JP2018530563A - 安定化カンプトテシン医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、米国仮特許出願第62/242,835号(2015年10月16日出願)、同第62/242,873号(2015年10月16日出願)、同第62/244,061号(2015年10月20日出願)、および同第62/244,082号(2015年10月20日出願)の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本開示は、保管の間にlyso−脂質形成の形成を低減するよう安定化されているリポソーム型カンプトテシン医薬製剤を含めた、カンプトテシン化合物を含む安定化医薬組成物に関する。
カンプトテシン化合物(イリノテカンまたはトポテカンなど)は、ヒト身体内の腫瘍および/またはがんを処置するために使用することができる。例えば、がんのある種の形態を処置するための、注射可能なリポソーム医薬製品は、カンプトテシン化合物を封入するリポソームの分散液として調製することができる。このリポソーム型カンプトテシン組成物は、コレステロールおよび1つまたは複数のリン脂質(「PL」)を含むリポソーム内に、ポリ陰イオン性捕捉剤と一緒にカンプトテシン化合物を封入することができる。しかし、1つまたは複数のリン脂質を有するカンプトテシンリポソームでは、リン脂質の加水分解、およびカンプトテシン中の活性なラクトン構造の加水分解が起こり得る。ホスファチジルコリン(「PC」+)などのリポソームリン脂質の加水分解による分解により、リポソームからカンプトテシン化合物、例えばイリノテカンの放出が改変され得る。PL(PCなど)の加水分解における第1のステップは、lyso−PL(グリセリルホスホコリン脂肪酸モノエステルであるリゾホスファチジルコリン(「lyso−PC」)など)の形成をもたらすことができる。
本発明は、lyso−リン脂質(「lyso−PL」)(例えば、lyso−ホスファチジルコリン、すなわち「lyso−PC」)の形成速度が低下した、エステル含有リン脂質を含むカンプトテシンリポソーム組成物を含めた、安定性の改善された、新規カンプトテシン医薬組成物(例えば、リポソーム型イリノテカン)を提供する。本発明は、2〜8℃での長期の保管後に、lyso−リン脂質量の低減を生じる、カンプトテシン化合物(例えば、イリノテカン)のリポソーム組成物を製造することができるという驚くべき認識に、一部、基づいている。このような安定化リポソーム組成物の製造は、リポソーム製造の間の指定パラメータ(捕捉剤の量に対する薬物対リン脂質の比、リポソーム調製物のpH、およびリポソーム調製物中の捕捉剤の対イオンの量)を制御すると、カンプトテシンリポソーム調製物の保管の間に、lyso−リン脂質の形成が相乗的に低減するという予想外の知見によって可能となる。本発明は、リポソーム組成物の開発に関連するコストを削減しながらも、一層強固な、改善されたこのような組成物の設計および特定に、かなり有益な情報を提供する。
安定化カンプトテシン組成物は、1つまたは複数のカンプトテシン化合物を封入するリポソームを含むことができる。リポソームは、化学療法薬を含めた、医薬品の投与に使用することができる。本発明は、カンプトテシン化合物の安定化リン脂質含有組成物、例えば、lyso−リン脂質、例えば、lyso−PCをより少ない量で生成する、リポソーム型イリノテカンを提供する。
リポソーム型カンプトテシン組成物の構成脂質
カンプトテシン組成物捕捉剤
イリノテカン/スルフェート化合物のグラム当量比(ER)の算出
安定化カンプトテシン組成物のpH
安定化カンプトテシン組成物の化合物グラム当量比(「ER」)
S・N=P・Ve・B
(471/586.7)/(1.7・0.45)=1.049
のERとなる。
(471/586.7)/(1.7・0.65)=0.726
となる。
安定化カンプトテシン組成物の調製
カンプトテシンリポソームの薬物搭載中のリポソーム外イオン強度
捕捉剤陽イオン
安定化カンプトテシン組成物の安定比
SR=A/B
(式中、
a. Aは、組成物中のリン脂質1モルあたりの、無水イリノテカン遊離塩基に対するグラム当量での、薬物搭載工程の間に捕捉剤リポソーム中に封入されたイリノテカン部分の量であり、
b. Bは、モル/L(スルフェート基の濃度に基づく)で表される、捕捉剤リポソームを作製するために使用されたスクロソファート(または、他の捕捉剤)溶液中のスルフェート基の濃度である)。
例示的な実施形態における、安定比およびLyso−PC量の算出
・ イリノテカン溶液(例えば、注射用のイリノテカンHCl)、
・ 捕捉剤を封入するリポソーム(例えば、八硫酸スクロース溶液から形成されている捕捉剤リポソーム)、ならびに
・ イリノテカン溶液および捕捉剤リポソームを一緒にして、リポソーム型イリノテカンリポソーム中に封入されている治療有効量のイリノテカン(例えば、捕捉剤リポソーム中の全リン脂質1molあたり500g(±10%)のイリノテカン、およびリポソーム型イリノテカン組成物1mLあたり、4.3mgの全イリノテカン)を含むリポソーム型イリノテカン組成物を形成するための指示書。
カンプトテシン組成物の治療的使用
組合せ実施形態
・ 4℃で180日間の保管後に、約3.9〜4.7mg/mlのイリノテカン部分および20%未満のlyso−PCを含有する、イリノテカンリポソーム組成物。
・ 少なくとも990(例えば、990〜1100または約1111)のlyso−PC安定比を有するリン脂質リポソーム中に封入されているイリノテカンスクロソファートを含む、イリノテカンリポソーム組成物。
・ イリノテカンリポソーム組成物であって、3:2のモル比のDSPCおよびコレステロールを含むベシクル中に封入されており、該ベシクル中に450〜550gのイリノテカン/全リン脂質1molとなる比で、4.3mg/mL(±10%)のイリノテカン部分および0.4〜0.5M濃度のスルフェートを含むイリノテカンリポソーム組成物。
・ 合計でイリノテカン部分約4.3mg/mLを含むイリノテカンリポソーム組成物であって、イリノテカンの少なくとも98%が、リポソーム組成物内に、約8:1のイリノテカン:八硫酸スクロース(SOS)のモル比で、SOSと共に封入されており、リポソームが、75〜125nmの平均サイズを有する、イリノテカンリポソーム組成物。
・ イリノテカンリポソームが、イリノテカンをリン脂質リポソーム内に封入されているトリエチルアンモニウム(TEA)スクロソファートに接触させるステップを含む工程により得られる、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ TEA−SOSの濃度が、約0.40〜0.50Mである、前述の実施形態の組成物。
・ リポソームのサイズが、約110nm(±10%)である、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ 約433gのイリノテカン部分/リン脂質1molを含む、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ イリノテカンリポソーム組成物が、約100ppm未満のトリエチルアミンを含有する、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ イリノテカンリポソーム組成物が、液体中のリポソームの溶液であり、イリノテカンリポソームの外側の液体が、約7.0〜8.0、例えば7.25などの7.25〜7.5のpHを有しており、任意選択で、イリノテカンリポソームの外側の液体が、薬学的に許容される注射可能な流体である、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ 4.5〜5.5mg/mLのイリノテカン塩酸塩三水和物によってもたらされるものに等価な量のイリノテカン部分を含む、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ イリノテカンリポソーム組成物中のイリノテカンのうちの少なくとも約95%が、リポソーム内に封入されている、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ リポソームが、3:2:0.015のモル比で、DSPC、コレステロールおよびMPEG(2000)−DSPEを含むなどの、3:2のモル比でDSPCおよびコレステロールを含む、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ 990〜1200の安定比を有する、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ 少なくとも0.9、少なくとも0.95、少なくとも0.98、少なくとも0.99または実質的に1.0の、リポソームに封入されているイリノテカン/スクロソファートのグラム当量比を有する、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ リポソームリン脂質が、約4℃で180日間の保管後に、20mol%以下のlyso−PCを含有する、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ イリノテカンリポソーム組成物が、イリノテカンリポソームの外側に約7.0〜8.0のpHを有する薬学的に許容される注射可能な流体をさらに含んでおり、遊離塩基として算出すると4.3mg/mLのイリノテカンを含み、かつイリノテカンを、約0.40〜0.50Nとなる封入されているトリエチルアンモニウム(TEA)スクロソファートの濃度を任意選択で有するリン脂質リポソーム内に封入されているTEAスクロソファートに接触させるステップを含む工程によって任意選択で得られる、前述の実施形態のいずれかの組成物。
・ 上記組成物が、約433gのイリノテカン部分/リン脂質1molを含み、かつリン脂質リポソーム内に封入されているトリエチルアンモニウムを約100ppm以下含む、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ 少なくとも0.9の、封入されているイリノテカン/スクロソファートのグラム当量比を有する、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ 封入されているイリノテカンスクロソファートのうちの、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%(言い換えると、実質的にすべて)などの少なくとも90%が、スクロソファート1分子あたり8分子のイリノテカンを含む化学量論塩の沈殿形態またはゲル形態にある、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ 封入されているイリノテカンスクロソファートのうちの、少なくとも99%などの少なくとも98%が、スクロソファート1分子あたり8分子のイリノテカンを含む化学量論塩の沈殿形態またはゲル形態にある、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ 約100ppm以下のトリエチルアンモニウム(TEA)を有する、前述の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム組成物。
・ 約20ppm以下のトリエチルアンモニウム(TEA)を有する、前述の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム組成物。
・ 約10mLの全体積を有する、前述の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム組成物。
・ 6.81mg/mLの1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、2.22mg/mLのコレステロールおよび0.12mg/mLのメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)を含む、前述の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム組成物。
・ イリノテカンリポソームの内側および外側の両方に、ポリエチレングリコールを含む、前述の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム組成物。
・ 患者の身体の表面積1m2あたり、70mgのイリノテカンを送達するのに十分な、イリノテカンの用量を含む、患者に投与するために製剤化された、安定化されている注射可能な単位用量のイリノテカンリポソーム組成物であって、
o イリノテカンのうちの少なくとも99%が、リン脂質およびコレステロールを含むベシクル中に封入されており、最大20mol.%のリン脂質が、lyso−PCであり、残りはDSPCであり、ベシクルが、7.0〜8.0の範囲のpHを有する注射可能な流体にあるか、または
o 注射可能な単位用量のリポソーム組成物が、上の実施形態のいずれか1つのリポソーム組成物の単位用量である、
安定化されている注射可能な単位用量のイリノテカンリポソーム組成物。
・ 注射可能なイリノテカンリポソーム単位剤形であって、
o 単位剤形中のイリノテカンうちの少なくとも約98%がリン脂質を含むリポソーム中に封入されており、前記リン脂質が、約20mol.%以下のlyso−PCを含有する、イリノテカン、および
o 上の実施形態のいずれか1つによるリポソーム組成物
を含む、注射可能なイリノテカンリポソーム単位剤形。
・ イリノテカンが、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)から実質的になる脂質膜により取り囲まれているベシクル中に封入されている、上の実施形態に開示されている単位剤形。
・ 上記単位剤形が、少なくとも約6.81mg/mLの1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、約2.22mg/mLのコレステロールおよび約0.12mg/mLのメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)Lを含む、実施形態29または30の単位剤形。
・ 上記単位剤形が、バッファとして、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)、および等張試薬として塩化ナトリウムをさらに含む、実施形態29〜31のいずれかの単位剤形。
・ 治療に使用するための、実施形態1〜27のいずれか1つによるリポソーム組成物、または実施形態29〜32のいずれか1つによる単位用量。
・ がんの処置に使用するための、本明細書の実施形態に開示されているリポソーム組成物または単位用量。
・ がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮下もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマおよび下垂体腺種、またはこれらのがんの1つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、本明細書の実施形態に開示されている使用のための、リポソーム組成物または単位用量。
・ がんが、例えば、疾患進行が、ゲムシタビンをベースとする治療の後に起こった、膵臓がん、任意選択で膵臓の転移性腺癌などの膵臓の腺癌である、上の実施形態のいずれかによるリポソーム組成物または単位用量。
・ がんが結腸がんである、上の実施形態のいずれかによるリポソーム組成物または単位用量。
・ リポソーム組成物または単位用量が、ロイコボリンおよび/または5−フルオロウラシル(flurouracil)と一緒に使用するためのものであり、任意選択で、リポソーム組成物もしくは単位用量、ロイコボリンおよび/または5−フルオロウラシルの投与が、同時に、個別にまたは逐次である、上の実施形態のいずれかによる、リポソーム組成物または単位用量。
・ リポソームが、80mg/m2のイリノテカン塩酸塩三水和物に等価なイリノテカンの量をもたらす用量で投与される、上の実施形態のいずれか1つによる、リポソーム組成物または単位用量。
・ それを必要としている患者における、ゲムシタビンをベースとする治療後の疾患進行後に、膵臓の転移性腺癌を処置する方法であって、患者に、80mg/m2のイリノテカン塩酸塩三水和物に等価なイリノテカンの量をもたらす量で、約20%未満のlyso−PCを含有するリン脂質を含むリポソーム中に封入されている単位剤形中に少なくとも約98%のイリノテカンを含む、本明細書の実施形態のいずれかの注射可能なイリノテカンリポソーム単位剤形または上の実施形態のいずれかによる単位用量を静脈投与するステップを含む、方法。
・ 7.00〜7.50のpHを有しており、かつ無水イリノテカン遊離塩基のグラム量にして、全リポソームリン脂質1mmolあたり500mgのイリノテカンおよびリポソーム型イリノテカン組成物1mLあたり4.3mgのイリノテカンに等価なイリノテカン部分の濃度で、コレステロールおよびリン脂質1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)およびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる単層ラメラ二重層ベシクル中にイリノテカン八硫酸スクロースを封入するイリノテカンリポソームの分散液を含む、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物であって、4℃で6か月の保管の間に、1mg/mL未満のLyso−PCを形成するほど安定化されている、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物。
・(a)0.4〜0.5Mのスルフェート濃度、および5〜7の間のpHを有するDEA8SOSから作製される溶液中で、脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ約3:2:0.015のモル比のDSPC、コレステロールおよびMPEG−2000−DSPEである、ステップ、
(b)脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)リポソームの外側にあるDEA8SOSおよび/またはDEA8SOSに由来するイオンを実質的に除去するステップ、
(d)リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される溶液に接触させて、これにより、イリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)リポソームの外側にあるTEA8SOSおよび/またはDEA8SOSならびにイリノテカン成分に由来する物質を実質的に除去するステップ、ならびに
(f)組成物のpHが7.0〜7.5になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、上の実施形態のリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 脂質分散液が、少なくとも2つの積層されている0.1μmのポリカーボネート膜を通して押し出される、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ リポソームが、動的光散乱法により決定すると、110nmの平均サイズを有し、このサイズが、キュムラント法により決定される、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 4.3mg/mlの無水イリノテカン遊離塩基に等価なイリノテカン部分総含量を有する、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ ステップ(a)において、リポソームが、0.43〜0.47Mの間のスルフェート濃度を有するDEA8SOSから形成され、
ステップ(d)において、イリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される溶液が、DSPC 1モルあたり、500g(±10%)の無水イリノテカン遊離塩基に等価なイリノテカン部分の含量を有しており、
ステップ(f)において、組成物のpHが7.2〜7.3になるように調整する、
上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 約4℃で保管する前には、1mol%未満のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を含有し、約4℃で180日の保管後には、20mol%またはそれより少ない(全リポソームリン脂質に対して)lyso−PCを含有する、これまでの実施形態のいずれか1つのリポソーム組成物。
・ 約4℃で6、9または12か月の保管後に、20mol%またはそれより少ない(全リポソームリン脂質に対して)lyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を含有する、上の実施形態のいずれかのリポソーム組成物。
・ 合計で、6.1〜7.5mgのDSPC/ml、2〜2.4mgのコレステロール/mlおよび0.11〜0.13mgのMPEG−2000−DSPE/mlをすべて水性等張緩衝液中に含む、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ リポソーム型イリノテカンが、等張性のHEPES水性緩衝液中、2〜20mMの間の濃度でイリノテカンリポソームを含む、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 130〜160mMの濃度で、塩化ナトリウムをさらに含む、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ リポソーム中に封入されているイリノテカンが、八硫酸スクロースの塩として、ゲル状態または沈殿状態にある、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 準弾性光散乱法によって測定すると、イリノテカンリポソームが95〜115nmの直径を有する、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 合計で、6.81mgのDSPC/ml、2.22mgのコレステロール/mlおよび0.12mgのMPEG−2000−DSPE/ml、4.05mg/mLのHEPES水性緩衝液および8.42mgの塩化ナトリウム/mLを含む、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 準弾性光散乱法によって測定すると、イリノテカンリポソームが110nmの直径を有する、7.25のpHを有する、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 約4℃で6か月の保管後に、1mg/mL未満のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を形成する、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 以下のステップ:
(a)約0.45Mのスルフェート濃度、および約6.5のpHを有する、DEA8SOSの溶液中で脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ、3:2:0.015のモル比で、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる、ステップ、
(b)脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)リポソームの外側にあるDEA8SOSに由来するイオンを除去するステップ、
(d)リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン塩酸塩三水和物を使用して作製した溶液に接触させて、全リポソームリン脂質1molあたり、約500g(±10%)のイリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)リポソームの外側にあるTEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を除去するステップ、ならびに
(f)組成物のpHが約7.3になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 合計で100ppm未満のDEAを含む、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 合計で100ppm未満のDEAを含む、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 約4℃で6か月の保管後に、イリノテカンのうちの少なくとも98%が、イリノテカンリポソーム中に封入されている、上の実施形態のいずれかのリポソーム型イリノテカン組成物。
・ 1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる、直径がおよそ110nmの単層ラメラ脂質二重層ベシクル中にイリノテカン八硫酸スクロース(SOS)を封入する安定化イリノテカンリポソームを含む、イリノテカンリポソーム調製物であって、安定化イリノテカンリポソームが、
(a)捕捉剤リポソームに全リポソームリン脂質1molあたり500g(±10%)のイリノテカン部分を搭載し、捕捉剤リポソームからジエチルアンモニウム(DEA)陽イオンを放出するのを可能にするのに有効な条件下で、イリノテカンを、イリノテカンを含まないTEA8SOSとしての、DEA陽イオンおよび0.4〜0.5Mの濃度(スルフェート基濃度に対して)のSOS捕捉剤を封入する捕捉剤リポソームに接触さして、イリノテカン八硫酸スクロース(SOS)リポソームを形成するステップ、ならびに
(b)イリノテカンSOSリポソームと2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)とを一緒にして、7.25〜7.50のpHを有するイリノテカンリポソーム調製物を得て、4℃で3か月の保管の間に、10mol%未満(イリノテカンリポソーム中の、ホスファチジルコリンの総量に対して)のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を形成するほど安定化されているイリノテカンリポソーム調製物を得るステップ
を含む工程により得られる、イリノテカンリポソーム調製物。
・ イリノテカンリポソーム調製物中のイリノテカンSOSリポソームが、合計で100ppm未満のTEAを含有する、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
・ 単層ラメラ脂質二重層ベシクルが、6.81mg/mLの1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、2.22mg/mLのコレステロールおよび0.12mg/mLのメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
・ すべての安定化イリノテカンリポソームのリン脂質1molあたり、合計で500mgのイリノテカンを含み、イリノテカンリポソーム調製物中のイリノテカンの少なくとも98%が、イリノテカンリポソーム内に封入されている、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
・ 上記イリノテカンリポソーム調製物が、約7.25〜7.50のpHで、約4.05mg/mLの2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)をさらに含む、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
・ 上記イリノテカンリポソーム調製物が、約8.42mg/mLの塩化ナトリウムをさらに含む、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
・ イリノテカンリポソーム調製物1mLあたり、合計で約4.3mgのイリノテカンを有する、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
・ イリノテカンリポソームが、イリノテカンをリン脂質リポソーム内に封入されているアンモニウムに接触させるステップを含む工程により得られる、前述のいずれかの実施形態の組成物。
・ 1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる、直径がおよそ110nmの単層ラメラ脂質二重層ベシクル中にイリノテカン八硫酸スクロース(SOS)を封入する安定化イリノテカンリポソームを含む、イリノテカンリポソーム調製物であって、安定化イリノテカンリポソームが、
(a)捕捉剤リポソームに全リポソームリン脂質1molあたり500g(±10%)のイリノテカン部分を搭載し、捕捉剤リポソームからアンモニウム陽イオンを放出するのを可能にするのに有効な条件下で、イリノテカンを、アンモニウム陽イオンおよびSOS捕捉剤を封入する捕捉剤リポソームに接触させて、イリノテカン八硫酸スクロース(SOS)リポソームを形成するステップ、ならびに
(b)イリノテカンSOSリポソームと2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)とを一緒にして、7.25〜7.50のpHを有するイリノテカンリポソーム調製物を得て、4℃で3か月の保管の間に、10mol%未満(イリノテカンリポソーム中の、ホスファチジルコリンの総量に対して)のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を形成するほど安定化されているイリノテカンリポソーム調製物を得るステップ
を含む工程により得られる、イリノテカンリポソーム調製物。
・ 4℃で3か月の保管の間に、10mol%未満(リポソーム中のホスファチジルコリンの総量に対して)のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を形成するほど安定化されている、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)を含むリポソーム中に、イリノテカンおよび/またはSN−38を含む安定化リポソームを含む、SN38リポソーム調製物。
・ xが8である式(I)の化合物において、安定化イリノテカンリポソームが、30〜100ppmのTEAまたはDEA、イリノテカンおよびSOSを封入する、上の実施形態のいずれかのイリノテカンリポソーム調製物。
(i)リポソームのサイズは、約110nm(±10%)である、
(ii)この組成物は、約433gまたは少なくとも約433gのイリノテカン部分/リン脂質1molを含む、
(iii)この組成物は、約100ppm未満のトリエチルアミンを含有する、
(iv)この組成物は、イリノテカンリポソームの外側に約7.25のpHを有する薬学的に許容される注射可能な流体を含む、
(v)リポソームは、3:2のモル比でDSPCおよびコレステロールを含む、
(vi)この組成物は、少なくとも0.9、少なくとも0.95、少なくとも0.98、または実質的に1.0の、リポソームにより封入されているイリノテカン/スクロソファートのグラム当量比を有する、ならびに
(vii)封入されているイリノテカンスクロソファートのうちの、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%(言い換えると、実質的にすべて)などの少なくとも90%が、スクロソファート1分子あたり8分子のイリノテカンを含む、化学量論塩の沈殿形態またはゲル形態にある。
(i)リポソームのサイズは、約110nm(±10%)であり、
(ii)この組成物は、約433gまたは少なくとも約433gのイリノテカン部分/リン脂質1molを含み、
(iii)この組成物は、約100ppm未満のトリエチルアミンを含有し、
(iv)この組成物は、イリノテカンリポソームの外側に約7.25のpHを有する薬学的に許容される注射可能な流体を含み、
(v)リポソームは、3:2のモル比でDSPCおよびコレステロールを含み、
(vi)この組成物は、少なくとも0.9、少なくとも0.95、少なくとも0.98、または実質的に1.0の、リポソームにより封入されているイリノテカン/スクロソファートのグラム当量比を有し、
(vii)封入されているイリノテカンスクロソファートのうちの、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%(言い換えると、実質的にすべて)などの少なくとも90%が、スクロソファート1分子あたり8分子のイリノテカンを含む、化学量論塩の沈殿形態またはゲル形態にある。
(a)0.4〜0.5Mのスルフェート濃度および5〜7の間のpHを有するTEA8SOSおよび/またはDEA8SOSから作製される溶液中で、脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ約3:2:0.015のモル比のDSPC、コレステロールおよびMPEG−2000−DSPEである、ステップ、
(b)前記脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)前記リポソームの外側にあるTEA8SOSおよび/またはDEA8SOSに由来するイオンを実質的に除去するステップ、
(d)前記リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される溶液に接触させて、これにより、イリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)前記リポソームの外側にある前記TEA8SOSおよび/またはDEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を実質的に除去するステップ、ならびに
(f)前記組成物のpHが7.0〜7.5になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物。
(a)0.4〜0.5Mのスルフェート濃度および5〜7の間のpHを有するTEA8SOSから作製される溶液中で、脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ約3:2:0.015のモル比のDSPC、コレステロールおよびMPEG−2000−DSPEである、ステップ、
(b)前記脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)前記リポソームの外側にあるTEA8SOSに由来するイオンを実質的に除去するステップ、
(d)前記リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される溶液に接触させて、これにより、イリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)前記リポソームの外側にある前記TEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を実質的に除去するステップ、ならびに
(f)前記組成物のpHが7.0〜7.5になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、実施形態1から3のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
ステップ(d)において、イリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される前記溶液が、DSPC 1モルあたり、500g(±10%)の無水イリノテカン遊離塩基に等価なイリノテカン部分含量を有しており、
ステップ(f)において、前記組成物のpHが7.2〜7.3になるように調整する、
実施形態3から6のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
(a)約0.45Mのスルフェート濃度および約6.5のpHを有するTEA8SOSの溶液中で脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ、3:2:0.015のモル比の1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる、ステップ、
(b)前記脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)前記リポソームの外側にあるTEA8SOSに由来するイオンを除去するステップ、
(d)前記リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン塩酸塩三水和物を使用して作製される溶液に接触させて、全リポソームリン脂質1molあたり、約500g(±10%)のイリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)前記リポソームの外側にある前記TEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を除去するステップ、ならびに
(f)前記組成物のpHが約7.3になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、前記実施形態のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
捕捉剤の定量
イリノテカンリポソーム調製物中のLyso−PCの定量
材料
八硫酸スクローストリエチルアンモニウム調製
スルフェート基の決定
HPLCによる八硫酸スクロースの決定
薬物分析
ホスフェートの決定
薬物滞留性および安定性
リポソーム組成物中の封入されているイリノテカンおよび遊離イリノテカンの決定
pH測定
TEA/DEAのppmの試料分析
速度(℃/分) 温度(℃) 保持時間(分)
n/a 400 0
2 100 0
20 240 17
実施時間は54分間
リポソームサイズの決定
(実施例1)
リポソーム型イリノテカン調製物の保管安定性に及ぼすSOS捕捉剤濃度およびpHの影響
(実施例2)
液体調製物中のイリノテカンリポソームの濃度の増加
(実施例3)
様々な量のTEA(SOS捕捉剤対イオン)を有する安定化イリノテカンリポソームの保管安定性
(実施例4)
イリノテカンとスクロソファートとの相互作用
8 IRI.HCl+TEA8SOS→(IRI.H)8SOS↓+TEACl
(実施例5)
イリノテカンスクロソファートの調製および溶解度決定。
(実施例6)
様々なイリノテカンリポソーム
試料33(4):lyso−PC、mg/mL=0.0513596+0.0084714×蓄積期間(Age)
試料34(5):lyso−PC、mg/mL=0.1766736+0.0279783×蓄積期間
試料33および34における、イリノテカンリポソーム調製物の合計のlyso−PC濃度は、それぞれ、22か月で、0.24mg/mLおよび0.79mg/mLであった。
(実施例7)
イリノテカンリポソーム注射剤(ONIVYDE(登録商標))
(実施例8)
トポテカンおよびビノレルビンリポソーム
(実施例9)
Lyso−PCを測定するためのHPLC方法(「方法A」)
試料および標準品の調製
標準品の調製:
LysoPC
ステアリン酸
コレステロール
DSPC
アッセイ対照
試料調製:
溶液安定性
機器および機器パラメータ
Claims (23)
- 7.00〜7.50のpHを有しており、かつ無水イリノテカン遊離塩基のグラム量にして、全リポソームリン脂質1mmolあたり500mg(±10%)のイリノテカン部分およびリポソーム型イリノテカン組成物1mLあたり4.3mgのイリノテカン部分に等価なイリノテカン部分の濃度で、コレステロールおよびリン脂質1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)およびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなるベシクル中にイリノテカン八硫酸スクロースを封入するイリノテカンリポソームの分散液を含む、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物であって、前記保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物は、4℃での最初の6か月の保管の間に、20mol%未満のLyso−PCを形成するほど安定化されている、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物。
- 7.00〜7.50のpHを有しており、かつ無水イリノテカン遊離塩基のグラム量にして、全リポソームリン脂質1mmolあたり500mg(±10%)のイリノテカン部分およびリポソーム型イリノテカン組成物1mLあたり4.3mgのイリノテカン部分に等価なイリノテカン部分の濃度で、コレステロールおよびリン脂質1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)およびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる単層ラメラ二重層ベシクル中にイリノテカン八硫酸スクロースを封入するイリノテカンリポソームの分散液を含む、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物であって、前記保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物は、0.85〜1.2のイリノテカン/スルフェート化合物のグラム当量比を有する、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物。
- 4℃での最初の6か月の保管の間に、20mol%未満のLyso−PCを形成するほど安定化されている、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物であって、前記保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物は、以下のステップ:
(a)0.4〜0.5Mのスルフェート濃度および5〜7の間のpHを有するTEA8SOSおよび/またはDEA8SOSから作製される溶液中で、脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ約3:2:0.015のモル比のDSPC、コレステロールおよびMPEG−2000−DSPEである、ステップ、
(b)前記脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)前記リポソームの外側にあるTEA8SOSおよび/またはDEA8SOSに由来するイオンを実質的に除去するステップ、
(d)前記リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される溶液に接触させて、これにより、イリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)前記リポソームの外側にある前記TEA8SOSおよび/またはDEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を実質的に除去するステップ、ならびに
(f)前記組成物のpHが7.0〜7.5になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、保管安定化リポソーム型イリノテカン組成物。 - 以下のステップ:
(a)0.4〜0.5Mのスルフェート濃度および5〜7の間のpHを有するTEA8SOSから作製される溶液中で、脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ約3:2:0.015のモル比のDSPC、コレステロールおよびMPEG−2000−DSPEである、ステップ、
(b)前記脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)前記リポソームの外側にあるTEA8SOSに由来するイオンを実質的に除去するステップ、
(d)前記リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される溶液に接触させて、これにより、イリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)前記リポソームの外側にある前記TEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を実質的に除去するステップ、ならびに
(f)前記組成物のpHが7.0〜7.5になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、請求項1から3のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。 - 前記脂質分散液が、少なくとも2つの積層されている0.1μmのポリカーボネート膜を通して押し出される、請求項4に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 前記リポソームが、動的光散乱法により決定すると、110nmの平均サイズを有し、サイズが、キュムラント法により決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 4.3mg/mlの無水イリノテカン遊離塩基に等価なイリノテカン部分総含量を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- ステップ(a)において、前記リポソームが、0.43〜0.47Mの間のスルフェート濃度を有するTEA8SOSから形成され、
ステップ(d)において、イリノテカン遊離塩基またはイリノテカン塩を使用して作製される前記溶液が、DSPC 1モルあたり、500g(±10%)の無水イリノテカン遊離塩基に等価なイリノテカン部分含量を有しており、
ステップ(f)において、前記組成物のpHが7.2〜7.3になるように調整する、
請求項3から6のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。 - 約4℃で保管する前には、1mol%未満のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を含有し、約4℃で180日の保管後には、20mol%またはそれより少ない(全リポソームリン脂質に対して)lyso−PCを含有する、請求項1から8のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 約4℃で6、9または12か月の保管後に、20mol%またはそれより少ない(全リポソームリン脂質に対して)lyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を含有する、請求項9に記載のリポソーム組成物。
- 合計で、6.1〜7.5mgのDSPC/ml、2〜2.4mgのコレステロール/mlおよび0.11〜0.13mgのMPEG−2000−DSPE/mlを、いずれも水性等張緩衝液中に含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- リポソーム型イリノテカンが、等張性のHEPES水性緩衝液中に、2〜20mMの間の濃度で前記イリノテカンリポソームを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 130〜160mMの濃度で、塩化ナトリウムをさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 前記リポソーム中に封入されている前記イリノテカンが、八硫酸スクロースの塩として、ゲル状態または沈殿状態にある、請求項1から13のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 準弾性光散乱法によって測定すると、前記イリノテカンリポソームが95〜115nmの直径を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 合計で、6.81mgのDSPC/ml、2.22mgのコレステロール/mlおよび0.12mgのMPEG−2000−DSPE/ml、4.05mg/mLのHEPES水性緩衝液および8.42mgの塩化ナトリウム/mLを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 7.25のpHを有し、準弾性光散乱法によって測定すると、前記イリノテカンリポソームが110nmの直径を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 約4℃で6か月の保管後に、1mg/mL未満のlyso−ホスファチジルコリン(lyso−PC)を形成する、請求項1から17のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 以下のステップ:
(a)約0.45Mのスルフェート濃度および約6.5のpHを有するTEA8SOSの溶液中で脂質分散液を形成するステップであって、前記分散液中の脂質が、それぞれ、3:2:0.015のモル比の1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよびメトキシ末端ポリエチレングリコール(MW2000)−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(MPEG−2000−DSPE)からなる、ステップ、
(b)前記脂質分散液を、少なくとも1つの0.1μmの膜を通して60〜70℃の間で押し出して、リポソームを形成するステップ、
(c)前記リポソームの外側にあるTEA8SOSに由来するイオンを除去するステップ、
(d)前記リポソームを60〜70℃の間の温度でイリノテカン塩酸塩三水和物を使用して作製される溶液に接触させて、全リポソームリン脂質1molあたり、約500g(±10%)のイリノテカンを封入するリポソームの調製物を形成するステップ、
(e)前記リポソームの外側にある前記TEA8SOSおよびイリノテカン成分に由来する物質を除去するステップ、ならびに
(f)前記組成物のpHが約7.3になるように調整するステップ
を含む工程により作製される、請求項1から18のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。 - 合計で100ppm未満のTEAを含む、請求項1から19のいずれかに記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 合計で30〜100ppmのTEAまたはDEAを含む、請求項1から20のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
- 約4℃で6か月の保管後に、前記イリノテカンのうちの少なくとも98%が、前記イリノテカンリポソーム中に封入されている、請求項1から21のいずれか一項に記載のリポソーム型イリノテカン組成物。
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