JP3203358B2 - 二重層製剤 - Google Patents

二重層製剤

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JP3203358B2 JP52055695A JP52055695A JP3203358B2 JP 3203358 B2 JP3203358 B2 JP 3203358B2 JP 52055695 A JP52055695 A JP 52055695A JP 52055695 A JP52055695 A JP 52055695A JP 3203358 B2 JP3203358 B2 JP 3203358B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、極性溶剤中の脂質の二重層（bilayer）製
剤に関するものである。これらの製剤は、医薬組成物、
そしてまた栄養、化粧、食料および農業製品における活
性物質に対する担体として使用するのに適している。
発明の背景 医薬品および化粧品製造における天然の両親媒性の脂
質賦形剤の使用は限られている。その理由は、多くの場
合において、原料の不足および高い生産費ならびに最終
脂質物質の貧弱な性能である。
天然の極性の二重層−形成脂質、すなわち両親媒性脂
質の中で、リン脂質が医薬品および化粧品においてもっ
とも普通に使用されている。これらの二重層−形成能力
のために、これらの極性脂質は、多くの技術的適用が見
出されるベシクル（vesicle）および液晶のような種々
な種類の凝集体および粒子の形成に使用することができ
る。
しかしながら、主に不十分なゲル−形成能力および貧
弱な化学的安定性のために、製薬技術におけるリン脂質
を基にした脂質ゲルの使用は限られている。これまで使
用されている主な天然の極性の二重層−形成脂質である
卵黄または大豆からのホスファチジルコリンは、水中に
おける最適の膨潤および液状の結晶性ラメラ（lamella
r）構造を構成する柔軟な二重層の形成に対しては僅か
に親油性でありすぎる。
リポソームは過剰な水溶液中における二重層またはラ
メラ相の分散液であるので、リポソームを形成する場合
にリン脂質を基にしたラメラ相を使用することは最適で
はない。膨潤進行は緩慢でありそして合理的な時間内に
リン脂質からのリポソームおよびベシクルを形成するた
めに、機械的エネルギーの高い入力がしばしば必要であ
る。
卵黄からのホスファチジルコリンのような天然のリン
脂質は、高度に不飽和である。リン脂質のアシル鎖の不
飽和は、室温における液状の結晶性のラメラ相の形成に
対して欠くことのできないものである。しかしながら、
アシル鎖は乱雑な流動的状態にあるので、これは、ま
た、天然リン脂質から形成された二重層膜は水溶性薬剤
に対する高い浸透性を有しているということを意味す
る。すなわち、天然のリン脂質から作られたリポソーム
は、リポソームの二重層を横切る混入薬剤の漏出による
低い封入効率によって特徴づけられる。普通、薬剤を天
然リン脂質リポソームに混入する場合は、これらは、全
脂質組成物の30〜50モル％の多量のコレステロールの添
加によって安定化しなければならない。
これは、また、何かの理由によってリポソームまたは
他の二重層構造に混入される薬剤以外の活性物質に対し
ても適用される。
リン脂質を基にしたベシクルおよびリポソームは、普
通、血流の循環に導入された後非常に短かい寿命を有
す。血液からの急速なクリアランスは、肝臓および脾臓
の網内皮細胞系（RES）による取込みによる。これを克
服するために、リポソームは、いくつかの炭水化物単位
を含有するガングリオシドまたは親水性重合体、例えば
ポリエチレンオキシドまたはプルランの添加によって立
体的に安定化することができる。後者の剤は、普通ホス
ファチジルエタノールアミンに共有結合している。原則
的に、この方法は非常に有効でありそして変性したリポ
ソームは、RESにる取込みを逃れることができる。しか
しながら、実際には、天然のそして希少のそしてそれ故
に高価なまたは合成のそしてそれ故に必然的に生物適合
性（biocompatible）でない追加的成分をリポソーム製
剤に添加することは、安全性および経済的見地から不利
である。
従来の技術 液晶およびリポソームの製造に対するリン脂質および
他の極性脂質の使用はよく知られている。
EP−B1−0 126 751は、ガラクトリピド、リン質およ
びモノグリセリドのような両親媒性の物質を含有する抑
制された放出組成物を開示している。この特許は、過剰
の水溶液中で安定である立法晶および逆六方晶の（reve
rse hexagonal）液状結晶相に関するものである。
WO 91/11993は、アルコール性の水性ゲル−型リン脂
質組成物を開示している。アルコールは、エタノール、
１−プロパノールまたは２−プロパノールである。リン
脂質含量は、15〜30％（w/w）の範囲にある。また、水
溶液で希釈することによってリポソームを製造するため
のリン脂質組成物の使用ならびにゲルを含有する局所製
剤も開示している。
WO 91/04013は、脂質二重層中にリン脂質または糖脂
質および非−イオン性、アニオン性または両性イオン性
界面活性剤を含有するハイブリッド小板状脂質ベシクル
を開示している。好ましい糖脂質は、グリコスフィンゴ
リピド科に属するセレブロシド、ガングリオシドおよび
スルファチドである。
グルコシルグリセリドは、植物細胞膜の公知の構成成
分である糖脂質の一型である。チラコイド膜の乾燥重量
の40％までを示すガラクトースを基にした２種の型、モ
ノガラクトシルジアシルグリセロール、MGDGおよびジガ
ラクトシルジアシルグリセロール、DGDGが極めて普通で
ある。
植物糖脂質は、グリセロールに結合した主にガラクト
ースの炭水化物単位を有している。MGDGにおいては、ガ
ラクトース環の１−位はグリセロールに対するβ−結合
を有しておりそしてDGDGにおいては、糖間のα,1→６結
合がある。マイナー構成成分は、末端デオキシグルコー
ス残基の炭素６に結合したヒドロキシ基ではなくてスル
ホネートを含有するより正確にはスルホキノボシルジア
シルグリセロール、SQDGと称される植物硫脂質である。
大部分の植物糖脂質は、次の一般式により記載すること
ができる。
上記式において、 R1およびR2は、相互に独立して、２〜24個の炭素原子
および０〜６個の二重結合を有する飽和または不飽和の
脂肪酸残基、さらにエステル化されたヒドロキシ酸、す
なわちエストライドまたは水素であり；炭水化物は、モ
ノサッカライド単位であり;n＝１〜５であり；そしてR3
はヒドロキシルまたはスルホネート基である。
グリコシルグリセリドと水および他の極性溶剤との相
互作用の研究において、本発明者等は、驚くべきことに
は、穀類からの特定の糖脂質物質は、該脂質物質を特に
医薬組成物に対するそしてまた他の処方、例えば化粧、
農業、栄養および食料処方に対する担体物質として利用
するのに適当且つ容易にする挙動を有していることを見
出した。
穀類からの脂質は、比較的高い割合の極性成分のため
に、水と相互作用してラメラ液状結晶相（lamellar liq
uid cyrstalline phase）を形成することができるとい
うことはよく知られている（G.Jayasinghe等、J.Disp.S
ci.Technol.,1991,Vol.12,443−451頁）。
SE 9400368−８は、抽出およびクロマトグラフィー分
離によって、植物、好ましくは穀類から糖脂質物質を製
造する工業的に適用できる方法を開示している。そのよ
うにして製造された糖脂質物質は、医薬製品、化粧品及
び食品における両親媒性物質として使用することができ
る。
発明の説明 本発明は、二重層−形成物質が、少なくとも50％のジ
ガラクトシルジアシルグリセロールおよび残りの他の極
性脂質からなる穀類からのガラクトリピド物質であるこ
とを特徴とする、極性溶剤中の二重層−形成物質0.01〜
90重量％、好ましくは0.1〜50重量％からなる脂質−極
性溶剤二重層製剤に関するものである。
好ましい製剤においては、ガラクトリピド物質は、約
70〜80％のジガラクトシルジアシルグリセロールおよび
20〜30％の他の極性脂質からなる。
他の好ましい製剤においては、ガラクトリピド物質
は、100％までのジガラクトシルジアシルグリセロール
からなる。
ジガラクトシルジアシルグリセロールは、次の一般式
によって記載することができる。
上記式において、 R1およびR2は、相互に独立して10〜23個の炭素原子お
よび０〜４個の二重結合を有する飽和または不飽和の脂
肪酸残基または水素であり；そしてR3はヒドロキシルま
たはスルホネート基である。
脂肪酸残基R1およびR2の好ましい例としては、天然に
存在する脂質アシル基、例えば飽和酸パルミチン酸（C
15H31CO;16:0）およびステアリン酸（C15H35CO;18:0）
からの残基；モノ不飽和酸オレイン酸（C17H33CO;18:
1）からの残基；およびポリ不飽和酸リノール酸（C17H
31CO;18:2）およびリノレン酸（C17H29CO;19:3）からの
残基をあげることができる。脂肪酸残基は、また、ヒド
ロキシ基がさらに脂肪酸によりエステル化された、いわ
ゆるエストライドであるグリセロール部分に結合したヒ
ドロキシ酸を含有することもできる。
ガラクトリピド物質の一部である他の極性脂質は、MG
DGおよびホスファチジルコリンのような異なる糖脂質お
よびリン脂質の混合物である。組成は、ガラクトリピド
の製造に使用される出発物質および方法に依存する。
DGDGの含量が少なくとも50％である限りは、ガラクト
リピド物質の成分の特定の性質は本発明に対して重要で
はない。しかしながら、多くの適用に対して最高の利点
は、最も重要な二重層−形成成分であるDGDGの高い含量
によって実現される。
ガラクトリピド物質は、殆どすべての種類の植物物質
から抽出することができる。好ましい植物物質は、穀
類、例えば小麦、ライ麦、オート麦、とうもろこし、
米、きびおよびごまの種子および核である。オート麦の
ひき割り実ならびに小麦グルテンは、高い脂質濃度を有
しておりそしてそれ故に、製法に使用するのに有利であ
る。ガラクトリピド物質のジガラクトシルジアシルグリ
セロールは、もし適用することができる場合は、合成起
源のものであってもよい。
ガラクトリピド物質は、脂質が水、エタノール、グリ
セロールおよび他の極性溶剤またはこれらの混合物のよ
うな希無作為混合溶液中に分散される組織粒子を形成す
る種々な組織溶液中の極性脂質成分として使用すること
ができる。DGDGの分子幾何学は、円錐台のそれに類似し
ており、生理学的条件における水溶液中の柔軟性二重
層、すなわち、ラメラ液状結晶相およびリポソームまた
はベシクルを形成することを可能にする。
ガラクトリピドは、多量の極性溶剤、例えば水を取入
れ、膨潤することができる。ガラクトリピドに対する水
の付加は、透明な粘稠なゲルを自発的に形成する。ゲル
は、脂質二重層がラメラ構造中の水と交互になっている
ラメラ液状結晶層Ｌαからなる。偏光鏡検法によって容
易に検出されるＬα相は、熱力学的に安定である。
膨潤の進行は、ゲルのラメラ液状結晶構造の高い粘性
のために比較的緩慢である。しかしながら、24時間の緩
慢な撹拌の範囲内で10％（w/w）のような低い水溶液を
含有する透明な均質な試料を製造することができる。ゲ
ルが一度形成されると、それは化学的分解および微生物
分解に対して非常に安定でありそしてその結果延長され
た時間にわたってその物理的完全性を保持する。
ガラクトシルアシルグリセロールおよび極性溶剤の交
互の層は、ゲル構造を親油性および親水性の生体活性
（bioactive）物質の取入れに対して適当ならしめる。
ラメラ構造は、高剪断速度において比較的低い粘性を有
し、ゲルを注射器および細い針により注入することを可
能にする。処方物は、ヒトおよび動物における種々な部
位に薬剤を投与するために使用することができる。
極性溶剤は、好ましくは生物適合性でありそして医
薬、化粧および食料処方において認可されている溶剤、
例えば水、エタノール、１−プロパノール、1,2−プロ
パンジオール、グリセロールおよびこれらの混合物であ
る。
好ましい実施態様によれば、本発明は、極性溶剤中の
ガラクトリピド物質25〜90重量％からなるゲル製剤に関
するものである。
ゲルは、水または水溶液のような極性溶剤を乾燥した
ガラクトリピド物質に加えて235〜90％（w/w）の範囲の
最終脂質濃度を得ることによって容易に製造される。混
合物は、適当な容器、例えばガラスフラスコまたは開口
ビーカー中でおだやかな撹拌下で室温で１〜24時間膨潤
させる。ゲルは、また室温における棒による撹拌および
遠心処理によって、ガラス管中で製造することもでき
る。
ゲルは、疑似塑性でありそして物理的外観および微生
物抵抗に関して著しく安定である。ゲルの粘度は、中位
の温度変化によって大きく影響されない。そしてそれ故
に、例えば冷却器から注射器または他の投与装置に直接
移すことができる。
さらに、本発明のゲルは、リン脂質から製造されたゲ
ルよりもより有効な方法で、混入された成分に対する徐
放性媒質として作用することができるということが証明
された。
さらに、本発明のゲルは、親油性成分、塩酸塩、硝酸
塩、両親媒性物質、蛋白質およびペプチドを包含する広
範囲の治療的に活性な成分を混入することができる。
他の好ましい実施態様によれば、本発明は、極性溶剤
中のガラクトリピド物質の0.01〜25重量％からなるリポ
ソーム製剤に関するものである。
ガラクトシルアシルグリセロールの固有の有利な特徴
は、それぞれの脂質中の極性のヘッドグループ（headgr
oup）からなるガラクトース単位であり、これは、リポ
ソームを立体的に安定化しそしてその結果血流中に注入
した場合の延長された寿命を与える。
リポソーム、すなわち、多重ラメラベシクル（multil
amellar vesicles）は、直接的な水和によって製造され
る。水または水溶液のような極性溶剤を、乾燥したガラ
クトリピド物質に加えて、0.01〜25％（w/w）の範囲の
最終脂質濃度を得る。この混合物を、おだやかな撹拌下
において室温で１〜24時間膨潤させそして平衡化させて
リポソーム分散液を得る。リポソームは、また、過剰の
極性溶剤を上記方法により製造されたゲルに加えること
によって、すなわち単にゲルを希釈することによって製
造することができる。
単ラメラベシクル（Unilamellar vesicles）は、例え
ば膜押出または高圧均質化によって多重ラメラベシクル
分散液から製造される。
ガラクトリピド物質の異常なそして驚くべき膨潤性
は、リポソーム分散液および水性ゲルを製造することを
著しく容易にする。例えば水中におけるリポーソームの
自発的形成は、大規模においてさえも、リポソーム分散
液の製造において驚くほど有用である。これは、クロロ
ホルム、エーテル、エタノールまたはこれらの組み合わ
せのような有機溶剤が使用されるリン脂質からリポソー
ムを形成するのに必要である操作とは異なっている。普
通のリン脂質リポソーム製造の規模拡大は、問題のある
ことが認められており、そしてこれらの困難を克服する
ために多くの異なる操作が提案されている。本発明は、
例えば薬剤担体としてのリポソームの実際の利用におい
て極めて重要である簡単なそして再現性のある方法で、
リポソーム分散液を提供する。
本発明のリポソームは、驚くほど良好な封入効率を有
していることが証明された。
さらに、本発明のリポソームは、ベシクルが活性成分
の溶液中で製造されそしてその結果該成分の一部のみが
ベシクルにより封入される場合でも、驚くほどそして有
意に活性成分の作用期間を延長するということが証明さ
れた。
さらに、本発明のリポソームは、薬理学的作用を減少
することなしに強力な抗癌薬剤の毒性を減少するという
ことが証明された。
本発明のリポソームは、生体接着性でありそしてそれ
故に、ある生体表面、例えば角膜および粘膜上の混入さ
れた活性成分の十分な有効性の問題を解決することがで
きる。
本発明のリポソームは、親油性成分、塩酸塩、硝酸
塩、両親媒性物質、蛋白質、ペプチドおよび他の物質を
包含する驚くほど広い範囲の活性成分を取入れることが
できる。
ガラクトースまたはグルコースのような何れかの他の
単糖類単位を基にした合成ジグリコシルジアシルグリセ
ロールおよびグルコースのようなガラクトース以外の他
の炭水化物単位を基にした何れかの源から単離された天
然のグリコシルグリセリドを、本発明によって使用する
ことができる。
ガラクトリピド物質 ガラクトリピド物質は、以下に述べるような種々な穀
類から製造されそして実施例に述べるような本発明の担
体製剤および医薬組成物の製造に使用される。本明細書
において、とくにことわらない限り、％は重量％を意味
する。溶剤混合物中の溶剤の割合は、容量部で示され
る。
オート麦からのガラクトリピド物質 オート麦の核（Kungsrnen AB,Sweden）200kgを、粉
砕しそして撹拌下で抽出タンク中で70℃で95％エタノー
ル1000で３時間抽出した。スラリーを、温かい間に遠
心分離しそして固体の粒子から分離した。液体のフラク
ションを60℃で蒸発して、明るい褐色の油約10kgを得
た。
この油を、シリカゲル（Matrex Silica Si、粒子の大
きさ20〜45mm、孔径60Å、Amicon Corp.,USAから）6.25
kgを含有する不銹鋼カラムに適用した。カラム温度は50
であった。それから、カラムを、すべての非極性脂質を
除去するために、90:10のヘキサン：イソプロパノール
の混合物30で洗浄した。
それから、60:40のヘキサン：イソプロパノールの混
合物20でカラムからガラクトリピド物質を溶離して、
ガラクトシルジアシルグリセロールフラクションを得
た。このフラクションを蒸発して主な脂質のクラスであ
るDGDG約700gを得た。それから、ガラクトリピド物質
を、水に分散しそして凍結乾燥して、自由に流動する粉
末を得た。
ガラクトリピドからのDGDGの濃縮化 約70％のDGDGの含量を有する上述したようにして得ら
れたオート麦からのガラクトリピド50gを、70:30のヘキ
サン：イソプロパノール250mlに溶解して、全量300mlを
得た。得られた溶液を、シリカゲル（110g）カラム上に
加えそして低い極性の成分を、70:30のヘキサン：イソ
プロパノールの混合物１で溶離した。濃縮化したDGDG
フラクションを、アセトン２で溶離した。アセトンを
蒸発しそして凍結乾燥した。殆ど純粋なDGDG生成物の全
収量は17gであった。
ガラクトリピドの水素添加 上述したようにしてオート麦から得られたガラクトリ
ピド混合物200gを、温イソプロパノール２に溶解し
た。炭素上に担持したパラジウム触媒（Pd15％、湿度53
％、Engelhard Rome s.r.i.Italy）15gを、撹拌機シャ
フト上に２枚の羽根を具備した圧力反応器（Model No.4
552M;Parr Instrument Co.,USA）の底部に入れた。それ
から、溶液を発火の危険性を減少するための窒素シール
下の反応器に移した。反応容器をシールしそしてはじめ
に、空気を除去するために窒素で３回加圧しそしてそれ
から水素ガス（Plus4.5,AGA Gas AB,Swedenから）で３
回加圧した。それから、水素圧を６バールに保持し、撹
拌機を600rpmにセットしそして混合物を70℃に加熱し
た。反応混合物がその温度設定値に到達するのに14分を
必要とした。水素添加操作を６時間実施し、その後反応
生成物を0.45μｍのフィルターを通して濾過して炭素粒
子およびパラジウムを除去した。溶剤を回転蒸発器上で
蒸発し、残留する固体物質を脱イオン化水1600mlに分散
させそして凍結乾燥した。
濾過および凍結乾燥後の水素添加されたガラクトリピ
ドの収量は、155gであった。水素添加遂行を、ガスクロ
マトグラフィーにより評価した。飽和脂肪酸のみを、水
素添加生成物中において検出することができた。
小麦グルテンからのガラクトリピド 小麦グルテン粉末 1kgを、ビーカー中において70℃で95％エタノール４
で３時間抽出した。それから、スラリーを400〜500kPa
の圧力下で濾過しそして得られたフィルターケーキを、
温95％エタノール１で洗浄した。合体したエタノール
溶液を、最高60℃で蒸発させそして黄色の油約60gを得
た。
この油を、シリカゲル（Matrex Silica Si、粒子の大
きさ20〜45μｍ、細孔径60Å、Amicon Corp.,USAから）
45gを含有する不銹鋼カラムに適用した。それから、こ
のカラムを、中性脂質を除去するために、90:10のヘキ
サン：イソプロパノール混合物700mlで洗浄した。
その後、MGDGおよび若干の他の極性脂質を除去するた
めに、カラムを、70:30のヘキサン：イソプロパノール
混合物1000mlで洗浄した。DGDGの溶離は、純粋なアセト
ン1000mlで実施した。蒸発後、殆ど純粋なDGDG生成物約
4gを得た。
ライ麦からのガラクトリピド ライ麦のフレーク（Kungsrnen AB,Sweden）100g
を、90:10の工業用ヘキサンおよびイソプロパノールの
混合物中で60分撹拌した。スラリーを、濾過しそして蒸
発させ。極性の脂質0.5gを得た。この残留物を、70:30
のヘキサンおよびイソプロパノールの混合物10mlに溶解
し、直列に接続した３本のSep−pak Silica＋カラム（M
illipore Corp.,USA）上に負荷し、同じ溶剤混合物20ml
で洗浄し、そしてアセトン15mlで溶離した。溶離液を蒸
発しそして凍結乾燥した。ガラクトリピドの収量は47mg
であった。
種々なガラクトリピド物質の化学的および物理的特性把
握 脂質クラスの分析 脂質クラスの分析は、ジオール−変性したシリカを充
填したカラム（LiChrosphere 100 DIDL、５μｍ、250mm
×4mm（内径）;E.Merck,Germany）を使用して、高性能
液体クロマトグラフィー（HPLC）によって遂行した。カ
ラムは、75℃に保持された水浴中に封入した。分析系
は、HPLCポンプCM 4000（LDC/Milton Roy,USA）および2
0μのイソジェクションループを有するイソジェクタ
ーモデル7125（Pheodyne Inc.USA）からなる。使用した
蒸発光散乱検出器は、それぞれ97℃および2.0バールの
ドリフト管温度および空気入口圧力を有するSedex 55噴
霧化室を具備したSedex 45（S.E.D.E.R.E.,France）で
ある。
移動相の流れは、分析中1ml/分であった。Ａの100％
で始まりそしてＢの100％で終わる（Ａが64:20:4.5:1の
ヘキサン：イソプロパノール:n−ブタノール：テトラヒ
ドロフラン：イソオクタン：水およびＢが75:6:4.5:4.5
10のイソプロパノール:n−ブタノール：テトラヒドロフ
ラン：イソオクタン：水。溶剤は、すべて酢酸アンモニ
ウム180mg/を含有する）25分にわたる二成分溶剤の線
形勾配を使用した。
データ収集および処理は、GynkoSoft Dataシステムバ
ージョン4.22（Softron GmbH,Germany）を使用して行な
った。分析のために注入した典型的な量は、100μｇで
あつた。確認は、真正標準との保持時間比較を基にした
（Karlshamns Lipid Teknik AB,Sweden）。揮発性化合
物は、この系において検出しなかった。定量化は、ピー
ク面積計算を基にした。
ゼータ電位は、Zetasizer 4装置（Malvern Instrumen
ts Ltd.,UK）を使用して、希水性ガラクトリピド分散液
に対して測定した。
この表１ならびに以下の表２において、次の略号を使
用する。
ｏ−GL＝オート麦からのガラクトリピド ｏ−ｈ−GL＝オート麦からの水素添加されたガラクト
リピド ｏ−DGDG＝オート麦からの濃縮されたガラクトリピド ｗ−GL＝小麦からのガラクトリピド ｗ−DGDG＝小麦からの濃縮されたガラクトリピド ｒ−GL＝ライ麦からのガラクトリピド 脂肪酸分析 脂肪酸プロフィルの分析は、脂質を脂肪酸メチルエス
テルにエステル交換した後に、ガスクロマトグラフィー
により行なった。これらは、30m×0.25mm（内径）の毛
管カラム（DB−WAX;J ＆ W Scientific,USA）、カラム
上のインジェクターおよびフレームイオン化検出器を具
備したVarian 3500 Capillary Gas Chromatograph上の
毛管カラムガスクロマトグラフィーによって分離しそし
て定量した。ヘリウムを、担体ガスとして使用した。イ
ンテグレーションは、GynkoSoft Dataシステムバージョ
ン4.22（Softron GmbH,Germany）を使用して遂行した。
エステル交換は、脂質試料1mgを、1:1の炭酸ジメチル：
イソオクタンの2mlに加えることによって行なった。メ
タノール200mlに溶解したナトリウム2.3gを含有する溶
液1mlを加えそして試験管を30秒はげしく振盪しそして
室温で15分放置して反応の完了を確保した。水3mlを加
えそして試験管を振盪しそしてそれから、２×ｇで遠心
分離した。有機層0.5μを、次の分離条件を使用して
クロマトグラフ上に注入した。オーブンの温度は、130
℃（２分）で出発、150℃（30゜／分）および220℃（3.
2℃／分）に増加し、10分保持するようにプログラムさ
れた。イソジェクター温度は、130℃でありそして検出
器温度は250℃である。当初のガス流れは、2.7ml/分で
ある。結果は外部標準法を使用して標準化した重量％で
表示した。標準が利用できないまたは許容しうるほど純
粋でないマイナーの成分に対しては補正ファクターは使
用しない。
ジガラクトシルジアシルグリセロールのNMR分光分析 一次元のプロトン−脱結合した（Proton−decouple
d）天然に存在する13C NMRスペクトルを、100.614MHzの
13C周波数においてBruker AM−400スペクトロメーター
（Bruker Analytishe Messtechnik GmbH.,Germany）上
で記録した。パルス角は36゜であり、パルス反復時間
は、10秒でありそして分解能は1.525Hzである（データ
点当り）。操作中、3Hz線拡大を適用した。試料（10〜4
0mg）は、DMSO−d6（Aldrich Chemical Comp.,Inc.,US
A）730μおよびD2O（Aldrich chemical Comp.,Inc.,U
SA）20μの混合物でうすめそしてNMR管（内径5mm）に
移した。
実施例 実施例 １ 水性ゲルの形成 水中における膨潤性を試験するために、オート麦から
のガラクトリピド物質を、異なる量の水と混合した。脂
質−水試料は、ガラス管中で重量％で製造した。試料
は、見掛的に均質な系が形成されるまで、交互に棒で混
合しそして遠心処理した。試料を、室温で６ケ月貯蔵し
た後に、物理的外観について観察した。ラメラ液状結晶
性相は、偏光鏡検法により検出した。結果は、次の表に
要約する通りである。
これは、均質な単一相ゲルが約25％およびそれ以上の
ガラクトリピド含量において形成されることを意味す
る。
実施例 ２ 水性ゲルの粘性 水55％を含有するガラクトリピドゲルを、実施例１に
よって製造した。粘度測定は、異なる剪断速度および温
度で同軸シリンダーを具備したBohlin VOR rheometer
（Bohlin Reologi AB,Sweden）（C14;トルクエレメン
ト:91gcm）を使用して実施した。粘度は、製造の24時間
後に測定した。定常流粘度値（Pas）は、以下に要約す
る通りである。
剪断速度1/S 20℃ 40℃ 60℃ 0.292 98.8 84.5 77.0℃ 0.581 65.7 54.5 42.1℃ 2.312 46.0 34.0 19.5℃ 9.207 37.4 29.6 15.0℃ 試料は、剪断減粘性（疑似塑性）である、すなわち、
粘度は、ラメラ液状結晶性相に対して典型的な流動学的
挙動である剪断速度に依存するという結論を下すことが
できる。さらに、温度の増加は、粘度の僅かな減少のみ
を生じ、調査した温度範囲内における相転移の不存在を
示す。ゲルを室温で18ケ目貯蔵した後、それを可視的に
観察した。微生物の成長は、観察することができなかっ
た。物理的外観は、貯蔵中変化しなかった。貯蔵温度、
抗酸化剤、防腐剤などに関する予防措置をとらなかった
ので、これは注目すべきことである。
これは、例えばアシル鎖の加水分解または微生物分解
を起すことのできる水性環境におけるガラクトリピド物
質のすぐれた安定性に反映する。
実施例 ３ 放出試験 水溶性染料メチレンブルー（E.Merck,Germany）の試
験管内放出試験を、初期に60％の脂質および50mMのメチ
レンブルーを含有するガラクトリピドおよびリン脂質ゲ
ルに対して遂行した。ガラクトリピド物質は、オート麦
から製造した。リン脂質は、大豆からのクロマトグラフ
ィーにより精製したホスファチジルコリン（ｓ−PC;Kar
lshamns Lipid Teknik AB,Sweden）である。拡散媒質
は、37℃で平衡化した膜濾過した水である。拡散セル
は、ゲル約2.5gを含有する再生セルローズから製造され
た膜チューブ（tubing）（spectra/Por;分子量カットオ
フ:66,000〜8,000;フラット幅:1.0cm）からなる。チュ
ーブを、底部から約3cmの固定位置において、媒質250g
を含有する温度調節したビーカー（内径10cm）に浸漬し
た。このビーカーを、200rpmの回転速度の磁気撹拌機上
においた。媒質の一部を選定された時間において取出し
そして665nmで分光測光により分析した。比較参照とし
て、50mMのメチレンブルー水溶液を含有するセルローズ
チューブからのメチレンブルーの放出も、また測定し
た。
2.5時間後において、ガラクトリピドゲルからの染料
の放出は、検出することはできなかった。これに対し
て、ｓ−PCゲルからは、1.3％が放出された。５時間後
においては、ガラクトリピドゲルは、その染料含量の0.
13％を放出するにすぎない。これは、ｓ−PCゲルからの
放出より約12倍少ない。
これは、ガラクトリピド処方は、生体内に投与した場
合に、生体活性物質の徐放を与えそしてデポー処方とし
て有用である。
実施例 ４ 放出試験 水溶性薬剤レモキシプリド塩酸塩−水和物（Astra A
B,Sweden）の試験管内放出試験を、当初60％の脂質、15
％のレモキシプリド塩酸塩および25％の水を含有するガ
ラクトリピドゲルに対して遂行した。
拡散媒質は、37℃で平衡化したリン酸塩緩衝液（pH7.
4;イオン強度0.05M）である。拡散セルは、ゲル約1mlを
含有する再生セルロースから製造された膜チューブ（Sp
ectra/Por 3;分子量カットオフ:3,500;フラット幅:1.0c
m;長さ4cm）からなる。チューブを重量クランプ（Weigh
t−clamp）で両端を閉じそしてリン酸緩衝液600mlを含
有する温度調節した解離浴（Sotax AT 6;内径10cm）の
底部においた。この緩衝液を50rpmの速度の回転櫂によ
って撹拌した。1mlの試料を、予定された時間において
取り出しそして分析した。試料を緩衝液1mlで置換し
た。レモキシプリドの濃度をμ−Bondapak C18カラムを
使用して逆相液体クロマトグラフィーによって測定し
た。使用した溶離剤は、4:1のリン酸塩緩衝液（pH1.8）
およびアセトニトリルの混合物である。分光測光検出器
を使用した。そして波長は254nmである。
ゲルは、混入された薬剤の驚くほど緩慢な放出を与え
る。２時間後に、混入された薬剤の２％以下の量がガラ
クトリピドゲルから放出された。４時間後に、約３％が
放出された。
これは、ガラクトリピド処方が、レモキシプリド塩酸
塩によって例示される生体活性物質を徐放する非経口的
デポー製剤として適していることを示唆する。
実施例 ５ リポソームの形成 リポソーム、すなわち多重ラメラペシクルは、次の方
法において製造されそして特徴づけられる。水を、オー
ト麦からのガラクトリピドに加えて、1.0％および10.0
％の脂質の最終濃度を得た。試料を、おだやかな撹拌下
において室温で24時間平衡化してリポソーム分散液を得
た。
単ラメラベシクルを製造するために、分散液の一部
を、ガラス管に移しそしてマイクロチッププローブを具
備した超音波処理機（XL−2020;Heat Systems Inc.,US
A）によって、０℃で窒素上で破壊した。次の設定値を
使用した。出力調整3.5、操作時間３×２分、パルスオ
フ時間（pulse off time）２×４分。
得られたリポソーム分散液の粒子の大きさの分布を、
ZET 5110サイジングセル（sizing cell）および多モー
ド解析を使用して、90゜の角度および室温で動的光散乱
（Zetasizer 4,Malvern Instruments,UK）によって測定
した。Ｚ平均として記録された次の結果を得た。
音波処理前 大きさ、nm 1.0％分散液 467 10.0％分散液 551 音波処理後 1.0％分散液 144 10.0％分散液 148 超音波処理前および処理後の得られた分散液を、光学
顕微鏡（40〜100×,Olympus CH−2,Japan）で研究し
た。小量のリポソーム分散液を、スライドガラス上にお
いた。それから、試料の外観を直交偏光子の間で観察し
た。非−音波処理のリポソームのみがマルタクロスの特
有の形状を有することを観察することができた。ベシク
ルを形成するガラクトリピドの能力も、また、凍結−破
壊透過型電子鏡検法によって確認した。
これらの結果は、揮発性の有利溶剤または補助−界面
活性剤を添加することなしに、簡単な直接的水和法を使
用して、多重ラメラベシクルを形成することのできるガ
ラクトリピドのすぐれた能力を示す。それから、小さい
単ラメラベシクルは、上述したような超音波処理によっ
て、または何れかの普通の手段、例えばポリカーボネー
ト膜を通して押出すことによって容易に形成される。
実施例 ６ 封入効率 オート麦から製造したガラクトリピド物質のベシクル
中に混入された染料の封入効率を研究した。ガラクトリ
ピド物質を、4.8％の濃度で20mMのフルオレセイン水溶
液中で直接水和化した。分散液を、室温で24時間膨潤さ
せた。
染料を負荷したベシクルを、室温でSephadex G50カラ
ム（高さ60cm、内径1.5cm）上でゲル濾過することによ
って、混入されない染料から分離した。pH7.4に調節さ
れたEDTA緩衝液（1mMのEDTA、5mMのトリス、150mMのNaC
l）に溶離剤として使用した。濃厚な染料を負荷したリ
ポソーム−分散液をカラム床に導入し次いで緩衝化EDTA
溶液を導入した。カラム溶離剤を、マイクロフローセル
およびチャートレコーダーを具備したUV−分光光度計に
よって240nmにおいて連続的に監視しそして自動フラク
ションコレクター中に集めた。２つのフラクション、す
なわち染料を負荷したベシクルおよび非捕捉染料溶液を
別々に集めそして一定の容量に調節した。染料濃度を、
285.2nmにおいて分光光度計により測定しそしてこれら
のデータから、捕捉された容量および封入効率を計算し
た。次の結果が得られた：脂質1mg当り2.1μの捕捉容
量および11％の封入効率。ベシクルの大きさは、509nm
（Ｚ平均）であることが測定された。
実施例５に記載したように、ガラクトリピドの直接的
な水和化は、多重ラメラベシクルを形成する。上記のデ
ータは、これらのベシクルが、脂質1mg当り約0.5μの
捕捉容量を有すると報告されているリン脂質を基にした
普通のベシクルよりも非常に高い捕捉容量および良好な
封入効率を有していることを示す。
多重ラメラベシクルを製造する直接的な水和化法は、
技術的に簡単な且つ急速な方法でありそしてその結果工
業的に適用することができる。この方法をガラクトリピ
ド物質に適用することによって、非常に高い捕捉容量、
すなわち非常に良好な封入効率を得ることもできる。こ
れらの封入効率は、これまで多重ラメラベシクルの製造
に対してリン脂質を使用したときの主たる不利点であっ
た。
実施例 ７ 水性分散液の形成 水中における膨潤性を試験するために、オート麦から
の濃厚なガラクトリピド物質、DGDGを水と混合した。脂
質−水試料は、実施例１に記載したようにして製造し
た。結果は、次の表に要約される通りである。
濃厚でない物質を使用した場合のように、濃厚な物質
の水中における膨潤性は非常に良好でありそして均質な
分散液が容易に形成される。
実施例 ８ 水性物質液の形成 水中における膨潤性を試験するために、オート麦から
の水素添加したガラクトリピド物質を水と混合した。脂
質−水試料は、実施例１におけるようにして製造した。
非−水素添加物質を使用した場合のように、水素添加
した物質の水中における膨潤性は非常に良好である。こ
の物質は、飽和脂肪酸残基のみを含有しておりそしてこ
れは、乾燥状態および水の存在下の両方において、高度
に規則的な結晶構造を生ずることを意味する。水中の分
散液としての水素添加物質の連鎖融点は、示差走査熱量
計によって測定して約55℃であった。非−水素添加物質
に対する相当する値は、十分に０℃以下であった。
実施例 ９ 水を含有していない粘稠な分散液の製造 粘稠な分散液を、次の処方にしたがって製造した。
成 分 ％ ガラクトリピド 10.0 グリセロール（99％） 90.0 成 分 ％ ガラクトリピド 20.0 グリセロール（99％） 80.0 オート麦から製造したガラクトリピドおよびグリセロ
ールを、高度に粘稠な、均質なそして見掛的に等方性の
液体が形成されるまで、交互に棒で混合しそして遠心処
理した。この液体は、偏光顕微鏡におけるそれらの組織
（textures）によって、グリセロール中のラメラ相、す
なわち多重ラメラベシクルの分散液からなる。試料を、
室温で１年間貯蔵した後に、物理的外観について観察し
た。ガラクトリピドの濃度にかかわらず、沈降は観察す
ることができなかった。これは、グリセロールがベシク
ル分散液に対して安定化作用を有していることを示す。
実施例 10 粘膜状態の改善に使用するための水を含有していない処
方の製造 DL−システインおよびＮ−アセチル−Ｌ−システイン
のようなスルフヒドリル−含有剤は、ヒトにおける十二
指腸潰瘍形成の治癒を刺激しそして再発を防止する。胃
潰瘍は、虚血または十二指腸粘膜を損傷しそして除去す
るエタノールおよびアセチルサリチル酸のような有害物
質によって起り得る。
処方は、次の成分を使用して製造した。
成 分 ％ オート麦からのガラクトリピド 10.0 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン 10.0 グリセロール（99％） 80.0 Ｎ−アセチル−Ｌ−システインを、おだやかな撹拌下
でグリセロールに溶解しそして開口ビーカー中で約60℃
に加熱する。それから、ガラクトリピド物質を加えそし
て得られた見掛け的に透明な液体をプラスチックキャッ
プを有するガラス容器に移す。偏光鏡検法から明らかで
ある分散液である製剤を、冷蔵器中で６ケ月以上貯蔵し
た。
Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのようなスルフヒドリ
ル−含有物質は、水溶液中で不安定でありそして粘膜に
対して薬理学的作用を有していない物質に変換されるの
で、グリセロールを溶剤として選定した。
ラットにおける生体内研究によってガラクトリピド物
質が胃粘膜に対する保護作用を有していることが証明さ
れたので、ガラクトリピド物質は、それ自体で有利であ
る。
抗炎症薬であるヒドロコルチソンを使用した種々な局
所処方を、実施例11〜14に記載したように製造した。ガ
ラクトリピド物質は、オート麦から製造した。処方は、
すべて室温で２ケ月以上安定であった。
実施例 11 成 分 ％ ガラクトリピド 10.3 ヒドロコルチソン 1.0 水 88.7 ヒドロコルチソンおよびガラクトリピドを、渦流混合
機でよく混合した。水の添加後、微細なミルク状の分散
液が得られるまで、処方を交互に渦流混合し、遠心処理
しそしておだやかに加熱した。
実施例 12 成 分 ％ ガラクトリピド 22.1 ヒドロコルチソン 1.2 １−プロパノール 16.1 水 60.6 ヒドロコルチソンを、おだやかな加熱および混合下で
１−プロパノールに溶解した。水およびガラクトリピド
の添加後、不透明な高度に粘稠なゲルが得られるまで混
合物を交互に混合し、遠心処理しそしておだやかに加熱
した。
実施例 13 成 分 ％ ガラクトリピド 18.9 ヒドロコルチソン 0.8 1,2−プロパンジオール 26.3 水 54.0 ヒドロコルチソンを、おだやかな加熱および混合下で
1,2−プロパンジオールに溶解した。水およびガラクト
リピド物質の添加後、帯黄色の殆ど透明なゲルが得られ
るまで混合物を交互に混合し、遠心処理そしておだやか
に加熱した。
実施例 14 成 分 ％ ガラクトリピド 26.8 ヒドロコルチソン 1.2 エタノール 20.7 水 51.3 ヒドロコルチソンを、おだやかな加熱および混合下で
エタノールに溶解した。水およびガラクトリピド物質の
添加後、明るい帯褐色の透明なゲルが得られるまで混合
物を交互に混合し、遠心処理しそしておだやかに加熱し
た。
実施例15〜17においては、種々な水を含有していない
局所製剤を記載した。再び、ヒドロコルチソンをモデル
薬剤として選定した。ガラクトリピドは、オート麦から
製造した。製剤は、すべて室温で２ケ月以上安定であっ
た。
実施例 15 成 分 ％ ガラクトリピド 7.0 ヒドロコルチソン 0.8 グリセロール（99w/w％） 92.2 ガラクトリピドを、グリセロールに分散した。均質な
ゲル−相が得られた後、ヒドロコルチソンを加えた。混
合物をおだやかに加熱しそしてそれから渦流混合機で混
合した。得られた処方で懸濁液は、微細な分散した固体
のヒドロコルチソン粒子を含有する帯黄色の粘稠なゲル
であった。
実施例 16 成 分 ％ ガラクトリピド 13.5 ヒドロコルチソン 1.1 グリセロール（99w/w％） 85.4 この処方は、実施例15によって製造した。得られた処
方は、明るい黄色の不透明な高度に粘稠なゲルであっ
た。
実施例 17 成 分 ％ ガラクトリピド 21.8 ヒドロコルチソン 1.1 プロパノール 14.5 グリセロール（99w/w％） 62.6 ヒドロコルチソンを、おだやかな加熱および混合下
で、プロパノールに部分的に溶解した。ガラクトリピド
を添加しそしてはげしく混合した後、グリセロールを加
えた。処方を、それから、帯黄色の相のようなゲルが形
成されるまで、混合し、遠心処理しそして加熱した。ゲ
ルは、微細な分散したヒドロコルチソン粒子を含有す
る。
実施例 18 膣投与用の抗かび処方 成 分 ％ ガラクトリピド 45.6 ミコナゾール硝酸塩 1.8 水 52.6 ミコナゾール硝酸塩およびオート麦から製造したガラ
クトリピドを、渦流混合機でよく混合した。水の添加
後、帯褐色の均質なそして高度に粘稠なゲルが得られる
まで、処方を交互に混合しそして撹拌した。
実施例 19 傷ドレッシング剤としての抗菌処方 成 分 ％ ガラクトリピド 42.8 ドキシサイクリン塩酸塩 1.7 水 55.5 ドキシサイクリン塩酸塩を水に溶解して黄色の溶液を
得た。オート麦から製造したガラクトリピドの添加後、
明るい帯褐色の高度に粘稠なゲルが得られるまで、混合
物を交互に混合しそして撹拌した。
実施例 20 外耳道に対する投与用の抗菌処方 成 分 ％ ガラクトリピド 2.0 ドキシサイクリン塩酸塩 2.0 水 96.0 ドキシサイクリン塩酸塩を水に溶解して黄色の溶液を
得た。オート麦から製造したガラクトリピドの添加後、
黄色のミルク状のドキシサイクリン−負荷ベシクル分散
液が得られるまで、混合物を混合した。
実施例 21 鼻投与用の抗糖尿病処方 成 分 ％ ガラクトリピド 3.5 インスリン溶液、100 IU/ml（Actrapid 96.5 Human,Novo Nordisk AS,Denmark） オート麦から製造したガラクトリピドを、おだやかな
撹拌下で、市販インスリン溶液中で24時間水和化した。
得られた分散液を、微細なエアゾルスプレーを発生する
ことのできる普通の鼻ポンプフラスコに移した。
実施例 22 殺精子処方（spermaticidic formulation） 成 分 ％ ガラクトリピド 22.5 ノノキシノール 5.0 水 72.5 明るい帯褐色の透明なゲルが得られるまで、３種の成
分の混合物を交互に混合し、遠心処理しそしておだやか
に加熱した。
実施例 23 直腸投与用の鎮痛処方 成 分 ％ ガラクトリピド 43.4 パラセタモール 2.9 水 53.7 オート麦から製造したガラクトリピドおよびパラセタ
モールを、よく混合した。水の添加後、黄色−褐色の高
度に粘稠なゲルが得られるまで、処方を交互に棒で混合
し、おだやかに加熱しそしてそれから室温で遠心処理し
た。
ガラクトリピド処方の粘稠は、適度の温度変化によっ
て有意に影響されない。冷蔵庫中に保持された処方は、
その粘度またはコンシステンシーを喪失することなし
に、容易に注射器または同様な装置に移されそしてそれ
から直腸的に投与されそしてその後に体温に加熱される
ことができる。
実施例 24 眼投与用の抗緑内障処方 成 分 ％ ガラクトリピド 1.00 チモロールマレイン酸塩 0.34 水 98.66 オート麦から製造したガラクトリピドを、水の一部に
分散しそして室温でおだやかな撹拌下で一夜膨潤され
た。それから、残りの水に溶解したチモロールマレイン
酸塩を加えそして得られたリポソーム分散液を、ガラス
管に移しそしてマイクロチッププローブを具備した超音
波照射機（XL−2020;Heat Systems Inc.,USA;出力調節
４）で０℃で窒素上で10分破砕する。
これは、点眼剤処方として使用される小さな単一ラメ
ラベシクルおよび薬理学的に有効な量の薬剤を含有する
透明な分散液を与える。ガラクトリピドは、処方の増加
された粘度ならびに改善された生体接着性を与え、そし
てこれは、結果として角膜上の延長された残留時間によ
る薬剤の良好な生物学的利用能を与える。
実施例 25 ガラクトリピドリポソーム中のガンマリノレン酸のリチ
ウム塩の混入 抗癌薬剤であるガンマリノレン酸のリチウム塩を有す
るリポソームガラクトリピド処方を、次のようにして製
造した。
成 分 ％ Li−GLA 1.5 濃厚なガラクトリピド 10.0 水中の2.3％グリセロール 添加して100.0にする量 75％のガンマリノレン酸含量を有するLi−GLAは、ス
コットランドのCallanish Ltdから得た。オート麦から
製造した濃厚なガラクトリピド物質およびLi−GLAを、
一緒に混合しそしてそれから2.3％グリセロール溶液を
加えた。混合物を、８時間水和化（または膨潤）させ
る。12,000rpmで30秒の高剪断混合後、リポソーム分散
液を86MPaで３分均質化した（Emulsi Flex−C30,Avesti
n lnc.,Canada）。15％のLi−GLA濃度は53mMに相当す
る。
リポソーム分散液の溶血作用を試験管内で試験した。
結果は、試験６において以下に記載する通りである。
実施例 26 Ｌ−チロシン10％を含有する分散液の製造 分散液は、次の方法で製造した。
成 分 ％ オート麦からのガラクトリピド 6.4 Ｌ−チロシン 10.0 水 83.6 すべての成分を、混合しそして15,000rpmで４分の高
剪断混合にあてて、均質な分散液を形成させる。形成し
た分散液は、製造後数週間安定であった。
図面の簡単な説明 図１は、×100の倍率のグリセロール中の10％（w/w）
ガラクトリピドから実施例９で製造されたリポソームの
偏光のマイクロ写真パターンを示す。マルタクロスを有
する球形は、リポソームの特有の特徴である。
図２は、試験３において以下に記載するような慢性的
に移植された髄腔内ラットモデルにおける局所麻酔薬の
神経遮断作用を示す。
生物学的試験 試験1:生体内における皮膚刺激 本発明のガラクトリピドの皮膚毒性を評価するため
に、次の試験を遂行した。
オート麦からのガラクトリピドを、注射用水と混合し
て10％ゲルとなしそして１動物当り0.5mlの投与量レベ
ルで、６匹のニュージーランド白色雄ウサギの無傷の皮
膚に適用しそして半閉塞包帯下に４時間保持した。それ
から、紅斑および水腫に対する皮膚検査を、包帯の除去
後１、24、48および72時間において遂行した。それか
ら、24、48および72時間における皮膚病変の評価から平
均値を計算した。結果は、以下の表５に示す通りであ
る。 表 ５ ウサギにおける皮膚刺激 紅斑 水腫 24時間 ０ ０ 48時間 ０ ０ 72時間 ０ ０ このことから、ガラクトリピドの適用は、如何なる目
立った刺激も起こさないと結論づけることができる。
試験2.生体内におけるガラクトリピドリポソームのクリ
アランスの評価3 H−脂肪酸標識DGDGの製造 オート麦からのガラクトリピド500mgの量を、トリチ
ウムガス（Amersham Tritium Labeling Service,UK）を
使用して脂肪酸部分における二重結合の接触還元によっ
て、トリチウム標識した。比活性は、還元された１個の
二重結合当り30〜60Ci/ミリモルであった。3H−DGDG
は、シリカゲル60プレート上に二次元薄層クロマトグラ
フィーによって精製した。移動相は、第一の方向におい
ては、65:25:4（v/v）のクロロホルム：メタノール：水
でありそして第二の方向においては、85:15:10:3.5（v/
v）のクロロホルム：メタノール：酢酸：水である。次
にDGDGスポットは、順次65:25:4（v/v）および50:50:10
（v/v）のクロロホルム：メタノール：水、純粋なメタ
ノールおよび1:1（v/v）のメタノール：水で溶離した。
ガラクトリピド分子の親油性部分における3Hの割合は、
次のようにして測定した:3H−標識したDGDG 18 nCiおよ
び未標識物質2mgを、60℃で４時間の1M KOH 1mlのアル
カリ性加水分解にうけしめた。5M HCl 0.2mlで中和した
後、クロロホルム5ml、エタノール1.5mlおよび水2.5ml
を加えた。この２−相分布において、放射能の97％が低
（クロロホルム）相において採取された。
2.0％（w/w）の全濃度における未標識ガラクトリピド
および3H−DGDGを、水中の2.5％（w/w）グリセロールに
分散した。リポソーム分散液を４℃で36時間平衡化し
た。それを、３×２分、パルスオフ時間４分の調節を使
用して、ミクロチッププローブを使用して窒素上で０℃
で音波処理した。
ラットに対する試験 ジエチルエーテルを使用して、体重約250gの絶食した
雄のスプレーグ・ドーリーラットに麻酔をかけた。1.8
〜2.7μCiの放射能を有する音波処理した分散液0.5ml
を、外頸静脈に注射した。動物を、２分、15分、60分、
４時間および20時間において大動脈穿刺によって犠牲に
した。肝臓および血漿中の脂質を1:1（v/v）のクロロホ
ルム：メタノールで抽出した。抽出液を窒素下で乾燥
し、クロロホルムに再溶解しそしてシリカゲル60プレー
ト上で薄層クロマトグラフィー処理（65:25:4:4（v/v）
のクロロホルム：メタノール：水：酢酸で展開）した。
DGDGスポットをカウンティングバイアル中に削り落と
し、1:1（v/v）のメタノール：水1mlを加えそして混合
物を混合し次に1:1（v/v）のトルエン：インスタゲル
（Packard Instruments B.V.,Netherland）10mlを加え
た。放射能を、Packard TriCarb液体シンチレーション
カウンターで測定した。データは種々な時間における血
漿10ml（全体重の４％）および全肝臓中の3H−DGDGの注
射した投与量％として表示しそして以下の表に要約し
た。
この結果は、静脈内にラットに注射した場合、DGDGか
らなるベシクルは約30分の半減期を有していることを示
唆する。ガラクトリピドベシクルは、血流から排泄され
そして主に肝臓中で有効に分散されることが明らかであ
る。
試験3.局所麻酔薬を使用した処方およびラットにおける
脊椎麻酔位の生体内研究 局所麻酔薬であるブピバカイン塩酸塩を使用した種々
な処方を次のようにして製造した。
脊髄および神経根に対する局所麻酔薬の作用の期間を
延長する処方の能力を、髄腔内カテーテルを慢性的に移
植したラットに対する実験において研究した。
雄のスプレーグ・ドーリーラット（体重:235〜300g）
の４つのグループを、T.L.YakshおよびT.A.Rudy（Physo
l.Belav.1976,Vol.17,1031−1036頁）の方法によって、
髄腔内カテーテルの移植後１週間研究した。
以下の表によって、２つのグループにはガラクトリピ
ド処方において投与される異なる投与量のブピバカイン
を与え（組成物Ａ）、第３のグループには水溶液中のブ
ピバカインを与え（組成物Ｂ）そして第４のグループに
は局所麻酔薬を含有していないガラクトリピド処方を与
えた（組成物Ｃ）。
ラットは、４つのグループの各グループに無作為的に
割りあてた。試験物質は、移植したカテーテルを経て硬
膜のう（dural sac）の低腰部領域に投与した。運動に
対する試験物質の作用を、規則的な間隔で観察しそして
０、１、２、３および４（＝０運動損傷なし。４＝後足
および前足の両方の足の麻痺）のスケールによって等級
をつけた。ラットは、少なくとも90分観察した。
結果は、図２に要約した通りである。活性な局所麻酔
物質を与えた動物は、すべて、投与後の初期において、
運動機能の顕著な損傷を示した。しかしながら、この作
用の期間は、３つのグループにおいて顕著に異なってい
る。高い投与量のグループは、もっとも長い麻痺期間を
示しそして比較対照グループはもっとも短い麻痺期間を
示した。90分で、動物は、すべて完全に回復した。相違
は、20分で、高い投与量のグループおよび低い投与量の
グループ対比較対照グループにおいて統計的に有意であ
る（ウイルコクスンの検定）。高い投与量のグループは
また、30分において比較対照グループと異なっている。
プラシーボグループは、何れの時間においても如何なる
作用も示さなかった。予期されないまたは毒性作用はみ
られなかったそして作用はすべて可逆性である。
結論：ブピバカインを有するガラクトリピド処方は、
慢性的に移植された髄腔内ラットモデルにおいて、ブピ
バカインの神経遮断作用の期間を有意に延長することが
できる。さらにこれは、ガラクトリピド処方が、生体活
性成分の相互作用を延長するのに有用であるということ
を証明する。
試験4.Li−GLAを含有するリポソームの試験管内溶血 実施例25で製造されたリポソームLi−GLA処方の溶血
作用を、次のプロトコルにしたがってヒトの全血を使用
して試験しそして遊離のLi−GLAと比較した。
健康な志願者からのヒト血液を、ヘパリンナトリウム
143 USP単位を含有する10mlのVacutainer（Becton Dick
inson,Canada）管に集めた。血液の試料2mlずつを、25m
lの三角フラスコに移し、それぞれを0.9％生理食塩溶液
でうすめた試験処方1.0mlと混合して必要な試験濃度を
得た。それから、試料を、酸素：二酸化炭素（95:5）に
富んだ大気３／分中で37℃で絶えずおだやかに振盪し
ながら１時間インキュベートした。インキュベーション
の終りに、血液混合物10μを1.5mlのEppendorf管中の
生理食塩溶液500μに移した。1.5mlのEppendorf管中
の純粋な水500μに血液10μを加えることによっ
て、100％の溶血を与える標準溶液を調製した。それか
ら、すべての試料を、Eppendorf Microfuge（Brinkman
Instruments Ltd.,Canada）中で２分回転しそして最後
に540nmのUV走査を使用して遠心分析器（Cabas Bioanal
yser;Hoffmann−La Roche Ltd.,Canada）上で分析し
た。結果は以下に示す通りである。
Li−GLA濃度（mM） 溶血（％） 1.0 0.8 5.0 1.1 10.0 2.8 12.0 6.9 15.0 21.9 17.5 38.8 0.9％生理食塩溶液に溶解したLi−GLAは、約４〜5mM
の濃度で100％の溶血を起こす。Li−GLAの溶血活性は、
リポソーム形態で非常に減少される。リポソームLi−GL
Aの減少された溶血活性は、ラットにおける予備的生体
内研究により確認された。リポソーム処方を遊離のLi−
GLAの代りに使用する場合は、溶血は50〜80％減少され
る。リポソーム処方は、ラットにおいて“赤色尿”を生
じないが、遊離のLi−GLA赤色尿を生ずる。さらに、試
験管内における癌細胞に対する活性は、殆ど遊離Li−GL
AおよびリポソームLi−GLAと同一であることが証明され
た。これらの試験は、リポソームガラクトリピド処方
は、薬理的作用に影響を与えることなしに、重大な副作
用である溶血を減少するということを示唆する。
結論 結論として、本発明に関する本発明者の知見は、本発
明のガラクトリピド物質を基にした脂質−極性溶剤製剤
は、製剤の物理的安定性、薬剤の混入効率および混入さ
れた薬剤の徐放能のようなすべての点においてリン脂質
製剤よりもすぐれているということである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペトローヴイツク−ケツルホルム，スネ サーナ スウエーデン国エス−163 52 スポン ガ．ソルハーガヴエイエン25 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/10 - 9/133 A61K 47/26

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医薬、化粧または食料製品における活性物
    質に対する担体としての、二重層形成物質が少なくとも
    50％のジガラクトシルジアシルグリセロールおよび残り
    の他の極性脂質からなる穀類からのガラクトリピド物質
    である、極性溶剤中の二重層形成物質0.01〜90重量％か
    らなる脂質−極性溶剤二重層製剤。
  2. 【請求項２】ガラクトリピド物質が70〜80％のジガラク
    トシルジアシルグリセロールおよび20〜30％の他の極性
    脂質からなる請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】ガラクトリピド物質が100％までのジガラ
    クトシルジアシルグリセロールからなる請求項１記載の
    製剤。
  4. 【請求項４】極性溶剤中のガラクトリピド物質25〜90重
    量％からなる請求項１〜３の何れかの項記載の製剤。
  5. 【請求項５】極性溶剤中のガラクトリピド物質0.01〜25
    重量％からなる請求項１〜３の何れかの項記載の製剤。
  6. 【請求項６】治療的に活性な物質と混合された、二重層
    形成物質が少なくとも50％のジガラクトシルジアシルグ
    リセロールおよび残りの他の極性物質からなる穀類から
    のガラクトリピド物質である極性溶剤中の二重層形成物
    質0.01〜90重量％からなる脂質−極性溶剤二重層製剤か
    らなる医薬組成物。
  7. 【請求項７】治療的に有効な量の治療的に活性な物質； 全組成物の１〜50重量％のガラクトリピド物質； 極性溶剤；および 等張化に有効な量の等張化剤 からなる請求項６記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】経口的、経腸的、非経口的、直腸的、経膣
    的、局所的、経眼的、経鼻的または経耳的投与用の請求
    項６または７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】治療的に活性な物質がγ−リノレン酸の塩
    またはエステルでありそしてガラクトリピド物質の量が
    全組成物の25重量％以下である請求項６または７記載の
    医薬組成物。
  10. 【請求項１０】少なくとも50％のジガラクトシルジアシ
    ルグリセロールおよび残りの他の極性物質からなる穀類
    からのガラクトリピド物質である二重層形成物質0.01〜
    25重量％と、活性物質および100重量％までの量の極性
    溶剤とを混合することを特徴とする、脂質−極性溶剤二
    重層製剤からなる医薬組成物の製法。
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