TW402502B - A galactolipid-comprising lipid-polar solvent bilayer preparations - Google Patents

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TW402502B
TW402502B TW084101255A TW84101255A TW402502B TW 402502 B TW402502 B TW 402502B TW 084101255 A TW084101255 A TW 084101255A TW 84101255 A TW84101255 A TW 84101255A TW 402502 B TW402502 B TW 402502B
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polar
galactolipid
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TW084101255A
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Anders Carlsson
Bengt Herslof
Snezana Petrovic-Kaellholm
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Karlshamns Lipidteknik Ab
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靼84101 255號專利®鱭案 明書修正頁(86年!月 A7 五、發明説明（7 ) 福充粼年/ Μ 極性溶劑 粧品或食物 酵*甘油， 依據本發 的半乳糖脂 凝除可容 半乳糖脂· 合物在遘合 下·置室溫 K棒及雕心 凝醪為偽 。凝膠的粘 水箱直接轉 也進一步 性姐份*可 進一步證 份，包括親 白質及肽類 依據本發 0. (H-25*按 半乳糖甘 含有極性頭 體，因此當 脂質《是 較好是 調和物 及其混 明較佳 於極性 易地製 生成範 容器內 泡脹1- 在室溫 塑性， 度並不 移至針 證明· 較Μ磷 明*本 脂性姐 〇 明另一 重計的 油二酯 基的半 注入血 多薄層 (請先閲讀背面之注意事項®寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 較佳具應實例，腊霣《製劑含有 半乳耱於《性溶劑中。 的一個内在有益特色是在各脂霣分子中 乳耱單位•其可在空間位置上S定脂質 流中時可提供更延長的壽命。 的小囊，由直接水合作用製備。極性溶 生物可相容的且铒容 中，如：水，乙» · 合物。 實例·凝膠製劑係指 溶繭中。 備•係加極性溶箱如 園在 25-90Χ U/v)之 •如玻璃嫌瓶或開口 24小時。凝膠也可於 下混合。 且在物理外觀及微生 受中等溫度變化顯著 简或其他投藥装置。 本發明的凝膠可充作 脂製成的凝膠更有效 發明的凝膠可纳入大 份•氫氢化物•硝酸 10 許可用於藥品、化 1 -丙酵* 1，2-丙二 含有25-90X按重計 水或水溶液至乾的 最終脂質漉度。混 燒杯•於緩和攪動 玻璃管中製成，係 物抗性上十分穩定 影《•因此可以由 級釋介納入活 、· 率。 範園的治療活性姐~ Μ，親兩性物•蛋 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技瘡領纊 本藿_是有_膽《於極性溶麵中之雙鼸製_。蟾蠡霸_ 竈含充作活tt«MI之載麵•於鸛«I饊成《中•也可在營餐 、化輕A、食A及««ΜΙΑ中。 發_莆最 天然親爾《Κ«Κ形麵在蘭畢及化糖Α_ΙΒ上僅具有限 的用澹。麵由悬在終多俩子中驗乏鲰料Μ及觸镳費用离* Λ上最终_質之不隹tt篇》 在天薷的《性、形成雙靥之膽質中*顧親麵性膽質•謂 膽為蕖畢及化SA用綸上最普遍的》由於其形成雙«的釐 力·竈毚極《I豔質可用於形成不_黼_的蘿集»及_粒· 10瘳媒及《Α·而具許多技衡廳用性。 然而》以钃膽為基麵的議質羅_在藥》技衡上僅具有艱 用鑰•主要是由於凝謬形縝力不»及化畢S定性不》。霣 今所使用的主饔的天然極性、形贜雙靥之膽資中•來自蛋 黄縝大S的霸膽釀_鑛射於在水中最佳之《鼷而«太過親 膽性》且形成《成隳1平藿鱭構之具蟫性的雙靥》 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注項Ϊ寫本頁) 由於KII騮為雙靥或簿靥«於磡量水瘳繽之分敷相，因 此當形成膽質臞畴使用躪膽瀹基礎之_板蹰Μ非最竈直。 澹讓遘糧十分鼷侵*且鎢了在合題Ι«Μ内自麟膽《質中形 縝_質麵及小Κ鬌饔機械篇量离度的流入。 天然«豔•如礪膽魏__ (來自蛋黄）是高度不鰌和的 。麟»的麵_ •其不鰌和悬在室滬下形成液Α轉靥相之先 抉條件。然而•此也童《蓍由夭然矚膽形成的雙靥顏具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公| ) 细碎乳狀分敢相 略粘檷的乳吠分敗相 粘稠的乳狀分敢相 第84101255號專利申謫案 中文說明書修正頁（86年1月） A7 402502 B7 五、發明説明⑺） 普正 aife. t 1.1 g. 6 21.2 至於未加豐的物質，加鹽物霣之水中泡脹性極佳，且可 容易地形成均勻的分敗相。 賣例8太袢分ft坩少嵌成 來自燕麥氫化的半乳耱脂輿水混合K試驗在水中的泡脹 力。如實例1所述製備脂水樣品。 g仆的班31.籣Ife . X 外· 1.3 细碎的白色分散相 5.7 略粘稠的白色分散相 10.2 粘獮的白色分敝相 \ 至於未氫化的物質· fi化物質之水中泡脹力S佳。此«Γ 霣僅含鉋和的脂肪酸殘基，此表示其可生成高度有序之矗狀 结構•在乾嫌吠態及水存在下二者均然。氬化物»圼在水 中分散相型式時之鍵熔點·Μ對比播描霣热法抉定為約 55Ό。對於未氫化物霣之相對值為低於〇 t：。 窨柄9纽永夕站瑙分»相之製備 依下列處方製慯粘稠的分败相： 5. -26- 本紙張尺度適用中國國家樣孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---·---：----裝---^--丨訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消费合作杜印製 402502 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) »水痦性《Κ»裹的渗繡力•因鷂__在灞醮的踱狀《下 。由天然矚ft觸成的瞻質臛•由於瘳越ft質讎雙蹰的Μ入 的漏失•因此其糟徽在於蚊率十分蠹。正常而言 •若藥鬌歙被請入天然钃__質讎内H »其必須加大量的 ____定之•的鱅_質組蝤«I的30-50霣耳X 。 此也胃應用至鸚«Μ外•基於某金麵由欽納入_質«縝 其他雙靥鑛構之活性ft爾。 以麟豔為基礎的小囊及_質髓•於Μ入廬滅之循酾中後 常具有軀《的壽命。此快建的愈中濟Me率悬由於為肝及驊 之Μ狀内皮糸統（RES)所暖牧。旛了克祖此»·膽脣Μ可 加入含有許多碳氬化物單位的神鋟鳔瞀_，或親水性翬合 » ·如《«乙婦或支繾驩粉•使空_定位上韉定之》後一 作用«常共價鍵譜至钃騮醣乙釀蒙。朦麵上*此方法«有 铁且鼴修鱒的膽質讎可感賺tES之議入》實_上·就安全 性及靦《觀tt而言•添鋤額外的組份是嫵益的•不諭是天 然的及罕有的一如此變得鑤資*成悬金癘的一如此必然興 豔質讎_和«生«不相容》 先餹技蕕 使用_膽及其他極性膽ff於製«液晶及_質麵是热知的 〇 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) EP-B1-0 126 751钃示一種搜__出姐成ft ·其可含有 親爾性《III如半乳糖膽、__及單甘__。此«利是有_ 在繼量水瘕液中_定的立方及«六方癘驀相。 V0 91/11993掲示一種鼸水礙醪塱钃膳姐成物。_是乙 —5 _ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4〇親收1255號專利申講案 中文說明害修正頁（86年1月） Α7 Β7
經濟部中央樣準局負工消费合作社印裝 姐份 %. 半乳糖脂 20.0 甘油，99J! 80.0 製備自無麥的半乳耱脂及甘油，Μ樟及離心（在室S下 )交替混合•直到形成高粘稠、均勻且外観各向同性之液 Η為止。各液Η依其在靼僑鏡光學顯微鏡中之霣感•均由 薄板相於甘油之分散相所姐成 > 即多薄層之小囊。樣品經 室溫下貯存一年後•檢視其物理外觀。不論半乳糖脂濃度 •未見到沉《現象*此黏顧示甘油在小囊分散相中有穩定 作用。 一 實你Μ0 餺備_永的缠和物用W改赛姑鼴狀没 含氳硫基的作用物•如DL-半胱胺酸及1乙_基吒-半 胱胺酸可剌澂癒合及預防人《十二指臈潢瘍之復發。霣濱 裹可由絕血或有害物質·如乙酵及乙釀水揚酸所造成•其 係傷害及移去十二指鼷粘膜。 利用以下姐份製備調和物： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. ' -----_—訂------A (請，先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 402502 A7 _B7_ 五、發明説明（3 ) 醣、卜丙_ •成2-丙酵。钃_含量在15至30X (V/*>騎· 。也钃示使用_e»ta成衡_備膽質髓•係鶬水隳痕 成· Μ及含有凝醪的馬*__ » V0 91/04013钃示雑《的撇薅蹰鼸霣小囊•其中在膽質 雙暦中含有钃-成騮膽及非離子、觼霪子成曜性艚子界菌 活性Μ。較佳的_Kf鎢«_、神籙讎簧瞻及臁酸_蒈膽 •其均腸於糖朦神纒_膽類。 «I基甘__為一 «I糖鼸·其鎢植饊知的姐份。 二種从半乳_為基囊的型式十分»鼸·W單半乳糖甘_二 _，MGDG ·及二半乳糖甘油二_ · DGDG ·占ϋ囊讎顏乾重 的40Χ之多。 植梅糖膳有磺水化合猶單位•主竇悬半乳糖•鑣鏟至甘 油。於MGDG中•半乳糖瑁的卜位置Μ/3 -鐽瀛攘至甘|| · 而在DGDG中•糖Η有一價α,14β鼸。少量的姐份是植«| 確膽91 ·更正確的名稱悬礒基Κ)(雙甘__· SQDG ·其中 含有磺酸鼸两非羥基，麵鮪至末蝙去飆葡葡糖醮基之第6 位磺上。大多數的植ft糖豔可以下列通式插建： βι - 0 - CDs*
I
Ra - 0 - CH 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項^fC寫本頁)
I
HaC —0 -磺水化合猶-CHa+S - Rs 其中1^及112互相麵立為2-24價礦顧子及0-6價雙鐽的簡和 的或不鰌和的膽肪酸鵷基•竈一步_化的羥酸類·即ft内 一 6 — 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 第841 01 255«專利申請案 - 正頁（86年1月） A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（25) 修 相份 來自薷麥的半乳糖脂 10.0 H-乙酿基-L -半胱胺酸 10.0 甘油· 99X 80.0 H-乙鐮基-L- 半胱胺酸溶解於甘油中，此在級和播拌及 加热至約60Ό之開口燒杯中。再加半乳糖脂，且生成外觀 涅淸之联《再轉移至具塱膠薏之玻璃容器中。此製劑以起 偏績光學顯微鏡顯示之分敗液， 貯於冰箱中6俚月以上。 遘用甘油為溶_·因為含有氫磙基之物質如H-乙釀基 -L-半胱胺酸一 類在水溶液中不穩定•且可轉形成在粘膜 上無蕖理作用之物寅。 半乳糖脂本身是有益的，因為在大»活《内之研究已顯 示其對贾粘瞑有保謅作用》 、 如實例11-14 般製儋不同的氩可«松（hydro cortisone ) 一 種抗炎藥*之局部瘸和物。半乳耱賄製 自蒸麥。所有調和物在室溫下均可穩定達2倨月以上。 奮俐1 1 姐份 SL 半乳糖胞 10 .3 氬可》松 1 .0 水 88.7 一 2 3 _ (讀先聞讀背面之注意事項再填离本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CIS’S ) A4規格（210X297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（4 ) 醮（estolides )，或氫；磺水化合物是單_單位： n = l-5 ;且Rs是羥基或磺酸《I基。 在檐«糖基甘油釀興水及其他籌性痦麵之交互作用中· 吾等驚》«藿飆•來自穀類特興的糖膽鬌質具有特性使該 _質»»鳙含且可籣犟地被利用充作載劑》以應用於特殊 的藥學組贜«•及於其德_和»中·如化粧ft、雇業、營 蓍及食A方菌》 B鸚知•來自穀類的膽質可興水交互作用·這悬因為其 相傭龕比_的極性組份可形成薄植液1相（G.
Jayasinghe et al., J. Disp. Sci. Technol., 1991» ¥ol. 12, pp 443-451) 〇 SE 9400368-8揭示利用荦取及IV析分難法•自植ft尤其 ft穀類中_備耱膽物質的一價工業可應用的製程。和此_ 成的糖廳可充作親阐毪《質應用於藥學龕《、化植品及食 fi中。 «I明讒明 本藿明是有_一種膳軀性禳_雙蹰__ •其於籌性禳麵 中含有0.01-90»按重ft ·較好悬0.1-50X形成雙暦赛質· 其特tt嫌形成雙鱅的物質是來自縠類的半乳__ •含有至 少50X二半乳糖甘油二膽•其鎗為其他的観性膽質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) f . 於較佳的製麵中*半乳_豔含有約70-80X二半乳糖甘油 二_，及20-30X其他的極性膽資。 另一較佳製«中·半乳糖鼸含有裹達100X的二半乳糖甘 油二_。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 A7 ___B7_ 五、發明説明（5 ) 二半乳糖甘油二_可以下列繾式加Μ插逋 ϊι - 0 - CHz
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HaC -Η- Ο -半乳 _ - CHa-fsr- h 犟位 其中1及112互相獮立為10-22儷磺子及0-4儸雙_的_ 和或不譫和的膳肪酸殘基》成軀；且Rs悬羥基或磺騰鹽基 Ο 膽肪酸殘基Ri及丨*較佳的實侧可ft及的有自然生成的膽 肪_基》如來自_和酸楝_酸（CieHslCO; 16:0>及砸鼸 酸（C17HaeCO; 18:0)之殘基；來自軍不鎗和酸油酸（ (：17Η33(：0;18:υ ;及來自多不_和酸亞麻油酸（ C17HSiCO; 18:2)及盟麻膳醸（C17H2〇CO; 18:3)。膽肪 酸義基也可含有麵__錶至甘油部份》且其麵基為竈一步 的膽肪酸所_化》所譖的_内_。 為半乳糖膳一份的另外的«性鼸資為不两《及麟膽之 濡合》· m MGDG及______。姐成依製成半乳耱鼸所 用的趨始10及遢程爾定。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 半乳_膽中特興姐份比侧於本S明中金不臞格饔求•只 饔060卩含量至少50X 。然商於許多應用上·最佳的益處纒 了解悬因有裹含量的DGDG，8P最重要的形成雙腫姐份。 半乳耱》可自雇乎任傳種類的植物中单取。較佳的植物 —8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（6 ) 供霣為來自毅粒及轚物之《子及果仁•如小*、裸赛、蒸 费、玉米、粞、爾及芝麻。瘺褰去殼κ及小费麵質具有离 糴度膽質*且因此可有益地應用於製租中。半乳耱_若應 用贍•其二半乳耱甘油二酗也可涯自合成》 半乳糖膽可充作極性膽《姐份於不两的有機瘳隳中•其 中鼸質形成有機粒子分散於任意_釋的翯合漕液中•如： 水、乙醇、甘油、及其隹極性溶麵·或其灌合供。DGDG的 分子饞轉學類僦截隽的錐钃•其驊可形成具蟫性的雙蹰· V在生麵條件下於水灌隳中的薄蹰隳£相及膽質Μ或小囊 Ο 半乳耱_於隳鼷婷可Μ入大量軀毪濤_·_水。加水至 半乳轆膽中可鳙成灌壽、軲《•驪醪自主地形成。顧醪含有 薄層液暴權•其中膽資雙曆興水在簿蹰錶禱中交替 相•可Κ«Κ化光顧微鏡容《地懊ϋ·ϋ热《I力擧上 穩定的。 由於裹醪之薄臛液晶錶構粘度十分离•因此《驅罎獲十 分緩慢；然而•在24小時的鑀慢擾動内也可製備含有少至 10Χ U/v)水瘳液的S濟的均Κ様Α。一旦凝醪形成•其 酎化ϋ及撇生物鋒解十分«I定·因此可畏期#有其«瑁宪 蠆性。 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) {- 半乳糖甘油二_及極性涛《1的交替騮使獼醪结構龐合Μ 入親黯性及親水性二類生梅活性«質。薄跚结構在裹荑切 速率下具低粘度*使得可利用針霄及薄針顗注入蘿膠内。 此調和《I可用於投予鏑物至人類及動物各部位。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 靼84101 255號專利®鱭案 明書修正頁(86年!月 A7 五、發明説明（7 ) 福充粼年/ Μ 極性溶劑 粧品或食物 酵*甘油， 依據本發 的半乳糖脂 凝除可容 半乳糖脂· 合物在遘合 下·置室溫 K棒及雕心 凝醪為偽 。凝膠的粘 水箱直接轉 也進一步 性姐份*可 進一步證 份，包括親 白質及肽類 依據本發 0. (H-25*按 半乳糖甘 含有極性頭 體，因此當 脂質《是 較好是 調和物 及其混 明較佳 於極性 易地製 生成範 容器內 泡脹1- 在室溫 塑性， 度並不 移至針 證明· 較Μ磷 明*本 脂性姐 〇 明另一 重計的 油二酯 基的半 注入血 多薄層 (請先閲讀背面之注意事項®寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 較佳具應實例，腊霣《製劑含有 半乳耱於《性溶劑中。 的一個内在有益特色是在各脂霣分子中 乳耱單位•其可在空間位置上S定脂質 流中時可提供更延長的壽命。 的小囊，由直接水合作用製備。極性溶 生物可相容的且铒容 中，如：水，乙» · 合物。 實例·凝膠製劑係指 溶繭中。 備•係加極性溶箱如 園在 25-90Χ U/v)之 •如玻璃嫌瓶或開口 24小時。凝膠也可於 下混合。 且在物理外觀及微生 受中等溫度變化顯著 简或其他投藥装置。 本發明的凝膠可充作 脂製成的凝膠更有效 發明的凝膠可纳入大 份•氫氢化物•硝酸 10 許可用於藥品、化 1 -丙酵* 1，2-丙二 含有25-90X按重計 水或水溶液至乾的 最終脂質漉度。混 燒杯•於緩和攪動 玻璃管中製成，係 物抗性上十分穩定 影《•因此可以由 級釋介納入活 、· 率。 範園的治療活性姐~ Μ，親兩性物•蛋 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 402502 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 爾如水戒水瘳袠加至乾的半乳耱鼸中使终膽《灞度在 0.01-25X («/*)«_。令濡合«!在室灌下供顏及平衡 卜24小酹•耋於鼷和擾_下· _此可生成膽質讎分敝相。 膽質讎也可鋤_曇«性禳麵至上建_備之羅謬中而_成》 BPJP麴的由蘿謬稀_鼸_縝》 單薄跚小囊由多薄醑小囊分徽相所製儀•如_用_癎臛 成裹臛均化作用。 半乳_議不«常且會令人驚餺的》覼轉性•使其_蕃地 黑於«爾騮質黼分敝相及水凝醪。如•膳質臞在水中自主 的形成•可令人驚II地用於襲僑膽質钃分ft相·醪《!在大 规模下亦可》此»興於自__形成膽質臞所鬌之步驟•後 者係應用有機癢_如«[仿、乙醚、乙疇成其«合_»傅_ 瞩膽膽質讎_ϋ的依一定比侧蝤鲕«—價公β的ItH ·且 B提出許多不_的步驟來克鼯遽盏國難》本翟晒以籣軍且 可再两性方式振出_質讎分敝相•其在實_澜用膽質黼上 鼷蓍地重饔·_可充作蕖«載麵。 B繼R本發明的》質讎具有轚人良好的包膠效率。 竈一步鼸明•本發明的鼸質讎可令人驚»地及顯蕃地駑 長活性姐份之祚用期· BP使小囊悬在建些姐份之禳蒙中生 成·且因此僅有雠份的m份為小囊所包腰。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 蟾一步鼸明·本發明的鼸質讎可滅低猶力的抗痛_的《 性•但不致滅ft蕖環作用》 本SR的膽質體具生«I粘合性•且因此可解抉所蝤入活 性姐份於某盏生κι表而、如a顏及粘_之建度應用性η題 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 402502 B7 五、發明説明（9 ) Ο 本《I明的膽質钃可Μ入令人驚釾大轉_的活性姐份•包 括譎鼸性姐份，氳《(化«9、礴酸臟·親两性《質·蠆白H 、肽類及其健。 依據本翟明可使用K半乳耱或其供任有單黼孽位為基礎 的二轆基甘_二_•及分雛自任有來灌K半乳糖Μ外其他 磺水化合_為基麵的天然的《I基甘瀹_ * _ «萄_為基礎 〇 半乳耱膽朦料 半乳糖膽朦料製儒自如下It不Ν的觳類•且節實俩中所 ϋ的可《成本藿晒之載_及蕖畢》成ft »在本饞《害中s 係指若未轉拥晒示下之按扈針百分比。癢_於癢麵灞合 中之比供从按讎積針之部份表示》 夾白瘺瘳的班.麵11» 200 公斤籌褰仁（Kungs&rnen AB, Sveden ) _ 碎兹以 1000升95»乙_在70*0下於荦取權中以擾拌方式荦取3小 時。供蒙離心*兹蘗持瀑醺謳度且自國讎粒子中分雛》癘 _流份在βου下蒸發•可生成約10公斤淺《色_ » 油應用至含有6.25公斤矽_之不_鋼罾柱中（Matrix Silica Si,粒子大小20-45毫米•孔極60A，來自 A· icon Cor p. , USA)。管柱瀛度為50 ΐ：。管柱再Μ 30升己 婉：興丙_ · 90:10潺合物洙_，Μ移去所有非籌性ft資 Ο 半乳糖豔再自管柱中· K 20升的己燒：厲丙醵（60:40 -12- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS )八4^洛（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) *tr 經濟部中央揉準局負工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裂 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) )灌含《溶難•生成半乳糖甘_二_潦份。此流份蒸靉可 生成約700克DGDG ·主要的膽質種顬。半乳糖膽喜分敷於 水中•並接受冷凛乾饑·生成可自由癉_的粉末。 窗班軋ϋ·Φ之DGDfi 50克來自蒸麥的半乳《I膳*如上所得含有DGDG約70X · 贍之瘳解於250毫升己蜿：_丙_ ( 70: 30)中权生成鱅 «稹300毫升。所ft的禳隳填料於矽醪管柱中（110克> •較不具極性的姐份Ml升己婉興丙薅（ 70: 30)濯合物 癢讎。加鹽的DGDG流份ff M2升丙_隳雛〇丙_潦份蒸發 皴冷凜転饊》鏞產率為17克_乎鮪的DGDGil物。 班.鑣_夕氬缶作用 200克如上逋得自瘺赛的半乳《!_痦於2升滬興丙醻中 。15 克 Pd/C 值化麵（Pd 15%·灌度 53X · Engelhard
Ro·^, s.r.i Italy )置襞β有二價蕖輪的歷力反應霤（ 機型 No. 4552Μ; Parr Instruaent Co·, USA )底部•於 攪拌籌_上。瘳癘再轉移至反應嚳中，於ft嬉封下以滅少 火的蠡Mt »反應鬌容羅封口 •先以氮加鼴三次Μ移去空氣 •再 MflCIK 加歷三次（Plus 4.5·來自 AGA Gas ΑΒ, SvedeiO 。«屋力保持在6巴下*播拌籌定在600 γρ»且 濡合_加热至701。一共花14分II使反應灞合物缠到其灘 赓定》。氯化«種龜行β小畤•之後反應產《ϋ»由0.45微 米濾臢《隳Μ移去礙粒子及《。癟_在_轉蒸發翟上蒸發 •鵷繭的讎鬌質分散於1500毫升去雛子水中Μ冷碾乾蜾 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項；^寫本頁) 訂 402502 A7 _B7_ 五、發明説明（”） 經磡II籌及冷癉乾鑤後氮化半乳轆膽之產率為155克》 K氣相層析靜估氯化作用性鏞；在軀化產《1中«羹及鰌和 的_肪酸。 赛白小瘭酿醫夕来.鑣_ 1 公斤小赓艷質粉末（AB Sklnebr&nnerier· Sveden) 置70X7燒杯中Μ 4升95X乙醇荦取3小時。淤麇再於 400-500仟帕下遘譫*且所得之禳ΛΜ1升灌的95Χ乙_ 洗鸛》灞合的乙酵《«在最大60*0下蒸發•兹生成約60克 黄色的_。 油至含有45克矽藤之不_鋦管柱中（Matrex Silica Si ·粒子大小20-45微米*孔«60Α，來自 A^icon Corp, USA > 。管柱再以700毫升澀合的己编： 興丙醣（90: 10)洗鸛以移去中性膽質。 為了移去HGDG及其德第金概性膽91 ·管柱#以1000毫升 漘合的己婉：_丙_ ( 70 : 30)洗_。Μ 1000毫升鲔丙_ « « DGDG »經蒸發後可得約4克幾乎鏽的DGDGjft _ »
蜜白纆的半31. HI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 100 克IR奏簿 H (Kungs&rnen ΑΒ· Sveden )於工業鈒 己婉及肩丙_ ( 90 : 10)灌合«I中蟹拌60分。供讓邊癱及 蒸獲·可生成0.5克軀性的膽質。殯繭《)隳於10奄升己婉 及麇丙_ ( 70: 30)混合«中·再填料至癦申的三僩 Sep-pak 矽腰罾柱中（MniUore Cori>, USA ) · JM20毫 升相，的瘳麵蠹合《洙濰•艟K 15毫升丙_禳鼸。癢難物 蒸藿並冷癉轮鑤·轰率為47毫克的半乳糖膽》 一 14 一 本紙張X度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（12 ) 太Μ来繫, _霤鱅騮 鑣__«夕化墨»_繪»4» m 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Μ裹顯癘相曆析· HPLCjg行《質霍類分析•管柱供充填 有二釀-修_ 的矽石（Lichrosphere 100 DIOL, 5«!米· 250奄米 X 4 奄米· i.d.; E. Merck, Germany > 。管柱 裝在水浴中持在75t!。分析条tt包括HPLCS CM 4000 (LDC/Mi 丨 ton Roy, USA > ·及注射籌· ff 塱7125·有 20微米之注射驪（Rheodyne Inc., 0SA> »所使用的蒸發 散射光縝 _罌為 Sedex 45 (S.E.D.E.R.E·· France)襞置 有一個Sedex 55«射室•其中_管瓢度及空氣入口臛力分 別為97t!及2.0巴。 分析中移動相流鳙為1毫升/分。使用二相瘳劑様度* 鐮性歷25分，始自100X A终於100X B·其中A =己婉：興 丙酵：正丁 _ :四氳呋_ : II辛蜿：水· 64:20:6:4.5: 4.5:1 ·及B»_丙酵：正丁酵：四«[呋_ :興辛婉：水 • 75:6:4.5:4.5:10 。所有的隳麵均含_酸_，180毫克/升。 數據收集及修麴依GynkoSoft Data糸鏟4.22覼（ Softron, GibH, Geraany)竈行。分析時典型之注射量為 100徽充。饞定悬以興輿正標準品比較之霈留畤Μ為基鼸 (欏準品得自 Karlsha^ns LipidTeknik ΑΒ· Sveden )。 在此雋鐃中金未瀏及揮發性化合《I。定量Μ峰面積估計為 準。 Ζ電位半乳__水性分歉相在Zetasizer 4儀罌上 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^:寫本頁)
、1T 402502 A7 B7 五、發明説明（13) 決定（Malvern Instruaents Ltd.· UK) 〇 表1 不两半乳_鼸之繼定 〇—G 〇—h—GL O-DGDG w**GIj w-DGDG r-GL DGDG 含量區· % 73 70 72 100 80 100 67 Ζ-電位* V -74 —76 -30 -51 -75 -38 -31 . 在表1 Μ及下表2中使用Μ下的鳙寫： 0-GL =來自瘺»的半乳糖膳 O-h-GL =來自蒸麝的籯化半乳耱_ 0-DQDG =來自蘸奏的加的半乳_ ft V-GL =來自小麝的半乳糖醣 W-DGDG =來自小麝的加的半乳__ r-GL =來自裸费的半乳耱鼬 Ml _分析 鼸肪酸分析籌_K氣相蹰析於膽質轉_作用成膽肪酸Φ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) :ri -ϊ.ί· ...... _後龜行。其Μ毛緬管氣相暦析分鼸及定量•在Varian 3500 Capillary Gas Chromatograph中竈行•此酱置併裝 配有毛緬管柱30米X 0.25毫米，i.d. (DB-VAX; J & V Scientific, USA)、在管柱上的注射籌及火焰雛子化作 — 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） m^〇2 A7 B7 五、發明説明（14 ) 用偵癱籌。Μ*為載麵氣钃°積分M Gynkosoft Data条统 4.2 2 鼷（S o f t r ο η , G b Η , G e r a n y > _ 行。轉 _ 作用鰂加 1毫克膽U槺品至2毫升磺酸二甲_ :興辛婉（1: 1>中 而逾行。1毫升含有2.3克«I»於200毫升甲_之瘳液»1 入•且《管劇烈震璗30秒•再置室瀣下15分鐘从繭供充全 反廳◊加3毫升水並《ΜΚΜ管再M2 X s離心。0.5 ft升 有繼臛在下拥鑤作籌件下注射入靨析中。烘箱瓢度纒鳓设 計•始自1301 (2分鏞）·壜加至150 tJ (30° /分）及 220 t? (3.2 TD/分 >，倮轉10分鼸。庄射籌謳度為130 t ·且供测ΙΜΚ度為250 Ό »最初氣黼濠動為2.7毫升/ 分。结果利用外播鬌準方法Μ常规化露量百分比表示。於 較少姐份_鈸未使用校正因子•此詩權準Α兹未應用蟾里 可接受之銪度。 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 -17- 本紙張尺度適用中画國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（15) 表 2 ft鼸酸姐成»之鼸定 「严—.aaaaaa；—: assaas 脂肪酸 姐成物， 重最X 〇_GI j o-h-GI, O-DGDG w-GL w-DGDG r-GL C 14:0 1 C 16:0 20 21 21 16 15 13 12 C 18:0 1 1 74 2 1 1 C 18:1 n~9 17 17 19 6 5 8 C 18:1 n-7 1 1 1 1 1 1 C 18:2 n-6 53 52 58 71 68 69 C 18:3 n-3 2 2 3 3 3 . 5 少置<1X 及未鑑定的 6 6 5 1 3 8 5 (請先閲讀背面之注意事項^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 單相質子去爨合的夭然癧富1SC HMR光譜記錄於 B r u k e r A H - 4 0 0 分光光度計（B r u k e r A n a 1 y t i s c h e Me88technik G^bH· Geraany)，在 13C 100、 614 MHz 頻 寒下〇鼸_角度為36° •鼴動灣留時閜為1.0秒·且解析 為毎価數鐮黏1.526 Hz »於操作畤JB用3 Hz直鐮加寬。樣 品（10-40 毫克 > _釋於 730 撇升0)(50-<1〇 (Aldrich C h β i c a 1 C 〇 P .，I n c . · 0 S A)及 2 0 IK 升 D 2 0 (A1 d r i c h C h e 騰 i c a 1 C o p . · I n c . , U S A)之灌合 _ 中，兹 II 移至 MMR管中（5毫米内S ) ° — 18 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（2丨0X297公嫠） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 402502 A7 B7 五、發明説明（16 ) 表 3 來自小赛及蘸费的二半乳耱甘油二醱之1SC化學位移 (ρρ·) 訊號 w—DGDG O-DGDG 脂肪酸 部份 C⑻ 13.8 13.7 C(n-l) 21.9 21.9 C(n-2) 30.8 30,8 C,亞甲基 28.3-28.9 28.4-29.0 C,烯丙基 26.5 26.5 C,雙重之烯丙基 25.1 25.1 C,鍵烯的 127.6-129.6 127.6-129.5 C3 24.3 24.3 C2 33,3, 33.5 33.3, 33.5 C1 172.2, 172.5 172.1, 172,4 甘油部份 sn-1 62.3 62.4 sn-2 69.8 69.8 sn-3 66.6 、 66.6 二半乳糖基 部份 C1 (内部） 103.6 103.6 C3V (外在） 99.4 99.4 其他 60.4, 66.3, 60.4, 66-3, 67.7, 68.2, 67.7, 68.2, 68·6, 69·3, 68.6, 69.3, 70.1, 71.1, 70.1, 71.1, 72.8, 72.8 72.8, 72.9 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（17) 寅侧 «#μ 製働 自薷奏 的 半乳 糖鼸 興 不 m 量 的 水 翥 合 JK K驗 於 水 中 之 两m 於 璇 韉減管 中 «1 備 _ 質 —* 水 m 品 。嫌 A 另 外 kk 棒潺 合· 在 室 蠢 下雛 心 亶 m 形 成 外 觀 均 «V 之条 錬 〇 m Λ 纒室 瓢下貯 存 六 個 月後 _ « m 雇 性 外 観 〇 薄 靨痕 A 相 由 籌 化光 。滅 果 鐮 合 於 下 表 中 〇 半 乳籠JL, X JL 1. 0 m 碎 分 敝 相 • 9 略 沉 K 4. 8 麵 醉 分 象 相 « 瞎 沉 降 10. 5 m 臛 + 水 相 ♦ 等 轚積 19. 3 簿 暦 + 水 相 • 水 相 <10 X嬪讎《1針 24. 8 η 層 相 45. 0 m ) 相 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 此表示在半乳鑛鼸含量約25X κ上可形成均勻的擊相凝 醪〇 窗瘺2 ·太鎗麝_：»<*»繪株 依實_1製備含55Χ水的半乳耱瞻蘿_。从Bohlin V0R 電流計（Bohlin Reologi ΑΒ· Svedeii ) ·襞置有_ 心爾（C14 ，轉矩要索：91 gca>在不闻切變鳙率及灌 度下遒行粘度藹定。粘度在製備後24小時俱测。獼定潦動 之粘度值（按Pas計）鎗合於下： -20- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 40S502 A7 B7 五、發明説明（18 ) 忉_濾廬.1 20Τ： ior BOti 0.292 98.8 84.5 77.0 0.581 65.7 54.5 42.1 2.312 46.0 34.0 19.5 9.207 37.4 29.6 15.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 可结諭出樣£為切91 一轉化（鴒鹽性）·ν粘度依切變 蘸率圈定•為轉靥隳Α相典型的電流學行為。再者*疆度 的增加僅遒成粘度蠡繳Kfi »表示在檐《的灌度鳜鼷内鋏 少相之轉變。凝膠在宽灌下貯存18僩月後•其可目m橡查 。並未覼察《微生《I的生長。在貯存中物理性外覼並未改 變•此點十分顏蕃因為黼於貯存瀑度、抗飆化麵、保顏爾 等Μ未特拥_注。 此反峡出半乳糖_緬佳的穩定性，甚至在會引鶊如繾 水解《微生Μ降解之水性環镛下亦然。 窗_ 3麵汝滅豔 在半乳糖鼸及钃膽礙_中龜行水癢榷染料一亞Φ基薑（ E. Merck. Geriany>2Ktf内釋放Κ_ ·其中最初含有 60Χ鼸質及50 ·Μ亞甲基黼。半乳__製備自瘺騫。麟膽 為來自大豆纒）析純化之麟___餘（s-PC· Karl sha^ns LipidTeknik AB, Sveden) »攘歉介質為在37*0下平衡的 鲺_«譫的水。鑛敏姐包括由再囊性纖_索製成之_管（ Spectra/Por ;分子量截去值：6,000-8,000 ;雇平II度 -21 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Λ^.. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 4O0SO2 A7 _B7__ 五、發明説明（η ) :1.0公分）•含有約2.5充蘿膠。管子浸於热•定鴆杯 中（内徑10公分>·含有250克介質·置於酯底部約3公 分的_定位置處。《杯置於礅性播捧骣上•臟轉鳙鎢200 γρ·。在邐定__下蛐出一份介質，塞在ββ5«撇米下以 分光光度計分析。至於參考值•也饑US明基靈自含有 50 >M亞咿基蘿水癢康之纖維素管中之1«出° 纒2.5小詩後·_不獼自半乳糖膳驀膠中釋出之染料* 而有1.3X自s-PC«i醪中《«出》5小瞻後•半乳耱膽《I釋出 其染料含量的0.13X ·其較自s-PCX膠中之釋出少趵12供 Ο Μ顯示半乳__讕和》當於活讎内投予畴可進成生《I活 性《1質之鑼_ · 0此可充作貯存式_和»。 奮價4 蝓Μ1 於半乳耱膽羅膠上龜行水《性藥供-reaoxUride氨化 籯一水合《I之Κ瞀内釋政誡驗（Astra AB, SvedeiO ，其 中最β含有60X鼸91、15X reaoxipride氣化ft及25X水 Ο 钃敝介質為在37υ下平籌的躪酸ιηκιτ瘳隳（ph 7.4; 雛子肇度0.05 Μ)。攘散組含有由再囊性纖_橐製成的鼸 瞀Spectre/Por 3 ··分子量截去值：3,500 ;臟平II度： 1.0公分；長4公分）含有約1毫升凝膠。管二_均从加 臚的夾子_面·置於值飄灌解浴麽籌（Sotex AT β ;内裡 10公分〉•含000毫升_酸«!«!癬液》ΜΙΙΙ««Μ1ί_ 瓣澜用50 γρ·繡度嫌拌》在驪定醣_下抽出1毫升様fi兹 -22- 用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 402502 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（20 ) 分析。樣ft_上1毫升纆衡》«。褥Μ«相液相蹰析*利 用《 · Β ο n d a p a k C18 管柱抉定 r β ο X i P r i d e 濃度。_ 難 _ 為pH 1.8的磷酸!_«!痗癘及乙_ (4:1)钃合«I»使用 分光光度訐及254毫微米之波長》 裏膠可鱅成所納入藥物令人騖訝的錶慢釋出。2小畤後 •自半乳糖鼸凝臞中釋出之_入麵物少於21° 4小畴後釋 出約3X。 由此推想半乳糖鼸_和》罐合充份腸外貯存麵·Μ供生 _活性«)質持鱭之釋出•在本侧中為reaoxipride HC1 。 奮镳5膽鬣邏之形處 製備多薄靨之小囊一鼸質讎•其特徽如下。加水至來自 痛麝的半乳糖膳•生成1.0及10.0X膽質终钃度。令櫬品 在室飄下平衡24小時•此中錶和的擾ft可生成鼸質臞分繳 相。 為了製備單薄靥小囊•籌份分歉相_移至玻_管·Μ以 麵音波II璗籌（XL-2020 ; Heat Systems Inc., USA > 瓦 解之•此«I瓣襞K有微尖式鑲針·Μ在氮飆及0 t下》使 用Μ下指示：轤出fi«3.5 ·«麵詩M3x2分鐘•脈 «ΚΜ_2χ4 分鐘》 以動力光掃插 (Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK)在90·角度及室鸛下，利用ZET 5110_析電推及多型 式分析決定所生成的膳質艚分敏相之粒子大小分佈。得獼 以下錶果· Μδ-電位值報告之： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項！4：填寫本頁) i -9 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 奋Μ雪«1餹 λ： Η、* 11 1.0Χ分歉相 467 10.0Χ分敝相 551 * ϋ» « · » 1.οχ分数相 144 10.οχ分敝相 148 权光學顯 II 鏡（4 0 -10 Ο X，0 1 y p u s C Η - 2 · J a p a η)研究 於il音液震璗艙後生成之分》_。耨少量瞻質讎分敝相置 液片上。再於横越的«偏_颺覼察嫌A之外觀。僅可覼察 獼未音液震璗之_質讎·具有IU丨thesian (躡霤《>十宇 之特有外形。半乳糖膽形成小囊的雛力也可Μ冷癉切片繡 射電子顯徽鏡證實。 镰盏錶果顯示半乳糖膽形成多_蹰小囊之佳嫠力•此 中利用籣單的直接水合方法•切鬌加揮轚性有_癢_或漘 界爾活性_。小的單薄靥小囊可利用麵音波黼璗容易《形 成* _上述，癘悬利用任有傅縝方法•如鋟由翬讀酸臁_ 瓣臞。 «we ft·** _«在由薷奏_成之半乳糖ft小囊中•所Μ入染料之包 醪效率。半乳糖廳直捿在禳度4.8Χ的20 ·Μ轚光索水瘳痕 中水合。令分敝相在室灌下《鼷24小酹。 填有染料的小囊•自未納入之染料中分雛•在宽灘下利 用Sephadex 650管柱（1160公分•内檯1.5公分> 。ΜΜ —2 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ΐ填寫本頁)
402502 A 7 B7 五、發明説明（22) 至 pH 7.4 的 EDTAIMfff 痦液（1 ·Μ EDTA, 5 ·Μ Tris, 150 MNaCl )為痦讎蘭。填有_鑲染料的鼸質讎分歉相引入 管柱床中，再鏑經鍰壽的EDTA«蒙。詈柱隳離《在240毫 緻米下M UV分光光度針纏鑛繡黥•其中金襞置有微溱量小 檐及記錄籌•再Μ自動攘份收集«牧集之。分鰂«集有染 料之小囊及未截略之染料瘳痕二種流份•讓蠆至一定讎積 。在285.2毫微米下Κ分光光度計抉定染料钃度·且由建 些數鐮中估針捕獲ff積及包膠欸率》可得从下錶果：捕獲 讎積2.1黴升/奄克_爾及1IX的包醪败率。所抉定的小 囊體積鎗509毫微米（Z平均值> 。 半乳_豔之亶捿水合作用可遒成多薄靥小囊之形成•如 實侧5所建。上述數據顚示•缠些小囊具有更离的_獲讎 積•且較从麟膳為基準的傅鐮小囊有更好的钽醪效率。後 者鏽轉有約0.5撇米/毫克豔質之铺麵讎積。 亶接水合方法窳生多轉靥小囊是一価技瘡上鳙單且快建 的方法 > 且因此悬工業上可應用的〇在半乳糖_上應用此 方法也可ft鯛更离的鋪麵讎積·此為更隹的包膠觼率•两 此輿正悬先觭使用麟鼸產製多薄層小囊醣所鳙颯_的最主 要缺黏。 奮繼7太株分纛廉夕供繾 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 來自蒸麥加SK的半乳耱膽，DGDG，輿水灞合MK驗在水 中的《鼷麄力。如實Ml所述般_傷_一水樣品。鏑果鎵 合於下表中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 细碎乳狀分敢相 略粘檷的乳吠分敗相 粘稠的乳狀分敢相 第84101255號專利申謫案 中文說明書修正頁（86年1月） A7 402502 B7 五、發明説明⑺） 普正 aife. t 1.1 g. 6 21.2 至於未加豐的物質，加鹽物霣之水中泡脹性極佳，且可 容易地形成均勻的分敗相。 賣例8太袢分ft坩少嵌成 來自燕麥氫化的半乳耱脂輿水混合K試驗在水中的泡脹 力。如實例1所述製備脂水樣品。 g仆的班31.籣Ife . X 外· 1.3 细碎的白色分散相 5.7 略粘稠的白色分散相 10.2 粘獮的白色分敝相 \ 至於未氫化的物質· fi化物質之水中泡脹力S佳。此«Γ 霣僅含鉋和的脂肪酸殘基，此表示其可生成高度有序之矗狀 结構•在乾嫌吠態及水存在下二者均然。氬化物»圼在水 中分散相型式時之鍵熔點·Μ對比播描霣热法抉定為約 55Ό。對於未氫化物霣之相對值為低於〇 t：。 窨柄9纽永夕站瑙分»相之製備 依下列處方製慯粘稠的分败相： 5. -26- 本紙張尺度適用中國國家樣孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---·---：----裝---^--丨訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消费合作杜印製 4〇親收1255號專利申講案 中文說明害修正頁（86年1月） Α7 Β7
經濟部中央樣準局負工消费合作社印裝 姐份 %. 半乳糖脂 20.0 甘油，99J! 80.0 製備自無麥的半乳耱脂及甘油，Μ樟及離心（在室S下 )交替混合•直到形成高粘稠、均勻且外観各向同性之液 Η為止。各液Η依其在靼僑鏡光學顯微鏡中之霣感•均由 薄板相於甘油之分散相所姐成 > 即多薄層之小囊。樣品經 室溫下貯存一年後•檢視其物理外觀。不論半乳糖脂濃度 •未見到沉《現象*此黏顧示甘油在小囊分散相中有穩定 作用。 一 實你Μ0 餺備_永的缠和物用W改赛姑鼴狀没 含氳硫基的作用物•如DL-半胱胺酸及1乙_基吒-半 胱胺酸可剌澂癒合及預防人《十二指臈潢瘍之復發。霣濱 裹可由絕血或有害物質·如乙酵及乙釀水揚酸所造成•其 係傷害及移去十二指鼷粘膜。 利用以下姐份製備調和物： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. ' -----_—訂------A (請，先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第841 01 255«專利申請案 - 正頁（86年1月） A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（25) 修 相份 來自薷麥的半乳糖脂 10.0 H-乙酿基-L -半胱胺酸 10.0 甘油· 99X 80.0 H-乙鐮基-L- 半胱胺酸溶解於甘油中，此在級和播拌及 加热至約60Ό之開口燒杯中。再加半乳糖脂，且生成外觀 涅淸之联《再轉移至具塱膠薏之玻璃容器中。此製劑以起 偏績光學顯微鏡顯示之分敗液， 貯於冰箱中6俚月以上。 遘用甘油為溶_·因為含有氫磙基之物質如H-乙釀基 -L-半胱胺酸一 類在水溶液中不穩定•且可轉形成在粘膜 上無蕖理作用之物寅。 半乳糖脂本身是有益的，因為在大»活《内之研究已顯 示其對贾粘瞑有保謅作用》 、 如實例11-14 般製儋不同的氩可«松（hydro cortisone ) 一 種抗炎藥*之局部瘸和物。半乳耱賄製 自蒸麥。所有調和物在室溫下均可穩定達2倨月以上。 奮俐1 1 姐份 SL 半乳糖胞 10 .3 氬可》松 1 .0 水 88.7 一 2 3 _ (讀先聞讀背面之注意事項再填离本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CIS’S ) A4規格（210X297公釐） 402502 A7 B7五、發明説明（26 ) 籯可臞松及半乳糖膽於湯慶灌合霽上灞合均勻。加水後 謂和《交替湯窳、鑣心Μ緩和掬热直到得到緬碎乳狀分敝 相麴止。 嘗權1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IOL L 半乳糖膽 22.1 篇可黼松 1.2 卜丙醵 16.1 水 60.6 籯可鼸松瘳解於1-丙醇中· Μ伴有鑀和加熱及灞合。加 水及半乳耱_後* 灌合«1交替機旋、雛心及鼷和鋤鸚亶91 得_不鳙19且裹度粘稠之«醪為止。 窗_ 13 mJSL. L 半乳耱膳 18.9 籯可讎松 0.8 1,2-丙二醇 26.3 水 54.0 飆可羅松癬解於1,2-丙二_中•盖伴有緩和加熱及灞合 。加水及半乳__之後•灌合«ϋ交替潙康、雛心及鍰和鋤 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 訂 L 26.8 1.2 20.7 51.3 40250^ A7 B7 五、發明説明（27) 热亶_得_微黄且幾乎竈明的凝醪為止。 m a ΐΑ. Μ份 半乳__ 鳐可臞松 乙醣 水 氯可髓松隳解於乙酵中》鎗饑和鶬饑及灞合。於加水及 半乳糖膽之後*灞合ft交替湯篇、»心及鍰和加熱亶獼得 »浅蠊色，18明的蓽膠為止。 於實供15-17痛逑不两的無水用部鬌麵》再次鱺用氮可 讎松麴模式蕖《Τ »半乳耱__備自__。所有《I爾可在室 驅下穩定2儷月以上〇 WM.15 (請先聞讀背面之注$項再填寫本筲)
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΙΗ份 L 半乳糖_ 7. 氮可讎松 0· 甘瀹，99Χ(ν/*> 92, 半乳轆膽分敝於甘瀹中》於得獼均勻的蘿醪相之後•鶬 入籯可體松。灞合物缓和尨热褥於湯旒覼合罌上灌合。生 -30- 本紙張Xj复適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4〇25〇^ —---- 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 成的_和《為嫌浮靓·鎢含有麵碎分歡的國臞氮可«松粒 子之撇黄的粘韆羅_。 9JL1L· Μ份 SL 半乳糖_ 13.5 籯可體松 1.1 甘輪，99XU/V) 85.4 _和》依實侧15製僑》生成的_和物為有微黄色之不灞 _、离轱獼状凝膠》 竄镌11 Μ份 SL 半乳_膽 21.8 氫可讎松 1.1 丙醣 14.5 甘 _ · 99Χ(«/ν> 62.6 氮可釅松部份《解於丙_中 •皴鑀和鋤鵝及獮合。於加 入半乳__及HU蠹合之後· 鶬入甘输。_和ϋ再鸛廳、 雛心叠鏑热查獼形成微黄的顗凝醪箱鎢止。凝_含_碎分 散的觚可鱷松粒子》 窗栖1R 微綸碰》鷓之埴塞黼Ml釦_ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項i%寫本頁)
402502 A7 B7 五、發明説明（29 ) ΆΆ 半乳糖鼸 S. 45.6 硝黻赛康嶁（Miconazole nitrate) 1.8 水 52.6 _酸奏靡_及_儺自籲變的半乳耱膽於满嫌灞合鬌上濯 含均勻》廳鋤水後•謂和《I交替钃艨及鎌拌亶彌得瘺微棟 色、均勻且裹度粘_之凝讓籌止。 啻瘺ifl 軀a ft營：》滅黼和Hi 半乳糖鼸 I 黢彍力霉索（Doxycrcllne HC1) 水 42.8 1.7 55.5 酸獷力霉索«於水中生成黄色瘳液。加入來自_奏之 半乳騮膽後•灞舍«I交替湯旋及播伴廬鯽潯到禳嫌色、高 帖_之凝醪為止。 奮氬20 g外耳崖投藝之钂蘑和ϋ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 姐份 半乳糖膽 醯_麴力霉索
L 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402502 A7 ___B7_五、發明説明（30 ) 水 96.0 騮醴麯力霉橐隳於水中生成黄色瘠隳》加入來自蒸騫之 半乳糖黯之後•灞合梅湯旋至得騫黄色且乳狀之填有豔力 霉索之小囊分歉相為止。 «JL2J_供纆患振軀之轤臁霣》·!和1 敗份 1 半乳_膽 3.5 _島素瘳《 , 100睪位/毫升 (Actrapid Huaan» Novo Nordisk AS, Denmark) 96.5 _備自痛褰的半乳糖膽•在纒和癢動24小畴下水合於貢 來的_島索溶瀛中。生成的分歉相轉移至傅觭的鼻栗燒鼸 中*此中可產生緬碎的氣讎麵嗔瓣。 置_ 22 麝 /4. (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂ί · 明份 L· 半乳糖膽 22.! 壬笨 _ (Monoxyno 1 > 5.( 水 72.! 三種《份之«合《9交替__、艨心及鑛和加鷂•亶_得 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐）
A7 B7 五、發明説明（31 ) _微練6鳢_凝醪為止。 奮123 微IT Μ » _之艟塞議HI _ 姐1 L 半乳《膽 43.4 纗熱息痛（Paracetaaol> 2.9 水 53.7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備自薷赛的半乳__及鋪热息痛充份囊合。鶬水之饞 ，讕和》鉍_、鼷和鶬热交替灌合*再於室灌下繼心亶謂 得91資棟嫵且裹粘度之羅醪為也〇 半乳糖膽讕和《之粘度不受中度鸛度顯着影響》锞持在 冰箱中之謂和«易轉移至注射嚳瓛相似襞置中*幕从肛P9 方式投藥·接下來在讎灌下加鸚•益不喪失其粘度成濃度 〇 奮值24__供匾投藝之ML董光It ML和il
iflJSL L 半乳《1« 1.00 腾來酸變霣（Τί·ο1ο1 ·οΐΜΐ;β) 0.34 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 水 98·6β «備自蒸麽的半乳糖_分敝於籌份水中•盖在宽瀛下鰻 和讎動Μ供! 一夜》歸來酸提霣隳於其錄的水中•再加入 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210Χ297公釐〉 402502 A7 B7 五、發明説明（32 ) 且生成的膽《嬲分象相轉移至_«管金Μ趣音波震璗》( XL-2020; Heat Systems Inc., USA; _ 出控_ 4 > 瓦解 •此儀籌襞置有微尖式_針•在0 tfll下匿10分艟。 此生成灌濟分ft相•其中含有小的單薄蹰小囊及藥學有 敏雨量之_« ·可充作_眼_钃和《)。半乳耱膽鼸供調和 «I粘度之缯鶬· Μ及可改竈生《粘附性，由於此在角膜上 有蠹裊的讎蘭HM · β此鳙成更隹的生物利用率》 « w 2s my 麹下製備有7蜃麻_敝麵賺（一種翥瘍藥 > 之鼸質黼半 乳糖_和》。 ΆΆ- SL Li-GLA 1.5 加鹽的半乳_膽 10.0 2.3X甘_於水中 ft 至 100.0 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 7S麻 K 酸含量為 75X 的Li-GLAffgCallanish Ltd. 5(：〇1;1811<1»«||[的半乳糖«1(來自薷變>及1卜61^—起灞 合•褥鶬2.3X甘油濂禳。令灑合«I水合（《ΚΙ羅> 8小轉 。鐶在12,000 γρ·下裹劈切蠹合30秒後》膽脣臞分敝相在 86 MPa 下勻 II 化 3 分鐘（EaulsiFlex-C30· Avestin I n c. , C a n a d a > 。1 · 5 X 的 L i - G L A 籣度相當於 5 3 Μ。 ft下Κ驗β的賴吿的一般•於Κ管内钃Κ膽ff钃分敝相 之隳愈传用》 -* 3 5 ~ 本纸張尺廋適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 402502 A7 B7 五、發明説明（33) 奮價26 鱷備禽有10K L·· _之分釐 依下菊«備分散相： a tst L 來自瘺《的半乳縷鼸 6.4 L·隱蒙酸 10.0 水 83.6 所有姐份拌合Μ接受15,000 rp·离切變灌合歷4分鏞· Μ形成均質的分散相。所形成的分散相於製備後可糖定數 通之久。 1示出實no來自10S («/v)半乳糖膽於甘瀹之膽質 讎•於覦鴒鏡光鐮中之顯微_片·故大供率χl00。有赐爾 它十字之球形為膽《讎特色》 _2示出如試_3所遽·於慢性植移之霸内大鼴模式中 _部麻麝麵之神纒鼴醑作用。 生 «ΙΜ_ Μ豔1. 活n内之皮虛_蠢 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印裝 -請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為了許钻本«(義半乳耱《之皮虜籌性*龜行Μ下試 來自蒲麝的半乳耱瞻麋注射用水濰含至10Χ瞿醪•盖Μ 毎隻_»0.5毫升之_量水平_用至β UNe* Zealand白 公兔子完籩的皮虜上，Μ傈持在半Μ塞的鱅帶下保持4小 詩。移去鐘帶後1 、24、48及72小畤畴澹行紅鼸及水腫之 —36 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 402502 Α7 Β7 五、發明説明（34 ) 皮虜檢査。自24、48及72小時之皮虜傷害驊估中估針出平 均值。结果示於下表5 。 表 5 兔子的皮虜_激 魟麵 7k » 24小鷗 0 0 ▲ S/K 醻 0 0 72/1、_ 0 0 -請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂隼局員工消費合作社_製 由此可鰌論》應用半乳編》凝_不會嬙成任铴_蕃的Μ澹 Ο Μ12. g由_佑半11_腹霞靨_之清ttar
嬲碰 la »H- 1 _ ：» DGDG 500毫克來自蒸賽的半乳糖膽从癟氣在膽肪酸部份之雙 鐽上行值化龌朦作用两氤一讎記之（Aaersha· Tritill· Labelling Service, UK > 。比活性鎢毎價鼴遍朦雙《I有 30-00居里/毫霣耳》SH-DGDG在矽讓60平板上Μ二相薄 臛）析_化。移動相鎗第一相悬《[仿：甲_ :水·β5: 25 ： 4 (y/v) •第二相為氧仿：甲酵：乙酸：水·85: 15: 10: 3.5 (ν/ν> 。DGDG黏依序JMi(仿：申蘑：水， βδ ： 25 ： 4 (ν/〇 及 50 : 50 : 10 、_ «Ρ _ 及-醻： 水·1:1 (以》)*離。半乳耱膽分子中親麕部份中》Η的比 -37- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（35 ) Μ麹下抉定。18毫微居里的*H-經標記之DGDG及2奄克未 鋟_£的《191 ·於e〇t!之1毫升1M KOH中行_水解臛4小 踌》«Κ0.2 «升5M HC1中和後· Λ入5毫升蜒仿、1.5 毫升乙酵及2.5毫升水。在此二相分侮中*於蠹（籯仿> 相中可鼷收97Χ政射活性。 鱅糴度2.0Χ (ν/ν>的未經標紀的半乳糖_及HGDG分 敝於2.5« (»/»>甘_於水中。膽質«1分敗相在4 t下平撕 36小醣。再Μ撇尖式深針音被震璗3x2分鐘•鼸衡_時 _4分鐘，於氰及Ot!下》 於士 II上之就鼴 禦食的公Spraque Davley大醭·重約250克，从二乙_ 麻醉。政射活性1.8-2.7微居里的0.5毫升娠音波《I璗的 分敝相•注入外颥艨脈》瞻》觐2分鐘，15分鐮·β0分鐮 • 4小詩及20小_之大動鼷瘳Μ两犧«。肝及愈蟹内之膽 H Μ籯仿：甲鼸· 1:1 (ν/ν)荦取。单取«在氮下乾蠓· 得癟於氬仿中瓮接受於氰仿：甲酵：水：_醴· 65: 25: 4 : 4 (ν/γ)中覼_的敗醪60橛上之簿蹰賵析。DGDGK獼入 計數小籯中；鶬入1毫升甲酵：水·1:1 (ν/Ο ·且灞合 褥加 10毫升 Φ 笨：Instaiel (Packard Instruaents B. ¥., The Netherlands) · 1 J 1 (v/v) ° 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印製 -請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於Packard Tricarb液黼R賺計數籌上抉定ft射活性。數 _MaH-DGDG於10奄升愈釀（鱅黼的4X>及全肝之X注射 麵量表示•此在不_畸鬭下•鎗鐮合於下表。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 at B7 五、發明説明（36) 表 β 在不R畴Μ踌· 齧於10毫升廬雖（鱅騰: 瞳的410 及全肝中 H-DGDC 注射百分比。數據Μ平均值±__僑夔 (n = 3 ) 表示" 2分_ 15分觼 60分鐘 4小詩 24小踌 廬黎 57.8土 47·7土 17.4士 2.0士 0.04土 9.0 5.4 1.9 0.4 0.04 肝 9.9土 17.2士 13.0士 2.1士 0.16土 2.2 2.2 1.6 0.S 0.03 ---1 — — — ——--^ —‘裝 —I /'' * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑲果建《含有DGDG之小囊當Κ鼷脈内注入大鼠時•具有 約30分鐘之半褒緬。褥者可證知半乳糖膳小爨由廬潦涛NT •盖主要由肝有效地鋒解。
.1T ，絲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 tt下«備有11«麻霽蕖一薩酸丁《卡囲（bupivece丨ηβ MCI >之不两的_和«I。 m » 姐成«1 At 姐成» Rf 姐成» _蒙丁賺卡Η 1.00 0.50 半乳耱鼸 10.00 - 10.00 甘鑰，99Χ 2.57 2.48 2.59 水 8β.47 97.02 87.41 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 A7 A7 B7 五、發明説明（37) 於慢性植移有輔内導管之大鼠上· M8MN«驗酹究讕《 物蠹畏颶部麻醉藥在椎管及裨纒《上作用爾之雛力》 在依T.L. Yaksh及T.A. Rudy之方法移II鞴内《管後（ Physiol. Behav., 1976. Vol. 17, pp. 1031-1036 ) 1 躡究 4 tB公的Sprague-Davley 大 Ml <重：235-300 克） 。二姐大鼴捿受於半乳糖__和《中不M_量的丁醱卡因 (姐成«Α> *第三組捿受在水癢痕中之丁派卡因（姐成 鬌Β ) *且第四艤攘受鑣馬籌麻醉麵之半乳糖膽《I和_ ( 姐成《Κ > •依下表來竈行》 姐81 大覼數 姐成tt 注射鱷輟 *微升 丁囉卡B注 入量•微充 离_量 7 A 20 200 蠹麵量 7 A 10 100 »麵嫌 8 Β 20 100 空白罎 β C 20 0 大瓤任意分成4姐之一。受Κ化合«I投予至砸_囊之下 KS ·翱用植入之導管投藥。在规麵Ν___下観察受Κ 經濟部中央標準局員工消费合作社印簟 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «貿在蓮動上之膨響•金分縵成0 、1 、2 、3及4尊缓 *其中0 =無灞ft傷害且4 =二價後_及鱅_均麻癉》大鼴至 少觀察90分鐘》 鰌果鐮合於_ 2 。接受活性颺籌麻麝《I質的所有動ft » —40 一 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 A7 B7 五、發明説明（38) 於鎗藥後里靄竈動功雛顧著地鑛壤。然麵*此影響爾三鱖 有顯蕃不R·离蹭量嫌里職最長作用期·欝_姐最短的麻 痛爾。在90分鐘1« ·所有励》充全恢復。差興在裹麵量瓤 及瓤_量姐對謝類姐•於20分鼸時真縝針義童（
Vilcoxon’sIR記縟两誠騙）》在30分鏞畴离刪量鎺也興於 對颺組》空白姐在任傳踌_均未示出任有作用。未見雪外 成毒性舴用•且所有汴用均是可道的。 鏃論：有丁看卡因的半乳_膽_和《可黷蕃《蠹畏丁曝 卡因於慢性植入之_内大鼴供式中之神《«蹰作用期。此 澹一步證明半乳糖膽_和«可用於瓤長生《活性姐份之交 互作用。
It豔4. 含Li-fiLA_ 1T 之鱸警由癱愈鯰_ «Μ於實1125中讀備的RtVT^Li -6LA_和«之禳愈作用 • Μ興自由flSLi-GLAte«{ •其中利用人類全愈鎗依Μ下策 癟竈行。 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製 •(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 健康志顧者之人類處液《集於含有143 USP單位肝索Μ 之10毫升 VacutaΙηβτψ (Becton Dickinson, Canada) 〇 2毫升愈檝轉移至25毫升三角觸瓶中•各自钃合Ml.0 « 升以0.9X食_水歸_之_驗_和ϋ · Μ生成所《I的KME灞 赓。«ft再於371：下》甯於氧：二氣化礦（95: 5>中•加 II的大氣》3升/分》鼸1小畴•鎗_定地緩和霣靈。在 嬸育末了 * 1〇撇升愈痕鼸含《I轉移至1.5毫升Eppendorf 管中之500撇升食(水中。有100X0倉的標準A ·加10黴 升倉瀛至500微升ft水两_備•皴置1.5毫升Eppendorf —41 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 Α7 Β7 五、發明説明（39 ) 管中0 所有樣ft V於Eppendorf Nicrofuge (Brinkman Instruments Ltd.· Canada)中自 IK2 分鐘》最後於II心 分析《上从540毫微米11¥掃戀分析（（：<^83 Bfoanelyser: Hoff^ann-La Roche Ltd, Canada)。繪果 示於下。 LI-GLA» 0f · ·Μ m Μ > % 1.0 0.8 5.0 1.1 10.0 2.8 12.0 6.9 15.0 21.9 17.5 38.8 ，(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂
Li-GLAff於0.9X食臞水•在約4-5 ·Μ«度下可遒成 100Χ«龜。因此》Li-GLA的漕擻活性在膽質讎型式中可大 大蟪減少。鼸質讎Li-GLA滅少的癢愈活性可由大K内活讎 内跚究初步讎實；當使用膽質讎_和《1«代自由態 Li-GLARI ·瘳愈滅少50X至80X 。_質讎_和«I不會在大 鼠中鳙成”魟色K”·两自由餳Li-GLAKU會。此外•巳示出 於Ktf内錶统痛緬_之活性饞乎和自由豔Li-GLA及膽II钃 Li-GLA相两。竈金試驗甩建* ftfl讎半乳«I膽Μ和供可 滅少蘭«I臞重之蘭馆用一癢虛*但不會影響麵麵欸力。 鑪諭 —42 — 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 402S02 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 在结論中署零鲟本S_之囊囊為：Μ本發明半乳糖唐為 基飜的豔質籌性隳麵製爾*在各方菌均優於__製_ ·如 製麵之«邐麵定性·蕖«之Μ入蛱率•及所納入麵物之媛 驛錶力。 ----------._裝------1Τ------Μ -請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8
    第84101255號專利申請案 >請專利範圍修正本（89年4月） 申請專利範圍 一種含有半乳糖脂之脂質-極性溶劏雙層製劑，其係於 如水，乙醇，1 -丙§1，1，2 -丙二§?，甘油及其混合物21 極性溶劏中含有0 . 0 1 - 6 0 按重計的形成雙S物質，其持 遨在於肜成雙層的物筲為來自毅類的半乳糖脂*含50 -1 0 0 二半乳辖甘油二詣，S_ 0 - 5 0 %其他的極性脂質。 根據申請專利範圍第1項之製劑，其中該形或雙曆物質 之量為0 . 1〜5 0 %按重計： 根據申請專利範圍第1項之製劑，其中半乳糖脂丨系含 70-30¾二半乳楗甘油二誌及20 -30¾其ί&極性脂霄： 根據申請專利範圍第1或3項之製劑•其中的半a糖脂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 型 膠 凝 呈 ^不 其 :m 51製 二之 油項 甘 糖 乳第 半圍 二 範 J丨：> Μ.ϋ ,LD >τ °^專 ο 主月 ϊ—I i-α 含申 多撺 最根 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 式妝藥 經 型 化 之 、 體脂、II服 ί樂 質撻學載 ;□投 脂脂 a 藥 為 i 於耳 楗圼半為 作50m 或 乳除之作性 ；1-，鼻 半其計除 毒 質的 钧、 的，重其 其 物計 成部 計謂按， 低 性重 组眼 重製5¾劑 降 活物 學、 按之-2製：及 療成 ：藥部 0¾項c'liSI間 治组 劏之局 -6^30項載期 之¾if項、 251¾有 1 .N 之 下為 一寺 8道 有第含第質質有量量 之第陰 含圍中圍物物含劏含反量圍 . 中12劏is性性除效，；劏範門 劏利溶利活S其有脂 If 效利肛 溶專性專中長，療糖溶有專 .、 性請極請品延物治轧性滲請丹 極串於申食可合在半極等申暘 在據及據或種組 I I I I 據 、 a 楛，根品 I 學 根陽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 第84101255號專利申請案 中文補充説明書（86年9月） 標識的LiGLA(Y亞麻脂酸鋰鹽)脂質髏經靜脈輸入後纳入人類腫瘤 及裸鼠组織之活髏實驗 γ亞麻脂酸鋰鹽(18: 3n-6, GLA)近來在人類癌症上有不錯的實驗結果 出現。實驗研究中，Li14eGLA係與半乳糖脂質體載劑緩緩地以靜脈輸 入方式以每天單劑或連續納入至患有人類腫瘤之裸鼠。若所允許輸入濃 度之GLA其爲自由鹽態時，則會引起溶血現象。在最後納入後1、24、 48或96小時殺老鼠。於肝及腫瘤組織中，放射活性吸收係正比納入之 劑量。除了肝之外，所有腫瘤之組織，在單一或多次(最大爲5)納入之 後的放射活性至少會保持定値48小時之久。在腫瘤中，中性脂肪 (NL:30%)與鱗酸鱗脂(PL:70%)之間的放射活性分布與納入的數目無 關。而在肝中，在纳入之後，NL及PL部分含相似量的全部放射性標 識脂肪酸。因此，放射性活性主要回復在PL(90%)中，其如在纳入增加 後的注入數目及時間。當腫瘤在第48小時時點，有15、37及48%的 放射活性回復在GLA及其代謝物中，分別爲〇GLA(20:3n-6雙-homo-γ-亞麻脂酸)及AA(20:4n-6，二十酸，花生酸），其無論是接受2或5次注 射。在肝中，發現有73%放射活性如AA以GLA及DGLA彌補此平衡。 數據顯示，藉至少3-5天連續納入含LiGLA脂質體，GLA及DGLA之 持久性及潛在殺細胞毒性濃度(18 pg/g組織)會到達腫瘤組織。自 GLA(36,9pg/g)組織衍生的n-6脂肪酸總量比非-溶血劑量之自由態 LiGLA 高 87 倍。 本貫驗結果建議LiGLA半乳糖脂質體可作爲未來治療人類癌症之方 法0 P:\PTS\CMOCHN\C38956SU.DOC A8 B8 C8 D8
    第84101255號專利申請案 >請專利範圍修正本（89年4月） 申請專利範圍 一種含有半乳糖脂之脂質-極性溶劏雙層製劑，其係於 如水，乙醇，1 -丙§1，1，2 -丙二§?，甘油及其混合物21 極性溶劏中含有0 . 0 1 - 6 0 按重計的形成雙S物質，其持 遨在於肜成雙層的物筲為來自毅類的半乳糖脂*含50 -1 0 0 二半乳辖甘油二詣，S_ 0 - 5 0 %其他的極性脂質。 根據申請專利範圍第1項之製劑，其中該形或雙曆物質 之量為0 . 1〜5 0 %按重計： 根據申請專利範圍第1項之製劑，其中半乳糖脂丨系含 70-30¾二半乳楗甘油二誌及20 -30¾其ί&極性脂霄： 根據申請專利範圍第1或3項之製劑•其中的半a糖脂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 型 膠 凝 呈 ^不 其 :m 51製 二之 油項 甘 糖 乳第 半圍 二 範 J丨：> Μ.ϋ ,LD >τ °^專 ο 主月 ϊ—I i-α 含申 多撺 最根 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 式妝藥 經 型 化 之 、 體脂、II服 ί樂 質撻學載 ;□投 脂脂 a 藥 為 i 於耳 楗圼半為 作50m 或 乳除之作性 ；1-，鼻 半其計除 毒 質的 钧、 的，重其 其 物計 成部 計謂按， 低 性重 组眼 重製5¾劑 降 活物 學、 按之-2製：及 療成 ：藥部 0¾項c'liSI間 治组 劏之局 -6^30項載期 之¾if項、 251¾有 1 .N 之 下為 一寺 8道 有第含第質質有量量 之第陰 含圍中圍物物含劏含反量圍 . 中12劏is性性除效，；劏範門 劏利溶利活S其有脂 If 效利肛 溶專性專中長，療糖溶有專 .、 性請極請品延物治轧性滲請丹 極串於申食可合在半極等申暘 在據及據或種組 I I I I 據 、 a 楛，根品 I 學 根陽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402502 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 .根據申請專利範圍第8項之蔡學組成物，其中的治療活 性物質是7 -亞荇脂酸之ϋ或酯，且半乳糖脂含量低於 缌组成物按重計之2 5 % : 1 1 . 一種半乳糖脂组成物，其係用於製餚脂質II，其來自穀 類之半乳糖脂含有5 C - 1 0 0 %二半乳楗甘油二詣，及0 -5 0 %其他的極性脂質。 1 2 .根據申請專利範圍第11項之半乳糖脂组成物，其含有 7 0 - 8 0 S；二半乳糖甘油二詣及2 0 - 3 0 S；其他的極性脂質。 13. 根據申請專利範圍第1 1項之半乳糖脂姐成物，其最多含 1 0 0 :¾的二半乳撻甘油二菡： 14. 一種半乳镌脂组成物，其丨系用於製餚凝膠，其來自毅類 之半乳楗脂含有5 0%至1 00%二半乳糖甘油二詣，及0 -5 0 %其他的極性脂質： 15. 拫據申請專利範圍第1 4項之半乳糖脂组成钧，其坌有 7 0 - δ 0:ί二半乳楗甘油二諶及2 0 - 3 0 Si其他極性脂質： 16. 根據申請專利範圍第14或15項之半乳撻脂组成+¾，其含 有7 5 - 9 9 . 9 9 %的二半轧糖甘油二諾： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17. —锺製餚脂質體之方法*其特歡在於將0.01-25Χ按重計 來自穀類含50 - 1 00¾二半乳糖甘油二ϋ且其餘為其他的 搔性脂質的半乳糖腊*與含量75 -99 . 9S3：重量之極性溶 劏如水，乙§1，卜丙醇，1 , 2 -丙二醇，甘油及其混合物 混合- 1 8 .拫據申請專利範圍第1 7項之方法，其中的半轧糖詣含有 70 - 80S：二半乳楗甘油二酯•及20 -30¾其ίϋ：的匦性脂質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 402502 SS C8 D8 六、申請專利範圍 法 方 之 項 8 1X 或 71 第 圍 範 % ύ 9 $. 9 專 S S-9 --0 I Ϊ 5 申 7 據有 根 含 脂 糖 乳 半 的 中 其 JJB 二 油 甘 糖 乳 半 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐）
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