(α−アミノ酪酸残基とも言う)
Orn:オルニチン残基
Cit:シトルリン残基
本発明の化合物において、たとえば式(3)〜(9)で表される化合物において、その部分構造にあたるペプチドについても、特に断りの無い限り、N末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し、C末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。
当該和の整数として、好ましくは0〜2が挙げられ、より好ましくは0〜1が挙げられ、最も好ましくは0が挙げられる。すなわち、XaおよびYaとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が2である場合としては、Xaが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYaが単結合である場合、XaおよびYaが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはXaが単結合であり且つYaが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が1である場合としては、Xaが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYaが単結合である場合、またはXaが単結合であり且つYaが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Xaが単結合であり且つYaがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である場合が挙げられる。
HLAの各サブタイプについて、多型(対立遺伝子)が知られている。HLA−Aの多型としては、HLA−A1、HLA−A0201、HLA−A24などの27種以上が挙げられ、HLA−Bの多型としては、HLA−B7、HLA−B40、HLA−B4403などの59種以上が挙げられ、HLA−Cwの多型としては、HLA−Cw0301、HLA−Cw0401、HLA−Cw0602などの10種以上が挙げられる。これら多型の中、好ましくは、HLA−A0201やHLA−A24が挙げられる。
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドが挙げられる。さらに好ましくは、配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
RMFPNAPYL (配列番号:2)の改変キラーペプチドである
RYFPNAPYL (配列番号:223)(国際公開03/106682号参照);
FMFPNAPYL (配列番号:224)、
RLFPNAPYL (配列番号:225)、
RMMPNAPYL (配列番号:226)、
RMFPNAPYV (配列番号:227)もしくは
YMFPNAPYL (配列番号:228)(国際公開第2009/072610号参照);
CYTWNQMNL (配列番号:4)(国際公開第02/79253号参照);
Xaa-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号:229)
(本配列中XaaはSerまたはAlaを表す)もしくは
Xaa-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号:230)
(本配列中XaaはSer、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Leu、PheまたはAsnを表す)(国際公開2004/026897号参照);
AYLPAVPSL (配列番号:231)(国際公開第2003/106682号参照);
FLGEQQYSV (配列番号:232)、
SMGEQQYSV (配列番号:233)もしくは
SLMEQQYSV (配列番号:234)(国際公開第2009/072610号参照);または
RYPGVAPTL (配列番号:235)(国際公開第2003/106682号参照)。
で表される化合物すなわちペプチドである。
すなわち、R1が水素原子である式(1)の化合物は、配列番号:1に記載のヒトのWT1のアミノ酸配列において連続する8〜35残基のアミノ酸からなる部分ペプチドではない。癌抗原ペプチドAがWT1138−146ペプチドである場合を例に挙げて、具体的に説明する。WT1138−146ペプチドは、そのアミノ酸配列がLESQPAIRN(配列番号:78)であり、配列番号:1に記載のヒトのWT1のアミノ酸配列における138位〜146位の連続する9残基のアミノ酸からなる部分ペプチドである。配列番号:1においては、WT1138−146ペプチドのN末端側に連続する137位はCである。よって、WT1137−146ペプチド(CLESQPAIRN)(配列番号:236)は、配列番号:1に記載のヒトのWT1のアミノ酸配列において連続する10残基のアミノ酸からなる部分ペプチドに該当する。一方、本願発明の要件「R1が水素原子である式(1)の化合物は、配列番号:1に記載のヒトのWT1のアミノ酸配列において連続する8〜35残基のアミノ酸からなる部分ペプチドではない」に基づき、R1が水素原子である式(1)の化合物において、癌抗原ペプチドAがWT1138−146ペプチド(LESQPAIRN)(配列番号:78)である場合には、WT1137−146ペプチド(CLESQPAIRN)(配列番号:236)は本願発明の化合物から除かれることから、XaおよびYaが同時に単結合になることはない。
CRMFPNAPYL (配列番号:13)、
CCMTWNQMNL (配列番号:14)、
CCYTWNQMNL (配列番号:15)、
CALLPAVPSL (配列番号:16)、
CSLGEQQYSV (配列番号:17)および
CRVPGVAPTL (配列番号:18)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが好ましい。
当該和の整数として、好ましくは0〜2が挙げられ、より好ましくは0〜1が挙げられ、最も好ましくは0が挙げられる。すなわち、XbおよびYbとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が2である場合としては、Xbが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYbが単結合である場合、XbおよびYbが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはXbが単結合であり且つYbが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が1である場合としては、Xbが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYbが単結合である場合、またはXbが単結合であり且つYbが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Xbが単結合であり且つYbがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である場合が挙げられる。
癌抗原ペプチドAと癌抗原ペプチドBが同時に同じペプチドであることはないことから、R1が前記の式(2)で表される基である式(1)の化合物は、仮にXaおよびXbが同じで且つYaおよびYbが同じであっても、ホモダイマーではなく、ヘテロダイマーである。ホモダイマーは、同じペプチド単量体が二量体化された二量体を意味し、ヘテロダイマーは、異なるペプチド単量体が二量体化された二量体を意味する。
で表される化合物が挙げられる。
当該和の整数として、好ましくは0〜2が挙げられ、より好ましくは0〜1が挙げられ、最も好ましくは0が挙げられる。すなわち、XdおよびYdとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が2である場合としては、Xdが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYbが単結合である場合、XdおよびYdが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはXdが単結合であり且つYdが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が1である場合としては、Xdが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYdが単結合である場合、またはXdが単結合であり且つYdが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Xdが単結合であり且つYdがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である場合が挙げられる。
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)および
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
で表される化合物が挙げられる。
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
癌抗原ペプチドCは、1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドまたは1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表す。
CMTWNQMNL (配列番号:3)
を含むペプチド、または配列番号:3のアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドが挙げられる。当該「アミノ酸配列を含む」および「アミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチド」は、前記と同義である。最も好ましくは、以下のアミノ酸配列:
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
で表される化合物、または式(5):
で表される化合物が挙げられる。このうち、式(5)で表される化合物がより好ましい。
で表される化合物が挙げられる。
で表される化合物が挙げられる。
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)および
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号:10〜11の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つヘルパーT細胞誘導活性を有するペプチドが挙げられる。
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)の改変ヘルパーペプチドである
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)(特許文献6参照)、
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)もしくは
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25);または
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)もしくは
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)。
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
で表される化合物、式(7):
で表される化合物、式(8):
で表される化合物、または式(9):
で表される化合物が挙げられる。
で表される化合物、式(4):
で表される化合物、および式(5):
で表される化合物が挙げられる。
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)、
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:242)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号:243)
が挙げられる。
例えば、Fmoc法もしくはBoc法を用いて固相合成機で製造する方法や、Boc−アミノ酸もしくはZ−アミノ酸を液相合成法で逐次縮合させて製造する方法が挙げられる(Fmocは9−フルオレニルメトキシカルボニル基、Bocはt−ブトキシカルボニル基、Zはベンジルオキシカルボニル基をそれぞれ表わす)。
本発明の化合物を製造するための中間体において、アミノ基、カルボキシ基、メルカプト基などの官能基は、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い、適当な保護基で保護し、また脱保護することができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.;1990)」などに詳細に記載されている。たとえば、メルカプト基の保護基としてはアセトアミドメチル基またはトリチル基などが挙げられる。
ジスルフィド化合物の精製方法は、文献(ペプタイド・シンセシス(Peptide Synthesis),Interscience,New York,1966;ザ・プロテインズ(The Proteins),Vol 2,Academic Press Inc.,New York,1976;ペプチド合成,丸善(株),1975;ペプチド合成の基礎と実験、丸善(株),1985;医薬品の開発 続 第14巻・ペプチド合成,広川書店,1991)などに記載されている。中でも、HPLCが好ましい。
本発明の化合物は、その物理化学的性質においても、医薬品原薬として大量製造可能な性質を有する。具体的には、溶解性が高い、溶液中安定性に優れている、または濃縮された際にゲル化しにくいなどの性質を有し、逆相HPLCなどのカラムクロマトグラフィーによる精製工程で、大量スケールにおいても容易に高純度の化合物を原薬として製造することができる。
本発明の化合物は、癌免疫療法におけるCTL誘導剤の有効成分として、癌ワクチンの有効成分として、また医薬組成物の有効成分として有用である。すなわち本発明の化合物は、本明細書の実施例に示すとおり、優れた免疫原性を有し、優れたCTL誘導活性を効率よく示すことができる。また、本発明の化合物によって誘導されるCTLは、驚くべきことに、癌細胞が本来保有するWT1の天然型部分ペプチドを認識することができる。
CTL誘導活性は、HLAテトラマー法(Int.J.Cancer:100,565−570(2002))または限界希釈法(Nat.Med.:4,321−327(1998))によりCTLの数を測定することにより確認することができる。あるいは、例えばHLA−A24拘束性のCTL誘導活性の場合、国際公開第02/47474号およびInt.J.Cancer:100,565−570(2002)に記述されたHLA−A24モデルマウスを用いることなどにより調べることができる。
また本発明の化合物は、リポソーム製剤、直径数μm のビーズに結合させた粒子状の製剤、リピッドを結合させた製剤などにして投与することもできる。
さらに本発明の化合物(コンジュゲート体)は、MHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)と共に投与することができる。共に投与する方法としては、コンジュゲート体とヘルパーペプチドを個別に投与することも可能であるが、一つの医薬組成物の中にコンジュゲート体とヘルパーペプチドを含むカクテル製剤(カクテル剤、カクテル)がより好ましい。本カクテル製剤は、MHCクラスI拘束性WT1ペプチド(すなわちキラーペプチド)を生じ得るコンジュゲート体およびMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)を含むものである。よって、癌免疫療法における癌ワクチンとして、ヘルパーペプチドを含有した本カクテル製剤を投与することによって、CTLを含む他のT cellの機能亢進に重要であるヘルパーT細胞(helper T cell)の活性化も可能となり、コンジュゲート体の機能・薬効(細胞性免疫能など)を向上させることができる。
MHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)については、本願明細書中に記載したとおりである。本カクテル製剤のヘルパーペプチドとしては、以下のアミノ酸配列:
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)、
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:242)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号:243)
が挙げられる。中でも、WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)が好ましい。
本カクテル製剤は、細胞性免疫能などの癌ワクチンとしての薬効が向上されたものであることを、一例として本願明細書の実施例や試験例として示したように、確認できた。
投与方法としては、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与などが挙げられる。CTLを効率良く誘導する皮内投与や皮下投与が好ましい。投与回数および投与間隔は、治療または予防目的の疾患、患者の個体差により適宜調整することができるが、通常複数回であり、数日ないし数月に1回投与するのが好ましい。
このような本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物をWT1陽性の患者に投与することにより、癌を治療または予防するための方法を提供することができる。
式(5):
で表される化合物の合成
(C(Npys)RMFPNAPYLの合成)
Fmoc−Leu−Alko−樹脂(Alkoはp−アルコキシベンジルアルコール)282mg(渡辺化学製;0.71mmol/g、0.2mmol)を出発原料としFmoc/tBu法による固相合成によりペプチド鎖の組上げを行った。固相合成にはCS Bio社製CS336X型ペプチド合成機を用い、Fmoc基の脱保護は20%ピペリジンのDMF溶液で5分間および20分間処理することにより行った。保護アミノ酸のカップリングは1.05mmolの保護アミノ酸、1mmolのHBTU、2mmolのDIPEAのDMF溶液と1時間反応させることにより行った。得られた樹脂をDMFおよびエーテルで洗浄後減圧乾燥することにより、Boc-Cys(Npys)-Arg(Pmc)-Met-Phe-Pro-Asn(Trt)-Ala-Pro-Tyr(tBu)-Leu-Alko-樹脂630mgを得た。このペプチド樹脂にTFA/H2O/TIS=95/2.5/2.5の混合液10mlを加え、室温にて2時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷しジエチルエーテル50mlを加えた。生じた沈殿物を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾燥することにより粗ペプチド217mgを得た。得られた粗ペプチド溶液を20%酢酸水7mlとアセトニトリル1mlの混合液に溶解し逆相HPLCにて精製した。
ポンプ:Shimadzu製;LC−8A型
カラム:YMC ODS−A 3cmφ×25cmL, 10μm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
流速:20ml/min
検出:UV220nm
2液濃度15%で平衡化させたカラムに粗ペプチド溶液を注入した。その後2液濃度を10分間で37%に上昇させ、その後1分間あたり0.24%の割合で上昇させた。目的物を含む画分を集め凍結乾燥することにより、H-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH 53mgを得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z =1366.1 [M+1]+ (理論値=1366.6)
〔すなわち式(5):
で表される化合物の合成〕
工程1で得たH-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH 50mgと公知の方法(例えばWO07/063903)で合成したH-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH(すなわちCYTWNQMNL(配列番号:4)) 43mgを混合し、DMSO 1mLを加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を0.1%TFA水 5mlで希釈し逆相HPLCにて精製した。
ポンプ:Shimadzu製;LC−8A型
カラム:YMC ODS−A 3cmφ×25cmL, 10μm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
流速:20ml/min
検出:UV220nm
2液濃度25%で平衡化させたカラムに当該反応液を注入した。その後2液濃度を1分間あたり0.25%の割合で上昇させた。目的物を含む画分を集め凍結乾燥した後、逆相HPLCによる再精製、凍結乾燥を行うことにより、(H-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH)(H-Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH) disulfide bond(すなわち式(5)で示される化合物) 21mgを得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z =1191.8 [M+2]2+ (理論値=1191.9)
以下のアミノ酸配列:
CRMFPNAPYL (配列番号:13)
からなるペプチドの合成
質量分析:LC−ESI/MS m/z=1211.9 [M+1]+ (理論値=1212.5)
ポンプ:Shimadzu製;LC−6A型
カラム:YMC ODS−A 3cmφ×25cmL, 10μm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
流速:20ml/min検出:UV220nm
質量分析:LC−ESI/MS m/z =1212.0 [M+1]+ (理論値=1211.6)
実施例2と同様の方法で、配列番号:16、18または17のアミノ酸配列からなるペプチドを合成した。表54に、合成量および質量分析結果を示した。
ERAP1によるN末端アミノ酸のトリミングの経時変化
実施例2〜5にて合成した配列番号:13、16、18および17の各ペプチドについて、ERAP1(PLoS One November 2008, vol.3, Issue 11, e3658)によるN末端アミノ酸のトリミングを評価した。
30μlのERAP1(2.0mg/ml)PBSバッファー溶液を258μlのTris・HClバッファーに加えた。10mMの各ペプチドのDMSO溶液12.0μlを上述のERAP1溶液に加えて、良く混和した後に室温で静置した。1.0, 2.0, 4.0, 8.0時間後に50μlのサンプルを150μlのMeOHに加えて反応を停止し、25μlをUFLC(分析条件は以下に示す。)に打ち込み、目的とするペプチドのAUCを求めた。トリミングによって得られるペプチドを別に化学的に合成し、酵素の無い同様の条件で分析して得られたAUCを基にして、トリミングによって得られたペプチドの生成率を求めた。
分析条件
ポンプ:Shimadzu社製 UFLC
カラム:Shim−pack XR−ODS 3.0mmi.d.x75mm
溶液:0.1% TFA H2O(A)− 0.1% TFA CH3CN(B)
オーブン温度:40℃
流速:1.0ml/min
検出波長:λ=220nm
グラジエント:
1.0.0minから5.0minでB液濃度を1.0%から70%まで上昇
2.0.0minから5.0minでB液濃度を1.0%から50%まで上昇
目的のペプチド:
実施例2〜5にて合成したペプチドについて、ERAP1によるN末端アミノ酸のトリミングにより得られたペプチドのアミノ酸配列を、表55に示した。
HLA−A0201遺伝子導入マウスおよびHLA−A2402遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドBがCYTWNQMNL(配列番号:4)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドであり、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A24拘束性エピトープWT1ペプチドである。
各図において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図2の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を、図3の黒棒および白棒はHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:4で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物の投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
各図中において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、HLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が、HLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(5)で表される化合物は、異なる2種のWT1ペプチドを式(1)に示されたようなジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいて異なる2種のCTLを誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが、明らかとなった。
実施例2と同様の方法で、配列番号:22、24、23、2、4、6および5の各アミノ酸配列からなる各ペプチドを合成した。表57に質量分析結果を示した。配列番号:22、24、23、2、4、6および5は本願発明の化合物ではないことから、いずれも参考例として記載した。
実施例1と同様の方法で、式(3)、(6)、(7)および(8)で表される各化合物(コンジュゲート体)を合成した。表58に質量分析結果を示した。(各式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)
溶解度測定
工程1.等張緩衝液の調製
1.75%リン酸水素二ナトリウム水溶液と5.53%クエン酸水溶液を混合し、pH6.0および7.4の各緩衝液を調製した。
工程2.試験溶液の調製
被験物を1mg程度秤量し、等張緩衝液を0.5mL加えこれを試験溶液とした。調製した試験溶液は室温にて90分間振とう(振とう条件: TAITEC社製RECIPRO SHAKER SR-1N, Speed=8)後、遠心分離(15000rpm、5分間、室温)を行い、遠心分離後の上清を試験溶液とした。
工程3.標準液の調製
被験物約1mgを精秤し、0.1%TFA水/アセトニトリル=1/1にて溶解し、全量を10mLとし、これを被験物の標準液として用いた。
工程4.被験物の濃度測定
被験物の標準液および試験溶液をHPLC(分析条件は表59に記載)にて分析し、標準液のピーク面積比より被験物の溶解度を算出した。
HPLC測定条件
カラム:ChemcoPack Quicksorb(4.6 mmφ×150 mm, 5 μm) ケムコ株式会社製
移動相:A液;0.1%TFA水、B液;0.1%TFAアセトニトリル溶液
カラム温度:室温
流速:1mL/min
検出波長:UV 254nm,230nm(2波長検出)
サンプル注入量:10μL
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドBがSLGEQQYSV(配列番号:6)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)およびSLGEQQYSV(配列番号:6)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドである。
図4において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図4の黒棒、斜線棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2、6で表される各ペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒または斜線棒と白棒の値の差がペプチド特異的CTLの数を示し、式(3)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:2、6で表される各ペプチドに特異的なCTLが誘導されたことを示す。図4において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、HLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞において配列番号:2、6で表されるペプチドに特異的なIFNγの産生が確認された。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドCがCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG(配列番号:24)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図5および6において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を、横軸はマウスに投与した化合物またはペプチドを示す。図5の黒棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド特異的CTLの数を示し、配列番号:2で表されるペプチドまたは式(6)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:2で表されるペプチドに特異的なCTLが誘導されたことを示す。図5において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、HLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞において配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγの産生が確認された。また、図5において式(6)で表される化合物の投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、配列番号:2で表されるペプチドの投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
さらに、図6の黒棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:24で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド反応性細胞の数を示し、式(6)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:24で表されるヘルパーペプチド反応性の細胞が誘導され、配列番号:2で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:24で表されるペプチド反応性の細胞が誘導されなかったことを示す。図6において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(6)で表される化合物は、異なる2種のペプチドを式(1)に示されたようなジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが、明らかとなった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドCがCNKRYFKLSHLQMHSRK(配列番号:22)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRK(配列番号:22)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図7および8において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を、横軸はマウスに投与した化合物またはペプチドを示す。図7の黒棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド特異的CTLの数を示し、配列番号:2で表されるペプチドまたは式(8)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:2で表されるペプチドに特異的なCTLが誘導されたことを示す。図7において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、HLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞において配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγの産生が確認された。また、図7において式(8)で表される化合物の投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、配列番号:2で表されるペプチドの投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
さらに、図8の黒棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:22で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド反応性細胞の数を示し、式(8)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:22で表されるヘルパーペプチド反応性の細胞が誘導され、配列番号:2で表されるペプチドの投与によってマウス生体内において配列番号:22で表されるペプチド反応性の細胞が誘導されなかったことを示す。図8において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(8)で表される化合物は、異なる2種のペプチドを式(1)に示されたようなジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが、明らかとなった。
実施例1と同様の方法で、式(9)で表される各化合物(コンジュゲート体)を合成した。表61に質量分析結果を示した。(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)
実施例2と同様の方法で、配列番号238〜239のアミノ酸配列からなるペプチドを合成した。表62に質量分析結果を示した。表に記載のペプチドは本発明の化合物ではないことから参考例として記載した。
実施例2と同様の方法で、配列番号240〜241のアミノ酸配列からなるペプチドを合成した。表63に質量分析結果を示した。表に記載のペプチドは本発明の化合物ではないことから参考例として記載した。
コンジュゲート体及びカクテル化ワクチンの安定性試験
コンジュゲート体(式番号:(6))2.4 mgを120μL注射用水に溶解し、遮光下室温にて保存した。
工程2
カクテル化ワクチンとして配列番号:2で表されるペプチド1.1 mgを180 μLの注射用水に溶解し、これを123 μL用いて配列番号:24で表されるペプチド1.3 mgを溶解し、遮光下室温にて保存した。
工程3
工程1および工程2で得られた溶液2.5 μLを注射用水50 μLで希釈した後、HPLCによる分析(分析条件は以下に示す。)を行い、保存開始直後の面積値を100%として、コンジュゲート体及びペプチドの水溶液中の含有率を測定し、コンジュゲート体の含有率を表64に、カクテル化ワクチン中の各ペプチドの含有率を表65に記載した。
分析条件
ポンプ:Shimadzu社製 UFLC
カラム:Kinetex 2.6u C18 100A 3.0mmi.d.x75mm
移動相:A液;0.1%TFA水、B液;0.1%TFAアセトニトリル溶液
カラム温度:40 ℃
流速:1 mL/min
検出波長:UV 220、254 nm(2波長検出)
サンプル注入量:10 μL
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドCがCNKRYFKLSHLQMHSRKH(配列番号:23)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRKH(配列番号:23)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
さらに、図10の黒棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:23で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド反応性細胞の数を示し、式(7)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:23で表されるヘルパーペプチド反応性の細胞が誘導され、配列番号:2で表されるペプチドの投与によってマウス生体内において配列番号:23で表されるペプチド反応性の細胞が誘導されなかったことを示す。図10において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(7)で表される化合物は、異なる2種のペプチドを式(1)に示されたようなジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが、明らかとなった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがALLPAVPSL(配列番号:5)であり且つ癌抗原ペプチドCがCNKRYFKLSHLQMHSRKHG(配列番号:24)である化合物である。ALLPAVPSL(配列番号:5)はHLA−A0201およびHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRKHG(配列番号:24)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
さらに、図12の黒棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:24で表されるペプチドをパルスしながら培養した結果を示し、白棒は非パルスで培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド反応性細胞の数を示し、式(9)で表される化合物の投与によってマウス生体内において配列番号:24で表されるヘルパーペプチド反応性の細胞が誘導され、配列番号:5で表されるペプチドの投与によってマウス生体内において配列番号:24で表されるペプチド反応性の細胞が誘導されなかったことを示す。図12において白棒の値はほとんど認められていない。このことは目的のペプチドをパルスしない場合にはHLA−A0201遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(9)で表される化合物は、異なる2種のペプチドを式(1)に示されたようなジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが、明らかとなった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスおよびHLA−A2402遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物については、試験例2に記したとおりである。配列番号:238および239で表されるペプチドは、HLA−A0201拘束性WT1ペプチドであるRMFPNAPYL(配列番号:2)およびHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであるCYTWNQMNL(配列番号:4)をアミド結合で連結した長鎖ペプチドである。
各図において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図13の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を、図14の黒棒および白棒はHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:4で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物および配列番号:238、239で表されるペプチドの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
各図中において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は全く反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生がそれぞれ確認された。一方で、配列番号238で表されるペプチドを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認されたものの、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞と比較するとその数は非常に少なかった。配列番号238で表されるペプチドを投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。配列番号239で表されるペプチドを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生は認められたものの、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞と比較するとその数は少なかった。配列番号239で表されるペプチドを投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。
HLA−A0201遺伝子導入マウスおよびHLA−A2402遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物については、試験例2に記したとおりである。配列番号:240および241で表されるペプチドは、HLA−A0201拘束性WT1ペプチドであるRMFPNAPYL(配列番号:2)およびHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであるCYTWNQMNL(配列番号:4)を、ペプチドスペーサーとして6個のグリシンを介してアミド結合で連結した長鎖ペプチドである。
各図において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図15の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を、図16の黒棒および白棒はHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:4で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物および配列番号:240、241で表されるペプチドの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
各図中において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生がそれぞれ確認された。一方で、配列番号240で表されるペプチドを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生は極めて少なかったが、配列番号240で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。また、配列番号241で表されるペプチドを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生は極めて少なく、配列番号241で表されるペプチドを投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認されたものの、式(5)で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞と比較するとその数は非常に少なかった。
参考例3にて合成したペプチドならびに実施例6および9にて合成した化合物(コンジュゲート体)について、試験例3と同様の方法にて溶解度測定を行い、各溶解度を表66に示した。
実施例2と同様の方法で、配列番号242〜243のアミノ酸配列からなるペプチドを合成した。表67に質量分析結果を示した。表67に記載のペプチドは本発明の化合物である。
実施例1と同様の方法で、式10で表される各化合物(コンジュゲート体)を合成した。表68に質量分析結果を示した。(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)
実施例1と同様の方法で、式11で表される各化合物(コンジュゲート体)を合成した。表69に質量分析結果を示した。(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)表に記載のペプチドは本発明の化合物ではないことから参考例として記載した。
式(12)
で表される化合物の合成
(Fmoc−C(Mmt)A−SBnの合成)
Fmoc−Cys(Mmt)−OH(4.80g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56mL)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(4.50g)及び公知の方法(例えばJournal of Organic Chemistry, Vol. 64, No. 24 8761-8769)にて合成されたH−Ala−SBnのクロロホルム(20mL)溶液を室温にて1時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで目的化合物であるFmoc−C(Mmt)A−SBn(2.80g)を得た。
NMR:1H NMR (CDCl3)δ 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 7H), 7.29-7.25 (m, 6H), 7.23-7.15 (m, 7H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (quin, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 4.19-4.17 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(C(Mmt)ACYTWNQMNLの合成)
工程1で得たFmoc-Cys(Mmt)-Ala-SBn(11mg)と公知の方法(例えばWO07/063903)で合成したH-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH(21mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL)、3,3’,3’’−フォスファネトリルトリプロパン酸塩酸塩(1mg)、4−メルカプトフェニル酢酸(1mg)及び0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5、200μL)のDMF(400μL)溶液を室温にて4時間撹拌した。反応液にジエチルアミン(200μL)を加え更に15分撹拌した。反応液を逆相HPLCにて精製することで、目的化合物であるC(Mmt)ACYTWNQMNL(7mg)を得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z=810.2 [M+2H]2+ (理論値=810.5)
〔すなわち式(13):
で表される化合物の合成〕
工程2で得たH-Cys(Mmt)-Ala-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH(51mg)と実施例1工程1で得た(H-Cys(Npys)-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH(43mg)のDMF(4mL)溶液を室温にて2時間撹拌した。反応液を逆相HPLCにて精製することで目的化合物である(H-Cys(Mmt)-Ala-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH)(H-Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH) disulfide bond〔すなわち式(13)で示される化合物〕を39mgを得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z=1414.4 [M+2H]2+ (理論値=1415.2)
(C(SPy)NKRYFKLSHLQMHSRKの合成)
参考例1で得たH-Cys-Asn-Lys-Arg-Tyr-Phe-Lys-Leu-Ser-His-Leu-Gln-Met-His-Ser-Arg-Lys-OH(182mg)と2,2’−ジピリジルビスルフィド(0.2Mイソプロパノール溶液、544μL)の20%w/w酢酸水(4mL)溶液を室温にて17時間撹拌した。反応液を逆相HPLCにて精製することで目的化合物であるH-Cys(SPy)-Asn-Lys-Arg-Tyr-Phe-Lys-Leu-Ser-His-Leu-Gln-Met-His-Ser-Arg-Lys-OHを177mg得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z=1143.5 [M+2H]2+ (理論値=1142.9)
工程3で得た(H-Cys(Mmt)-Ala-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH)(H-Cys-Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu-OH) disulfide bond〔すなわち式(13)で示される化合物〕(9mg)、工程4で得たH-Cys(SPy)-Asn-Lys-Arg-Tyr-Phe-Lys-Leu-Ser-His-Leu-Gln-Met-His-Ser-Arg-Lys-OH(24mg)及びトリイソプロピルシラン(10μL)のトリフルオロ酢酸(190μL)溶液を室温にて1時間撹拌した。反応液を逆相HPLCにて精製することで目的化合物である式(12)で表される化合物を5mg得た。
質量分析:LC−ESI/MS m/z=1577.2 [M+3H]3+ (理論値=1577.9)
実施例14と同様の方法で、式14〜15で表される各化合物(コンジュゲート体)を合成した。表70に質量分析結果を示した。(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)
実施例2と同様の方法で、配列番号244のアミノ酸配列からなるペプチドを合成した。表71に質量分析結果を示した。表に記載のペプチドは本発明の化合物ではないことから参考例として記載した。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドBがWAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドであり、WAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(10)で表される化合物は、異なる2種のペプチドを式(1)に示されたようなジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが明らかとなった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物は、前記の式(1)に照らすと、特に癌抗原ペプチドAがRMFPNAPYL(配列番号:2)であり且つ癌抗原ペプチドCがWAPVLDFAPPGASAYGSLC(配列番号:243)である化合物である。RMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチドであり、WAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
HLA−A0201遺伝子導入マウスおよびHLA−A2402遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRK(配列番号:22)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
各図において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図19の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を、図20の黒棒および白棒はHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:4で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)および式(12)で表される化合物の投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
各図中において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)および式(12)で表される化合物を投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が、式(5)および式(12)で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生がそれぞれ確認された。また、図19において式(12)で表される化合物の投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。一方、図20において式(12)で表される化合物の投与によって誘導された配列番号:4で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数と比べて大きな差は認められなかった。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(12)で表される化合物は、異なる3種のペプチドをジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが明らかとなった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスおよびHLA−A2402遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、WAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
各図において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図21の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を、図22の黒棒および白棒はHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:4で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)および式(14)で表される化合物の投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
各図中において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)および式(14)で表される化合物を投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が、式(5)および式(14)で表される化合物を投与したHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:4で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生がそれぞれ確認された。また、図21、22において式(14)で表される化合物の投与によって誘導された配列番号:2、4で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
すなわち、本発明の化合物の一例である式(14)で表される化合物は、異なる3種のペプチドをジスルフィド結合を介して複合化されたコンジュゲート体であり、実際にin vivoにおいてCTLおよびヘルパーペプチド反応性細胞を誘導できるWT1癌抗原ペプチドコンジュゲートワクチンであることが明らかとなった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRK(配列番号:22)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図23において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図23の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物およびヘルパーペプチド(配列番号:22)を含むカクテルワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
図23において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を単独投与、およびヘルパーペプチド(配列番号:22)を含むカクテルワクチンを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。また、図23においてヘルパーペプチド(配列番号:22)を含むカクテルワクチンの投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の単独投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、WAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図24において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図24の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物およびヘルパーペプチド(配列番号:244)を含むカクテルワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
図24において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を単独投与、およびヘルパーペプチド(配列番号:244)を含むカクテルワクチンを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。また、図24においてヘルパーペプチド(配列番号:244)を含むカクテルワクチンの投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の単独投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、CNKRYFKLSHLQMHSRKTG(配列番号:24)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図25において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図25の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物およびヘルパーペプチド(配列番号:24)を含むカクテルワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
図25において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を単独投与、およびヘルパーペプチド(配列番号:24)を含むカクテルワクチンを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。また、図25においてヘルパーペプチド(配列番号:24)を含むカクテルワクチンの投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の単独投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、CWAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:242)に含まれるWAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図26において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図26の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物およびヘルパーペプチド(配列番号:242)を含むカクテルワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
図26において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を単独投与、およびヘルパーペプチド(配列番号:242)を含むカクテルワクチンを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。また、図26においてヘルパーペプチド(配列番号:242)を含むカクテルワクチンの投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の単独投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
HLA−A0201遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
で表される化合物に含まれるRMFPNAPYL(配列番号:2)はHLA−A0201拘束性WT1ペプチド、CYTWNQMNL(配列番号:4)はHLA−A2402拘束性WT1ペプチドであり、WAPVLDFAPPGASAYGSLC(配列番号:243)に含まれるWAPVLDFAPPGASAYGSL(配列番号:244)はMHCクラスII拘束性WT1ペプチド(すなわちヘルパーペプチド)である。
図27において、縦軸は播種細胞数中に反応した細胞数を示す。図27の黒棒および白棒はHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号:2で表される目的のペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、式(5)で表される化合物およびヘルパーペプチド(配列番号:243)を含むカクテルワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された目的の各ペプチド特異的CTLの数を示す。
図27において白棒の値は認められていない。このことは目的のペプチド非存在下ではそれぞれの遺伝子導入マウスの脾細胞は反応しなかったことを示している。本試験の結果、式(5)で表される化合物を単独投与、およびヘルパーペプチド(配列番号:243)を含むカクテルワクチンを投与したHLA−A0201遺伝子導入マウス由来の脾細胞においては配列番号:2で表される目的のペプチド特異的なIFNγ産生が確認された。また、図27においてヘルパーペプチド(配列番号:243)を含むカクテルワクチンの投与によって誘導された配列番号:2で表されるペプチドに特異的なIFNγ産生細胞の数は、式(5)で表される化合物の単独投与によって誘導されたペプチド特異的なIFNγ産生細胞の数より多かった。
フィルター濾過を経た後に、HLA−A2402遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのCTL誘導能の評価
ジスルフィド結合を介して形成した配列番号4のホモダイマーおよび式(5)で表される化合物を3−10mg/mLとなるように注射用水にて溶解する。各化合物の薬理活性を、CTL誘導活性を指標としてHLA−A2402遺伝子導入マウス (C57BL/6CrHLA−A2402/Kb)を利用して評価する。HLA−A2402遺伝子導入マウスに投与するにあたり、注射用水で溶解した化合物をタンパク質低結合性のフィルター(注射剤の滅菌処理を目的としたグレードのメンブランフィルター)にて濾過滅菌したのち、不完全フロイントアジュバントと混合しエマルション化させる。
エマルション化させた化合物はHLA−A2402遺伝子導入マウスの尾根部皮内に投与する。投与1週間後、マウスをCO2ガスにより安楽死させたのち脾臓あるいは鼠蹊部リンパ節を摘出し、脾細胞あるいはリンパ節細胞を調製する。IFNγ産生の測定には、IFNγ ELISPOT assay kitを用いる。細胞調製の前日に、ELISPOTプレートを抗マウスIFNγ抗体で処理し、当日に10%FBSを含むRPMI1640培地でブロッキングする。調製したマウス由来の細胞をブロッキングしたELISPOTプレートに播種する。ペプチド(配列番号:4)をDMSOで40mg/mLに溶解し、さらに10%FBSを含むRPMI1640培地で40μg/mLに希釈する。希釈したペプチド(配列番号:4)を、最終濃度10μg/mLでHLA−A2402遺伝子導入マウス由来の脾細胞あるいはリンパ節細胞に添加する。ペプチドを添加した細胞を、16−20時間、37℃、5% CO2下で培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加える。培養後に上清を除いたのち、ELISPOTプレートを、添付のプロトコールに従って発色させる。発色したスポット数は、ImmunoSpot Analyzer(C.T.L.社製)によって測定する。
Claims (30)
- 式(1):
癌抗原ペプチドAは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドAのN末端アミノ酸のアミノ基が式(1)中のYaと結合し、癌抗原ペプチドAのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(1)中の水酸基と結合し、
R1は、水素原子、式(2):
癌抗原ペプチドBは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドBのN末端アミノ酸のアミノ基が式(2)中のYbと結合し、癌抗原ペプチドBのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(2)中の水酸基と結合し、
式(2)中のチオエーテル基が、式(1)中のチオエーテル基と結合する。)
で表される基、または癌抗原ペプチドCを表し、
癌抗原ペプチドCは、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドまたは1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドCのシステイン残基のチオエーテル基が式(1)中のチオエーテル基と結合する。
但し、R1が水素原子である場合、式(1)で表される化合物の配列はWT1タンパクの部分配列と同一ではなく、
また、式(1)中、XaおよびYaが、単結合を表し、
癌抗原ペプチドAが、以下のアミノ酸配列:
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、癌抗原ペプチドAのN末端アミノ酸のアミノ基が式(1)中のYaと結合し、癌抗原ペプチドAのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(1)中の水酸基と結合し、
R1が、癌抗原ペプチドCで表される場合、
癌抗原ペプチドCが、癌抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ以下のアミノ酸配列:
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、癌抗原ペプチドCのシステイン残基のチオエーテル基が式(1)中のチオエーテル基と結合するものを除く。]
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。 - Xaが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYaが単結合であるか、XaおよびYaが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xaが単結合であり且つYaが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xaが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYaが単結合であるか、Xaが単結合であり且つYaが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはXaおよびYaが単結合である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドAが7〜15残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドAが、以下のアミノ酸配列:
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R1が水素原子である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1が式(2)で表される基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- Xbが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYbが単結合であるか、XbおよびYbが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xbが単結合であり且つYbが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xbが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYbが単結合であるか、Xbが単結合であり且つYbが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはXbおよびYbが単結合である、請求項1〜4および6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドBが7〜15残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである、請求項1〜4、6および7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドBが、以下のアミノ酸配列:
RMFPNAPYL (配列番号:2)、
CMTWNQMNL (配列番号:3)、
ALLPAVPSL (配列番号:5)、
SLGEQQYSV (配列番号:6)および
RVPGVAPTL (配列番号:7)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:2、3、5、6および7の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、請求項1〜4および6〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - Ybがアラニン残基である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドBが、1つのシステイン残基を含むMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである場合、癌抗原ペプチドB中のチオエーテル基が、式(16):
癌抗原ペプチドDは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドDのN末端アミノ酸のアミノ基が式(16)中のYdと結合し、癌抗原ペプチドDのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(16)中の水酸基と結合する。)
中のチオエーテル基と結合している、または1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである癌抗原ペプチドEのシステイン残基のチオエーテル基と結合している、請求項1〜4、6、7および10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 癌抗原ペプチドBが7〜15残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドBが、以下のアミノ酸配列:
CMTWNQMNL (配列番号:3)および
CYTWNQMNL (配列番号:4)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項11または12に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - Xdが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYdが単結合であるか、XdおよびYdが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xdが単結合であり且つYdが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xdが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYdが単結合であるか、Xdが単結合であり且つYdが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはXdおよびYdが単結合である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドDが、14〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである、請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドEが、14〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである、請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1が癌抗原ペプチドCである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドCが7〜15残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである、請求項1〜4および17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドCが、以下のアミノ酸配列:
CMTWNQMNL (配列番号:3)
を含むペプチドであるか、または配列番号:3のアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドである、請求項1〜4および17〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 1つのシステイン残基を含む1〜4残基のアミノ酸からなるペプチドが癌抗原ペプチドCのN末端にさらに結合している場合、癌抗原ペプチドCのN末端に結合しているペプチドのシステイン残基のチオエーテル基が、式(16):
癌抗原ペプチドDは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドを表し、癌抗原ペプチドDのN末端アミノ酸のアミノ基が式(16)中のYdと結合し、癌抗原ペプチドDのC末端アミノ酸のカルボニル基が式(16)中の水酸基と結合する。)
中のチオエーテル基と結合している、または1つのシステイン残基を含む7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである癌抗原ペプチドEのシステイン残基のチオエーテル基と結合している、請求項1〜4および17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 癌抗原ペプチドCのN末端に結合している1つのシステイン残基を含む1〜4残基のアミノ酸からなるペプチドが、CAからなるジペプチドである、請求項20に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドCが7〜15残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである、請求項20〜21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- Xdが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYdが単結合であるか、XdおよびYdが独立して1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xdが単結合であり且つYdが2残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Xdが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つYdが単結合であるか、Xdが単結合であり且つYdが1残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはXdおよびYdが単結合である、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドDが、14〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである、請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドDが、以下のアミノ酸配列:
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)および
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号:244)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 癌抗原ペプチドEが、以下のアミノ酸配列:
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号:25)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号:12)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 癌抗原ペプチドCが14〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスII拘束性WT1ペプチドである、請求項1〜4および17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 癌抗原ペプチドCが、以下のアミノ酸配列:
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号:19)、
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号:11)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:20)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:21)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:10)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号:22)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号:23)および
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号:24)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号:10〜11および19〜24の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つヘルパーT細胞誘導活性を有するペプチドである、請求項1〜4、17および27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 癌ワクチンとして使用される、請求項29に記載の医薬組成物。
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