JP2018528252A - 低ホスファターゼ血症の組織非特異的アルカリホスファターゼ(tnsalp)酵素補充療法に有効な投薬計画の特定 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(i)アルカリホスファターゼリガンド、特に、PPi、PLPまたはPEAの高いレベル、及び
(i)アルカリホスファターゼリガンド、特に、PPi、PLPまたはPEAの高いレベル、及び
「約」、「およそ」:本明細書で使用されるとき、用語「約」及び「およそ」は、1以上の特定の細胞培養条件に適用されるとき、その培養の条件(単数)または条件(複数)について述べられた参照値に類似する値の範囲を指す。特定の実施形態では、用語「約」は、その培養の条件(単数)または条件(複数)について述べられた参照値の25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1パーセント以下の範囲内に入る値の範囲を指す。たとえば、用語「約」は述べられた値の±10%を指すことができる。
本開示は、低下した及び/または機能不全の内在性アルカリホスファターゼを有するまたは過剰発現した(たとえば、正常レベルを上回る)アルカリホスファターゼ基質を有する対象にアルカリホスファターゼタンパク質を投与することを提供する。一部の実施形態では、本開示のアルカリホスファターゼタンパク質は組換えタンパク質である。一部の実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質は融合タンパク質である。一部の実施形態では、本開示のアルカリホスファターゼタンパク質は、細胞型、組織(たとえば、結合組織、筋肉組織、神経組織または上皮組織)または臓器(たとえば、肝臓、心臓、腎臓、筋肉、骨、軟骨、靭帯、腱等)を特異的に標的とする。たとえば、そのようなアルカリホスファターゼタンパク質は完全長アルカリホスファターゼ(ALP)または少なくとも1つのアルカリホスファターゼ(ALP)の断片を含んでもよい。一部の実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質は、骨標的指向化部分(たとえば、以下に記載されているような負に荷電したペプチド)に連結された可溶性ALP(sALP)を含む。一部の実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質は免疫グロブリン部分(完全長または断片)に連結された可溶性ALP(sALP)を含む。たとえば、そのような免疫グロブリン部分は結晶化可能断片領域(Fc)を含んでもよい。一部の実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質は骨標的指向化部分及び免疫グロブリン部分(完全長または断片)の双方に連結された可溶性ALP(sALP)を含む。一部の実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質は、sALP−X、X−sALP、sALP−Y、Y−sALP、sALP−X−Y、sALP−Y−X、X−sALP−Y、X−Y−sALP、Y−sALP−X、及びY−X−sALPから成る群から選択される構造のいずれか1つを含み、その際、Xは本明細書に記載されているような骨標的指向化部分を含み、Yは本明細書に記載されているような免疫グロブリン部分を含む。一実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質は、W−sALP−X−Fc−Y−Dn/En−Zの構造を含み、その際、Wは非存在であるまたは少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、Xは非存在であるまたは少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、Yは非存在であるまたは少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、Zは非存在であるまたは少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、Fcは結晶化可能断片領域であり、Dn/Enはポリアスパラギン酸塩、ポリグルタミン酸塩またはそれらの組み合わせであり、n=8〜20であり、sALPは可溶性アルカリホスファターゼ(ALP)である。一部の実施形態では、Dn/Enはポリアスパラギン酸塩配列である。たとえば、Dnはnが8〜20(双方を含む)の間の任意の数である(たとえば、nは8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、及び20であってもよい)ポリアスパラギン酸塩配列であってもよい。一実施形態では、DnはD10またはD16である。一部の実施形態では、Dn/Enはポリグルタミン酸塩配列である。たとえば、Enはnが8〜20(双方を含む)の間の任意の数である(たとえば、nは8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、及び20であってもよい)ポリグルタミン酸塩配列であってもよい。一実施形態では、EnはE10またはE16である。一実施形態では、アルカリホスファターゼタンパク質はTNALP−Fc−D10(以下でリストにされているような配列番号1)の構造を含む。下線を引いたアスパラギン(N)残基はグリコシル化の可能性がある部位(すなわち、N123、213、254、286、413及び564))に相当する。太字下線のアミノ酸残基(L486−K487及びD715−I716)はそれぞれsALPドメインとFcドメイン及びFcドメインとD10ドメインの間でのリンカーに相当する。
ALPには4つの既知のアイソザイム、すなわち、以下でさらに記載されている組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)、胎盤アルカリホスファターゼ(PALP)(たとえば、GenBank受入番号NP_112603及びNP_001623にて記載されているような)、生殖細胞アルカリホスファターゼ(GCALP)(たとえば、GenBank受入番号P10696にて記載されているような)及び腸管アルカリホスファターゼ(IAP)(たとえば、GenBank受入番号NP_001622にて記載されているような)がある。これらの酵素は非常に類似した三次元構造を持つ。その触媒部位のそれぞれは、2つのZnと1つのMgを含む、酵素活性に必要である金属イオンのための4つの金属結合ドメインを含有する。これらの酵素は、リン酸のモノエステルの加水分解を触媒し、高濃度のリン酸アクセプターの存在下でリン酸転移反応も触媒する。ALP(たとえば、TNALP)のための3つの既知の天然の基質には、ホスホエタノールアミン(PEA)、無機ピロホスフェート(PPi)、及びピリドキサール5’−ホスフェート(PLP)が挙げられる(Whyte,et al.,1995,J.Clin.Invest.95:1440−1445)。これらのアイソザイムの間での配列比較は、その教示全体が全体として参照によって本明細書に組み入れられる国際公開番号WO2008/138131の図30にて示されている。
上記で記載されているように、TNALPは、糖脂質を介してそのC末端に係留される膜結合タンパク質である(ヒトTNALPについては、UniProtKB/Swiss−Prot受入番号P05186を参照のこと)。この糖脂質アンカー(GPI)は、一時的な膜アンカーとして及びGPIの付加のためのシグナルとしての双方で役立つ疎水性のC末端の取り外しの後、翻訳後に付加される。従って、一実施形態では、可溶性のヒトTNALPは、疎水性C末端配列の最初のアミノ酸、すなわち、アラニンが停止コドンで置き換えられているTNALPを含む。そのように形成された可溶性TNALP(本明細書ではsTNALPと呼ぶ)は、触媒部位の形成に必要であるTNALPのネイティブの係留形態のアミノ酸すべてを含有するが、GPI膜アンカーを欠いている。既知のTNALPには、たとえば、ヒトTNALP[GenBank受入番号NP−000469、AAI10910、AAH90861、AAH66116、AAH21289、及びAAI26166];アカゲザルTNALP[GenBank受入番号XP−001109717];ラットTNALP[GenBank受入番号NP_037191];イヌTNALP[GenBank受入番号AAF64516];ブタTNALP[GenBank受入番号AAN64273]、マウスTNALP[GenBank受入番号NP_031457]、ウシTNALP[GenBank受入番号NP_789828、NP_776412、AAM8209、及びAAC33858]、及びネコTNALP[GenBank受入番号NP_001036028]が挙げられる。
本開示のアルカリホスファターゼタンパク質は、アルカリホスファターゼタンパク質の的を所定の細胞型、組織または臓器に特異的に絞ってもよい標的部分を含んでもよい。一部の実施形態では、そのような所定の細胞型、組織または臓器は骨組織である。そのような骨標的指向化部分には、既知のポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは当該技術で既知の小分子が含まれてもよい。たとえば、負に荷電したペプチドは骨標的指向化部分として使用されてもよい。一部の実施形態では、そのような負に荷電したペプチドはポリアスパラギン酸塩、ポリグルタミン酸塩、またはそれらの組み合わせ(たとえば、アスパラギン酸残基とグルタミン酸残基の組み合わせを含む負に荷電したペプチドのような少なくとも1つのアスパラギン酸塩と少なくとも1つのグルタミン酸塩を含むポリペプチド)であってもよい。一部の実施形態では、そのような負に荷電したペプチドは、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、D16、D17、D18、D19、D20または20を超えるアスパラギン酸塩を有するポリアスパラギン酸塩であってもよい。一部の実施形態では、そのような負に荷電したペプチドは、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20または20を超えるグルタミン酸塩を有するポリグルタミン酸塩であってもよい。一実施形態では、そのような負に荷電したペプチドはD10〜D16またはE10〜E16から成る群から選択される少なくとも1つを含んでもよい。
一部の実施形態では、本開示のアルカリホスファターゼタンパク質は、ALPの部分と標的指向化部分の部分との間でスペーサー配列を含む。一実施形態では、そのようなアルカリホスファターゼタンパク質は、ALP(たとえば、TNALP)部分と負に荷電したペプチド標的指向化部分との間でスペーサー配列を含む。そのようなスペーサーはポリペプチド、ポリヌクレオチド、または小分子化合物であってもよい。一部の実施形態では、そのようなスペーサーは結晶化可能断片領域(Fc)の断片を含んでもよい。有用なFc断片には、ヒンジ、及びCH2及びCH3のドメインを含むIgGのFc断片が挙げられる。そのようなIgGは、lgG−1、lgG−2、lgG−3、lgG−3及びlgG−4、またはそれらの組み合わせのいずれかであってもよい。
具体的な実施形態では、本開示の骨を標的とするsALP融合タンパク質は二量体または四量体を形成するように結合される。
本明細書に記載されているアルカリホスファターゼタンパク質には、たとえば、アスホターゼアルファ(すなわち、TNALP−Fc−D10;配列番号1;STRENSIQ(登録商標),Alexion Pharmaceuticals,Inc)のような、たとえば、骨を標的とするsALP融合タンパク質が含まれる。具体的には、アスホターゼアルファは726アミノ酸のポリペプチド長を持つ複合可溶性糖タンパク質である。アスホターゼアルファは、3つのドメインで構成されるFc融合タンパク質である。N末端からC末端までにアスホターゼアルファは、(1)ヒト組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNSALP)(UniProtKB/Swiss−Prot受入番号P05186)の可溶性触媒ドメインと、(2)ヒト免疫グロブリンG1のFcドメイン(UniProtKB/Swiss−Prot受入番号P01857)と、(3)骨標的指向化ドメイン(Nishioka,et al.2006,Mol.Genet.Metab.88:244−255)として使用されるデカアスパラギン酸ペプチド(D10)とを含む。タンパク質は2つの一次タンパク質配列からホモ二量体に結合する。この融合タンパク質は、6つの確認された複合Nグリコシル化部位を含有する。これらNグリコシル化部位のうち5つはsALPドメインに位置し、1つはFcドメインに位置する。アスホターゼアルファに存在するもう1つの重要な翻訳後修飾は、酵素及びFcドメインの構造を安定化するジスルフィド結合の存在である。合計4つの分子内ジスルフィド結合が単量体当たり存在し、二量体では2つの分子間ジスルフィド結合が存在する。アルカリホスファターゼドメインのシステインの1つは遊離である。
低ホスファターゼ血症(HPP)の患者のアスホターゼアルファ治療について複数の臨床試験が実施された。特定の日付までの進行中の臨床試験のデータを回収し、解析した。目的は、生体マーカー、有効性及び安全性の評価項目についての基本的な薬物動態(PK)と曝露−反応の関係の理解を前提として、HPP治療のためのアスホターゼアルファの用量及び投薬計画の選択についての基礎を確立することだった。
反復測定の薬物動態(PK)及び薬物力学(PD)の評価項目に関する個人すべてについての完全な臨床経過を表すデータを解析のために構築した。PK及びPDの評価項目に加えて、たとえば、年齢、体重、臨床検査値、中和抗体の状況及び疾患の表現型のような共変量因子と共に、ロットのシアル酸含量(TSAC)及びロット濃度を含む投薬歴(量及び頻度)全体を表した。評価項目の選択の論理的根拠を表1にてリストにする。
2つの評価であるRGI−C及びRSSを用いてX線写真の評価を報告した。RGI−Cの尺度のスコアは以下のように記載されている:
・非常に良好(すなわち、HPPが関連したくる病の完全なまたは完全に近い治癒;+3)
・はるかに良好(すなわち、HPPが関連したくる病の実質的な治癒;+2)
・最小限に良好(すなわち、HPPが関連したくる病の最少限の治癒;+1)
・不変(0)
・最小限の悪化(すなわち、HPPが関連したくる病の最少限の悪化;−1)
・はるかに悪化(すなわち、HPPが関連したくる病の中程度の悪化;−2)
・非常に悪化(すなわち、HPPが関連したくる病の重篤な悪化;−3)
特定の試験で選択された時間に6MWTを施行して歩行能力を評価した。患者は事前に測定された廊下の範囲を6分間歩行するように指導された。一番の目安は歩行した距離(メートルで)だった。次いでこの距離を参照集団の予測百分率に変換した。予測された6MWTの値の百分率は以下の参照年齢群:13〜19歳の参照、20〜39歳の参照及び40〜65歳の参照に基づいて算出された。
粗大運動機能の測定として特定の試験にてBOT−2試験を施行した。BOT−2は、正常に発達している個人と同様に含まれる4歳から21歳までの中程度の運動欠損をもつものにおいて運動の上達を評価する。2つの粗大運動の下位試験(走行速度/敏捷性と体力)を施行し、体力と敏捷性の複合スコア(標準のスコア及びパーセンタイル順位)を算出するのに使用した。BOT−2の体力と敏捷性の複合スコアは、Bruininks及びBruininks(運動の上達のBruininks−Oserestsky検定,第2版(BOT−2)(2005).URL http://www.pearsonassessments.com/HAIWEB/Cultures/en−us/Productdetail.htm?Pid=PAa58000)に従って算出した。手短には、走行速度及び敏捷性と体力の基準化したサブスコア(スケール/スコアと呼ばれる)は参照の年齢が一致した群のスコアに対して基準化した。BOT−2については、基準スコアは20から80までに及び、50の平均値と10の標準偏差を有する。
HPPの小児患者及び成人患者にて静脈内(IV)及び皮下(SC)のアスホターゼアルファの薬物動態(PK)特性を検討している。SCアスホターゼアルファの絶対的な生体利用効率は46%から98%までに及ぶ。L/日での平均クリアランス(CL)及び分布容積(V)の値はそれぞれ、7.90mL/分から11.4mL/分まで(11.4〜16.4L/日)及び39.7Lから71.0Lまでに及んだ。投薬間隔における最大濃度(Tmax)の中央値時間はSC注射ののち24〜48時間だった。アスホターゼアルファの投薬間隔における最大濃度(質量単位/容積)(Cmax)(U/L)及びAUC0−168(U*時間/L)は、SC注射に続いて1mg/kgから2mg/kgまでの用量に比例して増加した。SC投薬の後、アスホターゼアルファはフリップ・フロップ動態を示し、その際、有効な半減期(t1/2)は相対的に遅い吸収動態によって律速される。IV投薬後の消失t1/2は59〜73時間であり、用量に無関係であった一方で、SC投薬後の有効なt1/2は112〜135時間であり、これも用量に無関係であった。
アスホターゼアルファの種々の効果について曝露−反応を理解するためのアスホターゼアルファの開発プログラムにおいて、作用のメカニズム、画像に基づく及び機能的な有効性及び安全性/忍容性に関する多数の薬物力学(PD)の評価項目を収集した。調べられた2つの生体マーカーはTNSALPの基質であるPLP及びPPiである。TNSALP基質の高いレベルはHPPに特徴的である。同様に、これらの基質の低下は薬理学的な反応を示す。双方ともアスホターゼアルファ療法によって改善することが予想されるX線画像所見の全般的変化(RGI−C)及びくる病重症度(RSS)を用いて、手首及び膝のX線写真からの証拠を記載した。これら2つの特定の評価項目は、自然経過のデータが利用できるという点でも有用であり、治療の非存在下での疾患の進行の定量的評価を可能にするであろう。類骨厚み(OT)は骨疾患の組織形態的測定であり、それは有効性に関連する薬理学的反応も反映するはずである。機能的な観点から、曝露−反応の目的で有用な評価項目には、運動熟練度のBruininks−Oserestsky試験、第2版(BOT−2、体力及び敏捷性の複合標準スコア)及び6分間歩行試験(6MWT)が挙げられる。曝露−反応の評価に重要な安全性の評価項目には、異所性石灰質沈着(EC)、注射/点滴関連の反応(IAR)、及び注射部位の反応(ISR)が挙げられる。
母集団PK−PD解析のデータを集積し、本明細書で開示されている一般規則に従って形式化した。母集団PK及び曝露−反応のデータのセットは試験全体にわたってプールしたデータから進展させた。投薬、共変量、実験室、薬物力学(PD)及びPKのデータは、調節された環境での使用に好適なデータ解析言語(http://www.r−project.org/doc/R−FDA.pdf))であるR(http://www.r−project.orgでの「統計的コンピュータ計算のためのRプロジェクトのウェブサイトを参照のこと)のバージョン3.0.2以上を用いてNMTRAN用に形式化し、ASCIIテキストとして保存した。オーディット・トレールを維持するためにデータ操作プログラム及びデータファイルはすべて文書化し、アーカイブに保管した。データ集積過程の品質管理チェックも行った。
これらの解析の全体的な目標に対処するために、母集団PK及び曝露−反応の評価を行った。アスホターゼアルファの開発プログラムにおける従来の臨床薬理学の欠如及び用量範囲試験の企画は、曝露、用量及び投薬計画についての推論を支援するためにプールしたデータ及びモデルに基づいたアプローチを必要とした。反復測定データ(利用できる場合)についての曝露−反応のモデルは曝露及び反応における個人内変化を探索する追加の利点を提供するのに対して非反復測定の評価項目は典型的な母集団の曝露−反応の関係を解明するのにPKの変動性を頼らなければならないことに留意のこと。
18歳以上の患者について、方程式1で示すような標準のMDRD式を用いて算出されたeGFRによって腎機能を表した。
eGFRMDRD=175×SCR−1.154×AGE−0.203×0.742female×1.212Afr.Amer. (1)
eGFRSchwartz=HEIGHT×k/SCR (2)
式中、1歳までの小児についてはk=0.45、1〜13歳の小児及び青年女性(13〜18歳)についてはk=0.55、ならびに青年男性(13〜18歳)についてはk=0.7だった。
一般に、反復測定の評価項目についての母集団解析は、Linux(登録商標)コンピューティンググリッドにおけるNONMEMソフトウエア、バージョン7.2以上(ICON Development Solutions,Hanover,MD)及びIntel Fortran Compiler、バージョン12.0.4の適格なインストールによる非線形の混合効果モデルを介して行った。NMQual8.2.7以上を用いてコードのパッチ/オプションをすべて追跡し、NONMEMソフトウエアをインストールした。η−ε相互作用(FOCEI)による一次条件付き推定をすべてのモデルの実行で採用した。モデルの適切性の評価及びモデルの高い複雑性の決定はデータによって行い、(1)診断上の散布図の目視検査(たとえば、予想された濃度に対比した観察された濃度、予測された濃度または時間に対比した残差/加重残差、及び個々の無作為効果のヒストグラム)、(2)パラメータ推定値における少なくとも3つの有意な数字による最小化ルーティーンの成功した収束、(3)パラメータ推定値のもっともらしさ、(4)パラメータ推定値の精度、(5)モデルのパラメータ推定値の誤差間の相関<0.95、及び(6)最少限の目的機能値と推定されるパラメータの数を考えたAkaike情報基準(AIC)を含む、適合度基準によって導いた。パラメータ推定値はすべて、たとえば、推定値の標準誤差(NONMEM $COVARIANCE工程から得られる)のような推定不確定性の測定と共に報告された。Rを用いて、記述統計学及び単純プール化モデルアプローチを非反復測定データに適用してもよい。バージョン制御方式サブバージョン(http://subversion.tigris.org/)を用いてコードすべてを維持した。具体的な解析方法は評価項目によって以下に記載されている。
IV及びSCでのPKデータの当初のモデル化は、CLという点でパラメータ化した一次吸収、CLという点でパラメータ化した一次吸収を伴う分布モデルの中央容積、分布の中央容積(V2)、分布の末梢容積(V3)、コンパートメント間クリアランス(Q)、旧収率定数(ka)及びデータによって支持できる個人間の無作為効果のパラメータによる絶対的な生体利用効率(F)を伴った2コンパートメント体内動態モデルを用いて行った。パラメータCL、V2、V3、及びQは患者の体重との非比例的な関係を最初に用いて記載した。アスホターゼアルファのCLに関する以下の共変量:抗薬剤抗体の存在、中和抗体の存在及びロットのシアル酸含量の効果に関するモデルに基づく推測を事前に指示した。F及びkaに対するバッチサイズ(2,000Lまたは20,000L)の影響も特徴付けた。アスホターゼアルファのロットの比活性は投与される投与量で説明された。さらに、推定された糸球体濾過率(eGFR)の影響を事後背景で評価した。これは、体重とeGFR測定との間の相関による。U/Lでの血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)及びU/Lでの血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)を含む探索的共変量がCLに対する影響について事後に検討されてもよい。
推定された集団のパラメータの近似接合事後分布(たとえば、推定値の共変量行列)は多変量正規(MVN)分布に従う。PK及びPDのモデルのパラメータを対数−ドメインでモデル化してこの分布想定との一貫性を維持した(Eq.3)。
式中
・θはパラメータの対数変換された典型的な集団値であり;
・Piは個人Iの推定されたパラメータ値であり;
・ηPiは個人iとパラメータPについての個人に特有の個人間の無作為効果であり、
η〜N(0,Ω)で分布すると想定される。
式中
・Cijは個人iにてj番目に測定された観察(血漿アスホターゼアルファの曝露)であり;
・εpij及びεaijは個人i及び測定jについてそれぞれ比例的及び付加の残余無作為誤差であり、それぞれ独立して及び同等にε〜N(0,σ2)で分布すると想定される。
式中、
・モデルパラメータ(TVP)の典型値が、参照体重(WTref)によって正規化された個人の体重(WTi)の関数として記載される。
・θTVPは参照体重と等しい体重を持つ個人についての典型的なPKパラメータを記載する推定されたパラメータであり、
・θalloは非比例的な力のパラメータであり、それは、クリアランスのような生理的な過程については0.75の値が推定され、または割り当てられ、解剖学的な容積については1の値に固定される。
式中、
モデルパラメータ(TVP)の典型値は個人の連続する共変量(covmi)とp個人のカテゴリー(0〜1)共変量(covpi)の関数として記載されるので、θnは参照共変量値と等しい共変量を持つ個人についての典型的なPKパラメータ値を記載する推定されたパラメータ(covmi=refm,covpi=0)であり、θ(m+n)及びθ(p+m+n)は共変量−パラメータの関係の大きさを記載する推定されたパラメータである。
母集団PK/PDのモデル化についての対象とする反応の評価項目には、生体マーカーである血清PPi及びPLP、放射線評価項目であるRSS及びRGI−C、及び機能的な評価項目である6MWT及びBOT−2が挙げられる。
・反応の分解を阻害するまたは反応の生成を刺激することによって反応を高める。
・反応の分解を刺激するまたは反応の生成を阻害することによって反応を低下させる。
以前の解析に一致して、当初のモデル化計画は、反応評価項目に対する総効果を記載するEmaxモデルを用いて間接的PD反応モデルにアスホターゼアルファの濃度を組み込むことである(方程式8)
式中、
・PD(Casfotase alfa)はアスホターゼアルファの活性に基づく薬物力学効果であり、
・Emax,asfotase alfaはアスホターゼアルファの最大効果であり、
・EC50,asfotase alfaは最大半分効果を生じるアスホターゼアルファの活性であり、
・Casfotase alfaはアスホターゼアルファの血清活性である。
式中、
・Rは反応の評価項目であり、
・R0はベースラインの反応の評価項目であり、
・Kinは反応のゼロ次入力(合成)速度であり、
・Koutは反応の一次出力(代謝回転)速度定数であり、
・PD(Casfotase alfa)はアスホターゼアルファの濃度に基づく薬物力学効果である。
反応は表2で示されるように変換されるであろう(またはモデルの予測は変換されるであろう)。
シミュレーション法を用いてアスホターゼアルファ及び生体マーカー、X線写真の評価項目及び機能的な評価項目についての曝露−反応の関係をさらに完全に詳述した。さらに、アスホターゼアルファの2つの投薬計画、週当たり6回与える1mg/kg及び週当たり3回与える2mg/kgの効果を比較するための基礎としてシミュレーションを使用した。
反復測定の生体マーカーのデータのための母集団非線形混合効果の曝露−反応のモデルがPLP及びPPi生体マーカーのために別々に開発されるであろう。データは試験にわたってプールされ、表現型は曝露−反応のモデルにおける共変量効果として含められる。これらの評価項目については対照またはプラセボのデータは利用できないが、双方の生体マーカーが定常状態の疾患の重症度に達している、及び未治療の反応は時間に依存せずに継続している(たとえば、傾き=0での線形の疾患の進行)という前提のもとで曝露−反応のモデル化は進行するであろう。従来の探索的モデル化及び探索的グラフは、血漿アスホターゼアルファ曝露の経時変化と生体マーカー反応の経時変化との間での間接的な関係を明らかにした。そのようなものとして、連続的なアスホターゼアルファ曝露の経時変化のモデルに基づく予測は間接的な薬物力学反応のモデルに関連付けされるであろうし、薬物効果は生体マーカー効果の動態のための一次オフセットのシミュレーションとして実施される。予測チェックを用いて最終的なモデル及びパラメータの推測値が適格とされるであろう。標準誤差、またはパラメータ推定精度の他の測定は推定値の漸近の共分散行列から得られるであろう。
RGI−Cの評価項目は、各時点での3名の読み手の平均値であろう。RSSの評価項目は、別々の曝露−反応の解析のために手首及び膝の副成分に分けられるであろう。
自然歴のデータは、各個人内での長年にわたるX線所見の対応ペアとして利用可能である。これらのデータでは、各ペアについてのベースラインまたは参照のX線写真は異なる。このことが反復測定データについての単一モデルによる解析を禁じている。代わりに、各ペアを用いてRGI−Cの変化の比率(または傾き)を定義するが、得られる平均RGI−Cスコアをペアにおける2つのX線写真間にて経過した時間で割る。このコホートにおける各個人は複数の機会で検討され、複数のX線写真のペアが評価されるので、各個人は複数のRGI−Cの傾きに寄与するであろう。導出されたRGI−Cの傾きを考えて、母集団混合効果モデルを導出して平均(及び95%CI)の傾きを推定するであろう。得られる傾きの推定値は、アスホターゼアルファで治療したコホートのその後の解析のための疾患の進行速度として使用されるであろう。RGI−Cの傾きについての95%CIがゼロのヌル値を含むのであれば、傾きゼロの疾患の進行がその後の曝露−反応のモデル化のために想定されるであろう。
自然歴のデータはRSS−手首及びRSS−膝のサブスコアの双方について利用できる。探索的尽力として、母集団混合効果モデルを導出して手首と膝の双方の評価項目のための疾患の進行の速度を推定するであろう。線形モデルを外挿するが、適合度診断の結果を考えて、代替の構造を実施してもよい。アスホターゼアルファで治療したコホートのその後の曝露−反応解析のために、得られた疾患進行のモデルを用いて疾患の進行速度を固定するであろう。膝または手首の疾患の進行についての95%CIがヌル値を含むのであれば、傾きゼロの疾患の進行がその後の曝露−反応のモデル化のために想定されるであろう。
連続的な反復測定のRGI−Cデータのための母集団非線形混合効果の曝露−反応モデルが開発されるであろう。試験にわたってデータがプールされるであろう。このモデルの疾患進行の成分は上述の自然歴解析に由来する固定パラメータに固定されるであろう。RGI−Cに対するアスホターゼアルファの効果は血漿アスホターゼアルファ曝露の経時変化と有効性反応の経時変化との間の間接的な関係に従うであろうことが期待される。そのようなものとして、連続アスホターゼアルファ曝露の経時変化の予測に基づくモデルを用いて間接的な薬物力学反応モデルを動かすであろうし、薬物効果はRGI−C反応のゼロ次形成速度のシミュレーションとして実施される。最初に、血清アスホターゼアルファ活性がEmaxモデルを用いた間接効果モデルに入り、反応の評価項目に対する総効果を記載するであろう。
連続的な反復測定のRSS−手首及びRSS−膝のデータのための母集団非線形混合効果の曝露−反応モデルが開発されるであろう。手首及び膝のサブスコアデータのためのモデルは別々に開発されるであろう。試験にわたってデータがプールされるであろう。このモデルの疾患進行の成分は上述の自然歴解析に由来する固定パラメータに固定されるであろう。RSSに対するアスホターゼアルファの効果は血漿アスホターゼアルファ曝露の経時変化と有効性反応の経時変化との間の間接的な関係に従うであろうことが期待される。連続アスホターゼアルファ曝露の経時変化のモデルに基づく予測を用いて間接的な薬物力学反応モデルを動かすであろうし、薬物効果はRSS−手首及びRSS−膝の反応についてのゼロ次形成速度の阻害として実施される。最初に、血清アスホターゼアルファ活性がEmaxモデルを用いた間接効果モデルに入り、反応の評価項目(RSS)に対する総効果を記載するであろう。
試験全体にわたって安全性データを解析し、それは以下の対象とする評価項目を含むであろう。
・異所性の石灰質沈着
・注射または点滴に関連する反応
・注射部位の反応
合計73名のHPP患者(試験登録にて1日〜66.8歳の年齢範囲に及ぶ38名の女性及び35名の男性)のデータがマスター集団のPK−PDデータセットに含まれた。これには、薬剤製品の複数のロットに由来するIV及びSC双方のアスホターゼアルファを受け取っている患者が含まれた。その群のうちで、68名がPK解析に向かう合計1370のPKの観察記録に寄与した。73名のうち5名はPKの観察を有さなかった(定量の下限を下回る(BLQ)またはその他)が、投薬記録、共変量の情報及びPDの観察をデータセットに提供した。
−TNSALPの基質(血漿の無機ピロホスフェート[PPi]及びピリドキサール−5’−ホスフェート[PLP]);
−放射線画像測定(X線所見の全般的な変化[RGI−C]、及びくる病重症度[RSS]);
−機能的な評価項目(%予測される6分歩行試験[6MWT]及び運動熟練度のBruininks−Oserestsky試験、第2版[BOT−2])。
生体外アッセイにて血清アスホターゼアルファの酵素活性を測定することによってアスホターゼアルファへの曝露を評価した。PK試料は各患者についての少量試料採取法にて長期にわたって得た。観察されたデータは、個人に特有のPKパラメータにおける変動性の固定された及び無作為の起源だけでなく、患者内で及び患者間で使用される種々の投薬計画及び薬剤ロットのせいで、かなりの患者間の変動性を示した。アスホターゼアルファ活性は投薬間隔全体を通して種々の時間に試料採取したが、治療歴の早期に高密度の時点があった。
式中、
ASSAYINDはWIL研究アッセイについては0の値を及びCBRGアッセイについては1の値を想定し;In(Cij)はU/Lでの観察されたアスホターゼアルファ活性であり;In(C^ij)はモデルが予測したアスホターゼアルファ活性であり;θ14及びθ15はWIL研究の結果からCBRGの結果までの予測された濃度を縮尺で描く切片及び傾きである。これらのパラメータは、それらが2つの異なるアッセイ方法を用いて回収したデータ間の持続する差異を記載することになるので、「偏り」パラメータと呼ばれる。εaijは平均値0及び分散σ2で対称的に分布すると想定される対数スケールでの付加残差誤差項であり、θ16はWIL法からCBRGまでの誤差を調整する。この調整パラメータは「精度」パラメータと名付けられている。
解析評価項目についての母集団の曝露−反応の関係の最初の探索的評価を実施した。対象に特有のCavg,studyの推定値を考えて、24週目及び72週目でのベースライン反応からの観察された変化について曝露の四分位数に対比した反応の要約の表を構築した(表3及び4)。ベースラインの類骨厚みのデータからの変化は24週目及び48週目でのみ利用でき、追加の長期の反復測定はなかった。曝露の関数として見ると、これらの母集団の反応の要約(平均値または中央値)は評価項目のいずれにわたっても曝露−反応の関係を示さなかった。この知見は、この表示がデータを個人ごとの単一点に減らし、本質的に単純なプール化データの解析であるという点で全体的には驚くべきことではない。アスホターゼアルファの臨床試験の経験における限定された用量−範囲の企画を考えて、この種の母集団の曝露−反応の関係の全体像は誤解されやすい可能性がある(Nedelman,et al.,2007,StatMed,26:290−308)。母集団レベルの要約も、反復測定、個々の用量調整が原因で生じる個人内での曝露−反応の関係についての長期的なデータ、ロット変化、中和抗体における変化、及び時間をかけた体重の変化に含有される情報を無視する。それにもかかわらず、たとえば、類骨厚み及び有害事象(AE)の要約評価項目のすべてのような反復測定が利用できない評価項目については、この型の母集団レベルでの曝露−反応は探索的ツールとして依然として有用だった。以下のモデルに基づく解析は反復測定の混合効果のモデル化解析を介して対象内での曝露−反応の情報を適宜説明している。
PPi生体マーカーは、ベースラインからの濃度の鋭い低下を伴うアスホターゼアルファ療法の開始に対する強い反応を示した。反応−時間プロファイルは、ほぼ6〜8週間の治療に続いて生じる最下点を伴った迅速な発現を特徴とした。ほぼベースラインに戻る一部の症例では、連続療法はPPi濃度の逆戻りにも関連した。この逆戻り効果の大きさ及びタイミングには相当の個人間の変動性が存在した。この観察結果を考えると、単純な間接PD反応モデルは観察されたデータの適正な記述を提供することができなかった。前駆体−プール及びPDフィードバックのモデルを含む代わりのモデルを、適合度によって導かれる以前のデータセットを用いて探索した。最終的に、仮説的間接フィードバック反応を伴うモデル(現在のフィードバック反応及びPPiベースラインに対するPPi反応の比の双方に応じたフィードバックのゼロ次生成と二次分解)を選択した。フィードバック効果はPPiのゼロ次産生を調節した一方で、アスホターゼアルファの効果はPPi分解の刺激として仲裁された。
アスホターゼアルファ治療に続く血漿PLP濃度はB6の同時投与によって混乱した。試験中の任意の時にB6を受け取った患者は別々に見直され、モデルにおける共変量として考慮するためにデータセットにてフラグを付けた。PLP生体マーカーについての反復測定データはアスホターゼアルファ療法の開始に対して強い反応を示し、ほとんどのB6治療及び未治療の患者でベースラインからの濃度の迅速な低下があった。ベースラインPLPのレベルは患者にわたってかなり変化した。一般に、高いPLP濃度はB6治療患者で観察された。反応−時間プロファイルは、一般に治療の6〜8週後にその最低値に低下し、試験期間の全体を通して低いままであるPLP濃度を伴った迅速な発現を特徴とした。本明細書に記載されている単純な間接PD反応モデルは観察されたデータの適正な記述を提供した。B6を受け取っている患者を含める試みがモデル開発の間に行われた。これらの患者の包含はモデルにおける不安定性及び典型的な値のモデルパラメータの推定値における矛盾をもたらした。従って、B6を受け取っている患者は最終的なモデルである実行#5から除外した。最終的に、PLPの一次分解に対するアスホターゼアルファの刺激効果と共にPLPのゼロ次産生を伴う間接反応モデルを最終的なモデルとして選択した。
例外1つと共に記載されている方法に従って放射線画像の評価項目であるRGI−CのPK−PDの解析を行った。小児表現型への単一の焦点ではなく、幼児と小児の表現型双方の患者を解析に含めた。当初、履歴対照データセットが双方の表現型を含むことは知られていなかった。
反復測定RSSのデータの解析は個々のRSS成分であるRSSwrist及びRSSkneeに基づいた。この解析戦略は時間経過における差異及びこれら2つの部位間における薬剤反応の強度を考慮に入れた。小児表現型への単一の焦点ではなく、幼児と小児の表現型双方の患者を含めた。
機能的な有効性の評価項目である6MWTについての反復測定データはアスホターゼアルファ療法の持続時間の全体にわたって正常な反応の百分率で時間依存性の上昇を示した。6MWTにおける改善の比率は個人にわたって相対的に一貫したが、ベースラインの反応は2群に分かれた。治療集団の大半は予測された正常のほぼ60%のベースライン6MWTを示した一方で、2名(ID29及び34)はゼロに近いベースライン値を有した。これは、試験にわたるベースラインの包含基準の差異によって説明された。間接PD反応モデルにおける変動を評価した。機能的改善をもたらす改善された骨形成の概念的メカニズムに一致して、6MWTについてのKinをシミュレートするアスホターゼアルファでモデルを実施した。ベースラインの反応値の明瞭なクラスタリングを調整するために、ベースラインでゼロに近い関数を持つ2名について別の固定効果のパラメータが割り当てられた。
機能的有効性の評価項目であるBOT−2についての反復測定データは、アスホターゼアルファ療法の持続期間全体にわたって体力と敏捷性の複合標準スコアにて時間依存性の上昇を示した。BOT−2における改善の比率は、2名(ID33及び38)を除いて個人にわたって相対的に一貫していた。対象33は試験の終了に至るまででベースラインからのほぼ60単位のスコアを示した。60のスコアがこの検査の正常範囲に一致したということは、試験の開始時でのこの特定の個人についての疾患に関連するBOT−2損傷の欠如を示している。対象38はベースラインからの改善に続いて反応で有意な突然の低下を示す異型性のプロファイル(合計3回の観察)を有した。これらの理由で、個人33及び38はPK−PDの解析から除外した。個人34は初回投与のほぼ650日後に発生したたった1回の観察されたBOT−2スコアを有した。ベースラインの観察がなくては、この個人ではBOT−2における時間依存性の変化を適正に記述することはできなかった。その理由で、個人34はPK−PDの解析から除外した。以前の予備的なデータセットに比べて、現在の拡張したデータセットにはID34の追加及びID38に由来する初回投与後の2回の観察結果が含まれた。ID34及びID38の包含は予備的データセットから開発した以前のBOT−2モデルと矛盾するパラメータ推定値を生じた;この矛盾は、双方の個人が解析から除外されると観察されなかった。さらに、典型的な診断プロットは、ID34及び38を含むモデルはデータの適正な記述を提供せず、体系的な偏りは明らかだった。
特定のAEについての母集団の曝露−反応の関係の探索的な評価を実施した。これらには、PK−PDの解析のデータセットにおける試験すべてについての治療期間全体の間での異所性石灰質沈着、注射/点滴に関連する反応、及び注射部位の反応の事象が含まれた。3つの評価項目にわたって合計897の事象が発生した。対象に特有のCavg,studyの推定値を考えて、曝露の四分位数に対比させたAE発生及び比率(事象の数/回数)の表を構築した。曝露の四分位数の関数として見ると、AEの要約は曝露への依存を示さなかった。
反応の評価項目すべてについての最終的なPK−PDモデルを用いて、本明細書に記載されているように、幾つかのアスホターゼアルファの投薬計画にわたって予想される(中央値)曝露反応の関係をシミュレートした。結果は、典型的なHPP患者のためのモデルに由来する曝露反応の関係のシミュレーションに基づく外挿である。評価項目すべてのシミュレーションは曝露の上昇と共に改善し、曝露−反応の関係にてプラトーを確立する反応を生じた。
血漿生体マーカーの評価項目についての曝露−反応の関係を、0〜<80歳の年齢の幼児と小児(PPiとPLP)及び成人の(PPi)の表現型のHPP患者においてPPiについては7及び24週目にてならびにPLPについては24週目にてシミュレートした。モデルのパラメータの推定値がPKPDのデータセットにてn=1に基づいていたので、成人の表現型でのPLPの曝露−反応の関係はシミュレートしなかった。幼児及び小児の表現型についてのPPi及びPLP双方の曝露反応の関係の要約を行った。アスホターゼアルファ治療によって血漿PPiで観察される逆戻りの関係に起因する曝露反応の関係の経時変化をさらに良好に記述するために、PPiについてのシミュレーションは7週目と24週目に行った(図2A−2B)。双方の生体マーカーの評価項目についてのCavg.ssに対比させた反応のプロットは、用量の上昇に伴って低下する血漿濃度及びさらに高い投薬計画での表現型すべてにおける関係性がプラトーになることを示している。広い90%信頼区間(CI)は集団の推定値の一部、特にEC50及びEmaxにおける相対的に乏しい精度を反映する。
X線写真有効性の評価項目、RGI−C、RSSwrist及びRSSkneeの曝露−反応の関係を、4歳〜<13歳の幼児及び小児の表現型のHPP患者にて72週目でシミュレートした。幼児及び小児の表現型のためのX線写真曝露−反応のシミュレーションの要約を図3に示す。RSSについてのモデルで推定された表現型の共変量効果は無視できた。このために、及びシミュレーションの結果がベースラインからの変化として示されるので、小児表現型に対比させた幼児表現型についてのRSSのプロットにて区別を行わなかった。
BOT−2体力と敏捷性の複合標準スコア及び予測6MWTの百分率の機能的評価項目についての曝露−反応の関係を小児表現型のHPP患者(図4)にて72週目でシミュレートした。BOT−2及び6MWT双方の曝露−反応のシミュレーションの要約は図4A及び図4Bにて提供されている。双方の機能的な評価項目についてのCavg.ssに対比させたベースライン反応からの変化のプロットは、6MWTが週当たり7回の1mg/kgの投薬計画の後プラトーに近づく一方で、BOT−2スコアは上昇し続ける(図4B)けれども、用量の上昇に伴って上昇する機能的な反応を示している。表10で要約されているように、ベースラインのBOT−2スコアからの変化の中央値(90%CI)はシミュレートした用量範囲にわたって1.53(1.01,2.23)から24.5(19.7,28.9)までに及んだ。ベースラインの予測された6MWTの百分率からの変化の中央値(90%CI)は3.62(1.84,6.21)から19(14.6,25.1)までに及んだ。推定データセットに含まれたHPP臨床試験患者についての予測されたCavg,studyの範囲は、BOT−2及び6MWTについての曝露−反応の関係においてシミュレートしたCavg.ss値の半ばから低い範囲を表した。機能的有効性の評価項目については、シミュレーションも行って、90%の集団の変動性区間によって示されたように、反応の範囲に対する推定された個人間の薬物動態変動性の影響を視覚化した。説明のつかない変動性はPKにはないと想定するが、推定された個人間の分散−共分散行列を用いたPDパラメータに説明のつかない変動性を組み込んで、以前記載されたように患者をシミュレートした。モデルのパラメータは不確実性を伴わずに推定されると想定された。
評価項目すべてについてのシミュレーション結果をアスホターゼアルファ及び投薬計画にわたって表9(幼児表現型)、表10(小児表現型)及び表11(成人表現型)にて要約した。用量−投薬計画の曝露−反応のこの統合された見識は幾つかの一貫した傾向を示した。有効性の反応はすべて、さらに高い投薬計画で応答した最小の増加を伴って6mg/kgの週ごとの用量付近でプラトーに近づいた。PPiが正常の下限(1.33μM;考えられる安全性懸念についての保存的な参照点)を下回る確率はほとんどの投薬計画及び表現型について無視できた。成人表現型における正常の下限を下回るPPiの確率が高くなる傾向があったが、7週目と24週目の結果を比べると、効果は明らかに一時的であり、時間をかけて正常値に逆戻りした。
本明細書に記載されているような最終的なモデルの典型的なパラメータ測定値及び個人間の変動性の推定値を用いて、アスホターゼアルファ投薬計画(週6回の1mg/kg及び週3回の2mg/kg)のPK及びPDの効果をシミュレートした。時間をかけた及び年齢にわたるアスホターゼアルファ活性の予想された変動は別にして、2つの投薬計画の間で、任意の評価項目についてシミュレートしたPKまたはPDの反応で顕著な差異は指摘されなかった。
PKのシミュレーションは、実行#52200820に由来する最終モデルのパラメータ測定値を使用した。定常状態での時間に対比させた得られたシミュレートしたアスホターゼアルファ活性の中央値のプロットは0〜2歳、2〜6歳、6〜12歳、12〜20歳及び20を超える歳の年齢について示されている(図5)。長い時間をかけたアスホターゼアルファ活性における予想される変動は、すべての年齢範囲についての2つの投薬計画でのシミュレートした集団の週ごとの曝露にて相当な重複を伴って、投薬計画にわたって観察された。年齢群にわたる時間関係に対比させたアスホターゼアルファ活性の相対的な形状における差異は、非比例的な関係がPK体内動態パラメータをさらに良好に記述する場合、固定したmg/kg投薬を使用する効果に起因し得る。
PPi、PLP、RGI−C、RSS−手首、RSS−膝、予測された6MWTの百分率、及びBOT−2について投薬計画(週当たり6回与える1mg/kg及び週当たり3回与える2mg/kg)の間でのシミュレートしたPD反応にて識別可能な差異は指摘されなかった。
本明細書で述べられているように、最終的なPK母集団モデルは、固定されたmg/kgのアスホターゼアルファの用量を前提として様々な年齢群にわたって曝露における範囲を予測する。PKにおける体重に関連する差異の影響をPDにおける予測された差異に変換するためにシミュレーションを行った。患者の年齢と体重の相関のせいで、PK及びその後のPDにおける体重関連の差異は、PKのモデル化において独立して解決するのが難しい年齢依存性の成分も有してもよい。これらはモデル開発で使用されるデータが0〜70歳の年齢範囲全体にわたって利用可能である最適の評価項目なのでので、この評価における対象とする評価項目としてPPi及びPLPを使用した。
最終的なモデルの典型的なパラメータ推定値を用いて典型的な患者におけるアスホターゼアルファ活性、ならびに生体マーカー、機能及び有効性の評価項目の経時変化をシミュレートした。シミュレーションは患者が、2.2モル/モルのシアル酸含量と990U/mgの効能を持つ20,000LのバッチロットのアスホターゼアルファのSC投薬を週3回2mg/kgで受けると想定した。抗薬剤抗体及び中和抗体の存在はシミュレーションでは想定されなかった。体重はアスホターゼアルファの体内動態の重要な決定因子であるけれども、シミュレーションは、先ず意味のあるベースライン年齢を選択し、次いで、解析データセットにおける患者の年齢−体重の関係から開発されたアルゴリズムを用いて年齢から体重を算出することによって実施された。典型的な患者について選択されたベースライン年齢は、0.042、0.5、2、6及び18歳であり、適宜、幼児及び小児の表現型が含まれた。各シミュレーションにおける患者の代表的な年齢及び表現型は関連する推定データセットにおけるその範囲及び包含に基づいた。PK−PDの値は0(投薬前)から72週目まで毎週シミュレートした。
体重17.29kgの6歳の典型的なHPP患者では、アスホターゼアルファ投与の最大効果までの時間は評価項目にわたって異なると予想される(図6)。アスホターゼアルファ活性は治療の最初の数週間の間、迅速に上昇し、次いでほぼ3週後にプラトーになると予想される。同様に、血漿PLP濃度は低下し、治療の最初の数週間以内にプラトーを達成すると予想される。血漿PPi濃度は治療の最初の数週間以内に低下し、次いでわずかに逆戻りし、ほぼ20週後にプラトーを達成すると予想される。RGI−Cの最大変化は約30週後に発生するとも予想される一方で、RSS−手首及びRSS−膝のスコアにおける変化はその後発生すると予想される。6MWTのベースライン値からの予測される変化の予想される百分率は約50週の治療ののちプラトーであると思われる一方で、BOT−2のベースライン値からの最大変化は72週より長く要すると予想される。一般に、時間をかけたこれら評価項目における変化は、幼児及び小児のHPP患者にわたって及び典型的な年齢/体重の組み合わせの広い範囲にわたって類似すると予想される。
データを最良に記述する最終的なPKモデルは、たとえば、体重、抗薬剤抗体及び中和抗体の状況、及びアスホターゼアルファの薬剤ロットの特徴のような対象とする共変量を組み込んでいる線形の2コンパートメント構造モデルだった。PK及び全てのPK−PDのモデルは無作為個人間の変動性及び残差変動性の測定を含んだ。目視の予測チェック(図7)を用いてPKモデルの適切性を評価したが、それは観察された(白)及びモデルで予測した(網掛け)アスホターゼアルファのレベル間での一致を示した。加えて、観察されたデータの大半は90%予測区間(PI)を表す領域の範囲内に入った。
モデル診断及びパラメータ測定値によって評価されるような一次の吸収と消失を伴う2コンパートメントモデルを用いて、IV及びSC投与に続くアスホターゼアルファのPKを適正に記述した。活性−時間プロファイルのグラフ上の評価に基づく薬物動態的なフリップ・フロップの証拠があったけれども、IV及びSC双方のデータの同時モデル化はアスホターゼアルファの体内動態の適正な特徴付けを可能にした。加えて、モデル診断は線形性及び重ね合わせのモデル想定を支持した。
−PKのピークからトラフまでの変動で一部の予想された差異は観察されたが、平均のPK曝露は投薬計画によって影響を受けなかった。
−定常状態でのPD及び有効性の反応は投薬計画間で同等だった。
アスホターゼアルファは、ヒト組換え組織非特異的アルカリホスファターゼ−Fc−デカ−アスパラギン酸塩の融合タンパク質である。それは、ヒト組織非特異的アルカリホスファターゼの触媒ドメインとヒト免疫グロブリンG1のFcドメインとデカ−アスパラギン酸ペプチドドメインとから作製された1452アミノ酸の可溶性糖タンパク質である。
薬理学
一次薬物動態試験
試験管内でアスホターゼアルファは、デカ−アスパラギン酸ペプチドを欠いている腎臓TNSALPよりも32倍大きな精製ヒドロキシアパタイトへの親和性を有することが示された。
12日目に開始した8.2mg/kg/日でのアスホターゼアルファの1回または4回SC用量を投与されたAkp2−/−マウスにおける試験では、低カルシウム血症または低リン酸血症の誘導はなかった。
アスホターゼアルファの薬物動態のパラメータがマウス、ラット、ウサギ及びサルにて検討されている。
アスホターゼアルファの開発プログラムを支援して多数の非臨床試験が実施された。これらの試験には、単回用量及び反復用量の毒性試験、繁殖及び発生の毒性試験が含まれた。反復用量試験のほとんどで毒性動態評価が実施された。抗薬剤抗体(ADA)の評価も行った。加えて、反復用量試験の一部として局所忍容性も評価した。
アスホターゼアルファの非臨床的開発プログラムは、アスホターゼアルファの活性が試験管内及び生体内で検討された様々な薬物力学、薬物動態及び毒性の試験から成った。薬物動態試験はアスホターゼアルファの吸収及び分布のプロファイルを調べた。単回及び反復の用量の毒性試験では、アスホターゼアルファを静脈内に及び皮下(臨床的に使用される投与の同じ経路である)に与えた。アスホターゼアルファで局所忍容性試験も行った。
薬物動態
吸収
SC投薬の後のアスホターゼアルファの生体利用効率は、1mg/kgの初回投与ののち62.9%から98.4%に及び、2mg/kgの初回投与ののち54.2%から71.3%に及んだ。
SC投薬の後、Tmaxの中央値は24〜48時間であり、コホート間での平均Cmax及びAUC0〜168hで用量比例性の上昇を伴った。
低カルシウム血症の成人における1ヵ月の多施設非盲検用量上昇試験にてアスホターゼアルファの薬物動態を評価した。
―試験のコホート1(n=3)は最初の週、3mg/kgのアスホターゼアルファを静脈内(IV)で、その後1週間間隔で2〜4週間1mg/kgの皮下(SC)での3回投与を受けた。
―コホート2(n=3)は最初の週、3mg/kgのアスホターゼアルファをIVで、その後毎週2〜4週間2mg/kgの皮下での3回投与を受けた。
―3mg/kgの1.08時間の静脈内点滴の後、中央値時間(Tmax)は1.25から1.50時間に及び、平均Cmax(SDと共に)は調べたコホートにわたって42694(8443)と46890(6635)U/Lの間の範囲だった。
―初回と3回目の皮下投与の後の絶対的な生体利用効率は45.8%から98.4%に及び、平均Tmaxは24.2から48.1時間に及んだ。
―コホート1における1mg/kgの毎週の皮下投与の後、投薬間隔(AUCτ)にわたる平均AUC(SDを伴う)は、初回投与及び3回目投与に続いてそれぞれ66034(19241)及び40444(N=1)U*時間/Lだった。
―コホート2における2mg/kgの毎週の皮下投与の後、平均AUCτ(SDを伴う)は、初回投与及び3回目投与に続いてそれぞれ138595(6958)及び136109(41875)であった。
母集団PK法を用いてアスホターゼアルファの臨床試験すべてに由来する薬物動態のデータを解析した。母集団PK解析によって特徴付けられる薬物動態変数は、1日齢から66歳までに及ぶ年齢及び28mg/kg/週までの皮下用量の低ホスファターゼ血症患者の集団全体を表す。
一次及び二次の薬理学
以下の臨床試験にて薬物力学を評価した。
試験#4#5
試験#4#5は非盲検非無作為試験だった。13名の患者が登録されたが、12名が試験継続中である。5名の患者は6ヵ月未満で低ホスファターゼ血症の症状が見つかり、8名の患者は6ヵ月と18歳の間で症状が見つかった。この試験に含められた年齢は5歳と12歳の間であった。試験は、アスホターゼアルファを受け取り、臨床管理の類似のプロトコールの対象とされていた患者と同じ施設に由来する履歴対照を採用した。
訓練を受けた放射線医が、以下の兆候:明らかな骨端軟骨の拡張、骨幹端部の広がり、石灰質沈着の暫定ゾーンの不規則性、骨幹端部の放射線透過性、骨幹端骨幹の硬化、骨減少、骨幹端骨幹における「ポップコーン」石灰質沈着、遠位骨幹端の脱石灰化、放射線透過性の低吸域及び舌鋒の横向きの骨端軟骨下のバンドについて患者の手首及び膝のベースライン前後のX線写真を評価した。次いで以下のようなX線所見の全般的な変化の評定尺度:−3=重度の悪化、−2=中程度の悪化、−1=最低限の悪化、0=変化なし、+1=最少限の治癒、+2=実質的な治癒、+3=完全に近いまたは完全な治癒を用いてベースラインからのX線写真の変化を格付けした。アスホターゼアルファを受け取った患者は曝露の最初の6ヵ月間にわたって+2及び+3のスコアに移動し、これは継続治療と共に持続した。履歴対照は時間をかけた変化を示さなかった。
骨生検の取得に先立って3日間の経過(14日間の間隔によって分離された)にて骨標識のためのテトラサイクリンを投与した。標準の手順によって腸骨稜の骨を横切る生検を得た。生検の組織学的分析は骨測定ソフトウエア(Osteometrics,USA)を使用した。命名法、記号及び単位は全米骨代謝学会の推奨に従った。アスホターゼアルファを受け取る前後で腸骨稜の骨を横切る生検を受けた、プロトコールごとの設定(ベースラインと24週目の間で経口ビタミンDを服用した患者を除外する)における10名の患者について:
米国疾病対策センターから利用可能な成長チャート(分布を説明する百分位数曲線のシリーズ)にて身長、体重及び頭囲をプロットした。これらの参照データは健常な小児の代表的な試料から引き出し、特定の健康管理を必要とする小児に特有のものではなく;それらは低ホスファターゼ血症の小児についての成長チャートの非存在下で使用されている。
試験#2#3は非盲検非無作為非対照試験だった。11名の患者が登録し、9名の患者が試験の継続中である。低ホスファターゼ血症の発症は全患者で6ヵ月齢未満だった。試験に含まれた年齢は0.5〜35カ月齢の間だった。
完全解析の設定において7/11名の患者が、ベースラインのX線写真に比べて24週目で+2のX線所見の全般的な変化のスコアを達成した。
5/11名の対象は明らかな巻き返しの身長の伸びを示した。身長の伸びにおける変動は明らかだったが、さらにこれらの年少の患者における重篤な疾患及び高い比率の病的状態を反映してもよい。
試験#6は非盲検の無作為試験だった。19名の患者が登録され、18名の患者が試験を継続している。低ホスファターゼ血症の発症は16名の患者で6ヵ月齢未満であり、4名で6ヵ月〜18歳の間であり、2名で18歳を超えていた。1名の患者では発症の年齢は不明だった。含まれた年齢は13〜66歳だった。
この試験における青年期(及び成人)の患者は明らかな身長の伸びを示さなかった。
患者は対照群の一部として、またはアスホターゼアルファへの曝露の前後に腸骨稜の骨を横切る生検を受けた。
予定表までに収集した臨床的な薬理学データ(薬物動態、薬物力学及び免疫原性のデータ)を解析した。
(i)生体利用効率における製剤因子、(ii)クリアランス及び分布の容積における人口統計データ、及び(iii)クリアランスに対する免疫原性効果の影響を調べるのにモデルを使用した。
曝露−反応の関係に影響を与えるアスホターゼアルファの製造のための製品規格の1つは比活性(U/mg、薬剤の効能)である。
モデリング演習から
―アスホターゼアルファのためのCMC規格は、6mg/kg/週の用量で有効性を見るのに十分な曝露を提供するはずである。
―アスホターゼアルファのCMC規格について特定された最大比活性値を用いて予測された約4000U/Lの最大曝露は、サルにおける26週目のGLP毒性試験に由来するNOAEL用量から生じる>5000U/Lの曝露を十分に下回る。
薬物力学の結果は、アスホターゼアルファの曝露が、骨生検にて低下した石灰化遅延時間に関連する手首及び膝のX線像の改善を生じること示唆している。多数の患者が明らかな巻き返しの身長の伸びを示している。
解析の設定全体には、アスホターゼアルファで治療されている合計71名の患者(小児発症の低ホスファターゼ血症が68名[48名は周産期/幼児発症の低ホスファターゼ血症、20名は小児発症の低ホスファターゼ血症]が含まれ、2名は成人発症であり、1名は不明形態の低ホスファターゼ血症だった。
臨床試験の企画及び実施
「フェーズ2」試験の企画に対して提出された論理的根拠は、低ホスファターゼ血症が、
―稀である
―満たされていない高い医療ニーズを有する
―重篤な病的状態及び死亡のリスクに関連する
―取り返しのつかない損傷についての潜在性を持つ
―代替治療を有さない
ことである。
検討された患者集団は低ホスファターゼ血症の対象の代表的なものである。主要な臨床的な有効性転帰は、(i)時間をかけてX線像の変化を評価する技法である、X線所見の全般的な変化、(ii)身長、体重及び頭囲の連続測定によって評価されるような成長、及び(iii)骨組織学における時間をかけた変化である。
訓練を受けた放射線医が、以下の兆候:明らかな骨端軟骨の拡張、骨幹端部の広がり、石灰質沈着の暫定ゾーンの不規則性、骨幹端部の放射線透過性、骨幹端骨幹の硬化、骨減少、骨幹端骨幹における「ポップコーン」石灰質沈着、遠位骨幹端の脱石灰化、放射線透過性の低吸域及び舌鋒の横向きの骨端軟骨下のバンドについて患者の手首及び膝のベースライン前後のX線写真を評価した。次いで以下のようなX線所見の全般的な変化(RGI−C)の評定尺−3=重度の悪化、−2=中程度の悪化、−1=最低限の悪化、0=変化なし、+1=最少限の治癒、+2=実質的な治癒、+3=完全に近いまたは完全な治癒を用いてベースラインからのX線写真の変化を格付けした。
試験#4#5は継続中の拡張を伴う24週持続期間の非盲検試験だった。5歳〜12歳の13名の患者が登録し、出現日に基づいて6mg/kg/週の試験薬に曝露された。この試験は16の履歴対照も登録した。
試験#4のデータは対象が手首及び膝のX線像で改善を示す(X線所見の全般的な変化のツールによって評価されるように)ことを示唆している。アスホターゼアルファを受け取った患者は曝露の最初の6ヵ月にわたって+2及び+3のスコアに移動し、これは継続中の治療と共に持続した。対照的に、履歴対照では、同等の期間にわたるRGI−Cスコアの変化は明らかではなかった。
以下の結果は、アスホターゼアルファを受け取る前後に腸骨稜を横切る生検を受けた、プロトコールごとの設定での(ベースラインと24週の間で経口ビタミンDを服用した患者を除外する)10名の患者から得られた。
・類骨厚みの平均値(SD)はベースラインで12.8(3.5)μmであり、24週目では9.5(5.1)μmだった。
・類骨容積/骨容積の平均値(SD)はベースラインで11.8(5.9)%であり、24週目では8.6(7.2)%だった。
・石灰化の遅延時間の平均値(SD)はベースラインで93(70)日であり、24週目では119(225)日だった。
アスホターゼアルファを受け取った患者について:9/13名の患者が、CDCの成長チャートにおける高い百分位数への時間をかけた移動によって示されたように持続する明らかな巻き返しの身長の伸びを示した。3/13名の患者は明らかな巻き返しの身長の伸びを示さず、1名の患者は判断できるのに十分なデータを有さなかった。
試験02−08/03−08及び10/10(ベースラインにて0.1〜270週齢の患者)にて人工呼吸補助の必要性には、
人工呼吸補助を必要とした21名の患者が含まれ、
―14名の患者はベースラインにて侵襲性の人工呼吸補助(挿管または気管切開)を必要とした(1名は移行前のベースラインにて短い期間の非侵襲性の人工呼吸を有した);
・7名の患者は人工呼吸をやめた(24〜168週の人工呼吸での時間)、すべて≧2のRGI−Cスコアを達成した。
・3名の患者は人工呼吸補助を継続した、RGI−Cスコアは≦2。
・3名の患者は人工呼吸補助の間に死亡した。
・1名の患者は同意を撤回した。
―7名の患者はベースラインののち非侵襲性の人工呼吸(BiPAPまたはCPAP)を開始した(2名の患者は侵襲性の人工呼吸による短期の補助を必要とした);
・5名の患者は人工呼吸をやめた(4週から48週までの人工呼吸での時間)
・2名の患者は死亡した。
が含まれた。
試験#6に由来する臨床有効性の結果は成人対象の限定されている。成人対象におけるさらなるデータは承認後の約束として生成されるであろう。
低ホスファターゼ血症は骨の石灰化不全を特徴とする。X線所見の全般的な変化のツールは、アスホターゼアルファの治療に反応した低ホスファターゼ血症患者における骨格の石灰化での時間をかけた変化を評価するために開発され、小児発症の低ホスファターゼ血症の主な臨床試験のための主要な評価項目として選択された。骨の石灰化を評価するツールの能力は、アスホターゼアルファへの曝露に対する低ホスファターゼ血症患者の反応の評価にてそれを臨床的に関係付けた。
―RGI−Cツールを用いて得られた結果は評定者間及び評定者内のスコアで許容できるレベルの同意を実証した。
―X線所見の全般的な変化のツールの変化に対する感受性は、曝露の最初の6ヵ月にわたって「0」のスコアから「+2」〜「+3」の間に移動し、その後、継続する曝露の際、「+2」〜「+3」の間で変動するアスホターゼアルファに対する対象の反応のパターンから推測されてもよい(ツールに対して内側)。
―X線所見の全般的な変化のツールの変化に対する感受性は、曝露の最初の6ヵ月にわたる(i)明らかな巻き返しの身長の伸び、及び(ii)骨生検の組織像での明らかな改善の同時の表示によって推測されてもよい(ツールに対して外側)。
―生物学的な妥当性:骨の石灰化に関与する不足した酵素を補完することは骨の組織学の改善された像及び骨や関節の改善されたX線像をもたらす可能性が高い。従って、身長における結果的な伸びがあり、改善された呼吸能を有してもよいことは妥当であることが見いだされた。
―生物学的な一貫性:前臨床試験は臨床的な有効性についての主張をさらに支持した。
―時間的関係:効果は曝露に続いて明らかになり、継続する曝露と共に持続した。
―効果の方向:X線像及び骨組織学における変化は期待した方向だった。
―整合性:効果はほとんど(すべてではないが)の患者で生じ、類似の状況下で1を超える試験で見いだされた。
―成果の特異性:骨以外の臓器が冒されることは明らかではなかった。筋強度に対する間接的な効果があり得たが、試験(たとえば、6分間歩行試験)はこれを結論的に示すことはできなかった。
(i)小児にて助言された用量の投与に続く成人でのアスホターゼアルファの薬物動態(PK)を評価すること、及び
(ii)血漿の無機ピロホスフェート(PPi)及びピリドキサール−5’−ホスフェート(PLP)における用量反応データを提供し、臨床利益の証拠を検証すること。
Claims (18)
- 骨欠損に関連する状態または疾患を有するヒトを治療する方法であって、
前記骨欠損は
前記状態または疾患のないヒトに比べて
(i)高いレベルのアルカリホスファターゼリガンド、特にPPi、PLPまたはPEAと、
(ii)低下したアルカリホスファターゼ活性との少なくとも1つを特徴とし、
治療上有効な量の配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを前記ヒトに投与することを含み、前記ポリペプチドは8日ごとに1回より少ない頻度で少なくとも1回の皮下注射を介して前記ヒトに投与される、前記方法。 - 前記ヒトが、機能的アルカリホスファターゼを欠いているまたは不十分な量の機能的アルカリホスファターゼを有する請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトが、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)を欠いているまたは不十分な量の組織非特異的アルカリホスファターゼを有する請求項2に記載の方法。
- 前記骨欠損が骨基質の石灰化不全である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 骨欠損に関連する前記状態または疾患が低ホスファターゼ血症(HPP)である請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、無機ピロホスフェート(PPi)、ピリドキサール−5’−ホスフェート(PLP)及びホスホエタノールアミン(PEA)の少なくとも1つの切断を触媒する請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、24日ごとに1回よりも多い頻度で少なくとも1回の皮下注射を介して前記ヒトに投与される請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、1ヵ月に2回、3週ごとに1回、22日ごとに1回、23日ごとに1回、または24日ごとに1回投与される請求項7に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、1ヵ月に2回の約18mg/kg、3週ごとに1回の約50mg/kg、22日ごとに1回の約52mg/kg、23日ごとに1回の約55mg/kg、及び24日ごとに1回の約57mg/kgから成る群から選択される投与量及び頻度で少なくとも1回の皮下注射を介して前記ヒトに投与される請求項7に記載の方法。
- 少なくとも1回の皮下投与に先立って静脈内または皮下の経路を介して少なくとも1つの投与量で前記ポリペプチドを前記ヒトに投与することを含む請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1回の皮下投与の少なくとも1日前、3日前または1週間前に静脈内または皮下の経路を介して少なくとも1つの投与量で前記ポリペプチドを前記ヒトに投与することを含む請求項10に記載の方法。
- 前記ポリペプチドを投与することが、前記ヒトにおけるピリドキサール−5’−ホスフェート(PLP)、無機ピロホスフェート(PPi)及びホスホエタノールアミン(PEA)の少なくとも1つのレベルを低下させる請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトにおいて、X線所見の全般的な変化(RGI−C)のスコア、くる病重症度(RSS)のスコア及び類骨厚みの少なくとも1つを改善することを含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトにおいて、運動熟練度のBruininks−Oseretsky試験、第2版(BOT−2)、6分間歩行における予測歩行距離百分率試験(6MWT)及び改変成績指向の運動評価−歩行(MPOMA−G)から成る群から選択される機能的有効性の評価項目の少なくとも1つを改善することを含む請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドを投与することが、同時に平均された投与量で、しかし、高い頻度にて前記ポリペプチドを投与することに匹敵する治療効果を生じる請求項1に記載の方法。
- 前記匹敵する治療効果が、ピリドキサール−5’−ホスフェート(PLP)のレベル、無機ピロホスフェート(PPi)のレベル、ホスホエタノールアミン(PEA)のレベル、RGI−Cのスコア、RSSのスコア、類骨厚み、BOT−2のスコア、6MWTのスコア及びMPOMA−Gのスコアから成る群から選択される少なくとも1つの評価項目の測定を含む請求項15に記載の方法。
- 前記ヒトが小児発症または成人発症のHPPを有する請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが成人または青年である請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
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