JP2018538331A5 - - Google Patents

Description

Ｈ．結晶性オベチコール酸形態Ｉの大規模合成
非晶質オベチコール酸（約１ｇ）を秤量し、大型のガラス製バイアルに入れ、５℃に冷却した。アセトニトリル／水混合物（２ｍｌ、５０／５０体積／体積の２体積予備混合物、５℃に予め冷却）を加えると、試料からオフホワイトでゴム状の大きな固体の塊が生成した。試料を５℃で終夜撹拌したところ、硬質白色固体の大きな塊となった。固体の塊を白色粉末に粉砕し、少量を濾過し、空気乾燥してＸＲＰＤにより分析した。試料を５℃でさらに４日間撹拌し、その後、生じた少量の懸濁物を濾過し、空気乾燥し、ＸＲＰＤにより分析した。残りの試料は、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを通して濾過した。試料を約４０分間空気乾燥し、その後、真空オーブン中、室温で終夜乾燥した。得られた白色固体（９５５．４ｍｇ）を特徴付けした。図５７は結晶性オベチコール酸形態ＩのＸＲＰＤディフラクトグラムである。図５８は結晶性オベチコール酸形態ＩのＴＧＡとＤＳＣサーモグラムのオーバーレイである。図５９は形態Ｉを用いたＧＶＳ実験の等温プロットである。図６０は形態Ｉを用いたＧＶＳ実験の動態プロットである。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
２θが約５．０度および約５．３度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるオベチコール酸の結晶形態。
（項目２）
２θが約５．０度、約５．３度および約７．７度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度および約１０．０度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる項目２に記載の結晶形態。
（項目４）
２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度、約１０．０度および約１１．０度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる項目３に記載の結晶形態。
（項目５）
２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度、約１０．０度、約１１．０度および約１２．４度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる項目４に記載の結晶形態。
（項目６）
２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度、約１０．０度、約１１．０度、約１２．４度および約１４．９度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる項目５に記載の結晶形態。
（項目７）
図４１に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる項目１に記載の結晶形態。
（項目８）
粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いる回折計で集められる項目７に記載の結晶形態。
（項目９）
約９６％超の純度を有する項目１に記載の結晶形態。
（項目１０）
約９８％超の純度を有する項目９に記載の結晶形態。
（項目１１）
６−エチルウルソデオキシコール酸、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸、６β−エチルケノデオキシコール酸、３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸、ケノデオキシコール酸、および３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸から選択される１種以上の不純物を合計で約４％未満有する項目１に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記不純物全体の割合は、約３．８％未満である項目１１に記載の結晶形態。
（項目１３）
前記不純物全体の割合は、約３．６％未満である項目１１に記載の結晶形態。
（項目１４）
Ｄ、Ｆ、ＧおよびＩからなる群から選択されるオベチコール酸の結晶形態。
（項目１５）
形態Ｄであり、かつ２θが約４．４度、約５．２度および約７．５度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１４に記載の結晶形態。
（項目１６）
図４５に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１５に記載の結晶形態。
（項目１７）
形態Ｆであり、かつ２θが約８．０度、約１３．２度および約１３．８度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１４に記載の結晶形態。
（項目１８）
図４９に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１７に記載の結晶形態。
（項目１９）
形態Ｇであり、かつ２θが約１２．９度および約１３．４度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１４に記載の結晶形態。
（項目２０）
図５３に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１９に記載の結晶形態。
（項目２１）
形態Ｉであり、かつ２θが約７．２度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目１４に記載の結晶形態。
（項目２２）
図５７に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる項目２１に記載の結晶形態。

Claims (27)

1. ２θが約５．０度および約５．３度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるオベチコール酸の結晶形態。
2. ２θが約５．０度、約５．３度および約７．７度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１に記載の結晶形態。
3. ２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度および約１０．０度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる請求項２に記載の結晶形態。
4. ２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度、約１０．０度および約１１．０度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる請求項３に記載の結晶形態。
5. ２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度、約１０．０度、約１１．０度および約１２．４度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる請求項４に記載の結晶形態。
6. ２θが約５．０度、約５．３度、約７．７度、約１０．０度、約１１．０度、約１２．４度および約１４．９度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる請求項５に記載の結晶形態。
7. 図４１に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１に記載の結晶形態。
8. 粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いる回折計で集められる請求項７に記載の結晶形態。
9. 約９６％超の純度を有する請求項１に記載の結晶形態。
10. 約９８％超の純度を有する請求項９に記載の結晶形態。
11. ６−エチルウルソデオキシコール酸、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸、６β−エチルケノデオキシコール酸、３α，７α−ジヒドロキシ−６−エチリデン−５β−コラン−２４−酸、ケノデオキシコール酸、および３α（３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オイルオキシ）−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸から選択される１種以上の不純物を合計で約４％未満有する請求項１に記載の結晶形態。
12. 前記不純物全体の割合は、約３．８％未満である請求項１１に記載の結晶形態。
13. 前記不純物全体の割合は、約３．６％未満である請求項１１に記載の結晶形態。
14. Ｄ、Ｆ、ＧおよびＩからなる群から選択されるオベチコール酸の結晶形態。
15. 形態Ｄであり、かつ２θが約４．４度、約５．２度および約７．５度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１４に記載の結晶形態。
16. 図４５に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１５に記載の結晶形態。
17. 形態Ｆであり、かつ２θが約８．０度、約１３．２度および約１３．８度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１４に記載の結晶形態。
18. 図４９に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１７に記載の結晶形態。
19. 形態Ｇであり、かつ２θが約１２．９度および約１３．４度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１４に記載の結晶形態。
20. 図５３に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１９に記載の結晶形態。
21. 形態Ｉであり、かつ２θが約７．２度にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項１４に記載の結晶形態。
22. 図５７に示すものに実質的に類似したＸ線回折パターンによって特徴付けられる請求項２１に記載の結晶形態。
23. 前記結晶形態は酢酸ｎ−ブチルからのオベチコール酸の再結晶化から得られる請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
24. 前記結晶形態はメチルイソブチルケトンからのオベチコール酸の再結晶化から得られる請求項１５または１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
25. 前記結晶形態はニトロメタンからのオベチコール酸の再結晶化から得られる請求項１７または１８に記載の結晶形態。
26. 前記結晶形態はアセトニトリルからのオベチコール酸の再結晶化から得られる請求項１９または２０に記載の結晶形態。
27. 前記結晶形態はアセトニトリル／水の混合物からのオベチコール酸の再結晶化から得られる請求項２１または２２に記載の結晶形態。