CN104703654A - S-吲哚洛尔对于治疗恶病质和肌肉衰减症的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过口服剂量的S-吲哚洛尔或其药物制剂治疗恶病质和/或肌肉衰减症的方法和用于所述治疗方法的口服制剂。该方法和口服制剂包括给予2.5至20mg S-吲哚洛尔的总日剂量或包括该剂量的药物制剂。

Description

S-吲哚洛尔对于治疗恶病质和肌肉衰减症的应用
本公开涉及利用S-吲哚洛尔(pindolol)的口服剂量或其药物制剂治疗恶病质或肌肉衰减症患者的方法和用于所述治疗方法的口服制剂。
发明背景
目前没有治疗剂被广泛批准用于恶病质和肌肉衰减症(sarcopenia)的治疗。
WO 2008/068477公开了S-吲哚洛尔对恶病质治疗的应用。恶病质(来自希腊语kakos，意思是恶劣的和“hexis”含义的状况)是与高发病率和死亡率相关的消耗性疾病，伴随有宽范围严重病症。
WO 2010/125348公开了S-吲哚洛尔在肌肉衰减症治疗中的应用。肌肉衰减症的特征在于非归因于促炎性细胞因子的并且可存在于肥胖人群中的低于正常量的骨骼肌(Thomas Clinical Nutrition(2007)26，389-399)。具体地，肌肉衰减症被定义为老年人体内发生的肌肉量和功能损失，并且其已被报道在上至25％的年龄在65岁以上的人群中发生。
相比之下，恶病质被定义为在12个月或更少之内与慢性潜在疾病相关的体重损失有至少5％。其与疲劳、肌肉强度损失、低无脂肪指数和神经激素和生化异常相关。其病理生理学的特征在于炎症、食物摄入减少和异常代谢的可变组合促成的蛋白质和能量负平衡。
大约全部癌症患者的三分之一体内存在癌症恶病质，并且其已被估测是全部癌症相关死亡的上至20％死亡的直接诱因。患有实体肿瘤、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的患者具有相对高的恶病质发生率，分别为约28％和34％。
吲哚洛尔是合成的非特异性的具有内在拟交感神经活性(ISA)的β-1和β-2肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)。除其β-阻断和ISA活性外，吲哚洛尔还是5-HTla受体的高度有效的拮抗剂，并且结合于脑中的5-HTla受体。其在上至60mg/日的剂量下以R(+)和S(-)对映体的外消旋混合物被给予，用于治疗高血压和心绞痛。
虽然其β-阻断和5-HTla活性主要在于S(-)立体异构体，但其内在拟交感神经活性是R(+)和S(-)对映体是同等共有的。此外，有迹象证明S(-)异构体优先分配到中枢神经系统中。因此，S-吲哚洛尔相对于同等剂量的外消旋吲哚洛尔具有较高的β-阻断和5-HTla受体拮抗潜能但较少的ISA活性。
本发明人已经证实，在恶病质的治疗中，S-吲哚洛尔在剂量基础的剂量上显示效力优于外消旋母料，表明效力差异在于立体异构体形式。认为这种广泛提高的活性是由于这种具体立体异构体的独特的多功能药理活性，这使其对于恶病质和肌肉衰减症的治疗应用而言是最佳的。
外消旋吲哚洛尔从未被销售或临床研究用于恶病质或肌肉衰减症的治疗。S-吲哚洛尔从未被销售用于任何适应症，也从未被临床研究用于治疗恶病质或肌肉衰减症。
获批准的外消旋吲哚洛尔产品被给予用于心血管适应症，每日二至四次。由于治疗剂在体内半衰期短，提出高频率给药。用于治疗心血管适应症的外消旋吲哚洛尔最大总日剂量为60mg。该剂量通常渐增地增加，直到达到期望的治疗剂量。
利用外消旋吲哚洛尔治疗临床抑郁症的调查性研究——基于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的增加，已采用每日三次2.5mg至5mg吲哚洛尔的剂量，但已提出这些剂量可能过低(Pindolol Augmentation of Selective Serotonin ReuptakeInhibitors:PET Evidence That the Dose Used in Clinical Trials Is Too Low.Eugenii A.Rabiner et al.Am J Psychiatry 2001；158:2080-2082)。
在早泄的治疗中，已采用每日一次7.5mg剂量的吲哚洛尔(Once-daily high-dosepindolol for paroxetine-refractory premature ejaculation:a double-blind,placebo-controlled and randomized study.Safarinejad M R.J Clin Psychopharmacol.2008年2月；28(1):39-44)。
因此，进行临床试验以建立适于治疗人患者的恶病质的剂量和方案。
发明简述
因此，一方面提供治疗恶病质或肌肉衰减症的方法，包括给予有此需要的人患者每日2.5至20mg S-吲哚洛尔的总口服剂量。
在一个实施方式中，总日剂量被分成两个子剂量，并且在不同时间点每日给予两次，例如，以两个相等的子剂量，例如，每个1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg，如2.5mg。
因此，一方面提供治疗恶病质或肌肉衰减症的方法，包括给予有此需要的人患者2.5至10mg的S-吲哚洛尔的口服剂量或包括该口服剂量的制剂，其中方法包括每日两次(每日二次)给予该药剂或制剂。
另一方面提供口服制剂，其包括每剂量2.5至10mg S-吲哚洛尔和至少一种赋形剂，例如，其特征在于其中该口服制剂是以单位剂量提供的固体药剂制剂。
另一方面提供2.5至20mg S-吲哚洛尔的总日剂量，例如以2.5至10mg的剂量每日给予两次；或包括该总日剂量的制剂，用于治疗，具体地治疗恶病质和/或肌肉衰减症。
再一方面提供S-吲哚洛尔或包括S-吲哚洛尔的药物制剂在制备用于通过给予2.5至20mg的总日剂量治疗恶病质和/或肌肉衰减症的药物中的应用，例如其中剂量被给予每日两次，并且每剂量在2.5至10mg的范围内。
再一方面提供提高癌症患者的预期寿命和/或预后的方法，包括给予有此需要的人患者每日口服总剂量2.5至20mg S-吲哚洛尔，例如以2.5至10mg范围内的剂量每日给予两次，或以包括该剂量的药物制剂来给予。
每日两次治疗方案的1.25至10mg可以是2.5至10mg的适当替代选择。
发明详述
有利地，本文描述的治疗方案有效治疗恶病质和肌肉衰减症。
本文使用的恶病质指代与慢性潜在疾病相关的体重损失，例如在12个月或更短内至少5％。其与疲劳、肌肉强度损失、低无脂肪指数和神经激素和生化异常相关。其病理生理学的特征在于由食物摄入减少和异常代谢的可变组合促成的蛋白质和能量负平衡。
本文使用的肌肉衰减症指代与衰老有关的低于正常量的骨骼肌，其不可归因于促炎性细胞因子并且可存在于肥胖或不肥胖的人群。
因此，肌肉衰减症是骨骼肌量的年龄相关性减少，其由多种原因造成，包括体力活动减少和/或同化激素的产生减少。肌肉衰减症不一定与体重损失相关，因此如果体重损失明显，则也可存在恶病质。
本文使用的治疗指代预防患者风险和诊断后治疗。
本文使用的总日剂量是经过24小时周期给予的以活性剂总量表示的剂量。
本文所用的每日两次或每日二次等同于和意图指代总日剂量被分开并且在该日内两个单独的时间点给予的情况。
在一个实施方式中，每日两次或每日二次剂量在该日内两个单独的时间点被给予，如相隔约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。例如，在一个时间点给予第一剂量，并且在约12小时后的时间点给予第二剂量。
口服制剂是以适于口服递送的形式提供的制剂，例如溶液、悬浮液或固体剂量，例如干燥颗粒、片剂、胶囊、囊片、舌下含片或口腔制剂。
在一个实施方式中，根据本公开或用于本发明的制剂是固体药剂制剂，例如，以单位提供。
本文使用的单位剂量指代离散的单位，例如片剂、胶囊、袋囊、安瓿或包含一个剂量的药物的类似物。
固体药剂制剂可包括药学可接受的赋形剂，包括独立地选自下列的那些：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸二氢钙和甘氨酸、甘露醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、崩解剂如淀粉乙醇酸钠、交联甲羧纤维素钠和某些复合的硅酸盐、和制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、滑石和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸。
胶囊可填充有粉末(仅药物或与选定填充剂(一种或多种)的掺合物)或可选地液体，每一种均包括S-吲哚洛尔和载体。在胶囊填充有粉末的情况下，S-吲哚洛尔和/或载体可被研磨或微粒化，以提供具有适当颗粒尺寸的材料。
在一个实施方式中，固体药剂制剂包括一种或多种赋形剂，其独立地选自微晶纤维素、乳糖、胶体二氧化硅、玉米淀粉、聚维酮、硬脂酸镁和交联聚维酮。
在一个实施方式中，固体药剂制剂是片剂或胶囊。
在一个实施方式中，制剂是立即释放片剂或胶囊。
立即释放和瞬间释放这种本文中使用可互换使用。
本文使用的立即释放制剂指代基本上全部S-吲哚洛尔在短时间内例如30分钟内释放的情况。
在一个实施方式中，剂型是每剂型包含2.5至10mg(如2.5mg)S-吲哚洛尔的立即释放片剂或胶囊。
在一个实施方式中，根据本公开的制剂的定性和定量组成在下文表1中给出：
表1：S-吲哚洛尔2.5mg片剂组成
组分 mg/片剂 功能
聚维酮K 30 3.0 粘合剂
乙醇* qs 介质
吲哚洛尔S异构体 2.5 活性剂
乳糖单水合物(Pharmatose 200M) 45.5 稀释剂
玉米淀粉(干燥) 10.0 崩解剂
Aerosil 200 1.0 助流剂/崩解剂
艾维素PH 101 17.5 稀释剂
交联聚维酮 2.0 崩解剂
艾维素PH 102 17.5 稀释剂
硬脂酸镁 1.0 润滑剂
注：*-不存在于成品中
包括上至10mg S-吲哚洛尔的制剂可按照表1的配方来相似地制备。
在一个实施方式中，固体药剂制剂，如片剂，快速崩解。
在一个实施方式中，固体药剂制剂持续释放。
关于含水悬浮液和/或酏剂，S-吲哚洛尔可与下列组合：各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、乳化剂和/或悬浮剂、和稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油、及其组合。
液体制剂可尤其有利，因为通常老年人吞咽固体药剂制剂有困难。
虽然外消旋吲哚洛尔产品在用于心血管适应症时被每日三或四次给予(因为半衰期短)，但发明人已经证实，每日二次给予尤其适于治疗恶病质和/或肌肉衰减症。
这种新型和有利的给药方案可主要通过在恶病质和肌肉衰减症的治疗中S-吲哚洛尔的非心血管作用机制来解释。
每日二次给药是有利的，因为其减少患者在一日内不同时间点服用药物的负担，因此促进这种脆弱和虚弱群体的依从性。
在一个实施方式中，恶病质与选自下列的潜在疾病相关：癌症、慢性心脏衰竭、COPD、TB、类风湿关节炎、硬化、肾衰竭和HIV。
在一个实施方式中，癌症选自结直肠癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、食管癌、前列腺癌和卵巢癌，例如结直肠癌、和肺癌如非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，该治疗与标准癌症治疗组合应用，例如在选自手术、化学疗法和放射疗法的癌症治疗方案之前、之后和/或同时。
化学疗法包括如下药物的使用：抗肿瘤药物，如烷化剂，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chloroambucil)、异环磷酰胺(ifosamide)；抗代谢物，例如嘌呤或嘧啶；生物碱和萜类，例如长春花生物碱和紫杉烷类如长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、和紫杉醇；拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷和替尼泊苷(teniposide)；和细胞毒性抗生素，例如放线菌素、蒽环类、多柔比星(doxorubicin)、丹柔比星(danrubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、博来霉素(bleomycin)、光辉霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、抗血管生成药物如贝伐单抗(bevacizumab)、阿伐斯汀(avastin)、舒尼替尼(sutent)、和其他更近期批准的药物，如酪氨酸激酶抑制剂和11-6抑制剂。
在一个实施方式中，选择进行治疗的患者或患者群体的身体质量指数为25kg/m2或更小，如24、23、22、21或20kg/m2或更小。
在一个实施方式中，选择进行治疗的患者或患者群体的身体质量指数为超过25kg/m2。
在一个实施方式中，患者或患者群体的特征在于在此前12个月内已有至少5％的体重损失，如至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30％或更多体重损失。
在一个实施方式中，选择进行治疗的肌肉衰减症患者还未损失全部身体质量。
在一个实施方式中，患者或患者群体的特征在于其中患者具有独立地选自下列的至少两个征兆：肌肉强度减少的主观报告、疲劳的主观报告、厌食和异常生物化学的主观报告。
本文使用的异常生物化学指代下列中的至少一种：C反应蛋白水平大于正常上限、和/或贫血、和/或低血清白蛋白。
低血清白蛋白水平可包括小于3.2g/dl的水平。
贫血是血红细胞数量减少。利用WHO的血红蛋白阈值来定义贫血：
年龄或性别组 Hb阈值(g/dl) Hb阈值(mmol/l)
儿童(0.5-5.0岁) 11.0 6.8
儿童(5-12岁) 11.5 7.1
青少年(12-15岁) 12.0 7.4
未怀孕女性(>15岁) 12.0 7.4
怀孕女性 11.0 6.8
男性(>15岁) 13.0 8.1
(1g/dL＝0.6206mmol/L)
在一个实施方式中，该治疗与选自下列的治疗方案组合应用：皮质激素、同化类固醇、p38抑制剂、pl3激酶抑制剂、B-Raf抑制剂和C-Raf抑制剂。
在一个实施方式中，该治疗与选自下列的治疗方案组合应用：皮质激素、非类固醇抗炎剂如阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酯(salsalate)、右旋布洛芬(dexibuprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托美汀(tolmetin)、苏灵大(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮洛酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、哚昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamicacid)、塞来昔布(celecoxib)、利克飞龙(licofelone)、赖氨酸氯尼辛(lysineclonixinate)、镇痛剂如扑热息痛(paracetamol)、抗TNFα治疗、抗IL-1治疗、利妥昔单抗(rituximab)、阿贝西普(abatacept)或托珠单抗(tocilizumab)。
在一个实施方式中，该治疗与包括下列的治疗方案组合应用：抗逆转录病毒治疗，包括组合治疗，例如双汰芝(combiviir)、三泽维尔(trizivir)、快利佳(kaletra)、阿皮兹康(epzicome)、特鲁瓦达(truvada)或阿曲皮拉(atripla)。
在一个实施方式中，该治疗与包括下列的治疗方案组合应用：抗生素或其组合，例如利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)和乙胺丁醇(ethambutol)。
在一个实施方式中，患者群体年龄为50岁或更大，例如55、60、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或更大。
本文使用的增加癌症患者预期寿命意图指代如下事实：平均预期给予根据本公开的治疗的患者比未接受治疗的患者生存更久。这可解释成2个月或更多超出的预期寿命，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多增加的预期寿命。
本文使用的癌症患者的提高的预后指代提高患者健康状况提高，例如肌肉量提高、疲劳减少、应对严苛治疗如化学疗法的能力提高、伤害易感度降低、胃口改善或类似情况。
在一个实施方式中，癌症选自结直肠癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、食管癌、前列腺癌和卵巢癌，例如结直肠癌和肺癌如非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，癌症选自肿瘤、结直肠癌或肺癌，如非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，S-吲哚洛尔的剂量不影响血压。
说明书上下文中的包括意图意指包含。
在一个实施方式中，提供s-吲哚洛尔或包括s-吲哚洛尔的药物制剂在制备治疗恶病质和/或肌肉衰减症的药物中的应用，该治疗通过给予总日剂量2.5至20mg进行，例如每日以2.5至10mg的剂量给予两次。
在技术上适当的情况下，本发明的实施方式可组合。
本文描述的实施方式包括某些特征/要素。本公开还延伸至由所述特征/要素组成或主要由所述特征/要素组成的单独的实施方式。
技术参考文献，诸如专利和申请，被引入本文作为参考。
本文具体和清楚列举的任何实施方式，单独或结合一个或多个进一步的实施方式，可构成免责声明的基础。
实施例
研究设计和实施
实际上实施了下列研究。在一些情况下，为方便起见，以现在时撰写。
这是国际多中心的、随机化的、双盲的、安慰剂对照的临床试验，具有三个平行治疗组，每个组中剂量增加。年龄在25至80岁之间的具有与潜在进行性或复发性晚期结直肠癌(CRC)或非小细胞肺癌(NSCLC)有关的恶病质的上至132个男性或女性患者参与，然后用S-吲哚洛尔或安慰剂治疗16周。所有患者在其治疗医师的酌情下在整个研究中接受标准护理化学疗法、放射疗法和支持性护理。医师采取必要的判断，并且安排化学疗法循环和功能评估考察，使得化学疗法不干扰患者功能评估的表现。
在提供书面知情同意后，在第-8至-1日发生的筛选考察时评估患者资格。所有书面知情同意的合格患者被给予一组表现测试[爬楼梯动力(SCP)、手握强度(HGS)、短期表现系列测试(SPBT)和六分钟行走测试(SMWT)]，并且接受7日历程的安慰剂(每日两次1片剂)。然后，将能够适当完成表现测试并且7日后具有至少80％依从度(片剂数：14片剂中至少11片)的患者在第0日随机分到三个治疗组中的一个。然后，所有患者参与第7、14、21、28、(各+/-1日)、56、84、112、和140(各+/-7日)日的考察。考察、检查和研究的计划总结在图1所示的研究示意图中。
S-吲哚洛尔或安慰剂的剂量将由研究人员以盲目的方式逐渐增加，如下文在标题“剂量增加”下描述。药物滴定的最大时期是4周，最小时期是2周。要求患者在滴定期开始后以1周间隔参与研究考察，直到剂量增加完成。全部对象的剂量增加的目的是在前4周时间内达到8片剂每日(4片剂bd)的目标剂量或具体患者的最大耐受剂量。剂量滴定始终通过改变取自瓶2的片剂数来实现。这样做使得患者根据研究药物的耐受度随机接受安慰剂、每日两次2.5mg S-吲哚洛尔、每日两次5mg S-吲哚洛尔、每日两次7.5mg S-吲哚洛尔、或每日两次10mg S-吲哚洛尔。
对象选择
纳入标准：
1.成年患者，年龄在25至80岁之间，并且根据治疗医师判断具有大于3个月的预期寿命。
2.下列之一的确认诊断：
a.不适于手术的非治疗阶段III或阶段IV结直肠癌(CRC)，
b.不适于手术的非治疗阶段III或阶段IV非小细胞肺癌(NSCLC)；
3.患者正在接受或已经接受化学疗法疗程，伴有或不伴有放射疗法或手术——通过下列方案之一：
a.针对非小细胞肺癌，铂系方案
b.针对结直肠癌，5FU或伊立替康系方案
4.恶病质，并且依研究人员看由于潜在癌症导致的体重损失正在进行。
5.通过下列之一判断的恶病质迹象：
a.在前12个月内≥5％记录的体重损失；或
b.前12个月体重损失的主观报告和记录在案的小于20.0kg/m2的身体质量指数(BMI)；
c.在第0日前那周进行中的被记录的至少1kg的体重损失；或在第0日前2周的1.25kg，或在第0日前3至6周的1.5kg；条件是BMI不大于25。
6.下列中的至少两个：
a.肌肉强度减少的主观报告
b.疲劳的主观报告
c.厌食的主观报告
d.异常生物化学，伴有下列中的一个或多个：
i.C P>ULN(按照Central Lab正常值
ii.贫血(<12g/dl)
iii.低血清白蛋白(<3.2g/dl)
7.具有生育能力的患者必须在随机分配前采用有效的避孕方法(包括口服、透皮或植入避孕药具；宫内节育器；男性或女性避孕套；具有杀精剂的隔膜或宫颈帽；或节制)，并且必须同意继续采用这样的措施直到140日安全跟踪结束；
8.愿意并且能够遵守协议和完成研究时段；
9.愿意在研究期间放弃其他形式的实验性治疗；
10.在接受任何研究药物或任何研究相关程序前签署知情同意书并标注日期。
11.ECOG表现状态0、1或2。
12.能够在筛选考察时完成表现测试(SCP、SMWT、SPPB、HGS)并且两个连续预先随机分配SMWT结果彼此差异不大于30％。
13.在安慰剂进行期间至少80％的依从度。
淘汰标准：
1.在筛选或基线考察时怀孕或哺乳；
2.此前3个月>20％的体重损失或BMI小于16kg/m2
3.在基线考察时年龄大于80或小于25；
4.计划开始任何新化学疗法疗程或在研究的剂量增加阶段期间(随机分配后的前三周)经历当前化学疗法方案的改变；
5.在上个月内有任何外科程序或计划任何外科程序；
6.消化道的任何机械性梗阻；
7.任何顽固性呕吐历史或迹象；
8.任何甲状腺功能亢进、硬化、肝衰竭、HIV、肾衰竭(在筛选时通过血清肌酐>250μιηοΙ/Ι或>2.83mg/dl确定)或活动性肺结核(在前五年内通过痰或其他微生物学方法确定)历史或临床迹象；
9.单纯饥饿，肌肉消耗或体重损失的任何自然、医学、社会经济学或其他非癌症相关原因；
10.在筛选或基线考察时接受肠内管灌或胃肠外营养；
11.在筛选或基线考察时腹水或显著浮肿或显著胸腔积液的任何临床迹象；
12.当前或计划通过下列治疗
a.任何口服肾上腺皮质激素(在化学疗法时间前后的吸入或局部类固醇和短期使用地塞米松(dexamethasone)是可接受的)；
b.β肾上腺素能阻断剂，
c.非二氢吡啶钙拮抗剂(例如，维拉帕米(Verapamil)、地尔硫卓(diltiazem))，
d.α肾上腺素能阻断剂，
e.伊伐布雷定(Ivabradine)(Coralan、Procoralan)，
f.5HT激动剂或拮抗剂，例如，SSRI，(在化学疗法前后短期使用是可接受的)
g.MAOI，
h.β激动剂，(短期使用或断续使用吸入性支气管扩张剂是可接受的)
i.胺碘达隆(Amiodarone)，和
j.甲地孕酮(Megestrol)、同化类固醇或任何其他意图增加胃口或治疗非故意体重损失的处方药。
13.在筛选考察前28日内通过任何调查性药物治疗进行治疗；
14.吲哚洛尔或S-吲哚洛尔给药前史；
15.对MT 102/研究药物制剂的任何组分有过敏或反应历史；
16.充血性心脏衰竭(LVEF<45％)或不受控高血压(BP>160/95mm Hg)的历史或当前存在；
17.使用起搏器、植入性除颤器、或内在金属支架；
18.静息脉率小于68跳每分钟或心电图上高度导通不良；
19.静息仰卧收缩血压小于100mm Hg。
20.支气管痉挛和支气管哮喘历史；
21.脑转移的历史或诊断
S-吲哚洛尔供应：
S-吲哚洛尔：S-吲哚洛尔以2.5mg立即释放片剂提供
安慰剂：安慰剂以匹配S-吲哚洛尔片剂的片剂供应。除了活性物质外，安慰剂制剂与药物产品在各方面相同。
所有片剂包装入瓶。患者接受两瓶，瓶“1”和瓶“2”。瓶1包含患者在整个试验服用的2.5mg活性片剂或相同安慰剂片剂的一个月给药量。瓶“2”包含2.5mg活性片剂或相同安慰剂片剂的一个月供应量，用于根据研究人员对当前剂量的耐受性的评价向上或向下滴定剂量的。包装按照当地监管规定进行标记。
治疗方案
S-吲哚洛尔或安慰剂经16周时间给予。用于研究的治疗方案概述如下。
在定期监测考察时，研究监控器将检查所有密码破解封皮保持完整。监控器在研究期间保持盲目，并且监控期间必须采取不泄露治疗分配的步骤，包括被打开封皮的患者。
表2-治疗方案
*任一组中不能忍受剂量增加的患者被允许在研究人员的监督下在不破盲的情况下减少其剂量。
研究产品的给予
指定每日两次随食物口服服用产品
同时药物
不允许的药物：
a.在研究期间不允许下列药物：任何口服肾上腺皮质激素(在化学疗法时间前后的吸入的或局部的类固醇和短期使用的地塞米松是可接受的)；
b.β肾上腺素能阻断剂，
c.非二氢吡啶钙拮抗剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，
d.α肾上腺素能阻断剂，
e.伊伐布雷定(Coralan、Procoralan)
f.5HT激动剂或拮抗剂，例如，SSRI，(在化学疗法时间前后短期使用是可接受的)
g.MAOI，
h.β激动剂，(短期或断续使用吸入的支气管扩张剂是可接受的)
i.胺碘达隆，
j.甲地孕酮(Megace)、同化类固醇或任何其他意图增加胃口或治疗非故意体重损失的处方药。
筛选考察日-8
在第-8日至第-1日实施的评估：
1.历史和同意
2.检验资格标准
3.身体检查
4.生命体征
5.ECG
6.适用的妊娠测试-尿液或血清β-HCG
7.体重、身高和推导的BMI
8.用于安全性的血液和小便样品
9.实施下列评估：
a.短期身体活动表现系列测试(SPPB)
b.六分钟行走测试(SMWT)
c.手握强度(HGS)
d.爬楼梯动力(SCP)
10.提供安慰剂用于依从性测试。患者将被给予一瓶片剂并被告知这是其治疗的开始。他们将被指示服用1片剂，每日两次，服用7日，并在7日周期结束时返回。在返回考察时，研究人员将计数剩余片剂以确定患者是否依从。只有在此期间至少达到80％依从度的患者将被随机分配。
研究第0日：第一次给予研究药物
在研究第0日实施评估：
1.实施依从性检查(如果未在第-1日完成)
2.适用的妊娠测试-尿液β-HCG
3.记录同时药物
4.检验资格标准
5.随机分配并指定研究产品编号
6.实施六分钟行走测试
7.实施手握强度(HGS)
8.身体检查
9.生命体征
10.ECG
11.体重和推导的BMI
12.实施短期身体活动表现系列测试(SPPB)
13.给予QoL文件
14.实施爬楼梯动力(SCP)
15.用于安全性的血液和尿液样品
16.生物标记物的血液样品(仅选定位点)
17.以测试剂量给予研究产品
18.新AE、SAE和方案相关AE的评估
19.实施给药后2小时耐受性评估
研究第7日±1日：第一剂量增加
在研究第7日实施的评估：
1.记录AE、SAE和方案相关AE
2.更新同时药物
3.体重和推导的BMI
4.生命体征
5.ECG
6.用于安全性的血液和尿液样品
7.根据剂量增加计划给予测试剂量
8.2小时耐受性评估
9.做出剂量增加决定并建议患者新剂量计划
研究第14日±1日：第二剂量增加。
在研究第14日实施的评估：
1.记录AE、SAE和方案相关AE
2.更新同时药物
3.体重和推导的BMI
4.生命体征
5.ECG
6.用于安全性的血液和尿液样品
7.根据剂量增加计划给予测试剂量
8.2小时耐受性评估
9.做出剂量增加决定并建议患者新剂量计划
研究第21日±1日：第三剂量增加
在研究第21日实施的评估：
1.记录AE、SAE和方案相关AE
2.更新同时药物
3.体重和推导的BMI
4.生命体征
5.ECG
6.用于安全性的血液和尿液样品
7.如需，根据剂量增加计划给予测试剂量
8.如需，2小时耐受性评估
9.评价患者耐受性并建议患者对剂量计划的任何改动
研究第28日±1日：评估考察一
1.实施六分钟行走测试(SMWT)
2.记录AE、SAE和方案相关AE
3.依从性检查
4.更新同时药物
5.实施手握强度(HGS)
6.体重和推导的BMI
7.生命体征和ECG
8.实施短期身体活动表现系列测试(SPPB)
9.实施生活质量(QOL)的测量
10.用于安全性的血液和尿液样品
11.实施爬楼梯动力(SCP)
12.如需，根据剂量增加计划给予测试剂量
13.如需，2小时耐受性评估
14.评价患者耐受性并建议患者对剂量计划的任何改动
研究第56日±7日：评估考察二
1.实施六分钟行走测试(SMWT)
2.记录AE、SAE和方案相关AE
3.依从性检查
4.更新同时药物
5.实施手握强度(HGS)
6.体重和推导的BMI
7.身体检查；生命体征和ECG
8.实施短期身体活动表现系列测试(SPPB)
9.实施生活质量(QOL)的测量
10.用于安全性的血液和尿液样品
11.生物标记物的血液样品(仅选定位点)
12.实施爬楼梯动力(SCP)
13.根据双能X射线吸光光度法(DEXA)的身体组成
研究第84日±7日：评估考察三
1.实施六分钟行走测试(SMWT)
2.记录AE、SAE和方案相关AE
3.依从性检查
4.更新同时药物
5.实施手握强度(HGS)
6.体重，和推导的BMI
7.生命体征和ECG
8.实施短期身体活动表现系列测试(SPPB)
9.实施生活质量(QOL)的测量
10.用于安全性的血液和尿液样品
11.实施爬楼梯动力(SCP)
研究第112日±7日：给药考察结束
1.实施六分钟行走测试(SMWT)
2.记录AE、SAE和方案相关AE
3.依从性检查
4.更新同时药物
5.实施手握强度(HGS)
6.体重，和推导的BMI
7.生命体征和ECG
8.实施短期身体活动表现系列测试(SPPB)
9.实施生活质量(QOL)的测量
10.用于安全性的血液和尿液样品
11.生物标记物的血液样品(仅选定位点)
12.实施爬楼梯动力(SCP)
13.根据双能X射线吸光光度法(DEXA)的身体组成
研究第140日±7日：后续考察
1.记录AE、SAE和方案相关AE
2.体重，和推导的BMI
3.身体检查；生命体征和ECG
4.用于安全性的血液和尿液样品
生物标记物测试
样品将在-70摄氏度储存，然后在研究完成后得到分析。将对这些保留的样品实施一组营养、炎性心血管和神经激素生物标记物。根据此研究中观察到的临床结果，该组的构成部分将选自：总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、前白蛋白、皮质醇、高敏C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子(TNF)、可溶性TNF-受体、促降钙素、肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮、皮质醇、脱氢表雄酮(hehydroepiandrosterone)、游离睾酮、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9、生长激素、胰岛素样生长因子-1、瘦蛋白(leptin)、尿囊素、B型钠尿肽(BNP)、N端BNP、心房钠尿肽(ANP)、中间区域促ANP、co-peptin、促肾上腺髓质素和s-吲哚洛尔。生物标记物组将用于检验未来临床检查和研究的安全性和效力的潜在关系。
功能评价
六分钟行走测试(SMWT)
SMWT将在第0、28、56、84和112日实施。SMWT将如Paul L Enright(Respiratory Care，2003年8月，Vol 48No 8)12描述实施。在每个研究位点处标出至少20米长和2米宽的笔直、水平且平坦的区域，并用于全部对象在每个时间点的SMWT。在20米轨道的每个终点处放置相同的椅子。
患者必须在测试前充分休息，并且必须至少三十(30)分钟没有进行任何体力消耗。如需，患者应通过轮椅和/或升降梯被运送至测试位点。
研究人员不与患者同行，并且不协助患者。患者必须独自行走，不与其他患者、亲属或看护同行。研究人员将在利用患者优选语言的标准脚本与患者讲话时使用标准化的措辞。亲属或看护不应在测试期间给予指示、协助或鼓励。利用该脚本，研究人员指示患者在轨道从头到尾行走共六(6)分钟，该患者采用自选的步幅但在这六分钟期间覆盖尽可能多的距离。患者可在任何时间停止并休息，但将被利用标准脚本指示只要其感觉可以行走就尽快恢复行走。助手在此测试期间存在，并保持记录时间和完成长度数量。助手将以2分钟间隔报告时间。
在6分钟过去后，测量行走总距离，至最近的米数。如果患者在身体方面不能行走，则必须在CRF中记录理由，并将行走距离记载为零。
爬楼梯动力(SCP)
SCP测试将在第0、28、56、84和112日实施。SCP测试将相对于Bean等(ArchPhys Med Rehabil Vol 88，2007年5月)的描述进行改动，以考虑研究位点的不同阶梯构造。
在每个研究位点，常规的、笔直的且平坦的七(7)阶楼梯被标出，并用于所有对象在每个时间点的SCP测试。每阶必须尽可能接近15.2cm高，但高度不小于14cm且不大于17.8cm。阶梯必须良好照明并且在整个测试期间无任何人员。该位点应标注台阶高度；高度应以厘米度量。
患者必须在测试前充分休息，并且必须此前至少三十(30)分钟没有进行任何体力消耗。如需，患者应通过轮椅和/或升降梯被运送至测试位点。
患者将被要求尽可能快地从阶梯底端爬至台阶顶端，或直到位点工作人员给出停止攀爬的指示。测试在患者开始攀爬时开始，并且停表应在患者双脚均在第七阶上时停止。研究人员将利用患者优选语言的预定脚本指示患者。亲属或看护不应在测试期间给予指示、协助或鼓励，并且不应有患者以外的人员与患者一起攀爬阶梯。如需，患者可休息和/或借用扶栏或墙壁支撑，但研究人员应鼓励其尽可能快地再次开始。助手将计数攀爬的台阶并利用停表记录完成测试的时间，至最近的0.01秒。如果患者在四分钟内不能到达第七阶，则将时间记录成四分钟，并且记录在该时间攀爬的实际高度(以厘米表示)。在十五分钟休息后，所有对象被要求重复进行，并且测试的最终结果将是经过两次重复实现的最佳动力/Kg。
位点应标注以上至一个小数点的厘米表示的攀爬总高度和上至厘秒的耗费时间，并在CRF上记录数值。
如果患者在身体方面根本不能够攀爬任何台阶，则必须在CRF上记录理由，并将时间记录成四分钟和将攀爬距离记录为零。动力(P)计算成力乘以速度。关于爬楼梯动力，力是患者身体质量(m)乘以基于重力的加速度(g)；并且速度是攀爬垂直高度(h)除以耗费时间(t)，使得：
SCP＝(m×g)×(h÷t)
动力是推导值，并且将不被记录在CRF中。结果根据Bean等的方法以标准化动力/kg进行分析。
短期身体活动表现系列(SPPB)测试
SPPB测试将在第0、28、56、84和112日实施。SPPB测试将如Guralnik等(Journal of Gerontology 1994，Vol 49，No 2)所述实施。测试包括站立平衡评估、定时4.0-m行走、和5次反复从椅子站起和坐下的定时测试。用停表测量所有的时间，并测量至最接近的.01秒。这些子测试中每一个均在0和4之间评分，并加和成最大分值12。
测试将利用从相关NIH网站(www.grc.nia.nih.gov/branches/ledb/sppb/index.htm)下载的指示来实施。研究人员将利用患者优选语言的预定脚本，并且助手将计数和记录结果。亲属或看护不应给予指示、协助或鼓励。
手握强度(HGS)测试
HGS测试将在第0、28、56、84和112日实施。HGS测试将相对于Bassey(1990；NIH，1990)有所改动。所有位点将采用可根据手大小调节的标准手握测力计(Sponsor提供)。两手交替测量三次，然后第四次仅尝试惯用手。在说明后，对象将仅可能用力挤压手柄数秒，然后释放。利用标准脚本言词鼓励对象，并且在CRF中记录惯用手的最佳分值(以千克表示)。
生活质量(QoL)
QoL将利用EQ-5D文件在第0、28、56、84和112日评估。
由研究人员给予利用相关验证文件并且采用患者优选语言的EQ-5D调查表。患者回答将被研究人员直接记录到CRF中。患者将被要求直接在CRF上完成E-5D的视觉模拟量表(VAS)部分。
双能X射线吸光光度法(DEXA)
DEXA将在第-1、56和112日在选定的DEXA扫描中心上进行。
剂量增加
S-吲哚洛尔的剂量将由研究人员以盲目的方式增加。
药物滴定法的最大时期是4周并且最小时期是2周。患者被要求在滴定阶段开始后以1周间隔参与研究考察，直到剂量增加完成。剂量增加的目的是达到在前4周时间内每日8片剂(4片剂bd)的目标剂量或具体患者的最大耐受剂量。
除非患者有如下文所述的不耐性征兆，研究人员必须按照计划增加剂量，因此如果给予测试剂量后两个小时有下列情况，则不增加剂量：
a.静息心率<50跳/min，
b.仰卧收缩血压<90mm Hg，
c.如果是坐姿，收缩血压下降>30mm Hg
d.有任何干扰日常活动的体位性低血压或眩晕的显著新征兆
e.已实现最大剂量(8片剂/日，以4片剂bd给予)
f.四周剂量增加时期完成。
在前四周期间，研究人员应增加或减少患者接受的剂量，从而根据上述标准a)至f)实现最大耐受剂量。如果给予的剂量增加不被耐受，则研究人员应尝试在下周增加剂量，除非不耐迹象持续。如果即使无剂量增加不耐迹象仍持续，则研究人员可减少剂量。剂量始终通过改变取自瓶2的片剂数量来滴定。所有患者在整个研究过程中始终从瓶1取1片剂，除非中断。
任何改变的方案的第一剂量将被研究人员给予作为测试剂量，并且在给药后监控患者不良反应至少2h。剂量增加将如下实现：
第0日：测试剂量：1片剂，来自瓶1(剂量计划1)
如耐受，则继续给药，1片剂，来自瓶1bd(每日共2片剂)
如不耐受，则中断研究并更换患者
第7日(+/-1日)：测试剂量：1片剂，来自瓶1；和1片剂，来自瓶2(剂量计划2)
如耐受：则增加剂量至分别1片剂，来自瓶1bd；和1片剂，来自瓶2bd(每日共4片剂)
如不耐受：则维持之前剂量(1片剂，来自瓶1bd)，并在第14日再次尝试剂量增加。
第14日(+/-1日)：如之前的剂量增加被耐受，则：
测试剂量：1片剂，来自瓶1；和3片剂，来自瓶2(剂量计划3)
如耐受：则增加剂量至1片剂，来自瓶1bd；和3片剂，来自瓶2bd(每日共8片剂)
如不耐受：则维持剂量计划2，并在第21日再次尝试剂量增加。
第14日(+/-1日)：如之前的剂量增加不被耐受，则：
测试剂量：1片剂，来自瓶1；和1片剂，来自瓶2(剂量计划2)
如耐受：则增加剂量至1片剂，分别来自瓶1和瓶2(每日共4片剂＝剂量计划2)
如不耐受：则维持剂量计划1，并在第21日再次尝试剂量增加。
第21日(+/-1日)如最大剂量(剂量计划3＝每日共8片剂)被良好耐受，则：维持该剂量。
第21日(+/-1日)如最大剂量还未达到或被不良耐受，则：
酌情测试剂量计划1、2或3的剂量，然后维持最大耐受剂量。
第28日(+/-1日)如果最大剂量(剂量计划3＝每日共8片剂)被良好耐受，则：维持该剂量。
第28日(+/-1日)如果最大剂量还未达到或被不良耐受，则：
酌情测试剂量计划1、2或3的剂量，然后维持最大耐受剂量。
剂量给予的监控
关于任何治疗，可能有对剂量给予的过敏反应。因此，治疗反应的适当药物和医学设备必须立即可用，并且研究人员必须经过识别和治疗反应的培训。
引文
Paul L Enright M D-The Six-M inute Walk Test RESPI RATORY CARE August2003 VOL 48 NO 8
Bean et al-Stair Climbing Power Test Arch Phys Med Rehabil Vol 88,May 2007
The Guralnik et al-Short Physical Performance Battery test Journal ofGerontology 1994,Vol 49,No 2
Bassey-Hand Grip Strength test 1990；N IH,1990

Claims (21)

1.治疗恶病质或肌肉衰减症或其组合的方法，包括给予有此需要的人患者2.5至20mg S-吲哚洛尔的每日总口服剂量或包括该剂量的药物制剂。
2.根据权利1要求所述的方法，其中S-吲哚洛尔的所述总口服剂量以两个子剂量每日二次给予。
3.根据权利要求2所述的方法，其中每个子剂量在2.5至10mg的范围内。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述口服制剂是固体药剂制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述制剂包括一种或多种赋形剂，所述赋形剂独立地选自微晶纤维素、乳糖、胶体二氧化硅、玉米淀粉、聚维酮、硬脂酸镁和交联聚维酮。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述制剂是液体。
7.根据前述权利要求中任一项所述的治疗恶病质的方法，其中人患者患有潜在疾病，所述潜在疾病选自癌症、慢性心脏衰竭、COPD、TB和HIV。
8.根据权利要求7所述的治疗恶病质的方法，其中所述癌症选自结直肠癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、食管癌、前列腺癌和卵巢癌，例如结直肠癌，和肺癌，如非小细胞肺癌。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述S-吲哚洛尔制剂在选自手术、化学疗法和放射疗法的癌症治疗方案之前、之后和/或同时给予。
10.口服药物制剂，包括每剂量2.5至20mg S-吲哚洛尔和至少一种赋形剂。
11.根据权利要求10所述的口服药物制剂，包括每剂量2.5至10mg S-吲哚洛尔。
12.根据权利要求10或11所述的口服药物制剂，其中所述制剂是液体。
13.根据权利要求10或11所述的口服药物制剂，其中所述制剂是固体药剂制剂，选自片剂和胶囊，例如用于立即释放。
14.根据权利要求13所述的口服药物制剂，其中一种或多种赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、胶体二氧化硅、玉米淀粉、聚维酮、硬脂酸镁和交联聚维酮。
15.根据权利要求10、11、13和14中任一项所述的口服制剂，其中配制的每剂量由下列组成：2.5mg S-吲哚洛尔、3.0mg聚维酮K30、45.5mg乳糖单水合物、10.0mg玉米淀粉、1.0mg Aerosil 200、17.5mg艾维素PH 101、2.0mg交联聚维酮、17.5mg艾维素PH 102、和1.0mg硬脂酸镁。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的口服制剂，其用于疗法。
17.根据权利要求16所述的口服制剂，其用于疗法，其中总日剂量在5至20mg的范围内，例如其中所述制剂以每日二次治疗方案使用。
18.根据权利要求16或17所述的口服制剂，其中所述疗法用于治疗恶病质或肌肉衰减症。
19.根据权利要求18所述的口服制剂，其中所述恶病质与潜在疾病相关，所述潜在疾病选自癌症、慢性心脏衰竭、COPD、TB、类风湿关节炎、硬化、肾衰竭和HIV。
20.根据权利要求19所述的口服制剂，其中所述癌症是结直肠癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、食管癌、前列腺癌和卵巢癌，例如结直肠癌和肺癌如非小细胞肺癌。
21.根据权利要求19或20所述的口服制剂，其在选自手术、化学疗法和放射疗法的癌症治疗方案之前、之后和/或同时使用。
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